CN106103435B - 氮杂吲哚乙酸衍生物及彼等作为前列腺素d2受体调节剂的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明系关于式(I)的氮杂吲哚乙酸衍生物,其中R1及R2为如说明书中所述,及其在治疗各种前列腺素介导的疾病及病症中作为前列腺素受体调节剂,最特定言之作为前列腺素D2受体调节剂的用途、含有此等化合物的医药组合物及其制备方法。
Description
技术领域
本发明系关于式(I)的氮杂吲哚乙酸衍生物及其作为前列腺素受体调节剂、最特定言之作为前列腺素D2受体(“DP受体”)调节剂在治疗各种前列腺素介导疾病及病症中的用途,含有此等化合物的医药组合物及其制备方法。特定言之,该等衍生物可单独或以医药组合物形式使用,以便治疗慢性及急性过敏性/免疫疾病/病症,诸如哮喘、过敏性哮喘、嗜伊红血球性哮喘、重度哮喘、鼻炎、过敏性鼻炎、血管性水肿、昆虫毒液过敏、药物过敏、过敏性窦炎、过敏性肾炎、过敏性结膜炎、异位性皮肤炎、支气管哮喘、食物过敏、系统性肥大细胞病症、过敏性休克、荨麻疹、湿疹、溃疡性结肠炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、发炎性肠病及类风湿性关节炎;嗜伊红血球相关疾病,包含小血管血管炎,如查格-施特劳斯症候群(Churg-Strauss syndrome)、韦格纳氏肉芽肿病(Wegener's granulomatosis)、显微性多血管炎(及后者的器官特异性亚群),高嗜伊红血球症候群,如嗜伊红血球性肺炎、嗜伊红血球性食道炎、逆流性食道炎、嗜伊红血球性心内膜炎(吕佛勒氏心内膜炎(Loeffler'sendocarditis))、嗜伊红血球增多-肌痛症候群、嗜伊红血球性筋膜炎、嗜伊红血球性脓疱型毛囊炎(太藤氏病(Ofuji's disease))、嗜伊红血球性溃疡、血管淋巴样增生伴随嗜伊红血球增多(ALHE)、嗜伊红血球性蜂窝组织炎(韦尔斯症候群(Wells syndrome))、慢性嗜伊红血球性白血病及DRESS症候群(药疹伴随嗜伊红血球增多及全身性症状);及嗜碱性血球相关疾病,包含嗜碱性白血病及嗜碱性白血球增多。
背景技术
作为对在过敏性条件中过敏原暴露的反应,肥大细胞经活化且释放介体,如组织胺、血栓素A2(TxA2)、半胱胺酰基白三烯(CysLT)及前列腺素D2(PGD2)。此等介体与其各别受体相互作用且产生生理效应,诸如增加的血管渗透性、水肿、瘙痒、鼻及肺充血、支气管收缩及黏液分泌。举例而言,增加的血管渗透性使得嗜伊红血球及嗜碱性白血球过度渗透至组织中,且因此放大过敏性反应。
过敏性疾病的当前治疗包含可阻断或以其他方式中断该等相互作用的药剂,例如抗组织胺(组织胺H1受体拮抗剂)、白三烯受体拮抗剂、β-肾上腺素激导性受体激动剂及皮质类固醇。一般而言,用抗组织胺及白三烯拮抗剂治疗的功效有限,且长期使用皮质类固醇通常与非吾人所乐见的副作用有关。
PGD2为已知对两种G蛋白质偶合受体(PGD2受体DP1及最近识别的CRTH2(表达于Th2细胞上的与趋化受体同源的分子)受体(亦称为“DP2受体”))起作用的激动剂。
认为较高的PGD2含量引起如在过敏性疾病中所观测到的发炎,所述过敏性疾病诸如过敏性鼻炎、过敏性哮喘、过敏性结膜炎、异位性皮肤炎及其类似者。因此,认为阻断PGD2与其受体的相互作用为治疗该等疾病的适用治疗策略。
GB 2388540揭示雷马曲班(ramatroban)((3R)-3-(4-氟苯-磺酰氨基)-1,2,3,4-四氢咔唑-9-丙酸),一种对CRTH2具有额外拮抗活性的TxA2受体(亦称为“TP受体”)拮抗剂,用于预防及治疗过敏性疾病,诸如哮喘、过敏性鼻炎或过敏性结膜炎的用途。在T.Ishizuka等人,Cardiovascular Drug Rev.2004,22(2),71-90中,描述雷马曲班对晚期发炎的影响。此外,已报导雷马曲班的口服生物利用度及其抑制前列腺素D2诱导的嗜伊红血球活体外迁移的能力(Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,305(1),第347-352页(2003))。
具有CRTH2拮抗活性的氮杂吲哚乙酸衍生物已揭示于WO 2010/054113、WO 2010/054114及B.A.Stearns等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.2009,19,4647-4651中。
WO 2011/117798及WO 2012/140612分别揭示(3-杂芳基氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑-9-基)-乙酸及(7-杂芳基氨基-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸衍生物,该等衍生物具有CRTH2拮抗活性。
现已出人意料地发现经5-氯-嘧啶-2-基氨基取代的特定氮杂吲哚乙酸衍生物在原代培养大鼠肝细胞中的活体外细胞毒性分析中具有显著改良的特性。因此预期本发明化合物具有改良的活体内毒性概况。
发明内容
1)本发明系关于式(I)的氮杂吲哚乙酸衍生物,
其中
R1表示氢、(C1-4)烷基、(C1-2)氟烷基、(C1-4)烷氧基或卤素;且
R2表示氢或甲基;
及关于该等化合物的盐(特定言之医药学上可接受的盐)。
在整个说明书及权利要求书中,除非另外明确陈述的定义提供较宽或较窄定义,否则本文所提供的定义意欲一律应用于如实施例1)至19)中的任一者中所定义的式(I)化合物,且在细节上做必要的修正。很好理解的是,一术语的定义或较佳定义与如本文所定义的任何或所有其他术语的任何定义或较佳定义独立(及与其结合)地定义且可替换各别术语。
如实施例1)至19)中的任一者中所定义的式(I)化合物可含有一或多个立体对称或不对称中心,诸如一或多个不对称碳原子。式(I)化合物可因此以立体异构体的混合物形式或以立体异构性富集形式,较佳以纯立体异构体形式存在。立体异构体的混合物可以本领域技术人员已知的方式来分离。
术语“富集”(例如当用于对映异构体的上下文中时)在本发明的上下文中理解为尤其意谓各别对映异构体关于各别另一对映异构体以至少70:30的比率(细节上作必要修改:纯度),且尤其以至少90:10(细节上作必要修改:70%/90%的纯度)存在。较佳地,该术语系指各别基本纯对映异构体。术语“基本上”(例如当用于诸如“基本纯”的术语中时)在本发明的上下文中理解为尤其意谓各别立体异构体/组合物/化合物等由按重量计至少90%,尤其至少95%且尤其至少99%的量的各别纯立体异构体/组合物/化合物等组成。
单独或组合使用的术语“烷基”系指含有一至四个碳原子的直链或支链烷基。术语“(Cx-y)烷基”(x及y各自为整数)系指含有x至y个碳原子的如先前所定义的烷基。举例而言,(C1-4)烷基含有一至四个碳原子。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基;较佳为甲基。
单独或组合使用的术语“烷氧基”系指烷基如先前所定义的烷基-O-基团。术语“(Cx-y)烷氧基”(x及y各自为整数)系指含有x至y个碳原子的如先前所定义的烷氧基。举例而言,(C1-4)烷氧基含有一至四个碳原子。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基;较佳为甲氧基。
术语“(Cx-y)氟烷基”(x及y各自为整数)系指含有x至y个碳原子的如先前所定义的烷基,其中一或多个(且可能为全部)氢原子已经氟置换。举例而言,(C1-2)氟烷基含有一或两个碳原子,其中一至五个氢原子已经氟置换。该等基团的代表性实例为二氟甲基、三氟甲基、2,2-二氟乙基及2,2,2-三氟乙基;较佳为三氟甲基。
术语卤素意谓氟、氯、溴或碘;较佳为氟。
2)本发明的另一实施例系关于如实施例1)的式(I)化合物,其中
R1表示氢、甲基、三氟甲基、甲氧基或氟;
及关于该等化合物的盐(特定言之医药学上可接受的盐)。
3)本发明的另一实施例系关于如实施例1)的式(I)化合物,其中
R1表示氢、(C1-4)烷基或(C1-4)烷氧基;
及关于该等化合物的盐(特定言之医药学上可接受的盐)。
4)本发明的另一实施例系关于如实施例1)的式(I)化合物,其中
R1表示氢、甲基或甲氧基;
及关于该等化合物的盐(特定言之医药学上可接受的盐)。
5)本发明的另一实施例系关于如实施例1)至4)中任一项的化合物,其中
R2表示甲基;
及关于该等化合物的盐(特定言之医药学上可接受的盐)。
6)本发明的另一实施例系关于如实施例1)至4)中任一项的化合物,其中
R2表示氢;
及关于该等化合物的盐(特定言之医药学上可接受的盐)。
7)本发明的另一实施例系关于如实施例1)至6)中任一项的化合物,其中立体异构源中心的绝对构型如式(ISt1)中所描绘
及关于该等化合物的盐(特定言之医药学上可接受的盐)。
8)本发明的另一实施例系关于如实施例1)至6)中任一项的化合物,其中立体异构源中心的绝对构型如式(ISt2)中所描绘
及关于该等化合物的盐(特定言之医药学上可接受的盐)。
9)本发明的另一实施例系关于如实施例1)或5)至8)中任一项的式(I)化合物,其中
R1表示氟;
及关于该等化合物的盐(特定言之医药学上可接受的盐)。
10)如实施例1)中所定义的式(I)化合物的实例系选自由以下组成的群:
2-(8-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸;
2-(8-((5-氯嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸;
2-(8-((5-氯嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-2-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸;
2-(8-((5-氯嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-2-氟-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸;
2-(8-((5-氯嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸;及
2-(8-((5-氯嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-2-(三氟甲基)-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸;
或该等化合物的盐(特定言之医药学上可接受的盐);
应了解,对于上列化合物中的任一者,并非特定指定的立体异构源中心可为绝对(R)-或绝对(S)-构型;举例而言,列为2-(8-((5-氯嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸的化合物可为(R)-2-(8-((5-氯嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸、(S)-2-(8-((5-氯嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸或其任何混合物。
11)如实施例1)中所定义的式(I)化合物的较佳实例系选自由以下组成的群:
(S)-2-(8-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸;
(S)-2-(8-((5-氯嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸;
(S)-2-(8-((5-氯嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-2-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸;
(S)-2-(8-((5-氯嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-2-氟-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸;
(S)-2-(8-((5-氯嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸;及
(S)-2-(8-((5-氯嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-2-(三氟甲基)-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸;
或该等化合物的盐(特定言之医药学上可接受的盐);
12)在一较佳实施例中,如实施例1)中所定义的式(I)化合物为:
2-(8-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸(且尤其为(S)-2-(8-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸);
或该化合物的盐(特定言之医药学上可接受的盐);
13)在一较佳实施例中,如实施例1)中所定义的式(I)化合物为:
2-(8-((5-氯嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸(且尤其为(S)-2-(8-((5-氯嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸);
或该化合物的盐(特定言之医药学上可接受的盐);
14)在另一较佳实施例中,如实施例1)中所定义的式(I)化合物为:
2-(8-((5-氯嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-2-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸(且尤其为(S)-2-(8-((5-氯嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-2-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸);
或该化合物的盐(特定言之医药学上可接受的盐);
15)在另一较佳实施例中,如实施例1)中所定义的式(I)化合物为:
2-(8-((5-氯嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-2-氟-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸(且尤其为(S)-2-(8-((5-氯嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-2-氟-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸);
或该化合物的盐(特定言之医药学上可接受的盐);
16)在另一较佳实施例中,如实施例1)中所定义的式(I)化合物为:
2-(8-((5-氯嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸(且尤其为(S)-2-(8-((5-氯嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸);
或该化合物的盐(特定言之医药学上可接受的盐);
17)在另一较佳实施例中,如实施例1)中所定义的式(I)化合物为:
2-(8-((5-氯嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-2-(三氟甲基)-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸(且尤其为(S)-2-(8-((5-氯嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-2-(三氟甲基)-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸);
或该化合物的盐(特定言之医药学上可接受的盐);
18)在另一较佳实施例中,如实施例1)中所定义的式(I)化合物为:
2-(8-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)-2-氟-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸(且尤其为(S)-2-(8-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)-2-氟-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸);
或该化合物的盐(特定言之医药学上可接受的盐);
19)因此,本发明系关于如实施例1)中所定义的式(I)化合物,及进一步藉由实施例2)至18)中任一项的特征限制的该等化合物,全部在其各别相依性的考虑中;其医药学上可接受的盐;及该等化合物作为药物,尤其在治疗选自由以下组成的群的疾病中的用途:慢性及急性过敏性/免疫疾病/病症,包含哮喘、过敏性哮喘、嗜伊红血球性哮喘、重度哮喘、鼻炎、过敏性鼻炎、血管性水肿、昆虫毒液过敏、药物过敏、过敏性窦炎、过敏性肾炎、过敏性结膜炎、异位性皮肤炎、支气管哮喘、食物过敏、系统性肥大细胞病症、过敏性休克、荨麻疹、湿疹、溃疡性结肠炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、发炎性肠病及类风湿性关节炎;嗜伊红血球相关疾病,包含小血管血管炎,如查格-施特劳斯症候群、韦格纳氏肉芽肿病、显微性多血管炎(及后者的器官特异性亚群),高嗜伊红血球症候群,如嗜伊红血球性肺炎、嗜伊红血球性食道炎、逆流性食道炎、嗜伊红血球性心内膜炎(吕佛勒氏心内膜炎)、嗜伊红血球增多-肌痛症候群、嗜伊红血球性筋膜炎、嗜伊红血球性脓疱型毛囊炎(太藤氏病)、嗜伊红血球性溃疡、血管淋巴样增生伴随嗜伊红血球增多(ALHE)、嗜伊红血球性蜂窝组织炎(韦尔斯症候群)、慢性嗜伊红血球性白血病及DRESS症候群(药疹伴随嗜伊红血球增多及全身性症状);及嗜碱性血球相关疾病,包含嗜碱性白血病及嗜碱性白血球增多。尤其地,与式(I)化合物相关的以下实施例因此为可能及预期的且特此特定以个别化形式揭示:1,2+1,3+1,4+1,5+1,5+2+1,5+3+1,5+4+1,6+1,6+2+1,6+3+1,6+4+1,7+1,7+2+1,7+3+1,7+4+1,7+5+1,7+5+2+1,7+5+3+1,7+5+4+1,7+6+1,7+6+2+1,7+6+3+1,7+6+4+1,8+1,8+2+1,8+3+1,8+4+1,8+5+1,8+5+2+1,8+5+3+1,8+5+4+1,8+6+1,8+6+2+1,8+6+3+1,8+6+4+1,9+1,9+5+1,9+6+1,9+7+1,9+7+5+1,9+7+6+1,9+8+1,9+8+5+1,9+8+6+1,10+1,11+1,12+1,13+1,14+1,15+1,16+1,17+1及18+1;在以上列表中,数字系指根据其上文提供的编号的实施例,而“+”指示与另一实施例的相依性。不同个别化实施例藉由逗号分开。换言之,举例而言,“5+2+1”系指实施例5)依附于实施例2),依附于实施例1),亦即实施例“5+2+1”对应于进一步由实施例2)及5)的特征限制的实施例1)的化合物。
当复数形式用于化合物、盐、医药组合物、疾病或其类似物时,此亦欲意谓单一化合物、盐、医药组合物、疾病或其类似物。
适当且有利时,对如实施例1)至19)中任一项所定义的式(I)化合物的任何提及应理解为亦提及该等化合物的盐(且尤其医药学上可接受的盐)。
术语“医药学上可接受的盐”系指保持本发明化合物的所需生物活性且呈现最小非所需毒理学作用的盐。视本发明化合物中碱基及/或酸基的存在而定,此类盐包括无机或有机酸及/或碱加成盐。关于参考文献,参见例如『Handbook of PharmaceuticalSalts.Properties,Selection and Use.』,P.Heinrich Stahl,Camille G.Wermuth(编),Wiley-VCH,2008及『Pharmaceutical Salts and Co-crystals』,Johan Wouters及Luc Quéré(编),RSC Publishing,2012。
本发明亦包括经同位素标记、尤其经2H(氘)标记的式(I)化合物,除一或多个原子各自置换为具有相同原子序数但原子质量不同于自然界中通常发现的原子质量的原子外,该等化合物与式(I)化合物相同。经同位素标记、尤其经2H(氘)标记的式(I)化合物及其盐在本发明范畴之内。用较重同位素2H(氘)取代氢可产生较大代谢稳定性,使得例如活体内半衰期增加或剂量需求降低,或可导致对细胞色素P450酶的抑制降低,产生例如改良的安全型态。在本发明的一个实施例中,式(I)化合物未经同位素标记或其仅用一或多个氘原子标记。在一子实施例中,式(I)化合物完全未经同位素标记。同位素标记的式(I)化合物可类似于下文所述的方法来制备,但使用适合试剂或起始物质的适当同位素变体。
每当使用字语“之间”来描述数值范围时,应了解所指示范围的端点明确地包括于范围内。举例而言:若温度范围描述为在40℃与80℃之间,则此意谓在该范围内包括端点40℃及80℃;或若变量定义为1与4之间的一整数,则此意谓该变量为整数1、2、3或4。
除非关于温度使用,否则置放在数值“X”之前的术语“约(about)”(或者“约(around)”)在本申请案中系指自X减去10%X延伸至X加上10%X的间隔,且较佳系指自X减去5%X延伸至X加上5%X的间隔。在温度的特定情况下,置放在温度“Y”之前的术语“约(about)”(或者“约(around)”)在本申请案中系指自温度Y减去10℃延伸至Y加上10℃的间隔,且较佳系指自Y减去5℃延伸至Y加上5℃的间隔。此外,如本文所用的术语“室温”系指约25℃的温度。
如实施例1)至19)中任一项所定义的式(I)化合物及其医药学上可接受的盐可用作药物,例如呈用于经肠(尤其诸如经口)或非经肠投药(包括局部施用或吸入)的医药组合物形式。
可以任何本领域技术人员熟知的方式(参见例如Remington,The Science andPractice of Pharmacy,第21版(2005),第5部分,“Pharmaceutical Manufacturing”[Lippincott Williams&Wilkins出版])藉由使所描述的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐可选地与其他有治疗价值的物质组合与适合无毒、惰性、治疗上兼容的固体或液体载体物质及必要时常用医药佐剂一起制成盖伦投药剂型(galenical administration form)来实现医药组合物的制造。
本发明亦关于一种预防或治疗本文中提及的疾病或病症的方法,其包含向个体给予医药活性量的如实施例1)至19)中任一项所定义的式(I)化合物。
在本发明的一较佳实施例中,给药量包含于每天1mg与1000mg之间,特定言之每天5mg与500mg之间,更特定言之每天25mg与400mg之间,尤其为每天50mg与200mg之间。
为避免任何疑虑,若化合物描述为适用于预防或治疗某些疾病,则该等化合物同样适用于制备用于预防或治疗该等疾病的药物。
本发明的另一方面系关于一种预防或治疗患者中的如下文所提及的疾病或病症的方法,其包含向该患者给予医药活性量的如实施例1)至19)中任一项所定义的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐。
如实施例1)至19)中任一项的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐可用于制备药物且适合于预防及/或治疗选自由以下组成的群的疾病:慢性及急性过敏性/免疫疾病/病症,包含哮喘、过敏性哮喘、嗜伊红血球性哮喘、重度哮喘、鼻炎、过敏性鼻炎、血管性水肿、昆虫毒液过敏、药物过敏、过敏性窦炎、过敏性肾炎、过敏性结膜炎、异位性皮肤炎、支气管哮喘、食物过敏、系统性肥大细胞病症、过敏性休克、荨麻疹、湿疹、溃疡性结肠炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、发炎肠道疾病及类风湿性关节炎;嗜伊红血球相关疾病,包含小血管血管炎,如查格-施特劳斯症候群、韦格纳氏肉芽肿病、显微性多血管炎(及后者的器官特异性亚群),高嗜伊红血球症候群,如嗜伊红血球性肺炎、嗜伊红血球性食道炎、逆流性食道炎、嗜伊红血球性心内膜炎(吕佛勒氏心内膜炎)、嗜伊红血球增多-肌痛症候群、嗜伊红血球性筋膜炎、嗜伊红血球性脓疱型毛囊炎(太藤氏病)、嗜伊红血球性溃疡、血管淋巴样增生伴随嗜伊红血球增多(ALHE)、嗜伊红血球性蜂窝组织炎(韦尔斯症候群)、慢性嗜伊红血球性白血病及DRESS症候群(药疹伴随嗜伊红血球增多及全身性症状);及嗜碱性血球相关疾病,包含嗜碱性白血病及嗜碱性白血球增多。
在另一实施例中,如实施例1)至19)中任一项的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐可用于制备药物,且适合于预防及/或治疗选自由以下组成的群的疾病:鼻息肉病、斯蒂尔病(Still's disease)(全身型幼年特发性关节炎)及囊肿性纤维化。
在一较佳实施例中,如实施例1)至19)中任一项的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐可用于制备药物,且适合于预防及/或治疗选自由以下组成的群的疾病:哮喘、过敏性哮喘、嗜伊红血球性哮喘、重度哮喘、过敏性鼻炎、血管性水肿、昆虫毒液过敏、药物过敏、过敏性窦炎、过敏性肾炎、过敏性结膜炎、异位性皮肤炎、食物过敏、系统性肥大细胞病症、过敏性休克、荨麻疹及湿疹。
在另一较佳实施例中,如实施例1)至19)中任一项的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐可用于制备药物,且适合于预防及/或治疗选自由以下组成的群的疾病:嗜伊红血球相关疾病,包含小血管血管炎,如查格-施特劳斯症候群、韦格纳氏肉芽肿病、显微性多血管炎(及后者的器官特异性亚群),高嗜伊红血球症候群,如嗜伊红血球性肺炎、嗜伊红血球性食道炎、逆流性食道炎、嗜伊红血球性心内膜炎(吕佛勒氏心内膜炎)、嗜伊红血球增多-肌痛症候群、嗜伊红血球性筋膜炎、嗜伊红血球性脓疱型毛囊炎(太藤氏病)、嗜伊红血球性溃疡、血管淋巴样增生伴随嗜伊红血球增多(ALHE)、嗜伊红血球性蜂窝组织炎(韦尔斯症候群)、慢性嗜伊红血球性白血病及DRESS症候群(药疹伴随嗜伊红血球增多及全身性症状)。
在又另一较佳实施例中,如实施例1)至19)中任一项的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐可用于制备药物,且适合于预防及/或治疗选自由嗜碱性血球相关疾病组成的群的疾病,包含嗜碱性白血病及嗜碱性白血球增多。
在一最佳实施例中,如实施例1)至19)中任一项的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐可用于制备药物,且适合于预防及/或治疗选自由以下组成的群的疾病:哮喘、嗜伊红血球性哮喘、过敏性鼻炎、异位性皮肤炎、鼻息肉病、食物过敏(尤其为IgE介导的食物过敏)、荨麻疹(尤其为慢性荨麻疹)、嗜伊红血球性食道炎、彻奇斯全司症候群、高嗜伊红血球症候群、嗜伊红血球性肺炎(尤其为慢性嗜伊红血球性肺炎)、DRESS症候群、斯蒂尔病、COPD及囊肿性纤维化(且尤其为哮喘、嗜伊红血球性哮喘、过敏性鼻炎、异位性皮肤炎、IgE介导的食物过敏、慢性荨麻疹、嗜伊红血球性食道炎及彻奇斯全司症候群)。
本发明亦关于如实施例1)至19)中任一项的式(I)化合物用于制备治疗及/或预防上文所提及的疾病的医药组合物的用途。
本发明亦关于如实施例1)至19)中任一项的式(I)化合物的医药学上可接受的盐及医药组合物及制剂。
根据本发明的医药组合物含有至少一种如实施例1)至19)中任一项的式(I)化合物(或其医药学上可接受的盐)作为活性剂且可选地含有载体及/或稀释剂及/或佐剂。
本文中任何提及的式(I)、(IST1)或(IST2)化合物,应理解其在适当且合宜时,亦指该等化合物的盐(且尤指医药学上可接受的盐)。所指示式(I)化合物优先性在经过必要的细节修正后当然亦适用于式(IST1)化合物及式(IST2)化合物,并适用于式(I)、式(IST1)或式(IST2)的化合物的盐及医药学上可接受的盐。相同状况适用于作为药物的此等化合物、含有此等化合物作为活性成分的医药组合物或此等化合物用于制造供治疗根据本发明疾病的药物上的用途。
如先前所提及,式(I)化合物作为拮抗剂来调节CRTH2受体的PGD2活化。可在各种活体外、离体及活体内分析中测试该等化合物的生物效应。可藉由彼等类似文献所描述的方法(分别为Arimura A.等人,J.Pharmacol.Exp.Ther.2001,298(2),411-419;及SawyerN.等人,Br.J.Pharmacol,2002,137,1163-1172)及下文在实验部分中所述的分析来量测式(I)化合物与CRTH2受体结合的能力。
本发明的另一方面为一种用于制备式(I)化合物的方法。本发明的根据式(I)的化合物可根据下文流程中概述的反应顺序制备,其中R1及R2为如对于式(I)所定义。所使用的其他缩写定义于实验部分中。
一般而言,可根据如文献中所描述的熟知标准方法或如以下程序的说明进行所有化学转化反应。所获得的化合物亦可以本身已知的方式转化成其医药学上可接受的盐。
式(I)化合物可从各别氮杂吲哚衍生物(4)制备,后者本身可藉由各别3-氨基-2-溴-吡啶或3-氨基-2-氯-吡啶衍生物(1)与4-(5-氯-嘧啶-2-基)氨基-环己酮衍生物(3)在诸如Pd(Ph3P)4的催化剂存在下,在吡啶中,经过MW照射或藉由各别的经Boc保护肼衍生物(6)与4-(5-氯-嘧啶-2-基)氨基-环己酮衍生物(3)在诸如硫酸的酸存在下的反应合成。经Boc保护肼衍生物(6)可藉由各别溴-吡啶衍生物(5)与氮杂-二甲酸二-叔丁酯在诸如丁基锂的碱存在下,在诸如THF的非质子性溶剂中的反应制备。
4-(5-氯-嘧啶-2-基)氨基-环己酮衍生物(3)可藉由市售1,4-二氧杂螺[4,5]癸-8-酮(2)与所需胺R2-NH2在诸如NaBH(OAc)3的还原剂存在下,在诸如DCM的非质子性溶剂中进行还原性胺化,接着与2,5-二氯嘧啶(R3-Cl)在诸如DIEA的碱存在下,在诸如DMF的非质子性溶剂中反应,且在诸如HCl的酸性条件下,于甲醇中脱除缩醛的保护而制备。氮杂吲哚衍生物(4)与溴乙酸乙酯在诸如NaH的碱存在下,在诸如DMF的非质子性溶剂中烷基化,接着用诸如NaOH的碱皂化,得到式(I)化合物。
流程1:制备式(I)化合物的一般合成途径
(R3表示5-氯-嘧啶-2-基)
或者,式(I)化合物(其中R2表示氢)可制备自各别氮杂吲哚衍生物(9),其自身可藉由各别3-氨基-2-溴-吡啶(7)与市售(4-氧代环己基)氨基甲酸叔丁酯(8)在诸如Pd(Ph3P)4的催化剂存在下在吡啶中经MW照射合成。
氮杂吲哚衍生物(9)与溴乙酸乙酯在诸如NaH的碱存在下于诸如DMF的非质子性溶剂中烷基化,接着用诸如HCl的酸于二氧六环中Boc去保护,得到所需氮杂吲哚乙酸乙酯(10)。胺(10)与2,5-二氯嘧啶(R3-Cl)在诸如K2CO3的碱存在下于诸如DMA的非质子性溶剂中反应,接着用诸如NaOH的碱皂化,得到式(I)化合物。
流程2:制备式(I)化合物的一般合成途径,其中R2表示氢(R3表示5-氯-嘧啶-2-基)
式(I)化合物(其中R2表示氢)亦可制备自各别氮杂吲哚衍生物(13),其自身可藉由各别市售吡啶肼盐酸盐衍生物(11)与市售(4-氧代环己基)氨基甲酸苯甲酯(12)在诸如硫酸的酸存在下的反应合成。氮杂吲哚衍生物(13)与溴乙酸乙酯在诸如NaH的碱存在下于诸如DMF的非质子性溶剂中烷基化,接着用诸如HBr的酸于乙酸中Cbz去保护,得到所需氮杂吲哚乙酸乙酯(14)。胺(14)与2,5-二氯嘧啶(R3-Cl)在诸如K2CO3的碱存在下于诸如DMA的非质子性溶剂中反应,接着用诸如NaOH的碱皂化,得到式(I)化合物。
流程3:制备式(I)化合物的一般合成途径,其中R2表示氢(R3表示5-氯-嘧啶-2-基)
每当式(I)化合物或结构4、9及13的中间物系以对映异构体的混合物的形式获得时,该等对映异构体可使用本领域技术人员已知的方法分离:例如藉由形成及分离非对映异构盐或藉由手性固定相,诸如Regis Whelk-O1(R,R)(10μm)管柱、Daicel ChiralCel OD-H(5-10μm)管柱或Daicel ChiralPak IA(10μm)或AD-H(5μm)管柱上的HPLC。手性HPLC的典型条件为在0.8至150mL/min的流动速率下,洗脱剂A(EtOH,在存在或不存在胺(诸如TEA及/或DEA)的情况下)及洗脱剂B(己烷)的等位(isocratic)溶剂混合物。
具体实施方式
实验部分:
缩写(如本文所用):
Ac 乙酰基
aq. 水溶液
APC 别藻蓝蛋白
Boc 叔丁氧基羰基
BSA 牛血清白蛋白
Cbz 苯甲氧羰基
d 双重峰
DCM 二氯甲烷
DEA 二乙胺
DIEA N,N-二异丙基乙胺
DMF 二甲基甲酰胺
DMA 二甲基乙酰胺
DMSO 二甲亚砜
dpm 衰变/分钟
EA 乙酸乙酯
EDTA 乙二胺四乙酸
eq 当量
Et 乙基
FC 快速层析
h 小时
HEPES 4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸
HPLC 高效液相层析
HSA 人血清白蛋白
L 升
LC-MS 液相层析-质谱
m 多重峰
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
min 分钟
Me 甲基
MS 质谱
MW 微波
N 溶液的当量浓度
PBS 磷酸盐缓冲盐水
PEI 聚乙二亚胺
PGD2 前列腺素D2
Ph 苯基
RT 室温
s 秒
sat 饱和
tBu 叔丁基
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
tR 滞留时间
Tris 三-(羟基甲基)氨基甲烷缓冲液
化学方法
一般批注
除非另外指明,否则所用的所有溶剂及试剂系自商业来源获得。
温度用摄氏度(℃)指定。除非另外指明,否则反应发生在室温(RT)下。
除非另外指明,否则在混合物中,呈液体形式的溶剂或洗脱剂或试剂混合物的份数的关系系以体积关系(v/v)给出。
如实例中所用的分析HPLC条件如下:
HPLC/MS分析系在装备有Dionex P580二元泵、Dionex PDA-100光电二极管阵列检测器及Finnigan AQA质谱仪的Agilent 1100系统上进行。
使用以下洗脱条件获得LC滞留时间:
- SB-AQ管柱(4.6×50mm,3.5μm,Agilent)上的分析型HPLC;水/0.04%TFA(A)及MeCN(B)的线性梯度:经1.5min 5%至95%B;流动速率4.5ml/min,检测于210nm处。
制备型HPLC/MS纯化(酸性条件)系在具有Gilson 215自动取样器及洗脱份收集器、Dionex UVD340U DAD检测器、polymerlabs PL-ELS 1000ELS检测器及Thermo MSQ PlusMS检测器的Gilson 333/334二元高压力梯度泵系统上,使用Waters Atlantis T3管柱(10μm,30×75mm)用水/0.5%甲酸(B)及MeCN(A)以80/20起始经5min至5/95(B)/(A)的线性梯度进行;流动速率为75ml/min。
制备型HPLC/MS纯化(碱性条件)系在具有Gilson 215自动取样器及洗脱份收集器、Dionex UVD340U DAD检测器、polymerlabs PL-ELS 1000ELS检测器及Thermo MSQ PlusMS检测器的Gilson 333/334二元高压力梯度泵系统上,使用Waters XBridge C18管柱(10μm,30×75mm)用水/0.5%25%NH4OH(B)及MeCN(A)以80/20起始经5min至5/95(B)/(A)的线性梯度进行;流动速率为75ml/min。
经手性固定相的分析型HPLC系在Daicel ChiralPak AD-H(4.6×250mm,5μm)管柱或Chiralpak AY-H(4.6×250mm,5μm)管柱上进行。手性HPLC的典型条件为30%庚烷+0.05%DEA及70%EtOH+0.05%DEA的等位溶剂混合物,于0.8mL/min的流动速率下,检测于210nm处(手性HPLC-1),或40%庚烷及60%EtOH+0.1%TFA的等位溶剂混合物,于1.0mL/min的流动速率下,检测于210nm处(手性HPLC-2),或50%庚烷+0.05%DEA及50%EtOH+0.05%DEA的等位溶剂混合物,于0.8mL/min的流动速率下,检测于210nm处(手性HPLC-3),或20%庚烷及80%EtOH+0.1%TFA的等位溶剂混合物,于0.8mL/min的流动速率下,检测于210nm处(手性HPLC-4)。
经手性固定相的制备型HPLC系在Daicel ChiralPak AD-H(20×250mm,5μm)管柱上进行。手性HPLC的典型条件为50%EtOH及50%庚烷的等位溶剂混合物,于16mL/min的流动速率下,检测于210nm处(手性HPLC-5),或50%EtOH+0.05%DEA及50%庚烷的等位溶剂混合物,于34mL/min的流动速率下,检测于210nm处(手性HPLC-6),或50%EtOH+0.1%DEA及50%庚烷的等位溶剂混合物,于16mL/min的流动速率下,检测于210nm处(手性HPLC-7)。
A.1合成2-(8-((5-氯嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸衍生物
A.1.1.合成4-((5-氯嘧啶-2-基)(甲基)氨基)环己酮
(R3表示5-氯-嘧啶-2-基)
在0℃下向市售1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(1当量)于DCM(20ml/10mmol)中的溶液中依次添加甲胺(8M,于EtOH中,1当量)及NaBH(OAc)3(1.5当量)。使反应混合物升温至室温且搅拌2h。将反应混合物倾入NaHCO3饱和溶液中,用盐水洗涤有机层,经MgSO4干燥且在真空中蒸发,得到N-甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-胺,其未经进一步纯化即用于下一步骤。
向N-甲基-1,4-二氧杂螺[4,5]癸-8-胺(1当量)于DMF(10.5ml/6mmol)中的溶液中添加DIEA(2当量)及2,5-二氯嘧啶(1.05当量)。在90℃下搅拌反应混合物隔夜。在冷却至室温之后,添加乙酸异丙酯。用水及10%柠檬酸水溶液洗涤混合物。将有机层干燥(MgSO4)且在真空中浓缩。藉由FC(庚烷中的0至15%EA)纯化粗产物,获得呈固体状的所需中间化合物。
将此中间物(1当量)于2N HCl(2.7ml/5mmol)及MeOH(2.7ml/5mmol)的混合物中的溶液在室温下搅拌隔夜。用DCM萃取水层。将有机层干燥(MgSO4)且在真空中浓缩。藉由FC(庚烷中的0至17%EA)纯化粗残余物,得到呈固体状的标题化合物。
LC-MS:tR=0.78min;[M+H]+=240.2
A.1.2.合成N-(5-氯嘧啶-2-基)-N-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-8-胺衍生物(方法A)
一般程序:
在小瓶中合并各别3-氨基-2-溴-吡啶衍生物(1当量)、4-((5-氯嘧啶-2-基)(甲基)氨基)环己酮(1.2当量)、(Ph3P)4Pd(0.05当量)及吡啶(8.17当量)的溶液。小瓶在160℃下藉由MW照射1h。再次添加(Ph3P)4Pd(0.025当量)且再次在160℃下藉由MW照射反应混合物30分钟。在冷却至室温之后,将反应混合物与水合并且用DCM萃取两次。将经合并的有机萃取物干燥(MgSO4),过滤且在真空中浓缩。
藉由制备型HPLC(碱性条件)纯化残余物,获得所需产物。
以下N-(5-氯嘧啶-2-基)-N-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-8-胺衍生物系根据以上一般程序合成。
表1
A.1.3.合成N-(5-氯嘧啶-2-基)-N-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-8-胺衍生物(方法B)
A.1.3.1合成1-(吡啶-3-基)肼-1,2-二甲酸二-叔丁酯
一般程序:
在-40℃下在N2氛围下向各别3-溴-吡啶衍生物(1当量)于二乙醚(14.5当量)中的溶液中逐滴添加丁基锂溶液1.6M于己烷(1.1当量)中的溶液。在-40℃下搅拌反应混合物20min,且随后逐滴添加偶氮二甲酸二-叔丁酯(1.1当量)于THF(18.5当量)中的溶液。在-40℃下搅拌反应混合物30min且使其经30min升温至室温。添加水,接着添加DCM。分离有机相且经MgSO4干燥,过滤且在真空中浓缩。藉由FC(EA/正庚烷:2/8)纯化残余物,获得所需产物。
以下1-(吡啶-3-基)肼-1,2-二甲酸二-叔丁酯衍生物系根据以上一般程序合成。
A.1.3.2合成N-(5-氯嘧啶-2-基)-N-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-8-胺衍生物
一般程序:
将各别1-(吡啶-3-基)肼-1,2-二甲酸二-叔丁酯衍生物(1当量)、4-((5-氯嘧啶-2-基)(甲基)氨基)环己酮(1当量)于4%H2SO4水溶液(10mL/0.04mol)中的溶液在100℃下搅拌2h 30min。在冷却至室温之后,将反应混合物与饱和NaHCO3合并且用EA萃取。将经合并的有机萃取物干燥(MgSO4),过滤且在真空中浓缩。藉由制备型HPLC(碱性条件)纯化残余物,获得所需产物。
以下N-(5-氯嘧啶-2-基)-N-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-8-胺衍生物系根据以上一般程序合成。
A.1.3.合成2-(8-((5-氯嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸衍生物
一般程序:
向适当N-(5-氯嘧啶-2-基)-N-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-8-胺衍生物(1当量)于无水DMF(0.2mL/0.08mmol)中的冷(0℃)溶液中添加NaH(1.1当量,于矿物油中的60%分散液)。在0℃下搅拌反应混合物10min,添加溴乙酸乙酯(1.1当量)且使反应混合物升温至室温且搅拌隔夜。将水(0.07mL)及30%NaOH水溶液(0.07mL)添加至反应混合物中。在50℃下搅拌反应混合物2h,且随后添加37%HCl水溶液(0.07mL)。产物立即藉由制备型HPLC(碱性条件)纯化,得到最终化合物。
实例的制备
以下2-(8-((5-氯嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸衍生物系根据以上一般程序合成。
表2
A.2合成2-(8-(5-氯嘧啶-2-基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸衍生物
A.2.1合成(6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-8-基)氨基甲酸叔丁酯
在小瓶中合并3-氨基-2-溴吡啶(1.0g,5.78mmol,1.0当量)、(4-氧代环己基)氨基甲酸叔丁酯(1.48g,6.94mmol,1.2当量)、(Ph3P)4Pd(334mg,0.289mmol,0.05当量)及吡啶(3.8mL,47.2mmol,8.17当量)的溶液。藉由MW在160℃下加热小瓶2h 30min。将反应混合物与饱和NaHCO3溶液合并且用EA萃取。用水、盐水洗涤有机层,干燥(MgSO4),过滤且在真空中浓缩。用二乙醚湿磨残余物且藉由过滤来收集,获得呈米色固体状的标题产物。
LC-MS:tR=0.59min;[M+H]+=288.27。
A.2.2合成2-(8-氨基-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸乙酯(盐酸盐)
向(6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-8-基)氨基甲酸叔丁酯(403mg,1.4mmol,1.0当量)于无水DMF(3.8mL)中的冷(0℃)溶液中添加NaH(37mg,1.54mmol,1.1当量,于矿物油中的60%分散液)。在0℃下搅拌反应混合物10min,添加溴乙酸乙酯(0.16mL,1.4mmol,1.0当量)且使反应混合物升温至室温且搅拌隔夜。添加水且用EA萃取反应混合物两次。用水、盐水洗涤经合并的有机萃取物,干燥(MgSO4),过滤且在真空中浓缩。藉由制备型HPLC(酸性条件)纯化残余物,得到所需产物。
LC-MS:tR=0.67min;[M+H]+=373.96。
向2-(8-((叔丁氧基羰基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸乙酯(23mg,0.06mmol,1.0当量)中添加二氧六环中的HCl(4M,0.21mL,0.85mmol,14当量)且在室温下搅拌反应混合物1h。随后在真空中浓缩反应混合物,得到标题产物,其未经进一步纯化即用于下一步骤。
LC-MS:tR=0.37min;[M+H]+=273.91
A.2.3合成2-(8-(5-氯嘧啶-2-基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸衍生物
一般程序:
将2-(8-氨基-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸乙酯(盐酸盐)(0.06mmol)、2,5-二氯嘧啶(0.06mmol)及K2CO3(0.25mmol)于DMA(0.4mL)中的混合物在80℃下搅拌12h。在冷却至室温之后,将水(0.06mL)及30%NaOH水溶液(0.06mL)添加至反应混合物中。在50℃下搅拌反应混合物2h,且随后添加37%HCl水溶液(0.06mL)。紧接着藉由制备型HPLC(碱性条件)纯化产物,得到呈白色固体状的最终化合物。
实例的制备
以下2-(8-(5-氯嘧啶-2-基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸衍生物系根据以上一般程序合成。
表3
A.3合成(S)-2-(8-((5-氯嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸
A.3.1合成甲基(6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-8-基)氨基甲酸叔丁酯
在小瓶中,将3-氨基-2-溴吡啶(2.0g,11.6mmol,1.0当量)、4-(N-Boc-N-甲氨基)环己酮(3.15g,13.9mmol,1.2当量)及(Ph3P)4Pd(668mg,0.58mmol,0.05当量)溶解于吡啶(7.6mL)中。藉由MW照射在160℃下加热小瓶60min。将反应混合物倒入水(9.5mL)中且藉由过滤来收集所得固体,干燥,在二乙醚中湿磨且再次藉由过滤收集,获得标题化合物。
LC-MS:tR=0.63min;[M+H]+=302.15。
A.3.2合成(S)-2-(8-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸乙酯及(R)-2-(8-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸乙酯
向甲基(6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-8-基)氨基甲酸叔丁酯(1.37g,4.56mmol)于无水DMF(12.5mL)中的冷(0℃)溶液中添加NaH(120mg,5.02mmol,于矿物油中的60%分散液)。在0℃下搅拌反应混合物10min,添加溴乙酸乙酯(0.52mL,4.56mmol)且使反应混合物升温至室温且搅拌隔夜。添加水且藉由过滤来收集所得沉淀且用水洗涤。藉由FC(8%MeOH的DCM溶液)纯化粗固体,接着用二乙醚湿磨,得到呈外消旋体形式的所需产物。
LC-MS:tR:0.7min./[M+H]+:388.50
藉由制备型手性HPLC(手性HPLC-5)分离所得产物的两种对映异构体:
(R)-2-(8-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸乙酯
(487mg,28%):HPLC(手性HPLC-1):tR:6.03min;
(S)-2-(8-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸乙酯
(491mg,28%):HPLC(手性HPLC-1):tR:7.36min。
A.3.3.合成(S)-2-(8-((5-氯嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸(实例6)
向(S)-2-(8-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸乙酯(100mg,0.258mmol)中添加二氧六环(0.895mL)中的4N HCl。在室温下搅拌反应混合物1h且浓缩,得到呈盐酸盐形式的所需产物,其不经进一步纯化即用于下一步骤。
LC-MS:tR:0.38min./[M+H]+:288.25。
向此中间物(93mg,0.26mmol)于DMA(1.8mL)中的溶液中添加2,5-二氯嘧啶(38.5mg,0.26mmol)及K2CO3(143mg,1.03mmol)。在80℃下搅拌反应混合物20h。在冷却至室温之后,添加水(0.26mL)及30%NaOH水溶液(0.26mL)且在50℃下搅拌反应混合物2h。随后添加37%HCl水溶液(0.26mL),且滤出所得沉淀且藉由制备型HPLC(碱性条件)纯化,得到呈白色固体状的标题化合物。
LC-MS:tR:0.61min./[M+H]+:372.18。
HPLC(手性HPLC-2):tR:7.87min。
A.4合成(S)-2-(8-((5-氯嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-2-氟-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸
A.4.1合成(S)-2-(8-((5-氯嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-2-氟-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸乙酯及(R)-2-(8-((5-氯嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-2-氟-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸乙酯
将NaH 95%(56.1mg,2.22mmol,1.2当量)小心地添加至N-(5-氯嘧啶-2-基)-2-氟-N-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-8-胺(614mg,1.85mmol,1当量)于DMF(6.36mL)中的冷溶液(0℃)中。搅拌反应混合物20min。缓慢添加溴乙酸乙酯(0.233mL,2.04mmol,1.1当量)且使反应混合物在室温下升温且搅拌2h。将反应混合物溶解于EA中,且用NaHCO3饱和溶液洗涤。有机萃取物经MgSO4干燥,过滤且在真空中浓缩。藉由FC(正庚烷至正庚烷/EA:7/3)纯化残余物,得到呈外消旋体形式的所需产物。
LC-MS:tR:0.96min./[M+H]+:418.01
藉由制备型手性HPLC(手性HPLC-6)分离所得产物的两种对映异构体:
(S)-2-(8-((5-氯嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-2-氟-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸乙酯
(271mg,35%):HPLC(手性HPLC-3):tR:6.22min;
(R)-2-(8-((5-氯嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-2-氟-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸乙酯
(273mg,35%):HPLC(手性HPLC-3):tR:7.66min。
A.4.2合成(S)-2-(8-((5-氯嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-2-氟-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸(实例7)
在室温下向(S)-2-(8-((5-氯嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-2-氟-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸乙酯(271mg,0.649mmol,1当量)于THF(10mL)中的溶液中添加NaOH 1N(10mL,10mmol,15.42当量)。在室温下搅拌反应混合物1h。在真空中浓缩反应混合物以仅移除THF。随后用浓HCl将其酸化至pH约5-6且在室温下搅拌。用EtOAc(4×)萃取悬浮液。经合并的有机层经MgSO4干燥,过滤且在真空中浓缩,得到呈米色固体状的标题化合物(255mg,100%)。
LC-MS:tR:0.82min./[M+H]+:390.12
HPLC(手性HPLC-2):tR:4.96min。
A.5合成(S)-2-(8-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)-2-氟-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸
A.5.1合成(2-氟-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-8-基)氨基甲酸苯甲酯
将2-氟-5-肼基吡啶盐酸盐(200mg,1当量)、(4-氧代环己基)氨基甲酸苯甲酯(296mg,1当量)于4%H2SO4水溶液(3.3mL)中的溶液在80℃下搅拌16h。在冷却至室温之后,将反应混合物与饱和NaHCO3合并且用EA萃取。经合并的有机萃取物经干燥(MgSO4),过滤且在真空中浓缩,获得所需产物(305mg,77%),其未经进一步纯化即用于下一步骤。
LC-MS:tR:0.82min./[M+H]+:340.13。
A.5.2合成(S)-2-(8-(((苯甲氧基)羰基)氨基)-2-氟-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸乙酯及(R)-2-(8-(((苯甲氧基)羰基)氨基)-2-氟-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸乙酯
将NaH 95%(20.8mg,2.22mmol,1.2当量)小心地添加至(2-氟-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-8-基)氨基甲酸苯甲酯(295mg,1.85mmol,1当量)于DMF(6.36mL)中的冷溶液(0℃)中。搅拌反应混合物10min。缓慢添加溴乙酸乙酯(0.086mL,1.1当量)且使反应混合物在室温下升温且搅拌4h 30min。再添加NaH 95%(3.5mg,0.2当量),接着添加溴乙酸乙酯(0.016mL,0.2当量)。在室温下搅拌反应物16h。随后将反应混合物溶解于EA中,且用NaHCO3饱和溶液洗涤。有机萃取物经MgSO4干燥,过滤且在真空中浓缩。藉由FC(正庚烷至正庚烷/EA:1/1)纯化残余物,得到呈外消旋体形式的所需产物(150mg,50%)。
LC-MS:tR:0.9min./[M+H]+:426.15
藉由制备型手性HPLC(手性HPLC-7)分离所得产物的两种对映异构体:
(R)-2-(8-(((苯甲氧基)羰基)氨基)2-氟-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸乙酯
(67mg,23%):HPLC(手性HPLC-3):tR:5.96min;
(S)-2-(8-(((苯甲氧基)羰基)氨基)2-氟-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸乙酯
(86mg,29%):HPLC(手性HPLC-3):tR:7.27min。
A.5.3合成(S)-2-(8-氨基-2-氟-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸乙酯(氢溴酸盐)
向(S)-2-(8-(((苯甲氧基)羰基)氨基)-2-氟-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸乙酯(42mg,1当量)于乙酸(1mL)中的溶液中添加乙酸(0.22mL)中的HBr33%。在室温下搅拌反应混合物1h且在真空中浓缩,得到标题产物(94mg,100%),其未经进一步纯化即用于下一步骤。
LC-MS:tR:0.55min./[M+H]+:292.12
A.5.4合成(S)-2-(8-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)-2-氟-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸(实例8)
向(S)-2-(8-氨基-2-氟-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸乙酯(氢溴酸盐)(48mg,1当量)于DMA(1mL)中的溶液中依次添加2,5-二氯嘧啶(15.6mg,1.4当量)及无水K2CO3(41.5mg,4当量)。在80℃下搅拌反应混合物16h。在冷却至室温之后,将反应物倒入水中且用EA萃取。经合并的有机萃取物经MgSO4干燥,过滤且在真空中浓缩。藉由制备型HPLC(酸性条件)纯化残余物,得到中间物乙酯(9mg,30%)。
LC-MS:tR:0.88min./[M+H]+:404.05
向乙酯中间物(9mg,1当量)于THF(0.5mL)中的溶液中添加1N NaOH(0.5mL)。在室温下搅拌反应混合物1h,用1N HCl酸化直至pH 1-2且用EA萃取。经合并的有机萃取物经MgSO4干燥,过滤且在真空中浓缩,得到呈米色固体状的标题化合物(6mg,24%)。
LC-MS:tR:0.75min./[M+H]+:376.18
HPLC(手性HPLC-4):tR:6.6min。
A.6合成(S)-2-(3-((5-氯嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-3,4-二氢-1H-咔唑-9(2H)-基)乙酸(参考实例1)
A.6.1合成(S)-2-(3-((5-氯嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑-9-基)乙酸甲酯及(R)-2-(3-((5-氯嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑-9-基)乙酸甲酯
向2-(3-((5-氯嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-3,4-二氢-1H-咔唑-9(2H)-基)乙酸(在WO 2011/117798中描述为实例53)(100mg,0.27mmol)于MeOH(1mL)中的溶液中添加浓H2SO4(0.2当量)。在回流下搅拌反应混合物2h。在真空中浓缩反应混合物且将残余物与饱和NaHCO3溶液合并且用EA萃取。将经合并的有机萃取物用盐水洗涤,经MgSO4干燥且在真空中蒸发,得到呈外消旋体形式的所需产物(86mg,83%)。
LC-MS:tR:1.01min./[M+H]+:385.10
藉由制备型手性HPLC(手性HPLC-5)分离所得产物的两种对映异构体:
(S)-2-(3-((5-氯嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑-9-基)乙酸甲酯
(22mg,21%):HPLC(手性HPLC-1):tR:7.21min;及
(R)-2-(3-((5-氯嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑-9-基)乙酸甲酯
(21mg,20%):HPLC(手性HPLC-1):tR:9.06min。
A.6.2合成(S)-2-(3-((5-氯嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-3,4-二氢-1H-咔唑-9(2H)-基)乙酸(参考实例1)
向(S)-2-(3-((5-氯嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑-9-基)乙酸甲酯(22mg)于THF(1mL)中的溶液中添加5N NaOH(10当量)。在室温下搅拌反应混合物2h,用浓HCl酸化且在室温下搅拌。过滤所得沉淀且干燥,得到呈白色固体状的标题化合物。
LC-MS:tR:0.93min./[M+H]+:371.13。
HPLC(手性HPLC-2):tR:4.59min。
生物分析:
制备hCRTH2受体膜及放射性配体置换分析:
首先,使用橡胶刮棒将重组HEK293-hCRTH2细胞自培养盘分离至5ml缓冲液A/盘(缓冲液A:5mM Tris,1mM MgCl2-6H2O pH=7.4)中。随后将细胞转移至离心管中且在400g下离心5min。将细胞集结粒再悬浮于相同缓冲液中且在-80℃下将管冷冻。将细胞解冻且使用宝创均质机(polytron homogenizer)藉由均质化作用(30秒)产生膜片段。随后将膜片段以3000g离心20分钟且再悬浮于缓冲液C(缓冲液C:75mM Tris,25mM MgCl2,250mM蔗糖pH7.4)中。将膜片段的等份试样储存在-20℃下。
以250μl的最终分析体积进行结合分析。首先,将25μl预先稀释于结合缓冲液(结合缓冲液:50mM Tris-Base,100mM NaCl,1mM EDTA,0.1%BSA(不含蛋白酶),0.01%NaN3,10mM MnCl2pH 7.0)中的测试化合物置放至各孔中。添加75μl结合缓冲液之后,向各孔中添加50μl放射性配体3H-PGD2(在2.5nM下(每孔220.000dpm),来自ANAWA ART0662)。藉由添加100μl CRTH2膜片段来开始结合分析,达至每孔20μg的最终浓度。对于非特异性结合,将PGD2添加至反应混合物中,达至10mM的最终浓度。将此分析混合物在室温下培育90分钟,且随后经由GF/C过滤器96孔板(其在0.5%聚乙二亚胺(PEI)中预浸泡3小时)过滤。用冰冷的结合缓冲液将过滤器-孔洗涤三次。随后向各孔中添加40μl Microscint-40(Packard)且在Topcount(Packard)中定量所保留的放射性。
例示化合物的拮抗活性显示于表4中。
放射性配体置换分析-人血清白蛋白(HSA):
如上文所述进行在人血清白蛋白(HSA)存在下的放射性配体置换分析,修改为如下。结合缓冲液-HSA:结合缓冲液+0.5%Sigma白蛋白,来自人血清A1887(而非0.1%BSA)。将预先稀释于结合缓冲液-HSA中的体积为25μl的测试化合物置放至各孔中。添加75μl结合缓冲液-HSA之后,向各孔中添加50μl 3H-PGD2(在2.5nM下(每孔220.000dpm),来自ANAWAART0662)。其余方案与上文所述相同。
例示化合物的拮抗活性显示于表5中。
使用人类血浆的嗜伊红血球形状变化分析
在取得知情同意书之后,根据经瑞士巴塞尔伦理学委员会(ethics committee ofBasel,Switzerland)批准的方案,藉由静脉穿刺抽取血液样品。使用PolymorphprepTM方法(Axis-Shield)分离多形核白血球(含有嗜伊红血球、嗜碱性血球及嗜中性白血球)。简言之,使抗凝全血在Polymorphprep梯度(密度1.113g/ml)上分层且以500g离心30min。采集多形核细胞部分且藉由低渗盐水溶解耗尽红血球。
将多形核细胞以每毫升5×106个细胞再悬浮于分析缓冲液(含有Ca2+/Mg2+的1×PBS,补充有0.1%BSA、10mM HEPES及10mM葡萄糖,pH 7.4)中,且在室温下用抗CD49d-APC(APC=别藻蓝蛋白)染色1小时。取各种浓度的测试化合物在人类血浆(经凝血酶抑制剂抗凝)中预培育10min。随后将人类血浆添加至多形核细胞中,达到50%的最终分析体积,且多形核细胞为每毫升4×106个细胞。在37℃下培育10分钟后,在37℃下藉由添加100nM最终浓度的PGD2活化多形核细胞5min。藉由添加0.5ml多聚甲醛(1%)来中止活化。
在用多聚甲醛固定之后立即藉由FACSCanto流式细胞仪(BD Biosciences)分析样品,且藉由细胞之前向散射(FSC)及侧向散射(SSC)特征来识别靶细胞。藉由抗CD49d-APC信号及其特征性侧向散射(SSC)型态来识别嗜伊红血球。以增加前向散射的细胞的百分比来定量形状变化反应(指示嗜伊红血球的活化)。
例示化合物的拮抗活性显示于表6中。
细胞内钙移动分析(FLIPR):
在标准哺乳动物细胞培养条件(37℃,在5%CO2的含湿气氛围中)下使细胞(HEK-293)(在来自单个插入表达载体pcDNA5(Invitrogen)的细胞巨大病毒启动子控制下稳定表达hCRTH2受体)在补充有10%胎牛血清(Bioconcept,Switzerland)的DMEM(低葡萄糖,Gibco)培养基中生长至融合。使用解离缓冲液(0.02%EDTA于PBS中,Gibco)将细胞自培养皿中分离1min,且藉由在室温下在分析缓冲液(相等份数的亨克氏BSS(Hank's BSS)(HBSS,Bioconcept)与DMEM(低葡萄糖,不存在酚红,Gibco))中以200g离心5min来收集。在1μMFluo-4及0.04%Pluronic F-127(均为分子探针)及20mM HEPES(Gibco)存在下于分析缓冲液中培育(37℃及5%CO2)45min之后,将细胞用分析缓冲液洗涤且再悬浮于分析缓冲液中,随后以每孔66μl 50,000个细胞接种于384孔FLIPR分析盘(Greiner)上且藉由离心沈降。
以于DMSO中10mM的浓度制成测试化合物的储备溶液,且在分析缓冲液中连续稀释,达至抑制剂量反应曲线所需的浓度。前列腺素D2(Biomol,Plymouth Meeting,PA)用作激动剂。
根据制造商的标准说明操作FLIPR Tetra仪器(Molecular Devices),添加以10mM溶解于DMSO中且在实验之前在分析缓冲液稀释以获得所需最终浓度的4μl测试化合物。随后添加10μl补充有0.8%牛血清白蛋白(脂肪酸含量<0.02%,Sigma)的分析缓冲液中的80nM前列腺素D2(Biomol,Plymouth Meeting,PA),分别获得10nM及0.1%的最终浓度。在添加测试化合物之前及之后监测λex=488nm及λem=540nm下的荧光变化。在扣除基线之后输出添加前列腺素D2之后基线水平上方的发射峰值。在扣除基线值(不添加前列腺素D2)之后,将数值相对于高水平对照(不添加测试化合物)标准化。程序XLlfit 3.0(IDBS)用于将资料与方程式(A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))的单位点剂量反应曲线拟合及计算IC50值。
原代培养的大鼠肝细胞中的活体外细胞毒性
1.方法
1.1分离及培养大鼠肝细胞
用戊巴比妥钠使成年雄性韦斯大鼠(Wistar rat)麻醉且根据标准程序,亦即藉由用胶原蛋白酶溶液原位灌注肝脏来分离肝细胞。藉由锥虫蓝染料排斥法检查的纯化肝细胞的活力大于85%。将分离的肝细胞再悬浮于无酚红、补充有运铁蛋白(100μg/ml)、三碘甲状腺素(10μg/ml)、庆大霉素(50μg/ml)、半丁二酸氢皮质酮(13.36μg/ml)、胰高血糖素(5μg/ml)、HEPES(10mM)、肌苷(10μg/ml)、胰岛素(10μg/ml)、链霉素(100μg/ml)及青霉素(100U/ml)及10%胎牛血清(FBS)的标准威廉姆斯培养基E(Williams Medium E)(WME supp.)中。细胞以每孔2×105个细胞的初始密度接种于经胶原蛋白涂布的24孔板中。在用以附接至培养盘的4h之后,抽吸培养基且藉由无FBS、含有测试化合物的新鲜WME supp.替换且在37℃下在95%O2及5%CO2氛围下培育24h。对于各实验,亦即在各批肝细胞的情况下,一式四份地进行使用测试化合物的处理。一式四份对照组(仅藉由媒剂处理)亦存在于各培养盘上。
1.2活体外暴露于测试化合物
在处理开始之前数小时于DMSO中制备测试化合物的储备溶液。恰好在处理之前将此等储备溶液的适当稀释液添加至培养基以得到0、3、10、30、100及300μM的最终浓度。媒剂DMSO的最终浓度为1%(v/v)。
1.3细胞培养物的活力
1.3.1监测单层形态
在暴露于测试化合物24小时之后藉由光学显微法监测肝细胞单层的形态。根据以下分级描述治疗相关效应:
0 当相比于对照培养物时,在处理后未观测到形态改变
1-3 处理导致任何形态变化,例如细胞内粒化、空泡形成或细胞死亡。视严重程度而定,将此等变化视为轻微(1)、中度(2)或强烈(3)。
K 处理导致100%死亡细胞及/或单层的完全分离,产生透明的无细胞培养皿。
1.3.2乳酸脱氢酶的泄漏
在肝细胞培养物的24h处理之后,小心地收集培养基的等份试样且用于使用购自Clontech的LDH细胞毒性检测试剂盒(目录号630117,Mountain View,CA,USA)藉由分光亮度法分析乳酸脱氢酶(LDH)活性。对于各实验,额外培养物用于测定处理开始时的总细胞内LDH活性。出于此目的,在处理开始之前用冷生理食盐水洗涤每实验4孔的细胞培养物,在新鲜培养基中经音波处理且分析均质物的总LDH活性。评估培养基中的酶活性且表示为处理开始时存在于经培养肝细胞中的总活性的百分比。
2.资料分析
基于24h处理之后的细胞形态及LDH泄漏,对于各化合物给出最低细胞毒性浓度(LCC)及无效应浓度(NoEC)。LCC定义为对经培养大鼠肝细胞导致明显效果(形态分级≥2或LDH泄漏增加≥2倍)的测试化合物的最低浓度。>300μM的LCC值指示在300μM的最高测试浓度下对两个端点均不存在效果。将在最高测试浓度下仅展现略微细胞毒性(形态分级1或LDH泄漏增加<2倍)的化合物标记为“300s”。NoEC定义为对经培养大鼠肝细胞无效果(形态及LDH泄漏)的化合物的最高测试浓度。
3.结果
表7.实例化合物的LCC值
活体内肝脏毒性:
可藉由使用三种不同剂量的化合物对至多4周的大鼠及非啮齿动物物种进行经口处理来分析式(I)化合物的肝脏毒性。可在后续无处理时段(恢复时段)中研究可能的毒性的可逆性。剂量系基于各别物种中的剂量范围发现研究来选择。预期高剂量在接近最大耐受剂量处鉴别器官毒性。中剂量及低剂量系基于估计的治疗性人类暴露率来选择。在各剂量处量测化合物的暴露率。
在处理结束及恢复结束时,在血液中量测肝脏生物标记(诸如肝脏酶、蛋白质、三酸甘油酯或胆固醇)。另外,用显微镜检测苏木精-曙红染色肝脏切片以直接评估可能的器官损伤。可能需要肝脏切片的特化染色以进一步表征可能的肝脏发现。
Claims (10)
1.一种式(I)化合物,
其中
R1表示氟;且
R2表示氢或甲基;
或该化合物的药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的化合物,其中
R2表示甲基;
或该化合物的药学上可接受的盐。
3.如权利要求1或2所述的式(I)化合物,其中立体异构源中心的绝对构型为如式(ISt1)中所描绘
或该化合物的药学上可接受的盐。
4.如权利要求1所述的化合物,其中所述化合物是
(S)-2-(8-((5-氯嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-2-氟-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸;
或该化合物的药学上可接受的盐。
5.如权利要求1所述的化合物,其中所述化合物是
(S)-2-(8-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)-2-氟-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸;
或该化合物的药学上可接受的盐。
6.一种医药组合物,其包含如权利要求1至5中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐,及医药学上可接受的载体。
7.如权利要求1至5中任一项的化合物或其医药学上可接受的盐的用途,其用于制备预防及/或治疗选自由以下组成的群的疾病的药物:哮喘、鼻炎、血管性水肿、昆虫毒液过敏、药物过敏、过敏性窦炎、过敏性肾炎、过敏性结膜炎、异位性皮肤炎、食物过敏、系统性肥大细胞病症、过敏性休克、荨麻疹、湿疹、溃疡性结肠炎、慢性阻塞性肺病、发炎性肠病、类风湿性关节炎、查格-施特劳斯症候群、韦格纳氏肉芽肿病、显微性多血管炎、嗜伊红血球性肺炎、嗜伊红血球性食道炎、逆流性食道炎、嗜伊红血球性心内膜炎、嗜伊红血球增多-肌痛症候群、嗜伊红血球性筋膜炎、嗜伊红血球性脓疱型毛囊炎、嗜伊红血球性溃疡、血管淋巴样增生伴随嗜伊红血球增多、嗜伊红血球性蜂窝组织炎、慢性嗜伊红血球性白血病、DRESS症候群、嗜碱性白血病及嗜碱性白血球增多。
8.如权利要求7所述的用途,其中所述疾病选自:过敏性哮喘、嗜伊红血球性哮喘、重度哮喘和支气管哮喘。
9.如权利要求7所述的用途,其中所述疾病是过敏性鼻炎。
10.如权利要求1至5中任一项的化合物或其医药学上可接受的盐的用途,其用于制备预防及/或治疗鼻息肉病的药物。
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Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010054113A2 (en) * | 2008-11-06 | 2010-05-14 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | Cycloalkane[b]azaindole antagonists of prostaglandin d2 receptors |
CN102791689A (zh) * | 2010-03-22 | 2012-11-21 | 埃科特莱茵药品有限公司 | 3-(杂芳基-氨基)-1,2,3,4-四氢-9h-咔唑衍生物及其作为前列腺素d2受体调节剂的用途 |
Family Cites Families (104)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4808608A (en) | 1986-01-23 | 1989-02-28 | Merck & Co., Inc. | Tetrahydrocarbazole 1-alkanoic acids, pharmaceutical compositions and use |
DE3631824A1 (de) | 1986-02-21 | 1988-03-31 | Bayer Ag | Cycloalkano(1.2-b)indol-sulfonamide |
GB8924392D0 (en) | 1989-10-30 | 1989-12-20 | Bayer Ag | Substituted cycloalkano/b/dihydroindole-and-indolesulphonamides |
US20010047027A1 (en) | 2000-04-12 | 2001-11-29 | Marc Labelle | Prostaglandin D2 receptor antagonists |
DE60115411D1 (de) | 2000-04-12 | 2006-01-05 | Merck Frosst Canada & Co Kirkl | Verfahren und zusammensetzungen zur behandlung von allergischen zuständen mit pgd2 rezeptor antagonisten |
EP1395590B1 (en) | 2001-05-23 | 2006-09-27 | Merck Frosst Canada & Co. | Dihydropyrrolo¬1,2-a|indole and tetrahydropyrido¬1,2-a|indole derivatives as prostaglandin d2 receptor antagonists |
NZ533430A (en) | 2001-12-14 | 2005-12-23 | Zentaris Gmbh | Tetrahydrocarbozole derivatives as ligands for G-protein coupled receptors (GPCR) |
US6837970B2 (en) | 2001-12-18 | 2005-01-04 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Wood pulp fiber morphology modifications through thermal drying |
AR038136A1 (es) | 2002-01-24 | 2004-12-29 | Merck Frosst Canada Inc | Cicloalcanindoles con sustitucion con fluor composiciones que contienen estos compuestos y metodos de tratamiento |
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EP2423190A1 (en) | 2002-05-16 | 2012-02-29 | Shionogi&Co., Ltd. | Compounds Exhibiting PGD 2 Receptor Antagonism |
GB2388540A (en) | 2002-05-17 | 2003-11-19 | Bayer Ag | New use of Ramatroban |
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JP2006527205A (ja) | 2003-06-12 | 2006-11-30 | メルク フロスト カナダ リミテツド | Dp受容体拮抗物質としてのシクロアルカンピロロピリジン |
SE0302232D0 (sv) | 2003-08-18 | 2003-08-18 | Astrazeneca Ab | Novel Compounds |
WO2005033099A2 (en) | 2003-10-03 | 2005-04-14 | Glenmark Pharmaceuticals Ltd. | Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors; processes for their preparation and compositions thereof |
US20070232681A1 (en) | 2003-10-14 | 2007-10-04 | Oxagen Limited | Compounds Having Crth2 Antagonist Activity |
WO2005040112A1 (en) | 2003-10-14 | 2005-05-06 | Oxagen Limited | Compounds with pgd2 antagonist activity |
GB2407318A (en) | 2003-10-23 | 2005-04-27 | Oxagen Ltd | Substituted Indol-3-yl acetic acid derivatives |
GB0324763D0 (en) | 2003-10-23 | 2003-11-26 | Oxagen Ltd | Use of compounds in therapy |
SE0303180D0 (sv) | 2003-11-26 | 2003-11-26 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
US7019022B2 (en) | 2003-12-15 | 2006-03-28 | Merck Frosst Canada & Co. | Substituted tetrahydrocarbazole and cyclopentanoindole derivatives |
DK1718649T3 (da) | 2004-01-31 | 2009-08-24 | Actimis Pharmaceuticals Inc | Imidazo[1,2-c]pyrimidinyleddikesyrederivater |
AU2005229522A1 (en) | 2004-03-11 | 2005-10-13 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Indol-1-yl-acetic acid derivatives |
US7714132B2 (en) | 2004-03-11 | 2010-05-11 | Actelion Pharmaceuticals, Ltd. | Tetrahydropyridoindole derivatives |
US20050234030A1 (en) | 2004-04-20 | 2005-10-20 | Wilmin Bartolini | Modulators of CRTH2, COX-2 and FAAH |
GB0412914D0 (en) | 2004-06-10 | 2004-07-14 | Oxagen Ltd | Compounds |
MY144903A (en) | 2004-06-17 | 2011-11-30 | Novartis Ag | Pyrrolopyridine derivatives and their use as crth2 antagonists |
CA2581338A1 (en) | 2004-09-21 | 2006-03-30 | Athersys, Inc. | Indole acetic acids exhibiting crth2 receptor antagonism and uses thereof |
AU2005286717A1 (en) | 2004-09-21 | 2006-03-30 | Wyeth | Benzimidazole acetic acids exhibiting CRTH2 receptor antagonism and uses thereof |
GB0427381D0 (en) | 2004-12-14 | 2005-01-19 | Novartis Ag | Organic compounds |
NZ556657A (en) | 2004-12-27 | 2010-10-29 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | 2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazole derivatives as CRTH2 receptor antagonists |
DOP2006000016A (es) | 2005-01-26 | 2006-07-31 | Aventis Pharma Inc | 2-fenil-indoles como antagonistas del receptor de la prostaglandina d2. |
GB2422831A (en) | 2005-02-04 | 2006-08-09 | Oxagen Ltd | Pyrrolopyridines and their use in the treatment of diseases mediated by PGD2 at the CRTH2 receptor |
GB2422830A (en) | 2005-02-04 | 2006-08-09 | Oxagen Ltd | Pyrrolopyridines and their use in the treatment of diseases mediated by PGD2 at the CRTH2 receptor |
GB2422829A (en) | 2005-02-04 | 2006-08-09 | Oxagen Ltd | Pyrrolopyridines and their use in the treatment of diseases mediated by PGD2 at the CRTH2 receptor |
MX2007010112A (es) | 2005-02-25 | 2007-10-12 | Ono Pharmaceutical Co | Compuesto indol y uso del mismo. |
GB0504150D0 (en) | 2005-03-01 | 2005-04-06 | Oxagen Ltd | Microcrystalline material |
GB0505048D0 (en) | 2005-03-11 | 2005-04-20 | Oxagen Ltd | Compounds with PGD antagonist activity |
RU2478639C2 (ru) | 2005-05-24 | 2013-04-10 | Лаборатуар Сероно С.А. | Трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2 |
GB0512944D0 (en) | 2005-06-24 | 2005-08-03 | Argenta Discovery Ltd | Indolizine compounds |
EP1916245B1 (en) | 2005-07-22 | 2011-10-26 | Shionogi & Co., Ltd. | Indole derivative having pgd2 receptor antagonist activity |
EP1911759A4 (en) | 2005-07-22 | 2010-07-21 | Shionogi & Co | AZAINDOL DERIVATIVE ANTAGONISTIC EFFECT ON PGD2 RECEPTOR |
WO2007019675A1 (en) | 2005-08-12 | 2007-02-22 | Merck Frosst Canada Ltd. | Indole derivatives as crth2 receptor antagonists |
WO2007022501A2 (en) | 2005-08-18 | 2007-02-22 | Microbia, Inc. | Useful indole compounds |
JP5147401B2 (ja) | 2005-09-06 | 2013-02-20 | 塩野義製薬株式会社 | Pgd2受容体アンタゴニスト活性を有するインドールカルボン酸誘導体 |
GB0518783D0 (en) | 2005-09-14 | 2005-10-26 | Argenta Discovery Ltd | Indolizine compounds |
GB0521275D0 (en) | 2005-10-19 | 2005-11-30 | Argenta Discovery Ltd | 3-Aminoindole compounds |
GB0525144D0 (en) | 2005-12-09 | 2006-01-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0525141D0 (en) | 2005-12-09 | 2006-01-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0525143D0 (en) | 2005-12-09 | 2006-01-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0525337D0 (en) | 2005-12-13 | 2006-01-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0605743D0 (en) | 2006-03-22 | 2006-05-03 | Oxagen Ltd | Salts with CRTH2 antagonist activity |
WO2007138282A2 (en) | 2006-05-26 | 2007-12-06 | Astrazeneca Ab | Bi-aryl or aryl-heteroaryl substituted indoles |
GB0611695D0 (en) | 2006-06-13 | 2006-07-26 | Novartis Ag | Organic compounds |
KR20090042808A (ko) | 2006-07-22 | 2009-04-30 | 옥사겐 리미티드 | 씨알티에이치2 길항제 활성을 갖는 화합물 |
PT2066628E (pt) | 2006-07-25 | 2010-12-31 | Sanofi Aventis | 2-fenil-indoles como antagonistas do receptor da prostaglandina d2 |
NZ574705A (en) | 2006-08-07 | 2011-12-22 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | (3-amino-1,2,3,4-tetrahydro-9h-carbazol-9-yl)-acetic acid derivatives |
CA2673356A1 (en) | 2006-12-21 | 2008-06-26 | Argenta Discovery Limited | Crth2 antagonists |
GB0625842D0 (en) | 2006-12-22 | 2007-02-07 | Argenta Discovery Ltd | Indolizine derivatives |
EP2136804A1 (en) | 2007-03-21 | 2009-12-30 | Argenta Oral Therapeutics Limited | Indolizine acetic acid derivatives as crth2 antagonists |
GB0719485D0 (en) | 2007-10-05 | 2007-11-14 | Argenta Discovery Ltd | Compounds |
GB0719521D0 (en) | 2007-10-05 | 2007-11-14 | Argenta Discovery Ltd | Compounds |
CN101896178B (zh) | 2007-10-10 | 2013-11-20 | 北京赛林泰医药技术有限公司 | 作为crth2受体拮抗剂的杂环化合物 |
WO2009061676A2 (en) | 2007-11-06 | 2009-05-14 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | Antagonists of pgd2 receptors |
GB0722216D0 (en) | 2007-11-13 | 2007-12-27 | Oxagen Ltd | Use of crth2 antagonist compounds |
GB0722203D0 (en) | 2007-11-13 | 2007-12-19 | Oxagen Ltd | Use of CRTH2 antagonist compounds |
SI2229358T1 (sl) | 2007-12-14 | 2011-10-28 | Pulmagen Therapeutics Asthma Ltd | Indoli in njihova terapevtska uporaba |
US20110060026A1 (en) | 2008-01-18 | 2011-03-10 | George Hynd | Indoles Active on CRTH2 Receptor |
US7750027B2 (en) | 2008-01-18 | 2010-07-06 | Oxagen Limited | Compounds having CRTH2 antagonist activity |
CN101932571B (zh) | 2008-01-18 | 2014-04-23 | 奥克萨根有限公司 | 具有crth2拮抗活性的化合物 |
EP2240444A1 (en) | 2008-01-22 | 2010-10-20 | Oxagen Limited | Compounds having crth2 antagonist activity |
EP2265581A1 (en) | 2008-01-22 | 2010-12-29 | Oxagen Limited | Compounds having crth2 antagonist activity |
JP2011088826A (ja) | 2008-01-31 | 2011-05-06 | Astellas Pharma Inc | 芳香族カルボン酸化合物 |
US20110112134A1 (en) | 2008-05-16 | 2011-05-12 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | Tricyclic Antagonists of Prostaglandin D2 Receptors |
JP2011526281A (ja) | 2008-06-24 | 2011-10-06 | アミラ ファーマシューティカルズ,インク. | プロスタグランジンd2受容体のシクロアルカン[b]インドールアンタゴニスト |
JP5394488B2 (ja) | 2008-07-15 | 2014-01-22 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | アミノテトラヒドロインダゾロ酢酸 |
EP2307382B1 (en) | 2008-07-15 | 2011-12-21 | F. Hoffmann-La Roche AG | Aminotetrahydroindazoloacetic acids |
EP2344497B1 (en) | 2008-09-22 | 2014-03-05 | Merck Canada Inc. | Azaindole derivatives as crth2 receptor antagonists |
US8637541B2 (en) | 2008-09-22 | 2014-01-28 | Merck Canada Inc. | Indole derivatives as CRTH2 receptor antagonists |
WO2010031183A1 (en) | 2008-09-22 | 2010-03-25 | Merck Frosst Canada Ltd. | Indole derivatives as crth2 receptor antagonists |
WO2010039982A1 (en) | 2008-10-01 | 2010-04-08 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Crth2 modulators |
WO2010085820A2 (en) | 2009-01-26 | 2010-07-29 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | Tricyclic compounds as antagonists of prostaglandin d2 receptors |
MA33134B1 (fr) | 2009-02-24 | 2012-03-01 | Merck Canada Inc | Derives d'indole en tant qu'antagonistes du recepteur crth2 |
WO2010142934A1 (en) | 2009-06-12 | 2010-12-16 | Pulmagen Therapeutics (Asthma) Limited | Indole derivatives as ligands of crth2 receptors |
US20120115895A1 (en) | 2009-07-15 | 2012-05-10 | Merck Serono S.A. | Tricyclic indole-derived spiro derivatives as crth2 modulators |
WO2011014588A2 (en) * | 2009-07-31 | 2011-02-03 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | Dermal formulations of dp2 receptor antagonists |
WO2011055270A1 (en) | 2009-11-04 | 2011-05-12 | Wyeth Llc | Indole based receptor crth2 antagonists |
US20110311483A1 (en) | 2010-03-30 | 2011-12-22 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Crth2 modulators |
WO2012009134A1 (en) | 2010-07-12 | 2012-01-19 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Crth2 modulators |
WO2012009137A1 (en) | 2010-07-12 | 2012-01-19 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Crth2 modulators |
BR112013026283A8 (pt) | 2011-04-14 | 2018-01-30 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | derivados de ácido 7-(heteroaril-amino)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol acético e seu uso como moduladores do receptor d2 de prostaglandina |
CN103450218B (zh) | 2012-05-29 | 2015-12-23 | 山东亨利医药科技有限责任公司 | 作为crth2受体拮抗剂的吲哚类三并环衍生物 |
SI3119779T1 (sl) * | 2014-03-17 | 2018-10-30 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Derivati azaindolocetne kisline in njihova uporaba kot modulatorji prostaglandinskega receptorja D2 |
AU2015233046A1 (en) | 2014-03-18 | 2016-11-03 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Azaindole acetic acid derivatives and their use as prostaglandin D2 receptor modulators |
WO2017046125A1 (en) | 2015-09-15 | 2017-03-23 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Crystalline forms |
-
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2016
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2017
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-
2018
- 2018-09-27 HR HRP20181555TT patent/HRP20181555T1/hr unknown
- 2018-10-08 CY CY181101039T patent/CY1120744T1/el unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010054113A2 (en) * | 2008-11-06 | 2010-05-14 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | Cycloalkane[b]azaindole antagonists of prostaglandin d2 receptors |
CN102791689A (zh) * | 2010-03-22 | 2012-11-21 | 埃科特莱茵药品有限公司 | 3-(杂芳基-氨基)-1,2,3,4-四氢-9h-咔唑衍生物及其作为前列腺素d2受体调节剂的用途 |
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