CN101573343A - 抑制人免疫缺陷病毒的6-取代的嘧啶 - Google Patents

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Abstract

式(I)的HIV复制抑制剂。R1是氢；芳基；甲酰基；C1－6烷基羰基；C1－6烷基；C1－6烷氧羰基；R2、R3、R6和R7是氢；羟基；卤素；C3－7环烷基；C1－6烷氧基；羧基；C1－6烷氧羰基；氰基；硝基；氨基；单或二(C1－6烷基)氨基；多卤代C1－6烷基；多卤代C1－6烷基氧基；－C(＝O)R9；任选取代的C1－6烷基、C2－6烯基或C2－6炔基；R4和R8是羟基；卤素；C3－7环烷基；C1－6烷基氧基；羧基；C1－6烷氧羰基；甲酰基；氰基；硝基；氨基；单或二(C1－6烷基)氨基；多卤代C1－6烷基；多卤代C1－6烷基氧基；－C(＝O)R9；氰基；－S(＝O)rR9；－NH－S(＝O)2R9；－NHC(＝O)H；－C(＝O)NHNH2；－NHC(＝O)R9；Het；－Y－Het；任选取代的C1－6烷基、C2－6烯基或C2－6炔基；R5是吡啶基，－C(＝O)NR5aR5b；－CH(OR5c)R5d；－CH2－NR5eR5f；－CH＝NOR5a；－CH2－O－C2－6烯基；－CH2－O－P(＝O)(OR5g)2；－CH2－O－C(＝O)－NH2；－C(＝O)－R5d；X是－NR1－、－O－、－CH2－、S；包含这些作为有效成分的化合物的药物组合物和制备所述化合物和组合物的方法。

Description

抑制人免疫缺陷病毒的6-取代的嘧啶
本发明涉及具有HIV(人免疫缺陷病毒)复制抑制性质的嘧啶衍生物、其制备和包含这些化合物的药物组合物。
最初，HIV感染的治疗由核苷衍生物的单一药物治疗组成，尽管这些药物在抑制病毒复制方面取得了成功，但由于耐药毒株的出现，这些药物很快失去了其有效性。显而易见的是，高突变率与快速复制的结合使得HIV成为抗病毒治疗的特别具有挑战性的靶标。引入两种以上的抗-HIV剂的联合治疗提高了疗效。通过引入形成强大而持久的病毒抑制的HAART(高活性抗逆转录病毒治疗)，已取得了重大进展。HAART典型地涉及核苷或核苷酸逆转录酶抑制剂(分别为NRTI或NtRTI)与非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)或蛋白酶抑制剂(PI)的组合。对于抗逆转录病毒治疗甚至对于初始治疗，现行指导方针推荐三联疗法。然而这些多药物治疗不能完全根除HIV，且长期治疗常常导致耐多药性。同时已显示耐药病毒转入新感染的个体，对这些首次用药的(drug-naive)患者会产生严重的治疗选择限制。
因此，存在对有效针对HIV的活性成分的新组合的持续需要。在化学结构和活性谱不同的新型抗HIV有效的活性组分可用于新型组合治疗。因此，寻找这样的活性成分是非常需要实现的目标。
本发明旨在提供特别新系列的嘧啶衍生物，其具有HIV复制抑制性质。WO 99/50250、WO 00/27825、WO 01/85700和WO
06/035067公开了某些种类的具有HIV复制抑制性质的取代氨基嘧啶。
本发明化合物在结构、药理学活性和/或药理学功效方面不同于现有技术的化合物。现已发现，在嘧啶部分的6-位上引入某些取代基将导致化合物不仅使其抑制人免疫缺陷性病毒(HIV)复制的能力表现优秀，而且通过其改良能力以抑制突变株的复制，特别是对已知的NNRTI药物表现出耐药性的毒株，其毒株被称为耐药或耐多药HIV毒株。
因此，在一方面，本发明涉及下式的化合物、其可药用的加成盐、其可药用的溶剂合物以及其立体化学异构形式：
Figure A20078004899300071
式(I)中：
每个R1独立为氢；芳基；甲酰基；C1-6烷基羰基；C1-6烷基；C1-6烷氧羰基；
R2、R3、R6和R7独立为氢；羟基；卤素；C3-7环烷基；C1-6烷氧基；羧基；C1-6烷氧羰基；氰基；硝基；氨基；单或二(C1-6烷基)氨基；多卤代C1-6烷基；多卤代C1-6烷基氧基；-C(＝O)R9；任选被卤素、氰基或-C(＝O)R9取代的C1-6烷基；任选被卤素、氰基或-C(＝O)R9取代的C2-6烯基；任选被卤素、氰基或-C(＝O)R9取代的C2-6炔基；
R4和R8独立为羟基；卤素；C3-7环烷基；C1-6烷氧基；羧基；C1-6烷氧羰基；甲酰基；氰基；硝基；氨基；单或二(C1-6烷基)氨基；多卤代C1-6烷基；多卤代C1-6烷基氧基；-C(＝O)R9；-S(＝O)rR9；-NH-S(＝O)2R9；-NHC(＝O)H；-C(＝O)NHNH2；-NHC(＝O)R9；Het；-Y-Het；任选被卤素、氰基、氨基、单或二(C1-6烷基)氨基、-C(＝O)-R9、Het或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基；任选被卤素、氰基、氨基、单或二(C1-6烷基)氨基、-C(＝O)-R9、Het或C1-6烷氧基取代的C2-6烯基；任选被卤素、氰基、氨基、单或二(C1-6烷基)氨基、-C(＝O)-R9、Het或C1-6烷氧基取代的C2-6炔基；
R5是吡啶基，-C(＝O)NR5aR5b；-CH(OR5c)R5d；-CH2-NR5eR5f；-CH＝NOR5a；-CH2-O-C2-6烯基；-CH2-O-P(＝O)(OR5g)2；-CH2-O-C(＝O)-NH2；-C(＝O)-R5d；
每个R5a独立为氢或C1-6烷基；
R5b是C1-6烷氧基；或C1-6烷基，其被羟基、C1-6烷氧基、卤素、氰基、Het取代；
R5c是氢、C1-6烷基、Het；
每个R5d独立为芳基或Het；
R5e是氢或C1-6烷基；
R5f是C1-6烷氧基；C2-6烯基；或C1-6烷基，其被选自以下的基团取代：羟基、C1-6烷氧基、氰基、氨基、单或二C1-6烷基氨基、C1-6烷基-羰基氨基、芳基、Het、二氧杂环戊烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、哌嗪基和C3-7环烷基；其中所述二氧杂环戊烷基可任选被一或两个C1-6烷基基团取代；其中所述哌嗪基可任选被C1-6烷基、C1-6烷基羰基或C1-6烷氧羰基取代；
R5e和R5f与它们所取代的氮原子一起形成吡咯烷基；咪唑基；哌啶基；吗啉基；哌嗪基；或任选被C1-6烷基、C1-6烷氧羰基或C1-6烷基羰基取代的哌嗪基；
每个R5g独立为C1-6烷基；
每个R9独立为C1-6烷基、氨基、单或二(C1-6烷基)氨基、或多卤代C1-6烷基；
X是-NR1-、-O-、-CH2-、-S-；
每个r独立为1或2；
每个Het独立为吡啶基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基；其每个可任选被一或两个各自独立的选自以下的取代基取代：C1-6烷基；卤素；羟基；氰基；C1-6烷氧基；被卤素、羟基、或氰基取代的C2-6烯基；
每个芳基独立为苯基或被一个、两个、三个、四个或五个各自独立选自以下的取代基取代的苯基：卤素、羟基、巯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、苯基C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、氨基磺酰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、氨基羰基、苯基、Het和-Y-Het。
上下文所用的C1-4烷基作为基团或基团的一部分定义为具有1-4个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基丙基、叔丁基；C1-6烷基作为基团或基团的一部分定义为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如C1-4烷基定义的基团和1-戊基、2-戊基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基丁基、3-甲基戊基等；C1-2烷基定义为甲基或乙基；C3-7环烷基是对环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基的通称。在C1-6烷基中，优选的是C1-4烷基或C1-2烷基。在C3-7环烷基之中，优选的是环戊基或环己基。
术语“C2-6烯基”，作为基团或基团的一部分，定义为具有饱和碳-碳键和至少一个双键、且具有2-6个碳原子的直链和支链烃基，例如，乙烯基(ethenyl或vinyl)、1-丙烯基、2-丙烯基(或烯丙基)、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、2-甲基-1-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、2-甲基-2-戊烯基、1，2-二甲基-1-丁烯基等。优选具有一个双键的C2-6烯基。在C2-6烯基中关注的是C2-4烯基。术语“C3-6烯基”与C2-6烯基类似，但限于具有3-6个碳原子的不饱和烃基。在C3-6烯基与杂原子相连接的情况下，与所述杂原子相连接的碳原子优选是饱和的。
术语“C2-6炔基”作为基团或基团的一部分，定义为具有饱和碳-碳键和至少一个三键、并具有2-6个碳原子的直链和支链烃基，例如，乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、2-甲基-2-丁炔基、2-甲基-2-戊炔基等。优选的是具有一个三键的C2-6炔基。在C2-6炔基中关注的是C2-4炔基。术语“C3-6炔基”如C2-6炔基类似，但限于具有3-6个碳原子的不饱和烃基。在C3-6炔基与杂原子相连接的情况中，与所述杂原子相连接的碳原子优选是饱和的。
上文所用术语(＝O)，当连接于碳原子时是指羰基部分，当连接于硫原子时是指亚砜部分，而当两个所述术语连接于硫原子时是指磺酰基部分。
术语羧基(carboxyl)、羧基(carboxy)或羟基羰基(hydroxycarbonyl)是指基团-COOH。
术语“卤素”是对氟、氯、溴或碘的通称。
术语“多卤代C1-6烷基”作为基团或基团的一部分(例如在多卤代C1-6烷氧基中)定义为单或多卤素取代的C1-6烷基，特别是被至多一个、两个、三个、四个、五个、六个或更多个卤素原子取代的C1-6烷基，例如具有一个或多个氟原子的甲基或乙基，例如二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基。优选的是三氟甲基。还包括全氟C1-6烷基基团，其是所有氢原子均被氟原子取代的C1-6烷基基团，例如五氟乙基。在多卤代C1-6烷基的定义范围内，在多于一个卤原子连接于烷基的情况下，所述卤原子可为相同或不同。
在Het定义中提及的任何杂环可包含任何异构体，例如噁二唑可为1，2，4-噁二唑、1，3，4-噁二唑或1，2，3-噁二唑；同样对于基团噻二唑，其可为1，2，4-噻二唑、1，3，4-噻二唑或1，2，3-噻二唑；类似地，吡咯可为1H-吡咯或2H-吡咯。所述基团Het可为噁唑基或噻唑基，优选分别是1，3-噁唑基或1，3-噻唑基。
任何吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基，特别是哌嗪基，经由其氮原子取代至分子的剩余部分。被例如C1-6烷基、C1-6烷基羰基、或羟基C1-6烷基取代的任何哌嗪基优选在所述哌嗪中不与所述分子的剩余部分相连的氮原子(在许多实例中为4-氮)处被取代。
在一个实施方案中，每个Het独立为吡啶基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、或噻唑基。
只要基团在式(I)化合物的定义中或在本文具体说明的任何亚组中出现，则所述基团独立为在上文式(I)化合物的定义中具体说明的基团或在下文更严格的定义中具体说明的基团。
还应注意的是，定义中所用的任何分子部分上的基团位置可为该部分上的任何位置，前提是它在化学上是稳定的。例如，吡啶包括2-吡啶、3-吡啶和4-吡啶；戊基包括1-戊基、2-戊基和3-戊基。
当任何变量(例如卤素、C1-6烷基、芳基、Het等)在任何部分中出现多于一次时，则每个定义是独立的。本文具体说明的基团的任何限制性定义旨在可适用于式(I)化合物的基团和本文提及或定义的任何亚组。从取代基拉入环状体系内的线表示所述键可与任何适宜环原子连接。
本发明化合物能够形成的可药用的加成盐形式，可方便地用合适的酸制备，例如无机酸，例如氢卤酸(如盐酸或氢溴酸)、硫酸、半硫酸(hemisulphuric acid)、硝酸、磷酸等；或有机酸，例如乙酸、天冬氨酸、十二烷基硫酸、庚酸、己酸、烟酸、丙酸、羟乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环拉酸、水杨酸、对氨基水杨酸、扑酸等酸。相反地，所述酸加成盐形式可通过用合适的碱处理转化成游离碱形式。
含有酸性质子的式(I)化合物可通过用合适的有机碱和无机碱处理，转化为其可药用的金属或胺加成盐形式。合适的碱盐形式包括：例如铵盐；碱金属盐和碱土金属盐如锂、钠、钾、镁、钙盐等；与有机碱(如伯、仲和叔脂肪族和芳香族胺)所形成的盐，例如与以下按类形成的盐：甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、四种丁胺的异构体、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二异丙胺、二正丁胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、奎宁环、吡啶、喹啉和异喹啉、苯乍生(benzathine)、N-甲基-D-葡糖胺、2-氨基-2-(羟甲基)-1，3-丙二醇、哈胺(hydrabamine)，和与氨基酸例如精氨酸、赖氨酸等形成的盐。相反地，所述盐形式可通过酸处理转化为游离酸形式。
术语“可药用的溶剂合物”旨在包含式(I)化合物(包括其立体异构体在内)可形成的水合物和溶剂加合物形式。这样的溶剂合物的实例为例如：水合物、醇合物如甲醇合物、乙醇合物、异丙醇合物、正丙醇合物等。
式(I)化合物其可包含一个或多个手性中心并可以立体化学异构体形式存在。特别关注的是立体化学纯的那些式(I)化合物。本文所用术语“立体化学异构体形式”定义为式(I)化合物及其加成盐可具有的所有可能的立体异构形式。除非另外说明或表明，否则化合物的化学名称表示所有可能的立体化学异构体形式的混合物(所述混合物包含基本分子结构的所有非对映体和对映体)以及式(I)、其可药用盐或可药用溶剂合物的每种单独的异构体，所述每种单独的异构体基本上不含其他异构体(即与小于10％、优选小于5％、特别小于2％且最优选小于1％的其他异构体结合)。因此，当式(I)化合物例如被指定为(E)时，这是指该化合物基本上不含(Z)异构体。具体而言，立体异构中心可具有R-或S-构型；二价环状(部分)饱和基团上的取代基可具有顺式-或反式-构型。
具有双键的化合物可在所述双键处具有E(entgegen)或Z(zusammen)立体化学。所述术语顺式、反式、R、S、E和Z为本领域中熟练技术人员所熟知。
某些式(I)化合物还可以它们的互变异构形式存在。尽管没有在上述式中明确表示，但这样的形式旨在包含在本发明的范围内。
本发明还旨在包含存在于本发明化合物中的任何同位素原子。例如，氢的同位素包括氚和氘，而碳的同位素包括C-13和C-14。
只要在上下文中使用，术语“式(I)化合物”、“本发明化合物”、“本发明的化合物”或任何等同术语，以及类似地，术语“式(I)化合物的亚类”、“本发明化合物的亚类”、“本发明的化合物的亚类”或任何等同术语，均意指包括通式(I)化合物或通式(I)化合物的亚类以及它们的盐、溶剂合物和立体异构体。
只要在上下文中提及到取代基可各自独立地从一系列定义中选择(例如对于R1和R5d而言)，则旨在包含任何可能的组合(其是化学上可能的或其致使分子具有可在标准制药方法中制备的化学稳定性)在内。
本发明的一个实施方案涉及式(I-a)化合物、其可药用加成盐或其立体化学异构形式
Figure A20078004899300131
上式中，X、R1、R4、R5、R6、R7和R8如上下文中所定义的。
在一个实施方案中，式(I)或(I-a)化合物中的R8是各自被氰基取代的C1-6烷基、C2-6烯基或C1-6炔基。在另一个实施方案中，式(I)或(I-a)化合物中的R8是各自被氰基取代的C2烷基、C2烯基或C2炔基；其中所述氰基特别地在不与苯基相连的碳原子上取代。在后一个实例中，R8可表示由基团-A-CN表示，其中A是-CH2-CH2-、-CH＝CH-、或-C≡C-。
式(I)或(I-a)化合物中的特定亚类或本文具体说明的式(I)或(I-a)化合物的任意亚类，其中
(a)R8是-CH2-CH2-CN或-CH＝CH-CN；或其中
(b)R8是-CH＝CH-CN。
特别关注的是本文所定义的式(I)或其任何亚组的那些化合物，其中R8是-CH＝CH-，被以上R8定义中具体说明的任意C2-6烯基取代基取代，或其中R8特别为-CH＝CH-CN，且其中所述-CH＝CH-部分上的取代基是E-构型(即所谓的’E’-异构体)。特别关注的是本文定义的式(I)或其任何亚组的那些化合物，其中R8是(E)-CH＝CH-CN。
本发明另外的实施方案是那些式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中R1是氢。
本发明另外的实施方案是那些式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中
(a)R2、R3、R6和R7独立为氢；羟基；卤素；C1-6烷基；C3-7环烷基；C1-6烷氧基；羧基；C1-6烷氧羰基；氰基；硝基；氨基；单或二(C1-6烷基)氨基；多卤化C1-6烷基；多卤化C1-6烷氧基；-C(＝O)R9；或
(b)R2、R3、R6和R7独立为氢；羟基；卤素；C1-6烷基；C1-6烷氧基；羧基；C1-6烷氧羰基；氰基；硝基；氨基；单或二(C1-6烷基)氨基；多卤化C1-6烷基；-C(＝O)R9；或
(c)R2、R3、R6和R7独立为氢；羟基；卤素；C1-6烷基；或C1-6烷氧基；氰基；氨基；单或二(C1-6烷基)氨基；多卤化C1-6烷基；
(d)R2、R3、R6和R7独立为氢；卤素；C1-6烷基；氰基；或
(e)R2和R3是氢且R6和R7独立为氢；卤素；氰基。
本发明的实施方案是那些式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中
(a)R4和R8独立为卤素；羧基；C1-6烷氧羰基；氰基；-C(＝O)R9；Het；-Y-Het；任选被氰基、-C(＝O)-R9、Het取代的C1-6烷基；任选被氰基、-C(＝O)-R9、Het取代的C2-6烯基；其中每个Het特别地独立选自：噻吩基、呋喃基、噁唑基、噻唑基，其各自可任选被卤素、C1-6烷基、氰基取代；或
(b)R4和R8独立为氰基；-C(＝O)R9；Het；任选被氰基、-C(＝O)-R9、Het取代的C1-6烷基；任选被氰基、-C(＝O)-R9、Het取代的C2-6烯基；其中每个Het特别地独立为各自任选被氰基取代的噻吩基或呋喃基；或
(c)R4和R8独立为氰基；被氰基取代的C1-6烷基；被氰基取代的C2-6烯基；或
(d)R4是氰基；R8是被氰基取代的C2-6烯基。
本发明的实施方案是那些式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中
R5是吡啶基；或者R5是：
-CONR5aR5b；其中R5a独立为氢或C1-6烷基；
R5b是C1-6烷氧基；或C1-6烷基，其被C1-6烷氧基、卤素、氰基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、或噁唑基取代；或R5b是C1-6烷氧基；或C1-6烷基，其被C1-6烷氧基、卤素、氰基、吡啶基、或呋喃基取代；
-CH(OR5c)R5d；其中R5c是氢且R5d是芳基；
-CH2-NR5eR5f；R5e是氢或C1-6烷基；其中
R5f是C1-6烷氧基；C2-6烯基；或C1-6烷基，其被以下基团取代：羟基、C1-6烷氧基、氰基、氨基、单或二C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基氨基、芳基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、吗啉基、C3-7环烷基、或被两个C1-6烷基任选取代的二氧杂环戊烷基；或
R5e和R5f与它们所取代的氮原子一起形成咪唑基；吗啉基；哌嗪基；或任选被C1-6烷基取代的哌嗪基；
-CH＝NOR5a；其中R5a是C1-6烷基；
-CH2-O-C2-6烯基；
-CH2-O-P(＝O)(OR5g)2；其中每个R5g独立为C1-6烷基；
-CH2-O-C(＝O)-NH2；
-C(＝O)-R5d；其中R5d是吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基；或
其中R5d是噻唑基。
本发明的实施方案是那些式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中每个R9独立为C1-6烷基、氨基、单或二(C1-6烷基)氨基。
本发明的实施方案是那些式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中
(a)X是-NR1-、-O-；或
(b)X是-NR1-；或
(c)X是-N(C1-6烷基)-；或
(d)X是-NH-；或
(e)X是-NH-或-O-。
本发明的实施方案是那些式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中每个r是2。
本发明的实施方案是那些式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中
a)每个Het独立为吡啶基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基；其各自可任选被各自独立选自以下的一或两个取代基取代：C1-6烷基、卤素、羟基、氰基、C1-6烷氧基、被卤素、羟基或氰基取代的C2-6烯基；或
b)每个Het独立为吡啶基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、噻唑基；
其各自可任选被C1-6烷基、卤素取代；或
c)每个Het独立为吡啶基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、噻唑基；或
d)每个Het独立为吡啶基、噻吩基、呋喃基。
本发明实施方案是那些式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中每个芳基独立为苯基或被各自独立选自那些上述的或特别选自以下的一个、两个或三个取代基取代的苯基：
(a)卤素、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、苯基C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、氨基磺酰基、氰基、硝基、多卤化C1-6烷基、多卤化C1-6烷氧基、氨基羰基、苯基、Het或-Y-Het；或
(b)卤素、羟基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、氰基、多卤化C1-6烷基、氨基羰基；或
(c)卤素、羟基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、三氟甲基；或
(d)卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、三氟甲基。
式(I)或(I-a)化合物的特定亚组是其中一个，几个或全部以下限制适用的那些亚组：
R1是氢；
R4是羟基、卤素、C1-6烷基、羧基、氰基、-C(＝O)R9、硝基、氨基、单或二(C1-6烷基)氨基、多卤化甲基；
X是-NR1-、-O-、-S-；
R5是吡啶基；或R5是
-CONR5aR5b；其中R5a独立为氢或C1-6烷基；
R5b是C1-6烷氧基；或C1-6烷基，其被C1-6烷氧基、卤素、氰基、吡啶基、呋喃基取代；
-CH(OR5c)R5d；其中R5c是氢且R5d是芳基；
-CH2-NR5eR5f；R5e是氢或C1-6烷基；
R5f是C1-6烷氧基；C2-6烯基；或C1-6烷基，其被以下基团取代：羟基、C1-6烷氧基、氰基、氨基、单或二C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基氨基、芳基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、被两个C1-6烷基任选取代的二氧杂环戊烷基、四氢呋喃基、吗啉基、C3-7环烷基；或
R5e和R5f与它们所取代的氮原子一起形成咪唑基；吗啉基；哌嗪基；或任选被C1-6烷基取代的哌嗪基；
-CH＝NOR5a，其中R5a是C1-6烷基；
-CH2-O-C2-6烯基；
-CH2-O-P(＝O)(OR5g)2；其中每个R5g独立为C1-6烷基；
-CH2-O-C(＝O)-NH2；
-C(＝O)-R5d；其中R5d是噻唑基；
每个芳基独立为苯基或被各自独立选自以下的一个、两个或三个取代基取代的苯基：卤素、羟基、C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、氨基C1-6烷基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基-羰基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、三氟甲基、氨基羰基。
式(I)化合物可通过式(II)的中间体与式(III)的中间体反应来制备，其中W代表合适的离去基团，例如卤素(如氯、溴)或甲苯磺酰基、甲磺酰基或类似基团。
Figure A20078004899300181
(II)与(III)的反应通常在合适溶剂存在下进行。合适的溶剂是，例如，醇类如乙醇、2-丙醇；偶极非质子传递溶剂例如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮；醚类如四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷或丙二醇单甲醚。所述反应可在酸性条件下完成，酸性条件通过加入一定量合适的酸如樟脑磺酸，或通过使用酸性溶剂(例如溶于烷醇如1-或2-丙醇的盐酸)来获得。
式(I)化合物还可通过使(IV-a)与(V-a)或者(IV-b)与(V-b)反应形成X连接来制备，如以下流程所示。
Figure A20078004899300191
在该反应流程中，W代表合适的离去基团，其特别为以上具体说明的离去基团。(V-a)中的离去基团W也可原位引入，例如通过将相应羟基官能团(function)转化为离去基团例如通过POCl3。X1代表-NR1-、-O-、-S-。当X1是NR1时，上述反应优选在叔胺碱如三乙胺的存在下进行。当X1代表O或S时，上述反应在碱例如K2CO3或叔丁醇钾(KOt-Bu)的存在下进行。
在该反应流程中，W代表合适的离去基团，其特别为以上具体说明的离去基团。(V-a)中的离去基团W也可原位引入，例如通过将相应羟基官能团转化为离去基团例如通过POCl3。当X为-NR1-时，上述反应优选在碱例如三乙胺的存在下进行。
当X代表O或S时，上述反应在合适的碱如K2CO3或叔丁醇钾(KOt-Bu)的存在下进行。
其中R5是吡啶基的式(I)化合物(所述化合物由式(I-a)表示)可通过Suzuki反应制备，即在钯催化剂(特别是Pd(PPh3)4)的存在下，通过将6-卤代嘧啶衍生物(VI)与吡啶基硼酸(pyridyl boric acid)Het-B(OH)2或吡啶基硼酸酯(特别是硼酸烷基酯例如硼酸甲酯或硼酸乙酯)反应。
Figure A20078004899300201
W1是卤素(I、Br或Cl)或拟卤素基团(三氟甲磺酸基)。
其中R5是基团-CONR5aR5的式(I)化合物(所述化合物由式(I-b)表示)可通过在酰胺键形成反应中将羧酸或其活性形式(VII)与胺(VIII)反应来制备。
Figure A20078004899300202
该酰胺键形成反应可通过在偶联剂存在下使起始物反应来进行，或可通过将(VII)中的羧基官能团(functionality)转化为活性形式来进行，所述活性形式例如为活性酯或酰卤(carboxylic acid halide)，特别是酰基氯或酰基溴、叠氮化物、混合碳酸-羧酸酸酐(例如通过与氯甲酸异丁酯反应)、活性酯(对硝基苯基酯、五氯苯基酯、N-羟基丁二酰亚胺酯)。所述胺(VIII)还可与羧酸低级烷基酯(特别是羧酸甲酯或羧酸乙酯)反应。偶联剂的实例包括碳二亚胺类(二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺或水溶性碳化二亚胺如N-乙基-N′-[(3-二甲基氨基)丙基]碳二亚胺)或羰基二咪唑类。这些方法中有些可通过加入合适的催化剂来增强，例如在所述碳二亚胺法中加入1-羟基苯并三唑或4-二甲基氨基吡啶(4-DMAP)。
所述酰胺键形成反应优选在惰性溶剂中进行，例如卤代烃(如二氯甲烷、氯仿)、偶极非质子传递溶剂(如乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺)、醚类(如四氢呋喃)。在许多情况下，该偶联反应在合适的碱存在下进行，例如叔胺如三乙胺、二异丙基乙基胺(DIPEA)、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷、或4-DMAP。
其中R5是-CH2NR5eR5f的式(I)化合物(所述化合物由式(I-c)表示)可从醛(X)起始通过还原性胺化反应来制备。所述还原性胺化反应可通过在贵金属催化剂(例如Pt或Pd)存在下用氢或用氰基硼氢化物进行。这些化合物可通过从中间体(X)起始的N-烷基化反应来制备，其中W为以上具体说明的离去基团，特别为氯或溴。
式(I-d)化合物(其为其中R5是-C(＝O)-R5d的式(I)化合物)可通过在强碱存在下将中间体(XI)与R5d-H(其特别为杂环例如噻唑)反应来制备。
Figure A20078004899300221
化合物(I-d)可例如用NaBH4在醇例如甲醇中还原为相应醇类(I-c)。
式(I-g)化合物(其为其中R5是-CH(OR5c)R5d的式(I)化合物)可通过将式(XII)的嘧啶醛与有机金属化合物(M-R5d)反应来制备。由此所得式(I-f)化合物可转化为相应的式(I-g)化合物，其为其中R5c不为氢的式(I)化合物。基团R5c可通过与试剂W1-R5c进行的醚形成反应(例如O-烷基化反应)来引入，其中W1是离去基团如卤素(特别是氯、溴或碘)或硫酸基或叠氮基。M-R5d中的M是金属例如碱金属(尤其是Li、Na或K)或镁衍生物(例如格氏试剂类型的试剂(M-R5d是卤代Mg-R5d))。这些反应通常在反应惰性溶剂例如醚(THF、二乙醚、二氧杂环己烷)或卤代烃(CH2Cl2、CHCl3)中进行。
式(I-h)化合物(其为式(I)的化合物，其中R5为-CH2-OQ，其中 Q为-P(＝O)(OR 5h )2或C2-6烯基)可通过将(XII)与氯磷酸二烷基酯(XIII)反应来制备。该反应在碱(例如碱金属烷醇化物例如K-OtBu)存在下在反应惰性溶剂(例如THF)中进行。
Figure A20078004899300232
类似地，中间体(XII)可与氯磺酰异氰酸酯反应形成式(I-i)化合物。该反应可在反应惰性溶剂(例如THF)中进行，随后水解。
有些中间体和原料是已知化合物，且可为市售或可根据本领域已知的方法制备。
式(II)的中间体可通过式(XIII)的中间体(其中每个W如上文所定义的)与式(XIV)的中间体在合适溶剂(例如四氢呋喃)中通常在合适的碱(例如Na2CO3)存在下反应来制备。在以下流程中X1代表-NR1-、-O-、或-S-。
Figure A20078004899300242
中间体(V-a)和(V-b)可如下制备：
Figure A20078004899300251
式(VII)、(XI)和(XII)的中间体可如下制备：
Figure A20078004899300252
第一步，芳基胍与4-甲氧基乙酰乙酸缩合。由此所得的羟基嘧啶用卤化剂例如POCl3转化为相应的卤代嘧啶。该卤素基团被苯胺衍生物取代得到甲氧基衍生物(XI)。后者被去甲基化为甲基醇(XII)，其再氧化成(VII)。
使(XII)与温和氧化剂(例如MnO2)在反应惰性溶剂(例如丙酮或二氯甲烷)中进行氧化反应，得到中间体(IX)。(XII)的卤化反应(例如通过在反应惰性溶剂(例如THF或二氯甲烷)中与磺酰氯来进行)产生中间体(X)。
式(I)化合物可根据本领域已知的基团转化反应使式(I)化合物相互转化来进一步制备。其中R2、R3、R6或R7是氢的式(I)化合物可通过在合适溶剂(如乙酸)中与合适的卤素引入剂(例如N-氯-或N-溴琥珀酰亚胺)反应，从而转化为其中R2、R3、R6或R7是卤素的式(I)化合物。其中R1代表C1-6烷氧羰基的式(I)化合物可通过与合适的碱(例如氢氧化钠或甲氧基钠)反应，从而转化为其中R1代表氢的式(I)化合物。其中R1是叔丁氧羰基，相应化合物其中R1是氢可通过用三氟乙酸处理来制备。
本发明的某些式(I)化合物和某些中间体可包含不对称碳原子。所述化合物和所述中间体的纯立体化学异构体形式可通过采用本领域已知的方法获得。例如，非对映异构体可通过物理方法分离，例如选择性结晶或色谱技术，如回流分配法、液相色谱法等方法。对映异构体可通过以下步骤从外消旋混合物中获得：首先用合适的拆分试剂(如手性酸)将所述外消旋混合物转化为非对映盐或化合物的混合物；然后通过例如选择性结晶或色谱技术(如液相色谱法等方法)物理分离所述非对映体盐或化合物的混合物；最后将所述经分离的非对映体盐或化合物转化为相应的对映异构体。纯立体化学异构体形式还可从合适的中间体和原料的纯立体化学异构体形式获得，条件是该介入(intervening)反应立体专一地进行。分离式(I)化合物和中间体的对映异构体形式的备选方法涉及液相色谱法，特别是使用手性固定相的液相色谱法。
式(I)化合物表现出抗逆转录病毒性质(逆转录酶抑制性质)，特别是针对人免疫缺陷性病毒(HIV)，其为获得性人免疫缺陷综合征(AIDS)的致病因子。HIV病毒优先感染人T-4细胞并破坏它们或改变其正常功能，特别是免疫系统的协调作用。因此，感染患者的T-4细胞数不断降低，其更加表现异常。因此，免疫防御系统不能抗击感染和肿瘤，HIV感染对象通常死于机会感染如肺炎或死于癌症。与HIV感染有关的其它病症包括血小板减少症、卡波西氏肉瘤(Kaposi′s sarcoma)和特征为进行性脱髓鞘的中枢神经系统感染，导致痴呆和诸如进行性发音困难、共济失调和定向障碍等症状。HIV感染进一步还与外周神经病、进行性全身淋巴结病(PGL)及AIDS相关复合症(ARC)有关。
本发明化合物还表现出针对耐药性和耐多药性HIV毒株活性，特别是耐多药性HIV-1毒株，更具体地，本发明化合物表现出针对HIV毒株活性，所述HIV毒株已获得对一种或多种本领域已知的非核苷逆转录酶抑制剂的抗性，特别是被批准用于治疗的那些，例如依法韦仑(efavirenz)、地拉韦啶(delavirdine)和奈韦拉平(nevirapine)。
由于它们的抗逆转录病毒性质，特别是其抗-HIV性质，尤其是其抗-HIV-1-活性，所述式(I)化合物、其可药用的加成盐、其可药用的溶剂合物、或其可能的立体异构体形式可用于治疗HIV感染个体并用于预防这些感染。一般而言，本发明化合物可用于治疗被下述病毒感染的温血动物，所述病毒的生存是由逆转录酶介导或依赖于逆转录酶。可用本发明化合物预防或治疗的病症，尤其是与HIV以及其它病原性逆转录病毒有关的病症，包括AIDS、AIDS相关复合症(ARC)、进行性全身性淋巴结病(PGL)、以及由逆转录病毒所引起的慢性中枢神经系统疾病，例如HIV介导的痴呆和多发性硬化。
因此，本发明化合物或其任何亚组可被用作针对上述病症的药物。所述作为药物的用途或治疗的方法包括给予HIV感染的对象有效量以抗击HIV及其它病原性逆转录病毒(尤其是HIV-1)相关病症。特别地，式(I)化合物可用于制备治疗或预防HIV感染的药物。
另一方面，本发明提供了治疗或预防温血动物包括人罹患病毒感染、特别是HIV感染的方法，所述方法包括向温血动物包括人给予、优选口服给予有效量的式(I)化合物、其可药用的加成盐、其可药用的溶剂合物、或其可能的立体异构体形式。
本发明还提供用于治疗病毒感染的组合物，所述组合物包含治疗有效量的式(I)化合物和可药用的载体或稀释剂。
本发明化合物或其任何亚组可被配制成各种药物形式用于给药目的。作为合适的组合物，本发明可引入通常用于全身给药药物的所有组合物。为了制备本发明的药物组合物，有效量的特定化合物(任选以加成盐形式)作为活性成分与可药用的载体紧密混合，所述载体可根据给药的所需制剂形式而采取多种形式。这些药物组合物理想地为单一剂型(unitary dosage form)，特别适用于口服给药、直肠给药、经皮给药或肠胃外注射给药。例如，在制备口服剂型的组合物中，可以使用任何常见的药物介质，例如，水、二醇、油、醇等，在口服液体制剂例如混悬液、糖浆、酏剂、乳剂和溶液的情况中；或固体载体例如淀粉、糖、高岭土、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等，在粉剂、丸剂、胶囊和片剂的情况中。因为它们易于给药，片剂和胶囊代表最有利的口服剂量单位形式，在这样情况下固体药物载体是显而易见地被采用的。对于肠胃外组合物而言，虽然可以包括其它组分，例如，以帮助溶解，但所述载体通常包含至少占大部分的无菌水。例如，可以制备注射用溶液剂，其中载体包含盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合物。注射用混悬液也是可以制备的，在此情况中，可以使用适宜的液体载体、助悬剂等。还包括的是在使用前即刻转化成液体形式制剂的固体形式制剂。在适合于经皮给药的组合物中，所述载体任选包含渗透促进剂和/或适宜的润湿剂，任选与少比例的任何性质的适宜的添加剂结合，所述添加剂应不会对皮肤造成显著的有害作用。所述添加剂可有助于向皮肤给药和/或可有助于制备所需的组合物。这些组合物可以以各种方式给药，例如作为经皮贴片、点片(spot on)、软膏剂的形式给药。
本发明化合物还可以通过吸入或吹入给药，通过用这种方法给药的领域中所使用的方法和制剂。由此，通常本发明化合物可以以溶液、混悬液或干粉的形式给予肺部。任何开发用于经由口或鼻吸入或吹入递送溶液、混悬液或干粉的体系，都适合于本发明化合物的给药。
特别有利的是将前述药物组合物配制成单位剂型以方便给药且有利于剂量的均一性。本文所用的单位剂型指的是适合作为单一剂量的物理分散单位，每个单位包含旨在产生所需治疗效果的预定量的活性成分连同所需的药物载体。这样的单位剂型的实例是片剂(包括划痕片或包衣片剂)、胶囊剂、丸剂、散剂包(powder packet)、糯米纸裹剂(wafer)、栓剂、注射用溶液剂或混悬剂等及其分开的多组合(segregated multiple)。
治疗HIV感染的技术人员可从本文显示的试验结果确定有效的日用量。通常，预计有效的日用量应为0.01mg/kg-50mg/kg体重，更优选0.1mg/kg-10mg/kg体重。将所需剂量在全天内以适当的时间间隔以二个、三个、四个或更多个亚剂量给予可为适当的。所述亚剂量可配制成单位剂型，例如，每单位剂型含有1-1000mg，特别是5-200mg的活性成分。
给药的确切剂量和频率取决于所用式(I)的具体化合物、所治疗的具体病症、所治疗病症的严重程度、特定患者的年龄、体重和一般身体条件以及个体可能正在服用的其它药物，这正如本领域技术人员所熟知。此外，显而易见的是，所述有效日用量可根据被治疗的受试者的反应和/或根据开据本发明化合物的医生的评估而减少或增加。因此本文上述的有效日用量范围仅作指导，并非意图在任何程度上限制本发明的范围或用途。
本发明的式(I)化合物可单独使用或与其它治疗药物联用，所述其它治疗药物例如为用于治疗病毒感染的抗病毒药，抗生素，免疫调节剂或疫苗。它们还可单独使用或与用于预防病毒感染的其它预防性药物联用。本发明化合物可用于长时间内保护个体抵御病毒感染的疫苗和方法中。所述化合物可单独或与本发明其它化合物一起或与其它抗病毒药一起，以与逆转录酶抑制剂在疫苗中的常规应用一致的方法应用于这样的疫苗。因此本发明化合物可与常规用于疫苗的可药用佐剂联合，并以预防有效量给予，以在长时间内保护个体抵御HIV感染。
还可将一种或多种其它抗逆转录病毒化合物与式(I)化合物的组合用作药物。因此，本发明还涉及包含(a)式(I)化合物，和(b)一种或多种另外的抗逆转录病毒化合物的制品，所述制品作为联合制剂用于同时、单独或序贯地用于抗-HIV治疗。不同的药物可与可药用载体一起结合成单一制剂。所述其它的抗逆转录病毒化合物可为任何已知的抗逆转录病毒化合物，例如苏拉明(suramine)、喷他脒(pentamidine)、胸腺喷丁(thymopentin)、栗精胺(castanospermine)、右旋糖酐(dextran)(葡聚糖硫酸酯dextran sulfate)、膦甲酸钠(foscarnet-sodium)(膦酰基甲酸三钠(trisodium phosphono formate))；核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)，例如齐多夫定(zidovudine)(AZT)、去羟肌苷(didanosine)(ddI)、扎西他滨(zalcitabine)(ddC)、拉米夫定(lamivudine)(3TC)、司他夫定(stavudine)(d4T)、恩曲他滨(emtricitabine)(FTC)、阿巴卡韦(abacavir)(ABC)、氨多索韦(amdoxovir)(DAPD)、艾夫西他滨(elvucitabine)(ACH-126，443)、AVX 754((-)-dOTC)、福齐夫定替酯(fozivudine tidoxil)(FZT)、叠氮膦、HDP-990003、KP-1461、MIV-210、racivir(PSI-5004)、UC-781等；非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)例如地拉韦啶(delavirdine)(DLV)、依法韦仑(efavirenz)(EFV)、奈韦拉平(NVP)、达匹韦林(dapivirine)(TMC120)、依曲韦林(etravirine)(TMC125)、利匹韦林(rilpivirine)(TMC278)、DPC-082、(+)-Calanolide A、BILR-355等；核苷酸逆转录酶抑制剂(NtRTI)，例如替诺福韦(tenofovir)((R)-PMPA)和富马酸替诺福韦酯(tenofovir disoproxil fumarate)(TDF)等；核苷酸-竞争性逆转录酶抑制剂(NcRTI)，例如NcRTI-1等；反式激活蛋白抑制剂，例如TAT-抑制剂，例如RO-5-3335、BI-201等；REV抑制剂；蛋白酶抑制剂例如利托那韦(ritonavir)(RTV)、沙奎那韦(saquinavir)(SQV)、洛匹那韦(lopinavir)(ABT-378或LPV)、茚地那韦(indinavir)(IDV)、氨普那韦(amprenavir)(VX-478)、TMC126、奈非那韦(nelfinavir)(AG-1343)、阿扎那韦(atazanavir)(BMS 232，632)、达芦那韦(darunavir)(TMC114)、呋山那韦(fosamprenavir)(GW433908或VX-175)、布瑞那韦(brecanavir)(GW-640385、VX-385)、P-1946、PL-337、PL-100、替拉那韦(tipranavir)(PNU-140690)、AG-1859、AG-1776、Ro-0334649等；进入抑制剂，其包含融合抑制剂(例如恩夫韦肽(enfuvirtide)(T-20))，附着抑制剂和共同受体抑制剂，后者包含CCR5拮抗剂(例如安立韦罗(ancriviroc)、CCR5mAb004、马拉韦罗(maraviroc)(UK427，857)、PRO-140、TAK-220、TAK-652、维立韦罗(vicriviroc)(SCH-D、SCH-417，690))和CXR4拮抗剂(例如AMD-070、KRH-27315)，进入抑制剂的实例是PRO-542、TNX-355、BMS-488，043、BlockAide/CRTM、FP 21399、hNM01、nonakine、VGV-1；成熟抑制剂例如是PA-457；病毒整合酶抑制剂例如雷特格韦(raltegravir)(MK-0518)、elvitegravir(JTK-303、GS-9137)、BMS-538，158；核酶；免疫调节剂；单克隆抗体；基因治疗；疫苗；siRNA；反义RNA；杀微生物剂；锌指抑制剂。
所述组合可提供协同作用，借以可预防、基本减少、或完全消除病毒感染性和其相关症状。
本发明化合物还可与以下药物联合给予以改善、抗击或消除HIV感染及其症状：免疫调节剂(例如溴匹立明(bropirimine)、抗-人α干扰素抗体、IL-2、甲硫氨酸脑啡肽、干扰素α和纳曲酮(naltrexone))、抗生素(例如喷他脒异硫氰酸盐(pentamidineisothiorate))、细胞因子(例如Th2)、细胞因子调节剂、趋化因子或趋化因子调节剂、趋化因子受体(例如CCR5、CXCR4)、趋化因子受体调节剂、或激素(例如生长激素)。这样的不同制剂的联合治疗可以同时、序贯或彼此独立地给药。或者，这样的联合用药可以单一制剂的形式给药，其中所述活性成分同时或分别从所述制剂中释放。
本发明化合物还可在将药物施用于个体后与代谢调节剂联合给予。这些调节剂包括干扰在细胞色素如细胞色素P450的代谢的化合物。已知细胞色素P450中存在几种同工酶，其中之一是细胞色素P4503A4。利托那韦是经由细胞色素P450的代谢调节剂的实例。这样的不同制剂的联合治疗可同时、序贯或彼此独立地给药。或者，这样的联合用药可以单一制剂的形式给药，其中所述活性成分同时或分别从所述制剂中释放。这样的调节剂可与本发明化合物以相同或不同的比例给药。优选地，这种调节剂对本发明化合物的重量比(调节剂：本发明化合物)是1∶1或更低，更优选的比例是1∶3或更低，合适的比例是1∶10或更低，更合适的比例是1∶30或更低。
虽然本发明关注本发明的化合物作为预防或治疗HIV感染的用途，但本发明化合物还可用作其它依赖逆转录酶增殖的病毒的抑制药物。
下列实施例旨在说明本发明而非限制本发明的范围。
实施例1：
在100℃下，搅拌含4-氰基苯胺(0.420mol)的二乙二醇二甲醚的混合物30分钟。然后在45分钟内分批加入含氰胺(0.630mol)的水混合液(30ml)。于100℃下搅拌24小时后，再次加入氰胺(0.210mol)。然后在100℃再搅拌该混合物48小时，随后蒸发至干燥。将残留物用丙酮结晶得到70.5g的中间体A(产率85％，熔点：225℃)。
向A(0.0102ml)的乙醇溶液(25ml)加入乙氧基钠(21％)(0.0153mol，1.5当量)，随后加入丙二酸二乙酯(0.0102mol，1当量)。回流下搅拌所得混合物6小时，然后使之冷却至室温。加入水并用乙酸使该混合物酸化(直至pH＝6)。过滤所得沉淀，得到1.5g所需的化合物B(产率57％)。
回流下搅拌B(0.0056mol)和磷酰氯(10ml)的混合物30分钟。冷却后蒸除磷酰氯。加入水和10％K2CO3，用CH2Cl2萃取该混合物。用硫酸镁干燥有机层，过滤并蒸除溶剂，得到1.51g的C(产率97％)。
将3-(4-氨基-3，5-二甲基苯基)-丙烯腈(0.00754mol)和二氯嘧啶C(0.00754mol)混合并加热直至熔合。将该混合物倒入水和10％K2CO3中，用CH2Cl2和甲醇萃取。用硫酸镁干燥有机层，过滤并蒸除溶剂。残留物用硅胶柱色谱纯化(35-70μm；洗脱液：CH2Cl2/甲醇99.5∶0.5)。收集含有所需化合物流分并蒸除溶剂，得到纯度为72％的0.4g中间体D(产率9％)。
将中间体D(0.0003mol)、三苯基膦合钯(0.00006mol)、含2MK2CO3(0.001mol)和吡啶基-3-硼酸(0.0009mol)的二甲氧基乙烷(DME；5ml)和甲醇(1ml)的混合物中搅拌回流过夜。冷却后，用硅藻土过滤该混合物并将滤液倒入水中，用CH2Cl2萃取。用硫酸镁干燥有机层，过滤并蒸除溶剂。残留物用硅胶柱色谱纯化(Kromasil5μm；洗脱液：CH2Cl2100-CH2Cl2/甲醇99∶1)。收集纯流分并蒸除溶剂，得到0.042g的纯产物化合物1(产率15％，熔点：180℃，E/Z97/3)。
实施例2：
Figure A20078004899300341
向含中间体A(0.0102mol)(如实施例1中所制备)的乙醇溶液(25ml)加入乙氧基钠(21％)(0.0153mol，1.5当量)，随后加入4-甲氧基乙酰乙酸甲酯(0.0102mol，1当量)。回流下搅拌所得混合物6小时，然后使之冷却至室温。加入水并用乙酸使该混合物酸化(直至pH＝6)。滤出所得沉淀，得到1.5g的中间体E(产率57％)。
回流下搅拌E(0.0056mol)和磷酰氯(10ml)的混合物30分钟。冷却后蒸除磷酰氯。加入水和10％K2CO3，用CH2Cl2萃取该混合物。用硫酸镁干燥有机层，过滤并蒸除溶剂，得到1.51g的F(产率97％)。
加热中间体F(0.00182mol)和3-(4-氨基-3，5-二甲基苯基)-丙烯腈(0.00754mol)的混合物直至熔合5分钟。然后倒入水和10％K2CO3的混合物中，所得混合物用CH2Cl2萃取。用硫酸镁干燥有机层，过滤并蒸除溶剂。残留物用硅胶柱色谱纯化(35-70μm；洗脱液：CH2Cl2/甲醇97∶3)。收集纯流分并蒸除溶剂，得到0.34g的中间体G(产率46％，熔点：115℃)。
于-78℃下，将含1M三溴化硼的CH2Cl2(0.00456mol)逐滴加入含甲氧基衍生物G(0.000828mol)的CH2Cl2溶液(15ml)中。在-78℃下搅拌该溶剂20分钟并在0℃下搅拌3小时。加入冰并用CH2Cl2萃取该混合物。用硫酸镁干燥有机层，过滤并蒸除溶剂。使残留物从CH2Cl2结晶，得到0.22g的中间体H(产率67％，熔点：232℃)。
将氢化钠(油中60％，0.0006mol，1.2当量)加入含甲醇衍生物H(0.0005mol)和烯丙基溴(0.0006mol，1.2当量)的四氢呋喃(THF；5ml)的冰冷混合物中。在置于0℃30分钟后，使该混合物升温至室温并搅拌42小时。加入水并用CH2Cl2萃取该混合物。用硫酸镁干燥有机层，过滤并蒸除溶剂。残留物用硅胶柱色谱纯化(5μm；洗脱液：CH2Cl2/甲醇/NH4OH 99∶1∶0.1-90∶10∶1)，得到0.074g的纯化合物2(产率34％，熔点：111℃)。
实施例3：
Figure A20078004899300361
向中间体H(0.00343mol)的CH2Cl2(70ml)和THF(20ml)溶液加入氧化锰(0.0345mol)，在室温下搅拌该混合物5h，然后用硅藻土过滤。用CH2Cl2/甲醇洗涤硅藻土并蒸发滤液。用CH2Cl2和数滴甲醇结晶残留物。该沉淀提供酸衍生物J(0.63g，产率45％)。蒸发滤液，残留物提供醛I(0.55g，产率46％)。这两种化合物在随后的步骤中使用，不需进一步纯化。
实施例4：
Figure A20078004899300362
向冷却至-78℃的醛衍生物I(0.000481mol)的THF(10ml)溶液加入2-甲氧苯基溴化镁(0.00168mol，3.5当量)。在-78℃下搅拌所得混合物2小时，然后使之升温至室温并搅拌18小时。将10％NH4Cl倒入该混合物中并用CH2Cl2进行萃取。用硫酸镁干燥有机层，过滤并蒸除溶剂。残留物用硅胶柱色谱纯化(KromasilTM 5μm；洗脱液：CH2Cl2/甲醇100∶0-96∶4)。收集纯流分并蒸除溶剂，得到0.026化合物3(产率11％)。
实施例5：
Figure A20078004899300371
将1-羟基苯并三唑(0.000366mol，1.5当量)加入酸J(0.000244mol)的THF(3ml)混合物中。将二氯甲烷(3ml)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.000366mol，1.5当量)依次加入该混合物中。向该溶液中加入2-乙氧基乙胺(0.000366mol，1.5当量)，随后加入三乙胺(0,000488mol，2当量)。室温下搅拌该混合物24小时，然后将该混合物倒入水和10％K2CO3中，用90∶10的CH2Cl2/甲醇的混合物萃取。用硫酸镁干燥有机层，过滤并蒸除溶剂。残留物用硅胶柱色谱纯化(KromasilTM 5μm；洗脱液：CH2Cl2/甲醇100∶0-97∶3)，得到0.057g化合物4(产率50％，熔点：130℃)。
在此表格及以下表格中，标记为
Figure A20078004899300372
的键表示该键使基团连接到该分子剩余部分的。Me和Et分别表示甲基和乙基。
表1
Figure A20078004899300381
Figure A20078004899300382
实施例6
将1-羟基苯并三唑(0.0009mol，1.5当量)加入酸J(0.0006mol)的THF(3ml)的混合物中。将二氯甲烷(3ml)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.0009mol，1.5当量)依次加入该混合物中。向该溶液中加入N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(0.0009mol，1.5当量)，随后加入三乙胺(0.0009mol，1.5当量)。室温搅拌该混合物36小时，然后倒入水和10％K2CO3中，并用90∶10的CH2Cl2/THF的混合物萃取。用硫酸镁干燥有机层，过滤并蒸除溶剂。所得中间体K在随后的步骤使用，不需进一步纯化。
在-78℃下，向噻唑(0.003mol，5当量)的THF(2.5ml)溶液滴加正丁基锂(0.003mol，5当量)；在-78℃下搅拌所得混合物25分钟，随后滴加中间体K(0.0006mol)的THF(6ml)溶液。将所得混合物升温至室温并持续搅拌过夜。向该混合物加入10％NH4Cl，然后用CH2Cl2萃取。用硫酸镁干燥有机层，过滤并蒸除溶剂。残留物用硅胶柱色谱纯化(3.5μm；洗脱液：CH2Cl2/甲醇/NH4OH100∶0∶0-96∶4∶0.4)，得到0.017g的化合物10(产率6％)。
向化合物10(0.0013mol)的甲醇冰冷溶液(5ml)中加入硼氢化钠(0.0007mol，0.55当量)；在0℃下搅拌所得混合物2.5小时。向该混合物加入10％NH4Cl然后用CH2Cl2萃取。用硫酸镁干燥有机层，过滤并蒸除溶剂。残留物用硅胶柱色谱纯化(3.5μm；洗脱液：CH2Cl2/甲醇/NH4OH 99∶1∶0.1-94∶6∶0.6)，得到0.095g化合物11(产率15％，熔点：147℃)。
实施例7
Figure A20078004899300401
向甲醇衍生物H(0.004ml)的CH2Cl2冰冷溶液(16mol)滴加亚硫酰氯(8.5ml)，在5℃下搅拌该混合物2小时，蒸除溶剂，得到黄色粉末，再于60℃真空下干燥，得到1.65g中间体M，在随后步骤中使用，无需进一步纯化(产率99％)。
方法A：
Figure A20078004899300411
向中间体M(0.0006mol)的THF溶液(5ml)中加入硝酸银(0.0072mol，1.2当量)，随后用1-甲基哌嗪(0.0072mol，1.2当量)搅拌5分钟。在40℃整体搅拌过夜。然后加入水并用硅藻土层过滤该混合物并用CH2Cl2洗涤。用CH2Cl2萃取残留物，经合并的有机层用10％NH4Cl溶液洗涤，用MgSO4干燥并过滤。蒸除溶剂，所得混合物(0.345g)用柱色谱纯化(5μm；洗脱液：CH2Cl2/甲醇/NH4OH 98∶2∶0.2-92∶8∶0.8)，得到0.122g纯化合物13(产率43％)。
方法B：
Figure A20078004899300412
将含中间体M(0.0005mol)、2-甲氧基乙胺(0.001mol，2当量)和碳酸钾(0.002mol，4当量)的乙腈(5ml)混合物加热至80℃持续20小时。加入水并用CH2Cl2萃取该混合物。经合并的有机层用MgSO4干燥、过滤并蒸发。残留物(0.24g)用柱色谱纯化(10μm；洗脱液：CH2Cl2/甲醇/NH4OH 97∶23∶0.1-96∶4∶0.5)，得到0.080g纯化合物15(产率35％)。
方法C：
Figure A20078004899300421
在室温下将两滴乙酸加入含氰基硼氢化钠(0.00152mol)、醛I(0.000508mol)和3-(氨基甲基)吡啶(0.000761mol)的THF混合物(10ml)。室温搅拌该混合物4小时。将该混合物倒入水和10％K2CO3中并用CH2Cl2萃取。用硫酸镁干燥有机层，过滤并蒸除溶剂。残留物用硅胶柱色谱纯化(Kromasil 5μm；洗脱液：CH2Cl2/甲醇/NH4OH 99∶1∶0.05-95∶5∶0.25)。收集纯流分并蒸除溶剂。用二乙醚结晶残留物，得到0.063g纯化合物27(产率26％，熔点：180℃)。
表2
Figure A20078004899300431
Figure A20078004899300441
Figure A20078004899300451
实施例8
Figure A20078004899300452
向叔丁醇钾(0.000416mol)的THF冰冷混合物加入甲醇衍生物H(0.000378mol)，随后加入氯磷酸二乙酯(0.000416mol)，室温搅拌该混合物1小时，然后倒入水中并用CH2Cl2萃取。用硫酸镁干燥有机层，过滤并蒸除溶剂。残留物用硅胶柱色谱纯化(35-70μm；洗脱液：CH2Cl2/甲醇98∶2)，得到0.051g化合物32(产率25％，熔点：217℃)。
在-78℃下，将含甲醇衍生物H(0.000252mol)的THF(3ml)加入氯磺酰异氰酸酯(0.000416mol)的THF混合物(2ml)中。该混合物升温至室温，然后室温下搅拌1小时。加入水并在70℃搅拌该混合物过夜，然后倒入水和10％K2CO3中。用CH2Cl2萃取该混合物。用硫酸镁干燥有机层，过滤并蒸除溶剂。残留物首先用二乙醚，再用丙酮结晶，得到0.017g的化合物33(产率15％，熔点＞250℃)。
实施例9
Figure A20078004899300461
室温下搅拌含醛I(0.000330mol)和羟胺盐酸盐(0.000494mol)的吡啶混合物(4ml)20小时，然后倒入水中。用水和CH3CN过滤并洗涤沉淀，干燥得到0.060g化合物34(产率44％，熔点：220℃)。
抗病毒谱
测试本发明化合物对抗野生型病毒和包含一种以上逆转录酶抑制剂抗性相关突变的临床上分离的HIV毒株的效力。抗病毒活性根据下列方法进行的细胞试验来评估。
将人T细胞系MT4用绿色荧光蛋白(GFP)和HIV-特异性启动子、HIV-1长末端重复序列(LTR)进行基因工程化。这种细胞系被称为MT4LTR-EGFP，并可用于体外评价试验化合物的抗HIV活性。在受HIV-1感染的细胞中产生Tat蛋白，其上调LTR启动子并最终导致刺激GFP报告体产量，使得可荧光测定进行中的HIV-感染。
类似地，MT4细胞用GFP和组成型巨细胞病毒(CMV)启动子来进行基因工程化。这种细胞系被称为MT4CMV-EGFP，并可用于体外评价试验化合物的细胞毒性。这种细胞系中，GFP水平比得上那些感染了的MT4LTR-EGFP细胞。具有细胞毒性的试验化合物降低了模拟感染的MT4CMV-EGFP细胞中的GFP水平。
有效浓度值例如50％有效浓度(EC50)可被确定，且通常用μM表示。EC50值定义为：使受HIV-感染的细胞的荧光降低50％的试验化合物的浓度。所述50％细胞毒性浓度(CC50，μM)定义为：使模拟感染的细胞的荧光降低50％的试验化合物的浓度。CC50与EC50的比例定义为选择性指数(SI)，且是该抑制剂抗HIV活性的选择性的指标。HIV-1感染和细胞毒性的终检测是使用扫描显微镜进行的。图像分析使病毒感染的检测非常灵敏。测量在细胞坏死之前进行，细胞坏死通常在感染后大约5天发生，具体而言，在感染之后3天进行测量。
在表中，IIIB、L100I栏等列出了针对各种毒株IIIB、L100I等的pEC50(-log EC50)值，pSI列出-log SI值。
毒株IIIB是野生型HIV毒株。
“MDR”是指在HIV逆转录酶中包含突变L100I、K103N、Y181C、E138G、V179I、L2214F、V278V/I和A327A/V的毒株。
  化合物编号   IIIB   pSI(IIIB)   L100I+K103N   K103N+Y181C   Y181C   MDR
  1   8.46   3.26   6.94   7.71   7.96   5.75
  2   8.44   3.56   7.12   7.15   7.74   4.95
  3   8.14   ＞3.54   7.02   6.58   6.98   5.53
  4   8.51   3.63   7.99   7.86   5.55
  5   8.80   3.94   7.60   8.36   8.20   5.85
  6   8.05   ＞3.44   7.39   7.70   5.73
  7   8.38   ＞3.78   7.75   7.78   5.63
  8   8.26   ＞3.66   7.07   7.50   7.73   5.09
  10   8.55   3.62   8.32   7.97   8.46   6.25
  化合物编号   IIIB   pSI(IIIB)   L100I+K103N   K103N+Y181C   Y181C   MDR
  11   8.74   3.63   8.20   7.72   8.39   6.16
  12   8.62   3.51   6.50   6.78   7.28   5.57
  13   8.54   3.50   7.20   7.68   7.79   5.59
  14   8.52   3.22   7.00   7.76   7.85   5.67
  15   8.54   3.59   7.42   7.86   7.89   5.55
  16   8.54   3.60   7.06   7.61   7.60   5.64
  17   7.80   2.70   6.41   7.04   7.01   5.56
  18   9.05   4.05   7.48   7.79   8.06   6.33
  19   8.48   3.50   6.83   6.97   7.68   5.32
  20   8.46   3.36   6.33   6.96   6.99   5.30
  21   8.47   3.44   7.16   7.71   7.73   5.70
  22   7.93   3.25   6.35   7.02   7.09   5.50
  23   8.80   3.78   6.98   7.78   7.72   5.67
  24   9.16   4.09   7.31   7.84   8.14   5.75
  25   7.63   2.02   7.30   7.03   5.75
  26   8.43   3.67   8.07   7.62   5.57
  27   8.42   3.76   8.51   7.79   5.93
  28   8.68   3.67   7.27   7.82   7.81   5.68
  29   7.70   2.47   6.66   7.01   7.06   5.67
  30   8.55   3.74   7.56   7.89   7.69   5.80
  31   8.41   3.60   7.13   7.71   7.48   5.48
  32   8.50   ＞3.90   7.20   7.50   7.60   6.40
  33   8.40   3.70   7.10   8.00   7.70   6.20
  34   8.40   3.40   7.90   8.40   8.00   6.30

Claims (12)

1.以下式(I)化合物、其可药用加成盐、可药用溶剂合物以及立体化学异构形式：
Figure A2007800489930002C1
式(I)中：
每个R1独立为氢；芳基；甲酰基；C1-6烷基羰基；C1-6烷基；C1-6烷氧羰基；
R2、R3、R6和R7独立为氢；羟基；卤素；C3-7环烷基；C1-6烷氧基；羧基；C1-6烷氧羰基；氰基；硝基；氨基；单或二(C1-6烷基)氨基；多卤代C1-6烷基；多卤代C1-6烷基氧基；-C(＝O)R9；任选被卤素、氰基或-C(＝O)R9取代的C1-6烷基；任选被卤素、氰基或-C(＝O)R9取代的C2-6烯基；任选被卤素、氰基或-C(＝O)R9取代的C2-6炔基；
R4和R8独立为羟基；卤素；C3-7环烷基；C1-6烷氧基；羧基；C1-6烷氧羰基；甲酰基；氰基；硝基；氨基；单或二(C1-6烷基)氨基；多卤代C1-6烷基；多卤代C1-6烷基氧基；-C(＝O)R9；-S(＝O)rR9；-NH-S(＝O)2R9；-NHC(＝O)H；-C(＝O)NHNH2；-NHC(＝O)R9；Het；-Y-Het；任选被卤素、氰基、氨基、单或二(C1-6烷基)氨基、-C(＝O)-R9、Het或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基；任选被卤素、氰基、氨基、单或二(C1-6烷基)氨基、-C(＝O)-R9、Het或C1-6烷氧基取代的C2-6烯基；任选被卤素、氰基、氨基、单或二(C1-6烷基)氨基、-C(＝O)-R9、Het或C1-6烷氧基取代的C2-6炔基；
R5是吡啶基，-C(＝O)NR5aR5b；-CH(OR5c)R5d；-CH2-NR5eR5f；-CH＝NOR5a；-CH2-O-C2-6烯基；-CH2-O-P(＝O)(OR5g)2；-CH2-O-C(＝O)-NH2；-C(＝O)-R5d；
每个R5a独立为氢或C1-6烷基；
R5b是C1-6烷氧基；或C1-6烷基，其被羟基、C1-6烷氧基、卤素、氰基、Het取代；
R5c是氢、C1-6烷基、Het；
每个R5d独立为芳基或Het；
R5e是氢或C1-6烷基；
R5f是C1-6烷氧基；C2-6烯基；或C1-6烷基，其被选自以下的基团取代：羟基、C1-6烷氧基、氰基、氨基、单或二C1-6烷基氨基、C1-6烷基-羰基氨基、芳基、Het、二氧杂环戊烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、哌嗪基和C3-7环烷基；其中所述二氧杂环戊烷基可任选被一或两个C1-6烷基基团取代；其中所述哌嗪基可任选被C1-6烷基、C1-6烷基羰基或C1-6烷氧羰基取代；
R5e和R5f与它们所取代的氮原子一起形成吡咯烷基；咪唑基；哌啶基；吗啉基；哌嗪基；或任选被C1-6烷基、C1-6烷氧羰基或C1-6烷基羰基取代的哌嗪基；
每个R5g独立为C1-6烷基；
每个R9独立为C1-6烷基、氨基、单或二(C1-6烷基)氨基、或多卤代C1-6烷基；
X是-NR1-、-O-、-CH2-、S；
每个r独立为1或2；
每个Het独立为吡啶基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基；其每个可任选被一或两个各自独立选自以下的取代基取代：C1-6烷基；卤素；羟基；氰基；C1-6烷氧基；被卤素、羟基、或氰基取代的C2-6烯基；
每个芳基独立为苯基或被一个、两个、三个、四个或五个各自独立选自以下的取代基取代的苯基：卤素、羟基、巯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、苯基C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、氨基磺酰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、氨基羰基、苯基、Het和-Y-Het。
2.权利要求1的化合物，其中式(I)化合物由以下式(I-a)表示：
Figure A2007800489930004C1
3.权利要求1或2中任一项的化合物，其中R1是氢。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R2、R3、R6和R7独立为氢；卤素；C1-6烷基；氰基。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中R4和R8独立为氰基；被氰基取代的C1-6烷基；被氰基取代的C2-6烯基。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R8是基团-CH2-CH2-CN、-CH＝CH-CN、或-C≡C-CN。
7.权利要求6的化合物，其中R8是基团-CH＝CH-CN。
8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中R4是氰基。
9.权利要求1-8中任一项的化合物，其中
R5是吡啶基；或R5是
-CONR5aR5b；其中R5a独立为氢或C1-6烷基；
R5b是C1-6烷氧基；或C1-6烷基，其被C1-6烷氧基、卤素、氰基、吡啶基、呋喃基取代；
-CH(OR5c)R5d；其中R5c是氢且R5d是芳基；
-CH2-NR5eR5f；R5e是氢或C1-6烷基；
R5f是C1-6烷氧基；C2-6烯基；C1-6烷基，其被羟基、C1-6烷氧基、氰基、氨基、单或二C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基氨基、芳基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、任选被两个C1-6烷基取代的二氧杂环戊烷基、四氢呋喃基、吗啉基、C3-7环烷基；或
R5e和R5f与它们所取代的氮原子一起形成咪唑基；吗啉基；哌嗪基；或任选被C1-6烷基取代的哌嗪基；
-CH＝NOR5a；其中R5a是C1-6烷基；
-CH2-O-C2-6烯基；
-CH2-O-P(＝O)(OR5g)2；每个R5g是C1-6烷基；
-CH2-O-C(＝O)-NH2；
-C(＝O)-R5d；其中R5d是噻唑基。
10.权利要求1-9中任一项的化合物，其中X是-NH-。
11.权利要求1-10中任一项的化合物，其中每个芳基独立为苯基或被一个、两个或三个各自独立选自以下取代基取代的苯基：卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、硝基、三氟甲基。
12.一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的权利要求1-11中任一项所定义的式(I)化合物和载体。
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