CZ154398A3

CZ154398A3 - Pevné směsi cyklodextrinů připravené vytlačováním taveniny

Info

Publication number: CZ154398A3
Application number: CZ981543A
Authority: CZ
Inventors: Lieven Elvire Colette Baert; Jozef Peeters; Geert Verreck
Original assignee: Janssen Pharmaceutica N.V.
Priority date: 1995-11-23
Filing date: 1996-11-20
Publication date: 1998-08-12
Also published as: AU7694396A; HUP9900730A2; CN1198655C; US6365188B1; AU725204B2; PL189122B1; NO981078L; BR9611562A; TR199800729T2; EP0862463A1; IL123654A0; WO1997018839A1; SK67298A3; CN1200677A; HUP9900730A3; JP3310299B2; JPH11501050A; NO981078D0; NZ322907A; ZA969831B

Description

Pevné směsi cyklodextrinů’připravené vytlačováním taveniny

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu přípravy pevných směsí |<'· ,· extrudací z taveniny, obsahujících jednu nebo více účinných j složek, výhodně jednu nebo více, prakticky nerozpustných účinných složek, a jeden nebo více cyklodextrinů. Vynález se rovněž týká farmaceutických kompozic, obsahujících výše uvedenou směs.

Dosavadní stav techniky

Patent WO 94/11031, publikovaný 5. května 1994 popisuje způsob výroby vysoce kvalitní obalové sloučeniny, za použití extrudačních technik. V tomto dokumentu je zmíněna společná extrudace cyklodextrinů a účinné složky. Nicméně dokument popisuje- použití mokré směsi (tj. zahrnuje vodu nebo další rozpouštědlo), která je zaváděna do extrudéru.

*

Francouzská patentová přihláška 2,705,677, publikovaná í 2. prosince 1994, popisuje mikrogranule, získané způsobem „extrudace a sferonizace jehož součástí je použití _t ^r cyklodextrinů. Extrudačně-sferonizační · technika je kombinací, aglomerační techniky, tj, extrudace a tvarovací techniky, tj. sferonizace. Uvedená patentová přihláška skutečně popisuje tvorbu mikrogranulí, obsahujících β-cyklodextrin (Kleptose) a mikrokrystalickou celulózu, (Avitel) a jako účinné složky ketoprofen a paracetamol. Extrudační technika, použitá ve výše zmíněné patentové

9	•	«	•		< 9	•	^{w w}
•	• 44	«			• ·		• *
	• · ·	•	«i	•	» « 4 ·	4		•
	* *	•	«	9	•	9		t
•	• *	9	•	9 99	4«		4 ·
					......—		·. -

,....... > .přihlášce, spočívá ν<·. úpravě vlhké s hmoty -protlačováním-této --' *·* . - .. hmoty, skrze trysku při-kterém.hmota vytvoří dlouhé provazce extr.udovaného. materiálu. Dokument se nezmiňuje o vytlačování taveniny·.jako takové.

Mezinárodní přihláška EP 0, 665,00.9, publikovaná

24. dubna 1994, popisuje způsob dislokace léčiva v r·· , krystalickém stavu extrudováním tohoto materiálu jako takového, tj. bez jakéhokoliv vehikula, například cyklodextrinů.

V J. Pharm. Pharmacolog., sv. 44, č. 2, str. 73 až 78, Uekama a kol. ukazují způsob, jakým byly připraveny amorfní nifedipinové prášky, který zahrnuje sušení rozprašováním pomocí hydroxypropyl-p-cyklodextrinů. Ani tento dokument nezmiňuje extrudování taveniny.

V Pharm. Weekbl. Sci. Ed., 1988, sv. 10, č. 2, str. 80 až 85, Van Doorne a kol. popisují studie tvorby komplexu mezi β-cyklodextriny a šesti antimikotickými imidazolovými deriváty. V této studii se gely a krémy, obsahující antimikotika, připravily tak, že se namísto vyčištěnévody přidal 1,8% roztok β-cyklodextrinu. Ani tato studie se nezmiňuje o extrudaci, jako takové.

V J. Antimicrob. Chemother., str. 459 až 463, Hostetler a

1993, sv. 32, č. 3, kol. popisují vliv hydroxypropyl-p-cyklodextrinu na účinnost orálního itraconazolu v případě roztroušené kryptokokózy u myší.

Autoři v uvedeném dokumentu popisují způsob, jakým se itraconazol rozpouští v hydroxypropyl-p-cyklodextrinu za vzniku 100 ml roztoku. Autoři se nezmiňují o vytlačovacích procesech.

• 0	4	4 4	4	4 8	v* 8 «
*	8*4	8 *	··*	4 4	<8
	• · *	4 4	•	• 8 * *	8 4
	4 ·	4 4	•	4	4 ·
	4 *	48	84*	88	04
	_ .. .		.·	—	JSS-i— .

..., V._KJpn. .JL .Med. .Mycol..., 1994, sv;,· 35,-? č; -3, «str. 263 až <’ <

.267, Mikami a·· kol.<.je popsán vliv-nosných rozpouštědel- na účinnost orální itraconazolové terapie aspergolózy u myši.

Tento dokument opět popisuje itraconazol,’ který je rozpuštěn v hydroxypropyl-p-cyklodextrinu. Ani tento' dokument neobsahuje žádnou zmínku o extrudačních' _l5 7 technikách.

ý·, V „Effect . of 2-Hydroxypropyl-p-cyclodextrin on

Crystallization and Polymorphic Transition of Nifedipine in . Solid Statě, Pharmacéutical research, sv. 11, č. 12, 1994, Uekama a kol. popisuje skelnou směs 2-hydroxypropyl-pcyklodextrinu, získanou zahřátím uvedené směsi a bezprostředním ochlazením uvedené směsi na 0°C. Ani tento dokument nehovoří o tom, že by se tato směs extrudovala.

Patent US 5,009,900 popisuje skelné matrice, které jsou použitelné pro zavádění a/nebo zadržení a/nebo stabilizaci těkavých a/nebo nestabilních složek v pečených a nepečených potravinových produktech. Tyto skelné matrice obsahují chemicky modifikovaný škrob, který nemá dextrózový ekvivalent vyšší než přibližně 2, maltoďextrin, pevné kukuřičné sirupy nebo polydextrózu a monosacharid nebo disacharid. Tento dokument sice popisuje vytlačování za i vzniku skelných matric, avšak konkrétně se nezmiňuje o cyklodextrinech a terapeuticky.nebo farmaceuticky účinných složkách.

Žádný z výše uvedených dokumentů nepopisuje vynález.

I když WO 94/11031 a francouzská patentová přihláška 2,705,677 popisují extrudaci směsí cyklodextrinů a účinných složek, uvedené dokumenty nezmiňují použití vytlačování z taveniny. Hlavní nevýhodou techniky, popsané ve WO 94/11031 • · · ··» · • * ·*· * »4· • * · · · ··· ·· • · · ·«* ·» »·· ·* ·· v w » • ··♦ • · · ♦ · · ···· ·«

a-. francpuzské^.patentové..; přihlášce . 2-,-7.05,677 » je .to,·- že·.'má

být připravena vlhká ..hmota, .která vyžaduje přidání¹ určitéhomnožství vody . a ve většině případů dalších rozpouštědel, například ethanolu nebo methanolu, do cyklodextrinu aúčinné složky. Odstranění vody a/nebo dalších rozpouštědel í*:

Λje často problematickým produkčním krokem, který vede k nereprodukovatelnosti způsobené tím, že nemusí být vždy odstraněno veškeré rozpouštědlo.

Navíc prakticky nerozpustné účinné složky, množství vody a/nebo rozpouštědla adjuvansů činní výše popsanou techniku nepraktickou v průmyslovém měřítku. Další nevýhodou popsané techniky, ' která je součástí známého stavu techniky, je to, že krok, ve kterém probíhá sušení indukuje nežádoucí krystalizaci účinné složky.

Podstata vynálezu

Tyto problémy řeší vynález použitím extrudačního způsobu z taveniny, jehož použitím se získají pevné směsi, obsahující jeden nebo více cyklodextrinu a nerozpustné' účinné složky.

Vzhledem k tomu, že způsob podle vynálezu nevyžaduje žádné rozpouštědlo, je výhodně aplikovatelný v případě, že účinná složka je citlivá na rozpouštědlo, jakým je voda nebo organické rozpouštědlo. Výraz „citlivá, jak je zde použit, znamená, že účinná složka je snadno (např. přibližně během jedné hodiny) ovlivněna rozpouštědlem takovou měrou, že.dojde k podstatné modifikaci nebo změně fyzikálních, chemických a/nebo biologických vlastností této účinné látky.

*· ♦···

..

za—--a rrDalší' výhodou, způsobu /podle .^vynálezu taje—·-ta,; ·_ζβ··*- . . 'nevyžaduje .sušení, během kterého mají nerozpustné účinné .. .

látky často tendenci krystalizovat.

Výraz ¹ „nerozpustná, jak je zde použit, označuje tři kategorie sloučenin, tj. „velmi málo rozpustné, „prakticky nerozpustné a „nerozpustné.

Výrazy „velmi málo rozpustné, „prakticky nerozpustné nebo „nerozpustné jsou definovány v United States Pharmacopeia 23, NF 18 (1995), str. 7, tj, „velmi málo rozpustná sloučenina vyžaduje 1 000 až 10 000 dílů rozpouštědla na 1 díl rozpouštěné látky; „prakticky nerozpustná sloučenina vyžaduje více než 10 000 dílů rozpouštědla na 1 díl rozpouštěné látky. Rozpouštěnou látkou se v těchto případech rozumí voda nebo vodné roztoky.

Třemi příklady tohoto typu nerozpustných sloučenin jsou: itraconazol, lovirid a (+)-ethyl(R*,R*)-4-[5-[1-[1[(4-chlorofenyl)hydroxymethyl]propyl]-1,5-dihydro-5-oxo-4H-

1,2,4-triazol-4-yl]-2-pyridinyl]-1-piperazinkarboxylát (dále označovaný jako sloučenina 1) .

Itraconazol je v oboru známým fungicidem. Lovirid je v oboru známou antiretrovirální účinnou složkou, použitelnou zejména při ošetření pacientů infikovaných HIV.

(.+ ) -ethyl (R*,R*)-4-[5-[1-[1-[ (4-chlorofenyl) hydroxymethyl] propyl] -1,5-dihydro-5-oxo-4H-1,2,4-triazol-4-yl]-2pyridinyl]-1-piperazihkarboxylát je popsán jako sloučenina č. 3 ve WO 95/27704, publikované 19. října 1995.

Sloučeninami, které jsou vhodné pro způsob podle vynálezu, jsou sloučeniny, které nevykazují zřejmý rozklad • · ♦ * * * 4 · ·4 • 444 | · ·*· 4 44« «4 4 « * · 44 44444 · 4 « 4 4444

4444 44 φφ 404 4404

--:^--- ... -—l .. . . -.· -- —— při. teplotách/_;í potřebných,.pro roztavení-a-extrudování-směsi .uvedené, jedné nebo, několika účinných látek- s '-cyklodextrinem nebo cyklodextriny.

Výraz „účinná složka dále označuje sloučeniny nebo směsi sloučenin, které jsou farmaceuticky, terapeuticky nebokosmeticky účinné při ošetření lidí a zvířat.

Vynález poskytuje způsob přípravy pevné směsi obsahující ' jeden nebo několik cyklodextrinů a (nerozpustnou) účinnou složku, který zahrnuje vytlačování taveniny, při kterém se jeden nebo několik cyklodextrinů smísí s jednou nebo několika účinnými látkami.

Vytlačování taveniny je technika vytlačování polymeru, která zahrnuje uložení jednoho nebo několika nosičů. Při této technice se účinná složka a masťové základy roztaví v extrudéru a tím zapouzdří do termoplastických a tepelně roztavitelných polymerů. Výsledná roztavená hmota se následně žene skrze jednu nebo několik trysek, což má za následek vznik termoplastického pramene nebo pramenů.

Extrudér sestává ze vstupní struktury, válcovitého těla, hlavice a šneku nebo šneků. Schematický nákres vytlačovací sestavy znázorňuje obrázek 1.

Vstupní struktura má většinou nálevkovitý tvar.

Válcovité tělo může obsahovat jednu nebo více válcovitých, jednotek, přičemž šnek nebo šneky probíhají těmito válcovitými jednotkami.

Obecně jsou dostupné dva typy extrudérů, jmenovitě jednošnekový extrudér, obsahující jeden šnek, a vícešnekový extrudér, obsahující dva nebo více šneků. I když lze tento vynález realizovat za použiti obou typů extrudéru, je

použiti* -.řVÍcešnekového,ii zejména, ^dvoušn&kového,,. - výhodné·. Dvoušnekový extrudér (a vícešnekový extrudér) je účinnější v tom, že do sebe množina šneků vzájemně zasahuje a způsobuje pohyb účinné látky směrem dopředu, a kromě toho záběr množiny šneků poskytuje vysokoenergetický výkon.

Zajímavým způsobem provozu šneků je stejnosměrný způsob otáčení.

Šnek nebo šneky mohou mít různý tvar, jako například lichoběžníkový šnek, lichoběžníkový střižný šnek, lichoběžníkový střižný reverzní šnek, kulový šnek, hnětači lopatka, přičemž tyto šnekové prvky lze použit v požadované kombinaci.

Náplň, zavedená do extrudéru prostřednictvím vstupní struktury, je tlačena šnekem nebo šneky dopředu, stříhána a míchána šnekem uvnitř válcového těla a extrudována z otvoru nebo otvorů hlavice. Teplota válcovitého těla nebo válcovitých jednotek může být regulována pomocí topného prvku nebo dokonce, pokud je to nutné, pomocí chladícího prvku.

Rotační rychlost šneku lze nastavit v možném provozním rozmezí použitého extrudéru.

Odborník v daném oboru je schopen zvolit vhodnougeometrii a kombinaci šroubových jednotek. Základní funkcí šneku je transport, rozetření a hnětení materiálu, který je vytlačován.

Konfigurace otvoru může být kruhová, elipsovitá, čtyřúhelníkové nebo šestiúhelníková.

Vytlačování taveniny tedy zahrnuje následující kroky:

o •·υ

a) smísení-...jednoho,· nebo ...několika ..c.yklodextri<nů s .· účinnou složkou .nebo účinnými složkami, .

b) případné vmícháni aditiv,

c) ohříváni takto získané směsi až do okamžiku roztavení jedné ze složek,

d) vytlačování takto získané směsi přes jednu nebo více trysek,

e) ochlazování směsi až do okamžiku, kdy přejde do pevného' stavu.

Pokud je to žádoucí, může tepelně tavitelná směs, obsahující jeden nebo několik cyklodextrinů a účinnou látku nebo účinné látky, obsahovat libovolné vhodné aditivum. Pokud jsou například cyklodextrin(y) nebo účinná látka í (účinné látky) nebo některé další možné aditivo schopny oxidovat, potom lze do směsi zabudovat antioxidační' činidlo, výhodně malá množství, například 100 až 5 000 ppm, vztaženo k celkové hmotnosti- směsi. Kromě toho lze přidat běžná pomocná aditiva,. například pigmenty, ochucovadla, stabilizátory, konzervační činidla a pufry.

Pokud je to nezbytné, je možné rovněž přidat běžná, farmaceuticky přijatelná plastifikační činidla, například alkoholy s dlouhým řetězcem, ethylenglykol, propylenglykol, triethylenglykol, butandioly, pentanoly, hexanoly, polyethylenglykoly, aromatické karboxyláty (např. dialkylftaláty, trimelitáty, benzoáty nebo tereftaláty), alifatické dikarboláty nebo es-te-ry mastných kyselin. Nicméně plastifikačni činidlo není výhodně zapotřebí.

Výraz „tavení je třeba interpretovat v obecnějším smyslu. „Tavení může rovněž označovat skutečnost, že provede převedení do skelného stavu, pří kterém se jedna složka směsi zabuduje do druhé. V určitých případech se «φ φ·φ φ • · φφφ φφφφ • ··· · φφφφ φ φφφ φφ φφφ · φφ φφφφ φ ♦ · φ φ φ φ Φφφ

ΦΦΦΦ· φφφφφ φφ φφ ,·. jedna ^složka·,:. rozta-ví ...a.®další ^složka ,.-=( slož kyj· - rozpustí v-x. ··,. této- .tavenině, · čímž se-vytvoří. pevné roztoky, jejichž. výhodou je rozpustnost.

Možnost vytvoření těchto pevných roztoků je jednou z dalších výhod tohoto vynálezu. Odborníkům v daném oboru bude zřejmé, že smísení dvou nebo více pevných látek, tj.. jednoho nebo několika cyklodextrinů a účinné složky nebo účinných složek, a následné společné roztavení těchto pevných látek poskytne jiné produkty, než když se tyto pevné látky nejprve uvedou do kontaktu s vodou nebo dalším rozpouštědlem a potom teprve extrudují.

Pro směsi, extrudované z taveniny podle vynálezu, je charakteristické to, že obsahují podstatně méně vody nebo některého dalšího rozpouštědla než směsi, které se extrudují jiným způsobem.

Výhodně směsi, extrudované z taveniny podle vynálezu neobsahují žádnou vodu nebo rozpouštědlo, s výjimkou, té vody nebo rozpouštědla, které je případně obsaženo v krystalické struktuře účinné složky.

Je zřejmé, že teplota uvnitř extrudéru je důležitým provozním parametrem. Pokud se tělo extrudéru skládá z více různých válcových jednotek, potom ' lze na tyto jednotky aplikovat různé teploty. Odborník v daném oboru je schopen určit teploty pro požadovaný typ cyklodextrinů nebo cyklodextrinů, nebo dokonce pro kompletní směs, která se má extrudovat tak, že si zvolí tento typ sloučeniny nebo směsi a bude pozorovat jeho chování v závislosti na teplotě pomocí zařízení měřícího teplotu tavení, například pomocí Koflerovy vyhřívané lavice nebo diferenčního rastrovacího kalorimetru typu DSC 7 Series - Perkin Elmer.

t i η.

XU .Chlazeni . -lze - provádět bez - použiti '•^‘pomocného ¹ ·*» prostředku,- tzn. Často postačí, pokud se termoplastický pramen, opouštějící extrudér, nechá ochladit na pokojovou teplotu. Samozřejmě lze použít chladící prostředky.Potom, co se tyto termoplastické prameny · ochladí, mohou být rozemlety, Čímž se získá prášková forma směsi cyklodextrinů nebo cyklodextrinů a účinné složky.

Je zřejmé, že mletí může mít vliv na fyzikální vlastnosti extrudátoru. V průběhu mletí může teplota materiálu stoupnout v důsledku tření a vysokých střižných sil, které jsou vyvíjeny na mletý materiál. Jak teplota, tak mechanické střižné síly mohou způsobit přechod materiálu, který má být mlet, do jiného fyzikálního stavu. Odborník v daném oboru má k dispozici dostatek prostředků pro kontrolu teploty a střižných sil, a tedy pro řízení \...· mlecího procesu.

Jak ukazuje obrázek 1, tyto dva procesy, tj . vytlačování taveniny a mletí, lze spojit v jediné konfiguraci. Směs jednoho nebo více cyklodextrinů a jedné nebo více účinných složek, spolu s dalšími možnými aditivy, se zavede do extrudéru přes násypkový vstup. Směs se následně vytlačuje z taveniny a je vytlačována skrze trysku na dopravníkový pás. Zatímco je extrudát transportován na dopravníkovém pásu, dochází k jeho ochlazení. Ochlazený extrudát se zavádí do řezačky, která tento extrudát zpracovává na pelety. Tyto pelety mohou být v případě potřeby dále mlety.

Získaný práškový materiál má stále ještě vynikající vlastnosti (vysokou biologickou dostupnost, vysokou rozpustnou' rychlost atd.) a může být použit běžným způsobem • * .1

.. H. w.

£1

-a/··Tp-ro>r --ipřípravu ·..· farmaceutických-,

.. a kosmetických pevných dávkových forem.

Další . výhodou vynálezu stejně tak cyklodextriny, amorfní formu nebo i to,

Odborník v daném oboru ví, terapeutických -¹- nebo <

je to, že účinná látka, a mohou být transformovány na že je vytvořen pevný roztok, že tato stavu, tj. přechod z krystalického vytvoření pevných roztoků, je velmi

To zda směs, extrudovaná modifikace fyzikálního stavu na amorfní nebo výhodná pro rozpuštění.

z taveniny, materiál nebo pevný roztok, materiál nebo pevný roztok, pomocí diferenční rastrovací kalorimetrie. Pokud extrudovaná z taveniny potom bude diferenční endoterní tavný pík.

taveniny, zejména amorfní materiál nebo pevný roztok, potom diferenční rastrovací kalorimetr tento pik nevykáže.

rozlišit nebo v lze měřit obsahovat rastrovací

Pokud bude obsahuje amorfní podstatě amorfní nebo kontrolovat krystalický kalorimetr bude směs materiál, vykazovat směs, extrudovaná z rastrovací kalorimetr tento pik Vizuální kontrola extrudátu z taveniny umožní rozdíl mezi amorfním materiálem a pevným roztokem, taveniny neprůhledný, potom tak účinná složka nachází v amorfní extrudát z cyklodextrin(y)

V případě, že pevný .roztok.

Pokud je jak se formě.

je extrudát z taveniny čirý, potom tvoří

Křivky . diferenční rastrovací znázorněny na obrázcích 2 až 7.

kalorimetrie jsou

Zajímavými provedeními vynálezu která poskytují extrudované směsi poskytují převážně amorfní materiály.

jsou ta provedení, z taveniny, která ·· >· ·· f··· ··’ ♦ φ · · « · φ φ φ φ • Φ ΦΦ « Φ*·«Φ Φ·Φ •Φ · ♦ · 9 99 999 99

9 9 9 9 9 9 99

9999 99 99 999 999·

Výhodnějšími provedeními-^ vynálezu, jsou ta-♦ provedeni, která poskytují .směsi -extrudované ; taveniny, v podstatě· tvořené amorfním materiálem.

Ještě zajímavější jsou ta provedení, která poskytuji směsi extrudované taveniny, tvořené zejména pevným roztokem účinné složky nebo účinných složek v cyklodextrinu nebo cyklodextrinech.

Výhodná provedení podle vynálezu jsou ta, která poskytuji směsi extrudované taveniny, v podstatě tvořené pevným roztokem účinné složky nebo účinných složek, v cyklodextrinu nebo cyklodextrinech.

Další výhodou vynálezu je to, že lze při přípravě farmaceutických, terapeutických nebo kosmetických kompozic vynechat granulační krok, protože materiál ve formě prášku může být jednoduše smísen s dalšími vehikuly a například lisováním zpracován do formy tablet nebo dalších, pevných farmaceutických, terapeutických nebo kosmetických forem.

V závislosti na vlastnostech směsi extrudované z taveniny, velikosti pelet uvedené směsi extrudované z taveniny nebo ,v závislosti na velikosti částic prášku směsi extrudované z taveniny a samozřejmě v závislosti na dalšíchsložkách, které se přidávají do jednotkových dávkových forem, může tato jednotková dávková forma uvolnit účinnou látku bezprostředně nebo s určitou prodlevou.

Uvedená pevná farmaceutická forma může být rovněž v případě potřeby opatřena konvenčním povlakem, který zlepší vzhled a/nebo příchuť (potažené tablety) nebo dále řídí uvolňování účinné složky.

• φ • · •JH.

Vhodné tablety.,, mohou, .m-í-t- následuj íc-í· složenina mohou být připraveny, běžným způsobem.·· - Daná- 'množství jsou - - samozřejmě závislá na dávce, potřebné pro dosaženi farmaceutické, terapeutické nebo kosmetické účinnosti.

Složení A

Rozemletý extrudát z taveniny	100	až 500	mg
Mikrokrystalická celulóza	100	až 300	mg
Crospovidone	10	až 200	mg
Koloidní oxid křemičitý		1 až 5	mg
Sterotex		2 až 10	mg

Složení B

Rozemletý extrudát z taveniny	100 až 500 mg
Microcelac (TM)(1)	200 až 300 mg
Crospovidone	70 až 200 mg
Mastek	20 až 50 mg
Sterotex	7 až 10 mg
Koloidní oxid křemičitý	1 až 5 mg
Stearát horečnatý	2 až 10 mg

Cyklodextrin, který má být použit ve výše popsaných kompozicích, zahrnuje farmaceuticky přijatelné nesubstituované a substituované cyklodextriny, známé' v daném oboru, zejména α, β nebo y cyklodextriny nebo jejich farmaceuticky přijatelné deriváty.

Substituované cyklodextriny, které lze použít v rámci vynálezu, zahrnují polyethery, popsané v patentu • · · · ♦ · ·♦ · • · · · · * · • ·♦· * · · • · « · ♦ · • ♦ ♦·

„...US .3,4.59., 73.1.. Nesubstituované cyklodextriny .se- zpravidla**'-''· uvádí do,.reakce., s. alkylenoxidem, výhodně za zvýšeného tlaku .....

a zvýšené teploty, v přítomnosti alkalinového katalyzátoru. Protože hydroxyskupina cyklodextrinu může, být substituována alkylenoxidem, který může reagovat s ještě další molekulou akylenoxidu, použije se průměrná molární substituce (dále' jen MS) jako míra průměrného počtu molekul substituovaného činidla na glukózovou jednotku. Hodnota MS může být větší než 3 a teoreticky není omezena.

Dalšími substituovanými cyklodextriny jsou ethery, ve *’ kterých je atom vodíku jedné nebo několika cyklodextrinhydroxyskupin nahrazen alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, karboxyalkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém . zbytku nebo alkyloxykarbonylalkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v uhlíkových zbytcích, nebo jejich směsové ethery. Těmito substituovanými cyklodextriny jsou zejména ethery, ve. kterých je atom vodíku jedné nebo několika cyklodextrinhydroxyskupin nahrazen alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinou se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, karboxyalkylovou skupinou s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo zejména methylovou, ethylovou, hydroxyethýlovou, hydroxypropylovou, hydroxybutylovou, karboxymethylovou, nebo karboxyethylovou skupinou.

V předcházejících definicích výraz „alkylová skupina s ' 1 až 6 atomy uhlíku zahrnuje nasycené uhlovodíkové radikály s přímým a větveným řetězcem, které mají 1 až 6 atomů uhlíku, například methyl, ethyl, 1-methylethyl, 1,1dimethylethyl, propyl, 2-methylpropyl, butyl, pentyl, hexyl apod..

· ··· • 4 • 444

Tyto, ethery ·, lze - -připravit .-«uvedením-* - výchozího ' cyklodextrinů .do. reakce s vhodným 0-alky lačním činidlem nebo směsí těchto činidel v koncentraci, která se zvolí tak, aby se získal požadovaný cyklodextrinether. Uvedená reakce se výhodně provádí ve vhodném rozpouštědle, v přítomnosti vhodné báze. U těchto etherů je stupněm substituce (dále jen DS)\ průměrný počet substituovaných funkčních hydroxyskupin na glukózovou jednotku. DS v tomto případě .je tedy 3 nebo nižší.

U cyklodextrinových derivátů, použitelných v kompozici podle vynálezu, se DS pohybuje výhodně v rozmezí od 0,125 do 3, výhodněji od 0,3 do 2 a ještě výhodněji od 0,3 do 1, a MS se pohybuje v rozmezí od 0,125 do 10, výhodněji od 0,3 do 3 a ještě výhodněji od 0,3 do 1,5.

Zvláštní použitelnost v rámci vynálezu nacházejí β-cyklodextrinethery, například dimethyl-p-cyklodextrin, který je popsán v Drugs of Future, sv. 9, č. 8, str. 577 až 578, M. Nogradi (1984), a polyethery, například hydroxypropyl-p-cyklodextrin a hydroxyethyl-p-cyklodextrin. Takovým alkyletherem může být methylether, se stupněm substituce přibližně 0,125 až 3, například přibližně 0,3 až 2. Takový hydroxypropylcyklodextrin lze' například připravit reakcí mezi β-cyklodextrinem a propylenoxidem, a může mít MS hodnotu přibližně 0,125 až 10, například přibližně 0,3 až 3. .

Novějším typem substituovaných cyklodextrinů jsou sulfobutylcyklodextriny. Tyto typy jsou rovněž zahrnuty do rozsahu vynálezu.

Poměr účinné složky oproti cyklodextrinů se může v širokém rozsahu lišit. Lze například použít poměry 1:100 až

__ - - v w	W V * * ’
♦ · · A A	•	A ·	•	A
• ··· · A	A· A	• ·	• A
• · · · · A		• A ···	•	A
A · · A A		• ·	•	A
♦ A·· ·· 99	A »4	♦ ·
___ ____—	—	— ·	_·=Σ·_ .

,,100:1,. . Zajímavé poměry účinné ..složky ku vcyklodextrinu se pohybují přibližně, od 1:10 do 10:1. Zajímavějšími poměry účinné složky ku cyklodextrihu jsou poměry, ležící v rozmezí přibližně od 1:5 do 5:1. Nej zajímavější poměry se pohybují přibližně v rozmezí od 1:3 do 3:1, přičemž výhodným poměrem je přibližně 1:1.

Použití směsi cyklodextrinů různých typů (α, β, γ) nebo různých substitucí (2-hydroxypropyl nebo methyl) nebo různých substitučních stupňů se v některých případech doporučuje pro snížení tavné teploty.

Stručný popis obrázků

Obrázek 1 schematicky znázorňuje konfiguraci pro provádění vynálezu;

obrázek 2 znázorňuje diferenční rastrovací kalorimetrickou křivku (DSC křivku) nemleté vsádky materiálu č.. 1 (viz příklad 1) ;

obrázek 3 znázorňuje diferenční rastrovací kalorimetrickou křivku (DSC křivku) mleté vsádky materiálu č. 1 (viz příklad 1);

obrázek 4 znázorňuje diferenční rastrovací kalorimetrickou křivku (DSC křivku) vsádky materiálu č. 2 (viz příklad 1);

obrázek 5 znázorňuje diferenční rastrovací kalorimetrickou křivku (DSC křivku) vsádky materiálu č. 3 (viz příklad 1);

• ·	•	4 4	4	• 4	4	•
•	4 44	•	4	4 4 4	4 4		44
4	4 4	4 4	4'		4 4 4*4	4	4
4	4 4	4 4		• ·	4	4
4444	• 4	4 4	4 4 4	«4		44

.. . obrázek. 6 . znázorňuje . diferenční-- ·>- -rastrovací ----- kalorimetrickou, křivku (DSC křivku) vsádky materiálu č. 4 (viz příklad 1);

obrázek 7 znázorňuje diferenční rastrovací kalorimetrickou křivku (DSC křivku) vsádky materiálu č. 5 (viz příklad 1).

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Extrudované vzorky účinné složky s hydroxypropyl-βcyklodextrinem (ΗΡ-β-CD) se získaly za použití dvoušnekového extrudéru typu MP19 APV Baker (komerčně dostupného od společnosti APV Baker) s hlavicí, mající otvor 3 mm. Provozní parametry pro jednotlivé experimenty jsou uvedeny v tabulce 1. Tento typ extrudéru má L/D poměr 15 a vzor šneku:. 4D FS - 4x30 FP - 4x60 FP - 4x90 P 4x60.RP -2,5D FS - 2x30 FP - 2x60 FP - 2x90 P - 3x60 RP 3 DFS. (4D označuje transportní prvek, .jehož délka je čtyřnásobkem průměru šneku dopravního typu;' 4x30 FP označuje čtyři lopatky, rozmístěné pod vzájemným úhlem 30°; 4x60 RP označuje pracovní zónu mající reverzní lopatky, rozmístěné pod vzájemným úhlem 60°).

U tohoto typu extrudéru je směs zaváděna pomocí dopravního šneku ’ konstantní dopravní rychlostí (vl) (dopravní rychlost 10 ot./min odpovídá rychlosti 1,5 kg materiálu za 1 hodinu) na dva dopravní šneky, které mají průměr 18 mm a otáčejí se transportní rychlostí (v2). Těmito rychlostmi jsou rychlosti otáčení (ot./min).

kk kkkk ♦ Φ .»·· φφφ Φ ♦ « · • ··· « Φ φφφ · · ·♦ φ Φ ·' Φ Φ Φ Φ · · Φ · · Φ φ · · · Φ · φφφ φφφφ ·· φφ φφφ φφ ·^β

Směs se následně dopraví do první ohřívací zóny (tl·)-. V této oblasti se rychlost dopravy sníží, což je dáno rozdílem v konfiguraci dvou transportních šneků, tj. rotační transportní rychlost, v2 zůstane stejná, ale materiál se nebude posunovat dopředu tak rychle.

Roztavená směs . se následně opět pomocí normální konfigurace dvou transportních šneků dopraví do druhé ohřívací zóny, ve které se rychlost dopravy opět. sníží změnou konfigurace dvou dopravních šneků.

Z této druhé ohřívací zóny se tepelně roztavená směs dopraví do trysky uvedeného zařízení.

Tabulka 1

Směs	Vsádka č.	ti (°C)	t₂(°C)	tp (°C)	^V1 (ot./min) *	^v2 (ot./min) *
sloučenina 1 ΗΡ-β-CD	1 3	1	256	283	280	10	100
itraconazol ΗΡ-β-CD	1 1	2	263	265	279	10	²⁰
itraconazol ΗΡ-β-CD	1 3	3	264	265	28 0	10	20
lovirid ΗΡ-β-CD	1 1	4	274	285	292	10	80
lovirid ΗΡ-β-CD	1 3	5	258	265	274	10	. 20

*ot./min = otáčky za minutu;

- ti : teplota první ohřívané zóny;

- t₂ : teplota druhé ohřívané zóny;

- t_p : teplota uvnitř těla extrudéru;

- ^V1 : rychlost dopravního šroubu;

- ^v2 : rychlost (rotační) dvou transportních šroubů.

·· ♦· ·* <·«ι ··, ·· ··♦ » · ♦ · « ·4 • ♦*· 9 9 9 99 9 99« * · ♦ * 9 9 99 9 9 ♦ 9· ·♦♦ #9 ♦♦ · φ ··♦♦ ·· 99 999♦· ' .- .Ve všech případech směs účinné složky a

2-hydroxypropyl~P~CD poskytla pevný roztok.

Příklad 2

Extrudované vzorky účinné složky s dimethyl-βcyklodextrinem (DM-p-CD) se získaly za použití extrudéru typu MP19 - APV Baker a provozních parametrů, znázorněných v tabulce 2. .

Tabulka. 2

Směs	Vsádka č.	ti (°C)	t2 (°C)	tp (’C)	^vi (i) (ot./min) *	^v2 (ot./min) *
sloučenina 1 DM-p-CD	1 1	6	241	245	254	0	20
itraconazol DM-p-CD	1 1	7	239	240	253	0	20
lovirid DM-p-CD	1 1	8	248	250	263	0	20

*ot./min = otáčky za minutu (1) Směs se do zařízení zaváděla ručně, bez použití dopravního šneku. Ve všech případech se použila směs účinné látky a DM-p-CD.

- ti : teplota první ohřívané zóny;

- t₂ : teplota druhé ohřívané zóny;

- t_p : teplota uvnitř těla extrudéru;

- ^V1 : rychlost dopravního šroubu;

- ^v2 : rychlost (rotační) dvou transportních šroubů.

*·	··	*9	9999	v v
• ·	•	• *	9	* «	9
•	···	• ·	9··	• ·	·«
•		• · 9	•	* - »··
9	• 9	• 9	•	•	«
• 999	• 9	9·	9 · 9	99	• O

Příklad 3

Rozpuštění extrudátu z taveniny vsádky č. 1 se porovnalo s rozpuštěním fyzikální směsi (tj. směsi dvou složek smíšených v poměru, který je uveden pro vsádku č. 1, ale bez následného extrudování z taveniny).

. 100 mg rozemletého extrudátu z taveniny vsádky č. 1 se přidalo do 900 ml umělé žaludeční šťávy při teplotě 37°C. Pro míchání se použilo lopatkové metody, při které se lopatky otáčely rychlostí 100 ot./min. Použitím UV spektrometrie se měřilo relativní množství rozpuštěného extrudátu v průběhu jedné hodiny.

Stejný postup se zopakoval v případě „fyzikální směsi.

Výsledky rozpouštění jsou shrnuty v níže uvedené tabulce 3.

Tabulka 3

Doba míchání (minuty)	Rozemletý extrudát vsádky č.l (% celkového rozpuštěného množství)	Odpovídající fyzikální směs (% celkového rozpuštěného množství)
0	0,00	0,00
5	62,10	1,71
15	70,20	14,67
30	72, 63	21,06
45	74,07	26,10
60	74,25	28,35

·» »« 41 4*4* '···· • ♦ · · · 4 * · ·♦ * · ··> 9 * ·«· · ··· • · · · 4 ft · * · 4 * *· • · · 4 4 4 · ·* »··« . ·· 44 «44 44··

Příklad 4

Průběh tavení směsi se rastrovacího kalorimetru, systém Perkin-Elmer 7. Ve ohřevu nastavila na hodnotu monitoroval pomocí diferenčního kterým byl tepelný analytický všech případech se rychlost 20°C za minutu.

Obrázek.2 znázorňuje DSC křivku extrudátu z taveniny vsádky č. 1 před rozemletím. Tato křivka nevykazuje žádné endotermické ani exotermické píky a roztaveného materiálu ukázala, takže nerozemletým extrudátem vizuální kontrola tohoto roztok, že se jedná o čirý z taveniny vsádky

č. 1 je pevný roztok.

Obrázek vsádky č. 1 endotermické znázorňuje DSC křivku extrudátu z taveniny . po rozemletí. Tato křivka nevykazuje žádné ani. exotermické píky a vizuální kontrola tohoto roztaveného materiálu ukázala, roztok, takže rozemletým extrudátem z je pevný roztok.

že se jedná o čirý taveniny vsádky č. 1

Obrázek vsádky č. 2 endotermické znázorňuje DSC křivku před rozemletím.

ani exotermické extrudátu z taveniny

Tato křivka nevykazuje žádné píky a vizuální kontrola tohoto roztaveného materiálu ukázala, že se nejedná o čirý roztok, takže nerozemletým extrudátem z taveniny vsádky č. 2 je směs amorfního materiálu.

Obrázek 5 vsádky č. 3 endotermický následující.

znázorňuje DSC křivku' extrudátu z taveniny rozemletím. . Křivka vykazuje malý malém píku jsou

X2 = 143,200°C, před pík.

Data na tomto

XI = 117,600°C, pik = 132,695°C, výška = 1,520 mW, plocha = 38,126 mJ, počátek píku je na

ΔΗ = 3,768 Jg,

125,816°C. Uvedený

tt »·1· • * * • φ «ΦΦ

Φ · • ·

Φ · 4

Φ ··

Φ«Φ·Φ

Φ ΦΦ

Φ >’ · Φ malý pik je velmi pravděpodobně důsledkem příměsi, přítomné- v cyklodextrinech. Zjistilo se, že nerozemletý extrudát- z taveniny vsádky č. 3 je amorfním materiálem.

Obrázek 6 znázorňuje DSC křivku extrudátu z taveniny vsádky č. 4 před rozemletím. Křivka vykazuje několik malých endotermických píků, takže se ukázalo, že nerozemletý extrudát z taveniny ze vsádky č. 4 je směsí amorfního materiálu, obsahujícího malá množství krystalického materiálu.

Obrázek 7 znázorňuje DSC křivku extrudátu z taveniny vsádky č. 5 před rozemletím. Tato křivka nevykazuje žádné endótermické ani exotermické píky a vizuální kontrola tohoto roztaveného materiálu ukázala, že se nejedná o čirý roztok, takže nerozemletým extrudátem z taveniny vsádky č. 5 je amorfní materiál... .

Příklad 5

Extrudát z taveniny vsádky č. 1 se umlel a přesil. Smísením vhodných množství následujících složek se, v oboru známým způsobem, připravila tableta, mající následující složení.

Rozemletý extrudát vsádky č. 1 480mg

Mikrokrystalická celulóza 218mg

Aerosil 3mg

Stearát horečnatý 5'mg

Crospovidon 144mg

Claims

PA.TENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob přípravy pevné směsí, obsahující jeden nebo více cyklodextrinů a jednu nebo více účinných složek, vyznačený tím/ že zahrnuje extrudaci z taveniny, ve které se“· účinná složka zapouzdřuje do cyklodextrinového nosiče.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že extrudace z taveniny zahrnuje:

a) smísení jednoho nebo několika cyklodextrinů s účinnou složkou nebo účinnými složkami,

b) případné vmíchání aditiv,

c) ohřívání takto získané směsi až do okamžiku roztavení jedné ze složek,

d) vytlačování takto získané směsi přes jednu nebo více trysek, .

e) ochlazováni směsi až do okamžiku, kdy přejde do pevného stavu.
3. Pevná směs, získaná způsobem podle nároku 1 nebo 2, v -y z n a č e n á +· ί m

L- . _l_ kLl že se extruduje nifedipin spolu s 2~hydroxypropyl-p-cyklodextrinem.

I

«9 04 •444 • · • · • • 0 4 4 4 0 4 - · 40» • 0 >44 4 4 4« 0 · « • 4 4 4 444 0 4 • • 4 4 • ♦ 4 0 ···· •0 *4 444 90 49
4,. Pevná směs podle nároku 3, —· vyznačená tím, že účinná látka nebo účinné látky jsou nerozpustné podle definice lékopisu US.
5, Pevná směs podle nároku 3 nebo 4, vyznačená tím, že obsahuje v podstatě pouze, jeden typ cyklodextrinů.
6. Pevná směs podle některého z nároků 3 až 5, vyznačená tím, že cyklodextrinem je hydroxypropyl-p-cyklodextrin.
7. Pevná směs podle _ některého z nároků 3 až 5, vyznačená tím, že cyklodextrinem je dimethylβ-cyklodextrin.

8. v y z itracon, Pevná nač azol. směs ' e n podle á . t 3. Pevná v směs 3 .o v y z n a č e n á tím, 10 . Pevná směs podle

některého .z nároků 3 až 7, i m , že účinnou složkou je vyznačená ti .některého z nároků 3 až 7, že účinnou složkou je lovirid.

některého z nároků 3 až 7, m , že účinnou složkou je ( + )-ethyl(R*,R*)-4-[5-[1-[1-[(4 chlorofenyl.) hydroxymethyljpropyl] -1-, 5-dihydro-5-ox-o-4H-

1,2,4-triazol-4-yl]-2-pyridinyl]~l-piperazinkarboxylát.
11. Farmaceutická- kompozice, vyznačená tím, že obsahuje rozemletý extrudát z taveniny a další farmaceutické nosiče.
12. Způsob přípravy farmaceutické kompozice podle nároku 11,. vyznačený tím, že zahrnuje příslušné rozemletí pevné směsi podle některého z nároků 4 až 10, okamžité smísení takto . získaného práškového materiálu s dalšími- farmaceuticky přijatelnými nosiči a další zpracování do farmaceutických dávkových forem.-