RU2451019C2

RU2451019C2 - Гетероциклические соединения в качестве антагонистов crth2 рецептора

Info

Publication number: RU2451019C2
Application number: RU2010117156/04A
Authority: RU
Inventors: Вэй В. ЮАНЬ (US); Вэй В. ЮАНЬ
Original assignee: КЕМИТЕК, ЭлЭлСи
Priority date: 2007-10-10
Filing date: 2008-10-09
Publication date: 2012-05-20
Also published as: BRPI0815948A2; ES2548577T3; JP2011500584A; EP2197438A4; WO2009049021A1; CA2700824C; KR20100065398A; US8772312B2; RU2010117156A; JP5680146B2; AU2008310874A1; HK1147674A1; IL204823A0; CN101896178B; CA2700824A1; KR20130069840A; US20100222270A1; KR101442663B1; EP2197438A1; AU2008310874B2

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединению формулы I:

или его фармацевтически приемлемая соль, в которой: один из A, B, C и D представляет собой N, а каждый остальной независимо выбирают из CH и C(R¹); m равно целому числу от 1 до 4; n равно целому числу от 0 до 4; R¹ представляет собой галоген; R² и R³ представляют собой водород; R⁴ выбирают из Н, С_1-6алкила; Ar представляет собой арил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена; Х представляет собой -C(R^a)(R^b)-, где R^a и R^b представляют собой H; Y представляет собой -S(O)₂-. Кроме того, изобретение относится к фармацевтической композиции, обладающей свойствами антагонистов CRTH2 рецептора и содержащей соединение формулы I, к применению соединения формулы I при производстве лекарственного средства для лечения или профилактики CRTH2-опосредованных заболеваний и способу антагонистического воздействия на CRТН2-рецептор у млекопитающих. Технический результат: получено и описано новое соединение, которое может быть полезно в качестве антагониста CRTH2 рецептора, 6 н. и 10 з.п. ф-лы, 6 пр., 2 табл.

Description

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Простагландин D₂ (PGD₂) представляет собой циклооксигеназный метаболит арахидоновой кислоты. Он высвобождается из тучных и TH2 клеток в ответ на иммунологический стимул и, как подразумевается, играет некую роль в различных физиологических процессах, таких как сон и аллергические реакции.

Рецепторы для PGD₂ включают DP рецептор, гомологичную хемотаксическому рецептору молекулу, экспрессируемую на TH2 клетках (CRTH2), и FP рецептор. Указанные рецепторы представляют собой связанные с G-белком рецепторы, активируемые PGD₂. CRTH2 рецептор и его экспрессия на различных клетках, включая T-хелперы, базофилы и эозинофилы человека, описаны в Abe, et al., Gene 227:71-77, 1999, Nagata, et al., FEBS Letters 459:195-199, 1999, а e Nagata, et al., The Journal of Immunology 162:1278-1286, 1999, описан CRTH2 рецептор. В работе Hirai, et al., J. Exp. Med. 193:255-261, 2001, указано, что CRTH2 является рецептором для PGD₂.

Th2-поляризация наблюдалась при аллергических заболеваниях, таких как бронхиальная астма, аллергический ринит, атопический дерматит и аллергический конъюнктивит (Romagnani S. Immunology Today, 18, 263-266, 1997; Hammad H. et al., Blood, 98, 1135-1141, 2001). Th2 клетки регулируют аллергические заболевания путем продукции Th2 цитокинов, таких как IL-4, IL-5 и IL-13 (Oriss et al., J. Immunol., 162, 1999-2007, 1999; Viola et al., Blood, 91, 2223-2230, 1998; Webb et al., J. Immunol., 165, 108-113, 2000; Dumont F.J., Exp. Opin. Ther. Pat., 12, 341-367, 2002). Указанные Th2 цитокины прямо или опосредованно индуцируют миграцию, активацию, прайминг и длительное выживание эффекторных клеток, таких как эозинофилы и базофилы, при аллергических заболеваниях (Sanz et al., J. Immunol., 160, 5637-5645, 1998; Pope et al., J. Allergy Clin. Immunol., 108, 594-601, 2001; Teran L. M., Clin. Exp. Allergy, 29, 287-290, 1999).

Поэтому антагонисты, которые ингибируют связывание CRTH2 и PGD₂, могли бы быть применимы для лечения аллергических заболеваний, таких как бронхиальная астма, аллергический ринит, атопический дерматит и аллергический конъюнктивит.

В работе Ulven and Kostenis, J. Med. Chem., 2005, 48(4):897-900, сообщалось о синтезе аналогов раматробана, которые являются мощными селективными антагонистами CRTH2. Об антагонистах CRTH2 также сообщалось в заявках на выдачу патента: WO2003/097598, US7220760, US7211672, US7166607, US20070232681, US20070208004, US20070191416, US20070203209, US20070197587, US20070161698, US20070129355, US20060241109, US20060135591, US20060111426, US20060106081, US20060100425, US20060106061, US20050256158, US20060004030, US20050165033, US20050119268, EP1471057, EP1556356, EP1784182, EP1833791, EP1814865, EP1828172, EP1761529, EP1758874, EP1756032, EP1718649, EP1675826, EP1633726, EP1556356, WO2006034419, WO2007062678, WO2007062677, WO2006111560, WO2007019675.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые являются антагонистами CRTH2 рецептора. Соединения по настоящему изобретению применимы для лечения различных опосредованных простагландинами заболеваний и нарушений; соответственно, настоящее изобретение относится к способу лечения опосредованных простагландинами заболеваний с использованием новых описанных в этом документе заболеваний, а также к содержащим их фармацевтическим композициям.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I:

и его фармацевтически приемлемым солям, в которых:

один из A, B, C и D представляет собой N, а другие независимо выбирают из N, CH и C(R¹);

m равно 1, 2, 3 или 4; предпочтительно m равно 1 или 2;

n равно 0, 1, 2, 3 или 4; предпочтительно n равно 1 или 2;

R¹ представляет собой заместитель, определенный в этом документе или выбранный из H, галогена, C_1-6алкила, C_1-6галогензамещенного алкила, OC_1-6галогензамещенного алкила, SC_1-6алкила, S(O)_tC_1-6алкила, S(O)₂NR^aR^b, -NR^aS(O)₂алкила, -NR^aS(O)₂арила, CN, C(O)алкила, C(O)арила, C(O)гетероарила, C(O)NR^aR^b, NR^aC(O)алкила, NR^aC(O)арила, арила и гетероарила. t равно 0, 1 или 2. Кратные R¹ могут представлять собой различных представителей группы, т.е. одна R¹ группа может представлять собой галоген, а другая R¹ группа может представлять собой C_1-4алкил;

R², R³ представляют собой заместитель, определенный в этом документе или выбранный из группы, состоящей из: H, галогена, C_1-4алкила, C_1-4галогеналкила, C_1-4алкокси, C_1-4фторалкокси и ацетила;

R⁴ выбирают из H, C_1-6алкила или галогензамещенного C_1-6алкила;

Ar представляет собой арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен заместителем, определенным в этом документе или выбранным из H, галогена, C_1-6алкила, C_1-6галогензамещенного алкила, OC_1-6галогензамещенного алкила, SC_1-6алкила, S(O)_tC_1-6алкила, S(O)₂NR^aR^b, -NR^aS(O)₂алкила, -NR^aS(O)₂арила, CN, C(O)алкила, C(O)арила, C(O)гетероарила, C(O)NR^aR^b, NR^aC(O)алкила, NR^aC(O)арила, арила и гетероарила; t равно 0, 1 или 2;

X выбирают из -C(R^a)(R^b)-, -C(R^a)(R^b)-C(R^a)(R^b)-, -C(R^a)=C(R^a)-, -OC(R^a)(R^b)- и -SC(R^a)(R^b)-, -NHC(R^a)(R^b) или -NR²C(R^a)(R^b);

Y представляет собой -S(O)₂- или -C(O)-;

R^a и R^b независимо представляют собой H, галоген, арил, гетероарил, C_1-6алкил или галогензамещенный C_1-6алкил; или

R^a и R^b образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, C_3-6циклоалкильное кольцо; или

R^a и R^b образуют вместе со смежными атомами углерода, к которым они присоединены, C_3-6циклоалкильное кольцо.

Одну подгруппу соединений формулы I составляют соединения, в которых n равно 1 или 2.

Другую подгруппу соединений формулы I составляют соединения, в которых m равно 1 или 2.

Другую подгруппу соединений формулы I составляют соединения, в которых Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из заместителя, определенного в этом документе или выбранного из H, галогена, C_1-6алкила, C_1-6галогензамещенного алкила, OC_1-6галогензамещенного алкила, SC_1-6алкила, S(O)_tC_1-6алкила, S(O)₂NR^aR^b, -NR^aS(O)₂алкила, -NR^aS(O)₂арила, CN, C(O)алкила, C(O)арила, C(O)гетероарила, C(O)NR^aR^b, NR^aC(O)алкила, NR^aC(O)арила, арила и гетероарила. t равно 0, 1 или 2. В одном варианте осуществления Ar представляет собой фенил, замещенный 1 или 2 группами, независимо выбранными из галогена и C_1-6алкокси.

Другую подгруппу соединений формулы I составляют соединения, в которых X представляет собой -C(R^a)(R^b)-. В другом варианте осуществления настоящего изобретения R^a и R^b могут быть независимо выбраны из H, галогена, арила, гетероарила, C_1-6 алкила и галогензамещенного C_1-6алкила. В другом варианте осуществления настоящего изобретения R^a и R^b образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, C_3-6циклоалкильное кольцо. В еще одном другом варианте осуществления настоящего изобретения R^a и R^b образуют вместе со смежными атомами углерода, к которым они соответственно присоединены, C_3-6циклоалкильное кольцо. В одном варианте осуществления настоящего изобретения X представляет собой метилен (-CH₂-). В другой подгруппе соединений по настоящему изобретению X представляет собой -SC(R^a)(R^b)-.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения соединения формулы I охватывают соединения, представленные формулой IA

,

в которой один из A, B, C и D представляет собой N, и каждый из других независимо выбирают из CH и C(R¹); R представляет собой H или C_1-3алкил; X представляет собой CH₂ или SCH₂; Ar представляет собой Ph или галогензамещенный Ph; n равно 1 или 2; и m равно 1, и где R¹ выбирают из C_1-3алкила, C_1-3циклоалкила, C_1-3галогеналкила, и SC_1-3алкила.

Одну подгруппу соединений формулы IA составляют соединения, в которых R¹ выбирают, например, из Me, i-Pr, c-Pr, CF₃ и SCH₃. Другую подгруппу соединений формулы IA составляют соединения, в которых каждый из A, B, C и D представляет собой N или CH. В соответствии с двумя различными аспектами настоящее изобретение включает: 1) соединения, в которых всего один из A, B, C и D представляет собой N; и 2) соединения, в которых всего два из A, B, C и D представляют собой N (смотри, например, таблицу 1 ниже).

Предпочтительная в настоящее время подгруппа соединений формулы I может быть представлена формулой IIA

,

в которой, например, n равно 2, m равно 1; X представляет собой CH₂; R² и R^a представляют собой H; R⁴ представляет собой Me; Ar представляет собой фенил или замещенный фенил; A представляет собой N; B, C и D представляют собой -CH- или C(R¹)-; и R¹ представляет собой водород, галоген, C_1-6алкил или C_1-6галогензамещенный алкил.

Другая предпочтительная в настоящее время подгруппа соединений формулы I может быть представлена формулой IIB

,

в которой, например, n равно 2, m равно 1; X представляет собой CH₂; R² и R³ представляют собой H; R⁴ представляет собой Me; Ar представляет собой фенил или замещенный фенил; B представляет собой N; A, C и D представляют собой -CH- или C(R¹)-; и R¹ представляет собой водород, галоген, C_1-6алкил или C_1-6галогензамещенный алкил.

Дополнительная предпочтительная в настоящее время подгруппа соединений формулы I может быть представлена формулой IIC

,

в которой, например, n равно 2, m равно 1; X представляет собой CH₂; R² и R³ представляют собой H; R⁴ представляет собой Me; Ar представляет собой фенил или замещенный фенил; C представляет собой N; A, B и D представляют собой -CH- или C(R¹)-; и R¹ представляет собой водород, галоген, C_1-6алкил или C_1-6галогензамещенный алкил.

Еще одна дополнительная предпочтительная в настоящее время подгруппа соединений формулы I может быть представлена формулой IID

,

в которой, например, n равно 2, m равно 1; X представляет собой CH₂; R² и R³ представляют собой H; R⁴ представляет собой Me; Ar представляет собой фенил или замещенный фенил; D представляет собой N; A, B и C представляют собой -CH- или C(R¹)-; и R¹ представляет собой водород, галоген, C_1-6алкил и C_1-6галогензамещенный алкил.

В предпочтительном в настоящее время варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы I может содержать рацемическую смесь {2-хлор-8-[(4-фторбензолсульфонил)метиламино]-6,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2-b]индолизин-5-ил}уксусной кислоты или чистую форму любого энантиомера.

В другом предпочтительном в настоящее время варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы I может содержать рацемическую смесь {8-[(4-фторбензолсульфонил)метиламино]-6,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2-b]индолизин-5-ил}уксусной кислоты или чистую форму любого энантиомера.

Настоящее изобретение также охватывает фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы I, и способы лечения или профилактики опосредованных простагландинами заболеваний с использованием соединений формулы I.

Определения:

Настоящее изобретение описано с использованием следующих определений, если иное не указано особо.

Термин «галоген» или «галоид» включает F, Cl, Br и I.

Термин «алкил» относится к неразветвленной или разветвленной алкильным цепям, содержащим указанное число атомов углерода. Неограничивающие примеры алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор- и трет-бутил, пентил, гексил, гептил и тому подобное.

Термин «галогензамещенный алкил» означает описанную выше алкильную группу, в которой один или несколько атомов водорода были заменены атомами галогена, вплоть до полной замены всех атомов водорода атомами галогена. Например, C_1-6галогеналкил включает -CF₃, -CF₂CF₃ и тому подобное.

Термин «алкокси» означает неразветвленные, разветвленные или циклические алкоксигруппы, содержащие указанное число атомов углерода. Например, C_1-6алкокси включает метокси, этокси, пропокси, изопропокси и тому подобное.

Термин «галогензамещенная алкокси» означает описанную выше алкоксигруппу, в которой один или несколько атомов водорода были заменены атомами галогена, вплоть до полной замены всех атомов водорода атомами галогена. Например, C_1-6галогеналкокси включает -OCF₃, -OCF₂CF₃ и тому подобное.

Термин «арил» означает 6-14-членную карбоциклическую ароматическую кольцевую систему, содержащую 1-3 бензольных кольца. Если содержится два или более ароматических кольца, то кольца сконденсированы вместе, так что смежные кольца содержат общую связь. Примеры арильных групп включают фенил и нафтил.

Используемый в этом документе термин «гетероарил» (Het) означает 5-10-членную ароматическую кольцевую систему, содержащую одно кольцо или два конденсированных кольца и 1-4 гетероатома, выбранных из O, S и N. Het включает без ограничения фуранил, диазинил, имидазолил, изооксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, оксазолил, пиразолил, пиридил, пирролил, тетразинил, тиазолил, тиадиазолил, тиенил, триазинил, триазолил, 1H-пиррол-2,5-дионил, 2-пирон, 4-пирон, пирролопиридин, фуропиридин и тиенопиридин.

Используемый в этом документе термин «заместитель» означает группу, выбранную из следующих фрагментов:

(A) -OH, -NH₂, -SH, -CN, -CF₃, -NO₂, оксо, галогена, незамещенного алкила, незамещенного гетероалкила, незамещенного циклоалкила, незамещенного гетероциклоалкила, незамещенного арила, незамещенного гетероарила, и

(B) алкила, гетероалкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, замещенных, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из:

(i) оксо, -OH, -NH₂, -SH, -CN, -CF₃, -NO₂, галогена, незамещенного алкила, незамещенного гетероалкила, незамещенного циклоалкила, незамещенного гетероциклоалкила, незамещенного арила, незамещенного гетероарила, и

(ii) алкила, гетероалкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, замещенных, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из:

(a) оксо, -OH, -NH₂, -SH, -CN, -CF₃, -NO₂, галогена, незамещенного алкила, незамещенного гетероалкила, незамещенного циклоалкила, незамещенного гетероциклоалкила, незамещенного арила, незамещенного гетероарила, и

(b) алкила, гетероалкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила или гетероарила, замещенных, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из оксо, -OH, -NH₂, -SH, -CN, -CF₃, -NO₂, галогена, незамещенного алкила, незамещенного гетероалкила, незамещенного циклоалкила, незамещенного гетероциклоалкила, незамещенного арила и незамещенного гетероарила.

Термин «терапевтически эффективное количество» означает такое количество лекарства или терапевтического средства, которое индуцирует биологический или медицинский ответ со стороны ткани, системы, животного или человека, который изыскивается исследователем, ветеринаром, врачом или другим клиницистом.

Термин «лечение» или «лечить» включает смягчение, ослабление симптомов, успокаивание или иное снижение признаков и симптомов, ассоциированных с заболеванием или нарушением.

Термин «профилактика» означает предупреждение или замедление возникновения или прогрессирования заболевания или нарушения, или признаков и симптомов, ассоциированных с таким заболеванием или нарушением.

Предполагается, что термин «композиция», как в выражении «фармацевтическая композиция», охватывает продукт, содержащий активный ингредиент(ы) и инертный ингредиент(ы) (фармацевтически приемлемые наполнители), формирующие носитель, а также любой продукт, являющийся результатом прямого или опосредованного объединения, комплексирования или агрегирования любых двух или более из ингредиентов, или результатом диссоциации одного или нескольких из ингредиентов, или результатом других типов реакций или взаимодействий одного или нескольких из ингредиентов. Соответственно, фармацевтические композиции по настоящему изобретению охватывают любую композицию, полученную путем смешивания соединения формулы I с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями.

Для целей настоящего описания следующие сокращения имеют указанные значения: Ac = ацетил; AcO = ацетат; BOC = трет-бутилоксикарбонил; CBZ = карбобензокси; CDI = карбонилдиимидазол; DCC = 1,3-дициклогексилкарбодиимид; DCE = 1,2-дихлорэтан; DIBAL = диизобутилалюминия гидрид; DIEA = N,N-диизопропилэтиламин; DMAP = 4-(диметиламино)пиридин; DMF = диметилформамид; EDC = гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид; EDTA = этилендиаминтетрауксусной кислоты тетранатриевой соли гидрат; FAB = бомбардировка ускоренными атомами; FMOC = 9-флуоренилметоксикарбонил; HMPA = гексаметилфосфорамид; HATU = O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат; HOBt = 1-гидроксибензотриазол; HRMS = масс-спектрометрия высокого разрешения; ICBF = изобутилхлороформиат; KHMDS = калия гексаметилдисилазан; LDA = лития диизопропиламид; MCPBA= метахлорпероксибензойная кислота; MMPP = магния монопероксифталата гексагидрат; Ms = металсульфонид = мезил; MsO = метансульфонат = мезилат; NBS = N-бромсукцинимид; NMM = 4-метилморфолин; PCC = пиридиния хлорхромат; PDC = пиридиния дихромат; Ph = фенил; PPTS = пиридиния пара-толуолсульфонат; pTSA = пара-толуолсульфоновая кислота; PyH·Br₃ = пиридиния гидробромида пербромид; к.т. = комнатная температура; рац. = рацемический; TFA = трифторуксусная кислота; TfO = трифторметансульфонат = трифлат; THF = тетрагидрофуран; TLC = тонкослойная хроматография. Сокращения алкильных групп включают: Me = метил; Et = этил; n-Pr = н-пропил; i-Pr = изопропил; c-Pr = циклопропил; n-Bu = н-бутил; i-Bu = изобутил; c-Bu = циклобутил; s-Bu = втор-бутил; t-Bu = трет-бутил.

Оптические изомеры - Диастереоизомеры - Геометрические изомеры - Таутомеры

Соединения формулы I содержат один или несколько асимметрических центров, и потому могут существовать в виде рацематов и рацемических смесей, отдельных энантиомеров, диастереоизомерных смесей и отдельных диастереоизомеров. Подразумевается, что настоящее изобретение охватывает все такие изомерные формы соединений формулы I и формулы IA.

Некоторые из описанных в этом документе соединений содержат олефиновые двойные связи, и если иное не указано особо, то подразумевается, что они включают и E и Z геометрические изомеры.

Некоторые из описанных в этом документе соединений могут существовать с различными местами прикрепления атома водорода и называются таутомерами. Таким примером могут являться кетон и его енольная форма, известные как кето-енольные таутомеры. Отдельные таутомеры, а также их смеси охватываются соединениями формулы I.

Соединения формулы I и формулы IA могут быть разделены на диастереоизомерные пары энантиомеров, например, путем фракционной кристаллизации из подходящего растворителя, например, из метанола или этилацетата или из их смеси. Полученная таким образом пара энантиомеров может быть разделена на отдельные стереоизомеры традиционными способами, например, путем использования оптически активной кислоты в качестве расщепляющего агента.

В качестве альтернативы, любой энантиомер соединения общей формулы I или IA может быть получен путем стереоспецифичного синтеза с использованием оптически чистых исходных веществ или реагентов с известной конфигурацией.

Соли

Термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований, включая неорганические основания и органические основания. Соли, полученные из неорганических оснований, включают соли алюминия, аммония, кальция, меди (II), железа (III), железа (II), лития, магния, марганца (III), марганца (II), калия, натрия, цинка и тому подобное. Особенно предпочтительными являются соли аммония, кальция, магния, калия и натрия. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая встречающиеся в природе замещенные амины, циклических аминов, и основные ионообменные смолы, такие как аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и тому подобное.

Если соединения по настоящему изобретению являются основными, то соли могут быть получены из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, включая неорганические и органические кислоты. Такие кислоты включают уксусную, бензолсульфоновую, бензойную, камфорсульфоновую, лимонную, этансульфоновую, фумаровую, глюконовую, глутаминовую, бромистоводородную, соляную, изэтиновую, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфоновую, слизевую, азотную, памовую, пантотеновую, фосфорную, янтарную, серную, винную, пара-толуолсульфоновую кислоту и тому подобное. Особенно предпочтительными являются лимонная, бромистоводородная, соляная, малеиновая, фосфорная, серная и винная кислоты.

Следует понимать, что если иное не указано особо, то подразумевается, что ссылки на соединение формулы I или IA также включают фармацевтически приемлемые соли.

Способы применения и терапевтическое применение

Способность соединений формулы I взаимодействовать с простагландиновыми рецепторами делает их применимыми для профилактики или обратного развития нежелательных симптомов, вызванных простагландинами, у млекопитающего, в частности у человека. Это имитирующее или антагонистическое действие простагландинов указывает на то, что соединения по настоящему изобретению и содержащие их фармацевтические композиции применимы для лечения, профилактики или уменьшения интенсивности у млекопитающих, и в особенности у человека: респираторных состояний, аллергических состояний, боли, воспалительных состояний, нарушений секреции слизи, поражений костей, нарушений сна, нарушений фертильности, нарушений свертывающей системы крови, нарушений зрения, а также иммунных и аутоиммунных заболеваний. Кроме того, такое соединение может ингибировать неопластические трансформации клеток и метастатический рост опухоли, а потому может использоваться при лечении различных форм рака. Соединения формулы I могут также применяться для лечения и/или профилактики опосредованных простагландинами пролиферативных нарушений, таких как встречающиеся при диабетической ретинопатии и опухолевом ангиогенезе. Соединения формулы I могут также ингибировать индуцированное простаноидами сокращение гладких мышц путем антагонизма в отношении вызывающих сокращение простаноидов или мимикрии действия вызывающих расслабление простаноидов, а потому могут использоваться при лечении дисменореи, преждевременных родов и опосредованных эозинофилами нарушений. Более конкретно, соединения формулы I являются антагонистами рецептора к простагландину D2, CRTH2.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу антагонистического воздействия на PGD2 рецепторы, включая CRTH2 рецептор, включающему введение нуждающемуся в этом млекопитающему эффективной дозы соединения формулы I.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики опосредованного простагландинами заболевания, включающему введение нуждающемуся в таком лечении млекопитающему-пациенту соединения формулы I в количестве, которое эффективно для лечения или профилактики упомянутого опосредованного простагландинами заболевания. Соединения и композиции по настоящему изобретению могут использоваться для лечения опосредованных простагландинами заболеваний, включая без ограничения аллергический ринит, заложенности носа, ринореи, круглогодичного ринита, назального воспаления, бронхиальной астмы, включая аллергическую бронхиальную астму, хронических обструктивных заболеваний легких и других форм легочного воспаления; нарушений сна и нарушений цикла сна-бодрствования; индуцированного простаноидами сокращения гладких мышц, ассоциированного с дисменореей и преждевременными родами; опосредованных эозинофилами нарушений; тромбоза; глаукомы и нарушений зрения; окклюзионных сосудистых заболеваний; застойной сердечной недостаточности; заболеваний или состояний, требующих антикоагуляционного лечения, таких так посттравматическое и постхирургическое лечение; воспаления; гангрены; болезни Рейно; нарушений секреции слизи, включая цитопротекцию; боли и мигрени; заболеваний, требующих контроля формирования и резорбции кости, таких как, например, остеопороз; шока; терморегуляции, включая жар; и иммунных нарушений или состояний, для которых желательна иммунорегуляция. Более конкретно, подлежащее лечению заболевание представляет собой заболевание, опосредованное простагландином D2, такое как заложенность носа, застойные явления в легких и бронхиальную астму, включая аллергическую бронхиальную астму.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики опосредованного простагландинами заболевания, включающему введение нуждающемуся в таком лечении млекопитающему-пациенту соединения формулы I в количестве, которое эффективно для лечения или профилактики опосредованного простагландинами заболевания, где опосредованное простагландинами заболевание представляет собой заложенность носа, ринит, включая аллергический и круглогодичный ринит, и бронхиальную астму, включая аллергическую бронхиальную астму.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики опосредованного простагландином D2 заболевания, включающему введение нуждающемуся в таком лечении млекопитающему-пациенту соединения формулы I в количестве, которое эффективно для лечения или профилактики опосредованного простагландином D2 заболевания, где упомянутое простагландином D2 заболевание представляет собой заложенность носа или бронхиальную астму.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения заложенности носа у нуждающегося в таком лечении пациента, который включает введение упомянутому пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I.

В еще одном другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения бронхиальной астмы, в частности аллергической бронхиальной астмы, у нуждающегося в таком лечении пациента, который включает введение упомянутому пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I.

Специалисты в данной области техники должны с ясностью понимать, что введение раскрытых в этом документе соединений может проводиться в смеси с фармацевтически приемлемыми наполнителями, которые сами по себе хорошо известны в данной области техники. В частности, лекарство, подлежащее системному введению, может быть приготовлено в виде порошка, пилюли, таблетки и тому подобного, или в виде раствора, эмульсии, суспензии, аэрозоля, сиропа или эликсира, подходящих для перорального или парентерального введения или ингаляции.

Парентеральное введение характеризуется подкожной, внутримышечной или внутривенной инъекцией. Инъецируемые средства могут быть получены в традиционных формах в виде жидких растворов или суспензий, твердых форм, подходящих для растворения или суспендирования перед инъекцией, или в виде эмульсий. Подходящие наполнители представляют собой, например, воду, солевой раствор, декстрозу, глицерин, этанол и тому подобное. Кроме того, при желании, подлежащие введению инъецируемые фармацевтические композиции могут также содержать незначительные количества нетоксичных вспомогательных веществ, таких как увлажняющие средства или эмульгаторы, pH-забуферивающие вещества и тому подобное.

Соединение формулы I вводят перорально или парентерально, например, путем внутривенного (в/в) вливания, внутримышечной (в/м) инъекции или подкожно (п/к).

Диапазоны доз

Величина профилактической и терапевтической дозы соединения формулы I, вне всякого сомнения, варьирует в соответствии с такими факторами, как природа и тяжесть подлежащего лечению состояния, конкретное соединение формулы I и путь его введения и так далее. Эффективные дозировки соединений формулы I также варьируют в зависимости от целого ряда других факторов, включая возраст, вес, общее состояние здоровья, пол, рацион питания, время введения, скорость выведения, сочетание лекарств и ответ на лечение конкретного пациента. В общем, суточная доза может находиться в диапазоне приблизительно от 0,001 мг приблизительно до 100 мг на кг массы тела млекопитающего, и предпочтительно приблизительно от 0,01 мг приблизительно до 10 мг на кг. С другой стороны, в некоторых случаях может быть необходимо или предпочтительно использование вне указанных диапазонов.

Количество активного ингредиента, которое может быть объединено с веществами носителя для получения дозированной формы для однократного введения, может варьировать в зависимости от подвергаемого лечению пациента и конкретного способа введения. Например, предназначенный для перорального введения человеку состав может содержать приблизительно от 0,05 мг приблизительно до 5 г активного ингредиента, объединенного с обычно соответствующим количеством материала носителя, где количество вещества носителя может варьировать приблизительно от 5 приблизительно до 99,95 процентов от композиции. Стандартная лекарственная форма, как правило, содержит в качестве активного ингредиента приблизительно от 0,1 мг приблизительно до 0,4 г соединения формулы I, обычно 0,5 мг, 1 мг, 2 мг, 5 мг, 10 мг, 25 мг, 50 мг, 100 мг, 200 мг или 400 мг.

Фармацевтические композиции

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель. Для лечения любого из опосредованных простаноидами заболеваний, например, таких как описанные в этом документе, соединения формулы I могут вводиться перорально, путем ингаляции, местно, парентерально или ректально в стандартных дозированных составах, содержащих традиционные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и основы. Используемый в этом документе термин «парентеральный» включает методики подкожных инъекций, внутривенных, внутримышечных, интрастернальных инъекций или инфузий. В дополнение к лечению теплокровных животных, таких как мыши, крысы, лошади, крупный рогатый скот, овцы, собаки, кошки и так далее, соединения по настоящему изобретению эффективны для лечения людей.

Содержащие активный ингредиент фармацевтические композиции могут находиться в форме, подходящей для перорального применения, например, в виде таблеток, лепешек, пастилок, водный или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий, капсул в жесткой или мягкой оболочке или сиропов и эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального применения, могут быть приготовлены в соответствии с любым из различных способов, известных в данной области техники для производства фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или несколько агентов, выбранных из группы, состоящей из подсластителей, ароматизаторов, красителей и консервантов, для получения фармацевтически утонченных и приятных на вкус препаратов. Таблетки, полученные в соответствии с настоящим изобретением, содержат активный ингредиент формулы I в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми наполнителями, которые подходят для производства таблеток. Такие наполнители могут представлять собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактозу, фосфат кальция и фосфат натрия; гранулирующие вещества и разрыхлители, например, кукурузный крахмал и альгиновую кислоту; связующие вещества, например, крахмал, желатин или акацию, и смазки, например, стеарат магния, стеариновую кислоту или тальк. Таблетки могут быть не покрытыми или они могут быть снабжены покрытием с использованием известных методик для замедления разложения и всасывания в желудочно-кишечном тракте, обеспечивая тем самым пролонгированное действие в течение более длительного периода. Например, может использоваться замедлитель действия, такой как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. На них может быть также нанесено покрытие с использованием методик, описанных в патентах США № 4256108, 4166452 и 4265874, с получением осмотических терапевтических таблеток для контролированного высвобождения активного ингредиента.

Содержащие соединения формулы I составы для перорального применения могут быть также представлены в виде капсул с твердой желатиновой оболочкой, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например, с карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде капсул с мягкой желатиновой оболочкой, в которых активный ингредиент смешан со смешивающимися с водой растворителями, такими как пропиленгликоль, полиэтиленгликоли и этанол, или с масляной средой, например, с арахисовым маслом, вазелиновым маслом или оливковым маслом.

Водные суспензии могут содержать активное вещество формулы I в смеси с наполнителями, подходящими для производства водных суспензий. Такими наполнителями являются суспендирующие вещества, например, натрия карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрия альгинат, поливинилпирролидон, трагакант и гуммиарабик; диспергирующие или увлажняющие вещества могут представлять собой встречающийся в природе фосфатид, например, лецитин, или продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например, полиоксиэтиленстеарат, или продукты конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами, например, гептадекаэтиленоксицетанол, или продукты конденсации этиленоксида с неполными эфирами, полученными из жирных кислот и гекситола, например, полиоксиэтиленсорбита моноолеата, или продукты конденсации этиленоксида с неполными эфирами, полученными из жирных кислот и гекситоловыми ангидридами, например, полиоксиэтиленсорбитана моноолеата. Водные суспензии могут также содержать один или несколько консервантов, например, этил или н-пропил, пара-гидроксибензоат, один или несколько красителей, один или несколько ароматизаторов, и один или несколько подсластителей, таких как сахароза, сахарин или аспартам.

Масляные суспензии могут быть составлены путем суспендирования активного ингредиента в растительном масле, например, в арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком как вазелиновое масло. Масляные суспензии могут содержать загуститель, например, пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Для получения приятных на вкус препаратов для перорального приема могут быть добавлены подсластители, такие как представленные выше, и ароматизаторы. Такие композиции могут быть сохранены путем добавления антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота.

Диспергируемые порошки и гранулы, подходящие для приготовления водной суспензии путем добавления воды, обеспечивают активный ингредиент в смеси с диспергирующим или увлажняющим агентом, суспендирующим агентом и одним или несколькими консервантами. Подходящие диспергирующие или увлажняющие агенты и суспендирующие агенты представлены уже упомянутыми выше агентами. Также могут присутствовать дополнительные наполнители, например, подсластители, ароматизаторы или красители.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут также находиться в форме эмульсии типа «масло в воде». Масляная фаза может представлять собой растительное масло, например, оливковое масло или арахисовое масло, или минеральное масло, например, вазелиновое масло, или их смесь. Подходящие эмульгаторы могут представлять собой встречающиеся в природе фосфатиды, например, соевый лецитин, и сложные эфиры или неполные эфиры, полученные из жирных кислот и гекситоловых ангидридов, например, сорбитана моноолеат, и продукты конденсации упомянутых неполных эфиров с этиленоксидом, например, полиоксиэтиленсорбитана моноолеат. Эмульсии могут также содержать подсластители и ароматизаторы.

В состав сиропов и эликсиров, содержащих соединения по настоящему изобретению, могут быть включены подсластители, например, глицерин, пропиленгликоль, сорбит или сахароза. Такие составы могут также содержать мягчитель, консервант и ароматизаторы и красители. Фармацевтические композиции могут находиться в форме стерильной инъецируемой водной или масляной суспензии. Такая суспензия может быть приготовлена в соответствии с уровнем техники с использованием таких подходящих диспергирующих или увлажняющих агентов и суспендирующих агентов, как упомянутые выше. Фармацевтический препарат по настоящему изобретению может также находиться в форме стерильного инъецируемого раствора или суспензии в нетоксичном приемлемом для парентерального введения разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Среди возможных к применению приемлемых носителей и растворителей находятся вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Также могут использоваться сорастворители, такие как этанол, пропиленгликоль или полиэтиленгликоли. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды традиционно используются стерильные нелетучие масла. Для этой цели может использоваться любое легкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, при приготовлении инъецируемых форм могут находить применения жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.

Соединения формулы I могут также вводиться в форме суппозиториев для ректального введения активного ингредиента или лекарства. Такие композиции могут быть приготовлены путем смешивания лекарства с подходящим не вызывающим раздражения наполнителем, который представляет собой твердое вещество при комнатной температуре, но становится жидким при ректальной температуре, а потому плавится в прямой кишке с высвобождением лекарства. Неограничивающие примеры таких наполнителей включают какао-масло и полиэтиленгликоли.

Для местного применения используют крема, мази, гели, растворы или суспензии и так далее, содержащие соединение формулы I. (Для целей настоящей заявки местное введение также включает жидкости для полоскания и промывки рта.) Местные составы, как правило, могут состоять из фармацевтического носителя, сорастворителя, эмульгатора, усилителя проницаемости, системы консервантов и мягчителя. Для целей настоящей заявки на выдачу патента выражение «местное введение» может включать использование жидкостей для полоскания и промывки рта и тому подобное.

Современные методы приготовления таких дозированных форм хорошо известны или очевидны специалисту в данной области техники (смотри, например, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 16^th Ed., 1980).

Сочетания с другими лекарствами

Для лечения и профилактики опосредованных простагландинами заболеваний соединения формулы I могут вводиться совместно с другими терапевтическими средствами. Таким образом, в другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям для лечения опосредованных простагландинами заболеваний, содержащим терапевтически эффективное количество соединения формулы I и одно или несколько других терапевтических средств. Подходящие терапевтические средства для комбинированной терапии с соединением формулы I включают: (1) антагонист DP рецептора, такой как S-5751 или ларопипрант; (2) кортикостероид, такой как триамцинолона ацетонид; (3) β-агонист, такой как сальметерол, формотерол, тербуталин, метапротеренол, альбутерол и тому подобное; (4) лейкотриеновый модификатор, включая антагонист лейкотриенового рецептора или ингибитор липоксигеназы, такой как монтелукаст, зафирлукаст, пранлукаст или зилеутон; (5) антигистаминовое средство, такое как бромфенирамин, хлорфенирамин, дексхлорфенирамин, трипролидин, клемастин, дифенгидрамин, дифенилпиралин, трипеленнамид, гидроксизин, метдилазин, прометазин, тримепразин, азатадин, ципрогептадин, антазолин, фенирамин, пириламин, астемизол, терфенадин, лоратадин, цетиризин, фексофенадин, дескарбоэтоксилоратадин и тому подобное; (6) противозастойное средство, включая фенилэфрин, фенилпропаноламин, псевдофедрин, оксиметазолин, эфинэфрин, нафазолин, ксилометазолин, пропилгекседрин или лево-дезоксиэфедрин; (7) средство от кашля, включая кодеин, гидрокодон, карамифен, карбетапентан или дексаметорфан; (8) другой простагландиновый лиганд, включая агонист простагландина F, такой как латанопрост, мизопростол, энпростил, риопростил, омопростол или розапростол; (9) диуретик; (10) нестероидные противовоспалительные средства (NSAID), такие как производные пропионовой кислоты (альминопрофен, беноксапрофен, буклоксовая кислота, карпрофен, фенбуфен, фенопрофен, флупрофен, флурбипрофен, ибупрофен, индопрофен, кетопрофен, миропрофен, напроксен, оксапрозин, пирпрофен, пранопрофен, супрофен, тиапрофеновая кислота и тиоксапрофен), производные уксусной кислоты (индометацин, ацеметацин, алклофенак, клиданак, диклофенак, фенклофенак, фенклозиновая кислота, фентиазак, фурофенак, ибуфенак, изоксепак, окспинак, сулиндак, тиопинак, тольметин, зидометацин и зомепирак), производные фенамовой кислоты (флуфенамовая кислота, меклофенамовая кислота, мефенамовая кислота, нифлумовая кислота и толфенамовая кислота), производные бифенилкарбоновой кислоты (дифлунизал и флуфенизал), оксикамы (изоксикам, пироксикам, судоксикам и теноксикам), салицилаты (ацетилсалициловая кислота, сульфасалазин) и пиразолоны (апазон, безпиперилон, фепразон, мофебутазон, оксифенбутазон, фенилбутазон); (11) ингибиторы циклооксигеназы-2 (COX-2), такие как целекоксиб и рофекоксиб; (12) ингибиторы фосфодиэстеразы IV типа (PDE-IV), например, арифло, рофлумиласт; (13) антагонисты хемокиновых рецепторов, в особенности CCR-1, CCR-2 и CCR-3; (14) снижающие холестерин вещества, такие как ингибиторы HMG-CoA-редуктазы (ловастатин, симвастатин и правастатин, флувастатин, аторвастатин и другие статины), усилители экскреции (холестирамин и колестипол), никотиновая кислота, производные фенофибриновой кислоты (гемфиброзил, клофибрат, фенофибрат и бензафибрат) и пробукол; (15) противодиабетические средства, такие как инсулин, сульфонилмочевины, бигуаниды (метформин), инигибиторы α-глюкозидазы (акарбоза) и глитазоны (троглитазон, пиоглитазон, энглитазон, розиглитазон и тому подобное); (16) препараты β-интерферона (β-Ia интерферон, β-Ib интерферон); (17) антихолинергические средства, такие как антагонисты мускариновых рецепторов (ипратропия бромид и тиотропия бромид), а также селективные антагонисты мускариновых M3 рецепторов; (18) стероиды, такие как беклометазон, метилпреднизолон, бетаметазон, преднизон, дексаметазон и гидрокортизон; (19) триптаны, обычно используемые для лечения мигрени, такие как сумитриптан и ризатриптан; (20) алендронат и другие средства для лечения остеопороза; (21) другие соединения, такие как 5-аминосалициловая кислота и ее производные, антиметаболиты, такие как азатриоприн и 6-меркаптопурин, цитотоксические химиопрепараты для лечения рака, антагонисты брадикинина (BK2), такие как FK-3657, антагонисты TP рецептора, такие как сератродаст, антагонисты нейрокинина (NK1/NK2), антагонисты VLA-4, такие как описанные в патенте США № 5510332, WO97/03094, WO97/02289, WO96/40781, WO96/22966, WO96/20216, WO96/01644, WO96/06108, WO95/ 15973 и WO96/31206.

Кроме того, настоящее изобретение охватывает способ лечения опосредованных простагландином D2 заболеваний, включающий: введение нуждающемуся в таком лечении пациенту нетоксичного терапевтически эффективного количества соединения формулы I, необязательно вводимого совместно с одним или несколькими из таких ингредиентов, как перечисленные непосредственно выше.

ПОЛУЧЕНИЕ СОЕДИНЕНИЙ

Соединения по настоящему изобретению получают с использованием известных химических методик. Соединения формулы I по настоящему изобретению могут быть получены, например, в соответствии с подходами к синтезу, отраженными в последующих общих схемах. В случае недоступности из коммерческих источников исходное вещество, необходимое для получения соединения формулы I, может быть получено в соответствии с методикой, которую выбирают из стандартных методик органической химии, включая ароматическое и гетероароматическое замещение и трансформацию, из методик, которые аналогичны методикам синтеза известных структурно схожих соединений, и из методик, которые аналогичны описанным выше методикам или методикам, описанным в разделе «Примеры». Специалисту в данной области техники станет понятно, что для получения исходных вещества применим целый ряд последовательностей синтеза.

ТИПИЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ

Типичные (но неограничивающие) соединения по настоящему изобретению представлены ниже в таблице 1 со ссылкой на формулу IA:

Таблица 1 Некоторые типичные соединения по настоящему изобретению
Соед.	A	B	C	D	R	X	Ar	n	m
1	N	CH	CH	CH	CH₃	CH₂	Ph	2	1
2	N	CH	CH	CH	CH₃	CH₂	Ph	1	1
3	N	CH	CH	CH	H	SCH₂	Ph	2	I
4	N	CH	CH	CH	CH₃	SCH₂	Ph	1	1
5	N	CH	CH	CH	H	CH₂	4-FPh	2	1
6	N	CH	CH	CH	CH₃	CH₂	4-CF₃Ph	1	I
7	N	CH	CH	CH	CH₃	SCH₂	4-ClPh	2	I
8	N	CH	CH	CH	CH₃	SCH₂	3,4-диFPh	1	1
9	N	CCF₃	CH	CH	CH₃	CH₂	Ph	2	1
10	N	CCH₃	CH	CH	CH₃	CH₂	Ph	2	1
11	N	CH	CCH₃	CH	CH₃	CH₂	4-FPh	2	1
12	CH	N	CH	CH	CH₃	CH₂	Ph	2	1
13	CH	N	CH	N	CH₃	CH₂	Ph	1	1
14	CH	N	CH	CH	CH₃	SCH₂	4-MeSO₂Ph	2	1
15	CH	N	CH	CH	CH₃	SCH₂	Ph	1	1
16	CH	N	CH	CH	H	CH₂	4-FPh	2	1
17	CH	N	CH	CH	CH₃	CH₂	4-CF₃Ph	1	1
18	CH	N	CH	CH	CH₃	SCH₂	4-ClPh	2	1
19	CH	N	CH	CH	CH₃	SCH₂	3,4-диFPh	1	1
20	CH	N	CH	CH	CH₃	CH₂	Ph	2	1
21	C-iPr	N	CH	CH	CH₃	CH₂	Ph	2	1
22	N	CH	CH	N	CH₃	CH₂	Ph	2	1
23	CH	N	CH	CH	C₂H₅	CH₂	Ph	2	1
24	CH	N	CH	CH	CH₃	CH₂	Ph	2	1
25	N	CH	CH	CH	cPr	CH₂	Ph	2	1
26	CH	CH	CCH₃	N	CH₃	CH₂	Ph	2	1
27	CH	CH	C-iPr	N	CH₃	CH₂	Ph	1	1
28	CH	CH	C-cPr	N	CH₃	SCH₂	Ph	2	1
29	CH	N	CH	N	CH₃	SCH₂	Ph	1	I
30	CH	N	CCH₃	N	CH₃	CH₂	4-FPh	2	1
31	CH	CH	CSCH₃	N	CH₃	CH₂	4-CF₃Ph	1	1
32	CH	CH	CH	N	CH₃	SCH₂	4-ClPh	2	1
33	CH	CH	CH	N	CH₃	SCH₂	3,4-диFPh	1	1
34	CH	CCF₃	CH	N	H	CH₂	Ph	2	1
35	CH	CCH₃	CH	N	CH₃	CH₂	Ph	2	1
36	CH	CH	CH	N	CH₃	CH₂	Ph	2	1
37	CH	CH	CH	N	CH₃	CH₂	Ph	1	1
38	CH	CH	CH	N	CH₃	SCH₂	Ph	2	1
39	CH	CH	CH	N	CH₃	SCH₂	Ph	1	1
40	CH	CH	CH	N	CH₃	CH₂	4-FPh	2	1
41	CH	CH	CH	N	CH₃	CH₂	4-CF₃Ph	1	1
42	CH	CH	N	CH	CH₃	CH₂	Ph	2	1
43	CH	CH	N	C-iPr	H	CH₂	Ph	1	1
44	CH	CH	N	CH	CH₃	SCH₂	Ph	2	1
45	CH	CH	N	CH	CH₃	SCH₂	Ph	1	1
46	CH	CH	N	CH	CH₃	CH₂	4-FPh	2	1
47	CH	CH	N	CH	CH₃	CH₂	4-CF₃Ph	1	1
48	CH	CH	N	CH	CH₃	SCH₂	4-ClPh	2	1
49	CH	CH	N	CH	CH₃	SCH₂	3,4-диFPh	1	1
50	CH	CCF₃	N	CH	H	CH₂	Ph	2	1
51	CH	CCH₃	N	CH	CH₃	CH₂	Ph	2	1
52	CH	CH	N	CH	CH₃	CH₂	3-тиофен	2	1
53	CCH₃	CH	N	CH	H	CH₂	Ph	1	1
54	CCl	CH	N	CB	CH₃	SCH₂	2-тиофен	2	1
55	CF	CH	N	CH	CH₃	SCH₂	Ph	1	1
56	N	CH	N	CH	CH₃	CH₂	4-пиридил	2	1
57	N	CH	N	CH	CH₃	CH₂	4-Cl-Ph	1	1
58	N	CH	N	CH	cPr	CH₂	3,4-диCl-Ph	2	1
59	N	CH	N	CH	iPr	OCH₂	4-Br-Ph	2	1

БИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ АНАЛИЗА

Пример B1. Анализ связывания радиолиганда

Анализ связывания радиолиганда проводили при комнатной температуре в 10 мМ HEPES/KOH (pH 7,4), 1 мМ ЭДТА, содержащем 10 мМ MnCl₂ и 0,4 нМ [³H]PGD₂ (NEN, 172 Ки·ммоль^-1), в конечном объеме 0,2 мл. Конкурирующие лиганды разбавляли в диметилсульфоксиде (Me₂SO), концентрацию которого поддерживали постоянной (1% по объему от конечного инкубационного объема). Взаимодействие инициировали путем добавления 23 мкг мембранного белка, полученного их клеточной линии HEK-hCRTH2. Общее и неспецифичное связывание определяли в отсутствие и в присутствии 10 мкМ PGD₂, соответственно. В указанных условиях считается, что специфичное связывание (общее за вычетом неспецифичного) радиолиганда с рецептором достигает равновесия в течение 50 мин и стабильно вплоть до 180 мин. Взаимодействие обычно осуществляли в течение 60 мин при комнатной температуре и останавливали путем быстрой фильтрации через предварительно увлажненные фильтры Unifilters GF/C (Packard) с использованием полуавтоматического харвестера Tomtec MachIII (для HEK-hCRTH2). Затем фильтры промывали 4 мл того же самого буфера, и определяли остаточное количество связанного с фильтром радиолиганда с использованием жидкостного сцинтилляционного счетчика после уравновешивания в 5 мл Ultima Gold™ (GF/C) или 50 мкл Ultima Gold F™ (Unifilter) (Packard).

Пример B2. Измерение [cAMP]

Клетки HEK-hCRTH2 выращивали до конфлуэнтности в день проведения анализа. Клетки промывали PBS, инкубировали в течение 3 мин в буфере для разделения клеток, собирали путем центрифугирования при 300g в течение 6 мин при комнатной температуре и повторно суспендировали в количестве 10⁶ клеток/мл в сбалансированном солевом растворе Хенкса, содержащем 25 мМ HEPES (pH 7,4, HBSS/HEPES). Анализ проводили в 0,2 мл HBSS/HEPES, содержащих 100000 клеток, 5 мкМ форсколина (Sigma), 100 мкМ RO 20-1724 (Biomol) и тестируемое соединение в различных концентрациях. После 10 мин предварительной инкубации клеток с тестируемым соединением при 37°C для инициации реакции добавляли PGD₂ в концентрации 3 мкМ. После 10 мин инкубации при 37°C взаимодействие останавливали путем инкубации в течение 3 мин в паровой бане. Образцы центрифугировали в течение 10 мин при 500g и определяли содержание цАМФ в надосадочной жидкости с использованием [¹²⁵I]-цАМФ сцинтилляционного анализа сближения (Amersham). Максимальное ингибирование стимулированной форсколином продукции цАМФ путем активации CRTH2 определяли в присутствии 1 мкМ PGD₂. Все соединения приготавливали в Me₂SO, концентрацию которого поддерживали постоянной (1% по объему от конечного инкубационного объема).

Пример B3. Анализ связывания CRTH2

Сродство к связыванию с CRTH2 для соединений формулы I анализировали путем MDS Pharma Service с использованием следующих реагентов и условий:

Анализ связывания MDS Prostanoid с CRTH2 (кат.№ 268030):

Источник: человеческие рекомбинантные CHO-K1 клетки

Лиганд: 1 нМ [³H] простагландин D₂ (PGD₂)

Растворитель: 1% ДМСО

Время/температура инкубации: 2 часа при 25°C

Инкубационный буфер: 50 мМ Трис-HCl, pH 7,4, 40 мМ MgCl₂, 0,1% БСА, 0,1% NaN₃

Неспецифичный лиганд: 1 мМ простагландин D₂ (PGD₂)

K_D: 4,1 нМ*

B_MAX: 13 пмоль/мг белка*

Специфичное связывание: 88%*

Способ количественного анализа: Связывание радиолиганда

(* значения по данным литературы)

Смотри, например Sugimoto H., Shichijo M., Iino T., Manabe Y., Watanabe A., Shimazaki M., Gantner F. and Bacon K.B. (2003), "An orally bioavailable small molecule antagonist of CRTH2, ramatroban (BAY u3405), inhibits prostaglandin D2-induced eosinophil migration in vitro", J Pharmacol Exp Ther. 305(1):347-352.

Таблица 2 Ингибирование связывания PGD₂ в присутствии 20 нМ тестируемых соединений
Пример	Концентрация	Ингибирование (%)
Пример 2A	20 нМ	97
Пример 2B	20 нМ	0
Пример 4A	20 нМ	91
Пример 4B	20 нМ	0

Последующие примеры синтеза представлены исключительно с иллюстративной целью и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения, определенного формулой изобретения.

Пример 1

(±)-{2-Хлор-8-[(4-фторбензолсульфонил)метиламино]-6,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2-b]индолизин-5-ил}уксусная кислота

Стадия 1. Сложный метиловый эфир азидоуксусной кислоты

К раствору 115 г метилбромацетата в 1 л метанола в течение 1 ч при комнатной температуре добавляли раствор 71 г азида натрия в 200 мл воды. Реакция была слегка экзотермической, реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч, и удаляли метанол в условиях пониженного давления. Оставшуюся водную смесь экстрагировали 3×1 л эфира и эфирный экстракт сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного указанного в заголовке соединения, которое использовали на последующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 2. Сложный метиловый эфир 6-хлор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-карбоновой кислоты

К раствору NaOMe (35 мл, 4,37M в MeOH) и 70 мл MeOH, охлажденному при -20°C, в течение 10 мин по каплям добавляли раствор 6-хлорпиридин-3-карбальдегида (10,9 г, 77 ммоль) и сложного метилового эфира азидоуксусной кислоты (22 г, 192,5 ммоль) в 40 мл MeOH при перемешивании механической мешалкой с верхним приводом. Полученный раствор перемешивали при 0°C в течение 5 ч, мутную смесь со светло-желтым твердым веществом вливали в 500 г льда при перемешивании, и твердое вещество собирали путем фильтрации, сушили в условиях вакуума с получением 13 г промежуточного продукта. Промежуточный продукт растворяли в 200 мл ксилола и по каплям добавляли в течение 20 мин в 100 мл кипящего ксилола. Смесь нагревали с обратным холодильником дополнительно в течение 4 ч и концентрировали. Остаток прополаскивали 50 мл EtOAc/гексана (1/1) с получением 2,6 г желаемого продукта. ЯМР-анализ показал присутствие ~30% региоизомерного индола (сложного метилового эфира 6-хлор-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты).

Сложный метиловый эфир 6-хлор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-карбоновой кислоты

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 12,80 (1H, ушир.с), 8,18 (1H, д), 7,23 (1H, д), 7,21 (1H, с), 3,88 (3H, с).

Сложный метиловый эфир 6-хлор-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 12,53 (1H, ушир.с), 8,80 (1H, с), 7,42 (1H, с), 7,35 (1H, с), 3,90 (3H, с).

Стадия 3. Сложный метиловый эфир 1-трет-бутоксикарбонилметил-6-хлор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-карбоновой кислоты

Смесь 0,63 г продукта, полученного на стадии 2 (содержащего ~30% региоизомера), 0,8 г трет-бутилбромацетата и 1,5 г Cs₂CO₂ в 15 мл DMF перемешивали при 60°C в течение 2 ч. Смесь разбавляли 30 мл EtOAc и фильтровали через слой силикагеля. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления и остаток очищали по методу хроматографии на силикагеле, элюируя 30% EtOAc/гексаном, с получением 0,55 г желаемого продукта (элюируемый первым, белое твердое вещество) вместе с 0,2 г изомера (элюируемый медленно, белое твердое вещество): сложный метиловый эфир 1-трет-бутоксикарбонилметил-6-хлор-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты.

Сложный метиловый эфир 1-трет-бутоксикарбонилметил-6-хлор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-карбоновой кислоты

¹H-ЯМР (500 МГц, ацетон-d₆): δ 8,22 (1H, д), 7,38 (1H, с), 7,28 (1H, д), 5,30 (2H, с), 3,91 (3H, с), 1,46 (9H, с).

Сложный метиловый эфир 1-трет-бутоксикарбонилметил-6-хлор-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты

¹H-ЯМР (500 МГц, ацетон-d₆): δ 8,82 (1H, с), 7,73 (1H, с), 7,50 (1Н, с), 5,34 (2Н, с), 3,92 (3Н, с), 1,44 (9Н, с).

Стадия 4. Сложный трет-бутиловый эфир (6-хлор-2-гидроксиметилпирроло[2,3-b]пиридин-1-ил)уксусной кислоты

К раствору 0,5 г сложного трет-бутилового эфира (6-хлор-2-гидроксиметилпирроло[2,3-b]пиридин-1-ил)уксусной кислоты в 10 мл THF, охлажденному при -50°C, по каплям добавляли 3,3 мл 1,5М раствор диизобутилалюминия гидрида в толуоле. Реакционную смесь перемешивали при температуре от -50°C до 0°C в течение 2 ч, а затем гасили добавлением 10 мл 25% водного раствора калий-натрий тартрата и 25 мл EtOAc. После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре органический слой разделяли, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали по методу хроматографии на силикагеле, элюируя 50% EtOAc/гексаном, с получением 0,3 г желаемого продукта в виде сиропа.

¹H-ЯМР (500 МГц, ацетон-d₆): δ 7,95 (1Н, д), 7,12 (1Н, д), 6,48 (1Н, с), 5,08 (2Н, с), 4,77 (2Н, ушир.с), 4,42 (1Н, ушир.с), 1,46 (9Н, с).

Стадия 5. Сложный этиловый эфир 3-(1-трет-бутоксикарбонилметил-6-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)акриловой кислоты

К раствору 0,75 г сложного трет-бутилового эфира (6-хлор-2-гидроксиметилпирроло[2,3-b]пиридин-1-ил)уксусной кислоты в 50 мл CH₂Cl₂ добавляли 1 г реагента Десс-Мартина. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, разбавляли 30 мл CH₂Cl₂ и фильтровали через слой силикагеля. После концентрирования неочищенный альдегидный промежуточный продукт растворяли в 40 мл THF и обрабатывали 1,2 г Ph₃P=CHCO₂Et. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 55°C, разбавляли 30 мл гексана и фильтровали через слой силикагеля. Фильтрат концентрировали и очищали остаток по методу хроматографии на силикагеле, элюируя 30% EtOAc/гексаном, с получением 0,9 г указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, ацетон-d₆): δ 8,06 (1H, д), 7,70 (1H, д), 7,22 (1H, с), 7,21 (1H, д), 6,65 (1H, д), 5,23 (2H, с), 4,24 (2H, кв), 1,49 (9H, с), 1,31 (3H, т).

Стадия 6. Сложный этиловый эфир 3-(1-трет-бутоксикарбонилметил-6-хлор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)пропионовой кислоты

Смесь 0,8 г сложного этилового эфира 3-(1-трет-бутоксикарбонилметил-6-хлор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)акриловой кислоты и 80 мг PtO₂ в 60 мл EtOAc перемешивали в атмосфере находящего под давлением в баллоне H₂ в течение 1 ч. Смесь фильтровали через целит и концентрировали с получением неочищенного продукта (0,8 г, белое твердое вещество).

¹H-ЯМР (500 МГц, ацетон-d₆): δ 7,90 (1Н, д), 7,10 (1Н, д), 6,36 (1Н, с), 5,03 (2Н, с), 4,13 (2Н, кв), 3,08 (2Н, т), 2,80 (2Н, т), 1,50 (9Н, с), 1,22 (3Н, т).

Стадия 7. 2-Хлор-6,7-дигидропиридо[3,2-b]индолизин-8-он

К 20 мл THF добавляли 2,5 мл 1М раствора KOtBu в THF, и охлаждали раствор при -10°C. В течение 2 мин добавляли раствор сложного этилового эфира 3-(1-трет-бутоксикарбонилметил-6-хлор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)пропионовой кислоты (0,73 г) в 4 мл THF. После перемешивания в течение 15 мин при -10°C добавляли 3 мл 1н. HCl, а затем 10 мл насыщенного солевого раствора. Смесь экстрагировали. 40 мл EtOAc, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в 30 мл толуола, добавляли 1 г силикагеля, и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Остаток очищали по методу хроматографии на силикагеле, элюируя 40% EtOAc/гексаном, с получением 0,3 г указанного в заголовке продукта в виде бежевого твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, ацетон-d₆): δ 7,92 (1Н, д), 7,10 (1Н, д), 6,48 (1Н, с), 4,78 (2Н, с), 3,34 (2Н, кв), 2,78 (2Н, т).

Стадия 8. (±)-N-(2-Хлор-6,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2-b]индолизин-8-ил)-4-фтор-N-метилбензолсульфонамид

К раствору 2-хлор-6,7-дигидропиридо[3,2-b]индолизин-8-она (0,3 г) в 8 мл дихлорэтана добавляли 1,5 мл 2М раствора метиламина в THF, 0,18 мл АсОН и 0,75 г NaB(АсО)₃H. Смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, а затем обрабатывали ~7 мл 1н. водного раствора LiOH до получения слегка щелочной реакции в смеси. Полученную смесь экстрагировали 3 20 мл CH₂Cl₂, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в 10 мл CH₂Cl₂ и обрабатывали 0,5 мл Et₃N, 5 мг DMAP и 0,3 г 4-фторбензолсульфонилхлорида. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, а затем обрабатывали 0,2 мл воды. После перемешивания в течение 10 мин смесь фильтровали через слой силикагеля и концентрировали. Остаток очищали по методу хроматографии на силикагеле, элюируя 40% EtOAc/гексаном, с получением 0,4 г указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, ацетон-d₆): δ 8,06 (2Н, дд), 7,84 (1Н, д), 7,45 (2Н, т), 7,08 (1Н, д), 6,22 (1Н, с), 4,55 (1Н, м), 4,32 (1Н, дд), 3,92 (1Н, т), 3,12 (1Н, м), 3,05 (1Н, м), 2,98 (3Н, с), 2,03 (1Н, м), 1,73 (1Н, м).

Стадия 9. Сложный метиловый эфир (±)-{2-хлор-8-[(4-фторбензолсульфонил)метиламине]-6,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2-b]индолизин-5-ил}оксоуксусной кислоты

К охлажденному при 0°C раствору (±)-N-(2-хлор-6,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2-b]индолизин-8-ил)-4-фтор-N-метилбензолсульфонамида (0,31 г) в 15 мл CH₂Cl₂ добавляли 0,15 мл оксалилхлорида. После перемешивания в течение 30 мин при 0°C добавляли 6 мл безводного МеОН и продолжали перемешивание в течение 20 мин. Полученное твердое вещество собирали путем фильтрации с получением 0,28 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (содержащего следовые количества МеОН).

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,18 (2Н, д), 8,01 (1Н, дд), 7,50 (2Н, т), 7,42 (1Н, д), 4,55 (1Н, м), 4,20 (1Н, дд), 4,08 (1Н, т), 3,95 (3Н, с), 3,62 (1Н, дд), 3,18 (1Н, м), 2,83 (3Н, с), 2,00 (1Н, м), 1,62 (1Н, м).

Стадия 10. Сложный метиловый эфир (±)-{2-хлор-8-[(4-фторбензолсульфонил)метиламино]-6,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2-b]индолизин-5-ил}уксусной кислоты

К раствору сложного метилового эфира (±)-{2-хлор-8-[(4-фторбензолсульфонил)метиламино]-6,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2-b]индолизин-5-ил}оксоуксусной кислоты (0,26 г) в 4 мл CH₂Cl₂ добавляли 4 мл трифторуксусной кислоты и 4 мл Et₃SiH. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и удаляли летучие компоненты в условиях вакуума. Остаток очищали по методу хроматографии на силикагеле, элюируя 40% EtOAc/гексаном, с получением 180 мг указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, ацетон-d₆): δ 8,08 (2Н, дд), 7,89 (1Н, д), 7,45 (2Н, т), 7,10 (1Н, д), 4,52 (1Н, м), 4,32 (1Н, дд), 3,92 (1Н, т), 3,72 (1Н, д, А из АВ), 3,65 (1Н, д, В из АВ), 3,61 (3Н, c), 3,17 (1Н, дд), 2,98 (3Н, с), 2,92 (1Н, м), 2,02 (1Н, м), 1,79 (1Н, м).

Стадия 11. (±)-{2-хлор-8-[(4-фторбензолсульфонил)метиламино]-6,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2-b]индолизин-5-ил}уксусная кислота

К раствору 20 мг сложного метилового эфира (±)-{2-хлор-8-[(4-фторбензолсульфонил)метиламине]-6,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2-b]индолизин-5-ил}уксусной кислоты в 1,2 мл THF добавляли 1,5 мл воды, а затем 0,2 мл 1н. водного раствора LiOH. Смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, и добавляли 0,1 мл АсОН, а затем 3 мл насыщенного солевого раствора. Смесь экстрагировали 2 10 мл EtOAc, объединенные экстракты сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением 18 мг желаемого продукта в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯMP (500 МГц, ацетон-d₆): 5 8,08 (2Н, дд), 7,90 (1Н, д), 7,45 (2Н, т), 7,10 (1Н, д), 4,53 (1Н, м), 4,32 (1Н, дд), 3,92 (1Н, т), 3,70 (1Н, д, А из АВ), 3,62 (1Н, д, В из АВ), 3,20 (1Н, дд), 3,00 (3Н, с), 2,92 (1Н, м), 2,02 (1Н, м), 1,78 (1Н, м).

Пример 2

Хиральное разделение (±)-{2-хлор-8-[(4-фторбензолсульфонил)метиламине]-6,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2-b]индолизин-5-ил}уксусной кислоты по методу ВЭЖХ.

Хиральное разделение (±)-{2-хлор-8-[(4-фторбензолсульфонил)метиламино]-6,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2-b]индолизин-5-ил}уксусной кислоты (Пример 1) проводили на колонке Chiralcel OJ-RH (4,6 150 мм, Chiral Technologies, Cat. No. 17724, Lot No. OJRHCD-LL028), элюируя 0,05% TFA в метаноле. Разделяли два энантиомера со значениями времени удерживания 2,397 мин и 2,955 мин, соответственно.

Пример 2А: быстро элюируемый энантиомер 2-хлор-8-[(4-фторбензолсульфонил)метиламине]-6,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2-b]индолизин-5-ил}уксусной кислоты.

Пример 2 В: медленно элюируемый энантиомер 2-хлор-8-[(4-фторбензолсульфонил)метиламино]-6,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2-b]индолизин-5-ил}уксусной кислоты.

Пример 3

(±)-{8-[(4-Фторбензолсульфонил)метиламино]-6,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2-b]индолизин-5-ил}уксусная кислота

Стадия 1. Сложный метиловый эфир (±)-{8-[(4-фторбензолсульфонил)метиламино]-6,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2-b]индолизин-5-ил}уксусной кислоты

Раствор продукта сложного метилового эфира (±)-{2-хлор-8-[(4-фторбензолсульфонил)метиламино]-6,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2-b]индолизин-5-ил}уксусной кислоты (50 мг) и 40 мг Pd/C (20%) в 50 мл МеОН перемешивали в атмосфере H₂ (баллон под давлением) в течение 16 ч. Суспензию фильтровали через целит и концентрировали фильтрат. Остаток очищали по методу хроматографии на силикагеле, элюируя 40% EtOAc/гексаном, с получением 30 мг желаемого продукта в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯMP (500 МГц, ацетон-d₆): δ 8,17 (1Н, д), 8,10 (2Н, дд), 7,85 (1Н, д), 7,46 (2Н, т), 7,05 (1Н, дд), 4,53 (1Н, м), 4,38 (1Н, дд), 3,89 (1Н, т), 3,70 (1Н, д, А из АВ), 3,64 (1Н, д, В из АВ), 3,62 (3Н, с), 3,17 (1Н, дд), 2,98 (3Н, с), 2,92 (1Н, м), 2,02 (1Н, м), 1,78 (1Н, м).

Стадия 2. (±)-{8-[(4-фторбензолсульфонил)метиламино]-6,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2-b]индолизин-5-ил}уксусная кислота

К раствору сложного метилового эфира (±)-{8-[(4-фторбензолсульфонил)метиламино]-6,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2-b]индолизин-5-ил}уксусной кислоты (28 мг) в 4 мл THF/воды (1/1) добавляли 0,2 мл 1н. водный раствор LiOH. После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре добавляли AcOH (0,2 мл) и 4 мл насыщенного солевого раствора, смесь экстрагировали 2×10 мл EA и сушили над Na₂SO₄. После фильтрации и концентрирования остаток очищали по методу хроматографии на силикагеле, элюируя 50% EtOAc/гексаном с 5% AcOH, с получением 20 мг желаемого продукта в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, ацетон-d₆): δ 8,17 (1H, д), 8,10 (2H, дд), 7,88 (1H, д), 7,45 (2H, т), 7,05 (1H, дд), 4,53 (1H, м), 4,40 (1H, дд), 3,88 (1H, т), 3,67 (1H, д, A из AB), 3,60 (1H, д, B из AB), 3,18 (1H, дд), 2,98 (3H, с), 2,92 (1H, м), 2,01 (1H, м), 1,77 (1H, м).

Пример 4

Хиральное разделение (±)-{8-[(4-фторбензолсульфонил)метиламино]-6,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2-b]индолизин-5-ил}уксусной кислоты по методу ВЭЖХ:

Хиральное разделение (±)-{8-[(4-фторбензолсульфонил)метиламино]-6,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2-b]индолизин-5-ил}уксусной кислоты проводили на колонке Chiralcel OJ-RH (4,6×150 мм, Chiral Technologies, Cat. No. 17724, Lot No. OJRHCD-LL028), элюируя 0,05% TFA в метаноле. Разделяли два энантиомера со значениями времени удерживания 2,041 мин и 2,669 мин, соответственно.

Пример 4A: быстро элюируемый энантиомер 8-[(4-фторбензолсульфонил)метиламино]-6,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2-b]индолизин-5-ил}уксусная кислоты.

Пример 4B: медленно элюируемый энантиомер 8-[(4-фторбензолсульфонил)метиламино]-6,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2-b]индолизин-5-ил}уксусная кислоты.

Пример 5

(±)-{3-Хлор-6-[(4-фторбензолсульфонил)метиламинов-5,6,7,8-тетрагидро-2,4b-диазафлуорен-9-ил}уксусная кислота

Стадия 1. Сложный трет-бутиловый эфир (6-хлор-2-гидроксиметилпирроло[3,2-c]пиридин-1-ил)уксусной кислоты

К раствору 0,51 г сложного метилового эфира 1-трет-бутоксикарбонилметил-6-хлор-1Н-пирроло[3,2-е]пиридин-2-карбоновой кислоты (медленно элюируемый продукт, полученный на стадии 2 Примера 1) в 15 мл THF, охлажденному при -50°C, по каплям добавляли 3,2 мл 1,5М раствора DIBAL-H в толуоле. Реакционную смесь перемешивали при температуре от -50°C до 0°C в течение 2 ч, обнаруживали по методу ТСХ ~80% превращение (60% EtOAc/H, Rf ~0,3), и гасили реакционную смесь добавлением 30 мл 25% водного раствора калий-натрий тартрата и 60 мл EtOAc. После перемешивания в течение 1 ч органический слой разделяли, водную фазу экстрагировали 60 мл EtOAc, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали по методу хроматографии на силикагеле, элюируя 70% EtOAc/H, с получением 0,27 г желаемого продукта в виде сиропа.

Стадия 2. Сложный этиловый эфир 3-(1-трет-бутоксикарбонилметил-6-хлор-1Н-пирроло[3,2-c]пиридин-2-ил)акриловой кислоты

Сложный трет-бутиловый эфир 6-хлор-2-гидроксиметилпирроло[3,2-c]пиридин-1-ил)уксусной кислоты (0,075 г) растворяли в 5 мл CH₂Cl₂ и обрабатывали 0,15 г реагента Десс-Мартина. Смесь перемешивали при к. т. в течение 30 мин, разбавляли 10 мл CH₂Cl₂ и фильтровали через слой силикагеля. После концентрирования остаток растворяли 10 мл THF и обрабатывали 0,3 г Ph₃P=CHCO₂Et. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 55°C, разбавляли 10 мл гексана и фильтровали через слой силикагеля. Фильтрат концентрировали и очищали остаток по методу хроматографии на силикагеле, элюируя 40% EtOAc/гексаном, с получением 0,09 г указанного в заголовке продукта в виде бледно-желтого твердого вещества. МС(ИЭР): 365,2 (М+1).

Стадия 3. Сложный этиловый эфир 3-(1-трет-бутоксикарбонилметил-6-хлор-1Н-пирроло[3,2-c]пиридин-2-ил)пропионовой кислоты

Смесь 0,08 г сложного этилового эфира 3-(1-трет-бутоксикарбонилметил-6-хлор-1Н-пирроло[3,2-c]пиридин-2-ил)акриловой кислоты и 0,015 г PtO₂ в 12 мл EtOAc перемешивали в атмосфере находящегося под давлением в баллоне Н₂ в течение 16 ч. Смесь фильтровали через целит и концентрировали с получением неочищенного продукта (0,08 г, белое твердое вещество). МС(ИЭР): 367,2 (М+1).

Стадия 4. 3-Хлор-7,8-дигидро-2,4b-диазафлуорен-6-он

Раствор 0,25 мл 1М раствора KOtBu в THF и 2 мл THF охлаждали при -10°C. В течение 1 мин добавляли раствор сложного этилового эфира 3-(1-трет-бутоксикарбонилметил-6-хлор-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил) пропионовой кислоты (0,07 г) в 0,5 мл THF. После перемешивания в течение 15 мин при -10°C добавляли 0,3 мл 1н. HCl и 3 мл насыщенного солевого раствора. Смесь экстрагировали 10 мл EtOAc, экстракт сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в 10 мл толуола, добавляли 0,3 г силикагеля и нагревали смесь до температуры возгонки в течение 3 ч. После охлаждения реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Остаток использовали на последующей стадии без дополнительной очистки. МС(ИЭР): 221,1 (М+1).

Стадия 5. (±)-N-(3-Хлор-5,6,7,8-тетрагидро-2,4b-диазафлуорен-6-ил)-4-фтор-N-метилбензолсульфонамид

К раствору 3-хлор-7,8-дигидро-2,4b-дизафлуорен-6-она (~0,055 г) в 4 мл дихлорэтана добавляли 0,2 мл 2М раствора метиламина в THF, 0,02 мл АсОН и 0,11 г NaВ(АсО)₃H. После перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре реакционную смесь обрабатывали ~1 мл 1н. водного раствора NaOH до слегка щелочной реакции смеси, экстрагировали 3 7 мл CH₂Cl₂, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в 2 мл CH₂Cl₂ и обрабатывали 0,1 мл Et₃N, 1 мг DMAP и 0,1 г 4-фторбензолсульфонил хлорида. После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре к реакционной смеси добавляли 0,1 мл воды и после перемешивания в течение 30 мин смесь фильтровали через слой силикагеля и концентрировали. Остаток очищали по методу хроматографии на силикагеле, элюируя 50% EtOAc/гексаном, с получением 0,008 г указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества. МС(ИЭР): 394,1 (М+1).

Стадия 6. Сложный метиловый эфир (±)-{3-хлор-6-[(4-фторбензолсульфонил)метиламино]-5,6,7,8-тетрагидро-2,4b-диазафлуорен-9-ил}оксоуксусной кислоты

(±)-N-(3-Хлор-5,6,7,8-тетрагидро-2,4b-диазафлуорен-6-ил)-4-фтор-N-метилбензолсульфонамид (0,008 г) растворяли в 0,4 мл ClCOCO₂Ме и перемешивали раствор в течение 3 суток при 45°C. Затем реакционную смесь концентрировали в условиях вакуума с получением 0,009 г указанного в заголовке соединения. МС(ИЭР): 480,1 (М+1).

Стадия 7. Сложный метиловый эфир (±)-{3-хлор-6-[(4-фторбензолсульфонил)метиламино]-5,6,7,8-тетрагидро-2,4b-диазафлуорен-9-ил}уксусной кислоты

К раствору сложного метилового эфира (±)-{3-хлор-6-[(4-фторбензолсульфонил)метиламино]-5,6,7,8-тетрагидро-2,4b-диазафлуорен-9-ил}оксоуксусной кислоты (0,006 г) в 0,2 мл СН₂Cl₂ добавляли 0,2 мл TFA и 0,2 мл Et₃SiH. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при к.т. и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали по методу хроматографии на силикагеле, элюируя 50% EtOAc/гексаном, с получением 0,005 г желаемого продукта в виде белого твердого вещества. МС(ИЭР): 466,1 (М+1).

Стадия 8. (±)-{3-Хлор-6-[(4-фторбензолсульфонил)метиламино]-5,6,7,8-тетрагидро-2,4b-диазафлуорен-9-ил}уксусная кислота

К раствору 4 мг сложного метилового эфира (±)-{3-хлор-6-[(4-фторбензолсульфонил)метиламино]-5,6,7,8-тетрагидро-2,4b-диазафлуорен-9-ил}уксусной кислоты в 0,2 мл THF добавляли 0,1 мл воды, а затем 0,02 мл 1н. водн. раствора LiOH. После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре добавляли 0,05 мл АсОН. Реакционную смесь сушили под струей азота. Остаток суспендировали в 0,3 мл EtOAc и фильтровали через силикагель. Фильтрат концентрировали с получением 2 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС(ИЭР): 452,1 (М+1).

Пример 6

(±)-{8-[(4-Фтор-бензолсульфонил)метиламино]-6,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2-b]индолизин-5-ил}уксусная кислота

Раствор (±)-{3-хлор-6-[(4-фторбензолсульфонил)метиламино]-5,6,7,8-тетрагидро-2,4b-диазафлуорен-9-ил}уксусной кислоты (2 мг) и 2 мг Pd/C (20%) в 0,5 мл MeOH перемешивали в атмосфере H₂ (баллон под давлением) в течение 8 ч. Суспензию фильтровали через целит и концентрировали фильтрат с получением указанного в заголовке соединения. МС(ИЭР): 418,0 (M+1).

Все патенты, заявки на выдачу патентов и публикации патентов, процитированные в этой заявке, включены в этот документ во всей их полноте посредством ссылки для всех целей в той же мере, как если бы были отдельно поименованы каждый отдельный патент, заявка на выдачу патентов и публикация патентов.

Следует понимать, что вышеупомянутое относится к типичным вариантам осуществления настоящего изобретения и что для настоящего изобретения могут быть найдены применения, отличные от описанных в этом документе. Ни один из представленных в этом документе примеров никоим образом не должен истолковываться как ограничивающий настоящее изобретение; варианты и модификации могут быть осуществлены без выхода за рамки объема и сущности настоящего изобретения, представленные далее в формуле изобретения.

Claims

1. Соединение формулы I:

или его фармацевтически приемлемая соль, в которой:
один из А, В, С и D представляет собой N, а каждый остальной независимо выбирают из СН и C(R¹);
m равно целому числу от 1 до 4;
n равно целому числу от 0 до 4;
R¹ представляет собой галоген;
R² и R³ представляют собой водород;
R⁴ выбирают из Н, C_1-6алкила;
Ar представляет собой арил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена;
Х представляет собой -C(R^a)(R^b)-, где R^a и R^b представляют собой Н;
Y представляет собой -S(O)₂-.

2. Соединение или его соль по п.1, где n и m равны 1.

3. Соединение или его соль по п.1, где n равно 2, и m равно 1.

4. Соединение или его соль по п.1, где n равно 2, n равно 1, R² и R³представляют собой Н, и R⁴ представляет собой метил.

5. Соединение или его соль по п.1, где Ar представляет собой фенил или замещенный фенил.

6. Соединение или его соль по п.1, где n равно 2, m равно 1, X представляет собой -CH₂-, R² и R³ представляют собой Н, R⁴ представляет собой метил, Ar представляет собой фенил или замещенный фенил, и А представляет собой N.

7. Соединение или его соль по п.1, где n равно 2, m равно 1, Х представляет собой -CH₂-, R² и R³ представляют собой Н, R⁴ представляет собой Me, Ar представляет собой фенил или замещенный фенил, и В представляет собой N.

8. Соединение или его соль по п.1, где n равно 2, m равно 1, Х представляет собой -CH₂-, R² и R³ представляют собой Н, R⁴ представляет собой метил, Ar представляет собой фенил или замещенный фенил, и С представляет собой N.

9. Соединение или его соль по п.1, где n равно 2, m равно 1, Х представляет собой -CH₂-, R² и R³ представляют собой Н, R⁴ представляет собой метил, Ar представляет собой фенил или замещенный фенил, и D представляет собой N.

10. Соединение по п.1, включающее (±)-{2-хлор-8-[(4-фторбензолсульфонил)метиламино]-6,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2-b]индолизин-5-ил}уксусную кислоту.

11. Более активный энантиомер по п.10, быстро элюируемый на колонке Chiralcel OJ-RH, при элюировании с 0,05% TFA в метаноле.

12. Соединение по п.1, включающее (±)-{8-[(4-фторбензолсульфонил)метиламино]-6,7,8,9-тетрагидропиридо[3,2-b]индолизин-5-ил}уксусную кислоту.

13. Более активный энантиомер по п.18, быстро элюируемый на колонке Chiralcel OJ-RH, при элюировании с 0,05% TFA в метаноле.

14. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами антагонистов CRTH2 рецептора, содержащая соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль по п.1 вместе с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или наполнителем.

15. Применение соединения по п.1 при производстве лекарственного средства для лечения или профилактики CRTH2-опосредованных заболеваний.

16. Способ антагонистического воздействия на CRTH2 рецептор у млекопитающих, включающий введение нуждающемуся в лечении млекопитающему эффективной дозы соединения формулы I (или соли) по п.1.