CN1051354A - 取代环烷并[b]二氢吲哚-和-吲哚磺酰胺 - Google Patents
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Abstract
通式(I)所示具有抗血栓作用的取代环烷并
(b)二氢吲哚-和-吲哚磺酰胺及其盐类,用于治疗血
栓形成、血栓栓塞、局部缺血、哮喘或过敏症,通式
(I)为:
Description
本发明涉及取代环烷并〔b〕二氢吲哚-和-吲哚磺酰胺,它们的制备方法,以及它们作为药物的用途。
已知:环烷并〔b〕二氢吲哚-和-吲哚磺酰胺具有血小板凝聚抑制剂的作用〔参见:DOS(德国出版说明书)3,631,824〕。
本文公开了通式〔Ⅰ〕所示取代环烷并〔b〕二氢吲哚-和-吲哚磺酰胺:
式中
R1、R2、R3和R4彼此相同或不同,并且
-代表氢、硝基、氰基、卤素、三氟甲基、羧基、羟基或三氟甲氧基,或者
-代表式-S(O)wR5基团,
其中
R5-代表含有多至8个碳原子的直链或支链烷基或者代表6至10个碳原子的芳基,该芳基又可以被卤素、硝基、氰基或三氟甲基取代,和
W-代表数字0、1或2,
-代表分别含有多至10个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧羰基,或者代表苄氧基,或
-代表式-NR6R7基团,其中
R6和R7彼此相同或不同,并且
-代表氢、分别含有多至8个碳原子的直链或支链烷基或酰基,
或者
-代表含有6至10个碳原子的芳基,
或者
-代表含有3至8个碳原子的环烷基,或
-代表含有6至10个碳原子的芳基,或
-代表分别含有多至10个碳原子的直链或支链烷基或链烯基(其中各烷基或链烯基又可被下述取代基任意取代:卤素、羟基、羧基、氰基),含有6至10个碳原子的芳基、分别含有多至8个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧羰基,或者由式-S(O)wR5或 基团取代,
其中W、R5、R6和R7的定义如前,
X-代表含有6至10个碳原子的芳基,该芳基可任意地被多至五取代,所述取代基可以彼此相同或不同,这些取代基包括:硝基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、羟基、羧基,含有6至10个碳原子的芳基或芳氧基,分别含有多至8个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧羰基,或者该芳基还可以被含有多至8个碳原子的直链或支链烷基取代,而该烷基又可以被下述基团取代:羧基、羟基、含有多至6个碳原子的烷氧羰基或含有6至10个碳原子的芳基,还可以被式-S(O)WR5或NR6R7基团取代,
其中
W、R5、R6和R7的定义同前,或者
-代表含有多至8个碳原子的直链或支链烷基,或
-代表三氟甲基,
m-代表数字1、2、3或4,
n-代表数字0、1或2,
Z-代表数字1、2、3或4,
A-代表键或-NH基团,
Y-代表羟基、含有多至8个碳原子的烷氧基、含有6至10个碳原子的芳氧基或-NR6R7基团,其中
R6和R7的定义如前,或
-代表式-NH-SO2-R5基团,
其中,R5的定义同前,
上述取代的前提是:在所有的情况下,当m代表数字2和Y代表羟基时,取代基R1-R4中的两个基团不能为氢,
上述化合物还包括式(Ⅰ)化合物的适宜的异构体以及式(Ⅰ)化合物的盐类。
本发明所述的取代环烷并〔b〕二氢吲哚-和-吲哚基磺酰胺含有1个或多个不对称碳原子,因此,有不同的立体异构体,也可能出现几何异构体。所有的各种异构体和它们的混合物均属于本发明的主题。
本发明所述化合物存在有镜像(对映体)或非镜像(非对映体)立体异构体。本发明涉及对映异构体,外消旋体,以及非对映异构体的混合物。像非对映异构体一样,可按已知方法分离外消旋体,得到立体化学纯的成分(参见:E.L.Eliel,Stereochemistry of Carbon Compounds,McGraw Hill,1962)。
下面列出了环烷并〔b〕二氢吲哚-和-吲哚磺酰胺的立体异构体的例子:
a)环烷并〔b〕吲哚磺酰胺
其中,R1、R2、R3、R4、A、X、y、m、n和Z的定义同前。
本发明所述取代环烷并〔b〕二氢吲哚-和-吲哚磺酰胺也包括它们的盐类。为此,值得推荐的盐是上述化合物与有机或无机碱形成的盐。
在本发明范围内优选者是生理上可以耐受的盐。本发明的取代环烷并〔b〕二氢吲哚-和-吲哚磺酰胺的生理可耐受盐可以是含有游离羧基的本发明物质的金属盐或铵盐。具体的优选盐的实例包括:钠盐,钾盐,镁盐或钙盐以及由氨或有机胺形成的铵盐,所述有机胺的例子是:乙胺,二或三乙胺,二或三乙醇胺,二环己胺,二甲氨基乙醇,精氨酸、赖氨酸或乙二胺。
令人惊奇的是,本发明所述物质具有血小板聚集抑制剂的作用,此外,在离体血小板上它还可以抑制血栓烷合酶,并且,可用于治疗人类和动物的疾病。
优选的通式(Ⅰ)化合物是下述式(Ⅰ)化合物,式中:
R1、R2、R3和R4彼此相同或不同,并且
-代表氢、氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、三氟甲基、羧基、羟基或三氟甲氧基,或
-代表式-S(O)WR5基团,式中
R5-代表含有多至6个碳原子的直链或支链烷基,或者代表苯基,而该苯基又可以被氟、氯、溴、硝基、氰基或三氟甲基取代,
W-代表数字0、1或2,
-代表分别含有多至8个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧羰基,
-代表式-NR6R7基团,式中
R6和R7相同或不同,并代表
-氢,含有多至6个碳原子的直链或支链烷基或苯基或
-代表环丙基,环戊基,环己基或苯基,或
-代表分别含有多至8个碳原子的直链或支链烷基或链烯基,并且该烷基或链烯基分别任意地由下述基团取代:氟、氯、溴、羟基、羧基、氰基、苯基;分别含有多至6个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧羰基,或者由式-S(O)WR5或-NR6R7基团取代,式中
W、R5、R6和R7的定义如前,
X-代表可任意地多至四取代的苯基,所述取代基彼此相同或不同,它们包括:硝基、羟基、氟、氯、溴、碘、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、羧基、苯基、苯氧基、分别含有多至6个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧羰基,或者是含有多至6个碳原子的直链或支链烷基,
或者
-代表含有多至6个碳原子的直链或支链烷基或三氟甲基,
m-代表数字1、2、3或4,
n-代表数字0或1,
Z-代表数字1、2或3,
A-代表一直接键或-NH基团,
y-代表羟基、含有多至6个碳原子的烷氧基、苯氧基或
-NR6R7基团,
其中
R6和R7的定义如前,或
-代表式-NH-SO2-R5基团,式中
R5的定义如前,
上述取代的前提是:在所有情况下,当m代表数字2,y代表羟基时,取代基R1-R4中的两个基团不能为氢,上述各优选化合物还包括适宜的异构体和这些化合物的盐类。
特别优选的化合物是下述通式(Ⅰ)化合物,式中
R1、R2、R3和R4彼此相同或不同,并且
-代表氢、氟或氯,
-代表式-S(O)WR5基团,式中
R5代表含有多至4个碳原子的直链或支链烷基,或者代表苯基,而该苯基又可以被氟、氯或溴取代,
和
W-代表数字2,
-代表分别含有多至4个碳原子的直链或支链的烷氧基或烷氧羰基,
-代表式-NR6R7基团,式中
R6和R7彼此相同或不同,并且
-代表含有多至4个碳原子的直链或支链烷基,或苯基,或者
-代表含有6个碳原子的直链或支链烷基,该烷基又可以任意地被氟、氯、溴、羟基、氰基或苯基取代,
X-代表任意地由彼此相同或不同的取代基多至三取代的苯基,所述取代基包括:氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基或者该苯基由分别含有多至4个碳原子的直链或支链烷基,烷氧基或烷氧羰基取代,
m-代表数字1、2、3或4,
n-代表数字0或1,
Z-代表数字1或2,
A-代表-NH基团,
y-代表羟基、含有多至4个碳原子的烷氧基、苯氧基或-NR6R7基团,其中
R6和R7的定义如前,
或
-代表式-NH-SO2-R5基团,其中
R5的定义如前,
上述取代的前提是:在所有的情况下,在m代表2,y代表羟基时,R1-R4取代基中的两个取代基不能为氢,该优选化合物还包括这些化合物的适宜异构体和盐类。
按下述方法可以制得通式(Ⅰ)化合物:
〔A〕当m代表2时,在惰性溶剂中,根据需要,在适宜的碱存在下将下述通式(Ⅷ)化合物先与丙烯腈反应,得到相应的氰乙基化合物,然后将这些化合物水解,得到相应的酸(y=oH)。通式(Ⅷ)为:
式中R1、R2、R3、R4、n、Z、A和X的定义如前,
或者
〔B〕在惰性溶剂中,根据需要在催化剂存在下,将通式(Ⅸ)化合物与通式(Ⅹ)环烷酮磺酰胺反应,通式(Ⅸ)为:
式中R1、R2、R3、R4和m的定义如前,和
y′-代表(C1-C4)-烷氧羰基或氰基,
通式(Ⅹ)为:
式中Z、n、A和X的定义如前;并且,欲制备酸(y=OH)时,则按惯用方法将酯水解;欲制备其他酯(y=烷氧基、C1-C8-苯氧基),则按惯用方法,在催化剂存在下,将酸与相应的醇在惰性的溶剂中反应;欲制备酰胺和磺酰胺(y=-NR6R7、-NH-SO2-R5)时,则可以在适宜的催化剂存在下,直接由酯或用惯用的活化法由该酯的酸与通式(Ⅺa)和(Ⅺb)所示的胺或磺酰胺反应,式(Ⅺa)和(Ⅺb)为:
式中R5、R6和R7的定义如前;欲制备环烷并〔b〕二氢吲哚磺酰胺,则在惰性溶剂中的还原剂存在下,将环烷并〔b〕吲哚磺酰胺还原,最后,根据需要分离各异构体,并且,如果制备盐,则使该产物与适宜的碱反应。
下列反应式可以说明本发明所述方法:
可用于本发明所述方法〔A〕和〔B〕的溶剂是水和在所述反应条件下不发生变化的有机溶剂。这些溶剂最好包括:氯代烃类,例如氯仿或二氯甲烷;醇类,例如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇;醚类,例如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、乙二醇-单甲醚或乙二醇二甲醚;烃类,例如苯、甲苯、二甲苯、环己烷、己烷或矿物油馏份、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酸三酰胺、乙酸乙酯、乙腈或吡啶。也可以使用上述溶剂的混合物。
可用于本发明方法〔A〕和〔B〕的碱是惯用的碱性化合物。这些碱最好包括:碱金属氢氧化物和碱土金属氢氧化物,例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡;碱金属氢化物,例如氢化钠,碱金属或碱土金属的碳酸盐,例如碳酸钠或碳酸钾;碱金属醇盐,例如甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾或叔丁醇钾;氨化物,例如氨基钠或二异丙基氨基锂;有机胺或铵盐,例如苄基三甲基氢氧化铵、四丁基氢氧化铵、吡啶、三乙胺或N-甲哌啶。
实施本发明方法〔A〕和〔B〕的一般温度是0℃至150℃,最好是0℃至100℃。
一般在常压下实施方法〔A〕和〔B〕,但是,也可以在减压或加压下(例如0.5至5巴)实施上述方法。
采用惯用方法将酯水解,即在惰性溶剂中使该酯与常用的碱反应,并且,通过用酸处理还可以将一开始形成的盐类转化为游离的羧酸。
适用于该水解反应的碱是常用的无机碱。这些碱最好包括:碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物,例如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡;或者碱金属碳酸盐,例如碳酸钾或碳酸钠。
适用于该水解反应的溶剂是水或常用于水解反应的有机溶剂。这些溶剂最好是:醇类,例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇;或者醚类,例如四氢呋喃或二噁烷、二甲基甲酰胺或二甲亚砜。特别适用的溶剂是醇类,例如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。也可以使用上述溶剂的混合物。
水解的一般温度是0℃至+140℃,最好是+20℃至+100℃。
一般在常压下进行该水解反应。但是,该水解反应也可以在减压或加压(例如,0.5至5巴)下进行。
在进行水解反应时,以一摩尔酯为基准,所采用的碱量一般是1至5摩尔,最好是1至2摩尔。特别优选的是采用摩尔量的反应物。
在进行该反应时,第一步得到作为中间体的本发明化合物的盐类,并可分离出来。采用常用的无机酸与该盐反应,可以得到本发明的酸。它们最好是:无机酸类,例如盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸。就制备羧酸而言,最好在不分离碱的情况下将第二步水解反应的基本反应混合物酸化。然后采用惯用方法可分离出该酸。
采用常用方法将酸酯化,即:在一种催化剂存在下使酸与适宜的醇反应,并根据需要,在上述溶剂中进行。最好是利用该醇作为催化剂。
可采用的催化剂是无机酸,例如硫酸;或者无机酸氯化物,例如亚硫酰氯。
一般每摩尔反应物使用0.01至1摩尔,最好是0.05至0.5摩尔催化剂。
在前述某一溶剂(最好是醇,例如乙醇或甲醇)中,在0℃至+50℃,最好是+10℃至+30℃,于常压下进行酰胺化反应。
根据需要,可以通过酰基卤(I,y=卤素)活化步骤进行酯化和酰胺化(y=NR6R7、-NHSO2R5),由相应的酸与下述卤化试剂反应即可制得所述酰基卤:亚硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三溴化磷或草酰氯。
还可以通过下述惯用方法进行与通式(Ⅺb)磺酰胺的酰胺化反应,即:在缩合剂(例如N,N′-二环己基碳化二亚胺)存在下,使该磺酰胺与酸(R,y=OH)反应,或者,通过活化使该酸形成相应的咪唑类化合物。
某些通式(Ⅷ)化合物是新化合物。这些化合物可由下述方法制得:
在前述惰性溶剂中,在适宜的催化剂存在下(如果需要),由通式(Ⅻ)苯肼与通式(Ⅹ)环烷酮磺酰胺反应,式(Ⅻ)为:
式中
A、X、n和Z的定义如前。
按照方法(B)所述的反应条件下进行与式(Ⅻ)苯肼的反应。
在本发明所述方法中所采用的苯肼包括:苯肼、4-甲氧基苯肼、4-氯苯肼、4-氟苯肼、4-甲基苯肼、2,4-二氟苯肼、3,5-二氟苯肼、3-氟苯肼和2-氟苯肼。
某些通式(Ⅻ)苯肼是已知化合物,或者可按已知方法制得〔参见:Houben-Weyl“Methoden der Organischen Chemie〔有机化学方法〕”,X/2,P.1,123,693〕。
通式(Ⅹ)环烷酮磺酰胺及其制备方法是已知的〔参见:DOS(German Published Specification)3,631,824〕。
采用惯用方法,例如类似于DOS(German Published Specification)3,631,824所述方法,可以得到本发明所述通式(Ⅰ)化合物的纯对映体。
通式(Ⅸ)化合物本身是已知化合物,或者可用惯用方法制备〔参见:DOS(German Published Specification)2,312,256〕。
通式(Ⅺa)胺是已知化合物〔参见:Houben-Weyl,“Methoden der Organischen Chemie〔有机化学方法〕”,Vol.Ⅺ/1和Ⅺ/2〕。
同样,通式(Ⅺb)磺酰胺也是已知化合物〔参见:Beilstein,11,26〕。
可以将取代的环烷并〔b〕吲哚-和-二氢吲哚磺酰胺或它们的盐用作药物中的有效化合物。这类有效化合物具有血小板聚集抑制剂和血栓烷A2-拮抗剂的作用,它们可以在分离血小板上抑制血栓烷合酶。它们特别适用于治疗血栓形成、血栓栓塞和局部缺血,以及用于预防心肌梗塞,另外,还可用作平喘剂和抗过敏剂。
为测定血小板聚集抑制剂的作用,采用健康男性和女性受试者的血液。用1份作为抗凝剂的3.8%柠檬酸钠水溶液处理9份血。从该血液中得到含构柠檬酸盐的富血小板血浆(PRP1)(Jürgens/Beller,Klinische Methoden der Blutgerinnungsanalyse〔血凝分析的临床方法〕;Thieme Verlag,Stuttgart,1959)。
为进行这些分析,将0.8毫升(PRP1)和0.1毫升有效化合物溶液在水浴中于37℃预保温。然后,采用浊度法(Bron,G.V.R.,J.Physiol.(London),162,67,1962),于37℃用集合度计测定血小板的聚集作用(Therapeutische Berichte 47,80-86,1975)。为此,用0.1毫升胶原蛋白(用于触发聚集的试剂)处理经过预保温的样品,(PRP1)样品的光学密度发生改变,记录6分钟的光学密度变化情况,并在6分钟后测定反应。根据这一结果,通过与对照物比较,计算出百分抑制率。给出的限定浓度(EC)是最小有效浓度的范围。
限定浓度在0.01和10毫克/升之间。
实施例号 EC 毫克/升
4 0.01-0.03
8 0.3-1.0
15 0.01-0.03
测定经过洗涤的人体血小板的血栓烷合酶
1.血小板混悬液的制备
将健康供血者的血液移入EDTA(溶于0.9%NaCl溶液中,浓度为1%,9+1),并将该混合物在1,000转/分(150g)离心20分钟,用吸管移出富血小板血浆(PRP)2,并按10毫升分批于2,500转/分离心20分钟,倾掉富血小板血浆(PRP)2,将剩余的血小板混悬于5毫升再悬浮缓冲液中(0.15M TRIS/0.9% NaCl/77毫摩尔EDTA,8∶91∶1;用1N HCl 调至pH7.4),将该混悬液在2,500转/分离心20分钟,并悬浮于1ml再悬浮缓冲液中。血小板的滴定率是3×105/微升。
2.血栓烷合酶的测定
在37℃,将1ml血小板混悬液和0.01ml受试制剂在10%的DMSO溶液中保温2分钟。在该混合物中加入0.1ml比活度为140兆贝克勒尔/毫摩尔的3H-花生四烯酸(Amersham Buchler GmbH and Co.KC)(6.6×10-5摩尔/升),并在37℃继续保温10分钟。经反应后,用0.02毫升左右的0.5N柠檬酸将该混合物酸化,然后立即用乙酸乙酯提取3次,每次用1毫升乙酸乙酯。将上清液收集在10ml的玻璃试管中,在25℃吹入N2以除去乙酸乙酯,将残留物移至50微升MeOH/CHCl3(1∶1)中,将该液体铺在TLC玻璃板上(硅胶60F254 20×20cm Merck出品)。
在流动相混合物CHCl3/MeOH/冰乙酸/H2O(80∶8∶1∶0.8)中进行分离,用Raytest制造的TLC Ramona-Ls扫描仪记录放射活性分布,采用积分程序进行定量评估。
通过与对照物相比,计算出了抑制50%血栓烷形成所需受试物质浓度。
在洗涤后的人血血小板中对血栓烷合成的抑制作用。
实施例号 IC50摩尔/升
4 1-3×10-6
按众所周知的方法,可以将新的活性化合物与惰性、无毒的、药物中可以接受的赋形剂或溶剂一道制成惯用的制剂,例如片剂、胶囊剂、包衣片剂、小丸剂、颗粒剂、气雾剂、糖浆、乳液、混悬液和溶液。在这些制剂中,按制剂重量计算,具有治疗效用的化合物浓度应该约为0.5至90%(重量),最好是5至70%(重量),该浓度足以达到所要求的剂量范围。
例如,通过将有效化合物与溶剂和/或赋形剂混合,如有必要,还可采用乳化剂和/或分散剂,即可制得所需制剂。另外,如果用水作溶剂时,还可以根据需要采用有机溶剂作为助溶剂。
值得推荐的助剂实例包括:水;无毒有机溶剂,例如石蜡(如矿物油馏份)、植物油(例如花生油/芝麻油);醇类(例如乙醇、甘油);二醇类(例如丙二醇、丙基乙二醇);固体赋形剂,例如磨碎的天然岩石(例如高岭土、粘土、滑石粉、白垩),磨碎的合成岩石(高分散二氧化硅、硅酸盐);糖类(例如蔗糖,乳糖和果糖);乳化剂(例如脂肪酸聚氧乙烯酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、烷基磺酸盐和芳基磺酸盐);分散剂(例如木素、亚硫酸盐废液、甲基纤维素、淀粉和聚乙烯吡咯烷酮)和润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石粉、碱脂酸和十二烷基硫酸钠)。
可采用惯用方法施药,最好是口服或胃肠道外,特别是经舌或静脉给药。就口服给药而言,当然片剂除含有上述赋形剂外还可以含有添加剂和各种辅剂,所述添加剂包括:柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸二钙;所述辅剂包括:淀粉,最好是土豆淀粉、明胶等。制片还可采用润滑剂,例如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石粉。就用于口服的含水混悬液和/或酏剂而言,除上述助剂外,还可在有效物质中加入调味剂或着色剂。
就胃肠道外给药而言,有效化合物溶液可采用适宜的液体赋形剂。
就静脉给药而言,为取得有效结果,一般服药量约为0.001至1毫克/千克,最好是约0.01至0.5毫克/千克体重。在口服给药时,所用剂量一般约为0.01至20毫克/千克,最好是0.01至10毫克/千克体重。
但是,偶然也必须偏离前述剂量范围,这取决于体重或给药途径、个体对药物的反应、制剂特点、给药时间及间隔。例如,在某些情况下必须低于前述下限剂量,而在另一些情况下则必须超出前述剂量的上限。在相对大剂量服用时,最好将该大剂量分成一天服用的数个小剂量。
起始化合物
实施例Ⅰ
3,5-二氟苯肼
将30.50g(2.363毫摩尔)3,5-二氟苯肼悬浮于128毫升(700毫摩尔)20%的盐酸中,在5℃以下将该混悬液与16.46克(236.3毫摩尔)溶于95ml水中的亚硝钠一起搅拌。然后在0℃将该混合物搅拌30分钟,以便使固体几乎完全溶解。在冷却下,将上述冷却后的溶液分批加到769克(2.95摩尔)40%亚硫酸氢钠溶液中,用2N氢氧化钠溶液将该混合物的pH维持在6.5。然后将该混合物回流4小时,每30分钟检查一下pH是否在6.5,并根据情况调节之。经冷却后,用1N氢氧化钠溶液将该混合物碱化,用CH2Cl2(5×400毫升)提取,用Na2SO4干燥提取液,蒸掉溶液,残留物用石油醚搅拌,并用高真空干燥。
收率:17.34g(120.3毫摩尔;理论量的51%)
熔点:93-95℃
Rf值=0.9(乙酸乙酯)
实施例Ⅱ
3-(4-氯苯基磺酰胺基)-5,7-二氟-1,2,3,4-四氢咔唑
将14.0克(97毫摩尔实施例Ⅰ化合物)和27.95克(97毫摩尔)4-氯-N-(4-氧-环己基)苯磺酰胺在190毫升乙醇和36毫升浓硫酸中回流5小时,然后将该混合物冷却,并用300毫升水稀释,采用乙酸乙酯(4×250毫升)提取该混合物,采用硫酸钠干燥有机相,经由硅藻土进行抽滤,然后蒸发。用二氯甲烷搅拌残留物,然后进行高真空干燥。
收率:37.6g(95毫摩尔;理论量的98%)
熔点:171-174℃
实施例Ⅲ
3-(4-氯苯基磺酰胺基)-9-(2-氰乙基)-5,7-二氟-1,2,3,4-四氢咔唑
将5.95克(15.0毫摩尔)实施例Ⅱ化合物在充氩下溶解在30毫升分析级的二甲基甲酰胺中,于室温、搅拌下,加入495毫克(16.5毫摩尔)分散于石蜡中的80%氢化钠。在停止放氢后,加入1.75克(33.0毫摩尔)丙烯腈,并将该混合物搅拌30分钟。如果起始物没有完全消失(TLC检查/甲苯∶乙酸乙酯=4∶1),再加入0.23克(4.3毫摩尔)丙烯腈,将该混合物再搅拌30分钟,加入50毫升乙酸乙酯,将该混合物用1N硫酸(3×50毫升)振荡,采用硫酸钠干燥有机相,然后蒸发,残留物经硅胶60层析(Merck/粒度40-63微米/洗脱剂先用甲苯,然后增加乙酸乙酯的比例,最后用纯乙酸乙酯)。
收率:4.50g(10.0毫摩尔;理论量的67%)
熔点:114-117℃
Rf值=0.24(甲苯/乙酸乙酯=4∶1)
实施例1
3-(4-氯苯基磺酰胺基)-9-(2-羧乙基)-5,7-二氟-1,2,3,4-四氢咔唑
将3.05克(6.8毫摩尔)实施例3化合物溶解在20毫升乙醇中,加入100ml10%的氢氧化钠溶液,然后将该混合物搅拌回流16小时,冷却,用二氯甲烷(2×50毫升)振荡提取,在0℃用6N盐酸调至pH1。抽滤分出的沉淀,用水洗至中性,在高真空下用五氧化二磷和氢氧化钠干燥,然后称重。
收率:2.73克(5.8毫摩尔;理论量的86%)
熔点:134℃
采用类似于实施例1的方法,可以制得表1列出的化合物:
表1
实施例号 R1R2R3R4X Rf值*
2 F H F H F 0.33
3 H F H F F 0.39
4 H F H F Cl 0.31
*流动相:二氯甲烷/甲醇=10∶1
实施例5
3-(4-氯苯基磺酰胺基)-9-(2-乙氧羰基甲基)-1,2,3,4-四氢咔唑
将6.2克(21.5毫摩尔)4-氯-N-(4-氧-环己基)苯磺酰胺和4.2克(21.5毫摩尔)(1-苯肼基)乙酸乙酯在30毫升乙醇和5毫升浓硫酸中回流6小时。将该混合物冷却后,加入70毫升水,用乙酸乙酯(5×40毫升)提取该混合物。用硫酸钠干燥有机相,然后蒸发,粗产物经硅胶60层析(Merck/粒度63-200微米,用二氯甲烷作流动相)进行精制。
收率:5.1克(11.4毫摩尔;理论量的53%)
熔点:64-66℃
Rf值=0.45(二氯甲烷)
实施例6
3-(4-氯苯基磺酰胺基)-9-(2-羧甲基)-1,2,3,4-四氢咔唑
将3.5克(7.8毫摩尔)实施例5化合物溶解在30毫升乙醇中,加入16毫升1N氢氧化钠溶液,并将该混合物在室温下搅拌2小时。蒸除溶剂,将残留物移至50毫升水中,用二氯甲烷(2×20毫升)提取该混合物。将该混合物用2N硫酸酸化后(pH=1),用乙酸乙酯(3×30毫升)提取,合并有机相,用硫酸钠干燥,蒸除溶剂混合物。所得泡沫状物在高真空下固化,溶于醚,在刮擦作用下又形成沉淀。
收率:2.32克(5.5毫摩尔;理论量的71%)
熔点:172-174℃
实施例7
3-(4-氯苯基磺酰胺基)-6-氟-9-(2-甲氧基羰基乙基)-1,2,3,4-四氢咔唑
使2.5克(5.55毫摩尔)3-(4-氯苯基磺酰胺基)-6-氟-9-(2-羧乙基)-1,2,3,4-四氢咔唑与50毫升无水甲醇及1毫升浓硫酸反应,将该混合物在回流温度下搅拌2小时,并用旋转蒸发器浓缩,将经蒸发后所得的结晶残留物在醚中搅拌,抽滤收集固体,然后在甲醇中重结晶。由此得到2.0克无色晶体(理论量的77.5%)
熔点:143℃
以甲苯/乙醇=6∶1作流动相进行薄层层析∶Rf值=0.23。
按类似于实施例7的方法制得了表2列出的化合物:
表2
实施例号 R2Y X 熔点/Rf值
8 F -OC2H5Cl 122℃a)
9 F -O-CH(CH3)2Cl 152℃b)
10 H -OC3H7-i F 0.54a)
11 H -OC2H5F 0.52a)
12 H -OCH3F 0.52a)
Rf值*
流动相系:a)甲苯/乙醇(6∶1)
b)甲苯/乙醇(10∶1)
Merck TLC铝柱,硅胶60,编号:5562
实施例13
3-(4-氟苯基磺酰胺基)-9-(2-氨甲酰乙基)-1,2,3,4-四氢咔唑
将1克(2.18毫摩尔)实施例11化合物与20毫升6N甲醇-氨溶液反应,将该混合物在室温下放置3天,然后浓缩,采用装有40克硅胶60的柱使残留物经闪析层精制,先用甲苯/乙酸乙酯(3∶1,1∶1),再用甲苯/乙醇(10∶1,5∶1)作流动相。将洗脱液浓缩,得到无色泡沫状物。
收率:0.52克(理论量的55.9%)
Rf值=0.26(甲苯/乙醇6∶1,Merck TLC铝柱,硅胶60,编号5562)
按类似于实施例13的方法,由相应的酯制备了表3列出的化合物:
表3
实施例号 Y 熔点(℃)
14 -N(CH3)2224
15 -NH2214
实施例16
3-(R)-(4-氟苯基磺酰胺基)-9-〔2-(N-苯基磺酰氨甲酰基)乙基〕-1,2,3,4-四氢咔唑
将4.16克(10.0毫摩尔)(R)-3-(4-氟苯基磺酰胺基)-9-(2-羧乙基)-1,2,3,4-四氢咔唑溶解在70毫升分析级的二氯甲烷中,在该溶液中加入1.58克(10毫摩尔)苯磺酰胺,然后在该反应液中加入溶有2毫升二甲基甲酰胺和2.3克(12.0毫摩尔)N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐的25毫升二氯甲烷溶液及1.7毫升(12毫摩尔)三乙胺,将该混合物在室温下搅拌24小时,然后将该反应混合物用2N硫酸洗两次,每次40毫升,用饱和碳酸氢钠溶液洗1次,用饱和氯化钠溶液洗1次,用硫酸钠干燥,然后浓缩,在高真空下除去残留溶剂。经柱层析精制(Merck硅胶,40-60微米/二氯甲烷∶甲醇=15∶1),得到2.56克(4.6毫摩尔)产物。Rf值=0.62(二氯甲烷/甲醇=10∶1)
按类似于实施例16的方法,制得了表4列出的化合物:
表4
按类似于实施例6的方法,制得了表5列出的化合物:
表5
实施例号 m Rf流动相
19 3 0,49 二氯甲烷/甲醇
10∶1
20 4 0,66 乙酸乙酯
可以理解本说明书仅对本发明作出解释,而不是对它的限制,在不背离本发明精神和范围的前提下可做各种改进和变动。
Claims (10)
1、通式(Ⅰ)所示的取代环烷并[b]二氢吲哚-和-吲哚磺酰胺及其异构体和这些化合物的盐类,通式(Ⅰ)为:
式中
R1、R2、R3和R4彼此相同或不同,并且
-代表氢、硝基、氰基、卤素、三氟甲基、羧基、羟基或三氟甲氧基,或者
-代表式-S(O)wR5基团,
其中
R5-代表含有多至8个碳原子的直链或支链烷基或者代表6至10个碳原子的芳基,该芳基又可以被卤素、硝基、氰基或三氟甲基取代,和
W-代表数字0、1或2,
-代表分别含有多至10个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧羰基,或者代表苄氧基,或
-代表式-NR6R7基团,其中
R6和R7彼此相同或不同,并且
-代表氢、分别含有多至8个碳原子的直链或支链烷基或酰基,
或者
-代表含有6至10个碳原子的芳基,
或者
-代表含有3至8个碳原子的环烷基,或
-代表含有6至10个碳原子的芳基,或
-代表分别含有多至10个碳原子的直链或支链烷基或链烯基,其中各烷基或链烯基又可被下述取代基任意取代:卤素、羟基、羧基、氰基;含有6至10个碳原子的芳基;分别含有多至8个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧羰基,或者由式-S(O)WR5或 基团取代,
其中W、R5、R6和R7的定义如前,
X-代表含有6至10个碳原子的芳基,该芳基可任意地被多至五取代,所述取代基可以彼此相同或不同,这些取代基包括:硝基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、羟基、羧基、含有6至10个碳原子的芳基或芳氧基、分别含有多至8个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧羰基,或者该芳基还可以被含有多至8个碳原子的直链或支链烷基取代,而该烷基又可以被下述基团取代:羧基、羟基、含有多至6个碳原子的烷氧羰基或含有6至10个碳原子的芳基,还可以被式
-S(O)WR5或NR6R7基团取代,
其中
W、R5、R6和R7的定义同前,或者
-代表含有多至8个碳原子的直链或支链烷基,或
-代表三氟甲基,
m-代表数字1、2、3或4,
n-代表数字0、1或2,
Z-代表数字1、2、3或4,
A-代表键或-NH基团,
y-代表羟基、含有多至8个碳原子的烷氧基、含有6至10个碳原子的芳氧基或-NR6R7基团,
其中
R6和R7的定义如前,或
-代表式-NH-SO2-R5基团
其中,R5的定义同前,
上述取代的前提是:在所有的情况下,当m代表数字2和y代表羟基时,取代基R1-R4中的两个基团不能为氢。
2、权利要求1所述取代环烷并〔b〕二氢吲哚-和-吲哚磺酰胺及其异构体和这些化合物的盐类,
式中
R1、R2、R3和R4彼此相同或不同,并且
-代表氢、氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、三氟甲基、羧基、羟基或三氟甲氧基,或
-代表式-S(O)WR5基团,式中
R5-代表含有多至6个碳原子的直链或支链烷基,或者代表苯基,而该苯基又可以被氟、氯、溴、硝基、氰基或三氟甲基取代,
W-代表数字0、1或2,
-代表分别含有多至8个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧羰基,或者
-代表式-NR6R7基团,式中
R6和R7相同或不同,并代表
-氢、含有多至6个碳原子的直链或支链烷基或苯基或
-代表环丙基、环戊基、环己基或苯基或
-代表分别含有多至8个碳原子的直链或支链烷基或链烯基,并且该烷基或链烯基分别任意地由下述基团取代:氟、氯、溴、羟基、羧基、氰基、苯基、分别含有多至6个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧羰基,或者由式-S(O)WR5或-NR6R7基团取代,式中
W、R5、R6和R7的定义如前,
X-代表可任意地多至四取代的苯基,所述取代基彼此相同或不同,它们包括:硝基、羟基、氟、氯、溴、碘、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、羧基、苯基、苯氧基、分别含有多至6个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧羰基,或者是含有多至6个碳原子的直链或支链烷基,
或者
-代表含有多至6个碳原子的直链或支链烷基或三氟甲基,
m-代表数字1、2、3或4,
n-代表数字0或1,
Z-代表数字1、2或3,
A-代表一直接键或-NH基团,
y-代表羟基、含有多至6个碳原子的烷氧基、苯氧基或-NR6R7基团,
其中
R6和R7的定义如前,或
-代表式-NH-SO2-R5基团,式中
R5的定义如前,
上述取代的前提是:在所有情况下,当m代表数字2,y代表羟基时,取代基R1-R4中的两个取代基不能为氢。
3、权利要求1所述的取代环烷并〔b〕二氢吲哚-和-吲哚磺酰胺及其异构体和这些化合物的盐类,
式中
R1、R2、R3和R4彼此相同或不同,并且
-代表氢、氟或氯,
-代表式-S(O)WR5基团,式中
R5代表含有多至4个碳原子的直链或支链烷基,或者代表苯基,而该苯基又可以被氟、氯或溴取代,
和
W-代表数字2,
-代表分别含有多至4个碳原子的直链或支链的烷氧基或烷氧羰基,
-代表式-NR6R7基团,式中
R6和R7彼此相同或不同,并且
-代表氢、含有多至4个碳原子的直链或支链烷基,或苯基,或者
-代表含有6个碳原子的直链或支链烷基,该烷基又可以任意地被氟、氯、溴、羟基、氰基或苯基取代,
X-代表任意地由彼此相同或不同取代基多至三取代的苯基,所述取代基包括:氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基,或者该苯基由分别含有多至4个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧羰基取代,
m-代表数字1、2、3或4,
n-代表数字0或1,
Z-代表数字1或2,
A-代表-NH基团,
y-代表羟基、含有多至4个碳原子的烷氧基、苯氧基或式-NR6R7基团,其中
R6和R7的定义如前,
或
-代表式-NH-SO2-R5基团,其中
R5的定义如前,
上述取代的前提是:在所有的情况下,在m代表2,y代表羟基时,R1-R4取代基中的两个取代基不能为氢。
4、用于防治疾病的、按权利要求1所述的取代环烷并〔b〕二氢吲哚-和-吲哚磺酰胺。
5、通式(Ⅰ)所示的取代环烷并〔b〕二氢吲哚-和-吲哚磺酰胺及其异构体和这些化合物的盐类的制备方法,通式(Ⅰ)为:
式中
R1、R2、R3和R4彼此相同或不同,并且
-代表氢、硝基、氰基、卤素、三氟甲基、羧基、羟基或三氟甲氧基,或者
-代表式-S(O)WR5基团,
其中
R5-代表含有多至8个碳原子的直链或支链烷基或者代表含有6至10个碳原子的芳基,该芳基又可以被卤素、硝基、氰基或三氟甲基取代,和
W-代表数字0、1或2,
-代表分别含有多至10个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧羰基,或者代表苄氧基,或
-代表式-NR6R7基团,其中
R6和R7彼此相同或不同,并且
-代表氢、分别含有多至8个碳原子的直链或支链烷基或酰基,
或者
-代表含有6至10个碳原子的芳基,
或者
-代表含有3至8个碳原子的环烷基,或
-代表含有6至10个碳原子的芳基,或
-代表分别含有多至10个碳原子的直链或支链烷基或链烯基,其中各烷基或链烯基又可被下述取代基任意取代:卤素、羟基、羧基、氰基、含有6至10个碳原子的芳基、分别含有多至8个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧羰基,或者由式-S(O)WR5或
基团取代,
其中W、R5、R6和R7的定义如前,
X-代表含有6至10个碳原子的芳基,该芳基可任意地被多至五取代,所述取代基可以彼此相同或不同,这些取代基包括:硝基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、羟基、羧基、含有6至10个碳原子的芳基或芳氧基、分别含有多至8个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧羰基,或者该芳基还可以被含有多至8个碳原子的直链或支链烷基取代,而该烷基又可以被下述基团取代:羧基、羟基、含有多至6个碳原子的烷氧羰基或含有6至10个碳原子的芳基,X所代表的芳基还可以被式-S(O)WR5或NR6R7基团取代,
其中
W、R5、R6和R7的定义同前,或者
-代表含有多至8个碳原子的直链或支链烷基,或
-代表三氟甲基,
m-代表数字1、2、3或4,
n-代表数字0、1或2,
Z-代表数字1、2、3或4,
A-代表键或-NH基团,
y-代表羟基、含有多至8个碳原子的烷氧基、含有6至10个碳原子的芳氧基或-NR6R7基团,
其中
R6和R7的定义如前,或
-代表式-NH-SO2-R5基团
其中,R5的定义同前,
上述取代的前提是:在所有的情况下,当m代表数字2和y代表羟基时,取代基R1-R4中的两个基团不能为氢,
该方法的特征在于:
按下述方法可以制得通式(Ⅰ)化合物:
〔A〕当m代表2时,在惰性溶剂中,根据需要,在适宜的碱存在下将下述通式(Ⅷ)化合物先与丙烯腈反应,得到相应的氰乙基化合物,然后将这些化合物水解,得到相应的酸(y=OH),通式(Ⅷ)为:
式中R1、R2、R3、R4、n、Z、A和X的定义如前,
或者
〔B〕在惰性溶剂中,根据需要在催化剂存在下,将通式(Ⅸ)化合物与通式(Ⅹ)环烷酮磺酰胺反应,通式(Ⅸ)为:
式中R1、R2、R3、R4和m的定义如前,和
y′-代表(C1-C4)-烷氧羰基或氰基,
通式(Ⅹ)为:
式中Z、n、A和X的定义如前;并且,欲制备酸(y=OH)时,则按惯用方法将酯水解;欲制备其他酯(y=烷氧基、C1-C8-苯氧基),则按惯用方法,在催化剂存在下,将酸与相应的醇在惰性的溶剂中反应;欲制备酰胺和磺酰胺(y=-NR6R7、-NH-SO2-R5),则可以在适宜的催化剂存在下,直接由酯或用惯用的活化法由该酯的酸与通式(Ⅺa)和(Ⅺb)所示的胺或磺酰胺反应,式(Ⅺa)和(Ⅺb)为:
式中R5、R6和R7的定义如前;欲制备环烷并〔b〕二氢吲哚磺酰胺,则在惰性溶剂中的还原剂存在下,将环烷并〔b〕吲哚磺酰胺还原,最后,根据需要分离各异构体,并且,如果制备盐,则使该产物与相应的碱反应。
6、至少含有一种权利要求1所述的取代环烷并〔b〕二氢吲哚-和-吲哚磺酰胺的药物。
7、制备权利要求6所述药物的方法,其特征在于,根据需要借助于惯用辅剂和赋形剂将权利要求1所述化合物制成适用于给药的形式。
8、将权利要求1所述取代的环烷并〔b〕二氢吲哚-和-吲哚磺酰胺用于制备药物。
9、将权利要求1所述取代的环烷并〔b〕二氢吲哚-和-吲哚磺酰胺用于制备治疗血栓形成、血栓栓塞、局部缺血、哮喘和过敏症,并用于预防心肌梗塞的药物。
10、将权利要求1所述取代的环烷并〔b〕二氢吲哚-和-吲哚磺酰胺用于防治疾病。
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Cited By (1)
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CN101434571B (zh) * | 2007-11-13 | 2012-05-30 | 杭州容立医药科技有限公司 | 环烷并[1,2-b]吲哚磺酰胺、其异构体或其盐的合成方法 |
Families Citing this family (13)
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DE19506739A1 (de) * | 1995-02-27 | 1996-08-29 | Bayer Ag | [3-Amino]-tetrahydrocarbazol-propansäureester |
US5708187A (en) * | 1996-06-27 | 1998-01-13 | Eli Lilly And Company | 6-substituted-1,2,3,4-tetrahydro-9H-carbazoles and 7-substituted-10H-cyclohepta 7,6-B!indoles: New 5-HT1F agonists |
WO2003097598A1 (fr) * | 2002-05-16 | 2003-11-27 | Shionogi & Co., Ltd. | Composé comprenant un antagonisme du récepteur de pdg2 |
WO2003097042A1 (fr) * | 2002-05-16 | 2003-11-27 | Shionogi & Co., Ltd. | Antagoniste de recepteur de pdg2 |
CA2528321A1 (en) * | 2003-06-10 | 2004-12-23 | Smithkline Beecham Corporation | Tetrahydrocarbazole derivatives and their pharmaceutical use |
DK1902026T3 (da) * | 2005-06-24 | 2010-04-26 | Lilly Co Eli | Tetrahydrocarbazol-derivater, der kan anvendes som androgen-receptor-modulatorer (SARM) |
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DE3525801A1 (de) * | 1985-07-19 | 1987-01-22 | Hoechst Ag | Tertiaere hydroxyalkylxanthine, verfahren zu ihrer herstellung, die sie enthaltenden arzneimittel und ihre verwendung |
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US4808608A (en) * | 1986-01-23 | 1989-02-28 | Merck & Co., Inc. | Tetrahydrocarbazole 1-alkanoic acids, pharmaceutical compositions and use |
DE3631824A1 (de) * | 1986-02-21 | 1988-03-31 | Bayer Ag | Cycloalkano(1.2-b)indol-sulfonamide |
US4940719A (en) * | 1986-03-27 | 1990-07-10 | Merck Frosst Canada, Inc. | Tetrahydrocarbazole esters, pharmaceutical compositions and use |
DE3613623A1 (de) * | 1986-04-23 | 1987-10-29 | Bayer Ag | N-dihydroindolylethyl-sulfonamide |
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Cited By (1)
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