JP4996257B2 - イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニル酢酸誘導体 - Google Patents

イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニル酢酸誘導体 Download PDF

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Description

本発明は、医薬製剤の有効成分として有用なピリミジニル酢酸誘導体に関する。本発明のピリミジニル酢酸誘導体は、CRTH2（Th2細胞に発現するG-タンパク質結合化学誘引物質受容体）拮抗活性を有し、CRTH2活性に関連する疾患の予防及び治療、特には、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎及びアレルギー性結膜炎などのアレルギー疾患、チャーグ−ストラウス症候群及び副鼻腔炎などの好酸球関連疾患、好塩基球性白血病、慢性蕁麻疹及びヒト及び他の哺乳類における好塩基球増加症などの好塩基球関連疾患、並びに乾癬、湿疹、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、COPD（慢性閉塞性肺疾患）及び関節炎などのＴリンパ球及び大量白血球浸潤によって特徴づけられる炎症性疾患に使用することができる。
CRTH2は、Th2細胞（Nagataら、J. Immunol.、162、1278-1286、1999）、好酸球、及び好塩基球（Hiraiら、J. Exp. Med.、193、255-261、2001）に発現するG-プロテイン結合化学誘引物質受容体である。
Th2分極は、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎及びアレルギー性結膜炎などのアレルギー疾患に見られた（Romagnani S. Immunology Today、18、263-266、1997；Hammad Hら、Blood、98、1135-1141、2001）。Th2細胞は、IL-4、IL-5及びIL-13などのTh2サイトカインを生成することによってアレルギー疾患を規制する（Orissら、J.Immunol、162、1999-2007、1999；Violaら、Blood、91、2223-2230、1998；Webbら、J. Immunol.、165、108-113、2000；Dumont F.J.、Exp. Opin. Ther. Pat.、12、341-367、2002）。これらのTh2サイトカインは、アレルギー疾患における好酸球及び好塩基球などの効果細胞の移動、活性化、プライミング及び長期生存を直接又は間接的に誘発する（Sanzら、J. Immunol.、160、5637-5645、1998；Popeら、J. Allergy Clin. Immunol.、108、594-601、2001；Teran L.M.、Clin. Exp. Allergy、29、287-290、1999）。
アレルギー疾患における肥満細胞及び他の重要な効果細胞からCRTH2に対するリガンドであるPGD2が生成される（Nagataら、FEBS Lett. 459、195-199、1999；Hiraiら、J. Exp. Med.、193、255-261、2001）。PGD2は、CRTH2を介してヒト細胞におけるTh2細胞、好酸球、及び好塩基球の移動及び活性化を誘発する（Hiraiら、J. Exp. Med.、193、255-261、2001;Gervaisら、J. Allergy Clin. Immunol.、108、982-988、2001；Sugimotoら、J. Pharmacol. Exp. Ther.、305、（1）、347-52、2003）。
したがって、CRTH2とPGD2の結合を抑制するアンタゴニストは、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎及びアレルギー性結膜炎などのアレルギー疾患の治療に有用である。
加えて、いくつかの系統の実験的証拠により、副鼻腔炎（Hamilosら、Am. J. Respir. Cell and Mol. Biol.、15、443-450、1996；Fanら、J. Allergy Clin. Immunol.、106、551-558、2000）、チャーグ−ストラウス症候群（Coffinら、J. Allergy Clin. Immunol.、101、116-123、1998；Kurosawaら、Allergy、55、785-787、2000）における好酸球の貢献が実証された。これらの患者の組織において、肥満細胞が、好酸球と共存するのを観察することが可能である（Khanら、J. Allergy Clin. Immunol.、106、1096-1101、2000）。肥満細胞からのPGD2生成は、好酸球の漸増を誘発することが示唆されている。したがって、CRTH2アンタゴニストは、チャーグ−ストラウス症候群及び副鼻腔炎などの他の好酸球関連疾患の治療にも有用である。CRTH2アンタゴニストは、好塩基球におけるCRTH2の発現が高いために、好塩基球性白血病、慢性蕁麻疹及び好塩基球増加症などのいくつかの好塩基球関連疾患の治療にも有効でありうる。
A.F. Klugeは、以下の一般式で表されるイミダゾール［1,2-c］ピリミジン類似体の合成を開示している。
Figure 0004996257
（式中、Ra1は、
Figure 0004996257
を表す）（Journal of Heterocyclic Chemistry （1978）、15（1）、119-21）。
しかし、CRTH2拮抗活性を有するイミダゾール［1,2-c］ピリミジニル酢酸誘導体の開示はない。
効果的なCRTH2拮抗活性を有し、かつCRTH2活性に関連する疾患の予防及び治療に使用することができる化合物の開発が望まれてきた。
イミダゾ［1,2-c］ピリミジニル酢酸誘導体を提供する。
（発明の要旨）
本発明は、式（Ｉ）のイミダゾ［1,2-c］ピリミジニル酢酸誘導体、その互変異性及び立体異性形態、及びその塩を提供する。
Figure 0004996257
（式中、Ｒ１は、
Figure 0004996257
を表し、
ｎは、０〜６の整数を表し、
Ｑ１は、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）又は−Ｏ−を表し、
Ｙは、水素、Ｃ１−６アルキルで任意に置換されているＣ３−８シクロアルキル、ベンゼンに縮合されているＣ３−８シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール（前記アリール及びヘテロアリールは、任意に置換可能な位置において、シアノ、ハロゲン、ニトロ、グアニジノ、ピロリル、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル、フェニルオキシ、フェニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、ジ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、モノ、ジ又はトリハロゲンで任意に置換されているＣ１−６アルキル、モノ、ジ又はトリハロゲンで任意に置換されているＣ１−６アルコキシ、及びモノ、ジ又はトリハロゲンで任意に置換されているＣ１−６アルキルチオからなる群から選択される一以上の置換基で置換されている）、又は1,3-ジオキソランに縮合されているアリールを表し、
Ｒ２は、水素又はＣ１−６アルキルを表し、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、モノ、ジ又はトリハロゲンで任意に置換されているＣ１−６アルキル、モノ、ジ又はトリハロゲンで任意に置換されているＣ１−６アルコキシ、
Figure 0004996257
（式中、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは独立に、Ｃ３−８シクロアルキル、或いはカルボキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、カルボニル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、アリール置換Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ１−６アルキル）−カルバモイル、Ｃ３−８シクロアルキルカルバモイル、Ｃ３−８ヘテロシクロカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ又はＣ１−６アルコキシで任意に置換されているＣ１−６アルキルを表す）、
Figure 0004996257
を表し、
（式中、ｑは、１〜３の整数を表し、
Ｒ３ｃは、水素、ヒドロキシ、カルボキシ、或いはヒドロキシ、カルボキシ又は（フェニル置換Ｃ１−６アルキル）−カルボニルで任意に置換されているＣ１−６アルキルを表し、
Ｘａは、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ３ｄ）−を表し、
Ｒ３ｄは、水素又はＣ１−６アルキルを表す）、
Ｒ４は、水素又はＣ１−６アルキルを表す）。
一実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、
Ｒ１は、
Figure 0004996257
を表し、
ｎは、０〜２の整数を表し、
Ｑ１は、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）又は−Ｏ−を表し、
Ｙは、Ｃ１−６アルキルで任意に置換されているＣ３−８シクロアルキル、ベンゼンに縮合されているＣ３−８シクロアルキル、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール、又はインドリル、キノリル、ベンゾフラニル、フラニル及びピリジルからなる群から選択されるヘテロアリール（前記アリール及びヘテロアリールは、任意に置換可能な位置において、シアノ、ハロゲン、ニトロ、ピロリル、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル、フェニルオキシ、フェニル、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、ジ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、モノ、ジ又はトリハロゲンで任意に置換されているＣ１−６アルキル、モノ、ジ又はトリハロゲンで任意に置換されているＣ１−６アルコキシ、及びモノ、ジ又はトリハロゲンで任意に置換されているＣ１−６アルキルチオからなる群から選択される１以上の置換基で置換されている）を表し、
Ｒ２は、水素を表す化合物である。
他の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、モノ、ジ又はトリハロゲンで任意に置換されているＣ１−６アルキル、モノ、ジ又はトリハロゲンで任意に置換されているＣ１−６アルコキシ、
Figure 0004996257
（式中、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは独立に、カルボキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、カルボニル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｃ３−８シクロアルキルカルバモイル、Ｃ３−８ヘテロシクロカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ又はＣ１−６アルコキシで任意に置換されているＣ１−６アルキルを表す）、
Figure 0004996257
を表し、
Ｒ３ｃは、水素、ヒドロキシ、カルボキシ、或いはヒドロキシ、カルボキシ又は（フェニル置換Ｃ１−６アルキル）−カルボニルで任意に置換されているＣ１−６アルキルを表し、
Ｘａは、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ３ｄ）−を表し、
Ｒ３ｄは、Ｃ１−６アルキルを表す化合物である。
他の実施態様において、式（Ｉ−ｉ）の化合物は、
Figure 0004996257
である。
（式中、Ｒ１は、
Figure 0004996257
を表し、
ｎは、０〜２の整数を表し、
Ｑ１は、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）又は−Ｏ−を表し、
Ｙは、フェニル、ナフチル、インドリル、キノリル、ベンゾフラニル、フラニル又はピリジルを表し、前記フェニル、ナフチル、インドリル、キノリル、ベンゾフラニル、フラニル及びピリジルは、任意に置換可能な位置において、シアノ、ハロゲン、ニトロ、フェニルオキシ、フェニル、モノ、ジ又はトリハロゲンで任意に置換されているＣ１−６アルキル、モノ、ジ又はトリハロゲンで任意に置換されているＣ１−６アルコキシ、及びモノ、ジ又はトリハロゲンで任意に置換されているＣ１−６アルキルチオからなる群から選択される１つ又は２つの置換基で置換され、
Ｒ２は、水素又はＣ１−６アルキルを表し、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、モノ、ジ又はトリハロゲンで任意に置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、
Figure 0004996257
（式中、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは独立に、Ｃ３−８シクロアルキル、或いはＣ３−８シクロアルキル、カルボニル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、フェニル置換Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ１−６アルキル）−カルバモイル、Ｃ３−８シクロアルキルカルバモイル、Ｃ３−８ヘテロシクロカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ又はＣ１−６アルコキシで任意に置換されているＣ１−６アルキルを表す）、
Figure 0004996257
を表し、
（式中、Ｒ３ｃは、水素、ヒドロキシ、カルボキシ、或いはヒドロキシ、カルボキシ、又は（フェニル置換Ｃ１−６アルキル）カルバモイルで任意に置換されているＣ１−６アルキルを表す）、
Ｒ４は、水素又はメチルを表す。
好ましいのは、Ｒ２が水素を表す式（Ｉ）の化合物である。
好ましいのは、Ｒ３が、水素及びハロゲン、好ましくは塩素を表す式（Ｉ）の化合物である。
好ましいのは、Ｒ４が水素を表す式（Ｉ）の化合物である。
好ましいのは、Ｒ１が、
Figure 0004996257
からなる群の１つを表す式（Ｉ）の化合物である。
本発明の好ましい化合物は、次のとおりである：
［７−クロロ−５−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝ベンジル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル］酢酸；
（７−クロロ−５−｛４−［（３，４−ジクロロベンゾイル）アミノ］ベンジル｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）酢酸；
｛７−クロロ−５−［４−（２−ナフトイルアミノ）ベンジル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル｝酢酸；
［７−クロロ−５−（４−｛［（２Ｅ）−３−フェニルプロプ−２−エノイル］アミノ｝ベンジル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル］酢酸；
［７−クロロ−５−（４−｛［（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）プロプ−２−エノイル］アミノ｝ベンジル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル］酢酸；
（５−｛４−［（３，４−ジクロロベンゾイル）アミノ］ベンジル｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）酢酸；
［５−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝ベンジル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル］酢酸；
並びにその変異性及び立体異性形態、及びその塩である。
式（Ｉ）のイミダゾ［1,2-c］ピリミジニル酢酸誘導体は、優れたCRTH2拮抗活性を示す。したがって、特にCRTH2活性に関連する疾患の予防及び治療に好適である。
より具体的には、式（Ｉ）及び（Ｉ−ｉ）のイミダゾ［1,2-c］ピリミジニル酢酸誘導体は、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎及びアレルギー性結膜炎などのアレルギー疾患の治療及び予防に有効である。
チャーグ−ストラウス症候群、副鼻腔炎、好塩基球性白血病、慢性蕁麻疹及び好塩基球増加症などの疾患もCRTH2活性に関連するため、式（Ｉ）及び（Ｉ−ｉ）の化合物は、そのような疾患の予防及び治療にも有用である。
さらに、本発明は、上述の化合物の１つ、及び任意に医薬として許容し得る賦形剤を含む薬剤を提供する。
アルキル自体、並びにアルコキシ、アルカノイル、アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ及びアルカノイルアミノにおける「アルク」及び「アルキル」は、炭素原子数が一般的には１から６、好ましくは１から４、特に好ましくは１から３である直鎖又は分枝アルキル基を表し、例示的に且つ好ましくは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、n-ペンチル及びn-ヘキシルを表す。
アルコキシは、例示的に且つ好ましくは、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、tert-ブトキシ、n-ペントキシ及びn-ヘキソキシを表す。
アルカノイルは、例示的に且つ好ましくは、アセチル及びプロパノイルを表す。
アルキルアミノは、１つ又は２つの（独立に選択される）アルキル置換基を有するアルキルアミノ基を表し、例示的に且つ好ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、n-プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、tert-ブチルアミノ、n-ペンチルアミノ、n-ヘキシルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ、N-メチル-N-n-プロピルアミノ、N-イソプロピル-N-n-プロピルアミノ、N-t-ブチル-N-メチルアミノ、N-エチル-N-n-ペンチルアミノ及びN-n-ヘキシル-N-メチルアミノを表す。
アルキルアミノカルボニル又はアルキルカルバモイルは、１つ又は２つの（独立に選択される）アルキル置換基を有するアルキルアミノカルボニル基を表し、例示的に且つ好ましくは、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、n-プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、tert-ブチルアミノカルボニル、n-ペンチルアミノカルボニル、n-ヘキシルアミノカルボニル、N,N-ジメチルアミノカルボニル、N,N-ジエチルアミノカルボニル、N-エチル-N-メチルアミノカルボニル、N-メチル-N-n-プロピルアミノカルボニル、N-イソプロピル-N-n-プロピルアミノカルボニル、N-t-ブチル-N-メチルアミノカルボニル、N-エチル-N-n-ペンチルアミノカルボニル及びN-n-ヘキシル-N-メチルアミノカルボニルを表す。
アルキルアミノスルホニルは、１つ又は２つの（独立に選択される）アルキル置換基を有するアルキルアミノスルホニル基を表し、例示的に且つ好ましくは、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、n-プロピルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、tert-ブチルアミノスルホニル、n-ペンチルアミノスルホニル、n-ヘキシルアミノスルホニル、N,N-ジメチルアミノスルホニル、N,N-ジエチルアミノスルホニル、N-エチル-N-メチルアミノスルホニル、N-メチル-N-n-プロピルアミノスルホニル、N-イソプロピル-N-n-プロピルアミノスルホニル、N-t-ブチル-N-メチルアミノスルホニル、N-エチル-N-n-ペンチルアミノスルホニル及びN-n-ヘキシル-N-メチルアミノスルホニルを表す。
アルキルスルホニルアミノは、例示的に且つ好ましくは、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、n-プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、tert-ブチルスルホニルアミノ、n-ペンチルスルホニルアミノ及びn-へキシルスルホニルアミノを表す。
アルコキシカルボニルは、例示的に且つ好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、n-ペントキシカルボニル及びn-ヘキソキシカルボニルを表す。アルコキシカルボニルアミノは、例示的に且つ好ましくは、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、n-プロポキシカルボニルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノ、tert-ブトキシカルボニルアミノ、n-ペントキシカルボニルアミノ及びn-ヘキソキシカルボニルアミノを表す。
アルカノイルアミノは、例示的に且つ好ましくは、アセチルアミノ及びエチルカルボニルアミノを表す。
シクロアルキル自体、並びにシクロアルキルアミノ及びシクロアルキルカルボニルにおけるシクロアルキルは、炭素原子数が一般には３から８、好ましくは５から７のシクロアルキル基を表し、例示的に且つ好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを表す。
シクロアルキルアミノは、１つ又は２つの（独立に選択される）シクロアルキル置換基を有するシクロアルキルアミノ基を表し、例示的に且つ好ましくは、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ及びシクロヘプチルアミノを表す。
シクロアルキルカルボニルは、例示的に且つ好ましくは、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル及びシクロヘプチルカルボニルを表す。
アリール自体、並びにアリールアミノ及びアリールカルボニルにおけるアリールは、炭素原子数が一般には６から１４の単又は三環式芳香族炭素環式基を表し、例示的に且つ好ましくは、フェニル、ナフチル及びフェナントレニルを表す。
アリールアミノは、１つ又は２つの（独立的に選択される）アリール置換基を有するアリールアミノ基を表し、例示的に且つ好ましくは、フェニルアミノ、ジフェニルアミノ及びナフチルアミノを表す。
アリールカルボニルは、例示的に且つ好ましくは、フェニルカルボニル及びナフチルカルボニルを表す。
ヘテロアリール自体、並びにヘテロアリールアミノ及びヘテロアリールカルボニルにおけるヘテロアリールは、環状原子数が一般には５から１０、好ましくは５又は６であり、S、Ｏ及びＮからなる群から選択されるヘテロ原子数が５以下、好ましくは４以下である芳香族単又は二環式基を表し、例示的に且つ好ましくは、チエニル、フリール、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル及びイソキノリニルを表す。
ヘテロアリールアミノは、１つ又は２つの（独立に選択される）ヘテロアリール置換基を有するヘテロアリールアミノ基を表し、例示的に且つ好ましくは、チエニルアミノ、フリールアミノ、ピロリルアミノ、チアゾリルアミノ、オキサゾリルアミノ、イミダゾリルアミノ、ピルジルアミノ、ピリミジルアミノ、ピリダジニルアミノ、インドリルアミノ、インダゾリルアミノ、ベンゾフラニルアミノ、ベンゾチオフェニルアミノ、キノリニルアミノ及びイソキノリニルアミノを表す。
ヘテロアリールカルボニルは、例示的に且つ好ましくは、チエニルカルボニル、フリールカルボニル、ピロリルカルボニル、チアゾリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピリミジルカルボニル、ピリダジニルカルボニル、インドリルカルボニル、インダゾリルカルボニル、ベンジフラニルカルボニル、ベンゾチオフェニルカルボニル、キノリニルカルボニル及びイソキノリニルカルボニルを表す。
ヘテロシクリル自体及びヘテロシクリルカルボニルにおけるヘテロシクリルは、環状原子数が一般的には４から１０、好ましくは５から８であり、ヘテロ原子数が３以下、好ましくは２以下であり、且つ／又はヘテロ基がＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２からなる群から選択される単環又は多環式、好ましくは単又は二環式非芳香族複素環式基を表す。複素環式基を飽和、又は部分的に不飽和させることが可能である。例示的に且つ好ましくは、テトラヒドロフラン-2-イル、ピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、ピロリニル、ピペリジニル、モルホリニル及びパーヒドロアゼピニルなどの、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される２つ以下のヘテロ原子を有する５から８員単環式飽和ヘテロシクリル基が優先される。
ヘテロシクリルカルボニルは、例示的に且つ好ましくは、テトラヒドロフラン-2-カルボニル、ピロリジン-2-カルボニル、ピロリジン-3-カルボニル、ピロリンカルボニル、ピペリジンカルボニル、モルホリンカルボニル及びパーヒドロアゼピンカルボニルを表す。
（発明の実施態様）
本発明の式（Ｉ）の化合物は、知られている様々な方法を組み合わせることによって調製されうるが、それに限定されない。いくつかの実施態様において、開始物質又は中間体として使用される化合物のアミノ基、カルボキシル基及び水酸基などの１つ以上の置換基は、当業者に知られている保護基によって有利に保護される。保護基の例は、「有機合成における保護基」（第３版）（Green and Wuts、John Wiley and Sons、New York 1999）に記載されている。
本発明の式（Ｉ）の化合物は、以下の方法［Ａ］、［Ｂ］、［Ｃ］、［Ｄ］、［Ｅ］、［Ｆ］、［Ｇ］、［Ｈ］又は［Ｉ］によって調製されうるが、それに限定されない。
Figure 0004996257
式（Ｉ−ａ）の化合物（Ｒ３及びＲ４は、上記に定めたのと同じであり、Ｒ１ａは
Figure 0004996257
であり、式中、ｎ及びＹは上記に定めたのと同じである）は、例えば、以下の手順により２工程で調製されうる。
工程Ａ−１において、式（ＩＩ）の化合物（Ｒ３、Ｒ４及びＺ１は、上記に定めたのと同じである）と式（ＩＩＩ）の化合物（Ｒ１ａは、上記に定めたのと同じであり、Ｌ１は、例えば、塩素、臭素及びヨウ素原子などのハロゲン原子、イミダゾール及びトリアゾールなどのアゾール、及びヒドロキシを含む脱離基を表す）との反応によって、式（ＩＶ）の化合物（Ｒ１ａ、Ｒ３及びＲ４は上記に定めたのと同じであり、Ｚ１は、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、4-メトキシベンジル又は3,4-ジメトキシベンジルである）を調製することが可能である。
その反応は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム及び1,2-ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサン及びテトラヒドロフラン（THF）及び1,2-ジメトキシエタンなどのエーテル、ベンゼン、トルエン及びキシレンなどの芳香族炭化水素、アセトニトリルなどのニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、N,N-ジメチルアセトアミド（DMAC）及びN-メチルピロリドン（NMP）などのアミド、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン（DMI）などのウレア、及びジメチルスルホキシド（DMSO）などのスルホキシド等を含む溶媒中で実施されうる。任意に、上記の溶媒から選択される２つ以上の溶媒を混合し、使用することが可能である。
反応温度を、任意に反応させる化合物に応じて設定することが可能である。その反応温度は、通常は約０℃から１８０℃、好ましくは約２０℃から１００℃であるが、それらに限定されない。通常は３０分から２４時間、好ましくは１から１２時間にわたって反応を実施することができる。
例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ピリジン、トリエチルアミン及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアニリン、及びジエチルアニリン等を含む塩基の存在下で、反応を有利に実施することができる。
その場合は、式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１ａは、
Figure 0004996257
であり、式中、ｎ及びＹは上記に定めたのと同じである）におけるＬ１は、ヒドロキシを表し、式（ＩＶ）の化合物（Ｒ３、Ｒ４及びＺ１は、上記に定めたのと同じであり、Ｒ１ａは、
Figure 0004996257
であり、ｎ及びＹは上記に定めたのと同じである）は、例えば、N,N-ジシクロヘキシルカルボジイミド及び1-（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミドなどのカルボジイミド、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウム（PyBOP）及びジフェニルホスホリルアジドを含むカップリング剤を使用して、式（ＩＩ）の化合物（Ｒ３、Ｒ４及びＺ１は、上記に定めたのと同じである）と式（ＩＩＩ）の化合物とを反応させることによって、調製されうる。N-ヒドロキシスクシンイミド、1-ヒドロキシベンゾチアゾール一水和物(HOB+)などを反応促進剤として使用できる。
その反応は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム及び1,2-ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサン及びテトラヒドロフラン（THF）及び1,2-ジメトキシエタンなどのエーテル、ベンゼン、トルエン及びキシレンなどの芳香族炭化水素、アセトニトリルなどのニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、N,N-ジメチルアセトアミド（DMAC）及びN-メチルピロリドン（NMP）などのアミド、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン（DMI）などのウレア、及びジメチルスルホキシド（DMSO）などのスルホキシド等を含む溶媒中で実施されうる。任意に、上記の溶媒から選択される２つ以上の溶媒を混合し、使用することが可能である。
反応温度を反応させる化合物に応じて、任意に設定することが可能である。その反応温度は、通常は約０℃から１８０℃、好ましくは約２０℃から１００℃であるが、それらに限定されない。通常は３０分から２４時間、好ましくは１から１２時間にわたって反応を実施することができる。
工程Ａ−２において、式（Ｉ−ａ）の化合物（Ｒ１ａ、Ｒ３及びＲ４は、上記に定めたのと同じである）は、式（ＩＶ）の化合物（Ｒ１ａ、Ｒ３、Ｒ４及びＺ１は、上記に定めたのと同じである）の保護基Ｚ１を除去することによって調製されうる。
例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム及び水酸化カリウムを含む塩基、又は例えばＨＣｌ、ＨＢｒ、トリフルオロ酢酸及びＢＢｒ３を含む酸を使用することによって、保護基Ｚ１の除去を実施することが可能である。Ｚ１がベンジル、4-メトキシベンジル又は3,4-ジメトキシベンジルであるときは、例えばパラジウム炭素及び水酸化パラジウムを含む触媒を使用した水素添加によって脱保護を行うことも可能である。Ｚ１が4-メトキシベンジル又は3,4-ジメトキシベンジルであるときは、セリウム硝酸アンモニウム（CAN）又は2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン（DDQ）などの試薬を使用することによって、脱保護を行うことも可能である。
その反応は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム及び1,2-ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサン及びテトラヒドロフラン（THF）及び1,2-ジメトキシエタンなどのエーテル、ベンゼン、トルエン及びキシレンなどの芳香族炭化水素、ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルアセトアミド（DMAC）、1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2（1H）-ピリミジノン（DMPU）、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン（DMI）、N-メチルピロリジノン（NMP）、ジメチルスルホキシド（DMSO）などのスルホキシド、メタノール、エタノール、1-プロパノール、イソプロパノール及びtert-ブタノールなどのアルコール、及び水等を含む溶媒中で実施されうる。任意に、上記の溶媒から選択される２つ以上の溶媒を混合し、使用することが可能である。
反応温度を反応させる化合物に応じて、任意に設定することが可能である。その反応温度は、通常は約０℃から１８０℃、好ましくは約２０℃から１００℃であるが、それらに限定されない。通常は３０分から２４時間、好ましくは１から１２時間にわたって反応を実施することができる。
式（ＩＩＩ）の化合物は、市販されているか、又は従来の方法によって合成されうる。
Figure 0004996257
式（Ｉ−ｂ）の化合物（Ｒ３及びＲ４は、上記に定めたのと同じであり、Ｚ２は、
Figure 0004996257
であり、式中、ｎ及びＹは、上記に定めたのと同じである）は、例えば、以下の手順によって、２工程で調製されうる。
工程Ｂ−１において、式（ＶＩ）の化合物（Ｒ３、Ｒ４、Ｚ１及びＺ２は、上記に定めたのと同じである）は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を使用して、式（ＩＩ）の化合物（Ｒ３、Ｒ４及びＺ１は、上記に定めたのと同じである）と式（Ｖ）の化合物（Ｚ２は、上記に定めたのと同じである）とを反応させることによって調製されうる。
その反応を酢酸又は塩酸などの酸、又はモレキュラーシーブなどの脱水剤の存在下で有利に実施することが可能である。
その反応は、例えば、1,2-ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサン及びテトラヒドロフラン（THF）及び1,2-ジメトキシエタンなどのエーテル、並びにベンゼン、トルエン及びキシレンなどの芳香族炭化水素を含む溶媒中で実施されうる。任意に、上記の溶媒から選択される２つ以上の溶媒を混合し、使用することが可能である。
反応温度を反応させる化合物に応じて、任意に設定することが可能である。その反応温度は、通常は約０℃から１８０℃、好ましくは約２０℃から１００℃であるが、それらに限定されない。通常は３０分から２４時間、好ましくは１から１２時間にわたって反応を実施することができる。
工程Ｂ−２において、式（Ｉ−ｂ）の化合物（Ｒ３、Ｒ４及びＺ２は、上記に定めたのと同じである）は、式（Ｉ−ａ）の化合物を調製するための工程Ａ−２と同様に、式（ＶＩ）の化合物（Ｒ３、Ｒ４、Ｚ１及びＺ２は、上記に定めたのと同じである）の保護基Ｚ１を除去することによって調製されうる。
式（Ｖ）の化合物は、市販されているか、又は従来の方法によって合成されうる。
Figure 0004996257
式（Ｉ−ｃ）の化合物（ｎ、Ｒ３、Ｒ４及びＹは、上記に定めたのと同じである）は、以下の手順によって、２工程で調製されうる。
工程Ｃ−１において、式（ＶＩＩＩ）の化合物（ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ及びＺ１は、上記に定めたのと同じである）は、式（ＩＩ）の化合物（Ｒ３、Ｒ４及びＺ１は、上記に定めたのと同じである）と式（ＶＩＩ）の化合物（ｎ及びＹは、上記に定めたのと同じである）との反応によって調製されうる。
その反応は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム及び1,2-ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサン及びテトラヒドロフラン（THF）及び1,2-ジメトキシエタンなどのエーテル、ベンゼン、トルエン及びキシレンなどの芳香族炭化水素、アセトニトリルなどのニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、N,N-ジメチルアセトアミド（DMAC）及びN-メチルピロリドン（NMP）などのアミド、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン（DMI）などのウレア、及びジメチルスルホキシド（DMSO）などのスルホキシド等を含む溶媒中で実施されうる。任意に、上記の溶媒から選択される２つ以上の溶媒を混合し、使用することが可能である。
反応温度を反応させる化合物に応じて、任意に設定することが可能である。その反応温度は、通常は約０℃から１８０℃、好ましくは約２０℃から１００℃であるが、それらに限定されない。通常は３０分から２４時間、好ましくは１から１２時間にわたって反応を実施することができる。
工程Ｃ−２において、式（Ｉ−ｃ）の化合物（ｎ、Ｒ３、Ｒ４及びＹは、上記に定めたのと同じである）は、式（Ｉ−ａ）の化合物を調製するための工程Ａ−２と同様に、式（ＶＩＩＩ）の化合物（ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ及びＺ１は、上記に定めたのと同じである）の保護基Ｚ１を除去することによって調製されうる。
式（ＶＩＩ）の化合物は、市販されているか、又は従来の方法によって合成されうる。
Figure 0004996257
式（Ｉ−ｄ）の化合物（ｎ、Ｒ３、Ｒ４及びＹは、上記に定めたのと同じである）は、例えば、以下の手順によって、２工程で調製されうる。
工程Ｄ−１において、式（Ｘ）の化合物（ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ及びＺ１は、上記に定めたのと同じである）は、式（ＩＩ）の化合物（Ｒ３、Ｒ４及びＺ１は、上記に定めたのと同じである）と式（ＩＸ）の化合物（ｎ及びＹは、上記に定めたのと同じであり、Ｌ２は、例えば塩素及び臭素などのハロゲン原子を含む脱離基を表す）との反応によって調製されうる。
その反応は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム及び1,2-ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサン及びテトラヒドロフラン（THF）及び1,2-ジメトキシエタンなどのエーテル、ベンゼン、トルエン及びキシレンなどの芳香族炭化水素、アセトニトリルなどのニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、N,N-ジメチルアセトアミド（DMAC）及びN-メチルピロリドン（NMP）などのアミド、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン（DMI）などのウレア、及びジメチルスルホキシド（DMSO）などのスルホキシド等を含む溶媒中で実施されうる。任意に、上記の溶媒から選択される２つ以上の溶媒を混合し、使用することが可能である。
反応温度を任意に反応させる化合物に応じて設定することが可能である。その反応温度は、通常は約０℃から１８０℃、好ましくは約２０℃から１００℃であるが、それらに限定されない。通常は３０分から２４時間、好ましくは１から１２時間にわたって反応を実施することができる。
工程Ｃ−２において、式（Ｉ−ｄ）の化合物（ｎ、Ｒ３、Ｒ４及びＹは、上記に定めたのと同じである）は、式（Ｉ−ａ）の化合物を調製するための工程Ａ−２と同様に、式（ＶＩＩＩ）の化合物（ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ及びＺ１は、上記に定めたのと同じである）の保護基Ｚ１を除去することによって調製されうる。
式（ＩＸ）の化合物は、市販されているか、又は従来の方法によって合成されうる。
Figure 0004996257
式（Ｉ−ｅ）の化合物（ｎ、Ｒ３、Ｒ４及びＹは、上記に定めたのと同じであり、Ｑ１は、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−又は−Ｏ−）は、例えば、以下の手順によって、２工程で調製されうる。
工程Ｅ−１において、式（ＸＩＩ）の化合物（ｎ、Ｑ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ及びＺ１は、上記に定めたのと同じである）は、式（ＩＩ）の化合物（Ｒ３、Ｒ４及びＺ１は、上記に定めたのと同じである）と、式（ＸＩ）の化合物（ｎ、Ｑ１及びＹは、上記に定めたのと同じである）と、例えば、クロロギ酸フェニルなどのギ酸アリール誘導体、ホスゲン、ジホスゲン及びトリホスゲンなどのハロカルボニル誘導体、1,1-カルボニルジイミダゾール（CDI）及び1,1'-カルボニルジ（1,2,4-トリアゾール）（CDT）などのカルボニルジアゾール誘導体等を含む薬剤との反応によって調製されうる。
その反応は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム及び1,2-ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサン及びテトラヒドロフラン（THF）及び1,2-ジメトキシエタンなどのエーテル、ベンゼン、トルエン及びキシレンなどの芳香族炭化水素、アセトニトリルなどのニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、N,N-ジメチルアセトアミド（DMAC）及びN-メチルピロリドン（NMP）などのアミド、及び1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン（DMI）などのウレア等を含む溶媒中で実施されうる。任意に、上記の溶媒から選択される２つ以上の溶媒を混合し、使用することが可能である。
反応温度を任意に反応させる化合物に応じて設定することが可能である。その反応温度は、通常は約０℃から１８０℃、好ましくは約２０℃から１００℃であるが、それらに限定されない。通常は３０分から２４時間、好ましくは１から１２時間にわたって反応を実施することができる。
例えば、ピリジン、トリエチルアミン及びN,N-ジイソプロピルエチルアミンなどの有機アミン、ジメチルアニリン、ジエチルアニリン及び4-ジメチルアミノピリジン等を含む塩基の存在下で、その反応を有利に実施することが可能である。
工程Ｅ−２において、式（Ｉ−ｅ）の化合物（ｎ、Ｑ１、Ｒ３、Ｒ４及びＹは、上記に定めたのと同じである）は、式（Ｉ−ａ）の化合物を調製するための工程Ａ−２と同様に、式（ＸＩＩ）の化合物（ｎ、Ｑ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ及びＺ１は、上記に定めたのと同じである）の保護基Ｚ１を除去することによって調製されうる。
式（ＸＩ）の化合物は、市販されているか、又は従来の方法によって合成されうる。
Figure 0004996257
式（Ｉ−ｆ）の化合物（Ｒ１及びＲ４は、上記に定めたのと同じである）は、以下の手順によって調製されうる。
工程Ｆ−１において、式（ＸＩＩＩ）の化合物（Ｒ１、Ｒ４及びＺ１は、上記に定めたのと同じである）は、工程Ａ−１、Ｂ−１、Ｃ−１、Ｄ−１及びＥ−１に記載されているのと同様に、式（ＩＩ−ａ）の化合物（Ｒ４及びＺ１は、上記に定めたのと同じである）の反応によって調製されうる。
工程Ｆ−２において、式（ＸＩＶ）の化合物（Ｒ１、Ｒ４及びＺ１は、上記に定めたのと同じである）は、酢酸カリウムなどの塩基の存在下で、例えばパラジウム炭素及び白金炭素を含む触媒を使用して、水素添加により式（ＸＩＩＩ）の化合物（Ｒ１、Ｒ４及びＺ１は、上記に定めたのと同じである）を還元することによって調製されうる。
その反応は、例えば、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン（THF）及び1,2-ジメトキシエタンなどのエーテル、ベンゼン、トルエン及びキシレンなどの芳香族炭化水素、メタノール、エタノール、1-プロパノール、イソプロパノール及びtert-ブタノールなどのアルコール、及び水等を含む溶媒中で実施されうる。
反応温度を任意に反応させる化合物に応じて設定することが可能である。その反応温度は、通常は約０℃から１８０℃、好ましくは約２０℃から１００℃であるが、それらに限定されない。通常は３０分から２４時間、好ましくは１から１２時間にわたって反応を実施することができる。
工程Ｆ−３において、式（Ｉ−ｆ）の化合物（Ｒ１及びＲ４は、上記に定めたのと同じである）は、式（Ｉ−ａ）の化合物を調製するための工程Ａ−２と同様に、式（ＸＩＶ）（Ｒ１、Ｒ４及びＺ１は、上記に定めたのと同じである）の保護基Ｚ１を除去することによって調製されうる。
Figure 0004996257
式（Ｉ−ｇ）の化合物（Ｒ１及びＲ４は、上記に定めたのと同じであり、Ｒ３’は、水素及びハロゲンを除いて、上記に定めたＲ３と同じ意味を有する）は、以下の手順によって調製されうる。
工程Ｇ−１において、式（ＸＶＩ）の化合物（Ｒ１、Ｒ３’、Ｒ４及びＺ１は、上記に定めたのと同じである）は、式（ＸＩＩＩ）の化合物（Ｒ１、Ｒ４及びＺ１は、上記に定めたのと同じである）と式（ＸＶ）の化合物（Ｒ３’は、上記に定めたのと同じである）との反応によって調製されうる。
その反応物は、溶媒を用いずに、又は例えば、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサン及びテトラヒドロフラン（THF）及び1,2-ジメトキシエタンなどのエーテル、ベンゼン、トルエン及びキシレンなどの芳香族炭化水素、アセトニトリルなどのニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、N,N-ジメチルアセトアミド（DMAC）及びN-メチルピロリドン（NMP）などのアミド、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン（DMI）などのウレア、及びジメチルスルホキシド（DMSO）などのスルホキシド等を含む溶媒中で実施されうる。任意に、上記の溶媒から選択される２つ以上の溶媒を混合し、使用することが可能である。
反応温度を反応させる化合物に応じて、任意に設定することが可能である。その反応温度は、通常は約０℃から１８０℃、好ましくは約２０℃から１００℃であるが、それらに限定されない。通常は３０分から２４時間、好ましくは１から１２時間にわたって反応を実施することができる。
例えば、ピリジン、トリエチルアミン及びN,N-ジイソプロピレチルアミンなどの有機アミン、ジメチルアニリン及びジエチルアニリン等を含む塩基の存在下で、その反応を有利に実施することが可能である。
工程Ｇ−２において、式（Ｉ−ｇ）の化合物（Ｒ１、Ｒ３’及びＲ４は、上記に定めたのと同じである）は、式（Ｉ−ａ）の化合物を調製するための工程Ａ−２と同様に、式（ＸＶＩ）の化合物（Ｒ１、Ｒ３’、Ｒ４及びＺ１は、上記に定めたのと同じである）の保護基Ｚ１を除去することによって調製されうる。
Figure 0004996257
式（Ｉ−ｈ）の化合物（Ｒ３及びＲ４は、上記に定めたのと同じであり、Ｒ１ａは、
Figure 0004996257
であり、式中、ｎ及びＹは、上記に定めたのと同じであり、Ｚ３は、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルを表す）を以下の手順に従って調製することも可能である。
工程Ｈ−１において、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物（Ｒ３、Ｒ４、Ｚ１及びＺ３は、上記に定めたのと同じである）は、式（ＶＩ）の化合物を調製するための工程Ｂ−１に記載されているのと同様に、式（ＩＩ）の化合物（Ｒ３、Ｒ４及びＺ１は、上記に定めたのと同じである）と式（ＸＶＩＩ）の化合物（Ｚ３は上記に定めたのと同じである）との反応によって調製されうる。
工程Ｈ−２において、式（ＸＩＸ）の化合物（Ｒ１ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｚ１及びＺ３は、上記に定めたのと同じである）は、式（ＩＶ）の化合物を調製するための工程Ａ−１に記載されているのと同様に、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物（Ｒ３、Ｒ４、Ｚ１及びＺ３は、上記に定めたのと同じである）と式（ＩＩＩ）の化合物（Ｒ１ａ及びＬ１は、上記に定めたのと同じである）との反応によって調製されうる。
工程Ｈ−３において、式（Ｉ−ｈ）の化合物（Ｒ１ａ、Ｒ３、Ｒ４及びＺ３は、上記に定めたのと同じである）は、式（Ｉ−ａ）の化合物を調製するための工程Ａ−２と同様に、式（ＸＩＸ）の化合物（Ｒ１ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｚ１及びＺ３は、上記に定めたのと同じである）の保護基Ｚ１を除去することによって調製されうる。
式（ＸＶＩＩ）の化合物は、市販されているか、又は従来の方法によって合成されうる。
Figure 0004996257
式（Ｉ）の化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上記に定めたのと同じである）は、以下の手順によって調製されうる。
工程Ｉ−１において、式（ＸＸＩＩ）の化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＺ１は、上記に定めたのと同じである）は、式（ＸＸ）の化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＺ１は、上記に定めたのと同じである）と式（ＸＸＩ）の化合物との反応によって調製されうる。
その反応は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム及び1,2-ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサン及びテトラヒドロフラン（THF）及び1,2-ジメトキシエタンなどのエーテル、ベンゼン、トルエン及びキシレンなどの芳香族炭化水素、アセトニトリルなどのニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、N,N-ジメチルアセトアミド（DMAC）及びN-メチルピロリドン（NMP）などのアミド、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン（DMI）などのウレア、ジメチルスルホキシド（DMSO）などのスルホキシド等を含む溶媒中で実施されうる。任意に、上記の溶媒から選択される２つ以上の溶媒を混合し、使用することが可能である。
例えば、トリエチルアミン及びN,N-ジイソプロピルエチルアミンなどの有機アミン等を含む塩基の存在下で、その反応を有利に実施することが可能である。
反応温度を反応させる化合物に応じて、任意に設定することが可能である。その反応温度は、通常は約０℃から１８０℃、好ましくは約２０℃から１００℃であるが、それらに限定されない。通常は３０分から２４時間、好ましくは１から１２時間にわたって反応を実施することができる。
工程Ｉ−２において、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＺ１は、上記に定めたのと同じである）は、式（ＸＸＩＩ）の化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＺ１は、上記に定めたのと同じである）の化合物の反応によって調製されうる。
例えば、塩酸及びトリフルオロ酢酸などの酸、無水トリフルオロ酢酸又はＰＯＣｌ３等を含む薬剤の存在下でその反応を実施することが可能である。
反応温度を任意に反応させる化合物に応じて設定することが可能である。その反応温度は、通常は約０℃から１８０℃、好ましくは約２０℃から１００℃であるが、それらに限定されない。通常は３０分から２４時間、好ましくは１から１２時間にわたって反応を実施することができる。
工程Ｉ−３において、式（Ｉ）の化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上記に定めたのと同じである）は、式（Ｉ−ａ）の化合物を調製するための工程Ａ−２と同様に、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＺ１は、上記に定めたのと同じである）の保護基Ｚ１を除去することによって調製されうる。
式（ＸＸ）及び（ＸＸＩ）の化合物は、市販されているか、又は従来の方法によって合成されうる。
Figure 0004996257
式（ＩＩ−ｃ）の化合物（Ｒ３’、Ｒ４及びＺ１は、上記に定めたのと同じである）を、例えば、以下の手順によって、２工程で調整することが可能である。
工程ｉ−１において、式（ＸＸＩＶ）の化合物（Ｒ４及びＺ１は、上記に定めたのと同じである）を式（ＸＶ）の化合物（Ｒ３’は、上記に定めたのと同じである）と反応させて、式（ＸＸＶ）の化合物（Ｒ３’、Ｒ４及びＺ１は、上記に定めたのと同じである）を与える。
その反応は、溶媒を用いずに、又は例えば、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサン及びテトラヒドロフラン（THF）及び1,2-ジメトキシエタンなどのエーテル、ベンゼン、トルエン及びキシレンなどの芳香族炭化水素、アセトニトリルなどのニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、N,N-ジメチルアセトアミド（DMAC）及びN-メチルピロリドン（NMP）などのアミド、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン（DMI）などのウレア、及びジメチルスルホキシド（DMSO）などのスルホキシド等を含む溶媒中で実施されうる。任意に、上記の溶媒から選択される２つ以上の溶媒を混合し、使用することが可能である。
反応温度を反応させる化合物に応じて、任意に設定することが可能である。その反応温度は、通常は約０℃から１８０℃、好ましくは約２０℃から１００℃であるが、それらに限定されない。通常は３０分から２４時間、好ましくは１から１２時間にわたって反応を実施することができる。
例えば、ピリジン、トリエチルアミン及びN,N-ジイソプロピルエチルアミンなどの有機アミン、ジメチルアニリン及びジエチルアニリン等を含む塩基の存在下で、その反応を有利に実施することが可能である。
工程ｉ−２において、式（ＩＩ−ｃ）の化合物（Ｒ３’、Ｒ４及びＺ１は、上記に定めたのと同じである）は、例えば、塩酸及び酢酸を含む酸、並びに塩化第一スズの存在下で、例えば、亜鉛及び鉄などの金属を含む薬剤を使用して式（ＸＸＶ）の化合物（Ｒ３’、Ｒ４及びＺ１は、上記に定めたのと同じである）のニトロ基を還元すること、又は例えば、パラジウム炭素及び白金炭素を含む触媒を使用した水素添加によって調製されうる。
その反応は、例えば、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン（THF）及び1,2-ジメトキシエタンなどのエーテル、ベンゼン、トルエン及びキシレンなどの芳香族炭化水素、メタノール、エタノール、1-プロパノール、イソプロパノール及びtert-ブタノールなどのアルコール、及び水等を含む溶媒中で実施されうる。
反応温度を任意に反応させる化合物に応じて設定することが可能である。その反応温度は、通常は約０℃から１８０℃、好ましくは約２０℃から１００℃であるが、それらに限定されない。通常は３０分から２４時間、好ましくは１から１２時間にわたって反応を実施することができる。
式（ＩＩ−ａ）の化合物（Ｒ４及びＺ１は、上記に定めたのと同じである）は、工程ｉ−３に示されるように、式（ＩＩ−ｃ）の化合物を調製するための工程ｉ−２に記載されたのと同様に、式（ＸＸＩＶ）の化合物（Ｒ４及びＺ１は、上記に定めたのと同じである）のニトロ基を還元することによって調製されうる。
式（ＩＩ−ｂ）の化合物（Ｒ４及びＺ１は、上記に定めたのと同じである）は、工程ｉ−４に示されるように、酢酸カリウムなどの塩基の存在下で、例えば、パラジウム炭素及び白金炭素を含む触媒を使用した水素添加により、式（ＸＸＩＶ）の化合物（Ｒ４及びＺ１は、上記に定めたのと同じである）のクロロ基及びニトロ基を還元することによって調製されうる。
その反応は、例えば、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン（THF）及び1,2-ジメトキシエタンなどのエーテル、ベンゼン、トルエン及びキシレンなどの芳香族炭化水素、メタノール、エタノール、1-プロパノール、イソプロパノール及びtert-ブタノールなどのアルコール、及び水等を含む溶媒中で実施されうる。
反応温度を任意に反応させる化合物に応じて設定することが可能である。その反応温度は、通常は約０℃から１８０℃、好ましくは約２０℃から１００℃であるが、それらに限定されない。通常は３０分から２４時間、好ましくは１から１２時間にわたって反応を実施することができる。
Figure 0004996257
式（ＸＸＩＶ）の化合物（Ｒ４及びＺ１は、上記に定めたのと同じである）を例えば以下の手順によって調製することが可能である。
工程ｉｉ−１において、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物（Ｒ４及びＺ１は、上記に定めたのと同じである）は、式（ＸＸＩＩ）の化合物を調製するための工程Ｉ−１に記載されているのと同様に、式（ＸＸＶＩ）の化合物（Ｒ４及びＺ１は、上記に定めたのと同じである）と式（ＸＸＩ）の化合物との反応によって調製されうる。
工程ｉｉ−２において、式（ＸＸＩＶ）の化合物（Ｒ４及びＺ１は、上記に定めたのと同じである）は、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を調製するための工程Ｉ−２に記載されているのと同様に、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物（Ｒ４及びＺ１は、上記に定めたのと同じである）の反応によって調製されうる。
Figure 0004996257
式（ＸＸＶＩ）の化合物（Ｒ４及びＺ１は、上記に定めたのと同じである）を例えば以下の手順によって調製することが可能である。
工程ｉｉｉ−１において、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物（Ｒ４及びＺ１は、上記に定めたのと同じである）は、式（ＸＸＩＸ）の化合物（Ｒ４及びＺ１は、上記に定めたのと同じである）と式（ＸＸＸ）の化合物（Ｚ１は上記に定めたのと同じであり、Ｚ１はＣ１−６アルキルである）との反応によって調製されうる。
その反応をナトリウムメトキシドなどの塩基の存在下で有利に実施することが可能である。
その反応は、例えば、メタノール、エタノール、1-プロパノール、イソプロパノール及びtert-ブタノールなどのアルコールを含む溶媒中で実施されうる。
反応温度を反応させる化合物に応じて、任意に設定することが可能である。その反応温度は、通常は約０℃から１８０℃、好ましくは約２０℃から１００℃であるが、それらに限定されない。通常は３０分から２４時間、好ましくは１から１２時間にわたって反応を実施することができる。
工程ｉｉｉ−２において、式（ＸＸＶＩ）の化合物（Ｒ４及びＺ１は、上記に定めたのと同じである）は、例えば、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物（Ｒ４及びＺ１は、上記に定めたのと同じである）と、例えばＰＯＣｌ３及びＰＣｌ５等を含む適切なハロゲン化試薬との反応によって調製されうる。
その反応は、溶媒を用いずに、又は例えば、ジクロロメタン、クロロホルム及び1,2-ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、及びベンゼン、トルエン及びキシレンなどの芳香族炭化水素等を含む溶媒中で実施されうる。任意に、上記の溶媒から選択される２つ以上の溶媒を混合し、使用することが可能である。
その反応を、例えば、ピリジン、トリエチルアミン及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン、N,N-ジメチルアニリン及びジエチルアニリン等を含む塩基の存在下で有利に実施することが可能である。
反応温度は、通常は約４０℃から２００℃、好ましくは約２０℃から１８０℃であるが、それに限定されない。通常は３０分から４８時間、好ましくは２時間から１２時間にわたって反応を実施することができる。
式（ＸＸＩＸ）の化合物は、市販されているか、又は従来の方法によって合成されうる。
式（Ｉ）によって示される化合物の典型的な塩は、本発明の化合物と、鉱物又は有機酸、或いは有機又は無機塩基との反応によって調製される塩を含む。そのような塩は、それぞれ、酸添加塩及び塩基添加塩として知られる。
酸添加塩を形成する酸としては、限定することなく、硫酸、リン酸、塩化水素酸、臭化水素酸及びヨウ化水素酸等の無機酸、並びに限定することなく、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、p-ブロモフェニルスルホン酸、カルボン酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸及び酢酸等の有機酸が挙げられる。
塩基添加塩としては、限定することなく、水酸化アンモニウム、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩及び重炭酸塩等の無機塩基、並びに限定することなく、エタノールアミン、トリエチルアミン及びトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン等の有機塩基から誘導される塩が挙げられる。無機塩基の例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化カルシウム及び炭酸カルシウム等が挙げられる。
本発明の化合物またはその塩を、その置換基に応じて、修飾して、低級アルキルエステル又は知られている他のエステル、及び／又は水和物又は他の溶媒和物を形成することができる。それらのエステル、水和物及び溶媒和物は、本発明の範囲に含められる。
本発明の化合物は、限定することなく、通常及び腸溶性錠剤、カプセル、ピル、粉末、顆粒、エリキシル、チンキ剤、溶液、懸濁物、シロップ、固体及び液体煙霧剤、並びにエマルジョンなどの経口形態で投与されうる。それらは、限定することなく、製薬業界の当業者によく知られている静脈内、腹腔内、皮下及び筋肉投与形態等の非経口形態で投与こともできる。本発明の化合物を、好適な経鼻媒体の局所的な使用を介して経鼻的に投与してもよいし、当業者によく知られている経皮送達システムを使用して経皮経路で投与してもよい。
本発明の化合物の使用に伴う投与計画は、限定することなく、受給者の年齢、体重、性別及び医学的状態、治療すべき状態の重症度、投与経路、受給者の代謝及び排泄機能の程度、採用される投与形態、採用される具体的な化合物及びその塩を含む様々な因子に鑑みて、当業者により選択される。
本発明の化合物は、投与前に、１つ以上の医薬として許容し得る賦形剤とともに調合される。賦形剤は、限定することなく、担体、希釈剤、香料、甘味料、潤滑剤、可溶化剤、懸濁剤、バインダ、錠剤崩壊剤、及び封入材料などの不活性物質である。
本発明のさらに他の実施態様は、本発明の化合物と、医薬製剤の他の成分に適合し、その受給者に対して有害でない１つ以上の医薬として許容し得る賦形剤とを含む医薬製剤である。本発明の医薬製剤は、治療有効量の本発明の化合物をその１つ以上の医薬として許容し得る賦形剤とともに混合することによって調製される。本発明の組成物を製造する際に、有効成分を希釈剤と混合してもよいし、カプセル、サッシュ、紙又は他の容器の形態をとりうる担体内に封入してもよい。担体は、媒体として作用する固体、半固体又は液体材料であってもよい希釈剤として機能することができ、又は錠剤、ピル、粉末、糖衣錠、エリキシル、懸濁物、エマルジョン、溶液、シロップ、煙霧剤、例えば１０重量％までの活性化合物を含有する軟膏、軟質及び硬質ゼラチンカプセル、坐薬、無菌注射液及び無菌パッケージ粉末の形態をとることが可能である。
経口投与に対しては、有効成分を、限定することなく、ラクトース、デンプン、サッカロース、グルコース、炭酸ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム及びメチルセルロース等との経口用の無毒性の医薬として許容し得る担体と、場合によっては、限定することなく、トウモロコシデンプン、メチルセルロース、寒天ベントナイト、キサンタンガム及びアルギン酸等の崩壊剤、場合によっては、結合剤、例えば、限定することなく、ゼラチン、天然砂糖、ベータラクトース、コーン甘味料、天然及び合成ゴム、アラビアゴム、トラガカント、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール及びワックス等、場合によっては、潤滑剤、例えば、限定することなく、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩酸ナトリウム及びタルク等とともに混合することができる。
粉末形態において、担体は、微細有効成分と混和する微細固体であってもよい。有効成分を、結合特性を有する担体と好適な比率で混合し、錠剤を製造するのに望ましい形状及び大きさに圧縮することができる。それらの粉末及び錠剤は、本発明の新規の組成物である有効成分を好ましくは約１から約９９重量パーセント含有する。好適な固体担体は、マグネシウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス及びココアバターである。
無菌液体製剤としては、懸濁液、エマルジョン、シロップ及びエリキシルが挙げられる。有効成分を無菌水、無菌有機溶媒、又は無菌水と無菌有機溶媒との混合物などの医薬として許容し得る担体に溶解または懸濁することが可能である。
有効成分を好適な有機溶媒、例えば水性プロピレングリコールに溶解させることも可能である。微細有効成分をデンプン又はカルボキシメチルセルロースナトリウム水溶液又は好適な油に分散させることによって他の組成物を製造することが可能である。
製剤は、ヒト又は他の哺乳類への投与に好適な単位用量を含有する物理的個別単位である単位投与形態であってもよい。単位投与形態は、カプセル又は錠剤、或いはいくつかのカプセル又は錠剤でありうる。「単位用量」は、１つ以上の賦形剤とともに所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の本発明の活性化合物である。単位用量における有効成分の量を、関与する具体的な治療に応じて、約０．１から約１０００ミリグラム又はそれ以上まで変化させるか、又は調整することができる。
本発明の典型的な経口投与量は、指示された効果に向けて使用される場合は、約１ｍｇ／ｋｇ／日から約１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲になる。本発明の化合物を単一の日用量で投与してもよいし、全日用量を分割した投与量で、すなわち一日当たり二又は三回以上投与してもよい。勿論、送達が経皮形態による場合は、投与は連続的である。
本発明を実施例の形で説明するが、それらは、本発明の範囲を定めるものと解釈されてはならない。
以下の実施例において、すべての定量データは、特に指定のない限り、重量パーセントに関連づける。
電気スプレー（ES）電離技術（マイクロマスプラットフォームLC）を使用して質量スペクトルを得た。融点は未補正である。１ｍｌ／ｍｉｎの流速でアセトニトリルと水（９：１〜１：９）の混合物を流す島津Phenomenex ODSカラム（４．６ｍｍφ×３０ｍｍ）でマイクロマスプラットフォームＬＣ上に液体クロマトグラフィー質量分析（LC-MS）データを記録した。予めコートされたシリカゲルプレート（Merckシリカゲル60 F-254）上でTLCを実施した。すべてのカラムクロマトグラフィー分離に対してシリカゲル（WAKOゲルC-200（75〜150μｍ）を使用した。すべての化学物質は試薬グレードで、Sigma-Aldrich、和光純薬株式会社（英国）、東京化成工業株式会社、ナカライテスク株式会社、渡辺化学工業株式会社、Maybridge plc、Lancaster Synthesis Ltd、Merck KgaA（ドイツ）及び関東化学株式会社から購入した。
Bruker DRX-300（1Hに対して300 MHz）分光計又はBrucker 500 UltraShieled（商標）（1Hに対して500 MHz）を使用して、1H NMRスペクトルを記録した。化学シフトは、テトラメチルシラン（TMS）を０ｐｐｍにおける内部標準として百万分率（ｐｐｍ）で報告されている。結合定数（J）は、ヘルツで与えられ、略語ｓ、ｄ、ｔ、ｑ、ｍ及びｂｒは、それぞれシングレット、ダブレット、トリプレット、カルテット、マルチプレット及びブロードを意味する。MAT95（Finnigan MAT）によって質量測定を実施した。
すべての開始物質は、市販されており、文献に引用された方法を用いて調製されうる。
以下のアッセイ及び薬理試験によって、本化合物の効果を調べた。
（実施例１）
[ヒトCRTH2移入L1.2細胞系統の調製]
pEAKベクター（Edge Bio Systems）へのクローニングのための規制部位を含む遺伝子特有プライマでヒトCRTH2 cDNAをヒト好酸球cDNAから増幅させた。ヒトCRTH2 ｃDNAを哺乳類発現ベクターpEAKにクローンした。２５０Ｖ／１０００μＦの電気穿孔装置（Gene Pulser II、BioRad）を使用することにより、１×１０７個／５００μｌの細胞密度でこの発現プラスミド（４０μｇ）をL1.2細胞に移入した。移入から１日後に、プロマイシン（１μｇ／ｍｌ、Sigma）を細胞培養プレートに添加した、移入から２週間後に、さらなる増殖に向けて増殖細胞を採取した。
[ヒトCRTH2移入L1.2細胞系統におけるCa2+移動の測定]（アッセイ１）
５μｌのFluo-3AM（DMSOの２ｍM溶液、最終１μM、Molecular Probes）と１０μｌのプルロニックF-127（Molecular Probes）を混合し、得られた混合物を１０ｍｌのＣａ２＋アッセイ緩衝液（２０ｍＭのHEPES、ｐH７．６、０．１％BSA、１ｍＭプロベネシド、Hanks溶液）で希釈することによりＣａ２＋添加緩衝液を調製した。実施例１で調製したCRTH2移入細胞をPBSで洗浄し、１×１０７個／ｍｌでCa2+添加緩衝液に再懸濁させ、室温で６０分間インキュベートした。インキュベート後、細胞を洗浄し、Ca2+アッセイ緩衝液に再懸濁させ、次いで２×１０５個／ウェルの透明底９６ウェルプレート（#3631、Costar）に分配した。細胞を様々な濃度の試験化合物とともに室温で５分間にわたってインキュベートした。放射された４８０nmの蛍光をCa2+測定装置であるFDSS6000（浜松ホトニクス（浜松市、日本）で測定した。形質移入体は、濃度に依存したPGD2誘発Ｃａ２＋移動を示した。
[ヒトCRTH2受容体結合アッセイ]（アッセイ２）
CRTH2形質移入体をPBSで一度洗浄し、結合緩衝液（50mMTris-HCl、pH7.4、40mMのMgCl2、0.1％BSA、0.1%のNaN3）に再懸濁させた。次いで、１００μｌの細胞懸濁物（２×１０５個）、［3H］標識PGD2、及び様々な濃度の試験化合物を９６ウェルＵ形底ポリプロピレンプレートに混入し、室温にて６０分間インキュベートして、結合を生じさせた。インキュベート後、細胞懸濁物を濾過プレート（#MAFB、Millipore）に移し、結合緩衝液で３回洗浄した。シンチラントを濾過プレートに添加し、フィルタ上に残留する放射活性をシンチレーション計数器であるTopCount（パッカード）によって測定した。１μMの非標識PGD2の存在下で細胞懸濁物及び［3H］標識PGD2をインキュベートすることによって非特異的結合を測定した。抗プロマイシンL1.2形質移入体が、高い親和度（KD=6.3nM）で［3H］標識PGD2に結合した。
[ヒト好酸球の移動アッセイ]（アッセイ３）
血液をMono-Poly Resolving Medium（ICN Biomedicals社）に仕込み、室温にて３０分間にわたって４００×ｇで遠心することにより、健康なドナーのヘパリン化静脈血からヒト多形核細胞を単離した。遠心後、抗CD16結合磁気ビーズ（Miltenyi Biotech GmbH）を使用して、CD16陰性選択により、多形核細胞の下層から好酸球を精製した。
ヒト好酸球をPBSで洗浄し、６×１０６個／ｍｌで化学走性緩衝液（20mMのHEPES、pH7.6、0.1%BSA、ハンクス液）に再懸濁させた。次いで、５０μｌの細胞懸濁物（３×１０５個／ウェル）を上部チャンバに分配し、３０μｌのリガンド液（PGD2、１ｎＭ、最終濃度）を９６ウェル化学走性チャンバ（直径＝５μｍ、#106-5、Neuro probe）の下部チャンバに加えた。３７℃にて１０分間にわたって、細胞を様々な濃度の試験化合物と予めインキュベートした。次いで、３７℃、５％ＣＯ２にて、２時間にわたって、加湿インキュベータで化学走性を生じさせた。下部チャンバへと移動する細胞の数をFACS（Becton-Dickinson）により計数した。
[ヒトCD4+T細胞の移動アッセイ]（アッセイ４）
血液をMono-Poly Resolving Medium（ICN Biomedicals社）に仕込み、室温にて３０分間にわたって４００×ｇで遠心することにより、健康な寄贈者のヘパリン化静脈血からヒト単核細胞を単離した。遠心後、CD4+T細胞単離キット（Miltenyi Biotec GmbH）を使用することによって、CD4+Tリンパ球を単核細胞から精製した。
ヒトCD4+Tリンパ球をPBSで洗浄し、６×１０６個／ｍｌで化学走性緩衝液（20mMのHEPES、pH7.6、0.1%BSA、ハンクス液）に再懸濁させた。次いで、５０μｌの細胞懸濁物（３×１０５個／ウェル）を上部チャンバに分配し、３０μｌのリガンド液（PGD2、１０ｎＭ、最終濃度）を９６ウェル化学走性チャンバ（直径＝３ｍｍ、#106-3、Neuro probe）の下部チャンバに加えた。３７℃にて１０分間にわたって、細胞を様々な濃度の試験化合物と予めインキュベートした。次いで、３７℃、５％ＣＯ２にて、４時間にわたって、加湿インキュベータで化学走性を生じさせた。下部チャンバへと移動する細胞の数をFACS（Becton-Dickinson）により計数した。
アッセイ１のアッセイ結果を実施例、及び以下の実施例の表に示す。そのデータは、固相合成によって生成された化合物に対応するため、約４０から９０％の純度に対応する。実用性の理由により、化合物を以下などの４つの活性群に分類する。
IC50 ＝ Ａ（＜又は＝）１０ｎＭ＜Ｂ（＜又は＝）１００ｎＭ＜Ｃ（＜又は＝）５００ｎＭ＜Ｄ
本発明の化合物は、上述のアッセイ２、３及び４において優れた選択性、及び強い活性をも示す。
以下のセクションにおける融点に用いられるＺは、分解を示す。どの無機酸及び塩基も、特に指定のない限る水溶液であった。溶出剤濃度は、体積／体積％で表される。
Figure 0004996257
4-ニトロフェニルアセトニトリル（８１．０７ｇ、５００ｍｍｏｌ）をEtOH（３００ｍＬ）に溶解し、ジオキサン（３００ｍＬ）を添加した。すべての固形物が溶解した後に、乾燥HClガスを１時間にわたって反応混合物に吹き込み、室温にて１５時間撹拌した。次いで、Et2Oを添加し、分離固形物を吸引によって回収し、Et2Oを水洗した。この中間体をNH3飽和EtOHに溶解し、得られた溶液を室温にて１４時間にわたって撹拌した。余剰の溶媒を減圧除去して、白色粉末として2-（4-ニトロフェニル）エタンイミドアミド塩酸塩（７３．６５ｇ、収率６８％）を得た。
トリエチル1,1,2-エタントリカルボキシレート（３．５１ｍＬ、１５．３０ｍｍｏｌ）及び2-（4-ニトロフェニル）エタンイミドアミド塩酸塩（４６．９５ｇ、２１７．７２ｍｍｏｌ）を無水MeOH（３００ｍＬ）に室温にて加えた混合物に、NaOMe（３．８．８２ｇ、７１８．４９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁物を１６時間にわたって還流させた。室温まで冷却した後に、反応混合物を０℃に冷却し、６ＮのHClで酸性化し、分離固形物を吸引によって回収し、冷水で洗浄した。次いで、４５℃にて６時間にわたって、高真空下で乾燥させて、淡白色粉末としてのメチル［4,6-ジヒドロキシ-2-（4-ニトロベンジル）-ピリミジン-5-イル］アセテート（５６．４８ｇ、収率８１％）を得た。
メチル［4,6-ジヒドロキシ-2-（4-ニトロベンジル）-ピリミジン-5-イル］アセテート（４．１２ｇ、１２．８９ｍｍｏｌ）を室温にてＡｒ雰囲気下でPOCl3（２４ｍＬ）に懸濁させた懸濁物に、N,N-ジメチルアニリン（８．１７ｍＬ、６４．４４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた暗色の懸濁物を還流させながら１６時間にわたって加熱した。室温に冷却した後に、余剰のPOCl3を蒸発させ、残留する暗色の残渣をEtOAcに溶解した。次いで、この有機層を飽和NaHCO3、水及び塩水で順次洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物をCH2Cl2に溶解し、シリカゲルの短栓に通して、オフホワイトの粉末としての純粋のメチル［4,6-ジクロロ-2-（4-ニトロベンジル）ピリミジン-5-イル］アセテート（２．９８ｇ、収率６５％）を得た。
Figure 0004996257
メチル［4,6-ジクロロ-2-（4-ニトロベンジル）ピリミジン-5-イル］アセテート（２．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（０．６８ｇ、６．５ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を1,4-ジオキサン（５０ｍＬ）に加えた混合物を８０℃にて２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出した。抽出物をNaHCO3水溶液及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を分離用MPLC（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル、２／１）で精製して、灰色固体としてのメチル［4-クロロ-6-［（2,2-ジメトキシエチル）アミノ］-2-（4-ニトロベンジル）ピリミジン-5-イル］アセテート（１．８９ｇ、７９％）を得た。
メチル［4-クロロ-6-［（2,2-ジメトキシエチル）アミノ］-2-（4-ニトロベンジル）ピリミジン-5-イル］アセテート（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、室温にて一晩にわたり、５０％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（５ｍＬ）で処理した。混合物を水に注ぎ、ジクロロエタンで抽出した。抽出物をNaHCO3水溶液及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した。溶液に、無水トリフルオロ酢酸（０．０５３ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて３時間撹拌した、混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。抽出物をNaHCO3水溶液及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を分離用TLC（シリカゲル、クロロホルム：エタノール、１９／１）で精製して、無色の膜としてのメチル［7-クロロ-5-（4-ニトロベンジル）イミダゾ［1,2-c］ピリミジン-8-イル］アセテート（２２ｍｇ、２５％）を得た。
Figure 0004996257
メチル［7-クロロ-5-（4-ニトロベンジル）イミダゾ［1,2-c］ピリミジン-8-イル］アセテート（０．３８３ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及びSnCl2・2H2O（１．４４ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）をEtOH（５ｍＬ）に加えた混合物を還流温度にて１時間にわたって加熱した。室温まで冷却した後に、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液及びEtOAcに注ぎ、得られた白色懸濁物をセライトのパッドで濾過した。水層を分離し、EtOAcで抽出した。混合した有機抽出物を塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して、メチル［7-クロロ-5-（4-アミノベンジル）イミダゾ［1,2-c］ピリミジン-8-イル］アセテート（０．３２２ｇ、９２％）を得た。
Figure 0004996257
メチル［7-クロロ-5-（4-アミノベンジル）イミダゾ［1,2-c］ピリミジン-8-イル］アセテート（０．０８１ｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）、3,4-ジクロロ安息香酸（０．０７０ｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）及びWSCI（０．０７０ｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）をCH2Cl2（５ｍｌ）に溶解させた溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（０．１２７ｍＬ、０．７３０ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて２０時間撹拌した後に、反応混合物を減圧下で凝縮させて、濃縮油としての粗製物を与え、CHCl3中の３０％EtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーでそれを精製して、白色固体としてのメチル［7-クロロ-5-（4-｛［4-（トリフルオロメチル）ベンゾイル］-アミノ｝ベンジル）イミダゾ［1,2-c］ピリミジン-8-イル］アセテート（０．１００ｇ、８２％）を得た。
メチル［7-クロロ-5-（4-｛［4-（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝ベンジル）イミダゾ［1,2-c］ピリミジン-8-イル］アセテート（０．１００ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）をジオキサン（１．００ｍＬ）に溶解させた溶液に６ＮのHCl水溶液（０．５ｍＬ）を添加し、２２時間にわたって１００℃に加熱した。室温まで冷却した後に、揮発物を減圧下で除去して、沈殿を生成し、それを水に懸濁させ、吸引によって回収し、水及びジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、白色粉末としての［7-クロロ-5-（4-｛［4-（トリフルオロメチル）ベンゾイル］-アミノ｝ベンジル）イミダゾ［1,2-c］ピリミジン-8-イル］酢酸（０．０２０ｇ、２０％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 3.96 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 7.39 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.13 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.19 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 10.48 (s, 1H), 12.71 (br s, 1H)
融点：２０１Ｚ℃
分子量：４８８．８５
質量分析：４８９
インビトロ活性グレード：Ｂ
実施例１−１に記載したのと同様に、表１に示される実施例１−２から１−５の化合物を合成した。
Figure 0004996257
Figure 0004996257
メチル［7-クロロ-5-（4-ニトロベンジル）イミダゾ［1,2-c］ピリミジン-8-イル］アセテート（１５０mg、０．４２ｍｍｏｌ）及びPd/C（ウェット、４５mg）をメタノール（１０ｍＬ）−THF（５ｍL）に加えた混合物を水素雰囲気下（０．４ＭＰａ）で２日間撹拌した。セライトパッドによる濾過によってPd/Cを除去した後に、濾液を減圧濃縮した。粗製物を分離用TLC（シリカゲル、クロロホルム：メタノール、９５／５、０．１％トリエチルアミン）によって精製して、わずかに黄色の固体としてのメチル［5-（4-アミノベンジル）イミダゾ［1,2-c］-ピリミジン-8-イル］アセテート（１６ｍｇ、１３％）を得た。
Figure 0004996257
メチル［5-（4-アミノベンジル）イミダゾ［1,2-c］ピリミジン-8-イル］アセテート（１７mg、０．０６ｍｍｏｌ）、塩化p-トリフルオロメチルベンゾイル（０．０１ｍL、０．０７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０１６ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に加えた混合物を室温にて１時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、クロロホルムで抽出した。抽出物を水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を分離用TLC（シリカゲル、クロロホルム：メタノール、９５／５）によって精製して、わずかに黄色の固体としてのメチル［5-（4-｛［4-（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝ベンジル）イミダゾ［1,2-c］ピリミジン−8−イル］アセテート（２１．５ｍｇ、８０％）を得た。
メチル［5-（4-｛［4-（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝ベンジル）イミダゾ［1,2-c］−ピリミジン-8-イル］アセテート（２０mg、０．０４ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解させた溶液に、室温にて１ＭのＮａＯＨ水溶液（０．２ｍＬ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去した後に、残渣に水を加えた。溶液をジエチルエーテルで洗浄し、塩酸水溶液で中和した。得られた沈殿を濾過によって回収し、減圧下で乾燥させて、わずかに褐色の固体としての［5-（4-｛［4-（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝ベンジル）イミダゾ［1,2-c］ピリミジン-8-イル］酢酸（１４．２ｍｇ、７３％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 3.82 (2H, s), 4.48 (2H, s), 7.38 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.63 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.82 (1H, s), 7.91 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.08 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.12 (2H, d, J = 7.9 Hz), 10.45 (1H, s), 12.48 (1H, br s)
融点：２０５〜２０７℃
分子量：４５４．４１
質量分析：４５３（Ｍ−Ｈ）−、４５５（Ｍ＋Ｈ）＋
インビトロ活性グレード：Ｂ
Figure 0004996257
ナトリウム（１．６６ｇ、７２．１３ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（３５ｍＬ）に加えた混合物に、室温にてコハク酸ジエチル（１０ｍＬ、６０．１１ｍｍｏｌ）及びギ酸エチル（８．２５ｍＬ、１０２．１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５時間にわたって還流させた。室温まで冷却した後に、ナトリウム塩が完全に溶解し、水層が分離するまで、水を混合物に加えた。水層を６Ｍの塩酸（１０．８ｍＬ）によって中和し、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を飽和NaHCO3で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を蒸留（１１５〜１２０℃、１０ｍｍＨｇ）によって精製して、無色油としての2-ホルミルコハク酸ジエチル（６．５５ｇ、５４％）を得た。
Figure 0004996257
2-（4-ニトロフェニル）エタンイミドアミド塩酸塩（６．０６ｇ、２８．１２ｍｍｏｌ）及び2-ホルミルコハク酸ジエチル（６．５４ｇ、３２．３４ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に加えた混合物に、室温にてナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、１１．２ｍＬ、５６．２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃にて一晩撹拌した。室温まで冷却した後に、反応物を酢酸（３．３８ｍＬ、５９．０６ｍｍｏｌ）でクエンチし、水（１００ｍＬ）を加えた。得られた沈殿を濾過によって回収し、水及びアセトン／ジイソプロピルエーテル（３／２）で洗浄して、褐色の固体としての「4-ヒドロキシ-2-（4-ニトロベンジル）ピリミジン-5-イル」酢酸メチル（５．４１ｇ、６４％）を得た。
Figure 0004996257
［4-ヒドロキシ-2-（4-ニトロベンジル）ピリミジン-5-イル］酢酸メチル（４．０ｇ、１３．１９ｍｍｏｌ）と、オキシ塩化リン（６．１５ｍＬ、６５．９５ｍｍｏｌ）と、N,N-ジメチルアニリン（２．５１ｍＬ、１９．７８ｍｍｏｌ）との混合物を１５０℃にて３時間撹拌した。余剰のオキシ塩化リンを除去した後に、残渣を酢酸エチルで溶解させた。有機層を水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、７／３）によって精製して、オレンジ色の固体としてのメチル［4-クロロ-2-（4-ニトロベンジル）ピリミジン-5-イル］アセテート（２．７０ｇ、６４％）を得た。
Figure 0004996257
［4-クロロ-2-（4-ニトロベンジル）ピリミジン-5-イル］酢酸メチル（２．７０ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）及びアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（１．８３ｍＬ、１６．７８ｍｍｏｌ）をジオキサン（４０ｍＬ）に溶解させた溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（１．４６ｍL、８．３９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８５℃で１日間撹拌した。室温まで冷却した後に、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製して、褐色の油としての［4-［（2,2-ジメトキシエチル）アミノ］-2-（4-ニトロベンジル）-ピリミジン-5-イル］酢酸メチル（２．４１ｇ、７４％）を得た。
［4-［（2,2-ジメトキシエチル）アミノ］-2-（4-ニトロベンジル）-ピリミジン-5-イル］酢酸メチル（１．００ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）及びHCl（１．０M水溶液、３．８４ｍL、３．８５ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させた溶液を８５℃にて１時間撹拌した。溶媒を減圧除去した後に、水を残渣に添加した。水溶液を１ＭのNaOHで中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物に、オキシ塩化リン（１．４ｍL）を添加し、混合物を８５℃にて３時間撹拌した。余剰のオキシ塩化リンを除去した後に、残渣を酢酸エチルで溶解させた。有機層を水、飽和NaHCO3及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール、９８／２）によって精製して、褐色の油としての［5-（4-ニトロベンジル）イミダゾ［1,2-c］ピリミジン-8-イル］酢酸メチル（２８ｍｇ、３％）を得た。
Figure 0004996257
［5-（4-ニトロベンジル）イミダゾ［1,2-c］ピリミジン-8-イル］酢酸メチル（２８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びPd/C（ウェット、３mg）をメタノール（１ｍＬ）に加えた混合物を水素雰囲気下で１時間撹拌した。セライトパッドによる濾過によってPd/Cを除去した後に、濾液を減圧濃縮した。得られた粗［5-（4-アミノベンジル）イミダゾ［1,2-c］ピリミジン-8-イル］酢酸メチル（２６mg、０．０９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）で溶解させた。この溶液に、室温にて3,4-ジクロロ安息香酸（２０．１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（１４．２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０３７ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）及び1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２１．９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて一晩撹拌し、酢酸エチルで希釈した。溶液を水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を分離用TLC（シリカゲル、クロロホルム：メタノール、１９：１）によって精製して、わずかに黄色の油としてのメチル（5-｛4-［（3,4-ジクロロベンゾイル）アミノ］ベンジル｝イミダゾ［1,2-c］ピリミジン-8-イル）アセテート（２９mg、７０％）を得た。
Figure 0004996257
（5-｛4-［（3,4-ジクロロベンゾイル）アミノ］ベンジル｝イミダゾ［1,2-c］ピリミジン-8-イル）酢酸メチル（２５mg、０．０５ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解させた溶液に、室温にて１ＭのNaOH水溶液（０．２ｍＬ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去した後に、水を残渣に加えた。溶液をジエチルエーテルで洗浄し、塩酸水溶液で中和した。得られた沈殿を濾過によって回収し、減圧下で乾燥させて、わずかに黄色の固体としての（5-｛4-［（3,4-ジクロロベンゾイル）アミノ］ベンジル｝イミダゾ［1,2-c］ピリミジン-8-イル）酢酸（１７．２mg、７１％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 3.83 (2H, s), 4.48 (2H, s), 7.37 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.63 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.82 (1H, s), 7.92 (1H, dd, J = 1.9, 8.5 Hz), 8.08 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.2 Hz), 10.38 (1H, s), 12.47 (1H, br s)
融点：１８５〜１８８Ｚ℃
分子量：４５５．３０
質量分析：４５５（Ｍ＋Ｈ）＋
インビトロ活性グレード：Ｃ

Claims (26)

  1. 式（Ｉ）のイミダゾ［1,2-c］ピリミジニル酢酸誘導体、その互変異性体、その立体異性体、その水和物、その溶媒和物、又はその塩：
    Figure 0004996257
    （式中、Ｒ１は：
    Figure 0004996257
    を表し；
    式中、ｎは、０〜６の整数を表し；
    Ｙは、アリール（該アリールは、任意に置換可能な位置において、ハロゲン及びモノ、ジ又はトリハロゲンで任意に置換されているＣ１−６アルキルからなる群から選択される一以上の置換基で置換されている。）を表し；
    Ｒ２は、水素を表し；
    Ｒ３は、水素又はハロゲンを表し；かつ
    Ｒ４は、水素を表す）。
  2. 式中、Ｒ1は：
    Figure 0004996257
    を表し；
    ｎは、０〜２の整数を表し；かつ
    Ｙは、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール（該アリールは、置換可能な位置において、ハロゲン及びモノ、ジ又はトリハロゲンで任意に置換されているＣ１−６アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている。）を表す、
    請求項１記載の式（Ｉ）のイミダゾ［1,2-c］ピリミジニル酢酸誘導体、その互変異性体、その立体異性体、その水和物、その溶媒和物、又はその塩。
  3. Ｒ３は、ハロゲンである請求項１記載の式（Ｉ）のイミダゾ［1,2-c］ピリミジニル酢酸誘導体、その互変異性体、その立体異性体、その水和物、その溶媒和物、又はその塩。
  4. 式（Ｉ−ｉ）のイミダゾ［1,2-c］ピリミジニル酢酸誘導体、その互変異性体、その立体異性体、その水和物、その溶媒和物、又はその塩：
    Figure 0004996257
    （式中、Ｒ１は：
    Figure 0004996257
    を表し；
    式中、ｎは、０〜２の整数を表し；
    Ｙは、フェニル又はナフチルを表し、前記フェニル及びナフチルは、置換可能な位置において、ハロゲン及びモノ、ジ又はトリハロゲンで任意に置換されているＣ１−６アルキルからなる群から選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換され；
    Ｒ２は、水素を表し；
    Ｒ３は、水素又はハロゲンを表し；かつ
    Ｒ４は、水素を表す）。
  5. 下記化合物からなる群から選択される、請求項１記載の式（Ｉ）のイミダゾ［1,2-c］ピリミジニル酢酸誘導体、その互変異性体、その立体異性体、その水和物、その溶媒和物、又はその塩：
    ［７−クロロ−５−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝ベンジル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル］酢酸；
    （７−クロロ−５−｛４−［（３，４−ジクロロベンゾイル）アミノ］ベンジル｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）酢酸；
    ｛７−クロロ−５−［４−（２−ナフトイルアミノ）ベンジル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル｝酢酸；
    ［７−クロロ−５−（４−｛［（２Ｅ）−３−フェニルプロプ−２−エノイル］アミノ｝ベンジル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル］酢酸；
    ［７−クロロ−５−（４−｛［（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）プロプ−２−エノイル］アミノ｝ベンジル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル］酢酸；
    （５−｛４−［（３，４−ジクロロベンゾイル）アミノ］ベンジル｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）酢酸；及び
    ［５−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝ベンジル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル］酢酸。
  6. 請求項１記載のイミダゾ［1,2-c］ピリミジニル酢酸誘導体、その互変異性体、その立体異性体、その水和物、その溶媒和物、又は生理的に許容し得るその塩を活性成分として含む、薬剤。
  7. １つ以上の医薬として許容し得る賦形剤をさらに含む、請求項６記載の薬剤。
  8. 前記式（Ｉ）のイミダゾ［1,2-c］ピリミジニル酢酸誘導体、その互変異性体、その立体異性体、その水和物、その溶媒和物、又は生理的に許容し得るその塩が、CRTH2アンタゴニストである、請求項６記載の薬剤。
  9. CRTH2活性に関連する障害又は疾患の治療及び／又は予防のための請求項６記載の薬剤。
  10. 前記障害又は疾患は、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎及びアレルギー性結膜炎からなる群から選択される、請求項９記載の薬剤。
  11. 前記障害又は疾患は、チャーグ−ストラウス症候群、副鼻腔炎、好塩基球性白血病、慢性蕁麻疹及び好塩基球増加症からなる群から選択される、請求項９記載の薬剤。
  12. CRTH2活性に関連する障害又は疾患の治療及び／又は予防のための薬剤を製造するための請求項１記載の化合物の使用。
  13. 前記賦形剤が、担体、希釈剤、香料、甘味料、潤滑剤、可溶化剤、懸濁剤、バインダ、錠剤崩壊剤、及び封入材料から選択される請求項７記載の薬剤。
  14. 前記賦形剤が、ラクトース、デンプン、サッカロース、グルコース、炭酸ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム及びメチルセルロースから選択される担体である請求項１３記載の薬剤。
  15. さらに前記賦形剤が、トウモロコシデンプン、メチルセルロース、寒天ベントナイト、キサンタンガム及びアルギン酸から選択される錠剤崩壊剤を含む請求項１４記載の薬剤。
  16. 前記担体が、錠剤、ピル、粉末、糖衣錠、エリキシル、懸濁物、エマルジョン、溶液、シロップ、煙霧剤、軟膏、軟質ゼラチンカプセル軟質、硬質ゼラチンカプセル、坐薬、無菌注射液及び無菌パッケージ粉末から選択される形態である請求項１４記載の薬剤。
  17. 前記賦形剤が、ゼラチン、天然砂糖、ベータラクトース、コーン甘味料、天然ゴム、合成ゴム、アラビアゴム、トラガカント、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール及びワックスから選ばれたバインダである請求項１３記載の薬剤。
  18. 前記賦形剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩酸ナトリウム及びタルクから選ばれた潤滑剤である請求項１３記載の薬剤。
  19. 前記活性成分の量が、該薬剤の総重量を基準として１〜９９重量％である、請求項６記載の薬剤。
  20. 前記活性成分の量が、０．１〜１，０００ｍｇである、請求項６記載の薬剤。
  21. 前記障害又は疾患が、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎又はアレルギー性結膜炎である、請求項１２記載の使用。
  22. 前記障害又は疾患が、チャーグ−ストラウス症候群、副鼻腔炎、好塩基球性白血病、慢性蕁麻疹又は好塩基球増加症である、請求項１２記載の使用。
  23. 式（I）の化合物である、請求項１〜５のいずれか１項記載のイミダゾ［1,2-c］ピリミジニル酢酸誘導体。
  24. 塩である、請求項１〜５のいずれか１項記載のイミダゾ［1,2-c］ピリミジニル酢酸誘導体。
  25. 溶媒和物である、請求項１〜５のいずれか１項記載のイミダゾ［1,2-c］ピリミジニル酢酸誘導体。
  26. 水和物である、請求項１〜５のいずれか１項記載のイミダゾ［1,2-c］ピリミジニル酢酸誘導体。
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