EA035752B1 - КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА (S)-2-(8-((5-ХЛОРПИРИМИДИН-2-ИЛ)(МЕТИЛ)-АМИНО)-2-ФТОР-6,7,8,9-ТЕТРАГИДРО-5Н-ПИРИДО[3,2-b]ИНДОЛ-5-ИЛ)УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ И СОДЕРЖАЩИЕ ЕЁ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ - Google Patents

КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА (S)-2-(8-((5-ХЛОРПИРИМИДИН-2-ИЛ)(МЕТИЛ)-АМИНО)-2-ФТОР-6,7,8,9-ТЕТРАГИДРО-5Н-ПИРИДО[3,2-b]ИНДОЛ-5-ИЛ)УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ И СОДЕРЖАЩИЕ ЕЁ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ Download PDF

Info

Publication number
EA035752B1
EA035752B1 EA201890726A EA201890726A EA035752B1 EA 035752 B1 EA035752 B1 EA 035752B1 EA 201890726 A EA201890726 A EA 201890726A EA 201890726 A EA201890726 A EA 201890726A EA 035752 B1 EA035752 B1 EA 035752B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
ray powder
powder diffractometry
crystalline form
diagram
relative humidity
Prior art date
Application number
EA201890726A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201890726A1 (ru
Inventor
Хамед Аиссауи
Кристоф Босс
Патрик Буи
Жюльен Хацеманн
Ромен Зигрист
Маркус Фон Раумер
Original Assignee
Идорсиа Фармасьютиклз Лтд
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Идорсиа Фармасьютиклз Лтд filed Critical Идорсиа Фармасьютиклз Лтд
Publication of EA201890726A1 publication Critical patent/EA201890726A1/ru
Publication of EA035752B1 publication Critical patent/EA035752B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новой кристаллической форме (S)-2-(8-((5-хлорпиримидин-2-ил)(метил)амино)-2-фтор-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[3,2-b]индол-5-ил)уксусной кислоты, к фармацевтическим композициям, содержащим такую кристаллическую форму, и к применению этой кристаллической формы в качестве лекарственных средств, особенно в качестве модуляторов рецептора CRTH(гомологичная хемотаксическому рецептору молекула, экспрессируемая на Th2 клетках).

Description

Изобретение относится к новой кристаллической форме (Ъ)-2-(8-((5-хлорпиримидин-2ил)(метил)амино)-2-фтор-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-5-ил)уксусной кислоты (в дальнейшем также называемой соединение), способам ее получения, фармацевтическим композициям, включающим указанные кристаллические формы, фармацевтическим композициям, полученным из таких кристаллических форм, и их применению в качестве модуляторов рецептора простагландина D2 (DP рецептор), наиболее особенно в качестве модуляторов рецептора CRTH2 (рецептор DP2), в лечении ряда болезней и нарушений, индуцированных простагландином. В частности, соединение в кристаллической форме также может применяться, самостоятельно или в фармацевтических композициях, для лечения хронических и острых аллергических/иммунных болезней/нарушений, таких как астма, аллергическая астма, эозинофильная астма, тяжелая астма, ринит, аллергический ринит, отек Квинке, аллергия на яд насекомых, лекарственные аллергии, аллергический синусит, аллергический нефрит, аллергический конъюнктивит, атопический дерматит, бронхиальная астма, пищевая аллергия, системные нарушения мастоцита, анафилактический шок, крапивница, экзема, язвенный колит, хроническая обструктивная болезнь легких (COPD), воспалительное заболевание кишечника, ревматоидный артрит и назальный полипоз; болезней, связанных с эозинофилами, включающими васкулиты малых сосудов, такие как синдром Черга-Страусса, гранулематоз Вегенера, микроскопический поливаскулит (и орган специфические подмножества последнего), гиперэозинофильные синдромы, такие как эозинофильная пневмония, эозинофильный эзофагит, рефлюксный эзофагит, эозинофильный эндокардит (эндокардит Лоеффлера), эозинофильно-миалгический синдром, эозинофильный фасциит, эозинофильный пустулезный фолликулит (болезнь Офуджи), эозинофильные язвы, ангиолимфоидная гиперплазия с эозинофилией (ALHE), эозинофильнй целлюлит (синдром Уэллса), хроническая эозинофильная лейкемия, DRESS синдром (лекарственная кожная реакция, с эозинофилией и системными проявлениями) и болезнь Стилла (системный приступ ювенильного идиопатического артрита); болезней, связанных с базофилами, включая базофильную лейкемию и базофильный лейкоцитоз; и кистозного фиброза.
Предпосылки создания изобретения:
В качестве ответа на воздействие аллергена в аллергических реакциях мастоциты активируются и освобождают медиаторы, такие как гистамин, тромбоксан А2 (ТхА2), цистеиниловые лейкотриены (CysLTs) и простагландин D2 (PGD2). Эти медиаторы взаимодействуют с соответствующими рецепторами и вызывают физиологические эффекты, такие как увеличенная сосудистая проходимость, отек, зуд, назальная и легочная гиперемия, бронхоконстрикция и секреция слизи. Увеличенная сосудистая проходимость, например, обеспечивает избыточное проникновение эозинофильных и базофильных лейкоцитов в ткань и, таким образом, усиливает аллергическую реакцию.
Современные способы лечения аллергических болезней включают вещества, которые могут блокировать или иначе прервать подобные взаимодействия, такие как антигистамины (антагонисты рецептора гистамина H1), антагонисты рецептора лейкотриена, агонисты бета-адренергического рецептора и кортикостероиды. Обычно лечение антигистаминами и антагонистами лейкотриена ограничено в эффективности, и долгосрочное применение кортикостероидов часто связанно с нежелательными побочными эффектами.
PGD2 представляет собой агонист, который, как известно, действует на два связанных G-протеиновых рецептора, PGD2 рецептор DP1 и недавно установленный рецептор CRTH2 (гомологичную хемотаксическому рецептору молекулу, экспрессируемую на Th2 клетках) (также называемый DP2 рецептор).
Повышенные уровни PGD2, как полагают, вызывают воспаление, также наблюдаемое при аллергических болезнях, таких как аллергический ринит, аллергическая астма, аллергический конъюнктивит, атопический дерматит и т.д. Поэтому блокирование взаимодействия PGD2 с его рецепторами считают полезной терапевтической стратегией для лечения таких болезней.
GB 2388540 раскрывает применение раматробана ((3R)-3-(4-фторбензол-сульфонамидо)-1,2,3,4тетрагидрокарбазол-9-пропионовая кислота), антагониста ТхА2 рецептора (также называемый ТР рецептор) с дополнительной антагонистической активностью по CRTH2, для профилактики и лечения аллергических болезней, таких как астма, аллергический ринит или аллергический конъюнктивит. В.Т. Ishizuka et al., Cardiovascular Drug Rev. 2004, 22(2), 71-90 описано действие раматробана на поздней фазе воспаления. Кроме того, описана биодоступность раматробана при пероральном введении и его способность ингибировать эозинофильную миграцию, индуцированную простагландином D2 in vitro (Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 305(1), p. 347-352 (2003)).
Азаиндольные производные уксусной кислоты с антагонистической активностью CRTH2 раскрыты в WO 2010/054113, WO 2010/054114 и в В.А. Stearns et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 4647-4651.
WO 2011/117798 и WO 2012/140612 раскрывают (3-гетероариламино-1,2,3,4-тетрагидро-9Нкарбазол-9-ил)уксусную кислоту и производные (7-гетероариламино-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2а]индол-10-ил)уксусной кислоты соответственно, производные которых имеют CRTH2 антагонистическую активность.
Неожиданным образом было установлено, что соединение значительно улучшило свойства в in vitro испытании цитотоксичности в первичных культивированных гепатоцитах крысы. Таким образом,
- 1 035752 ожидают, что соединение имеет улучшенный профиль токсичности in vitro.
Установлено, что определенные кристаллические формы соединения могут быть найдены при определенных условиях. Указанные кристаллические формы соединения являются новыми и могут иметь перспективные свойства ввиду потенциального применения соединения в качестве активного фармацевтического компонента. Такие преимущества могут включать лучшие реологические свойства, меньшую гигроскопичность; лучшую воспроизводимость в производстве (например, лучшие параметры фильтрации, лучшая воспроизводимость формирования и/или лучшее осаждение) и/или определенную морфологию. Такие кристаллические формы соединения могут особенно подойти в способе производства определенных фармацевтических композиций.
Описание рисунков
Фиг. 1 демонстрирует диаграмму рентгеновской порошковой дифрактометрии соединения в кристаллической форме 1, измеренную при 5% ОВ и 25°C, где диаграмма рентгеновской порошковой дифрактометрии продемонстрирована относительно радиоактивности CuKa. Диаграмма рентгеновской дифрактометрии демонстрирует пики, имеющие относительную интенсивность, по сравнению с самым интенсивным пиком на диаграмме следующих процентных содержаний (относительная интенсивность пика дана в круглой скобке) под указанными углами преломления 2θ (2Тета) (приводятся выбранные пики из диапазона 8-30° 2θ с относительной интенсивностью больше чем 10%): 12.6° (27%), 14.0 (28%), 15.6° (11%), 19.8° (14%), 20.0° (11%), 21.1° (100%) и 26.4° (27%).
Фиг. 2 демонстрирует диаграмму рентгеновской порошковой дифрактометрии соединения в кристаллической форме 1, измеренную при 20% ОВ и 25°C, где диаграмма рентгеновской порошковой дифрактометрии продемонстрирована относительно радиоактивности CuKa. Диаграмма рентгеновской дифрактометрии демонстрирует пики, имеющие относительную интенсивность, по сравнению с самым интенсивным пиком на диаграмме следующих процентных содержаний (относительная интенсивность пика дана в круглой скобке) под указанными углами преломления 2θ (приводятся выбранные пики из диапазона 8-30° 2θ с относительной интенсивностью больше чем 10%): 12.6° (34%), 14.0 (23%), 19.7° (14%), 21.1° (100%) и 26.4° (19%).
Фиг. 3 демонстрирует диаграмму рентгеновской порошковой дифрактометрии соединения в кристаллической форме 1, измеренную при 50% ОВ и 25°C, где диаграмма рентгеновской порошковой дифрактометрии продемонстрирована относительно радиоактивности CuKa Диаграмма рентгеновской дифрактометрии демонстрирует пики, имеющие относительную интенсивность, по сравнению с самым интенсивным пиком на диаграмме следующих процентных содержаний (относительная интенсивность пика дана в круглой скобке) под указанными углами преломления 2θ (приводятся выбранные пики из диапазона 8-30° 2θ с относительной интенсивностью больше чем 10%): 12.6° (54%), 14.0 (27%), 19.5° (30%), 21.1° (100%), 21.4° (12%), 23.0° (11%) и 26.1° (43%).
Фиг. 4 демонстрирует диаграмму рентгеновской порошковой дифрактометрии соединения в кристаллической форме 1, измеренную при 95% ОВ и 25°C, где диаграмма рентгеновской порошковой дифрактометрии продемонстрирована относительно радиоактивности CuKa Диаграмма рентгеновской дифрактометрии демонстрирует пики, имеющие относительную интенсивность, по сравнению с самым интенсивным пиком на диаграмме следующих процентных содержаний (относительная интенсивность пика дана в круглой скобке) под указанными углами преломления 2θ (приводятся выбранные пики из диапазона 8-30° 2θ с относительной интенсивностью больше чем 10%): 12.6° (62%), 14.0 (24%), 16.2° (13%), 18.9° (11%), 19.5° (32%), 21.1° (100%), 21.5° (17%), 22.9° (18%) и 26.0° (47%).
На диаграммах рентгеновской дифрактометрии от фиг. 1 до фиг. 4 угол преломления 2θ (2Тета) задан на горизонтальной оси, а количество - на вертикальной оси.
Во избежание сомнений вышеперечисленные пики описывают результаты эксперимента рентгеновской порошковой дифрактометрии, показанные на фиг. 1-4. Следует понимать, что в отличие от вышеупомянутого списка пиков требуется только выбор характерных пиков, которые полностью и однозначно характеризуют соединение в соответствующей кристаллической форме данного изобретения.
Фиг. 5 показывает гравиметрическую диаграмму сорбции пара соединения в кристаллической форме 1, полученной в примере 1.
В гравиметрической диаграмме сорбции пара фиг. 5 относительная влажность (% ОВ) задана на горизонтальной оси, а изменение массы (% dm) - на вертикальной оси.
Фиг. 6 показывает ДСК кривую соединения в кристаллической форме 1.
На диаграмме ДСК фиг. 6 температура (°C) задана на горизонтальной оси, а мощность (мВт) - на вертикальной оси.
- 2 035752
Подробное описание изобретения (1) Первый вариант осуществления изобретения относится к кристаллической форме (Ъ)-2-(8-((5-хлорпиримидин-2-ил)(метил)аминопласт)-2-фтор-6.7.8.9-тетрагидро-5Н-пиридо[3.2-Ь|индол5-ил)уксусной кислоты (соединение), характеризуемой присутствием пиков на диаграмме рентгеновской порошковой дифрактометрии, изображенной схематически со следующими углами преломления 2θ: 12.6, 14.0 и 21.1°, где диаграмму рентгеновской порошковой дифрактометрии измеряют при (5±3)%, при (20±3)%, при (50±3)% или при (95±3)% относительной влажности и при температуре 25±5°C.
Следует понимать, что кристаллическая форма согласно варианту осуществления (1) включает соединение в кристаллической форме свободной кислоты (т.е. не в форме соли). Кроме того, указанная кристаллическая форма может включать некоординированный и/или координированный растворитель (особенно некоординированную и/или координированную воду). Координированный растворитель (особенно координированная вода) применяют здесь в качестве термина для кристаллического сольвата (особенно кристаллический гидрат). Во избежание сомнений применимости термина в этом описании кристаллический гидрат включает нестехиометрические гидраты. Аналогично, некоординированный растворитель применяют здесь в качестве термина для физически сорбированного или физически заключенного растворителя (определения согласно Polymorphism in the Pharmaceutical Industry (Ed. R. Hilfiker, VCH, 2006), Chapter 8: U.J. Griesser: The Importance of Solvates). Также следует понимать, что кристаллическая форма может содержать различное количество координированной воды в зависимости от относительной влажности и диаграмма рентгеновской порошковой дифрактометрии может, таким образом, меняться в зависимости от относительной влажности. Во избежание сомнений данное изобретение охватывает все кристаллические подформы кристаллической формы, которые обратимо преобразованы друг в друга в зависимости от относительной влажности, и которые характеризуются присутствием конкретных пиков на диаграмме рентгеновской порошковой дифрактометрии при конкретной относительной влажности и при около 25°C. Следует понимать, что ссылка на измерение при данной относительной влажности и при данной температуре означает, что измерение выполнено после того, как кристаллическая форма адаптировалась к определенной относительной влажности и температуре (т.е. после времени уравновешивания); как правило, время уравновешивания составляет от около 0,5 до около 24 ч, особенно от 1 до 12 ч и особенно от 1 до 6 ч.
(2) Другой вариант осуществления относится к кристаллической форме соединения согласно варианту осуществления (1), характеризующейся:
а) присутствием пиков на диаграмме рентгеновской порошковой дифрактометрии со следующими углами преломления 2θ: 12.6, 14.0, 19.8, 20.0, 21.1 и 26.4°, где диаграмму рентгеновской порошковой дифрактометрии измеряют при (5±3)% относительной влажности и при температуре 25±5°C; или
б) присутствием пиков на диаграмме рентгеновской порошковой дифрактометрии со следующими углами преломления 2θ: 12.6, 14.0, 19.7, 21.1 и 26.4°, где диаграмму рентгеновской порошковой дифрактометрии измеряют при (20±3)% относительной влажности и при температуре 25±5°C; или
в) присутствием пиков на диаграмме рентгеновской порошковой дифрактометрии со следующими углами преломления 2θ: 12.6, 14.0, 19.5, 21.1 и 26.1°, где диаграмму рентгеновской порошковой дифрактометрии измеряют при (50±3)% относительной влажности и при температуре 25±5°C; или
г) присутствием пиков на диаграмме рентгеновской порошковой дифрактометрии со следующими углами преломления 2θ: 12.6, 14.0, 19.5, 21.1, 21.5 и 26.0°, где диаграмму рентгеновской порошковой дифрактометрии измеряют при (95±3)% относительной влажности и при температуре 25±5°C.
(3) Другой вариант осуществления относится к кристаллической форме соединения согласно варианту осуществления (1), характеризующейся:
а) присутствием пиков на диаграмме рентгеновской порошковой дифрактометрии со следующими углами преломления 2θ: 12.6, 14.0, 15.6, 19.8, 20.0, 21.1, 23.7, 26.4, 27.5 и 28.4°, где диаграмму рентгеновской порошковой дифрактометрии измеряют при (5±3)% относительной влажности и при температуре 25±5°C; или
б) присутствием пиков на диаграмме рентгеновской порошковой дифрактометрии со следующими углами преломления 2θ: 12.6, 14.0, 15.6, 19.7, 21.1, 23.3, 23.6, 26.4, 27.4 и 28.4°, где диаграмму рентгеновской порошковой дифрактометрии измеряют при (20±3)% относительной влажности и при температуре 25±5°C; или
в) присутствием пиков на диаграмме рентгеновской порошковой дифрактометрии со следующими углами преломления 22θ: 12.6, 14.0, 15.2, 16.1, 19.5, 21.1, 21.4, 23.0, 26.1 и 27.0°, где диаграмму рентгеновской порошковой дифрактометрии измеряют при (50±3)% относительной влажности и при температуре 25±5°C; или
г) присутствием пиков на диаграмме рентгеновской порошковой дифрактометрии со следующими углами преломления 2θ: 12.6, 14.0, 16.2, 18.9, 19.5, 21.1, 21.5, 22.9, 26.0 и 27.0°, где диаграмму рентгеновской порошковой дифрактометрии измеряют при (95±3)% относительной влажности и при температуре 25±5°C.
- 3 035752 (4) Другой вариант осуществления относится к кристаллической форме соединения согласно варианту осуществления (1), характеризующейся присутствием пиков на диаграмме рентгеновской порошковой дифрактометрии со следующими углами преломления 2θ: 12.6, 14.0 и 21.1° (и в особенности 12.6, 14.0, 19.8, 20.0, 21.1 и 26.4°), где диаграмму рентгеновской порошковой дифрактометрии измеряют при (5±3)% относительной влажности и при температуре 25±5°C.
(5) Другой вариант осуществления относится к кристаллической форме соединения согласно варианту осуществления (1), характеризующейся присутствием пиков на диаграмме рентгеновской порошковой дифрактометрии со следующими углами преломления 2θ: 12.6, 14.0 и 21.1° (и в особенности 12.6, 14.0, 19.7, 21.1 и 26.4°), где диаграмму рентгеновской порошковой дифрактометрии измеряют при (20±3)% относительной влажности и при температуре 25±5°C.
(6) Другой вариант осуществления относится к кристаллической форме соединения согласно варианту осуществления (1), характеризующейся присутствием пиков на диаграмме рентгеновской порошковой дифрактометрии со следующими углами преломления 2θ: 12.6, 14.0 и 21.1° (и в особенности 12.6, 14.0, 19.5, 21.1, 21.4 и 26.1°), где диаграмму рентгеновской порошковой дифрактометрии измеряют при (20±3)% относительной влажности и при температуре 25±5°C.
(7) Другой вариант осуществления относится к кристаллической форме соединения согласно варианту осуществления (1), характеризующейся присутствием пиков на диаграмме рентгеновской порошковой дифрактометрии со следующими углами преломления 2θ: 12.6, 14.0 и 21.1° (и в особенности 12.6, 14.0, 19.5, 21.1, 21.5 и 26.0°), где диаграмму рентгеновской порошковой дифрактометрии измеряют при (95±3)% относительной влажности и при температуре 25±5°C.
(8) Другой вариант осуществления относится к кристаллической форме соединения согласно варианту осуществления (1), которая:
а) демонстрирует диаграмму рентгеновской дифрактометрии образца порошка, изображенную на фиг. 1, где диаграмму рентгеновской порошковой дифрактометрии измеряют при (5±3)% относительной влажности и при температуре 25±5°C; или
б) демонстрирует диаграмму рентгеновской дифрактометрии образца порошка, изображенную на фиг. 2, где диаграмму рентгеновской порошковой дифрактометрии измеряют при (20±3)% относительной влажности и при температуре 25±5°C; или
в) демонстрирует диаграмму рентгеновской дифрактометрии образца порошка, изображенную на фиг. 3, где диаграмму рентгеновской порошковой дифрактометрии измеряют при (50±3)% относительной влажности и при температуре 25±5°C; или
г) демонстрирует диаграмму рентгеновской дифрактометрии образца порошка, изображенную на фиг. 4, где диаграмму рентгеновской порошковой дифрактометрии измеряют при (95±3)% относительной влажности и при температуре 25±5°C.
(9) Другой вариант осуществления относится к кристаллической форме соединения согласно варианту осуществления (1), которая демонстрирует диаграмму рентгеновской дифрактометрии образца порошка, изображенную на фиг. 1, где диаграмму рентгеновской порошковой дифрактометрии измеряют при (5±3)% относительной влажности и при температуре 25±5°C.
(10) Другой вариант осуществления относится к кристаллической форме соединения согласно варианту осуществления (1), которая демонстрирует диаграмму рентгеновской дифрактометрии образца порошка, изображенную на фиг. 2, где диаграмму рентгеновской порошковой дифрактометрии измеряют при (20±3)% относительной влажности и при температуре 25±5°C.
(11) Другой вариант осуществления относится к кристаллической форме соединения согласно варианту осуществления (1), которая демонстрирует диаграмму рентгеновской дифрактометрии образца порошка, изображенную на фФиг 3, где диаграмму рентгеновской порошковой дифрактометрии измеряют при (50±3)% относительной влажности и при температуре 25±5°C.
(12) Другой вариант осуществления относится к кристаллической форме соединения согласно варианту осуществления (1), которая демонстрирует диаграмму рентгеновской дифрактометрии образца порошка, изображенную на фиг. 4, где диаграмму рентгеновской порошковой дифрактометрии измеряют при (95±3)% относительной влажности и при температуре 25±5°C.
Кристаллическая форма согласно настоящему изобретению, такая как особо чистая кристаллическая форма соединения ^)-2-(8-((5-хлорпиримидин-2-ил)(метил)амино)-2-фтор-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-5-ил) уксусной кислоты, может быть получена путем:
а) получения раствора соединения в THF 25 мг/мл;
б) отбора 0.2 мл раствора в 4 мл стеклянную виалу;
в) испарения THF, применяя инструмент, который позволяет испарение с объединенным применением инфракрасного излучения, ротационного и вакуумного агрегата при 30°C и 100 мбар в течение 30 мин (например, Combidancer от Hettich AG, Switzerland);
г) добавления 0.02 мл растворителя, выбранного из этилацетата, ацетонитрила, ацетона или изопропилового спирта (а именно ацетон), к сухому остатку и обеспечения выдержки в течение 3 дней при тем
- 4 035752 пературе окружающей среды в закрытой виале;
д) выделения полученного твердого осадка.
(13)Другой вариант осуществления относится к кристаллической форме соединения согласно одному из вариантов осуществления (1)-(12), которая демонстрирует эндотермический процесс в диапазоне от 260±5 до 276±5°C, установленный дифференциальной сканирующей калориметрией с применением способа согласно настоящему описанию.
(14) Другой вариант осуществления относится к кристаллической форме соединения согласно одному из вариантов осуществления (1), (2), которая в значительной степени демонстрирует профиль гравиметрического поглощения влаги, изображенный на фиг. 5, где профиль гравиметрического поглощения влаги измерен при 25°C.
На основе зависимостей различных вариантов осуществления (1)-(14), как раскрыто выше, таким образом, возможны и подразумеваются и при этом в особенности раскрываются в индивидуализированной форме следующие варианты осуществления: 1, 2+1, 3+1, 4+1, 5+1, 6+1, 7+1, 8+1, 9+1, 10+1, 11+1, 12+1, 13+1, 13+2+1, 13+3+1, 13+4+1, 13+5+1, 13+6+1, 13+7+1, 13+8+1, 13+9+1, 13+10+1, 13+11+1, 13+12+1, 14+1, 14+2+1, 14+3+1, 14+4+1, 14+5+1, 14+6+1, 14+7+1, 14+8+1, 14+9+1, 14+10+1, 14+11+1, 14+12+1.
В списке выше числа относятся к вариантам осуществления согласно их нумерации, приведенной выше, тогда как + указывает на зависимость от другого варианта осуществления. Различные индивидуализированные варианты осуществления отделены запятыми. Другими словами, 13+2+1, например, относится к варианту осуществления (13), зависимого от варианта осуществления (2), зависимого от варианта осуществления (1), т.е. вариант осуществления 13+2+1 соответствует варианту осуществлению (1), дополнительно характеризуемому особенностями вариантов осуществления (2) и (13.)
Во избежание сомнений каждый раз, когда один из вышеупомянутых вариантов осуществления относится к пикам на диаграмме рентгеновской порошковой дифрактометрии со следующими углами преломления 2θ, указанная диаграмма рентгеновской порошковой дифрактометрии была получена при помощи комбинированного CuKa1 и Ka2 излучения без удаления Ka2; и следует понимать, что точность значения 2θ, как предусмотрено, находится в диапазоне ±0.1-0.2°. В частности, когда определяется угол преломления 2θ для пика в вариантах осуществления изобретения и формуле изобретения, данное значение 2θ следует понимать как интервал от указанного значения минус 0.2° к указанному значению плюс 0.2° (2θ±0.2°) и предпочтительно от указанного значения минус 0.1° к указанному значению плюс 0.1° (2θ±0.1°).
Если форму множественного числа применяют для соединений, твердых фаз, фармацевтических композиций, болезней и подобного, то она также направлена на единичное соединение, твердую фазу, фармацевтическую композицию, болезнь и подобное.
Определения, обеспеченные здесь, предназначены для применения равным образом к объекту изобретения согласно любому из вариантов осуществления (1)-(14) и, сделав соответствующие изменения, ко всему описанию и к формуле изобретения, если иное прямо предусмотренное определение не обеспечивает более широкого или более узкого определения. Хорошо известно, что определение или предпочтительное определение термина или выражения определяет и может заменить соответствующий термин или выражение независимо от (и в сочетании с) любого определения или предпочтительного определения любых или всех других терминов или выражений, как определено здесь.
Термин энантиомерно обогащенный, как предполагается, в контексте данного изобретения означает в первую очередь, что по меньшей мере 90, предпочтительно по меньшей мере 95 и наиболее предпочтительно по меньшей мере 99 мас.% соединения присутствует в форме одного энантиомера соединения. Понятно, что соединение присутствует в энантиомерно обогащенной абсолютной ^-конфигурации.
Термин в значительной степени чистый, как следует понимать, в контексте данного изобретения означает особенно, что по меньшей мере 90, предпочтительно по меньшей мере 95 и наиболее предпочтительно по меньшей мере 99 мас.% кристаллов соединения присутствуют в кристаллической форме согласно данному изобретению.
Когда определяют присутствие пика, например, на диаграмме рентгеновской порошковой дифрактометрии, общий подход состоит в том, чтобы делать это относительно соотношения S/N (S = сигнал, N = шум). Согласно этому определению, если установленный пик присутствует на диаграмме рентгеновской порошковой дифрактометрии, то понятно, что пик на диаграмме рентгеновской порошковой дифрактометрии определен имеющимся соотношением S/N (S = сигнал, N = шум), большим чем x (x является числовым значением больше чем 1), обычно больше чем 2, особенно больше чем 3.
В контексте изложенного о том, что кристаллическая форма в значительной степени демонстрирует диаграмму рентгеновской порошковой дифрактометрии образца, как изображено на фиг. 1-3 или 4 соответственно, термин в значительной степени означает, что, по меньшей мере, главные пики диаграммы, изображенные на указанных фигурах, т.е. таковые, имеющие относительную интенсивность больше чем 20%, особенно больше чем 10%, по сравнению с наиболее интенсивным пиком на диаграмме, который присутствует. Тем не менее, специалист в области рентгеновской порошковой дифрактометрии будет
- 5 035752 отдавать себе отчет в том, что относительные интенсивности в диаграммах рентгеновской порошковой дифрактометрии могут подвергнуться сильным изменениям интенсивности из-за преимущественных ориентационных эффектов.
Если не применяют в отношении относительной влажности и температуры, термин около размещенный перед числовым значением X, относится в данном описании к интервалу, простирающемуся от X минус 10% от X к X плюс 10% от X, и предпочтительно к интервалу, простирающемуся от X минус 5% от X к X плюс 5% от X. В особом случае относительной влажности термин около, размещенный перед относительной влажностью Y, относится в данном описании к интервалу, простирающемуся от относительной влажности Y минус 3 от Y к Y плюс 3 от Y, и предпочтительно к интервалу, простирающемуся от Y минус 1 от Y к Y плюс 1 от Y; например, термин около 5% относительная влажность относится к относительной влажности между 2 и 8% и предпочтительно к относительной влажности между 4 и 6%. В особом случае температур термин около, размещенный перед температурой Y, относится в данном описании к интервалу, простирающемуся от температуры Y минус 5°C к Y плюс 5°C, предпочтительно к интервалу, простирающемуся от Y минус 3°C к Y плюс 3°C. Комнатная температура означает температуру около 25°C.
Каждый раз, когда применяют слово между или к, чтобы описать числовой диапазон, нужно понимать, что конечные точки обозначенного диапазона однозначно включены в диапазон. Например, если диапазон температуры описан между 40 и 80°C (или от 40 до 80°C), то это означает, что конечные точки 40 и 80°C включены в диапазон; или, если переменная определена как целое число между 1 и 4 (или 1-4), это означает, что переменная является целым числом 1, 2, 3 или 4.
Выражение % мас./мас. относится к массовой процентной доле относительно общей массы рассматриваемой композиции. Аналогично, выражение об./об. относится к соотношению по объему двух рассматриваемых компонентов.
Кристаллические формы, особенно особо чистые кристаллические формы, соединения согласно любому из вариантов осуществления (1)-(14) могут применяться в качестве лекарств, например в форме фармацевтических композиций для энтерального (такого как, в особенности, оральное) или парентерального введения (включая местное применение или ингаляцию).
(15) Другой вариант осуществления, таким образом, относится к кристаллической форме соединения (S)-2-(8-((5-хлорпиримидин-2-ил)(метил)амино)-2-фтор-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиридо[3,2-b]индол-5ил)уксусной кислоты согласно любому из вариантов осуществления (1)-(14) для применения в качестве лекарственного средства.
Кристаллическая твердая форма, особенно особо чистая кристаллическая твердая форма, соединения согласно любому из вариантов осуществления (1)-(14) может применяться в качестве единственного компонента или в качестве смеси с другими кристаллическими формами или аморфными формами соединения.
Получение фармацевтических композиций может быть осуществлено способом, который известен любому специалисту в данной области техники (см., например, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, Pharmaceutical Manufacturing [published by Lippincott Williams & Wilkins]), путем внесения кристаллической формы данного изобретения, необязательно в сочетании с другими терапевтически важными веществами, в галеновой форме введения вместе с подходящими, нетоксичными, инертными, фармацевтически приемлемыми твердыми или жидкими материаламиносителями и, при желании, обычными фармацевтическими адъювантами.
(16) Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к фармацевтическим композициям, включающим в качестве активного компонента кристаллическую форму соединения согласно любому из вариантов осуществления (1)-(14) и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый материал-носитель.
(17) Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к кристаллической форме соединения согласно любому из вариантов осуществления (1)-(14) для применения в получении фармацевтической композиции, где указанная фармацевтическая композиция включает в качестве активного компонента соединение и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый материал-носитель.
(18) Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к кристаллической форме соединения согласно любому из вариантов осуществления (1)-(14) для применения в предотвращении или лечении болезней, выбранных из группы, включающей хронические и острые аллергические/иммунные болезни/нарушения, включающие астму, аллергическую астму, эозинофильную астму, тяжелую астму, риниты, аллергические риниты, отек Квинке, аллергию на яд насекомых, лекарственные аллергии, аллергический синусит, аллергический нефрит, аллергический конъюнктивит, атопический дерматит, бронхиальную астму, пищевую аллергию, системные нарушения мастоцита, анафилактический шок, крапивницу, экзему, язвенный колит, хроническую обструктивную болезнь легких (COPD), воспалительное заболевание кишечника, ревматоидный артрит и назальный полипоз; болезни, связанные с эозинофилами, включающие васкулиты малых сосудов, такие как синдром Черга-Страусса, грануломатоз Вегенера, микроскопический поливаскулит (и орган специфические подмножества последнего), гиперэозинофильные синдромы, такие как эозинофильная пневмония, эозинофильный эзофагит, рефлюксный эзофагит,
- 6 035752 эозинофильный эндокардит (эндокардит Лоеффлера), эозинофильно-миалгический синдром, эозинофильный фасциит, эозинофильный пустулезный фолликулит (болезнь Офуджи), эозинофильные язвы, ангиолимфоидная гиперплазия с эозинофилией (ALHE), эозинофильный целлюлит (синдром Уэллса), хроническую эозинофильную лейкемию, DRESS синдром (лекарственная кожная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями), и болезнь Стилла (системный приступ ювенильного идиопатического артрита); болезни, связанные с базофилами, включая базофильную лейкемию и базофильный лейкоцитоз и кистозный фиброз.
(19) Предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к кристаллической форме соединения согласно любому из вариантов осуществления (1)-(14) для применения в предотвращении или лечении болезней, выбранных из группы, включающей астму, эозинофильную астму, аллергический ринит, атопический дерматит, назальный полипоз, пищевую аллергию (особенно пищевая аллергия, связанная с IgE), крапивницу (особенно хроническая крапивница), эозинофильный эзофагит, синдром Черга-Страусса, гиперэозинофильный синдром, эозинофильную пневмонию (особенно хроническая эозинофильная пневмония), DRESS синдром, болезнь Стилла, COPD и кистозный фиброз (особенно астма, эозинофильная астма, аллергический ринит, атопический дерматит, пищевая аллергия связанная с IgE, хроническая крапивница, эозинофильный эзофагит и синдром Черга-Страусса).
(20) Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к кристаллической форме соединения согласно любому из вариантов осуществления (1)-(14) для применения в получении фармацевтических композиций для предотвращения или лечения болезней, выбранных из группы, включающей хронические и острые аллергические/иммунные болезни/нарушения, включающие астму, аллергическую астму, эозинофильную астму, тяжелую астму, риниты, аллергические риниты, ангиоэдему, аллергию на яд насекомых, лекарственные аллергии, аллергический синусит, аллергический нефрит, аллергический конъюнктивит, атопический дерматит, бронхиальную астму, пищевую аллергию, системные нарушения мастоцита, анафилактический шок, крапивницу, экземы, язвенные колиты, хроническую обструктивную болезнь легких (COPD), воспалительное заболевание кишечника, ревматоидный артрит, и назальный полипоз; болезни, связанные с эозинофилами, включающие васкулиты малых сосудов, такие как синдром Черга-Страусса, грануломатоз Вегенера, микроскопический поливаскулит (и орган специфические подмножества последнего), гиперэозинофильные синдромы, как эозинофильная пневмония, эозинофильный эзофагит, рефлюксный эзофагит, эозинофильный эндокардит (эндокардит Лоеффлера), эозинофильно-миалгический синдром, эозинофильный фасциит, эозинофильный пустулезный фолликулит (болезнь Офуджи), эозинофильные язвы, ангиолимфоидную гиперплазию с эозинофилией (ALHE), эозинофильный целлюлит (синдром Уэллса), хроническая эозинофильная лейкемия, DRESS синдром (лекарственная кожная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями), и болезнь Стилла (системный приступ ювенильного идиопатического артрита); болезни, связанные с базофилами, включая базофильную лейкемию и базофильный лейкоцитоз и кистозный фиброз.
(21) Предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к кристаллической форме соединения согласно любому из вариантов осуществления (1)-(14) для применения в получении фармацевтических композиций для предотвращения или лечения болезней, выбранных из группы, включающей астму, эозинофильную астму, аллергический ринит, атопический дерматит, назальный полипоз, пищевую аллергию (особенно пищевая аллергия, связанная с IgE), крапивницу (особенно хроническая крапивница), эозинофильный эзофагит, синдром Черга-Страусса, гиперэозинофильный синдром, эозинофильную пневмонию (особенно хроническая эозинофильная пневмония), DRESS синдром, болезнь Стилла, COPD и кистозный фиброз (и особенно астма, эозинофильная астма, аллергический ринит, атопический дерматит, пищевая аллергия, связанная с IgE, хроническая крапивница, эозинофильный эзофагит и синдром Черга-Страусса).
(22) Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к фармацевтическим композициям согласно варианту осуществления (16) для применения в предотвращении или лечении болезней, выбранных из группы, включающей хронические и острые аллергические/иммунные болезни/нарушения, включающие астму, аллергическую астму, эозинофильную астму, тяжелую астму, риниты, аллергический ринит, ангиоэдему, аллергию на яд насекомых, лекарственную аллергию, аллергический синусит, аллергический нефрит, аллергический конъюнктивит, атопический дерматит, бронхиальную астму, пищевую аллергию, системные нарушения мастоцита, анафилактический шок, крапивницу, экзему, язвенный колит, хроническую обструктивную болезнь легких (COPD), воспалительное заболевание кишечника, ревматоидный артрит, и назальный полипоз; болезни, связанный с эозинофилами, включающие васкулиты малых сосудов, такие как синдром Черга-Страусса, грануломатоз Вегенера, микроскопический поливаскулит (и орган специфические подмножества последнего), гиперэозинофильные синдромы, как эозинофильная пневмония, эозинофильный эзофагит, рефлюксный эзофагит, эозинофильный эндокардит (эндокардит Лоеффлера), эозинофильно-миалгический синдром, эозинофильный фасциит, эозинофильный пустулезный фолликулит (болезнь Офуджи), эозинофильные язвы, ангиолимфоидная гиперплазия с эозинофилией (ALHE), эозинофильный целлюлит (синдром Уэллса), хроническая эозинофильная лейкемия, DRESS синдром (лекарственная кожная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями), и болезнь Стилла (системный приступ ювенильного идиопатического арт
- 7 035752 рита); болезни, связанные с базофилами, включая базофильную лейкемию и базофильный лейкоцитоз и кистозный фиброз.
(23) Предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к фармацевтическим композициям согласно варианту осуществления (16) для применения в предотвращении или лечении болезней, выбранных из группы, включающей астму, эозинофильную астму, аллергический ринит, атопический дерматит, назальный полипоз, пищевую аллергию (особенно пищевая аллергия, связанная с IgE), крапивницу (особенно хроническая крапивницы), эозинофильный эзофагит, синдром Черга-Страусса, гиперэозинофильный синдром, эозинофильную пневмонию (особенно хроническая эозинофильная пневмония), DRESS синдром, болезнь Стилла, COPD и кистозный фиброза (и особенно астма, аллергический ринит, атопический дерматит, пищевая аллергия, связанная с IgE, хроническая крапивница, эозинофильный эзофагит и синдром Черга-Страусса).
Также кристаллическая форма соединения согласно настоящему изобретению может быть использована в способе предотвращения или лечения болезней или нарушений, упомянутых здесь, включающем введение фармацевтически активного количества кристаллической формы соединения согласно любому из вариантов осуществления (1)-(14) или фармацевтической композиции согласно варианту осуществления (16).
Кристаллическая форма соединения согласно настоящему изобретению может быть получена и охарактеризована в енантиомерно обогащенной форме. Такие способы получения описаны выше, а также в технике экспериментальной части ниже.
Техника эксперимента
Сокращения (применяемые выше или в дальнейшем): Ас - ацетил (такие как в ОАс = ацетат, АсОН = уксусная кислота), aq. - вода, Boc - трет-бутоксикарбонил, BSA - сыворотка бычьего альбумина, Bu - бутил, такой как в н-Bu = н-бутил, конц. - концентрированный, DCM - дихлорметан, DEA - диэтиламин, DIEA - диизопропиламин, DMF - N.N-диметилформамид.
DMSO - диметилсульфоксид, dpm - распадов в минуту, EDTA - этилендиаминтетрауксусная кислота, ELS(D) - светорассеивание испарений (детектирование), экв - эквивалент(ы), Et - этил, EtOAc - этилацетат, EtOH - этанол, ФХ - флэш-хроматография на силикагеле, фиг. - фигура, ч - час(ы), HEPES - 4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-этансульфоновая кислота, 1Н-ЯМР - протонный ядерно-магнитный резонанс, ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография, ЖХ-МС - масс-спектрометрическая жидкостная хроматография, М - молярность, М - точные массы (применяется для ЖХ-МС), Me - метил, MeCN - ацетонитрил, МеОН - метанол, MB - микроволны, мВт - милливатт, мкл - микролитр(ы) мин - минута(ы), МС - масс-спектрометрия, н. - нормальность, PBS - фосфатосолевой буфер, Ph - фенил, PPh3 - трифенилфосфин, преп. - препаративная, ОВ - относительная влажность,
- 8 035752
КТ - комнатная температура, насыщ. - насыщенность, TFA - трифторуксусная кислота, THF - тетрагидрофуран, 1уд - время удерживания, TRIS - трис-(гидроксиметил)аминометановый буфер, УФ - ультрафиолет.
Все применяемые растворители и реактивы получены из коммерческих источников, если не указанно иначе.
Температуры указаны в градусах Цельсия (°C). Если не указанно иначе, реакции происходят при комнатной температуре (КТ).
В смесях соотношения частей растворителя или элюента или смесей реактивов в жидкой форме даны как объемные соотношения (об./об.), если не указанно иначе.
Соединения очищены колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (СГ) или препаративной ВЭЖХ. Соединения, описанные в изобретении, характеризуются ЖХ-МС (1уд временем удерживания, указанным в минутах; молекулярной массой, полученной из спектра масс, указанной в г/моль, с применением упомянутых ниже условий).
Условия аналитической ЖХ-МС, которые применяются в примерах ниже.
ЖХ-МС анализ выполнен на системе Agilent 1100, оборудованной бинарным насосом Dionex P580, детектором с фотодиодной матрицей Dionex PDA-100 и масс-спектрометром Finnigan AQA.
Времена удерживания ЖХ получены, применяя следующее условие элюирования:
Аналитическая ВЭЖХ: колонка Zorbax® SB-AQ (4.6x50 мм, 3.5 мкм, Agilent); линейный градиент вода/0.04% TFA (А) и MeCN (В) от 5 до 95% В через 1.5 мин; скорость потока 4.5 мл/мин, детектирование при 210 нм.
Очистка препаративной ВЭЖХ/МС (основные условия) выполнена на системе бинарного градиентного насоса высокого давления Gilson 333/334 с автосемплером и коллектором фракций Gilson 215, детектором Dionex UVD340U DAD, детектором Polymerlabs MH-ELS 1000 ELS и детектором Thermo MSQ Plus MS, применяя колонку Waters XBridge C18 (10 мкм, 30x75 мм), с линейным градиентом вода/0.5% 25% NH4OH (В) и MeCN (А), начинающимся от 80/20 до 5/95 (В)/(А) больше, чем 5 мин; скорость потока жидкости 75 мл/мин.
Аналитическая ВЭЖХ на хиральной стационарной фазе выполнена на колонке Daicel ChiralPak AD-H (4.6x250 мм, 5 мкм) или на колонке Chiralpak AY-H (4.6x250 мм, 5 мкм). Обычными условиями хиральной ВЭЖХ являются изократическая смесь 50% гептана + 0.05% DEA и 50% EtOH + 0.05% DEA, скорость потока 0.8 мл/мин, детектирование при 210 нм (хиральная ВЭЖХ-1) или изократическая смесь 40% гептана и 60% EtOH + 0.1% TFA, скорость потока 1.0 мл/мин, детектирование при 210 нм (хиральная ВЭЖХ-2).
Препаративная ВЭЖХ на хиральной стационарной фазе выполнена на колонке Daicel ChiralPak AD-H (20x250 мм, 5 мкм). Обычными условиями хиральной ВЭЖХ являются изократическая смесь 50% EtOH + 0.05% DEA и 50% гептана, скорость потока 34 мл/мин, детектирование при 210 нм.
Рентгеновская порошковая дифрактометрия (РПД).
Образцы диаграмм рентгеновской порошковой дифрактометрии получены на рентгеновском дифрактометере Bruker D8 Advance, оборудованном камерой установки и управления температурной и относительной влажностью образца Anton-Paar CHCplus+. Дифрактометр оборудован детектором Lynxeye, работающим с CuKa-излучением с параллельной оптикой луча и работой в режиме отражения. Обычно рентгеновскую трубку запускали при 40 кВ/40 мА. Применяли шаг 0.02° (2θ) и шаг времени 95 с на каждый сканирующий диапазон 3-35° в 2θ. Порошок слегка прессовали в стандартный фиксатор образца Anton-Paar TTK. Данные дифракции просматривали, применяя CuKa1 λ=1.54060 А). Точность значений 2θ, как обеспечено здесь, находится в диапазоне ±0.1-0.2°, поскольку он, как правило, имеет место для стандартно полученных образцов диаграмм рентгеновской порошковой дифрактометрии.
Анализ гравиметрической сорбции пара (GVS).
Измерения выполнены на приборе для множества проб SPS-100nSPS-100n (Projekt Messtechnik, Ulm, Germany), применяемых в шаговом режиме при 25°C. Образец уравновешивали при 40% ОВ перед запуском ранее определенной программы влажности (применяли 40-0-95-0-95-40% ОВ, с шагом 5% АОВ и с максимальным временем уравновешивания 24 ч за шаг). Применяли от около 20 до 30 мг каждого образца. Гигроскопическая классификация выполнена согласно European Pharmacopeia Technical Guide (1999, страница 86), например, незначительно гигроскопический: увеличение массы составляет меньше чем 2% и равно или больше чем на 0.2% мас./мас.; гигроскопический: увеличение массы меньше чем 15% и равно или больше чем 2% мас./мас. При первом адсорбционном сканировании учитывают изменение массы между 20% относительной влажности и 80% относительной влажности.
- 9 035752
Дифференциальная сканирующая колориметрия (ДСК).
ДСК данные были собраны на модуле Mettler Toledo STARe System (DSC822e, измерительная ячейка с керамическим сенсором и программным обеспечением STAR версии 13.00), оборудованном 34 позиционным автосемплером. Прибор был калиброван для энергии и температуры, применяя сертифицированный индий. Как правило, 2 мг каждого образца, в автоматически проколотых 40 мкл алюминиевых кюветах Mettler, нагревали с 10°С/мин, если не указано иначе, от -20 до 320°C. Поддерживали продувку азотом над образцом 20 мл/мин.
I. Химия.
Синтез ^)-2-(8-((5-хлорпиримидин-2-ил)(метил)амино)-2-фтор-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-5-ил)уксусной кислоты.
1. Синтез 4-((5-хлорпиримидин-2-ил)(метил)амино)циклогексанона
(R представляет собой 5-хлор-пиримидин-2-ил)
К раствору коммерчески доступного 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-она (1 экв.) в DCM (20 мл/10 ммоль) последовательно добавляли при 0°C метиламин (8 М в EtOH, 1 экв.) и NaBH(OAc)3 (1.5 экв.). Реакционную смесь нагрели до КТ и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь переливали в насыщенный раствор NaHCO3, органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4 и испаряли в вакууме, чтобы получить ^метил-1,4-диоксаспиро-[4.5]-декан-8-амин, который применяли для следующего этапа без дальнейшей очистки.
К раствору ^метил-1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-амина (1 экв.) в DMF (10.5 мл/ 6 ммоль) добавляли DIEA (2 экв.) и 2,5-дихлорпиримидин (1.05 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение ночи. После охлаждения до КТ добавляли изопропилацетат. Смесь промывали водой и 10% водным раствором лимонной кислоты. Органический слой сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали ФХ (от 0 до 15% EtOAc в гептане), чтобы получить необходимое проме жуточное соединение в виде твердого вещества.
Раствор этого промежуточного соединения (1 экв.) в смеси 2н. HCl (2.7 мл/5 ммоль) и МеОН (2.7 мл/5 ммоль) перемешивали при КТ в течение ночи. Водный слой экстрагировали DCM. Органический слой сушили (MgSO4), концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали ФХ (от 0 до 17% EtOAc в гептане), чтобы получить указанное соединение в виде твердого вещества.
ЖХ-МС: 1уд = 0.78 мин; [М+Н]+ = 240.2
2.1. Синтез N-(5-хлорпиримидин-2-ил)-2-фтор-N-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиридо[3,2-b]индол8-амина (способ А) о
МВ/ 160 °C (R представляет собой 5-хлор-пиримидин-2-ил)
Раствор 3-амино-2-бром-6-фторпиридина (1 экв.), 4-((5-хлорпиримидин-2-ил)(метил)амино)циклогексанона (1.2 экв.), (Ph3P)4Pd (0.05 экв.) и пиридин (8.17 экв.) смешали в виале. Виалу подвергали действию MB излучения при 160°C в течение 1 ч. Снова добавили (Ph3P)4Pd (0.025 экв.) и реакционную смесь снова подвергали действию MB излучения при 160°C 30 мин. После охлаждения до КТ реакционную смесь смешивали с водой и экстрагировали дважды DCM. Объединенные органические экстракты сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (основные условия), чтобы получить целевой продукт.
ЖХ-МС: 1уд = 0.87 мин; [М+Н]+ = 332.09.
2.2. Синтез N-(5-хлорпиримидин-2-ил)-2-фтор-N-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиридо[3,2-b]индол8-амина (способ В).
а) Синтез ди-трет-бутил 1-(6-фторпиридин-3-ил)гидразин-1,2-дикарбоксилата |Вос.
% N Вос π N
Ύ1 Ύ Ί н <WBr n-BuLi/THF <AN'N'Boc
Вос
Раствор н-бутиллития (1.6 М в гексане, 1.1 экв.) добавляли по капле при -40°C к раствору 5-бром-2
- 10 035752 фторпиридина (1 экв.) в диэтиловом эфире (14.5 экв.) в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин при -40°C и в дальнейшем каплями добавляли раствор ди-трет-бутилазодикарбоксилата (1.1 экв.) в THF (18.5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при -40°C 30 мин и постепенно нагревали до КТ в течение 30 мин. Добавляли воду вместе с DCM. Отделяли органическую фазу и сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали ФХ (EtOAc/н-гептан: 2/8), чтобы получить целевой продукт.
ЖХ-МС: 1уд = 0.88 мин; [М+Н]+ = 328.12.
b) Синтез N-(5-хлорпиримидин-2-ил)-2-фтор-N-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиридо[3,2-b]индол-8амина о
(R представляет собой 5-хлор-пиримидин-2-ил)
Раствор ди-трет-бутил 1-(6-фторпиридин-3-ил)гидразин-1,2-дикарбоксилата (1 экв.), 4-((5-хлорпиримидин-2-ил)(метил)амино)циклогексанона (1 экв.) в 4% водном растворе H2SO4 (10 мл/0.04 моль) перемешивали при 100°C в течение 150 мин. После охлаждения до КТ реакционную смесь смешивали с нас. NaHCO3 и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (основные условия), чтобы получить целевой продукт.
ЖХ-МС: 1уд = 0.87 мин; [М+Н]+ = 332.03.
3. Синтез ^)-этил 2-(8-((5-хлорпиримидин-2-ил)(метил)амино)-2-фтор-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиридо^Д-^индол^-ил^цетата и ^)-этил 2-(8-((5-хлорпиримидин-2-ил)(метил)амино)-2-фтор-6,7,8,9тетрагидро^Н-пиридо^Д-^индол^-ил^цетата
NaH (95%, 56.1 мг, 2.22 ммоль, 1.2 экв.) осторожно добавляли к холодному раствору (0°C) N-(5-хлорпиримидин-2-ил)-2-фтор-N-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиридо[3,2-b]индол-8-амина (614 мг, 1.85 ммоль, 1 экв.) в DMF (6.36 мл). Реакционную смесь перемешивали 20 мин. Медленно добавляли этилбромацетат (0.23 мл, 2.04 ммоль, 1.1 экв.) и реакционную смесь постепенно нагревали до КТ и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь растворяли в EtOAc и промывали насыщенным NaHCO3. Органический экстракт сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали ФХ (от н-гептан до н-гептан/EtOAc: 7/3) до получения целевого продукта в виде рацемической смеси.
ЖХ-МС: 1уд: 0.96 мин./ [М+Н]+: 418.01.
Два энантиомера полученного продукта разделяли препаративной ВЭЖХ через хиральную стационарную фазу:
^)-этил 2-(8-((5-хлорпиримидин-2-ил)(метил)амино)-2-фтор-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиридо[3,2^индол^-ил^цетат (271 мг, 35%): ВЭЖХ (хиральная ВЭЖХ-1): 1уд: 6.22 мин;
(И)-этил 2-(8-((5-хлорпиримидин-2-ил)(метил)амино)-2-фтор-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиридо[3,2^индол^-ил^цетат (273 мг, 35%): ВЭЖХ (хиральная ВЭЖХ-1): 1уд: 7.66 мин.
4. Синтез ^)-2-(8-((5-хлорпиримидин-2-ил)(метил)амино)-2-фтор-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиридо[3,2-Ь]индол-5-ил)уксусной кислоты
К раствору ^)-этил 2-(8-((5-хлорпиримидин-2-ил)(метил)амино)-2-фтор-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиридо^Д-^индол^-ил^цетата (271 мг, 0.649 ммоль, 1 экв.) в THF (10 мл) добавляли NaOH (1н., 10 мл, 10 ммоль, 15.4 экв.) при КТ. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме до удаления только THF. Ее подкисливали HCl конц. до рН~5-6 и перемешивали при КТ. Суспензию экстрагировали EtOAc (4х). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме, чтобы получить указанное в заголовке соедине
- 11 035752 ние в виде бежевого твердого вещества (255 мг, 100%).
ЖХ-МС: 1уд: 0.82 мин./ [М+Н]+: 390.12.
ВЭЖХ (хиральная ВЭЖХ-2): 1уд: 4.96 мин.
II. Получение кристаллической формы соединения.
Пример 1. Получение и определение характеристик соединения в кристаллической форме 1.
0.1 г соединения растворяли в 4 мл THF и 0.2 мл раствора помещали в 4 мл виалу из коричневого стекла. THF испаряли из виалы, применяя установку Combidancer при 30°C и 100 мбар в течение 30 мин (Hettich AG, Switzerland). Твердый остаток остался в стеклянной виале в аморфном состоянии. Добавляли 0.02 мл ацетона к твердому остатку, виалу герметически закрывали и смеси обеспечивали выдержку в течение 3 дней при комнатной температуре в закрытой виале. Твердый остаток является соединением в кристаллической форме 1. Как альтернатива ацетону в способе может быть применен этилацетат, ацетонитрил или изопропанол.
Таблица 1
Характеристические данные для соединения в кристаллической форме 1
Техника Перечень данных Примечания
РПД Кристаллическая См. Фиг. 1-4
1Н-ЯМР Плотная
дек выраженный энодотермический процесс меньше 100°С, из-за испарения растворителя. Далее эндотермический процесс в диапазоне от около 260°С до около 276°С и экзотермический сигнал, начинающийся в диапазоне от около 250°С до около 260°С и развивающийся за пределами около 280°С. Это интерпретируется как сопутствующий процесс плавления/разложения. Точная позиция сопутствующих процессов противоположного знака очень зависит от кинетики соответствующих процессов, и специалист в данной области техники отдавать себе отчёт в том, что определение точной точки плавления как пиковой температуры не рекомендуется в таких случаях. См. Фиг. 6
Г игроскопичность Слегка гигроскопичный (изменение массы, больше, чем 0.2% и меньше, чем 2%) См. Фиг. 5
III. Определение биологической активности.
Подготовка мембран рецепторов hCRTH2 и анализ смещения меченого лиганда.
В первую очередь выделяли рекомбинантные клетки HEK293-hCRTH2 из чашек Петри в 5 мл буфера А/чашка (Буфер А: 5 мМ Tris, 1 мМ MgCl2-6H2O рН 7.4) применяя стеклянную палочку с резиновым наконечником. Клетки были перенесены в пробирки для центрифуги и центрифугировались в течение 5 мин при 400 g. Конгломерат клеток повторно растворяли в том же буфере и пробирки замораживали при -80°C. Клетки размораживали и получали фрагменты мембран гомогенизацией, применяя гомогенизатор политрон (30 с). Фрагменты мембран в дальнейшем центрифугировали при 3000 g в течение 20 мин и повторно растворяли в буфере С (Буфер С: 75 мМ Tris, 25 мМ MgCl2, 250 мМ сахарозы рН 7.4). Аликвотные количества фрагментов мембран сохраняли при -20°C.
Анализ связывания выполняли в конечном анализируемом объеме 250 мкл. В первую очередь в каждую ячейку помещали 25 мкл тестируемого соединения, предварительно растворенного в связывающем буфере (связывающий буфер: 50 мМ Tris-Base, 100 мМ NaCl, 1 мМ EDTA, BSA на 0.1% (не содержащего протеазу), 0.01% NaN3, 10 мМ MnCl2 рН 7.0). После добавления 75 мкл связывающего буфера в каждую ячейку добавляли 50 мкл меченого лиганда 3H-PGD2 (в количестве 2.5 нМ (220.000 dpm/ячейка) из ANAWA ART0662). Связывание образца начинали добавлением 100 мкл фрагментов мембран CRTH2, до достижения конечной концентрации 20 мкг/ячейка. Для неспецифического связывания в реакционную смесь добавляли PGD2 до конечной концентрации 10 мМ. Смесь образца инкубировали в течение 90 мин при комнатной температуре и потом фильтровали через 96-луночный планшет с GF/C фильтром, который предварительно замачивали в течение 3 ч в 0.5% полиэтиленимине (PEI). Фильтровальные ячейки промывали три раза ледяным связывающим буфером. Затем добавляли 40 мкл Microscint-40 (Packard) в каждую ячейку и измеряли количество сохраненной радиоактивности на Topcount (Packard).
Антагонистическая активность соединения: IC50=5.6 нМ.
Анализ смещения меченого лиганда - Альбумин сыворотки человека (HSA).
Анализ смещения меченого лиганда в присутствии альбумина сыворотки человека (HSA) выполняли, как описано выше со следующими модификациями. Связывающий буфер-HSA: связывающий буфер + 0.5% Sigma альбумин сыворотки человека А1887 (вместо 0.1% BSA). В каждую ячейку помещали объем 25 мкл тестируемого соединения, ранее растворенного в связывающем буфере-HSA. После добавления 75 мкл связывающего буфера-HSA в каждую ячейку добавляли 50 мкл 3H-PGD2 (в количестве
- 12 035752
2.5 нМ (220.000 dpm/ячейка) из ANAWA ART0662). Остальной протокол был идентичен описанному ранее.
Антагонистическая активность соединения: IC50=5.0 нМ.
Анализ изменения формы эзинофила с плазмой человека.
После получения информированного согласия отбирали образцы крови пункцией вены согласно протоколу, одобренному этикой комитета Базеля, Швейцария. Полиморфнонуклеарные лейкоциты (содержащие эозинофилы, базофилы и нейтрофилы) изолировали, применяя способ Polymorphprep™ (Axis-Shield). Вкратце, антикоагулированную цельную кровь наслаивали на градиент Polymorphprep (плотность 1.113 г/мл) и центрифугировали при 500 g в течение 30 мин. Полиморфнонуклеарную фракцию клеток собирали и применяли для эритроцитов с пониженным солевым лизисом.
Полиморфнонуклеарные клетки повторно растворяли в буфере для анализа (1х PBS с Ca2+/Mg2+ с добавлением 0.1% BSA, 10 мМ HEPES и 10 мМ глюкозы, рН 7.4) около 5х106 клеток/мл и окрашивали анти-CD49d-АРС ((АРС = Аллофикоцианин) в течение 1 ч при КТ. Тестируемые соединения в различных концентрациях предварительно инкубировали на 10 мин в человеческую плазму (антикоагулированная с ингибитором тромбина). Затем плазму человека добавляли к полиморфнонуклеарным клеткам до 50% конечного анализируемого объема с полиморфнонуклеарными клетками около 4х106 клеток/мл. После инкубации в течение 10 мин при 37°C полиморфнонуклеарные клетки активировали в течение 5 мин при 37°C добавлением PGD2 при конечной концентрации 100 нМ. Активацию останавливали добавлением 0.5 мл параформальдегида (1%).
Сразу после фиксации с параформальдегидом образцы анализировали проточным цитометром FACSCanto (BD Biosciences) и определяли целевые клетки по их характеристикам прямого рассеяния (FSC) и бокового рассеяния (SSC). Эозинофилы определяли по αнти-CD49d-APC сигналу и их характерному профилю бокового рассеяния (SSC). Изменения формы отклика, указывающие активацию эозинофила, определяли количественно как процент клеток с повышенным прямым рассеянием.
Антагонистическая активность соединения: IC50=3.1 нМ.
In vitro цитотоксичность в первично выращенных гепатоцитах крысы.
1. Способы.
1.1. Выделение и выращивание гептоцитов крысы.
Взрослых крыс Wistar мужского пола усыпляли пентобарбиталом натрия и изолировали гепатоциты согласно стандартной процедуре, т.е. in situ перфузией печени раствором коллагеназы. Жизнеспособность очищенных гепатоцитов, проверенная способом вытеснения трипанового синего, была больше чем 85%. Изолированные гепатоциты повторно растворяли в стандарте, Williams Medium E, без фенолового красного, обогащенного (WME supp.) с трансферрином (100 кмг/мл), трийодтиронином (10 мкг/мл), гентамицином (50 мкг/мл), гидрокортизонгемисукцинатом (13.36 мкг/мл), глюкагоном (5 мкг/мл), HEPES (10 мМ), инозином (10 мкг/мл), инсулином (10 мкг/мл), стрептомицином (100 мкг/мл) и пенициллином (100 U/мл) и 10% эмбриональной бычьей сывороткой (FBS). Клетки наносили на покрытый коллагеном 24-луночный планшет при начальной плотности 2х105 клеток/ячейка. После 4 ч для фиксации на чашках Петри среду удаляли и заменяли новой WME supp. без FBS, содержащего тестируемые соединения, и выдерживали в течение 24 ч при 37°C в атмосфере 95% O2 и 5% CO2. Для каждого эксперимента, т.е. с каждой партией гепатоцитов, четырехкратно проводили обработку тестируемым соединением. В каждой чашке Петри также проводили четырехкратный контроль (обработка только несущей средой).
1.2. In vitro воздействие тестируемых соединений.
Исходные растворы тестируемых соединений получали в DMSO за несколько часов до начала обработки. Соответствующие разбавленные растворы этих исходных растворов добавляли к питательной среде только перед обработкой в порядке присвоенных конечных концентраций 0, 3, 10, 30, 100 и 300 мкМ. Конечная концентрация несущей среды DMSO составляла 1% (об./об.).
1.3. Жизнеспособность культур клеток.
1.3.1. Контроль морфологии монослоя.
Морфология монослоев гепатоцита была проконтролирована световой микроскопией после 24-часовой экспозиции тестируемого соединения. Связанные с проводимой обработкой эффекты описаны согласно приведенной ниже классификации:
Никаких морфологических изменений относительно обработки не наблюдали по сравнению с контрольными культурами.
1-3 Обработка, дающая в результате любые морфологические изменения, например, внутриклеточное гранулирование, вакуолизация или гибель клеток. В зависимости от серьезности эти изменения рассматривают как небольшие (1), умеренные (2) или сильные (3).
K Обработка, заканчивающаяся 100% гибелью клеток и/или полным отделением монослоя, приводящего к чистой безклеточной чашке.
1.3.2. Потеря лактатдегидрогеназы.
После 24 ч обработки культур гепатоцитов аликвотные количества культивированной среды тщательно собирали и применяли для анализа активности лактатдегидрогеназы (LDH) спектрофотометрией,
- 13 035752 применяя комплект обнаружения цитотоксичности LDH от Clontech (cat No. 630117, Mountain View, CA, USA). Для каждого эксперимента применяли дополнительные посевы для определения полной внутриклеточной активности LDH в начале обработки. С этой целью четыре ячейки клеточной культуры за эксперимент перед началом обработки вымывали холодным насыщенным раствором соли, разрушали ультразвуком в свежей среде и гомогенизат анализировали на полную активность LDH. Активность ферментов в питательной среде оценивали и выражали в виде процентной доли от общей активности, имевшейся в культивированных гепатоцитах в начале обработки.
2. Анализ данных.
Самая низкая цитотоксическая концентрация (LCC) и неэффективная концентрация (NoEC) даны для каждого соединения, на основе морфологии клетки и потери LDH после 24 ч обработки. LCC определяют как самую низкую концентрацию тестируемого соединения, приводящую к чистому эффекту на культивированных гепатоцитах крысы (морфологическая оценка >2 или >2-кратного увеличения потери LDH). Значение LCC >300 мкМ указывает на отсутствие эффекта на обеих конечных точках при самой высокой тестируемой концентрации 300 мкМ. NoEC определяют как самую высокую тестируемую концентрацию соединения, которая была без эффекта на культивированных гепатоцитах крысы (морфология и потеря LDH).
3. Результаты: значения LCC и NoEC (табл. 2).
Таблица 2
Соединение LCC [мкМ] NoEC [мкМ] Соединение LCC [мкМ] NoEC [мкМ]
\ FtbJN'<^cl ^со2н СОЕДИНЕНИЕ >300 >300 N ^СО2Н (пример 9 из WO 2011/117798) 300 30
In vivo гепатотоксичность.
Г епатотоксичность соединения формулы (I) может быть проанализирована пероральной обработкой крыс и не относящихся к отряду грызунов видов до 4 недель применением трех различных доз соединения. Восстановление возможной токсичности может быть исследовано при последующей обработке в свободный период (период восстановления). Уровни дозы выбраны на основе диапазона доз, выявленного исследованием соответствующих образцов. Высокая доза потенциально определяет токсичность для органов близко к максимально переносимой дозе. Среднюю и низкую дозу выбирают на основе предполагаемых терапевтических воздействий на организм человека. Влияние соединения оценивают при каждом уровне дозы.
Конец обработки и конец восстановления биомаркеров печени (например, ферментов печени, белка, триглицеридов или холестерина) оценивают по крови. В дополнение, срезы печени, окрашенные Г ематоксилином-Эозином исследуют при помощи микроскопа, чтобы непосредственно оценить возможный ущерб для органов. Специализированное окрашивание срезов печени может быть необходимо, чтобы дополнительно охарактеризовать возможные результаты исследований относительно печени.

Claims (14)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Кристаллическая форма ^)-2-(8-((5-хлорпиримидин-2-ил)(метил)амино)-2-фтор-6,7,8,9тетрагидро-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-5-ил)уксусной кислоты, характеризующаяся присутствием пиков на диаграмме рентгеновской порошковой дифрактометрии со следующими углами преломления 2θ: 12.6, 14.0 и 21.1°, где диаграмму рентгеновской порошковой дифрактометрии измеряют при (5±3)%, при (20±3)%, при (50±3)% или при (95±3)% относительной влажности и при температуре 25±5°C.
  2. 2. Кристаллическая форма ^)-2-(8-((5-хлорпиримидин-2-ил)(метил)амино)-2-фтор-6,7,8,9- тетрагидро-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-5-ил)уксусной кислоты по п.1, характеризующаяся:
    а) присутствием пиков на диаграмме рентгеновской порошковой дифрактометрии со следующими углами преломления 2θ: 12.6, 14.0, 19.8, 20.0, 21.1 и 26.4°, где диаграмму рентгеновской порошковой дифрактометрии измеряют при (5±3)% относительной влажности и при температуре 25±5°C; или
    б) присутствием пиков на диаграмме рентгеновской порошковой дифрактометрии со следующими углами преломления 2θ: 12.6, 14.0, 19.7, 21.1 и 26.4°, где диаграмму рентгеновской порошковой дифрактометрии измеряют при (20±3)% относительной влажности и при температуре 25±5°C; или
    в) присутствием пиков на диаграмме рентгеновской порошковой дифрактометрии со следующими углами преломления 2θ: 12.6, 14.0, 19.5, 21.1, 21.4 и 26.1°, где диаграмму рентгеновской порошковой дифрактометрии измеряют при (50±3)% относительной влажности и при температуре 25±5°C; или
    г) присутствием пиков на диаграмме рентгеновской порошковой дифрактометрии со следующими углами преломления 2θ: 12.6, 14.0, 19.5, 21.1, 21.5 и 26.0°, где диаграмму рентгеновской порошковой
    - 14 035752 дифрактометрии измеряют при (95±3)% относительной влажности и при температуре 25±5°C.
  3. 3. Кристаллическая форма ^)-2-(8-((5-хлорпиримидин-2-ил)(метил)амино)-2-фтор-6,7,8,9- тетрагидро^Н-пиридо^Д-^индол^-ил^ксусной кислоты по п.1, характеризующаяся:
    а) присутствием пиков на диаграмме рентгеновской порошковой дифрактометрии со следующими углами преломления 2θ: 12.6, 14.0, 15.6, 19.8, 20.0, 21.1, 23.7, 26.4, 27.5 и 28.4°, где диаграмму рентгеновской порошковой дифрактометрии измеряют при (5±3)% относительной влажности и при температуре 25±5°C; или
    б) присутствием пиков на диаграмме рентгеновской порошковой дифрактометрии со следующими углами преломления 2θ: 12.6, 14.0, 15.6, 19.7, 21.1, 23.3, 23.6, 26.4, 27.4 и 28.4°, где диаграмму рентгеновской порошковой дифрактометрии измеряют при (20±3)% относительной влажности и при температуре 25±5°C; или
    в) присутствием пиков на диаграмме рентгеновской порошковой дифрактометрии со следующими углами преломления 2θ: 12.6, 14.0, 15.2, 16.1, 19.5, 21.1, 21.4, 23.0, 26.1 и 27.0°, где диаграмму рентгеновской порошковой дифрактометрии измеряют при (50±3)% относительной влажности и при температуре 25±5°C; или
    г) присутствием пиков на диаграмме рентгеновской порошковой дифрактометрии со следующими углами преломления 2θ: 12.6, 14.0, 16.2, 18.9, 19.5, 21.1, 21.5, 22.9, 26.0 и 27.0°, где диаграмму рентгеновской порошковой дифрактометрии измеряют при (95±3)% относительной влажности и при температуре 25±5°C.
  4. 4. Кристаллическая форма ^)-2-(8-((5-хлорпиримидин-2-ил)(метил)амино)-2-фтор-6,7,8,9- тетрагидро^Н-пиридо^Д-ЭДиндол^-ил^ксусной кислоты по п.1, которая:
    а) демонстрирует диаграмму рентгеновской дифрактометрии, изображенную на фиг. 1, где диаграмму рентгеновской порошковой дифрактометрии измеряют при (5±3)% относительной влажности и при температуре 25±5°C; или
    б) демонстрирует диаграмму рентгеновской дифрактометрии, изображенную на фиг. 2, где диаграмму рентгеновской порошковой дифрактометрии измеряют при (20±3)% относительной влажности и при температуре 25±5°C; или
    в) демонстрирует диаграмму рентгеновской дифрактометрии, изображенную на фиг. 3, где диаграмму рентгеновской порошковой дифрактометрии измеряют при (50±3)% относительной влажности и при температуре 25±5°C; или
    г) демонстрирует диаграмму рентгеновской дифрактометрии, изображенную на фиг. 4, где диаграмму рентгеновской порошковой дифрактометрии измеряют при (95±3)% относительной влажности и при температуре 25±5°C.
  5. 5. Кристаллическая форма ^)-2-(8-((5-хлорпиримидин-2-ил)(метил)амино)-2-фтор-6,7,8,9тетрагидро^Н-пиридо^Д-ЭДиндол^-ил^ксусной кислоты по п.1, характеризующаяся присутствием пиков на диаграмме рентгеновской порошковой дифрактометрии со следующими углами преломления 2θ: 12.6, 14.0 и 21.1°, где диаграмму рентгеновской порошковой дифрактометрии измеряют при (20±3)% относительной влажности и при температуре 25±5°C.
  6. 6. Кристаллическая форма ^)-2-(8-((5-хлорпиримидин-2-ил)(метил)амино)-2-фтор-6,7,8,9тетрагидро^Н-пиридо^Д-ЭДиндол^-ил^ксусной кислоты по п.1, характеризующаяся присутствием пиков на диаграмме рентгеновской порошковой дифрактометрии со следующими углами преломления 2θ: 12.6, 14.0 и 21.1°, где диаграмму рентгеновской порошковой дифрактометрии измеряют при (50±3)% относительной влажности и при температуре 25±5°C.
  7. 7. Кристаллическая форма ^)-2-(8-((5-хлорпиримидин-2-ил)(метил)амино)-2-фтор-6,7,8,9тетрагидро^Н-пиридо^Д-ЭДиндол^-ил^ксусной кислоты по любому из пп.1-6, которая демонстрирует эндотермический процесс в диапазоне от 260±5 до 276±5°C, как определено дифференциальной сканирующей калориметрией.
  8. 8. Кристаллическая форма ^)-2-(8-((5-хлорпиримидин-2-ил)(метил)амино)-2-фтор-6,7,8,9тетрагидро^Н-пиридо^Д-ЭДиндол^-ил^ксусной кислоты по любому из пп.1-7, которая демонстрирует профиль гравиметрического поглощения влаги, изображенный на фиг. 5, где профиль гравиметрического поглощения влаги измеряют при 25°C.
  9. 9. Применение кристаллической формы ^)-2-(8-((5-хлорпиримидин-2-ил)(метил)амино)-2-фтор6,7,8,9-тетрaгидро-5Н-пuридо[3,2-b]индол-5-ил)уксусной кислоты по любому из пп.1-8 в качестве лекарственного средства для предотвращении и/или лечения болезней, индуцированных рецептором CRTH2 (гомологичная хемотаксическому рецептору молекула, экспрессируемая на Th2 клетках).
  10. 10. Фармацевтическая композиция, включающая в качестве активного компонента кристаллическую форму ^)-2-(8-((5-хлорпиримидин-2-ил)(метил)амино)-2-фтор-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиридо[3,2Ь]индол-5-ил)уксусной кислоты по любому из пп.1-8 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель для предотвращении и/или лечения болезней, индуцированных рецептором CRTH2.
  11. 11. Применение кристаллической формы ^)-2-(8-((5-хлорпиримидин-2-ил)(метил)амино)-2-фтор
    - 15 035752
    6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-5-ил)уксусной кислоты по любому из пп.1-8 для предотвращения или лечения болезней, выбранных из группы, включающей астму, риниты, отек Квинке, аллергию на яд насекомых, лекарственные аллергии, аллергический синусит, аллергический нефрит, аллергический конъюнктивит, атопический дерматит, пищевую аллергию, анафилактический шок, крапивницу, экзему, хроническую обструктивную болезнь легких (COPD), назальный полипоз, васкулиты малых сосудов, эозинофильный эзофагит и эозинофильный целлюлит (синдром Уэллса).
  12. 12. Применение кристаллической формы ^)-2-(8-((5-хлорпиримидин-2-ил)(метил)амино)-2-фтор6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиридо[3,2-b]индол-5-ил)уксусной кислоты по любому из пп.1-8 для получения фармацевтической композиции для предотвращения или лечения болезней, выбранных из группы, включающей астму, риниты, отек Квинке, аллергию на яд насекомых, лекарственные аллергии, аллергический синусит, аллергический нефрит, аллергический конъюнктивит, атопический дерматит, пищевую аллергию, анафилактический шок, крапивницу, экзему, хроническую обструктивную болезнь легких (COPD), назальный полипоз, васкулиты малых сосудов, эозинофильный эзофагит и эозинофильный целлюлит (синдром Уэллса).
  13. 13. Применение по любому из пп.11 или 12, где болезнь выбрана из группы, включающей аллергическую астму, эозинофильную астму, тяжелую астму, бронхиальную астму и аллергические риниты.
  14. 14. Применение по любому из пп.11 или 12, где болезнь представляет собой назальный полипоз.
EA201890726A 2015-09-15 2016-09-14 КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА (S)-2-(8-((5-ХЛОРПИРИМИДИН-2-ИЛ)(МЕТИЛ)-АМИНО)-2-ФТОР-6,7,8,9-ТЕТРАГИДРО-5Н-ПИРИДО[3,2-b]ИНДОЛ-5-ИЛ)УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ И СОДЕРЖАЩИЕ ЕЁ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ EA035752B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP2015071060 2015-09-15
PCT/EP2016/071637 WO2017046125A1 (en) 2015-09-15 2016-09-14 Crystalline forms

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201890726A1 EA201890726A1 (ru) 2018-10-31
EA035752B1 true EA035752B1 (ru) 2020-08-05

Family

ID=56979537

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201890726A EA035752B1 (ru) 2015-09-15 2016-09-14 КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА (S)-2-(8-((5-ХЛОРПИРИМИДИН-2-ИЛ)(МЕТИЛ)-АМИНО)-2-ФТОР-6,7,8,9-ТЕТРАГИДРО-5Н-ПИРИДО[3,2-b]ИНДОЛ-5-ИЛ)УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ И СОДЕРЖАЩИЕ ЕЁ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ

Country Status (18)

Country Link
US (1) US10351560B2 (ru)
EP (1) EP3350179B1 (ru)
JP (1) JP6833852B2 (ru)
KR (1) KR20180053345A (ru)
CN (1) CN108026093B (ru)
AU (1) AU2016323262B2 (ru)
CA (1) CA2993893A1 (ru)
CL (1) CL2018000665A1 (ru)
EA (1) EA035752B1 (ru)
ES (1) ES2867757T3 (ru)
HK (1) HK1255148A1 (ru)
IL (1) IL258039A (ru)
MX (1) MX2018003202A (ru)
PH (1) PH12018500505A1 (ru)
PL (1) PL3350179T3 (ru)
TW (1) TWI711616B (ru)
UA (1) UA123156C2 (ru)
WO (1) WO2017046125A1 (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX368179B (es) 2014-03-17 2019-09-23 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados del acido acetico azaindol y su uso como moduladores de receptor de prostaglandina d2.
US20230159913A1 (en) 2020-04-28 2023-05-25 The Broad Institute, Inc. Targeted base editing of the ush2a gene

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010054113A2 (en) * 2008-11-06 2010-05-14 Amira Pharmaceuticals, Inc. Cycloalkane[b]azaindole antagonists of prostaglandin d2 receptors
WO2011117798A1 (en) * 2010-03-22 2011-09-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd 3-(heteroaryl-amino)-1,2,3,4-tetrahydro-9h-carbazole derivatives and their use as prostaglandin d2 receptor modulators
WO2015140684A1 (en) * 2014-03-17 2015-09-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd Azaindole acetic acid derivatives and their use as prostaglandin d2 receptor modulators

Family Cites Families (100)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4808608A (en) 1986-01-23 1989-02-28 Merck & Co., Inc. Tetrahydrocarbazole 1-alkanoic acids, pharmaceutical compositions and use
DE3631824A1 (de) 1986-02-21 1988-03-31 Bayer Ag Cycloalkano(1.2-b)indol-sulfonamide
GB8924392D0 (en) 1989-10-30 1989-12-20 Bayer Ag Substituted cycloalkano/b/dihydroindole-and-indolesulphonamides
US20010047027A1 (en) 2000-04-12 2001-11-29 Marc Labelle Prostaglandin D2 receptor antagonists
US20030055077A1 (en) 2000-04-12 2003-03-20 Jones Thomas R. Method and compositions for the treatment of allergic conditions using pgd2 receptor antagonists
WO2002094830A2 (en) 2001-05-23 2002-11-28 Merck Frosst Canada & Co. DIHYDROPYRROLO[1,2-A]INDOLE AND TETRAHYDROPYRIDO[1,2-a]-INDOLE DERIVATIVES AS PROSTAGLANDIN D2 RECEPTOR ANTAGONISTS
MXPA04005768A (es) 2001-12-14 2004-09-10 Zentaris Gmbh Derivados de tetrahidrocarbazol como ligandos para receptores acoplados a proteina g (gpcr).
AR038136A1 (es) 2002-01-24 2004-12-29 Merck Frosst Canada Inc Cicloalcanindoles con sustitucion con fluor composiciones que contienen estos compuestos y metodos de tratamiento
SE0200356D0 (sv) 2002-02-05 2002-02-05 Astrazeneca Ab Novel use
SE0200411D0 (sv) 2002-02-05 2002-02-05 Astrazeneca Ab Novel use
AU2003231513A1 (en) 2002-05-16 2003-12-02 Shionogi And Co., Ltd. Pgd2 receptor antagonist
EP2423190A1 (en) 2002-05-16 2012-02-29 Shionogi&Co., Ltd. Compounds Exhibiting PGD 2 Receptor Antagonism
GB2388540A (en) 2002-05-17 2003-11-19 Bayer Ag New use of Ramatroban
SE0201635D0 (sv) 2002-05-30 2002-05-30 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200307542A (en) 2002-05-30 2003-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0202241D0 (sv) 2002-07-17 2002-07-17 Astrazeneca Ab Novel Compounds
JP4332151B2 (ja) 2002-10-30 2009-09-16 メルク フロスト カナダ リミテツド ピリドピロリジンおよびピリドインドリジン誘導体
JPWO2004078719A1 (ja) 2003-03-06 2006-06-08 小野薬品工業株式会社 インドール誘導体化合物およびその化合物を有効成分とする薬剤
WO2004103970A1 (en) 2003-05-20 2004-12-02 Merck Frosst Canada Ltd. Fluoro-methanesulfonyl-substituted cycloalkanoindoles and their use as prostaglandin d2 antagonists
SE0301569D0 (sv) 2003-05-27 2003-05-27 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP1638967A2 (en) 2003-06-12 2006-03-29 Merck Frosst Canada Ltd. Cycloalkanepyrrolopyridines as dp receptor antagonists
SE0302232D0 (sv) 2003-08-18 2003-08-18 Astrazeneca Ab Novel Compounds
WO2005033099A2 (en) 2003-10-03 2005-04-14 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors; processes for their preparation and compositions thereof
WO2005040114A1 (en) 2003-10-14 2005-05-06 Oxagen Limited Compounds having crth2 antagonist activity
WO2005040112A1 (en) 2003-10-14 2005-05-06 Oxagen Limited Compounds with pgd2 antagonist activity
GB2407318A (en) 2003-10-23 2005-04-27 Oxagen Ltd Substituted Indol-3-yl acetic acid derivatives
GB0324763D0 (en) 2003-10-23 2003-11-26 Oxagen Ltd Use of compounds in therapy
SE0303180D0 (sv) 2003-11-26 2003-11-26 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7019022B2 (en) 2003-12-15 2006-03-28 Merck Frosst Canada & Co. Substituted tetrahydrocarbazole and cyclopentanoindole derivatives
JP4996257B2 (ja) 2004-01-31 2012-08-08 アクチミス ファーマシューティカルズ インコーポレーテッド イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニル酢酸誘導体
ES2345662T3 (es) 2004-03-11 2010-09-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivados de acido indol-1-il-acetico.
ATE394399T1 (de) 2004-03-11 2008-05-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd Tetrahydropyridoindolderivate
US20050234030A1 (en) 2004-04-20 2005-10-20 Wilmin Bartolini Modulators of CRTH2, COX-2 and FAAH
GB0412914D0 (en) 2004-06-10 2004-07-14 Oxagen Ltd Compounds
MY144903A (en) 2004-06-17 2011-11-30 Novartis Ag Pyrrolopyridine derivatives and their use as crth2 antagonists
CN101124207A (zh) 2004-09-21 2008-02-13 阿特西斯公司 显示出crth2受体拮抗作用的苯并咪唑乙酸类和其用途
AU2005286718A1 (en) 2004-09-21 2006-03-30 Wyeth Indole acetic acids exhibiting CRTH2 receptor antagonism and uses thereof
GB0427381D0 (en) 2004-12-14 2005-01-19 Novartis Ag Organic compounds
RU2404163C2 (ru) 2004-12-27 2010-11-20 Актелион Фармасьютиклз Лтд Производные 2,3,4,9-тетрагидро-1h-карбазола в качестве антагонистов рецептора crth2
DOP2006000016A (es) 2005-01-26 2006-07-31 Aventis Pharma Inc 2-fenil-indoles como antagonistas del receptor de la prostaglandina d2.
GB2422829A (en) 2005-02-04 2006-08-09 Oxagen Ltd Pyrrolopyridines and their use in the treatment of diseases mediated by PGD2 at the CRTH2 receptor
GB2422831A (en) 2005-02-04 2006-08-09 Oxagen Ltd Pyrrolopyridines and their use in the treatment of diseases mediated by PGD2 at the CRTH2 receptor
GB2422830A (en) 2005-02-04 2006-08-09 Oxagen Ltd Pyrrolopyridines and their use in the treatment of diseases mediated by PGD2 at the CRTH2 receptor
JP5024039B2 (ja) 2005-02-25 2012-09-12 小野薬品工業株式会社 インドール化合物およびその用途
GB0504150D0 (en) 2005-03-01 2005-04-06 Oxagen Ltd Microcrystalline material
GB0505048D0 (en) 2005-03-11 2005-04-20 Oxagen Ltd Compounds with PGD antagonist activity
CA2602965C (en) 2005-05-24 2013-12-31 Laboratoires Serono S.A. Tricyclic spiro derivatives as crth2 modulators
GB0512944D0 (en) 2005-06-24 2005-08-03 Argenta Discovery Ltd Indolizine compounds
EP1911759A4 (en) 2005-07-22 2010-07-21 Shionogi & Co AZAINDOL DERIVATIVE ANTAGONISTIC EFFECT ON PGD2 RECEPTOR
JP5072594B2 (ja) 2005-07-22 2012-11-14 塩野義製薬株式会社 Ｐｇｄ２受容体アンタゴニスト活性を有するインドール誘導体
EP1915372B1 (en) 2005-08-12 2013-11-20 Merck Canada Inc. Indole derivatives as crth2 receptor antagonists
EP1931632A4 (en) 2005-08-18 2011-05-11 Microbia Inc USEFUL INDOOR CONNECTIONS
JP5147401B2 (ja) 2005-09-06 2013-02-20 塩野義製薬株式会社 Ｐｇｄ２受容体アンタゴニスト活性を有するインドールカルボン酸誘導体
GB0518783D0 (en) 2005-09-14 2005-10-26 Argenta Discovery Ltd Indolizine compounds
GB0521275D0 (en) 2005-10-19 2005-11-30 Argenta Discovery Ltd 3-Aminoindole compounds
GB0525144D0 (en) 2005-12-09 2006-01-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0525143D0 (en) 2005-12-09 2006-01-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0525141D0 (en) 2005-12-09 2006-01-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0525337D0 (en) 2005-12-13 2006-01-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0605743D0 (en) 2006-03-22 2006-05-03 Oxagen Ltd Salts with CRTH2 antagonist activity
US7741360B2 (en) 2006-05-26 2010-06-22 Astrazeneca Ab Bi-aryl or aryl-heteroaryl substituted indoles
GB0611695D0 (en) 2006-06-13 2006-07-26 Novartis Ag Organic compounds
SI2046740T1 (sl) 2006-07-22 2012-12-31 Oxagen Limited Spojine s crth2 antagonistiäśno aktivnostjo
AU2007276885A1 (en) 2006-07-25 2008-01-31 Sanofi-Aventis 2-phenyl-indoles as prostaglandin D2 receptor antagonists
PL2051962T3 (pl) 2006-08-07 2012-03-30 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pochodne kwasu (3-amino-1,2,3,4-tetrahydro-9h-karbazol-9-ilo)-octowego
JP2010513429A (ja) 2006-12-21 2010-04-30 アージェンタ ディスカバリー リミテッド Ｃｒｔｈ２アンタゴニスト
GB0625842D0 (en) 2006-12-22 2007-02-07 Argenta Discovery Ltd Indolizine derivatives
AU2007349641A1 (en) 2007-03-21 2008-09-25 Argenta Oral Therapeutics Limited Indolizine acetic acid derivatives as CRTH2 antagonists
GB0719485D0 (en) 2007-10-05 2007-11-14 Argenta Discovery Ltd Compounds
GB0719521D0 (en) 2007-10-05 2007-11-14 Argenta Discovery Ltd Compounds
EP2197438B1 (en) 2007-10-10 2015-07-15 Cspc Zhongqi Pharmaceutical Technology (Shijiazhuang) Co., Ltd. Heterocyclic compounds as crth2 receptor antagonists
US20100280049A1 (en) 2007-11-06 2010-11-04 Amira Pharmaceuticals, Inc. Antagonists of pgd2 receptors
GB0722216D0 (en) 2007-11-13 2007-12-27 Oxagen Ltd Use of crth2 antagonist compounds
GB0722203D0 (en) 2007-11-13 2007-12-19 Oxagen Ltd Use of CRTH2 antagonist compounds
WO2009077728A1 (en) 2007-12-14 2009-06-25 Argenta Discovery Limited Indoles and their therapeutic use
KR101644170B1 (ko) 2008-01-18 2016-08-01 옥사겐 리미티드 씨알티에이치2 길항제 활성을 갖는 화합물
JP2011509985A (ja) 2008-01-18 2011-03-31 プルマジェン セラピューティクス （アズマ） リミテッド Ｃｒｔｈ２受容体に対して活性なインドール
US7750027B2 (en) 2008-01-18 2010-07-06 Oxagen Limited Compounds having CRTH2 antagonist activity
US20100022613A1 (en) 2008-01-22 2010-01-28 Oxagen Limited Compounds Having CRTH2 Antagonist Activity
US8168673B2 (en) 2008-01-22 2012-05-01 Oxagen Limited Compounds having CRTH2 antagonist activity
JP2011088826A (ja) 2008-01-31 2011-05-06 Astellas Pharma Inc 芳香族カルボン酸化合物
US20110112134A1 (en) 2008-05-16 2011-05-12 Amira Pharmaceuticals, Inc. Tricyclic Antagonists of Prostaglandin D2 Receptors
US8501959B2 (en) 2008-06-24 2013-08-06 Panmira Pharmaceuticals, Llc Cycloalkane[B]indole antagonists of prostaglandin D2 receptors
US8138208B2 (en) 2008-07-15 2012-03-20 Hoffmann-La Roche Inc. Aminotetrahydroindazoloacetic acids
US8124641B2 (en) 2008-07-15 2012-02-28 Hoffmann-La Roche Inc. Aminotetrahydroindazoloacetic acids
AU2009295230A1 (en) 2008-09-22 2010-03-25 Merck Canada Inc. Indole derivatives as CRTH2 receptor antagonists
EP2342201A4 (en) 2008-09-22 2012-05-02 Merck Canada Inc INDOLE DERIVATIVES AS CRTH2 RECEPTOR ANTAGONISTS
EP2344497B1 (en) 2008-09-22 2014-03-05 Merck Canada Inc. Azaindole derivatives as crth2 receptor antagonists
US20110312945A1 (en) 2008-10-01 2011-12-22 James Jia Crth2 modulators
US20120004233A1 (en) 2009-01-26 2012-01-05 Amira Pharmaceuticals, Inc Tricyclic compounds as antagonists of prostaglandin d2 receptors
PL2401269T3 (pl) 2009-02-24 2014-07-31 Merck Sharp & Dohme Pochodne indolu jako antagoniści receptora CRTH2
WO2010142934A1 (en) 2009-06-12 2010-12-16 Pulmagen Therapeutics (Asthma) Limited Indole derivatives as ligands of crth2 receptors
JP2012532915A (ja) 2009-07-15 2012-12-20 メルク セローノ ソシエテ アノニム Ｃｒｔｈ２調節物質としての三環式インドール由来のスピロ誘導体
WO2011055270A1 (en) 2009-11-04 2011-05-12 Wyeth Llc Indole based receptor crth2 antagonists
US20110311483A1 (en) 2010-03-30 2011-12-22 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Crth2 modulators
WO2012009134A1 (en) 2010-07-12 2012-01-19 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Crth2 modulators
WO2012009137A1 (en) 2010-07-12 2012-01-19 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Crth2 modulators
DK2697223T3 (en) 2011-04-14 2016-09-05 Actelion Pharmaceuticals Ltd 7- (heteroaryl-amino) -6,7,8,9-tetrahydro-pyrido [1,2-a] indole-acetic acid derivatives and their use as prostaglandin D2 receptor
CN103450218B (zh) 2012-05-29 2015-12-23 山东亨利医药科技有限责任公司 作为crth2受体拮抗剂的吲哚类三并环衍生物
CN106103437A (zh) 2014-03-18 2016-11-09 埃科特莱茵药品有限公司 氮杂吲哚乙酸衍生物及其作为前列腺素d2受体调节剂的用途

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010054113A2 (en) * 2008-11-06 2010-05-14 Amira Pharmaceuticals, Inc. Cycloalkane[b]azaindole antagonists of prostaglandin d2 receptors
WO2011117798A1 (en) * 2010-03-22 2011-09-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd 3-(heteroaryl-amino)-1,2,3,4-tetrahydro-9h-carbazole derivatives and their use as prostaglandin d2 receptor modulators
WO2015140684A1 (en) * 2014-03-17 2015-09-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd Azaindole acetic acid derivatives and their use as prostaglandin d2 receptor modulators

Also Published As

Publication number Publication date
PH12018500505A1 (en) 2018-09-24
CN108026093B (zh) 2021-11-16
TW201718578A (zh) 2017-06-01
PL3350179T3 (pl) 2021-08-02
US10351560B2 (en) 2019-07-16
EP3350179A1 (en) 2018-07-25
HK1255148A1 (zh) 2019-08-09
MX2018003202A (es) 2018-06-08
CL2018000665A1 (es) 2018-07-13
UA123156C2 (uk) 2021-02-24
ES2867757T3 (es) 2021-10-20
EP3350179B1 (en) 2021-01-13
US20190047996A1 (en) 2019-02-14
JP2018527411A (ja) 2018-09-20
WO2017046125A1 (en) 2017-03-23
CN108026093A (zh) 2018-05-11
IL258039A (en) 2018-05-31
TWI711616B (zh) 2020-12-01
CA2993893A1 (en) 2017-03-23
AU2016323262B2 (en) 2020-11-19
EA201890726A1 (ru) 2018-10-31
AU2016323262A1 (en) 2018-05-10
KR20180053345A (ko) 2018-05-21
JP6833852B2 (ja) 2021-02-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW201711684A (zh) 細胞凋亡訊號調節激酶之抑制劑
US10301309B2 (en) Azaindole acetic acid derivatives and their use as prostaglandin D2 receptor modulators
US12076321B2 (en) (4-((3R,4R)-3-methoxytetrahydro-pyran-4-ylamino)piperidin-1-yl)(5-methyl-6-(((2R,6S)-6-(p-tolyl)tetrahydro-2H-pyran-2-yl)methylamino)pyrimidin-4-yl)methanone citrate
EA035752B1 (ru) КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА (S)-2-(8-((5-ХЛОРПИРИМИДИН-2-ИЛ)(МЕТИЛ)-АМИНО)-2-ФТОР-6,7,8,9-ТЕТРАГИДРО-5Н-ПИРИДО[3,2-b]ИНДОЛ-5-ИЛ)УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ И СОДЕРЖАЩИЕ ЕЁ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ
TW201620909A (zh) 氮雜吲哚乙酸衍生物及彼等作為前列腺素ｄ２受體調節劑之用途
JP2015522011A (ja) １−フェニル置換ヘテロシクリル誘導体及びプロスタグランジンｄ２受容体調節剤としてのそれらの使用
NZ725150B2 (en) Azaindole acetic acid derivatives and their use as prostaglandin d2 receptor modulators

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KG TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): KZ