KR20090094073A

KR20090094073A - Ｈｉｖ를 억제하는 6-치환된 피리미딘

Info

Publication number: KR20090094073A
Application number: KR1020097009722A
Authority: KR
Inventors: 제롬 에밀 조르쥬 귈레몽; 셀린 이사벨 모당
Original assignee: 티보텍 파마슈티칼즈 리미티드
Priority date: 2006-12-29
Filing date: 2007-12-28
Publication date: 2009-09-03
Also published as: JP2010514735A; ES2470570T3; BRPI0720858A2; AU2007341227B2; CN101573343A; AU2007341227C1; WO2008080964A1; JP5185283B2; CA2674178A1; US9006243B2; EP2114901A1; CA2674178C; EA020772B1; EA200970655A1; US20100016317A1; EP2114901B1; BRPI0720858B8; CN101573343B; AU2007341227A1; BRPI0720858B1

Abstract

R¹이 수소; 아릴; 포르밀; C₁ _- ₆알킬카보닐; C₁ _- ₆알킬; C₁ _- ₆알킬옥시카보닐을 나타내며; R², R³, R⁶ 및 R⁷이 수소; 하이드록시; 할로; C₃ _- ₇사이클로알킬; C₁ _- ₆알킬옥시; 카복실; C₁ _- ₆알킬옥시카보닐; 시아노; 니트로; 아미노; 모노- 또는 디(C_1-6알킬)아미노; 폴리할로C₁ _- ₆알킬; 폴리할로C₁ _- ₆알킬옥시; -C(=O)R⁹; 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬, C_2-6알케닐 또는 C₂ _- ₆알키닐을 나타내고; R⁴ 및 R⁸이 하이드록시; 할로; C₃ _- ₇사이클로알킬; C₁ _- ₆알킬옥시; 카복실; C₁ _- ₆알킬옥시카보닐; 포르밀; 시아노; 니트로; 아미노; 모노- 또는 디(C_1-6알킬)아미노; 폴리할로C₁ _- ₆알킬; 폴리할로C₁ _- ₆알킬옥시; -C(=O)R⁹; 시아노; -S(=O)_rR⁹; -NH-S(=O)₂R⁹; -NHC(=O)H; -C(=O)NHNH₂; -NHC(=O)R⁹; Het; -Y-Het; 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐 또는 C₂ _- ₆알키닐을 나타내고; R⁵가 피리딜, -C(=O)NR^5aR^5b; -CH(OR^5c)R^5d; -CH₂-NR^5eR^5f; -CH=NOR^5a; -CH₂-O-C₂ _- ₆알케닐; -CH₂-O-P(=O)(OR^5g)₂; -CH₂-O-C(=O)-NH₂; -C(=O)-R^5d를 나타내고; X가 -NR¹-, -O-, -CH₂-, -S-를 나타내는 화학식 (I)의 HIV 복제 억제제; 이들 화합물을 활성 성분으로 함유하는 약제학적 조성물 및 상기 화합물 및 조성물의 제조 방법.

Description

ＨＩＶ를 억제하는 6-치환된 피리미딘{HIV INHIBITING 6-SUBSTITUTED PYRIMIDINES}

본 발명은 HIV (인간 면역결핍 바이러스) 복제 억제 특성을 가진 피리미딘 유도체, 이의 제조 방법 및 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

초기에, 뉴클레오시드 유도체를 사용하는 단일 치료법으로 구성된 HIV 감염의 치료가 바이러스 복제를 억제하는 데 성공적일지라도, 이들 약물은 약물-내성 스트레인의 발생 때문에, 효능을 빨리 잃는다. 빠른 복제와 결합된 높은 돌연변이 비율이 HIV를 항바이러스 치료법에 대한 힘든 표적이 되게 하는 것이 명확해졌다. 2개 이상의 항-HIV 제제의 병용 요법을 도입하여 치료적 결과를 개선시켰다. HAART (고활성 항-레트로바이러스 요법)의 도입으로 상당한 발전이 이루어졌고, 이 요법은 강력하고 지속적인 바이러스 억제를 유발하였다. HAART는 전형적으로 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 역전사효소 억제제 (각각 NRTI 또는 NtRTI)와 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제 (NNRTI) 또는 프로테아제 억제제 (PI)의 배합물을 포함한다. 항레트로바이러스 요법에 대한 현 가이드라인은 초기 치료를 위해 이러한 삼중 병용 치료 요법을 추천하고 있다. 그러나, 이들 다중약물 (multidrug) 요법은 HIV를 완전히 제거하지 못하며 장기간의 치료는 통상 다중약물 내성을 초래한다. 또한 내성 바이러스가 새로 감염된 개인에게 이전되어, 이들 약물-미투약 환자에 대해 치료법 선택이 매우 제한되게 한다고 알려져 있다.

따라서 HIV에 대해 효과적인 활성 성분의 새로운 배합물에 대한 필요성이 계속 존재한다. 화학 구조와 활성 프로파일이 상이한, 새로운 형태의 항-HIV 유효 활성 성분은 새로운 형태의 병용 치료법에 유용하다. 따라서 이러한 활성 성분을 찾는 것은 매우 바람직한 성취 목표이다.

본 발명의 목적은 HIV 복제 억제 특성을 가진 특정 신규 시리즈의 피리미딘 유도체를 제공하는 데 있다. 제 WO 99/50250호, 제 WO 00/27825호, 제 WO 01/85700호 및 제 WO 06/035067호에서는 HIV 복제 억제 특성을 지닌 특정 부류의 치환된 아미노피리미딘을 개시한다.

본 발명의 화합물은 구조, 약리학적 활성 및/또는 약리학적 효능에서 선행 기술의 화합물과 다르다. 피리미딘 부분의 6-위치에 특정 치환체의 도입으로 화합물은 인간 면역결핍 바이러스 (HIV)의 복제를 억제하는 능력 면에서 유용하게 작용할 뿐 아니라 약물- 또는 다중약물-내성 HIV 스트레인으로 언급되는 돌연변이 스트레인, 특히 공지 NNRTI 약물에 내성이 있는 스트레인의 복제를 억제하는 능력을 향상시키는 것으로 관찰되었다.

따라서, 일 면에서 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 부가염, 약제학적으로 허용되는 용매화물 및 입체화학적 이성체에 관한 것이다:

상기 식에서,

R ¹ 은 각각 독립적으로 수소; 아릴; 포르밀; C₁ _- ₆알킬카보닐; C₁ _- ₆알킬; C₁ _- ₆알킬옥시카보닐을 나타내며;

R ² , R ³ , R ⁶ 및 R ⁷ 는 독립적으로 수소; 하이드록시; 할로; C₃ _- ₇사이클로알킬; C_1-6알킬옥시; 카복실; C₁ _- ₆알킬옥시카보닐; 시아노; 니트로; 아미노; 모노- 또는 디(C_1-6알킬)아미노; 폴리할로C₁ _- ₆알킬; 폴리할로C₁ _- ₆알킬옥시; -C(=O)R⁹; 할로, 시아노 또는 -C(=O)R⁹로 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬; 할로, 시아노 또는 -C(=O)R⁹로 임의로 치환된 C₂ _- ₆알케닐; 할로, 시아노 또는 -C(=O)R⁹로 임의로 치환된 C₂ _- ₆알키닐을 나타내고;

R ⁴ 및 R ⁸ 은 독립적으로 하이드록시; 할로; C₃ _- ₇사이클로알킬; C₁ _- ₆알킬옥시; 카복실; C₁ _- ₆알킬옥시카보닐; 포르밀; 시아노; 니트로; 아미노; 모노- 또는 디(C₁ _-6알킬)아미노; 폴리할로C₁ _- ₆알킬; 폴리할로C₁ _- ₆알킬옥시; -C(=O)R⁹; -S(=O)_rR⁹; -NH-S(=O)₂R⁹; -NHC(=O)H; -C(=O)NHNH₂; -NHC(=O)R⁹; Het; -Y-Het; 할로, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디(C_1-6알킬)아미노, -C(=O)-R⁹, Het, 또는 C₁ _- ₆알킬옥시로 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬; 할로, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디(C_1-6알킬)아미노, -C(=O)-R⁹, Het, 또는 C₁ _- ₆알킬옥시로 임의로 치환된 C₂ _- ₆알케닐; 할로, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디(C_1-6알킬)아미노, -C(=O)-R⁹, Het, 또는 C₁ _- ₆알킬옥시로 임의로 치환된 C₂ _- ₆알키닐을 나타내며;

R ⁵ 는 피리딜, -C(=O)NR ^5a R ^5b ; -CH(OR ^5c )R ^5d ; -CH₂-NR ^5e R ^5f ; -CH=NOR ^5a ; -CH₂-O-C₂ _- ₆알케닐; -CH₂-O-P(=O)(OR ^5g )₂; -CH₂-O-C(=O)-NH₂; -C(=O)-R ^5d 를 나타내고;

R ^5a 는 각각 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₆알킬을 나타내며;

R ^5b 는 C₁ _- ₆알킬옥시; 또는 하이드록시, C₁ _- ₆알킬옥시, 할로, 시아노, Het로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내고;

R ^5c 는 수소, C₁ _- ₆알킬, Het를 나타내며;

R ^5d 는 각각 독립적으로 아릴 또는 Het를 나타내고;

R ^5e 는 수소 또는 C₁ _- ₆알킬을 나타내며;

R ^5f 는 C₁ _- ₆알킬옥시; C₂ _- ₆알케닐; 또는 하이드록시, C₁ _- ₆알킬옥시, 시아노, 아미노, 모노- 및 디-C₁ _- ₆알킬아미노, C₁ _- ₆알킬-카보닐아미노, 아릴, Het, 디옥솔라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모폴리닐, 피페라지닐, 피페라지닐 및 C₃ _- ₇사이클로알킬로부터 선택된 라디칼로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내고; 여기에서, 상기 디옥솔라닐은 1개 또는 2개의 C₁ _- ₆알킬 라디칼로 임의로 치환될 수 있고; 상기 피페라지닐은 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬카보닐, 또는 C₁ _- ₆알킬옥시카보닐로 임의로 치환될 수 있으며;

R ^5e 및 R ^5f 는 그들이 치환된 질소 원자와 함께 피롤리디닐; 이미다졸릴; 피페리디닐; 모폴리닐; 피페라지닐; 또는 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬옥시카보닐, 또는 C₁ _- ₆알킬카보닐로 임의로 치환된 피페라지닐을 형성하며;

R ^5g 는 각각 독립적으로 C₁ _- ₆알킬을 나타내고;

R ⁹ 는 각각 독립적으로 C₁ _- ₆알킬, 아미노, 모노- 또는 디(C_1-6알킬)아미노, 또는 폴리할로-C₁ _- ₆알킬을 나타내며;

X는 -NR ¹ -, -O-, -CH₂-, -S-를 나타내고;

r은 각각 독립적으로 1 또는 2를 나타내며;

Het는 각각 독립적으로 피리딜, 티에닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 퀴놀리닐, 벤조티에닐, 벤조푸라닐을 나타내고; 이는 각각 C₁ _- ₆알킬, 할로, 하이드록시, 시아노, C₁ _- ₆알킬옥시 및 할로, 하이드록시 또는 시아노로 치환된 C₂ _- ₆알케닐로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며;

아릴은 각각 독립적으로 페닐, 또는 할로, 하이드록시, 머캅토, C₁ _- ₆알킬, C₂ _-6알케닐, C₂ _- ₆알키닐, 하이드록시C₁ _- ₆알킬, 아미노-C₁ _- ₆알킬, 모노 또는 디(C_1-6알킬)아미노C_1- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬카보닐, C₃ _- ₇사이클로알킬, C₁ _- ₆알킬옥시, 페닐C₁ _- ₆알킬옥시, C₁ _-6알킬옥시카보닐, 아미노설포닐, C₁ _- ₆알킬티오, 시아노, 니트로, 폴리할로C_1- ₆알킬, 폴리할로C₁ _- ₆알킬옥시, 아미노카보닐, 페닐, Het 및 -Y-Het로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환체로 치환된 페닐을 나타낸다.

이전 또는 이후에 사용된 그룹 또는 그룹의 일부로서의 C₁ _- ₄알킬은 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, 2-메틸-프로필, t.부틸과 같이 1개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 포화 탄화수소 라디칼을 의미하고; 그룹 또는 그룹의 일부로서 C₁ _- ₆알킬은 C₁ _- ₄알킬에 대해 정의된 그룹 및 1-펜틸, 2-펜틸, 1-헥실, 2-헥실, 3-헥실, 2-메틸부틸, 3-메틸펜틸 등과 같은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 포화 탄화수소 라디칼을 의미하며; C₁ _- ₂알킬은 메틸 또는 에틸을 의미하고; C₃ _- ₇사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 총칭한다. C₁ _- ₆알킬 중 바람직한 것은 C_1-4알킬 또는 C₁ _- ₂알킬이다. C₃ _- ₇사이클로알킬 중 바람직한 것은 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다.

그룹 또는 그룹의 부분으로서 용어 "C₂ _- ₆알케닐"은 예를 들어, 에테닐 (또는 비닐), 1-프로페닐, 2-프로페닐 (또는 알릴), 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸-2-프로페닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 2-메틸-1-부테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 2-메틸-2-펜테닐, 1,2-디메틸-1-부테닐 등과 같은 2개 내지 6개의 탄소 원자를 갖고, 포화 탄소-탄소 결합 및 적어도 하나의 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. 바람직한 것은 하나의 이중 결합을 갖는 C₂ _- ₆알케닐이다. C₂ _- ₆알케닐 라디칼 중 흥미로운 것은 C₂ _- ₄알케닐 라디칼이다. 용어 "C₃ _- ₆알케닐"은 C₂ _- ₆알케닐과 같으나, 3개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 불포화 탄화수소 라디칼에 한정된다. C₃ _- ₆알케닐이 헤테로원자에 연결되는 예에서, 헤테로원자에 연결된 탄소 원자는 바람직하게 포화된다.

그룹 또는 그룹의 부분으로서 용어 "C₂ _- ₆알키닐"은 예를 들어, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 2-메틸-2-프로피닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 2-메틸-2-부티닐, 2-메틸-2-펜티닐 등과 같은 2개 내지 6개의 탄소 원자를 가지며, 포화 탄소-탄소 결합 및 적어도 하나의 삼중 결합을 갖는 직쇄 및 측쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. 바람직한 것은 하나의 삼중 결합을 갖는 C₂ _- ₆알키닐이다. C₂ _- ₆알키닐 라디칼 중 흥미로운 것은 C₂ _- ₄알키닐 라디칼이다. 용어 "C₃ _- ₆알키닐"은 C₂ _- ₆알키닐과 같으나, 3개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 불포화 탄화수소 라디칼에 한정된다. C₃ _- ₆알키닐이 헤테로원자에 연결되는 예에서, 헤테로원자에 연결된 탄소 원자는 바람직하게 포화된다.

본원에서 이전에 사용된 용어 (=0)는 탄소 원자에 부착되는 경우 카보닐 부분을 언급하며, 황 원자에 부착되는 경우 설폭시드 부분을 언급하고, 상기 두 용어가 황 원자에 부착되는 경우 설포닐 부분을 언급한다.

용어 카복실, 카복시 또는 하이드록시카보닐은 그룹 -COOH를 말한다.

용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 총칭한다.

예를 들어, 폴리할로C₁ _- ₆알콕시에서 그룹 또는 그룹의 부분으로서 용어 "폴리할로C_1- ₆알킬"은 모노- 또는 폴리할로 치환된 C₁ _- ₆알킬, 특히 하나 이상의 플루오로 원자를 갖는 메틸 또는 에틸, 예를 들어, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로-에틸과 같은 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개 이상의 할로 원자로 치환된 C_1-6알킬로 정의된다. 바람직한 것은 트리플루오로메틸이다. 모든 수소 원자가 플루오로 원자에 의해 교체되는 C₁ _- ₆알킬 그룹인 퍼플루오로C₁ _- ₆알킬 그룹, 예를 들어 펜타플루오로에틸이 또한 포함된다. 1개 이상의 할로겐 원자가 폴리할로C₁ _- ₆알킬의 정의 내에서 알킬 그룹에 부착되는 경우에, 할로겐 원자는 동일하거나 다를 수 있다.

Het의 정의 내에서 언급된 임의의 헤테로사이클은 임의의 이성체를 포함할 수 있으며, 예를 들어, 옥사디아졸은 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 또는 1,2,3-옥사디아졸일 수 있고; 이와 같이 그룹 티아디아졸에 대하여, 이는 1,2,4-티아디아졸, 1,3,4-티아디아졸, 또는 1,2,3-티아디아졸일 수 있으며; 유사하게, 피롤은 1H-피롤, 또는 2H-피롤일 수 있다. 그룹 Het는 옥사졸릴 또는 티아졸릴일 수 있고, 이는 바람직하게 각각 1,3-옥사졸릴 또는 1,3-티아졸릴이다.

임의의 피롤리디닐, 피페리디닐, 모폴리닐, 피페라지닐, 특히 피페라지닐은 그의 질소 원자를 통하여 분자의 나머지에 치환된다. 이를 테면 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬카보닐, 또는 하이드록시C₁ _- ₆알킬로 치환된 임의의 피페라지닐은 바람직하게 피페라진이 분자의 나머지에 연결되지 않는 질소에서 치환된다 (많은 예에서 4-질소).

일 구체예에서, Het는 각각 독립적으로 피리딜, 티에닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 또는 티아졸릴을 나타낸다.

라디칼이 화학식 (I)의 화합물의 정의 내에서 또는 본원에 상술된 임의의 하위 그룹에서 발생하면, 상기 라디칼은 독립적으로 화학식 (I)의 화합물의 정의 내에서 상기 상술된 바와 같거나, 하기에 상술되는 더욱 한정된 정의 내에 있다.

정의에 사용되는 임의의 분자 부분에서 라디칼 위치는 그것이 화학적으로 안정적인 한 이러한 부분 상의 임의의 위치일 수 있음을 주목해야한다. 예를 들어, 피리딘은 2-피리딘, 3-피리딘 및 4-피리딘을 포함하며; 펜틸은 1-펜틸, 2-펜틸 및 3-펜틸을 포함한다.

임의의 변수 (예를 들어, 할로겐, C₁ _- ₆알킬, 아릴, Het 등)가 임의의 부분에 1회 이상 발생하는 경우, 각 정의는 독립적이다. 본원에 상술된 라디칼의 임의의 한정된 정의는 화학식 (I)의 화합물의 그룹 및 본원에 정의되거나 언급된 임의의 하위 그룹에 적용가능한 것을 의미한다. 치환체로부터 환 시스템으로 그어진 선은 결합이 임의의 적합한 환 원자에 부착될 수 있음을 나타낸다.

본 발명의 화합물이 형성할 수 있는 약제학적으로 허용되는 부가 염 형태는 적절한 산, 예를 들어 무기산, 이를 테면 할로겐화수소산, 예를 들어, 염산 또는 브롬화수소산; 황산; 헤미설푸르산; 질산; 인산 등; 또는 유기산, 예를 들어, 아세트산, 아스파르트산, 도데실-설푸르산, 헵탄산, 헥산산, 니코틴산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클람산, 살리실산, p-아미노-살리실산, 팜산 등을 사용하여 통상적으로 제조될 수 있다. 반대로, 상기 산 부가 염 형태는 적절한 염기로 처리하여 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.

산성 프로톤을 함유하는 화학식 (I)의 화합물은 적합한 유기 및 무기 염기로 처리하여 이들의 약제학적으로 허용되는 금속 또는 아민 부가염 형태로 전환될 수 있다. 적합한 염기 염 형태는 예를 들어 암모늄염, 알칼리 및 알칼리 토금속염, 예를 들어 리튬, 소듐, 포타슘, 마그네슘, 칼슘염 등, 유기 염기와의 염, 예를 들어, 1급, 2급 및 3급 지방족 및 방향족 아민, 이를 테면 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 4개의 부틸아민 이성체, 디메틸아민, 디에틸아민, 디에탄올아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 디-n-부틸아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모폴린, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 퀴뉴클리딘, 피리딘, 퀴놀린 및 이소퀴놀린, 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 2-아미노-2-(하이드록시메틸)-1,3-프로판디올, 히드라바민 염 및 아미노산, 이를테면 아르기닌, 라이신 등과의 염을 포함한다. 반대로 염 형태는 산으로 처리하여 유리산 형태로 전환될 수 있다.

용어 "약제학적으로 허용되는 용매화물"은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 입체 이성체가 형성할 수 있는 수화물 및 용매 부가 형태를 포함하는 것을 의미한다. 이러한 용매화물의 예는 예를 들어 수화물, 알코올화물, 이를 테면 메탄올레이트, 에탄올레이트, i.프로판올레이트, n.프로판올레이트 등이다.

이의 화학식 (I)의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있으며, 입체화학적 이성체로 존재할 수 있다. 특히 흥미로운 것은 입체화학적으로 순수한 화학식 (I)의 화합물이다. 본원에 사용된 용어 "입체화학적 이성체"는 화학식 (I)의 화합물 및 이의 부가 염이 가질 수 있는 모든 가능한 입체이성체를 의미한다. 달리 언급되거나 지시되지 않는 한, 화합물의 화학명은 모든 가능한 입체화학적 이성체의 혼합물을 표시하며, 이 혼합물은 다른 이성체가 실질적으로 없는, 즉 10% 미만, 바람직하게는 5% 미만, 특히 2% 미만 및 가장 바람직하게는 1% 미만으로 다른 이성체를 수반하는 화학식 (I)의 개별 이성체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 약제학적으로 허용되는 용매화물 각각 뿐 아니라 기본 분자 구조의 모든 디아스테레오머(diastereomer) 및 에난티오머(enantiomer)를 함유한다. 따라서, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물이 (E)로서 규정될 때, 이는 화합물이 실질적으로 (Z) 이성체가 없다는 것을 의미한다. 특히, 입체원 중심은 R- 또는 S-배열을 가질 수 있으며; 2가 사이클릭 (부분적으로) 포화된 라디칼 상의 치환체는 시스- 또는 트랜스-배열을 가질 수 있다.

이중 결합을 가진 화합물은 이 이중 결합에 E(entgegen) 또는 Z(zusammen)-입체화학을 가질 수 있다. 용어 시스, 트랜스, R, S, E 및 Z는 본 기술의 숙련자에게 잘 알려져 있다.

화학식 (I)의 화합물 일부는 또한 이들의 토토머 형태로 존재할 수 있다. 이러한 형태는 상기 화학식에 명시되어 있지 않지만 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.

본 발명은 또한 본 발명의 화합물에 존재하는 원자의 임의의 동위 원소를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 수소의 동위 원소는 삼중수소 및 중수소를 포함하며, 탄소의 동위 원소는 C-13 및 C-14를 포함한다.

상기 또는 하기에서 사용되는 용어 "화학식 (I)의 화합물", "본 화합물", "본 발명의 화합물", 또는 임의의 등가의 용어 및 유사하게 용어 "화학식 (I)의 화합물의 하위 그룹", "본 화합물의 하위 그룹", "본 발명의 화합물의 하위 그룹" 또는 임의의 등가의 용어는 일반식 (I)의 화합물, 일반식 (I)의 화합물의 하위 그룹뿐만 아니라 그의 염, 용매화물 및 입체이성체를 포함하는 것을 의미한다.

상기 또는 하기에서 언급되는 경우, 치환체는 예를 들어, R¹ 및 R^5d에 대한 정의 리스트로부터 각각 독립적으로 선택될 수 있고, 화학적으로 가능하거나 표준 약제학적 과정에서 처리될 수 있는 분자의 화학적 안정성을 유발하는 임의의 가능한 배합물을 포함하는 것으로 의도된다.

본 발명의 일 구체예는 하기 화학식 (I-a)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 부가 염 또는 입체화학적 이성체에 관한 것이다:

상기 식에서, X, R¹, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ 및 R⁸은 상기 또는 하기에서 정의되는 바와 같다.

일 구체예에서, 화학식 (I) 또는 (I-a)의 화합물에서의 R⁸은 각각 시아노로 치환된 C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, 또는 C₁ _- ₆알키닐이다. 또다른 구체예에서, 화학식 (I) 또는 (I-a)의 화합물에서의 R⁸은 각각 시아노로 치환된 C₂알킬, C₂알케닐, 또는 C₂알키닐이며; 여기에서 특히 시아노는 페닐 그룹에 연결되지 않은 탄소 원자에서 치환된다. 후자의 예에서, R⁸은 라디칼 -A-CN으로 나타낼 수 있으며, A는 -CH₂-CH₂-, -CH=CH-, 또는 -C≡C-를 나타낸다.

화학식 (I) 또는 (I-a)의 화합물의 특정 하위 그룹 또는 본원에 상술된 화학식 (I) 또는 (I-a)의 화합물의 임의의 하위 그룹에서 (a) R⁸은 -CH₂-CH₂-CN 또는 -CH=CH-CN을 나타내거나; (b) R⁸은 -CH=CH-CN을 나타낸다.

특히 바람직한 것은 R⁸이 R⁸의 정의와 관련하여 상기 상술된 C₂ _- ₆알케닐 치환체 중 임의의 것으로 치환된 -CH=CH-이거나, 또는 R⁸이 특히 -CH=CH- 부분 상의 치환체가 E-배열(예를 들어, 소위 E-이성체)인 -CH=CH-CN인 본원에 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 임의의 하위 그룹이다. 특히 바람직한 것은 R⁸이 (E) -CH=CH-CN인 본원에 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 임의의 하위 그룹이다.

본 발명의 구체예는 R¹이 수소인 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (I)의 화합물의 임의의 하위 그룹이다.

본 발명의 추가의 구체예는

(a) R², R³, R⁶ 및 R⁷이 독립적으로 수소; 하이드록시; 할로; C₁ _- ₆알킬; C₃ _- ₇사이클로-알킬; C₁ _- ₆알킬옥시; 카복실; C₁ _- ₆알킬옥시카보닐; 시아노; 니트로; 아미노; 모노- 또는 디(C_1-6알킬)아미노; 폴리할로C₁ _- ₆알킬; 폴리할로C₁ _- ₆알킬옥시; -C(=O)R⁹을 나타내거나; 또는

(b) R², R³, R⁶ 및 R⁷이 독립적으로 수소; 하이드록시; 할로; C₁ _- ₆알킬; C₁ _- ₆알킬옥시; 카복실; C₁ _- ₆알킬옥시카보닐; 시아노; 니트로; 아미노; 모노- 또는 디(C₁ _- ₆알킬)아미노; 폴리할로C₁ _- ₆알킬; -C(=O)R⁹을 나타내거나; 또는

(c) R², R³, R⁶ 및 R⁷이 독립적으로 수소; 하이드록시; 할로; C₁ _- ₆알킬; C₁ _- ₆알킬옥시; 시아노; 아미노; 모노- 또는 디(C_1-6알킬)아미노; 폴리할로C₁ _- ₆알킬을 나타내거나; 또는

(d) R², R³, R⁶ 및 R⁷이 독립적으로 수소; 할로; C₁ _- ₆알킬; 시아노를 나타내거나; 또는

(e) R² 및 R³가 수소를 나타내고 R⁶ 및 R⁷이 독립적으로 수소; 할로; 시아노를 나타내는 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (I)의 화합물의 임의의 하위 그룹이다.

본 발명의 구체예는

(a) R⁴ 및 R⁸이 독립적으로 할로; 카복실; C₁ _- ₆알킬옥시카보닐; 시아노; -C(=O)R⁹; Het; -Y-Het; 시아노, -C(=O)-R⁹, Het로 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬; 시아노, -C(=O)-R⁹, Het로 임의로 치환된 C₂ _- ₆알케닐을 나타내거나 (여기에서 Het는 특히 각각 독립적으로 각각이 할로, C₁ _- ₆알킬, 시아노로 임의로 치환될 수 있는 티에닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 티아졸릴으로부터 선택됨); 또는

(b) R⁴ 및 R⁸이 독립적으로 시아노; -C(=O)R⁹; Het; 시아노, -C(=O)-R⁹, Het로 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬; 시아노, -C(=O)-R⁹, Het로 임의로 치환된 C₂ _- ₆알케닐을 나타내거나 (여기에서 Het는 특히 각각 독립적으로 각각이 시아노로 임의로 치환되는 티에닐 또는 푸라닐을 나타냄); 또는

(c) R⁴ 및 R⁸이 독립적으로 시아노; 시아노로 치환된 C₁ _- ₆알킬; 시아노로 치환된 C₂ _- ₆알케닐을 나타내거나; 또는

(d) R⁴가 시아노를 나타내며; R⁸이 시아노로 치환된 C₂ _- ₆알케닐을 나타내는 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (I)의 화합물의 임의의 하위 그룹이다.

본 발명의 구체예는

R⁵가 피리딜을 나타내거나; 또는 R⁵가

-CONR^5aR^5b (여기에서 R^5a는 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₆알킬을 나타내며; R^5b는 C_1-6알킬옥시; 또는 C₁ _- ₆알킬옥시, 할로, 시아노, 피리딜, 티에닐, 푸라닐, 티아졸릴, 또는 옥사졸릴로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내거나; 또는 R^5a는 C₁ _- ₆알킬옥시; 또는 C₁ _- ₆알킬옥시, 할로, 시아노, 피리딜, 또는 푸라닐로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타냄);

-CH(OR^5c)R^5d (여기에서 R^5c는 수소를 나타내며 R^5d는 아릴을 나타냄);

-CH₂-NR^5eR^5f (여기에서 R^5e는 수소 또는 C₁ _- ₆알킬을 나타내고; R^5f는 C₁ _- ₆알킬옥시; C₂ _- ₆알케닐; 또는 하이드록시, C₁ _- ₆알킬옥시, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디-C₁ _-6알킬아미노, C₁ _- ₆알킬카보닐-아미노, 아릴, 피리딜, 티에닐, 푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 모폴리닐, C₃ _- ₇사이클로알킬, 또는 두개의 C₁ _- ₆알킬 라디칼로 임의로 치환된 디옥솔라닐로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내거나; 또는 R^5e 및 R^5f는 그들이 치환된 질소 원자와 함께 이미다졸릴; 모폴리닐; 피페라지닐; 또는 C₁ _- ₆알킬로 임의로 치환된 피페라지닐을 형성함);

-CH=NOR^5a (여기에서, R^5a는 C₁ _- ₆알킬을 나타냄);

-CH₂-O-C₂ _- ₆알케닐;

-CH₂-O-P(=O)(OR^5g)₂ (여기에서 R^5g는 각각 독립적으로 C₁ _- ₆알킬을 나타냄);

-CH₂-O-C(=O)-NH₂;

-C(=O)-R^5d (여기에서 R^5d는 피리딜, 티에닐, 푸라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴을 나타내거나; 또는 R^5d는 티아졸릴을 나타냄)를 나타내는 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (I)의 화합물의 임의의 하위 그룹이다.

본 발명의 구체예는 R⁹이 각각 독립적으로 C₁ _- ₆알킬, 아미노, 모노- 또는 디(C_1-6알킬)아미노인 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (I)의 화합물의 임의의 하위 그룹이다.

본 발명의 구체예는

(a) X가 -NR¹-, -O-을 나타내거나; 또는

(b) X가 -NR¹-을 나탄태거나; 또는

(c) X가 -N(C₁ _- ₆알킬)-를 나타내거나; 또는

(d) X가 -NH-를 나타내거나; 또는

(e) X가 -NH- 또는 -O-를 나타내는 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (I)의 화합물의 임의의 하위 그룹이다.

본 발명의 구체예는 r이 각각 2인 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (I)의 화합물의 임의의 하위 그룹이다.

본 발명의 구체예는

(a) Het가 각각 독립적으로 피리딜, 티에닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 퀴놀리닐, 벤조티에닐, 벤조푸라닐을 나타내거나 (이는 각각 독립적으로 C₁ _- ₆알킬, 할로, 하이드록시, 시아노, C₁ _- ₆알킬옥시 및 할로, 하이드록시 또는 시아노로 치환된 C₂ _- ₆알케닐로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환될 수 있음); 또는

(b) Het가 각각 독립적으로 피리딜, 티에닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 티아졸릴을 나타내거나 (이는 각각 C₁ _- ₆알킬, 할로로 임의로 치환될 수 있음); 또는

(c) Het가 각각 독립적으로 피리딜, 티에닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 티아졸릴을 나타내거나; 또는

(d) Het가 각각 독립적으로 피리딜, 티에닐, 푸라닐을 나타내는 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (I)의 화합물의 임의의 하위 그룹이다.

본 발명의 구체예는 아릴이 각각 독립적으로 페닐 또는 상기 언급된 것으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 특히 다음으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐을 나타내는 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (I)의 화합물의 임의의 하위 그룹이다:

(a) 할로, 하이드록시, C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, 하이드록시C₁ _- ₆알킬, 아미노-C₁ _- ₆알킬, 모노 또는 디(C_1-6알킬)아미노C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬카보닐, C₃ _- ₇사이클로알킬, C₁ _- ₆알킬옥시, 페닐C₁ _- ₆알킬옥시, C₁ _- ₆알킬옥시카보닐, 아미노설포닐, 시아노, 니트로, 폴리할로C₁ _- ₆알킬, 폴리할로C₁ _- ₆알킬옥시, 아미노카보닐, 페닐, Het, 또는 -Y-Het; 또는

(b) 할로, 하이드록시, C₁ _- ₆알킬, 하이드록시C₁ _- ₆알킬, 아미노C₁ _- ₆알킬, 모노 또는 디(C_1-6알킬)아미노C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬옥시, 페닐C₁ _- ₆알킬옥시, C₁ _- ₆알킬옥시카보닐, 시아노, 폴리할로C₁ _- ₆알킬, 아미노카보닐; 또는

(c) 할로, 하이드록시, C₁ _- ₆알킬, 하이드록시C₁ _- ₆알킬, 아미노C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬옥시, 시아노, 트리플루오로메틸; 또는

(d) 할로, 하이드록시, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬옥시, 시아노, 트리플루오로메틸.

화학식 (I) 또는 (I-a)의 화합물의 특정 하위그룹은 다음 제한 중 하나, 몇몇, 또는 모든 것이 적용되는 것이다:

R¹은 수소를 나타내고;

R⁴는 하이드록시, 할로, C₁ _- ₆알킬, 카복실, 시아노, C(=O)R⁹, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디(C_1-6알킬)아미노, 폴리할로메틸을 나타내며;

X는 -NR¹-, -O-, -S-를 나타내고;

R⁵는 피리딜을 나타내거나; 또는 R⁵는

-CONR^5aR^5b (여기에서 R^5a는 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₆알킬을 나타내며; R^5b는 C_1-6알킬옥시; 또는 C₁ _- ₆알킬옥시, 할로, 시아노, 피리딜, 푸라닐로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타냄);

-CH₂-NR^5eR^5f (여기에서 R^5e는 수소 또는 C₁ _- ₆알킬을 나타내고; R^5f는 C₁ _- ₆알킬옥시; C₂ _- ₆알케닐; 또는 하이드록시, C₁ _- ₆알킬옥시, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디-C₁ _-6알킬아미노, C₁ _- ₆알킬카보닐아미노, 아릴, 피리딜, 티에닐, 푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 모폴리닐, C₃ _- ₇사이클로알킬, 또는 두개의 C₁ _- ₆알킬 라디칼로 임의로 치환된 디옥솔라닐로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내거나; 또는 R^5e 및 R^5f는 그들이 치환된 질소 원자와 함께 이미다졸릴; 모폴리닐; 피페라지닐; 또는 C₁ _- ₆알킬로 임의로 치환된 피페라지닐을 형성함);

-CH=NOR^5a (여기에서, R^5a는 C₁ _- ₆알킬을 나타냄);

-CH₂-O-C₂ _- ₆알케닐;

-CH₂-O-C(=O)-NH₂;

-C(=O)-R^5d (여기에서 R^5d는 티아졸릴을 나타냄)를 나타내며;

아릴은 각각 독립적으로 페닐, 또는 할로, 하이드록시, C₁ _- ₆알킬, 하이드록시C_1-6알킬, 아미노C₁ _- ₆알킬, 모노 또는 디(C_1-6알킬)아미노C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬-카보닐, C₃ _-7사이클로알킬, C₁ _- ₆알킬옥시, C₁ _- ₆알킬옥시카보닐, C₁ _- ₆알킬티오, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 아미노카보닐로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐을 나타낸다.

화학식 (I)의 화합물은 화학식 (II)의 중간체를 화학식 (III)의 중간체와 반응시켜 제조될 수 있다.

상기 식에서,

W는 적합한 이탈기, 이를 테면, 할로겐, 예를 들어, 클로로, 브로모, 또는 토실, 메실 또는 유사 그룹을 나타낸다.

(II)와 (III)의 반응은 통상 적합한 용매의 존재 하에서 수행된다. 적합한 용매는 예를 들어, 알코올, 이를 테면, 에탄올, 2-프로판올; 양극성 비양자성 용매, 이를 테면 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸-아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리디논; 에테르, 이를 테면 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 프로필렌 글리콜 모노메틸에테르이다. 반응은 적합한 산, 이를 테면 캄포르 설폰산의 양을 첨가하거나, 산 용매, 예를 들어, 1- 또는 2-프로판올과 같은 알칸올 중에 용해된 염산을 사용함으로써 수득된 산성 조건 하에서 수행될 수 있다.

화학식 (I)의 화합물은 다음 반응식에 약술된 바와 같이, (IV-a)와 (V-a)를 반응시키거나 (IV-b)와 (V-b)를 반응시켜 X 결합을 형성함으로써 제조될 수도 있다.

상기 반응식에서, W는 특히 상기에서 상술된 바와 같은 적절한 이탈기를 나타낸다. (V-a)에서 이탈기 W는 예를 들어, POCl₃에 의하여, 예를 들어 상응하는 하이드록시 작용을 이탈기로 전환시킴으로써 동소에서 도입될 수도 있다. X¹은 -NR¹-, -O-, -S-를 나타낸다. X¹이 NR¹을 나타내는 경우, 상기 반응은 바람직하게 3급 아민 염기, 예를 들어 트리에틸아민의 존재 하에서 수행된다. X¹이 O 또는 S를 나타내는 경우, 상기 반응은 K₂CO₃ 또는 포타슘 t-부톡사이드 (KOt-Bu)와 같은 염기의 존재 하에서 수행된다.

이러한 반응식에서, W는 특히 상기에서 상술된 바와 같은 적절한 이탈기를 나타낸다. (V-a)에서 이탈기 W는 예를 들어, POCl₃에 의하여, 예를 들어 상응하는 하이드록시 작용을 이탈기로 전환시킴으로써 동소에서 도입될 수도 있다. X가 NR¹을 나타내는 경우, 상기 반응은 바람직하게 염기, 예를 들어 트리에틸아민의 존재 하에서 수행된다.

X가 O 또는 S를 나타내는 경우, 상기 반응은 K₂CO₃ 또는 포타슘 t-부톡사이드 (KOt-Bu)와 같은 적합한 염기의 존재 하에서 수행된다.

화학식 (I-a)로 나타낸 화합물인, R⁵가 피리딜인 화학식 (I)의 화합물은 예를 들어, 팔라듐 촉매, 특히 Pd(PPh₃)₄의 존재 하에서 6-할로피리미딘 유도체 (VI)와 피리딜 붕산 Het-B(OH)₂ 또는 붕산 에스테르(특히 알킬 에스테르, 이를 테면 메틸 또는 에틸 에스테르)를 반응시켜, 스즈키(Suzuki) 반응에 의하여 제조될 수 있다.

상기 식에서, W¹은 할로 (I, Br 또는 Cl) 또는 슈도할로 그룹 (pseudohalo group) (트리플레이트)를 나타낸다.

화학식 (I-b)로 나타낸 화합물인, R⁵가 그룹 -CONR^5aR^5b인 화학식 (I)의 화합물은 아미드 결합 형성 반응에서 카복실산 또는 이의 활성 형태 (VII)와 아민 (VIII)을 반응시켜 제조될 수 있다.

아미드 결합 형성 반응은 커플링제의 존재 하에서 출발 물질을 반응시키거나, (VII)에서 카복실 작용기를 활성 형태, 이를 테면 활성 에스테르 또는 카복실산 할리드, 특히 산 염화물, 브롬화물, 아지드, 배합된 탄산-카복실산 무수물 (예를 들어, 이소부틸 클로로포르메이트와의 반응에 의하여), 활성 에스테르 (p-니트로페닐 에스테르, 펜타클로로-페닐에스테르, N-하이드록시숙시닉 이미도 에스테르)로 전환시킴으로써 수행될 수 있다. 아민 (VIII)은 또한 카복실산 저급 알킬 에스테르, 특히 메틸 또는 에틸 에스테르와 반응될 수 있다. 커플링제의 예는 카보디이미드 (디사이클로헥실-카보디이미드, 디이소프로필카보디이미드, 또는 수용성 카보디이미드, 이를 테면 N-에틸-N'-[(3-디메틸아미노)프로필]카보디이미드) 또는 카보닐디이미다졸을 포함한다. 이들 방법 중 일부는 예를 들어, 1-하이드록시벤조트리아졸 또는 4-디메틸아미노피리딘 (4-DMAP)을 첨가함으로써, 카보디이미드 방법에서 적합한 촉매의 첨가에 의하여 증진될 수 있다.

아미드 결합 형성 반응은 바람직하게 비활성 용매, 이를 테면 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄, 클로로포름, 양극성 비양자성 용매, 이를 테면 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 에테르, 이를 테면 테트라하이드로푸란 중에서 수행된다. 많은 예에서, 커플링 반응은 적합한 염기, 이를 테면 3급 아민, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 (DIPEA), N-메틸모폴린, N-메틸피롤리딘, 또는 4-DMAP의 존재 하에서 수행된다.

화학식 (I-c)로 나타낸 화합물인, R⁵가 -CH₂NR^5eR^5f인 화학식 (I)의 화합물은 알데히드 (X)로부터 시작되는 환원성 아민화 반응에 의하여 제조될 수 있다. 환원성 아민화는 귀금속 촉매, 이를 테면 Pt 또는 Pd의 존재하에서 수소, 또는 시아노보로하이드라이드를 사용하여 수행될 수 있다. 이들 화합물은 또한 중간체 (X)로부터 시작되는 N-알킬화 반응에 의하여 제조될 수 있으며, 여기에서 W는 상기 상술된 바와 같고, 특히 클로로 또는 브로모를 나타낸다.

R⁵가 -C(=O)-R^5d를 나타내는 화학식 (I)의 화합물인 화학식 (I-d)의 화합물은 강염기의 존재 하에서 중간체 (XI)를 특히 헤테로사이클, 이를 테면 티아졸인 R^5d-H와 반응시켜 제조될 수 있다.

화합물 (I-d)는 메탄올과 같은 알코올 중에서 예를 들어 NaBH₄를 사용하여 상응하는 알코올 (I-c)로 환원될 수 있다.

R⁵가 -CH(OR^5c)R^5d인 화학식 (I)의 화합물인 화학식 (I-g)의 화합물은 화학식 (XII)의 피리미딘 알데히드와 유기-금속 화합물 (M-R^5d)을 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이에 따라 수득된 화학식 (I-f)의 화합물은 R^5c가 수소 이외의 것인 화학식 (I)의 화합물인 상응하는 화학식 (I-g)의 화합물로 전환될 수 있다. 그룹 R^5c는 시약 W¹-R^5c을 사용하여 O-알킬화 반응과 같은 에테르 형성 반응에 의하여 도입될 수 있으며, 여기에서 W¹은 이탈기, 이를 테면 할로, 특히 클로로, 브로모, 또는 요오도, 또는 설페이트 또는 아지드 그룹을 나타낸다. M-R^5d에서 M은 금속, 이를 테면 알칼리 금속, 특히 Li, Na 또는 K, 또는 마그네슘 유도체, 이를 테면 그리그나드(Grignard) 형의 시약 (M-R^5d는 할로-Mg-R^5d를 나타냄)이다. 이들 반응은 전형적으로 반응-불활성 용매, 이를 테면 에테르 (THF, 디에틸에테르, 디옥산) 또는 할로겐화 탄화수소 (CH₂Cl₂, CHCl₃) 중에서 수행된다.

R⁵가 -CH₂-OQ를 나타내며, 여기에서 Q가 -P(=O)(OR^5h)₂ 또는 C₂ _- ₆알케닐을 나타내는 화학식 (I)의 화합물인 화학식 (I-h)의 화합물은 (XII)를 디알킬클로로포스페이트 (XIII)와 반응시켜 제조될 수 있다. 이 반응은 염기, 이를 테면 알칼리 금속 알칸올레이트, 예를 들어, K-OtBu의 존재 하에서 반응-불활성 용매, 예를 들어 THF 중에서 수행된다.

유사하게, 중간체 (XII)는 클로로설포닐 이소시아네이트와 반응하여 화학식 (I-i)의 화합물이 될 수 있다. 이러한 반응은 반응-불활성 용매, 예를 들어 THF 중에서 수행된 다음 가수분해될 수 있다.

일부 중간체 및 출발 물질은 공지의 화합물이며, 상업적으로 입수할 수 있거나, 본 분야에 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다.

화학식 (II)의 중간체는 통상 적합한 염기, 이를 테면 Na₂CO₃의 존재 하에서 적합한 용매, 이를 테면 테트라하이드로푸란 중에서, 화학식 (XIII)의 중간체를 화학식 (XIV)의 중간체와 반응시킴으로써 제조될 수 있으며, 여기에서 W는 각각 상기에서 정의된 바와 같다. 다음 반응식에서 X¹은 -NR¹-, -O-, 또는 -S-를 나타낸다.

중간체 (V-a) 및 (V-b)는 다음과 같이 제조될 수 있다:

화학식 (VII), (XI) 및 (XII)의 중간체는 다음과 같이 제조될 수 있다:

첫번째 단계에서, 아릴구아니딘은 4-메톡시아세토아세트산과 축합된다. 이에 따라 수득된 하이드록시피리미딘은 할로겐화제, 이를 테면 POCl₃를 사용하여 상응하는 할로피리미딘으로 전환된다. 할로 그룹은 아닐린 유도체에 의하여 메톡시메틸 유도체 (XI)로 치환된다. 후자는 메틸-알코올 (XII)로 탈메틸화되며, 이는 (VII)로 산화된다.

반응 불활성 용매, 이를 테면 아세톤 또는 디클로로메탄 중에서 MnO₂와 같은 온건한 산화제를 사용한 (XII)의 산화로 중간체 (IX)가 수득된다. 반응 불활성 용매, 이를 테면 THF 또는 디클로로메탄 중에서 염화 설포닐과의 반응에 의해서와 같은 (XII)의 할로겐화로 중간체 (X)가 수득된다.

화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물을 공지의 그룹 전환 반응에 따라 서로 전환시켜 추가로 제조될 수 있다.

R², R³, R⁶ 또는 R⁷이 수소인 화학식 (I)의 화합물은 예를 들어 아세트산과 같은 적합한 용매 중에서 적합한 할로-도입제, 이를 테면 N-클로로- 또는 N-브로모숙신이미드와의 반응에 의하여 R², R³, R⁶ 또는 R⁷이 할로인 화학식 (I)의 화합물로 전환될 수 있다. R¹이 C₁ _- ₆알킬옥시카보닐을 나타내는 화학식 (I)의 화합물은 예를 들어 소듐 하이드록시드 또는 메톡시드와 같은 적합한 염기와의 반응에 의하여 R¹이 수소를 나타내는 화학식 (I)의 화합물로 전환될 수 있다. R¹이 t.부틸옥시카보닐인 경우, R¹이 수소인 상응하는 화합물은 트리플루오로아세트산과의 처리에 의하여 제조될 수 있다.

본 발명에서 일부 화학식 (I)의 화합물 및 일부 중간체는 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있다. 상기 화합물 및 상기 중간체의 순수한 입체화학적 이성체는 당해 기술분야에 공지된 방법을 적용하여 얻어질 수 있다. 예를 들면, 디아스테레오머는 물리적 방법, 예를 들면, 선택적 결정화 또는 크로마토그래피 기술, 예를 들면, 향류 분배, 액체 크로마토그래피 등의 방법에 의해 분리될 수 있다. 에난티오머는 우선, 적절한 분할제, 예를 들면 키랄산을 사용하여 상기 라세미 혼합물을 디아스테레오머 염 또는 화합물의 혼합물로 전환시킨 다음에, 예를 들면 선택적 결정화 또는 크로마토그래피 기술, 예를 들면 액체 크로마토그래피 등의 방법으로 상기 디아스테레오머 염 또는 화합물의 혼합물을 물리적으로 분리하며, 최종적으로, 상기 분리된 디아스테레오머 염 또는 화합물을 대응하는 에난티오머로 전환시켜 라세미 혼합물로부터 수득될 수 있다. 순수한 입체화학적 이성체는 적절한 중간체 및 출발물질의 순수한 입체화학적 이성체로부터 또한 얻어질 수 있으며, 단, 개입 반응은 입체특이적으로 일어난다. 화학식 (I)의 화합물 및 중간체의 에난티오머 형태를 분리하는 다른 방법은 액체 크로마토그래피, 특히 키랄 고정상을 사용한 액체 크로마토그래피이다.

화학식 (I)의 화합물은 특히 인간 면역 결핍 바이러스 (HIV)에 대한 항레트로바이러스 특성 (역전사효소 억제 특성)을 보이며, 이 HIV 바이러스는 인간에서의 후천성 면역 결핍 증후군 (AIDS)의 병인체 (aetiological agent)이다. HIV 바이러스는 우선적으로 인간 T-4 세포를 감염시키고, 이들을 파괴하거나, 또는 이들의 정상적인 기능, 특히, 면역 시스템의 조정을 변화시킨다. 그 결과, 감염된 환자는 T-4 세포 수가 줄곧 감소하고, 게다가 비정상적으로 거동한다. 따라서, 면역학적 방어 시스템은 감염 및 신생물과 싸울 수 없어, HIV 감염 대상은 보통 폐렴과 같은 기회주의적 감염 또는 암에 의해 사망한다. HIV 감염과 관련된 다른 증상은 혈소판 감소, 카포시 육종, 및 진행성 탈수초 (demyelination)가 특징인 중추신경계의 감염을 포함하며, 치매 및 진행성 구음장애, 실조증 및 방향상실과 같은 증상을 초래한다. HIV 감염은 또한 말초 신경병증, 진행성 전신성 림프절증 (PGL) 및 AIDS 관련 증후군 (ARC)과 관련되어 있다.

본 화합물은 또한 약물- 및 다중 약물 내성 HIV 균주, 특히 다중 약물 내성 HIV 스트레인에 대한 활성을 나타내고, 특히 본 발명은 HIV 스트레인, 하나 이상의 당해 기술분야에 공지된 비뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 특히 에파비렌즈, 델라비르딘 및 네비라핀과 같은 치료법에 대하여 승인된 것에 대하여 획득 내성을 갖는 HIV 스트레인에 대한 활성을 나타낸다.

이들의 항레트로바이러스 특성, 특히 이들의 항 HIV 특성, 특히 이들의 항 HIV-1-활성으로 인해, 화학식 (I)의 화합물, 이들의 약제학적으로 허용되는 부가염, 약제학적으로 허용되는 용매화물, 또는 이의 가능한 입체이성체는 HIV 감염된 개인의 치료 및 이들 감염의 예방용으로 유용하다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 바이러스의 존재가 효소 역전사효소에 의해 조정되거나 의존하는 바이러스로 감염된 온혈 동물의 치료에 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물로 예방되거나 치료될 수 있는 증상, 특히 HIV 및 다른 병원성 레트로바이러스와 관련된 증상은 레트로바이러스에 의해 유발되는 만성 중추신경계 질환, 예를 들면 HIV 매개 치매 및 다발성 경화증뿐만 아니라, AIDS, AIDS-관련 증후군 (ARC), 진행성 전신 림프절증 (PGL)을 포함한다.

따라서, 본 발명의 화합물 또는 이의 임의의 하위 그룹은 상술한 증상에 대한 의약으로 사용될 수 있다. 상기 의약으로서의 용도 또는 치료 방법은 HIV 및 다른 병원성 레트로바이러스, 특히 HIV-1과 관련된 증상과 싸우기에 유효한 양을 HIV 감염 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 특히, 화학식 (I)의 화합물은 HIV 감염의 치료 또는 예방용 의약의 제조에 사용될 수 있다.

추가의 면에서, 본 발명은 바이러스 감염, 특히 HIV 감염을 앓고 있는 인간을 포함하는 온혈 동물을 치료하는 방법, 또는 바이러스 감염, 특히 HIV 감염을 앓고 있는 인간을 포함하는 온혈 동물을 예방하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 화학식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 부가염, 약제학적으로 허용되는 용매화물, 또는 이의 가능한 입체이성체의 유효량을 인간을 포함하는 온혈동물에게 투여, 바람직하게는 경구 투여하는 것을 포함한다.

본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 치료학적 유효량 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 바이러스 감염의 치료용 조성물을 제공한다.

본 발명의 화합물 또는 이의 임의의 하위 그룹은 투여 목적의 다양한 약제학적 형태로 제형화될 수 있다. 적절한 조성물로는 전신 투여 약물용으로 통상 사용되는 모든 조성물이 언급될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 활성성분으로서 임의로 부가염 형태의 특정 화합물의 유효량이 투여를 위해 필요한 제제의 형태에 따라 다종 다양한 형태를 취할 수 있는 약제학적으로 허용가능한 담체와 친밀히 혼합된다. 이들 약제학적 조성물은 특히 경구 투여, 직장 투여, 경피 투여 또는 비경구적 투여에 적합한 단위 제형인 것이 바람직하다. 예를 들면, 경구 제형의 조성물을 제조함에 있어서, 예를 들면, 현탁제, 시럽, 엘릭시르, 에멜젼 및 용액 등의 경구 액체 제제의 경우에는 물, 글리콜, 오일, 알콜 등; 또는 분제, 환약, 캡슐 및 정제의 경우에는 전분, 당, 카올린, 희석제, 윤활제, 결합제, 붕괴제 등의 고체 담체와 같은 통상의 약제학적 매질 중 임의의 것을 사용할 수 있다. 이들의 투여 용이성으로 인해, 정제 및 캡슐이 가장 유리한 경구용 단위 제형을 나타내고, 이 경우에 고체 약제학적 담체가 두드러지게 사용된다. 비경구 조성물에 대해서는, 담체는 예를 들면 용해성을 돕기 위해 다른 성분이 포함될 수도 있으나, 통상적으로 적어도 대부분은 멸균수를 포함할 것이다. 예를 들면, 주사제는 담체가 식염수, 글루코오스 용액, 또는 식염수와 글루코오스 용액의 혼합물을 포함하도록 제조될 수 있다. 주사용 현탁제도 제조될 수 있고, 이 경우에 적당한 액체 담체, 현탁화제 등이 사용될 수 있다. 또한, 사용 직전에 액체 형태 제제로 전환되도록 의도되는 고형 제제도 포함된다. 경피 투여에 적합한 조성물에 있어서, 담체는 임의로 어떤 성질을 갖는 적절한 첨가제와 소량의 비율로 혼합된 침투촉진제 및/또는 적당한 습윤제를 임의로 포함하고, 상기 첨가제는 피부에 심각한 악영향을 끼치지 않는다. 상기 첨가제는 피부에의 투여를 용이하게 하고/하거나 원하는 조성물을 제조하는데 유용할 수 있다. 이들 조성물은 다양한 방법, 예를 들면 경피 패치, 스팟 온 (spot-on) 또는 연고로서 투여될 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 이러한 방법을 통한 투여를 위해 당해 기술분야에 사용된 방법 및 제제의 수단에 의해 흡입 또는 통기법을 통해 투여될 수 있다. 따라서, 일반적으로 본 발명의 화합물은 용액, 현탁제 또는 건조 분말의 형태로 폐로 투여될 수 있다. 경구 또는 코의 흡입 또는 통기를 통한 용액, 현탁제 또는 건조 분말의 전달용으로 개발된 시스템은 본 화합물의 투여에 적합하다.

투여의 용이성 및 용량의 균일성을 위해 상술한 약제학적 조성물을 단위 제형으로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원에 사용된 단위 제형은 각 단위가 필요한 약제학적 담체와 함께 원하는 치료 효과를 나타내도록 계산된 소정량의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 말한다. 이러한 단위 제형의 예로는 정제 (분할정 또는 코팅정을 포함), 캡슐, 환약, 분말 패킷, 웨이퍼, 좌약, 주사제 또는 주사용 현탁제 등, 및 이들의 분리된 다중 회분 (segregated multiples)이다.

HIV 감염 치료의 숙련자는 본 명세서에 나타낸 시험 결과로부터 1일 유효량을 결정할 수 있을 것이다. 일반적으로 1일 유효량은 0.01 mg/kg 내지 50 mg/kg 체중, 보다 바람직하게는 0.1 mg/kg 내지 10 mg/kg 체중인 것으로 여겨진다. 요구되는 투여량을 2, 3, 4 또는 그 이상의 하위 투여량으로 하루에 걸쳐 적당한 간격으로 투여하는 것이 적절할 수 있다. 상기 하위 투여량은 예를 들면 단위 제형 당 활성 성분을 1 내지 1000 mg, 특히 5 내지 200 mg을 함유하는 단위 제형으로서 제형화될 수 있다.

정확한 용량 및 투여 빈도는 당해 기술분야의 숙련자에게 공지되어 있는 바와 같이, 개인이 섭취할 수 있는 다른 약물뿐만 아니라, 사용되는 화학식 (I)의 특정 화합물, 치료할 특정 증상, 치료할 증상의 중증도, 특정 환자의 연령, 체중 및 전신적인 신체 상태에 좌우된다. 또한, 상기 1일 유효량은 치료하려는 환자의 반응 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 판단에 좌우되어 낮춰지거나 증가될 수 있다는 것이 명백하다. 그러므로 상술한 1일 유효량 범위는 단지 가이드라인이고 어느 한도로 본 발명의 범위 또는 이용을 제한하려는 것은 아니다.

화학식 (I)의 화합물은 단독으로 또는 다른 치료제, 예를 들면 항바이러스제, 항생제, 면역조절물질 또는 바이러스 감염 치료용 백신과 배합하여 사용될 수 있다. 이들은 또한 단독으로 또는 바이러스 감염 예방용 다른 예방제와 배합하여 사용될 수 있다. 본 화합물은 장기간에 걸쳐서 바이러스 감염에 대하여 개인을 보호하는 백신 및 방법에 사용될 수 있다. 상기 화합물은 이러한 백신에 단독으로 또는 본 발명의 다른 화합물과 함께 또는 백신 중 역전사효소 억제제의 통상적인 이용과 부합하는 방법으로 기타 항바이러스제와 함께 사용될 수 있다. 따라서, 본 화합물은 장기간에 걸쳐서 HIV 감염에 대하여 개인을 보호하기 위해, 백신에 통상적으로 사용되는 약제학적으로 허용가능한 보조제와 배합되어 예방적 유효량으로 투여될 수 있다.

또한, 하나 이상의 부가적인 항레트로바이러스 화합물과 화학식 (I)의 화합물의 배합물이 의약으로서 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 항 HIV 치료에 있어서의 동시적, 개별적 또는 연속적 사용을 위한 배합 제제로서, (a) 화학식 (I)의 화합물, 및 (b) 하나 이상의 부가적인 항레트로바이러스 화합물을 함유하는 생성물에 관한 것이다. 다른 약물이 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 단일 제제로 결합될 수 있다. 상기 다른 항레트로바이러스 화합물은 공지된 항레트로바이러스일 수 있으며, 예를 들면 서아민, 펜타미딘, 티모펜틴, 카스타노스페르민, 덱스트란 (덱스트란 설페이트), 포스카넷-소듐 (트리소듐 포스포노 포르메이트); 뉴클레오시드 역전사효소 억제제 (NRTI), 예를 들면 지도뷰딘 (AZT), 디다노신 (ddI), 잘시타빈 (ddC), 라미부딘 (3TC), 스타부딘 (d4T), 엠트리시타빈 (FTC), 아바카비르 (ABC), 암독소비르 (DAPD), 엘부시타빈 (ACH-126,443), AVX 754 ((-)-dOTC), 포지부딘 티독실 (FZT), 포스파지드, HDP-990003, KP-1461, MIV-210, 라시비르 (PSI-5004), UC-781 등; 비뉴클레오시드 역전사효소 억제제 (NNRTI), 예를 들면 델라비르딘 (DLV), 에파비렌즈 (EFV), 네비라핀 (NVP), 다피비린 (TMC 120), 에트라비린 (TMC125), 릴피비린 (TMC278), DPC-082, (+)-칼라놀리드 A, BILR-355 등; 뉴클레오티드 역전사효소 억제제(NtRTI), 예를 들어, 테노포비르 ((R)-PMPA) 및 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 (TDF) 등; 뉴클레오티드-경쟁 역전사효소 억제제 (NcRTI), 예를 들어, NcRTI-1 등; 트란스-활성화 단백질의 억제제, 이를 테면 TAT-억제제, 예를 들어, RO-5-3335, BI-201 등; REV 억제제; 프로테아제 억제제, 예를 들어 리토나비르 (RTV), 사퀴나비르 (SQV), 로피나비르 (ABT-378 또는 LPV), 인디나비르 (IDV), 암프레나비르 (VX-478), TMC 126, 넬피나비르 (AG-1343), 아타자나비르 (BMS 232,632), 다루나비르 (TMC114), 포삼프레나비르 (GW433908 또는 VX-175), 브레카나비르 (GW-640385, VX-385), P-1946, PL-337, PL-100, 티프라나비르 (PNU-140690), AG-1859, AG-1776, Ro-0334649 등; 융합 억제제 (예를 들어, 엔푸비르티드 (T-20)), 부착 억제제 및 공동-수용체 억제제를 포함하는 침입 억제제 (후자는 CCR5 길항제 (예를 들어, 안크리비로크, CCR5mAb004, 마라비로크 (UK-427,857), PRO-140, TAK-220, TAK-652, 비크리비로크 (SCH-D, SCH-417,690)) 및 CXR4 길항제 (예를 들어, AMD-070, KRH-27315)를 포함하며, 침입 억제제의 예는 PRO-542, TNX-355, BMS-488,043, BlockAide/CR™, FP 21399, hNMO1, 노나카인, VGV-1임); 예를 들어 성숙 억제제는 PA-457임; 바이러스 인테그라아제 (integrase)의 억제제, 예를 들어, 랄테그라비르 (MK-0518), 엘비테그라비르 (JTK-303, GS-9137), BMS-538,158; 리보자임; 면역조절제; 모노클로널 항체; 유전자 치료법; 백신; siRNA; 안티센스 RNA; 살균제; 아연-핑거 (Zinc-finger) 억제제이다.

배합물은 상승적 효과를 제공할 수 있으며, 이에 의해 바이러스 감염성 및 그의 관련 징후가 예방, 실질적으로 감소 또는 완전하게 제거될 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 HIV 감염 및 그의 징후를 개선, 진압 또는 제거하기 위하여 항생제 (예를 들어, 펜타미딘 이소티오레이트), 사이토카인 (예를 들어, Th2), 사이토카인의 조절제, 케모카인 또는 케모카인의 조절제, 케모카인 수용체 (예를 들어, CCR5, CXCR4), 케모카인 수용체의 조절제, 또는 호르몬 (예를 들어, 성장 호르몬)과 함께 면역조절제 (예를 들어, 브로피리민, 항-인간 알파 인터페론 항체, IL-2, 메티오닌 엔케팔린, 인터페론 알파 및 날트렉손)와 배합되어 투여될 수 있다. 다른 제형의 이러한 병용 요법은 동시에, 순차적으로 또는 서로 독립적으로 투여될 수 있다. 또한, 이러한 배합물은 활성 성분이 제제로부터 동시에 또는 따로 방출되는 단일 제제로서 투여될 수 있다

본 발명의 화합물은 또한 개체에 약물의 적용 후 대사의 조절제와 배합되어 투여될 수 있다. 이러한 조절제는 사이토크롬, 이를 테면 사이토크롬 P450에서 대사를 간섭하는 화합물을 포함한다. 사이토크롬 P450의 몇몇 동질효소가 존재하며, 이중 하나가 사이토크롬 P450 3A4인 것이 알려져 있다. 리토나비르는 사이토크롬 P450을 통한 대사의 조절제의 일 예이다. 상이한 제제에서 이러한 병용 요법은 동시에, 순차적으로, 또는 서로 독립적으로 투여될 수 있다. 또한, 이러한 배합물은 활성 성분이 제제로부터 동시에 또는 따로 방출되는 단일 제제로서 투여될 수 있다. 이러한 조절제는 본 발명의 화합물과 동일하거나 상이한 비로 투여될 수 있다. 바람직하게 이러한 조절제 대 본 발명의 화합물의 중량비 (조절제: 본 발명의 화합물)는 1:1 이하, 더욱 바람직하게 상기 비는 1:3 이하, 적합하게 상기 비는 1:10 이하, 더욱 적합하게 상기 비는 1:30 이하이다.

본 발명이 HIV 감염의 예방 또는 치료를 위한 본 화합물의 용도에 집중되어 있지만, 본 화합물은 증식을 위하여 역전사효소에 의존하는 다른 바이러스에 대한 억제제로서도 사용될 수 있다.

다음 실시예는 본 발명을 설명하려는 의도이며, 그 범위를 이에 제한하려는 것이 아니다.

실시예 1

2-메톡시에틸 에테르 (250 ml) 중의 4-시아노아닐린 (0.420 mol)의 혼합물을 100℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 다음, 수 (30 ml) 중의 시안아미드 (0.630 mol)의 혼합물을 45분 동안 조금씩 첨가하였다. 100℃에서 24 시간 동안 교반한 다음, 시안아미드 (0.210 mol)를 다시 첨가하였다. 그 다음, 혼합물을 100℃에서 추가로 48 시간 동안 교반한 후, 건조될 때까지 증발시켰다. 아세톤으로부터 결정화된 잔류물로 70.5 g의 중간체 A를 얻었다 (85 % 수율, 녹는점: 225℃).

에탄올 (25 ml) 중 A (0.0102 mol)의 용액에 소듐 에톡시드 (21%) (0.0153 mol, 1.5 당량)를 첨가한 다음, 말론산 디에틸 에스테르 (0.0102 mol, 1 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 6 시간 동안 환류 하에 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 물을 첨가하고, 아세트산을 이용하여 혼합물을 산성화시켰다 (pH=6 까지). 생성된 침전물을 여과하여 1.5 g의 목적 화합물 B를 얻었다 (57% 수율).

B (0.0056 mol) 및 포스포러스 옥시클로라이드 (10 ml)의 혼합물을 30분 동안 환류 하에 교반하였다. 냉각시킨 후, 포스포러스 옥시클로라이드를 증발시켰다. 물 및 K₂CO₃ 10%를 첨가하고, 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 1.51 g의 C를 얻었다 (97% 수율).

3-(4-아미노-3,5-디메틸페닐)-아크릴로니트릴 (0.00754 mol) 및 디클로로피리미딘 C (0.00754 mol)를 혼합하고 융합될 때까지 가열하였다. 혼합물을 물 및 K₂CO₃ 10%에 붓고, CH₂Cl₂ 및 메탄올로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (35-70 ㎛; 용리액: CH₂Cl₂/메탄올 99.5:0.5). 목적 화합물을 지닌 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 0.4 g의 중간체 D를 72%의 순도를 가지고 수득하였다 (9% 수율).

디메톡시에탄 (DME; 5 ml) 및 메탄올 (1 ml) 중의 중간체 D (0.0003 mol), 트리페닐포스핀 팔라듐 (0.00006 mol), K₂CO₃ 2M (0.001 mol) 및 피리딜-3-보론산 (0.0009 mol)을 밤새 환류 하에 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 물에 붓고 CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (Kromasil 5 ㎛; 용리액: CH₂Cl₂ 100에서부터 CH₂Cl₂/메탄올 99:1). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 0.042 g의 순수 산물 화합물 1을 얻었다 (15% 수율, 녹는점: 180 ℃, E/Z 97/3).

실시예 2

실시예 1에서 제조된 에탄올(25 ml) 중의 중간체 A (0.0102 mol)의 용액에 소듐 에톡시드 (21%) (0.0153 mol, 1.5 당량) 이후, 메틸 4-메톡시아세토아세테이트 (0.0102 mol, 1 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 6 시간 동안 환류 하에 교반한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 아세트산을 사용하여 산성화시켰다 (pH=6 까지). 생성된 침전물을 여과하여 1.5 g의 중간체 E (57% 수율)를 얻었다.

E (0.0056 mol) 및 포스포러스 옥시클로라이드 (10 ml)의 혼합물을 30 분 동안 환류 하에 교반하였다. 냉각시킨 후, 포스포러스 옥시클로라이드를 증발시켰다. 물 및 K₂CO₃ 10%를 첨가하고 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켜 1.51 g의 F를 얻었다 (97% 수율).

중간체 F (0.00182 mol) 및 3-(4-아미노-3,5-디메틸페닐)-아크릴로니트릴 (0.00182 mol)의 혼합물을 융합될 때까지 5 분 동안 가열한 다음, 물 및 K₂CO₃ 10%에 부었다. 생성된 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (35-70 ㎛; 용리액: CH₂Cl₂/메탄올 97:3). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 0.34 g의 중간체 G를 얻었다 (46% 수율, 녹는점: 115 ℃).

CH₂Cl₂ (0.00456 mol) 중의 보론 트리브로마이드 1 M을 -78 ℃에서 CH₂Cl₂ (15 ml) 중의 메톡시 유도체 G (0.000828 mol)의 용액에 점가하였다. 용액을 -78 ℃에서 20분 동안 교반하고, 0 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 얼음을 첨가하고, 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH₂Cl₂로부터 결정화하여, 0.22 g의 중간체 H를 얻었다 (67% 수율, 녹는점: 232 ℃).

소듐 하이드라이드 (오일 중 60%, 0.0006 mol, 1.2 당량)을 테트라하이드로푸란 (THF; 5 ml) 중의 메틸 알코올 유도체 H (0.0005 mol) 및 알릴브로마이드 (0.0006 mol, 1.2 당량)의 빙냉 혼합물에 첨가하였다. 0 ℃에서 30분 후, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 42 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (5 ㎛, 용리액: CH₂Cl₂/메탄올/NH₄OH 99:1:0.1에서부터 90:10:1), 0.074 g의 순수 화합물 2를 얻었다 (34% 수율, 녹는점: 111 ℃).

실시예 3

산화 망간 (0.0345 mol)을 CH₂Cl₂ (70 ml) 및 THF (20 ml) 중의 중간체 H (0.00343 mol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반한 다음, 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트를 CH₂Cl₂/메탄올로 세척하고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 CH₂Cl₂ 및 몇 방울의 메탄올로부터 결정화하였다. 침전물로 산 유도체 J를 얻었다 (0.63 g, 45% 수율). 여액을 증발시키고, 잔류물로 알데히드 I을 얻었다 (0.55 g, 46% 수율). 이들 두 화합물은 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

실시예 4

-78 ℃로 냉각시킨 THF (10 ml) 중의 알데히드 유도체 I (0.000481 mol)의 용액에 2-메톡시페닐 마그네슘 브로마이드 (0.00168 mol, 3.5 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78 ℃에서 2 시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온시키고, 18 시간 동안 교반하였다. NH₄Cl 10%를 혼합물에 붓고, CH₂Cl₂로 추출을 수행하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (Kromasil™ 5 ㎛; 용리액: CH₂Cl₂/메탄올 100:0에서부터 96:4). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 0.026g의 화합물 3을 얻었다 (11% 수율).

실시예 5

1-하이드록시벤조트리아졸 (0.000366 mol, 1.5 당량)을 THF (3ml) 중의 산 J (0.000244 mol)의 혼합물에 첨가하였다. 디클로로메탄 (3ml) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (0.000366 mol, 1.5 당량)를 혼합물에 성공적으로 첨가하였다. 이 용액에 2-에톡시에틸아민 (0.000366 mol, 1.5 당량) 이후, 트리에틸아민 (0,000488 mol, 2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반한 다음, 물 및 K₂CO₃ 10 %에 붓고, CH₂Cl₂/메탄올의 90:10 혼합물로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(Kromasil™ 5 ㎛; 용리액: CH₂Cl₂/메탄올 100:0로부터 97:3), 0.057g의 화합물 4를 얻었다 (50% 수율, 녹는점: 130 ℃).

다음 표 1 및 이후 표에서, 로 표시된 결합은 라디칼을 분자의 나머지에 연결하는 결합을 나타낸다. Me 및 Et는 메틸 및 에틸을 각각 언급한다.

표 1

실시예 6

1-하이드록시벤조트리아졸 (0.0009 mol, 1.5 당량)을 THF (3ml) 중의 산 J (0.0006 mol)의 혼합물에 첨가하였다. 디클로로메탄 (3 ml) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (0.0009 mol, 1.5 당량)를 혼합물에 연속 첨가하였다. 이 용액에 N,O-디메틸하이드록시아민 하이드로클로라이드 (0.0009 mol, 1.5 당량) 이후, 트리에틸아민 (0.0009 mol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 36 시간 동안 교반한 다음, 물 및 K₂CO₃ 10 %에 붓고, CH₂Cl₂/THF의 90:10 혼합물로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 그 다음, 수득된 중간체 K를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.

-78 ℃에서 THF (2.5 ml) 중의 티아졸 (0.003 mol, 5 당량) 용액에 n-부틸리튬 (0.003 mol, 5 당량)을 점가하고; 생성된 혼합물을 -78 ℃에서 25분 동안 교반하고, THF (6 ml) 중의 중간체 K (0.0006 mol)의 용액을 점가하였다. 생성된 혼합물이 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반을 계속하였다. 10% NH₄Cl를 혼합물에 첨가하고, 그 다음, 이를 CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (3.5 ㎛; 용리액: CH₂Cl₂/메탄올/NH₄Cl 100:0:0로부터 96:4:0.4), 0.017 g의 화합물 10을 얻었다 (6% 수율).

메탄올 (5 ml) 중의 화합물 10 (0.0013 mol)의 빙냉 용액에 소듐 보로하이드라이드 (0.0007 mol, 0.55 당량)을 첨가하고; 생성된 혼합물을 0 ℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 10% NH₄Cl를 혼합물에 첨가한 다음, CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (3.5 ㎛; 용리액: CH₂Cl₂/메탄올/NH₄OH 99:1:0.1로부터 94:6:0.6) 0.095 g의 화합물 11 (15% 수율, 녹는점: 147 ℃)을 얻었다.

실시예 7

CH₂Cl₂ (16 ml) 중의 메틸 알코올 유도체 H (0.004 mol)의 빙냉 용액에 티오닐 클로라이드 (8.5 ml)를 점가하였다. 혼합물을 5 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 황색 분말을 얻은 다음, 60 ℃에서 진공 하에 건조시켜, 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용되는 1.65g의 중간체 M을 얻었다 (99% 수율).

방법 A:

THF (5ml) 중의 중간체 M (0.0006 mol)의 용액에 실버 니트레이트 (0.0072 mol, 1.2 당량)을 첨가하고 5분 교반한 후 1-메틸피페라진 (0.0072 mol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 전체를 40 ℃에서 밤새 교반하였다. 그 다음, 물을 첨가하고, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 CH₂Cl₂로 세척하였다. 잔류물을 CH₂Cl₂로 추출하고, 결합된 유기층을 10% NH₄Cl 용액으로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 혼합물 (0.345g)을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (5 ㎛, 용리액: CH₂Cl₂/메탄올/NH₄OH 98:2:0.2로부터 92:8:0.8) 0.122 g의 순수 화합물 13을 얻었다 (43% 수율).

방법 B:

아세토니트릴 (5 ml) 중의 중간체 M (0.0005 mol), 2-메톡시에틸아민 (0.001 mol, 2 당량) 및 포타슘 카보네이트 (0.002 mol, 4 당량)의 혼합물을 20 시간 동안 80 ℃로 가열하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 결합된 유기층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물 (0.24g)을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (10 ㎛, 용리액: CH₂Cl₂/메탄올/NH₄OH 97:23:0.1로부터 96:4:0.5) 0.080 g의 순수 화합물 15를 얻었다 (35% 수율).

방법 C:

실온에서 두 방울의 아세트산을 THF (10 ml) 중의 소듐 시아노보로하이브라이드 (0.00152 mol), 알데히드 I (0.000508 mol) 및 3-(아미노-메틸)피리딘 (0.000761 mol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 및 K₂CO₃ 10%에 붓고, CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (Kromasil 5 ㎛; 용리액: CH₂Cl₂/메탄올/NH₄OH 99:1:0.05로부터 95:5:0.25). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로부터 결정화하여 0.063 g의 순수 화합물 27을 얻었다 (26% 수율, 녹는점: 180 ℃).

표 2

실시예 8

THF 중의 포타슘 t-부톡사이드 (0.000416 mol)의 빙냉 혼합물에 메틸 알코올 유도체 H (0.000378 mol)를 첨가한 다음, 디에틸 클로로포스페이트 (0.000416 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 물에 붓고, CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (35-70 ㎛; 용리액: CH₂Cl₂/메탄올 98:2), 0.051g의 화합물 32를 얻었다 (25% 수율, 녹는점: 217 ℃).

-78 ℃에서 THF (3 ml) 중의 메틸 알코올 유도체 H (0.000252 mol)를 THF (2 ml) 중의 클로로설포닐 이소시아네이트 (0.000416 mol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시킨 다음 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 70 ℃에서 밤새 교반한 다음 물 및 K₂CO₃ 10%에 부었다. 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 먼저 디에틸에테르로부터 결정화한 다음, 아세톤으로부터 결정화하여, 0.017g의 화합물 33을 얻었다 (15% 수율, 녹는점 > 250 ℃).

실시예 9

피리딘 (4 ml) 중의 알데히드 I (0.000330 mol) 및 하이드록시아민 하이드로클로라이드 (0.000494 mol)의 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반한 다음, 물에 부었다. 침전물을 여과하고, 물 및 CH₃CN로 세척하고 건조시켜 0.060 g의 화합물 34를 얻었다 (44% 수율, 녹는점: 220 ℃).

항바이러스 스펙트럼:

본 발명의 화합물을 야생형 바이러스 및 역전사효소 억제제에 대한 내성과 관련된 하나 이상의 돌연변이가 있는 임상적으로 분리된 HIV 스트레인에 대한 그의 효능에 대하여 테스트하였다. 다음 방법에 따라 수행된 세포 분석법을 사용하여 항바이러스 활성을 평가하였다.

인간 T-세포주 MT4를 녹색 형광 단백질 (GFP) 및 HIV-특이적 프로모터, HIV-1 긴 말단 반복 (LTR)으로 공학 처리하였다. MT4 LTR-EGFP로 명명된 이러한 세포주는 조사 화합물의 항-HIV 활성의 시험관 내 평가를 위하여 사용될 수 있다. HIV-1 감염된 세포에서, LTR 프로모터를 상향 조절하고 결국 GFP 리포터 생성의 자극을 유발하는 Tat 단백질이 생성되어, 진행 중인 HIV-감염이 형광 분석으로 측정되도록 한다.

유사하게, MT4 세포를 GFP 및 구성 사이토메갈로바이러스 (CMV) 프로모터로 공학 처리하였다. 이러한 세포주를 MT4 CMV-EGFP로 명명하고, 조사 화합물의 세포 독성의 시험관 내 평가를 위하여 사용하였다. 이러한 세포주에서, GFP 수준은 감염된 MT4 LTR-EGFP 세포의 것과 동등하였다. 세포 독성 조사 화합물은 모의-감염된 MT4 CMV-EGFP의 GFP 수준을 감소시켰다.

유효한 농도 값, 이를 테면 50% 유효 농도 (EC50)가 결정될 수 있으며, 통상 μM로 표현된다. EC50 값은 HIV-감염된 세포의 형광성을 50%로 감소시키는 시험 화합물의 농도로 정의된다. 50% 세포 독성 농도 (CC50, μM)은 모의-감염된 세포의 형광성을 50%로 감소시키는 시험 화합물의 농도로 정의된다. CC50 대 EC50의 비는 선택 지수 (SI)로 정의되며, 억제제의 항-HIV 활성의 선택성을 나타내는 것이다. HIV-1 감염 및 세포 독성의 근본적 관찰은 스캐닝 현미경을 사용하여 수행하였다. 이미지 분석으로 바이러스 감염이 매우 민감하게 검출된다. 세포 괴사 전에 측정을 수행하였으며, 이는 통상 감염 약 5일 후에 수행되고, 특히 측정을 감염 3일 후에 수행하였다.

표에서 컬럼 IIIB, LlOOI 등은 다양한 스트레인 IIIB, LlOOI 등에 대한 pECso (-log EC50) 값을 기재한 것이며; pSI는 -log SI 값을 기재한 것이다.

스트레인 IIIB은 야생형 HIV 스트레인이다.

"MDR"은 HIV 역전사효소에서 돌연변이 L1OOI, K103N, Y181C, E138G, V1791, L2214F, V278V/I 및 A327A/V를 함유하는 스트레인을 말한다.

Claims

하기 화학식(I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 부가염, 약제학적으로 허용되는 용매화물 또는 입체화학적 이성체:

상기 식에서,

R¹은 각각 독립적으로 수소; 아릴; 포르밀; C₁ _- ₆알킬카보닐; C₁ _- ₆알킬; C₁ _- ₆알킬옥시카보닐을 나타내며;

R², R³, R⁶ 및 R⁷는 독립적으로 수소; 하이드록시; 할로; C₃ _- ₇사이클로알킬; C_1-6알킬옥시; 카복실; C₁ _- ₆알킬옥시카보닐; 시아노; 니트로; 아미노; 모노- 또는 디(C_1-6알킬)아미노; 폴리할로C₁ _- ₆알킬; 폴리할로C₁ _- ₆알킬옥시; -C(=O)R⁹; 할로, 시아노 또는 -C(=O)R⁹로 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬; 할로, 시아노 또는 -C(=O)R⁹로 임의로 치환된 C₂ _- ₆알케닐; 할로, 시아노 또는 -C(=O)R⁹로 임의로 치환된 C₂ _- ₆알키닐을 나타내고;

R⁴ 및 R⁸은 독립적으로 하이드록시; 할로; C₃ _- ₇사이클로알킬; C₁ _- ₆알킬옥시; 카복실; C₁ _- ₆알킬옥시카보닐; 포르밀; 시아노; 니트로; 아미노; 모노- 또는 디(C₁ _- ₆알킬)아미노; 폴리할로C₁ _- ₆알킬; 폴리할로C₁ _- ₆알킬옥시; -C(=O)R⁹; -S(=O)_rR⁹; -NH-S(=O)₂R⁹; -NHC(=O)H; -C(=O)NHNH₂; -NHC(=O)R⁹; Het; -Y-Het; 할로, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디(C₁ _- ₆알킬)아미노, -C(=O)-R⁹, Het, 또는 C₁ _- ₆알킬옥시로 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬; 할로, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디(C_1-6알킬)아미노, -C(=O)-R⁹, Het, 또는 C₁ _- ₆알킬옥시로 임의로 치환된 C₂ _- ₆알케닐; 할로, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디(C_1-6알킬)아미노, -C(=O)-R⁹, Het, 또는 C₁ _- ₆알킬옥시로 임의로 치환된 C₂ _- ₆알키닐을 나타내며;

R⁵는 피리딜, -C(=O)NR^5aR^5b; -CH(OR^5c)R^5d; -CH₂-NR^5eR^5f; -CH=NOR^5a; -CH₂-O-C₂ _- ₆알케닐; -CH₂-O-P(=O)(OR^5g)₂; -CH₂-O-C(=O)-NH₂; -C(=O)-R^5d를 나타내고;

R^5a는 각각 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₆알킬을 나타내며;

R^5b는 C₁ _- ₆알킬옥시; 또는 하이드록시, C₁ _- ₆알킬옥시, 할로, 시아노, Het로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내고;

R^5c는 수소, C₁ _- ₆알킬, Het를 나타내며;

R^5d는 각각 독립적으로 아릴 또는 Het를 나타내고;

R^5e는 수소 또는 C₁ _- ₆알킬을 나타내며;

R^5f는 C₁ _- ₆알킬옥시; C₂ _- ₆알케닐; 또는 하이드록시, C₁ _- ₆알킬옥시, 시아노, 아미노, 모노- 및 디-C₁ _- ₆알킬아미노, C₁ _- ₆알킬-카보닐아미노, 아릴, Het, 디옥솔라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모폴리닐, 피페라지닐, 피페라지닐 및 C₃ _- ₇사이클로알킬로부터 선택된 라디칼로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내고; 여기에서, 상기 디옥솔라닐은 1개 또는 2개의 C₁ _- ₆알킬 라디칼로 임의로 치환될 수 있고; 상기 피페라지닐은 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬카보닐, 또는 C₁ _- ₆알킬옥시카보닐로 임의로 치환될 수 있으며;

R^5e 및 R^5f는 그들이 치환된 질소 원자와 함께 피롤리디닐; 이미다졸릴; 피페리디닐; 모폴리닐; 피페라지닐; 또는 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬옥시카보닐, 또는 C₁ _- ₆알킬카보닐로 임의로 치환된 피페라지닐을 형성하며;

R^5g는 각각 독립적으로 C₁ _- ₆알킬을 나타내고;

R⁹는 각각 독립적으로 C₁ _- ₆알킬, 아미노, 모노- 또는 디(C_1-6알킬)아미노, 또는 폴리할로-C₁ _- ₆알킬을 나타내며;

X는 -NR¹-, -O-, -CH₂-, -S-를 나타내고;

r은 각각 독립적으로 1 또는 2를 나타내며;

Het는 각각 독립적으로 피리딜, 티에닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 퀴놀리닐, 벤조티에닐, 벤조푸라닐을 나타내고; 이는 각각 독립적으로 C₁ _- ₆알킬, 할로, 하이드록시, 시아노, C₁ _- ₆알킬옥시 및 할로, 하이드록시 또는 시아노로 치환된 C₂ _- ₆알케닐로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며;

아릴은 각각 독립적으로 페닐, 또는 할로, 하이드록시, 머캅토, C₁ _- ₆알킬, C₂ _-6알케닐, C₂ _- ₆알키닐, 하이드록시C₁ _- ₆알킬, 아미노C₁ _- ₆알킬, 모노 또는 디(C_1-6알킬)아미노C_1- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬카보닐, C₃ _- ₇사이클로알킬, C₁ _- ₆알킬옥시, 페닐C₁ _- ₆알킬옥시, C₁ _-6알킬옥시카보닐, 아미노설포닐, C₁ _- ₆알킬티오, 시아노, 니트로, 폴리할로C₁ _- ₆알킬, 폴리할로C_1- ₆알킬옥시, 아미노카보닐, 페닐, Het 및 -Y-Het로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환체로 치환된 페닐을 나타낸다.
제 1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 하기 화학식 (I-a)로 나타내어지는 것을 특징으로 하는 화합물:
제 1항 또는 제 2항에 있어서, R¹이 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, R², R³, R⁶ 및 R⁷이 독립적으로 수소; 할로; C₁ _- ₆알킬; 시아노인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴ 및 R⁸이 독립적으로 시아노; 시아노로 치환된 C₁ _- ₆알킬; 시아노로 치환된 C₂ _- ₆알케닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, R⁸이 라디칼 -CH₂-CH₂-CN, -CH=CH-CN, 또는 -C≡C-CN인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 6항에 있어서, R⁸이 라디칼 -CH=CH-CN인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴가 시아노인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서,

R⁵는 피리딜을 나타내거나; 또는

R⁵는

-C(=O)NR^5aR^5b (여기에서 R^5a는 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₆알킬을 나타내며; R^5b는 C₁ _- ₆알킬옥시; 또는 C₁ _- ₆알킬옥시, 할로, 시아노, 피리딜, 푸라닐로 치환된 C₁ _-6알킬을 나타냄);

-CH(OR^5c)R^5d (여기에서 R^5c는 수소를 나타내며 R^5d는 아릴을 나타냄);

-CH₂-NR^5eR^5f (여기에서 R^5e는 수소 또는 C₁ _- ₆알킬을 나타내고; R^5f는 C₁ _- ₆알킬옥시; C₂ _- ₆알케닐; 또는 하이드록시, C₁ _- ₆알킬옥시, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디-C₁ _-6알킬아미노, C₁ _- ₆알킬카보닐아미노, 아릴, 피리딜, 티에닐, 푸라닐, 2개의 C₁ _- ₆알킬 라디칼로 임의로 치환된 디옥솔라닐, 테트라하이드로푸라닐, 모폴리닐, C₃ _- ₇사이클로알킬로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 나타내거나; R^5e 및 R^5f는 그들이 치환된 질소 원자와 함께 이미다졸릴; 모폴리닐; 피페라지닐; 또는 C₁ _- ₆알킬로 임의로 치환된 피페라지닐을 형성함);

-CH=NOR^5a (여기에서, R^5a는 C₁ _- ₆알킬을 나타냄);

-CH₂-O-C₂ _- ₆알케닐;

-CH₂-O-P(=O)(OR^5g)₂ (여기에서 R^5g는 각각 C₁ _- ₆알킬을 나타냄);

-CH₂-O-C(=O)-NH₂;

-C(=O)-R^5d (여기에서 R^5d는 티아졸릴을 나타냄)를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, X가 -NH-인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, 아릴이 각각 독립적으로 페닐, 또는 할로, 하이드록시, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬옥시, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 유효량 및 담체를 포함하는 약제학적 조성물.