CN101896178B - 作为crth2受体拮抗剂的杂环化合物 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及本文所定义的式I的化合物(或其药学上可接受的盐)、其药物组合物、和其作为CRTH2受体的拮抗剂的应用、以及其制备方法和其中间产物。

Description

作为CRTH2受体拮抗剂的杂环化合物
背景技术
前列腺素D2（PGD2）是花生四烯酸的环氧合酶代谢物。其在对免疫激发的应答中从肥大细胞和TH2细胞中释放出来，并且已经暗示其在诸如睡眠和过敏反应的不同生理事件中发挥作用。
PGD2的受体包括“DP”受体、在TH2细胞上表达的化学引诱物受体同源分子（“CRTH2”）和“FP”受体。这些受体为由PGD2激活的G蛋白偶联受体。CRTH2受体及其在包括人T辅助细胞、嗜碱性细胞和嗜酸性细胞在内的不同细胞上的表达已在Abe,et al.,Gene227:71-77,1999，Nagata,et al.,FEBS Letters459:195-199,1999和Nagata,et al.,The Journal of Immunology162:1278-1286,1999中描述，这些文献描述了CRTH2受体。Hirai,et al.,J.Exp.Med.193:255-261,2001证明CRTH2是PGD2的受体。
已经在过敏性疾病，例如哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎和变应性结膜炎中发现了Th2-极化（Romagnani S.Immunology Today,18,263-266,1997;Hammad H.et al.,Blood,98,1135-1141,2001）。Th2细胞通过产生Th2细胞因子，例如IL-4、IL-5和IL-13来调节过敏性疾病（Oriss et al.,J.Immunol.,162,1999-2007,1999;Viola et al.,Blood,91,2223-2230,1998;Webb et al.,J.Immunol.,165,108-113,2000;Dumont F.J.,Exp.Opin.Ther.Pat.,12,341-367,2002）。这些Th2细胞因子在过敏性疾病中直接或间接诱导例如嗜酸性细胞和嗜碱性细胞的效应细胞的迁移、活化、启动(priming)和存活的延长（Sanz et al.,J.Immunol.,160,5637-5645,1998;Pope et al.,J.Allergy Clin.Immunol.,108,594-601,2001;Teran L.M.,Clin.Exp.Allergy,29,287-290,1999）。
因此，抑制CRTH2与PGD2结合的拮抗剂应该可用于治疗诸如哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎和变应性结膜炎等过敏性疾病。
Ulven和Kostenis,J.Med.Chem.,2005,48(4):897-900报导了作为可选择的有效的CRTH2拮抗剂的雷马曲班（ramatroban）类似物的合成。CRTH2拮抗剂还在以下专利申请中报导：WO2003/097598、US7220760、US7211672、US7166607、US20070232681、US20070208004、US20070191416、US20070203209、US20070197587、US20070161698、US20070129355、US20060241109、US20060135591、US20060111426、US20060106081、US20060100425、US20060106061、US20050256158、US20060004030、US20050165033、US20050119268、EP1471057、EP1556356、EP1784182、EP1833791、EP1814865、EP1828172、EP1761529、EP1758874、EP1756032、EP1718649、EP1675826、EP1633726、EP1556356、WO2006034419、WO2007062678、WO2007062677、WO2006111560、WO2007019675。
发明内容
本发明提供作为CRTH2受体拮抗剂的新型化合物。本发明的化合物可用于治疗由前列腺素介导的多种疾病和病症；因此，本发明提供利用本文所述的新型化合物治疗由前列腺素介导的疾病的方法、以及包含所述化合物的药物组合物。
具体实施方式
本发明涉及式I的化合物及其药学上可接受的盐，
其中：
A、B、C和D中的一个为N，且其余的独立地选自N、CH和C(R1)；
m为1、2、3或4，m优选为1或2；
n为0、1、2、3或4，n优选为1或2；
R1为本文所定义的取代基，或选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6卤代烷基、SC1-6烷基、S(O)tC1-6烷基、S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2烷基、-NRaS(O)2芳基、CN、C(O)烷基、C(O)芳基、C(O)杂芳基、C(O)NRaRb、NRaC(O)烷基、NRaC(O)芳基、芳基和杂芳基，t为0、1或2。多个R1可以代表所述组的不同成员，即一个R1基团可以为卤素，而另一个R1基团可以为C1-4烷基；
R2、R3为本文定义的取代基，或独立地选自H、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4氟代烷氧基和乙酰基；
R4选自H、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
Ar为芳基或杂芳基，其各自任选地被取代基取代，所述取代基为本文所定义的取代基或选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6卤代烷基、SC1-6烷基、S(O)tC1-6烷基、S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2烷基、-NRaS(O)2芳基、CN、C(O)烷基、C(O)芳基、C(O)杂芳基、C(O)NRaRb、NRaC(O)烷基、NRaC(O)芳基、芳基和杂芳基，t是0、1或2；
X选自-C(Ra)(Rb)-、-C(Ra)(Rb)-C(Ra)(Rb)-、-C(Ra)=C(Ra)-、-OC(Ra)(Rb)-和-SC(Ra)(Rb)-、-NHC(Ra)(Rb)或-NR2C(Ra)(Rb)；
Y为-S(O)2-或-C(O)-；
Ra和Rb独立地为H、卤素、芳基、杂芳基、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；或者
Ra和Rb以及与它们两者均相连的碳原子一起构成C3-6环烷基环；或者
Ra和Rb以及与它们相连的相邻碳原子一起构成C3-6环烷基环。
在式I的一个子集中是n为1或2的化合物。
在式I的另一个子集中是m为1或2的化合物。
在式I的另一个子集中是Ar为任选地被1-3个取代基取代的苯基的化合物，所述取代基独立地选自本文所定义的取代基，或选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6卤代烷基、SC1-6烷基、S(O)tC1-6烷基、S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2烷基、-NRaS(O)2芳基、CN、C(O)烷基、C(O)芳基、C(O)杂芳基、C(O)NRaRb、NRaC(O)烷基、NRaC(O)芳基、芳基和杂芳基，t是0、1或2。在其一个实施方案中，Ar为被1个或2个独立地选自卤素和C1-6烷氧基的基团取代的苯基。
在式I的另一个子集中是X为-C(Ra)(Rb)-的化合物。在本发明的另一个实施方案中，Ra和Rb可以独立地选自H、卤素、芳基、杂芳基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基。在本发明的另一个实施方案中，Ra和Rb以及与它们两者均相连的碳原子一起构成C3-6环烷基环。在本发明的又一个实施方案中，Ra和Rb以及分别与它们两者相连的相邻碳原子一起构成C3-6环烷基环。在本发明的一个实施方案中，X为亚甲基(-CH2-)。在本发明的化合物的另一个子集中，X为-SC(Ra)(Rb)-。
根据本发明的另一方面，式I的化合物包括式IA表示的化合物，
Figure GDA00003548377300041
其中，A、B、C和D中的一个为N，且其余的每一个独立地选自CH和C(R1)；R为H或C1-3烷基；X为CH2或SCH2；Ar为Ph或卤代Ph；n为1或2；且m为1，且其中R1选自C1-3烷基、C1-3环烷基、C1-3卤代烷基和SC1-3烷基。
在式IA的化合物的一个子集中是R1选自例如Me、i-Pr、c-Pr、CF3、和SCH3的化合物。在式IA的化合物的另一个子集中是A、B、C和D各自为N或CH的化合物。根据本发明的两个不同方面是：1）A、B、C和D中总共有一个为N的化合物；和2）A、B、C和D中总共有两个为N的化合物（参见，例如下文的表1）。
式I的化合物的一个目前优选的子集可以由式IIA表示，
例如，其中n为2，m为1；X为CH2；R2和R3为H；R4为Me；Ar为苯基或取代苯基；A为N；B、C和D为-CH-或C(R1)-；且R1为氢、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
式I的化合物的另一个目前优选的子集可以由式IIB表示，
Figure GDA00003548377300051
例如，其中n为2，m为1；X为CH2；R2和R3为H；R4为Me；Ar为苯基或取代苯基；B为N；A、C和D为-CH-或C(R1)-；且R1为氢、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
式I的化合物的再一个目前优选的子集可以由式IIC表示，
例如，其中n为2，m为1；X为CH2；R2和R3为H；R4为Me；Ar为苯基或取代苯基；C为N；A、B和D为-CH-或C(R1)-；且R1为氢、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
式I的化合物的再一个目前优选的子集可以由式IID表示，
Figure GDA00003548377300061
例如，其中n为2，m为1；X为CH2；R2和R3为H；R4为Me；Ar为苯基或取代苯基；D为N；A、B和C为-CH-或C(R1)-；且R1为氢、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。
在本发明目前优选的实施方案中，式I的化合物可以包括{2-氯-8-[(4-氟-苯磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-吡啶并[3,2-b]吲哚嗪-5-基}-乙酸的外消旋混合物、或任一对映体的纯形式。
在本发明另一个目前优选的实施方案中，式I的化合物可以包括{8-[(4-氟-苯磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-吡啶并[3,2-b]吲哚嗪-5-基}-乙酸的外消旋混合物、或任一对映体的纯形式。
本发明还包括含有式I的化合物的药物组合物、以及利用式I的化合物治疗或预防前列腺素介导的疾病的方法。
定义
除非另外指明，利用以下定义对本发明进行描述。
术语“卤素(halogen)”或“卤(halo)”包括F、Cl、Br和I。
术语“烷基”指包含指定数目碳原子的直链或支链烷基链。烷基基团的非限制性实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基和庚基等。
“卤代烷基”表示其中的一个或多个氢原子已经被卤素原子取代、至多所有的氢原子都被卤素基团完全取代的上述烷基基团。例如，C1-6卤代烷基包括-CF3和-CF2CF3等。
“烷氧基”表示具有指定数目碳原子的直链、支链或环状构型的烷氧基基团。例如，C1-6烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基等。
“卤代烷氧基”表示其中的一个或多个氢原子已经被卤素原子取代、至多所有的氢原子都被卤素基团完全取代的上述烷氧基基团。例如，C1-6卤代烷氧基包括-OCF3和-OCF2CF3等。
“芳基”表示包含1-3个苯环的6-14元碳环芳环体系。如果存在两个或更多个芳环，则所述环稠合在一起从而使相邻环共有共同的键。芳基基团的实例包括苯基和萘基。
本文使用的术语“杂芳基”（Het）表示包含一个环或两个稠环且具有选自O、S和N的1-4个杂原子的5-10元芳环体系。Het包括但不限于，呋喃基、二嗪基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、吡咯基、四嗪基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、三嗪基、三唑基、1H-吡咯-2,5-二酮基（1H-pyrrole-2,5-dionyl）、2-吡喃酮、4-吡喃酮、吡咯并吡啶、呋喃并吡啶（furopyridine）和噻吩并吡啶。
本文使用的“取代基团”表示选自以下基团的基团：
（A）-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、氧代(oxo)、卤素、未取代烷基、未取代杂烷基、未取代环烷基、未取代杂环烷基、未取代芳基、未取代杂芳基，和
（B）烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，所述基团被选自以下的至少一个取代基取代：
（i）氧代、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、卤素、未取代烷基、未取代杂烷基、未取代环烷基、未取代杂环烷基、未取代芳基、未取代杂芳基，和
（ii）烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，所述基团被选自以下的至少一个取代基取代：
（a）氧代、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、卤代、未取代烷基、未取代杂烷基、未取代环烷基、未取代杂环烷基、未取代芳基、未取代杂芳基，和
（b）烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，所述基团被选自以下的至少一个取代基取代：氧代、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、卤素、未取代烷基、未取代杂烷基、未取代环烷基、未取代杂环烷基、未取代芳基和未取代杂芳基。
“治疗有效量”表示研究者、兽医、医生或其它临床医生所寻求的、能够引发组织、系统、动物或人的生物学或医学应答的药物量或药剂量。
术语“治疗”包括减轻、改善、解除或减少与疾病或病症相关的征兆和症状。
术语“预防”表示防止或延迟疾病或病症的发生或发展、或者防止或延迟与此疾病或病症相关的征兆或症状。
术语“组合物”，例如在药物组合物中，旨在包括含有活性成分和构成载体的惰性成分（药学上可接受的赋形剂）的产品、以及直接或间接由任何两种或更多种组分的组合、络合或聚合，或者从一种或多种成分的分解，或者从一种或多种成分的其它类型的反应或相互作用产生的任何产品。因此，本发明的药物组合物包括通过将式I的化合物与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合而制备的任何组合物。
为本说明书的目的，以下简写具有所指定的含义：Ac=乙酰基；AcO=乙酸酯；BOC=叔丁氧羰基；CBZ=苄氧羰基；CDI=羰基二咪唑；DCC=1,3-二环己基碳二亚胺；DCE=1,2-二氯乙烷；DIBAL=二异丁基氢化铝；DIEA=N,N-二异丙基乙胺；DMAP=4-(二甲基氨基)吡啶；DMF=二甲基甲酰胺；EDC=l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺HCl；EDTA=乙二胺四乙酸，四钠盐水合物；FAB=快速原子轰击；FMOC=9-芴基甲氧羰基；HMPA=六甲基磷酰胺；HATU=O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐；HOBt=1-羟基苯并三唑；HRMS=高分辨质谱；ICBF=氯甲酸异丁酯；KHMDS=六甲基二硅氮烷钾；LDA=二异丙氨基锂；MCPBA=间氯过苯甲酸；MMPP=单过氧邻苯二甲酸镁六水合物；Ms=甲烷磺酰基=甲磺酰基；MsO=甲烷磺酸盐=甲磺酸盐；NBS=N-溴代琥珀酰亚胺；NMM=4-甲基吗啉；PCC=氯铬酸吡啶盐；PDC=重铬酸吡啶盐；Ph=苯基；PPTS=对甲苯磺酸吡啶盐；pTSA=对甲苯磺酸；PyH●Br3=吡啶氢溴酸盐高溴化物；r.t.=室温；rac.=外消旋；TFA=三氟乙酸；TfO=三氟甲烷磺酸盐=三氟甲磺酸盐；THF=四氢呋喃；TLC=薄层层析。烷基基团的简写包括：Me=甲基；Et=乙基；n-Pr=正丙基；i-Pr=异丙基；c-Pr=环丙基；n-Bu=正丁基；i-Bu=异丁基；c-Bu=环丁基；s-Bu=仲丁基；t-Bu=叔丁基。
旋光异构体-非对映异构体-几何异构体-互变异构体
式I的化合物包含一种或多种不对称中心，并由此能够作为消旋体和外消旋混合物、单对映体、非对映异构体混合物和单非对映异构体存在。本发明意在包含式I和式IA的化合物的所有此类异构形式。
一些本文描述的化合物包含烯烃双键，并且除非特别指明，意在包括E几何异构体和Z几何异构体。
一些本文描述的化合物可以存在不同的氢连接点，被称为互变异构体。此实例可以为酮及其烯醇形式，称为酮-烯醇互变异构体。式I的化合物包括单个互变异构体及其混合物。
可以通过，例如诸如甲醇或乙酸乙酯或其混合物的合适溶剂的分步结晶，将式I和式IA的化合物分成对映体的非对映异构体对。可以通过常规方式，例如通过使用光学活性酸作为拆分剂，将由此获得的对映体对分成单个立体异构体。
或者，可以使用光学纯的起始材料或已知构型的试剂通过立体有择合成获得通式I或IA的化合物的对映体。
盐
术语“药学上可接受的盐”表示由包括无机碱和有机碱在内的药学上可接受的无毒碱制备的盐。衍生自无机碱的盐包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰盐、亚锰、钾、钠和锌盐等。特别优选铵、钙、镁、钾和钠盐。衍生自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺、包括天然存在的取代胺在内的取代胺、环胺、以及碱性离子交换树脂的盐，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺（glucamine）、氨基葡糖（glucosamine）、组氨酸、哈胺（hydrabamine）、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺和氨基丁三醇的盐等。
当本发明的化合物为碱性时，可以由包括无机酸和有机酸在内的药学上可接受的无毒酸制备盐。此类酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、反丁烯二酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、氢氯酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸和对甲基苯磺酸等。尤其优选柠檬酸、氢溴酸、氢氯酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
应理解，除非特别指明，提及式I或IA的化合物时表示还包括药学上可接受的盐。
用途和治疗应用
式I的化合物与前列腺素受体的相互作用能力使其可以用于防止或逆转前列腺素在哺乳动物、尤其是人个体中引起的不良症状。对前列腺素作用的这种模拟或拮抗表明，本发明的化合物和其药物组合物可用于治疗、预防或改善哺乳动物、尤其是人的呼吸病症（respiratory condition）、过敏性病症、疼痛、炎症性病症、粘液分泌疾病（mucus secretion disorder）、骨病、睡眠病（sleepdisorder）、生育病、血液凝固疾病(blood coagulation disorder)、视力问题以及免疫和自免性疫疾病。此外，此化合物还可以抑制细胞致瘤性转化和转移性肿瘤生长，并由此能够用于治疗各种形式的癌症。式I的化合物还可以用于治疗和/或预防前列腺素介导的增殖性疾病，例如可能在糖尿病视网膜病和肿瘤血管生成中发生的增殖性疾病。式I的化合物还可以通过拮抗收缩性前列腺素类物质(prostanoid)或模拟松弛性前列腺素类物质来抑制前列腺素类物质诱导的平滑肌收缩，并由此可以用于治疗痛经、早产和嗜酸性细胞相关性疾病。更具体地，式I的化合物为前列腺素D2受体（CRTH2）的拮抗剂。
本发明的另一方面提供一种拮抗包括CRTH2受体在内的PGD2受体的方法，该方法包括向有此需要的哺乳动物施用有效量的式I的化合物。
本发明的另一方面提供一种治疗或预防前列腺素介导的疾病的方法，该方法包括向需要此治疗的哺乳动物患者施用可以有效治疗或预防所述前列腺素介导的疾病的量的式I的化合物。本发明的化合物和组合物可用于治疗前列腺素介导的疾病，包括但不限于过敏性鼻炎、鼻塞、流鼻涕、常年性鼻炎、鼻炎、包括过敏性哮喘在内的哮喘、慢性阻塞性肺病和其它形式的肺炎；睡眠病和睡眠-觉醒周期病（sleep-wake cycle disorder）；与前列腺素类物质诱导的平滑肌收缩相关的痛经和早产；嗜酸性细胞相关的疾病；血栓症；青光眼和视力病；闭塞性血管病；充血性心力衰竭；需要抗凝治疗的疾病或病症，例如损伤后治疗或手术后治疗；炎症；坏疽；雷诺氏病；包括细胞保护的粘液分泌病；疼痛和偏头痛；需要控制骨形成和再吸收的疾病，例如骨质疏松；休克；包括发烧在内的热调节；和需要免疫调节的免疫性疾病或病症。更具体地，待治疗的疾病是由前列腺素D2介导的疾病，例如鼻塞，肺充血和包括过敏性哮喘在内的哮喘。
本发明的一个实施方案是治疗或预防前列腺素介导的疾病的方法，该方法包括向需要此治疗的哺乳动物患者施用可以有效治疗或预防前列腺素介导的疾病的量的式I的化合物，其中所述前列腺素介导的疾病为鼻塞、包括过敏性鼻炎和常年性鼻炎在内的鼻炎、以及包括过敏性哮喘在内的哮喘。
本发明的另一实施方案是治疗或预防前列腺素D2介导的疾病的方法，该方法包括向需要此治疗的哺乳动物患者施用可以有效治疗或预防前列腺素D2介导的疾病的量的式I的化合物，其中所述前列腺素D2介导的疾病为鼻塞或哮喘。
本发明的另一个实施方案是在需要此治疗的患者中治疗鼻塞的方法，该方法包括向所述患者施用治疗有效量的式I的化合物。
本发明的另一个实施方案是在需要此治疗的患者中治疗哮喘、尤其是过敏性哮喘的方法，该方法包括向所述患者施用治疗有效量的式I的化合物。
本领域技术人员容易理解，本文公开的化合物的施用可以与本领域熟知的药学上可接受的赋形剂混合。具体而言，作为全身施用的药物，其可以配制成适合口腔或肠胃外给药或吸入的散剂、丸剂或片剂等，或者为溶液剂、乳液、混悬剂、气溶胶、糖浆或酏剂。
肠胃外给药通常特征为皮下、肌内或静脉的注射。注射剂可以制备为常用形式，为液体溶液或悬浮液、在注射前适于包含在液体溶液或悬浮液中的固体形式或为乳液。适合的赋形剂为，例如水、盐水、葡萄糖、甘油和乙醇等。此外，如果需要，待施用的可注射药物组合物还可以包含少量的无毒辅助物质，例如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂等。
式I的化合物经口施用或肠胃外施用，例如通过静脉输注（iv）、肌内注射（im）或者通过皮下（sc）。
剂量范围
当然，式I的化合物的预防剂量或治疗剂量的范围将根据包括待治疗病症的本质和严重度、式I的具体化合物以及其施用途径等在内的因素而变化。式I的化合物的有效剂量还将根据包括年龄、体重、整体健康、性别、饮食、给药时间、排泄速率、药物组合和个体患者的反应等在内的多个其它因素而变化。概而言之，日剂量范围可以为约0.001mg/kg哺乳动物体重至约100mg/kg哺乳动物体重，优选为约0.01mg/kg至约10mg/kg。另一方面，在某些情况下可能需要或优选使用上述范围之外的剂量。
可以与载体物质组合从而产生单剂量形式的活性成分的量，将根据治疗个体和具体的给药模式而变化。例如，要经口施用给人患者的制剂可以包含约0.05mg至约5g活性试剂并结合以适当量和常规量的载体物质，其中载体物质的量可以为整个组合物的约5%至约99.95%。剂量单位形式通常包含约0.1mg至约0.4g式I的化合物作为活性成分，通常为0.5mg、1mg、2mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、200mg或400mg。
药物组合物
根据本发明的另一个方面，提供一种包含式I的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。为了治疗任何前列腺素类物质介导的疾病，例如本文描述的疾病，可以以包含常规的药学上可接受的无毒载体、助剂和赋形剂的剂量单位制剂的形式经口、通过吸入喷雾、局部、肠胃外或经直肠施用式I的化合物。本文使用的术语肠胃外包括皮下注射、静脉、肌内、胸骨内注射或输注技术。本发明的化合物除了治疗温血动物，例如小鼠、大鼠、马、牛、羊、狗、猫等，还对人的治疗有效。
包含活性成分的药物组合物可以是适合经口使用的形式，例如片剂、锭剂（troche或lozenge）、含水悬浮液或油性悬浮液、可分散的粉末或颗粒、乳液、硬胶囊或软胶囊、或糖浆或酏剂。可以根据任何本领域已知的制备药物组合物的各种方法来制备要经口使用的组合物，并且该组合物可以包含一种或多种选自甜味剂、芳香剂、着色剂和防腐剂的试剂，从而提供药学上极好且美味的制剂。根据本发明制备的片剂可以包含与适合制备片剂的药学上可接受的无毒赋形剂混合的式I的活性成分。这些赋形剂可以为，例如惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；粒化剂或分解剂，例如玉米淀粉或藻酸；结合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未包衣的，或者他们可以通过已知技术进行包衣以延迟在胃肠道中的分解与吸收，并由此在较长时期提供持续作用。例如，可以使用时间延迟物质，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。他们还可以通过美国专利第4,256,108、4,166,452和4,265,874号中描述的技术进行包衣，从而形成用于活性成分控释的渗透性治疗片剂。
用于经口使用的式I的化合物的制剂还可以以硬明胶胶囊提供，其中活性成分与例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土的惰性固体稀释剂混合；或者以软明胶胶囊提供，其中活性成分与可与水混溶的溶剂例如丙二醇、PEG和乙醇混合，或与油性介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
含水悬浮液可以包含与适合制备含水悬浮液的赋形剂混合的式I的活性物质。此类赋形剂是助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂可以为天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或氧化烯与脂肪酸的缩合产物，例如聚乙二醇硬脂酸酯，或者氧化乙烯与长链脂族醇的缩合产物，例如十七乙烯氧基十六醇（heptadecaethyleneoxycetnol），或者氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或者氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物，例如聚乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。含水悬浮液还可以包含一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯；一种或者多种着色剂；一种或多种芳香剂；和一种或多种甜味剂，例如蔗糖、糖精或阿斯巴甜糖（aspartame）。
可以通过将活性成分悬浮在例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油的植物油，或者例如液体石蜡的矿物油中，配制油性悬浮液。油性悬浮液可以包含增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或十六烷醇。可以加入如上所述的甜味剂和芳香剂，从而产生美味的口服制剂。可以通过加入例如抗坏血酸的抗氧化剂对该组合物进行防腐。
适合通过加入水来制备含水悬浮液的可分散粉末和颗粒提供与分散剂或润湿剂、助悬剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。合适的分散剂或润湿剂和助悬剂的例子已经在上面述及。还可以存在其它赋形剂，例如甜味剂、芳香剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可以为水包油型乳液的形式。油相可以为植物油，例如橄榄油或花生油，或者矿物油，例如液体石蜡，或它们的混合物。合适的乳化剂可以为天然存在的磷脂，例如大豆、卵磷脂和衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如山梨糖醇酐单油酸酯，和所述偏酯与氧化乙烯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。乳液还可以包含甜味剂和芳香剂。
包含本发明化合物的糖浆和酏剂可以与例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖的甜味剂一起配制。这种制剂还可以包含缓和剂（demulcent）、防腐剂以及芳香剂和着色剂。药物组合物可以为无菌的可注射含水悬浮液或油质悬浮液的形式。可以根据已知技术，利用上述提及的那些合适的分散剂或润湿剂和助悬剂配制该悬浮液。根据本发明的药物制剂还可以为在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中的可注射无菌溶液或悬浮液的形式，例如在1,3-丁二醇中的溶液。可以应用的可接受的赋形剂(vehicle)和溶剂为水、林格氏液（Ringer’s solution）和等渗的氯化钠溶液。还可以使用助溶剂，例如乙醇、丙二醇或聚乙二醇。此外，通常将无菌的不挥发油用作溶剂或悬浮介质。为了该目的，可以使用包括合成的单酸甘油酯或甘油二酯在内的任何温和的不挥发油。此外，可以在注射剂的制备中使用诸如油酸的脂肪酸。
还可以以用于活性成分或药物的直肠给药的栓剂的形式施用式I的化合物。可以通过将药物与合适的非刺激性赋形剂混合制备这些组合物，其中所述非刺激性赋形剂在室温下为固体而在直肠温度下为液体，并由此在直肠中溶化从而释放药物。此类赋形剂的非限制性实例包括可可油和聚乙二醇。
对于局部使用，可采用包含式I的化合物的乳剂、软膏、凝胶、溶液或混悬剂等。（出于本申请的目的，局部应用可以包括漱口剂和含漱剂。）局部制剂通常可以包括药物载体、助溶剂、乳化剂、渗透增强剂、防腐体系和软化剂。出于本专利申请的目的，术语“局部应用”可以包括漱口剂、含漱剂等的使用。
制备此类剂型的实际方法是已知的，或者对于本领域技术人员是显而易见的；参见，例如Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,PA,16th Ed.,1980。
与其它药物的组合
为了治疗和预防由前列腺素介导的疾病，式I的化合物可以与其它治疗剂共同给药。因此，本发明的另一方面提供一种用于治疗前列腺素介导的疾病的药物组合物，其包括治疗有效量的式I的化合物和一种或多种其它治疗剂。与式I的化合物一起用于组合治疗的合适的治疗剂包括：（1）DP受体拮抗剂，例如S-5751或拉罗皮兰（laropiprant）；（2）皮质类固醇，例如去炎疏松（triamcinolone acetonide）；（3）β-激动剂，例如沙美特罗（salmeterol）、福莫特罗（formoterol）、特布他林（terbutaline）、异丙喘宁（metaproterenol）和舒喘宁（albuterol）等；（4）白细胞三烯改性剂，包括白细胞三烯受体拮抗剂或者脂氧化酶（lipooxygenase）抑制剂，例如孟鲁司特（montelukast）、扎鲁司特（zafirlukast）、普仑司特（pranlukast）或齐留通（zileuton）；（5）抗组胺剂，例如溴苯那敏（bromopheniramine）、氯苯那敏（chlorpheniramine）、右氯苯那敏（dexchlorpheniramine）、曲普利啶（triprolidine）、氯马斯汀（clemastine）、苯海拉明（diphenhydramine）、双苯拉林（diphenylpyraline）、苄吡二胺（tripelennamine）、羟嗪（hydroxyzine）、甲地拉嗪（methdilazine）、异丙嗪（promethazine）、异丁嗪（trimeprazine）、阿扎他啶（azatadine）、赛庚啶（cyproheptadine）、安他唑啉（antazoline）、非尼拉敏（pheniramine）、吡拉明（pyrilamine）、阿司咪唑（astemizole）、特非那定（terfenadine）、氯雷他定（loratadine）、西替立嗪（cetirizine）、非索芬那定（fexofenadine）和脱碳乙氧基氯雷他定（descarboethoxyloratadine）等；（6）解充血剂，包括去氧肾上腺素（phenylephrine）、苯丙醇胺（phenylpropanolamine）、伪麻黄碱（pseudophedrine）、羟甲唑啉（oxymetazoline）、肾上腺素（ephinephrine）、萘唑啉（naphazoline）、丁苄唑啉（xylometazoline）、六氢脱氧麻黄碱（propylhexedrine）或左旋脱氧麻黄碱（levo-desoxyephedrine）；（7）止咳剂（antiitussive），包括可待因（codeine）、氢可酮（hydrocodone）、咳美芬（caramiphen）、妥克拉司（carbetapentane）或右美沙芬（dextramethorphan）；（8）另一个前列腺素配体，包括前列腺素F激动剂，例如拉坦前列素（latanoprost）、米索前列醇（misoprostol）、恩前列素（enprostil）、利奥前列素（rioprostil）、奥诺前列醇（omoprostol）或罗沙前列醇（rosaprostol）；（9）利尿剂；（10）非类固醇抗炎剂（NSAID），例如丙酸衍生物（阿明洛芬（alminoprofen）、苯噁洛芬（benoxaprofen）、布氯酸（bucloxic acid）、卡布洛芬（carprofen）、芬布芬（fenbufen）、非诺洛芬（fenoprofen）、氟洛芬（fluprofen）、氟比洛芬（flurbiprofen）、布洛芬（ibuprofen）、吲哚洛芬（indoprofen）、酮洛芬（ketoprofen）、咪洛芬（miroprofen）、萘普生（naproxen）、奥沙普秦（oxaprozin）、吡洛芬（pirprofen）、普拉洛芬（pranoprofen）、舒洛芬（suprofen）、噻洛芬酸（tiaprofenic acid）和硫噁洛芬（tioxaprofen））、乙酸衍生物（茚甲新（indomethacin）、阿西美辛（acemetacin）、阿氯芬酸（alclofenac）、环氯茚酸（clidanac）、双氯芬酸（diclofenac）、芬氯酸（fenclofenac）、芬克洛酸（fenclozicacid）、芬替酸（fentiazac）、呋罗芬酸（furofenac）、异丁芬酸（ibufenac）、伊索克酸（isoxepac）、oxpinac、舒林酸（sulindac）、硫平酸（tiopinac）、托美汀（tolmetin）、齐多美辛（zidometacin）和佐美酸（zomepirac））、芬那酸（fenamicacid）衍生物（氟灭酸（flufenamic acid）、甲氯灭酸（meclofenamic acid）、甲灭酸（mefenamic acid）、尼氟灭酸（niflumic acid）和托灭酸（tolfenamic acid））、联苯基甲酸衍生物（二氟苯水杨酸（diflunisal）和氟苯沙酸（flufenisal））、昔康类（oxicams）（伊索昔康（isoxicam）、吡罗昔康（piroxicam）、舒多昔康（sudoxicam）和替诺昔康（tenoxican）)、水杨酸类（乙酰水杨酸、柳氮磺胺吡啶（sulfasalazine））和吡唑啉酮（阿扎丙宗（apazone）、bezpiperylon、非普拉宗（feprazone）、莫非布宗（mofebutazone）、羟布宗（oxyphenbutazone）、苯基保泰松（phenylbutazone））；（11）环加氧酶-2（COX-2）抑制剂，例如塞来昔布（celecoxib）和罗非昔布（rofecoxib）；（12）IV型磷酸二酯酶（PDE-IV）抑制剂，例如Ariflo、罗氟司特（roflumilast）；（13）趋化因子受体的拮抗剂，尤其为CCR-I、CCR-2和CCR-3；（14）降胆固醇剂，例如HMG-CoA还原酶抑制剂（洛伐他汀（lovastatin）、辛伐他汀（simvastatin）和普伐他汀（pravastatin）、氟伐他汀（fluvastatin）、阿伐他汀（atorvastatin）和其它他汀）、螯合剂（消胆胺（cholestyramine）和考来替泊（colestipol））、烟酸、非诺贝酸（fenofibric acid）衍生物（吉非罗齐（gemfibrozil）、安妥明（clofibrat）、非诺贝特（fenofibrate）和苯扎贝特（benzafibrate））、和普罗布可（probucol）；（15）抗糖尿病药，例如胰岛素、磺酰脲类、双胍（二甲双胍）、α-葡糖苷酶抑制剂（阿卡波糖）和格列酮类（glitazones）（曲格列酮（troglitazone）、吡格列酮（pioglitazone）、恩格列酮（englitazone）和罗格列酮（rosiglitazone）等）；（16）干扰素β的制剂（干扰素β-1a、干扰素β-1b）；（17）抗胆碱药，例如毒蕈碱性拮抗剂（muscarinic antagonist）（异丙托溴铵（ipratropiumbromide）和噻托溴铵（tiotropium bromide））、以及选择性毒蕈碱M3拮抗剂；（18）类固醇，例如倍氯米松（beclomethasone）、甲泼尼龙（methylprednisolone）、倍他米松（betamethasone）、强的松（prednisone）、地塞米松（dexamethasone）和氢化可的松（hydrocortisone）；（19）通常用于治疗偏头痛的曲坦类药物（triptans），例如舒马普坦（sumitriptan）和利扎曲坦（rizatriptan）；（20）阿仑膦酸盐（alendronate）和其它骨质疏松症治疗剂；（21）其它化合物，例如5-氨基水杨酸和其前药，抗代谢药，例如硫唑嘌呤（azathioprine）和6-巯基嘌呤，细胞毒性癌症化疗剂，舒缓激肽（BK2）拮抗剂，例如FK-3657，TP受体拮抗剂，例如塞曲司特（seratrodast），神经激肽拮抗剂（NK1/NK2），VLA-4拮抗剂，例如在US5,510,332、WO97/03094、WO97/02289、WO96/40781、WO96/22966、WO96/20216、WO96/01644、WO96/06108、WO95/15973和WO96/31206中所述的拮抗剂，Syk酪氨酸激酶抑制剂，CXCR2拮抗剂。
此外，本发明还包括治疗前列腺素D2介导的疾病的方法，该方法包括：向需要此治疗的患者施用无毒的治疗有效量的式I的化合物，任选地与以上列出的一种或多种成分共同施用。
化合物的制备
利用公知的化学方法制备本发明的化合物。可以根据，例如以下一般方案中列出的合成路线制备本发明的式I的化合物。如果用于制备式I的化合物的必要起始原料不能商购获得，则可以通过选自有机化学标准技术（包括芳族和杂芳族的取代和转化）的方法、选自与已知的结构相似的化合物类似的合成技术、和与上述方法或实施例中阐述的方法类似的技术来制备。本领域技术人员清楚，可以有多种顺序用于制备起始原料。
方案1
Figure GDA00003548377300181
方案2
Figure GDA00003548377300182
方案3
Figure GDA00003548377300191
方案4
Figure GDA00003548377300192
方案5
Figure GDA00003548377300201
方案6
Figure GDA00003548377300202
方案7
Figure GDA00003548377300211
代表性化合物
本发明的代表性（而非限制性）化合物参考式IA示于下表1中。
Figure GDA00003548377300221
表1.本发明的一些代表性化合物
Figure GDA00003548377300231
Figure GDA00003548377300241
生物学试验
实施例B1：放射性配体结合试验于室温下在10mM HEPES/KOH（pH7.4）、含10mM MnCl2的1mM EDTA和0.4nM[3H]PGD2(NEN,172Ci mmol-1)(终体积为0.2ml)中进行放射性配体结合试验。将竞争性配体稀释在二甲亚砜（Me2SO）中，终孵育体积恒定保持在1%(v/v)。通过加入由HEK-hCRTH2细胞系制备的23μg膜蛋白启动反应。分别在10μM PGD2不存在和存在下测定总结合和非特异结合。在这些条件下，预计放射性配体与受体的特异性结合（总结合减去非特异性结合）在50分钟内达到平衡，并稳定达180分钟。该反应在室温下常规进行60分钟，并利用Tomtec MachIII半自动收集器（用于HEK-hCRTH2)，通过快速滤过预湿的Unifilters GF/C（Packard）来终止。然后，用4ml相同缓冲液洗涤滤膜(filter)，在5ml Ultima GoldTM（GF/C）或50μlUltima Gold FTM（Unifilter）（Packard）中平衡后通过液体闪烁计数来测定与滤膜结合的残留放射性配体。
实施例B2：[cAMP]测量HEK-hCRTH2细胞在测定当天生长至融合（confluency）。用PBS洗涤细胞，并在细胞分裂缓冲液中孵育3分钟，通过在室温下以300g离心6分钟收集细胞，并以106细胞/ml将细胞重悬在含25mMHEPES pH7.4的Hanks'平衡盐溶液（HBSS/HEPES）中。测定在含100000细胞、5μM福斯高林（Forskolin，Sigma）、100μM RO20-1724（Biomol）和各种浓度的测试化合物的0.2ml HBSS/HEPES中进行。细胞与测试化合物在37℃预孵育10分钟后，加入浓度为3μM的PGD2启动反应。在37℃孵育10分钟后，通过在沸水浴中孵育3分钟使反应终止。样品在500g离心10分钟，利用[125I]-cAMP闪烁亲近测定法（Amersham）测定上清液中cAMP的含量。在1μMPGD2存在下，测定CRTH2激活对福斯高林刺激的cAMP生成的最大抑制。在恒定保持1%(v/v)的终孵育体积的Me2SO中制备所有化合物。
实施例B3：CRTH2结合试验
利用以下试剂和条件，通过MDS Pharma Service测试式I的化合物对CRTH2的结合亲和性：
MDS前列腺素类物质CRTH2结合测定（目录号268030）：
来源：人重组CHO-Kl细胞
配体：1nM[3H]前列腺素D2（PGD2）
赋形剂：1%DMSO
孵育时间/温度：2小时，于25℃
孵育缓冲液：pH7.4的50mM Tris-HCl，40mM MgCl2，0.1%BSA，0.1%NaN3
非特异性配体：1mM前列腺素D2（PGD2）
KD：4.1nM*
BMAX：13皮摩尔/mg蛋白*
特异结合：88%*
定量方法：放射性配体结合
（*历史值）
参见，例如Sugimoto H,Shichijo M,Iino T,Manabe Y,Watanabe A,Shimazaki M,Gantner F和Bacon KB.(2003),“An orally bioavailable smallmolecule antagonist of CRTH2,ramatroban(BAY u3405),inhibits prostaglandinD2-induced eosinophil migration in vitro（口服的、生物可利用的CRTH2小分子拮抗剂雷马曲班（BAY u3405）体外抑制前列腺素D2诱导的嗜酸性细胞迁移）”,J Pharmacol Exp Ther. 305(1): 347-352。
表2. 测试化合物为20 nM时对PGD2结合的抑制：
实施例 浓度 %抑制
实施例2A 20nM 97
实施例2B 20nM 0
实施例4A 20nM 91
实施例4B 20nM 0
提供以下合成实施例仅出于示例的目的，并不是要限定权利要求书所限定的本发明的范围。
实施例1
(±)-{2-氯-8-[(4-氟-苯磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-吡啶并[3,2-b]吲哚嗪-5-基}-乙酸
Figure GDA00003548377300261
步骤1.叠氮基-乙酸甲酯
Figure GDA00003548377300262
在室温下，经过1小时向含115g溴代乙酸甲酯的1L甲醇溶液中加入含71g叠氮化钠的200mL水溶液。该反应轻微放热，搅拌反应混合物3小时并在减压下除去甲醇。用3x1L乙醚萃取剩余的含水混合物，所述乙醚萃取物通过Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗的标题化合物，该化合物无需进一步5纯化即用于下一个步骤。
步骤2.6-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸甲酯
Figure GDA00003548377300271
在顶置式机械搅拌器的搅拌下，经过10分钟向在-20℃下冷却的NaOMe（35mL，4.37M于MeOH中）与70mL MeOH的溶液中逐滴加入含6-氯-吡啶-3-甲醛（10.9g，77mmol）和叠氮基-乙酸甲酯（22g，192.5mmol）的40mLMeOH溶液。将所得溶液在0℃搅拌5小时，在搅拌的同时将具有淡黄色固体的浑浊混合物倾倒入500g冰中，过滤收集固体，并在真空下干燥，得到13g中间产物。将中间产物溶解在200mL二甲苯中，并经过20分钟逐滴加入到100mL煮沸的二甲苯中。将该混合物额外回流4小时并浓缩。从50mL1:1EtOAc/己烷中移出残留物，得到2.6g预期产物。NMR显示存在～30%区域异构体（regioismeric）吲哚（6-氯-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-羧酸甲酯）。6-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸甲酯
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ12.80(1H,bs),8.18(1H,d),7.23(1H,d),7.21(1H,s),3.88(3H,s)。
6-氯-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-羧酸甲酯
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ12.53(1H,bs),8.80(1H,s),7.42(1H,s),7.35(1H,s),3.90(3H,s)。
步骤3.1-叔丁氧羰基甲基-6-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸甲酯
Figure GDA00003548377300281
将在15mL DMF中的0.63g步骤2的产物（含～30%区域异构体）、0.8g溴代乙酸叔丁酯和1.5g Cs2CO2的混合物在60℃搅拌2小时。用30mL EtOAc稀释混合物，并通过硅胶垫过滤。将滤液在减压下浓缩，通过用30%EtOAc/己烷洗脱的硅胶色谱对残留物进行纯化，得到0.55g预期产物（快速洗脱，白色固体）和0.2g异构体（缓慢洗脱，白色固体）：1-叔丁氧羰基甲基-6-氯-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-羧酸甲酯。
1-叔丁氧羰基甲基-6-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸甲酯
1H NMR(500MHz,丙酮-d6):δ8.22(1H,d),7.38(1H,s),7.28(1H,d),5.30(2H,s),3.91(3H,s),1.46(9H,s)。
1-叔丁氧羰基甲基-6-氯-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-羧酸甲酯
1H NMR(500MHz,丙酮-d6):δ8.82(1H,s),7.73(1H,s),7.50(1H,s),5.34(2H,s),3.92(3H,s),1.44(9H,s)。
步骤4.(6-氯-2-羟甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-乙酸叔丁酯
Figure GDA00003548377300282
向在-50℃下冷却的含0.5g(6-氯-2-羟甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-乙酸叔丁酯的10mL THF溶液中逐滴加入含1.5M氢化二异丁基铝的3.3mL甲苯溶液。在-50℃至0℃之间搅拌该反应混合物2小时，然后通过加入10mL25%的酒石酸K Na水溶液和25mL EtOAc终止反应。室温搅拌1小时后，分离有机层，通过Na2SO4干燥，浓缩。通过用50%EtOAc/己烷洗脱的硅胶色谱对残留物进行纯化，得到0.3g糖浆状的预期产物。
1H NMR(500MHz,丙酮-d6):δ7.95(1H,d),7.12(1H,d),6.48(1H,s),5.08(2H,s),4.77(2H,bs),4.42(1H,bs),1.46(9H,s)。
步骤5.3-(1-叔丁氧羰基甲基-6-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-丙烯酸乙酯
向含0.75g(6-氯-2-羟甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-乙酸叔丁酯的50mLCH2Cl2溶液中加入1g Dess-Martin试剂。在室温下搅拌所述混合物30分钟，用30mL CH2Cl2稀释，并通过硅胶垫过滤。浓缩后，将粗的醛中间产物溶解在40mL THF中，并用1.2g Ph3P=CHCO2Et处理。在55℃搅拌该混合物2小时，用30mL己烷稀释，并通过硅胶垫过滤。浓缩滤液，并通过用30%EtOAc/己烷洗脱的硅胶色谱对残留物进行纯化，得到0.9g淡黄色固体状的标题化合物。
1H NMR(500MHz,丙酮-d6):δ8.06(1H,d),7.70(1H,d),7.22(1H,s),7.21(1H,d),6.65(1H,d),5.23(2H,s),4.24(2H,q),1.49(9H,s),1.31(3H,t)。
步骤6.3-(1-叔丁氧羰基甲基-6-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-丙酸乙酯
Figure GDA00003548377300292
将在60mL EtOAc中的0.8g3-(l-叔丁氧羰基甲基-6-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-丙烯酸乙酯和80mg PtO2的混合物在H2气球压力下搅拌1小时。使混合物通过C盐（celite）过滤并浓缩，得到粗产物（0.8g，白色固体）。
1H NMR(500MHz,丙酮-d6):δ7.90(1H,d),7.10(1H,d),6.36(1H,s),5.03(2H,s),4.13(2H,q),3.08(2H,t),2.80(2H,t),1.50(9H,s),1.22(3H,t)。
步骤7.2-氯-6,7-二氢-吡啶并[3,2-b]吲哚嗪-8-酮
将2.5mL1M KOtBu THF溶液加入到20mL THF中，并将该溶液在-10℃下冷却。经过2分钟加入含3-(l-叔丁氧羰基甲基-6-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-丙酸乙酯（0.73g）的4mL THF溶液。在-10℃下搅拌15分钟，加入3mL1N HCl，然后加入10mL盐水。混合物用40mL EtOAc萃取，通过Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残留物溶解在30mL甲苯中，加入1g硅胶，并将所得混合物加热回流3小时。冷却后，将反应混合物过滤并浓缩。通过用40%EtOAc/己烷洗脱的硅胶色谱对残留物进行纯化，得到0.3g浅褐色固体状的标题化合物。
1H NMR(500MHz,丙酮-d6):δ7.92(1H,d),7.10(1H,d),6.48(1H,s),4.78(2H,s),3.34(2H,q),2.78(2H,t)。
步骤8.(±)-N-(2-氯-6,7,8,9-四氢-吡啶并[3,2-b]吲哚嗪-8-基)-4-氟-N-甲基-苯磺酰胺
Figure GDA00003548377300302
向含2-氯-6,7-二氢-吡啶并[3,2-b]吲哚嗪-8-酮（0.3g）的8mL二氯乙烷溶液中加入含2M甲胺的1.5mL THF溶液、0.18mL AcOH和0.75gNaB(AcO)3H。将混合物在室温下搅拌2小时，然后用～7mL1N LiOH水溶液处理直至呈弱碱性。用3x20mL CH2Cl2萃取所得混合物，通过Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残留物溶解在10mL CH2Cl2中，并用0.5mL Et3N、5mg DMAP和0.3g4-氟苯磺酰氯处理。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后用0.2mL水处理。在搅拌10分钟后，将混合物通过硅胶垫过滤，并浓缩。通过用40%EtOAc/己烷洗脱的硅胶色谱对残留物进行纯化，得到0.4g白色固体状的标题化合物。
1H NMR(500MHz,丙酮-d6):δ8.06(2H,dd),7.84(1H,d),7.45(2H,t),7.08(1H,d),6.22(1H,s),4.55(1H,m),4.32(1H,dd),3.92(1H,t),3.12(1H,m),3.05(1H,m),2.98(3H,s),2.03(1H,m),1.73(1H,m)。
步骤9.(±)-{2-氯-8-[(4-氟-苯磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-吡啶并[3,2-b]吲哚嗪-5-基}-氧代-乙酸甲酯
Figure GDA00003548377300311
将在0℃下冷却的含(±)-N-(2-氯-6,7,8,9-四氢-吡啶并[3,2-b]吲哚嗪-8-基)-4-氟-N-甲基-苯磺酰胺（0.31g）的15mL CH2Cl2溶液中加入0.15mL草酰氯。在0℃搅拌30分钟后，加入6mL无水MeOH，并继续搅拌20分钟。过滤收集所得到的固体，得到0.28g白色固体状的标题化合物（含痕量MeOH）。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.18(2H,d),8.01(1H,dd),7.50(2H,t),7.42(1H,d),4.55(1H,m),4.20(1H,dd),4.08(1H,t),3.95(3H,s),3.62(1H,dd),3.18(1H,m),2.83(3H,s),2.00(1H,m),1.62(1H,m)。
步骤10.(±)-{2-氯-8-[(4-氟-苯磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-吡啶并[3,2-b]吲哚嗪-5-基}-乙酸甲酯
Figure GDA00003548377300321
向含(±)-{2-氯-8-[(4-氟-苯磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-吡啶并[3,2-b]吲哚嗪-5-基}-氧代-乙酸甲酯（0.26g）的4mL CH2Cl2溶液中加入4mL三氟乙酸和4mL Et3SiH。将反应混合物在室温下搅拌过夜，并在真空下除去所有挥发性组分。通过用40%EtOAc/己烷洗脱的硅胶色谱对残留物进行纯化，得到180mg白色固体状的标题化合物。
1H NMR(500MHz,丙酮-d6):δ8.08(2H,dd),7.89(1H,d),7.45(2H,t),7.10(1H,d),4.52(1H,m),4.32(1H,dd),3.92(1H,t),3.72(1H,d,A of AB),3.65(1H,d,Bof AB),3.61(3H,s),3.17(1H,dd),2.98(3H,s),2.92(1H,m),2.02(1H,m),1.79(1H,m)。
步骤11.(±)-{2-氯-8-[(4-氟-苯磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-吡啶并[3,2-b]吲哚嗪-5-基}-乙酸
向含20mg(±)-{2-氯-8-[(4-氟-苯磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-吡啶并[3,2-b]吲哚嗪-5-基}-乙酸甲酯的1.2mL THF溶液中加入1.5mL水，随后加入0.2mL1N的LiOH水溶液。在室温下搅拌混合物1小时，并加入0.1mL AcOH，随后加入3mL盐水。用2×10mL EtOAc萃取混合物，将合并的萃取物通过Na2SO4干燥并浓缩，得到18mg白色固体状的预期产物。
1H NMR(500MHz,丙酮-d6):δ8.08(2H,dd),7.90(1H,d),7.45(2H,t),7.10(1H,d),4.53(1H,m),4.32(1H,dd),3.92(1H,t),3.70(1H,d,A of AB),3.62(1H,d,B of AB),3.20(1H,dd),3.00(3H,s),2.92(1H,m),2.02(1H,m),1.78(1H,m)。
实施例2
(±)-{2-氯-8-[(4-氟-苯磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-吡啶并[3,2-b]吲哚嗪-5-基}-乙酸的HPLC手性拆分
将(±)-{2-氯-8-[(4-氟苯磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-吡啶并[3,2-b]吲哚嗪-5-基}-乙酸（实施例1）在Chiralcel OJ-RH柱（4.6x150mm,ChiralTechnologies,Cat.No.17724,Lot No.OJRHCD-LL028）上拆分，并用含0.05%TFA的甲醇洗脱。分离两个对映体，保留时间分别为2.397分钟和2.955分钟。
实施例2A：快速洗脱的2-氯-8-[(4-氟苯磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-吡啶并[3,2-b]吲哚嗪-5-基}-乙酸对映体
实施例2B：缓慢洗脱的2-氯-8-[(4-氟苯磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-吡啶并[3,2-b]吲哚嗪-5-基}-乙酸对映体
实施例3
(±)-{8-[(4-氟-苯磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-吡啶并[3,2-b]吲哚嗪-5-基}-乙酸
Figure GDA00003548377300341
步骤1.(±)-{8-[(4-氟-苯磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-吡啶并[3,2-b]吲哚嗪-5-基}-乙酸甲酯
Figure GDA00003548377300342
将含(±)-{2-氯-8-[(4-氟-苯磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-吡啶并[3,2-b]吲哚嗪-5-基}-乙酸甲酯（50mg）产物和40mg Pd/C（20%）的50mL MeOH溶液在H2（气球压力）下搅拌16小时。将悬浮液通过C盐过滤，并浓缩滤液。通过用40%EtOAc/己烷洗脱的硅胶色谱对残留物进行纯化，得到30mg白色固体状的标题产物。
1H NMR(500MHz,丙酮-d6):δ8.17(1H,d),8.10(2H,dd),7.85(1H,d),7.46(2H,t),7.05(1H,dd),4.53(1H,m),4.38(1H,dd),3.89(1H,t),3.70(1H,d,AB的A),3.64(1H,d,AB的B),3.62(3H,s),3.17(1H,dd),2.98(3H,s),2.92(1H,m),2.02(1H,m),1.78(1H,m)。
步骤2.(±)-{8-[(4-氟-苯磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-吡啶并[3,2-b]吲哚嗪-5-基}-乙酸
Figure GDA00003548377300351
向含(±)-{8-[(4-氟-苯磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-吡啶并[3,2-b]吲哚嗪-5-基}-乙酸甲酯（28mg）的4mL THF/水（1:1）溶液中加入0.2mL1N LiOH水溶液。室温下搅拌1小时后，加入AcOH（0.2mL）和4mL盐水，将混合物用2X10mL EA萃取，通过Na2SO4干燥。在过滤和浓缩后，通过用含5%AcOH的50%EtOAc/己烷洗脱的硅胶色谱对残留物进行纯化，得到20mg白色固体状的预期产物。
1H NMR(500MHz,丙酮-d6):δ8.17(1H,d),8.10(2H,dd),7.88(1H,d),7.45(2H,t),7.05(1H,dd),4.53(1H,m),4.40(1H,dd),3.88(1H,t),3.67(1H,d,AB的A),3.60(1H,d,AB的B),3.18(1H,dd),2.98(3H,s),2.92(1H,m),2.01(1H,m),1.77(1H,m)。
实施例4
(±)-{8-[(4-氟-苯磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-吡啶并[3,2-b]吲哚嗪-5-基}-乙酸的HPLC手性拆分：
将(±)-{8-[(4-氟-苯磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-吡啶并[3,2-b]吲哚嗪-5-基}-乙酸（实施例3）在Chiralcel OJ-RH柱（4.6x150mm,Chiral Technologies,Cat.No.17724,Lot No.OJRHCD-LL028）上拆分，并用含0.05%TFA的甲醇洗脱。分离两个对映体，保留时间分别为2.041分钟和2.669分钟。
实施例4A：快速洗脱的8-[(4-氟-苯磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-吡啶并[3,2-b]吲哚嗪-5-基}-乙酸对映体
实施例4B：缓慢洗脱的8-[(4-氟-苯磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-吡啶并[3,2-b]吲哚嗪-5-基}-乙酸对映体
实施例5
(±)-{3-氯-6-[(4-氟-苯磺酰基)-甲基-氨基]-5,6,7,8-四氢-2,4b-二氮-芴-9-基}-乙酸
Figure GDA00003548377300361
步骤1.(6-氯-2-羟甲基-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)-乙酸叔丁酯
Figure GDA00003548377300362
向在-50℃下冷却的含0.51g l-叔丁氧羰基甲基-6-氯-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-羧酸甲酯（实施例1的步骤2的缓慢洗脱产物）的15mL THF溶液中逐滴加入含1.5M DIBAL-H的3.2mL甲苯溶液。将反应混合物在-50℃和0℃之间搅拌2小时，TLC显示～80%转化（60%EtOAc/H，Rf～0.3），并通过加入30mL25%的酒石酸K Na水溶液和60mL EtOAc终止反应。搅拌1小时后，分离有机层，水相用60mL EtOAc萃取，通过Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过用70%EtOAc/H洗脱的硅胶色谱对残留物进行纯化，得到0.27g糖浆状的预期产物。
步骤2.3-(1-叔丁氧羰基甲基-6-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-丙烯酸乙酯
Figure GDA00003548377300371
将(6-氯-2-羟甲基-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)-乙酸叔丁酯（0.075g）溶解在5mL CH2Cl2中，并用0.15g Dess-Martin试剂处理。在室温下搅拌混合物30分钟，用10mL CH2Cl2稀释，并通过硅胶垫过滤。浓缩后，将残留物溶解在10mLTHF中，并用0.3g Ph3P=CHCO2Et处理。将反应混合物在55℃搅拌2小时，用10mL己烷稀释，并通过硅胶垫过滤。浓缩滤液，并通过用40%EtOAc/己烷洗脱的硅胶色谱对残留物进行纯化，得到0.09g淡黄色固体状的标题产物。MS(ESI):365.2(M+1)。
步骤3.3-(1-叔丁氧羰基甲基-6-氯-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-丙酸乙酯
Figure GDA00003548377300372
在H2气球压力下将在12mL EtOAc中的0.08g3-(l-叔丁氧羰基甲基-6-氯-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-丙烯酸乙酯和0.015g PtO2的混合物搅拌16小时。使混合物通过C盐过滤并浓缩，得到粗产物（0.08g，白色固体）。MS(ESI):367.2(M+l)。
步骤4.3-氯-7,8-二氢-2,4b-二氮-芴-6-酮
Figure GDA00003548377300373
将0.25ml1M KOtBu THF溶液和2mL THF的溶液在-10℃下冷却。经过1分钟加入含3-(l-叔丁氧羰基甲基-6-氯-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-丙酸乙酯（0.07g）的0.5mL THF溶液。在-10℃搅拌15分钟后，加入0.3mL1N HCl和3mL盐水。用10mL EtOAc萃取混合物，萃取物通过Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残留物溶解在10mL甲苯中，加入0.3g硅胶，并将混合物加热回流3小时。冷却后，将反应混合物过滤并浓缩。残留物无需进一步纯化即用于下一步。MS(ESI):221.1(M+l)。
步骤5.(±)-N-(3-氯-5,6,7,8-四氢-2,4b-二氮-芴-6-基)-4-氟-N-甲基-苯磺酰胺
Figure GDA00003548377300381
向含3-氯-7,8-二氢-2,4b-二氮-芴-6-酮（～0.055g）的4mL二氯乙烷溶液中加入含2M甲胺的0.2mL THF溶液、0.02mL AcOH和0.11g NaB(AcO)3H。在室温下搅拌3小时后，用～1mL1N NaOH水溶液处理反应混合物直至呈弱碱性，用3x7mL CH2Cl2萃取，通过Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残留物溶解在2mL CH2Cl2中，用0.1mL Et3N、1mg DMAP和0.1g4-氟苯磺酰氯处理。在室温下搅拌1小时后，向反应混合物中加入0.1mL水，并且在搅拌30分钟后，使混合物通过硅胶垫过滤并浓缩。通过用50%EtOAc/己烷洗脱的硅胶色谱对残留物进行纯化，得到0.008g白色固体状的标题化合物。MS(ESI):394.1(M+l)。
步骤6.(±)-{3-氯-6-[(4-氟-苯磺酰基)-甲基-氨基]-5,6,7,8-四氢-2,4b-二氮-芴-9-基}-氧代-乙酸甲酯
Figure GDA00003548377300391
将(±)-N-(3-氯-5,6,7,8-四氢-2,4b-二氮-芴-6-基)-4-氟-N-甲基-苯磺酰胺（0.008g）溶解在0.4mL ClCOCO2Me中，将溶液在45℃下搅拌3天。然后将反应混合物在真空下浓缩，得到0.009g标题化合物。MS(ESI):480.1(M+l)。
步骤7.(±)-{3-氯-6-[(4-氟-苯磺酰基)-甲基-氨基]-5,6,7,8-四氢-2,4b-二氮-芴-9-基}-乙酸甲酯
Figure GDA00003548377300392
向含(±)-{3-氯-6-[(4-氟-苯磺酰基)-甲基-氨基]-5,6,7,8-四氢-2,4b-二氮-芴-9-基}-氧代-乙酸甲酯（0.006g）的0.2mL CH2Cl2溶液中加入0.2mL TFA和0.2mLEt3SiH。将反应混合物在室温下搅拌过夜，并在真空下浓缩。通过用50%EtOAc/己烷洗脱的硅胶色谱对残留物进行纯化，得到0.005g白色固体状的预期产物。MS(ESI):466.1(M+l)。
步骤8.(±)-{3-氯-6-[(4-氟-苯磺酰基)-甲基-氨基]-5,6,7,8-四氢-2,4b-二氮-芴-9-基}-乙酸
Figure GDA00003548377300401
向含4mg(±)-{3-氯-6-[(4-氟-苯磺酰基)-甲基-氨基]-5,6,7,8-四氢-2,4b-二氮-芴-9-基}-乙酸甲酯的0.2mL THF溶液中加入0.1mL水，然后加入0.02mL1NLiOH水溶液。室温搅拌1小时后，加入0.05mL AcOH。利用氮气喷射流干燥反应混合物。将残留物悬浮在0.3mL EtOAc中，并通过硅胶过滤。浓缩滤液，得到2mg白色固体状的标题化合物。MS(ESI):452.1(M+l)。
实施例6
(±)-{8-[(4-氟-苯磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-吡啶并[3,2-b]吲哚嗪-5-基}-乙酸
Figure GDA00003548377300402
Figure GDA00003548377300411
将含(±)-{3-氯-6-[(4-氟-苯磺酰基)-甲基-氨基]-5,6,7,8-四氢-2,4b-二氮-芴-9-基}-乙酸（2mg）和2mg Pd/C（20%）的0.5mL MeOH溶液在H2（气球压力）下搅拌8小时。将悬浮液通过C盐过滤，并浓缩滤液，得到标题化合物。MS(ESI):418.0(M+1)。
本申请中引用的所有专利、专利申请和公开都为所有目的全部引入本文以供参考，其引入程度与单独指出每个单个专利、专利申请或公开引入相同。
应理解，以上涉及本发明的示例性实施方案，除本文描述的应用外，本发明还可找到其它应用。本文公开的所有实施例均不该被当作是以任何方式限制本发明；在不偏离所述权利要求书所定义的本发明的精神和范围的前提下可以进行改变和修改。

Claims (20)

1.式I的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA00003548377200011
其中：
A为N，B、C和D中的每一个独立地选自CH和C(R1)；
m为1至4的整数；
n为0至4的整数；
R1为卤素；
R2和R3为H；
R4选自H、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
Ar为被1个或2个独立地选自卤素和C1-6烷氧基的基团取代的苯基；
X为-C(Ra)(Rb)-；
Y为-S(O)2-或-C(O)-；且其中
Ra和Rb为H。
2.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中n和m为1。
3.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中n为2，且m为1。
4.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中n为2，m为1，且R4为甲基。
5.如权利要求1所述的化合物，其包括(±)-{2-氯-8-[(4-氟-苯磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-吡啶并[3,2-b]吲哚嗪-5-基}-乙酸。
6.如权利要求5所述的化合物，其是在Chiralcel OJ-RH柱上的快速洗脱物，其中所述Chiralcel OJ-RH柱的尺寸为4.6x150mm，且洗脱剂为含0.05%TFA的甲醇。
7.如权利要求1所述的化合物，其包括(±)-{8-[(4-氟-苯磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-吡啶并[3,2-b]吲哚嗪-5-基}-乙酸。
8.如权利要求7所述化合物，其是在Chiralcel OJ-RH柱上的快速洗脱物，其中所述Chiralcel OJ-RH柱的尺寸为4.6x150mm，且洗脱剂为含0.05%TFA的甲醇。
9.一种药物组合物，其包含权利要求1所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的组合。
10.权利要求1的化合物在制备用于治疗或预防CRTH2介导的疾病的药物中的应用。
11.权利要求1的化合物与一种或多种其它治疗剂组合在制备用于治疗呼吸疾病和炎症性疾病的药物中的应用，其中所述其它治疗剂选自皮质类固醇和β-激动剂。
12.一种组合物，其包含权利要求1的化合物和5-脂氧化酶和/或5-脂氧化酶活化蛋白的抑制剂。
13.一种组合物，其包含权利要求1的化合物和白细胞三烯受体拮抗剂。
14.如权利要求13所述的组合物，其中所述白细胞三烯受体拮抗剂为孟鲁司特。
15.一种组合物，其包含权利要求1的化合物和DP拮抗剂。
16.如权利要求15所述的组合物，其中所述DP拮抗剂为拉罗皮兰。
17.一种组合物，其包含权利要求1的化合物和毒蕈碱受体拮抗剂，所述毒蕈碱受体拮抗剂选自噻托溴铵、异丙托溴铵和格隆溴铵。
18.一种组合物，其包含权利要求1的化合物和组胺H1受体拮抗剂。
19.一种组合物，其包含权利要求1的化合物和Syk酪氨酸激酶抑制剂。
20.一种组合物，其包含权利要求1的化合物和CXCR2拮抗剂。
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