ITRN20000051A1

ITRN20000051A1 - Metodo e apparecchiatura per formare sferule composite contenenti principi attivi del tipo farmaceutico e/o integratori alimentari o cosmeti

Info

Publication number: ITRN20000051A1
Application number: IT2000RN000051A
Authority: IT
Inventors: Lorenzo Rodriguez
Original assignee: Ascor Chimici Srl
Priority date: 2000-12-22
Filing date: 2000-12-22
Publication date: 2002-06-22
Also published as: US20020081335A1; CA2368525A1; CA2365812A1; US6638044B2; EP1216748A1; JP2002200143A

Description

DESCRIZIONE

annessa a domanda di brevetto per INVENZIONE INDUSTRIALE dal titolo:

METODO E APPARECCHIATURA PER FORMARE SFERULE COMPOSITE CONTENENTI PRINCIPI ATTIVI DEL TIPO FARMACEUTICO E/O INTEGRATORI ALIMENTARI O COSMETICI O FERTILIZZANTI O ANTIPARASSITARI O FITOTERAPICI. INGLOBATI IN MATERIALE INGLOBANTE PER IL RILASCIO CONTROLUTO DEL PRINCIPIO ATTIVO NEL TRATTAMENTO DI ESSERI UMANI O ANIMALI O VEGETALI E SFERULE COMPOSITE CONTENENTI DETTI PRINCIPI ATTIVI.

L'invenzione concerne un metodo ed una apparecchiatura per formare sferule composite contenenti principi attivi del tipo farmaceutico e/o integratori alimentari o cosmetici o fertilizzanti o antiparassitari o fitoterapici, inglobati in materiale inglobante per il rilascio controllato del principio attivo nel trattamento di esseri umani o animali o vegetali e sferule composite contenenti detti principi attivi.

È comune la pratica di inglobare principi attivi farmaceutici e/o integratori alimentari in materiali inglobanti (generalmente, ma non esclusivamente basso-fondenti), ottenendo sferule composite da utilizzare, generalmente per via orale, ma anche per altre vie, in trattamenti terapeutici o integrativi dell'alimentazione di animali o esseri umani. Tali materiali inglobanti hanno sostanzialmente il compito di consentire un controllo del rilascio del principio attivo (cioè un suo rallentamento o una sua accelerazione per rilasciare il principio attivo nella modalità migliore e là dove è veramente utile), nonché di limitare il rischio, durante la manipolazione, il trasporto e la somministrazione delle sferule composite, di disperdere nell’ambiente polveri di principio attivo che potrebbero essere potenzialmente inquinanti e mescolarsi con altre sostanze. Eventualmente, in aggiunta, i materiali inglobanti possono anche provvedere ad una modifica del gusto del principio attivo stesso, per renderlo gradevole al pafato in caso di somministrazione orale.

Normalmente,, per controllare il rilascio nel senso di un suo rallentamento, i materiali inglobanti usati possono essere materiali in generale lipofili che sono solidi a temperatura ambiente, generalmente basso-fondenti, cera d’api, cera carnauba o altri tipi di cera, acido stearico, monógliceridi, digliceridi, trigliceridi o, in generale, materiali non digeribili nello stomaco, ma chimicamente attaccabili dal solo succo biliare e pancreatico nell'intestino.

Grazie a questa caratteristica, le sferule contenenti principio attivo farmacologico e/o integratore alimentare così ottenute diventano gastroresistenti e hanno un rilascio ritardato (possono passare anche due ore dai momento dell’ingestione al momento in cui le sferule arrivano all'intestino) e/o prolungato (è necessario al fluido intestinale un certo tempo per poter attaccare chimicamente e disgregare il materiale inglobante, nonché per raggiungere tutto il principio attivo contenuto).

Sono note molte situazioni in cui è necessario un rilascio ritardato e prolungato di prìncipi attivi nel trattamento di patologie o nell’integrazione alimentare degli esseri umani.

Nel settore del trattamento animale, un esempio è costituito dall’integrazione alimentare di bovini o di qualsiasi ruminante con vitamine. Occorre evitare il rischio che le vitamine siano rese disponibili nel primo ciclo digestivo, durante il quale verrebbero assorbite dalla sola flora batterica che serve all’animale per digerire erba e non dall’animale stesso.

Per ottenere rallentamenti meno pronunciati, possono essere usati materiali non gastroresistenti digeribili.

Per controllare, invece, il rilascio nel senso di una sua accelerazione, i materiali inglobanti usati possono essere, in generale, materiali più o meno idrosolubili, quali, ad esempio polimeri più o meno idrosolubili eventualmente anche basso-fondenti (ad esempio polietilenglicoli o polivinilpirrolidone), nonché zuccheri eventualmente anche bassofondenti (come, ad esempio, xilitolo).

Nel contesto della presente invenzione, il principio attivò può essere non soltanta un principio attivo farmaceutico e/o integratore alimentare, ma può essere' anche un principio attivo cosmetico o fertilizzante o fitoterapico e antiparassitario.

Nel settore specifico della tecnologia farmaceutica è noto il procedimento cosiddetto di “spray-congealing”, per la produzione di sferule composite contenenti principi attivi farmaceutici e/o integratori alimentari, inglobati in un materiale basso-fondente per il rilascio controllato 'del principio attivo nel trattamento per via orale di esseri umani o animali. In tale procedimento, il materiale basso-fondente viene fuso in una vasca e mantenuto allo stato liquido mentre viene miscelato uniformemente ad uno o più principi attivi (mediante un meccanismo agitatore). Qualora il principio attivo sia solubile nei materiale bassofondente, si ottiene una soluzione, altrimenti si ottiene una sospensione. La miscela liquida così ottenuta viene inviata ad un dispositivo atomizzatore o nebulizzatore di liquidi e, quindi, eiettata in un vano sostanzialmente mantenuto a temperatura ambiente o raffreddato. Durante la caduta all’interno di tale vano raffreddato, le goccioline di miscela fusa solidificano e vengono raccolte sul fondo, sotto forma di sferule composite.

I dispositivi atomizzatori o nebulizzatori di liquidi usati possono essere del tipo centrifugo (ossia a dischi rotanti su cui viene fatta piovere la miscela fusa), ad aria compressa, ad alta pressione di iniezione della miscela fusa senza uso d'aria, a fluido nebulizzatore (aria, gas inerte o liquido).

Il raffreddamento delle gocce di miscela liquida nei vano può essere ottenuto mantenendo il vano almeno a temperatura ambiente con delle serpentine di raffreddamento, oppure investendo le goccioline stesse con getti di gas inerte freddo (per esempio mediante spruzzatura di azoto liquido).

Il procedimento sopradescritto presenta alcuni inconvenienti.

In particolare, per la produzione di un lotto considerevole di sferule è necessario fondere una grande quantità di materiale basso-fondente e per fare questo occorrono un sistema di dimensioni notevoji e un lungo tempo. Inoltre, una volta fuso il materiale, il principio attivo vi deve essere miscelato uniformemente nelle dovute proporzioni. Al fine di evitare variazioni di concentrazione del principio attivo nelle sferule di uno stesso lotto, dovute a disuniformità di distribuzione del principio attivo (per cattiva miscelazione o per rideposito delle particelle sospese di un principio attivo non solubile), anche questa operazione richiede molto tempo e complessi meccanismi di agitazione.

La miscela va mantenuta allo stato fuso e nelle condizioni di massima omogeneità fino alla fine del processo di eiezione nel vano freddo, processo che dura anch'esso un certo tempo.

I principi attivi miscelati permangono, dunque, in condizioni di temperatura relativamente alta (corrispondente alla fusione del materiale basso-fondente) per un tempo molto lungo. Considerando che i materiali basso fondenti più usati fondono generalmente a temperature superiori a 50 °C e che molti di questi non fondono a temperature inferiori a. 80 °C, i principi attivi possono degradarsi nel tempo, determinando inaccettabili variazioni della qualità delle sferule in uno stesso lotto di produzione. Infatti molti principi attivi risultano termolabili e, se scaldati' per molte ore a temperature elevate, reagiscono e si degradano tanto più velocemente quanto maggiore è la temperatura (la velocità di reazione grossolanamente raddoppia per ogni 10 °C di aumento di temperatura).

Risulta, quindi, quasi del tutto impossibile utilizzare principi attivi biologici quali lieviti, cellule, enzimi, proteine, che stanno diventando sempre più comuni sia nella farmacologia che nell’integrazione alimentare tanto umana che animale.

Risulta, inoltre, altrettanto impossibile utilizzare, nella tecnica di “spraycongealing”, materiali inglobanti non basso-fondenti, che richiedono temperature ancora più alte, nonché, potenzialmente, tempi ancora più lunghi di lavorazione prima della eventuale eiezione rispetto ai materiali basso-fondenti.

La percentuale in peso di principio attivo inglobabile nelle sferule ottenute è generalmente molto bassa (mediamente circa il 30%). Percentuali più elevate di principio attivo (quantunque miscelate in un materiale basso-fondente allo stato liquido) darebbero origine ad un materiale allo stato pastoso o "fangoso". Anche nei casi più favorevoli tale materiale non potrebbe essere adeguatamente atomizzato, con conseguente formazione non di sferule di composizione omogenea, ma bensì di granuli irregolari come forma, composizione e dimensioni, potendosi inoltre determinare fenomeni di deposito e perdita del principio attivo.- Nei casi più sfavorevoli, si potrebbe verificare inoltre l’otturazione e/o il blocco dei dispositivi atomizzatori o nebulizzatori di liquidi.

Il getto di goccioline di materiale fuso ottenuto dai dispositivi di atomizzazione e nebulizzazione ha una lunghezza sostanzialmente propozionale alla portata del getto stesso. Data l’elevata velocità con la quale i liquidi vengono emessi da un atomizzatore, per ottenere elevate produzioni di sferule (dell'ordine di qualche chilogrammo al minuto) senza correre il rischio che le sferule arrivino al punto di raccolta ancora allo stato fuso o semi liquido, incollandosi sulle superfici del vano, è necessario ricorrere a vani di dimensioni considerevoli, che possono assumere, a volte, (a forma di vere e proprie torri.

Gli impianti ad alta produttività sono, quindi, ingombranti e per questo possono anche essere estremamente costosi, se realizzati in modo da rispondere ai requisiti necessari a garantire il soddisfacimento degli standard qualitativi richiesti dalla produzione di farmaci o integratori per uso umano (per esempio l’uso di atmosfere controllate o inerti, la tenuta a inquinamenti dall’esterno, la prevenzione di perdite inquinanti e tossiche verso l'esterno, l'uso di strutture in acciaio inossidabile o speciale ecc...).

L’uso del metodo di “spray-congealing” è, quindi, generalmente limitato a produzioni per uso animale (nelle quali gli standard qualitativi richiesti di cui sopra sono meno rigidi), a impianti di laboratorio per la ricerca, nonché a piccole produzioni di farmaci e/o integratori anche per uso umano là dove ii prezzo di vendita del prodotto sia così elevato da rendere economicamente soddisfacente l’uso di una attrezzatura molto costosa.

Scopo della presente invenzione è quello di ovviare agli inconvenienti sopra lamentati, mettendo a disposizione un metodo per formare sferule composite contenenti prìncipi attivi inglobati in materiale inglobante per il rilascio controllato del principio attivo, il quale riduca al minimo indispensabile l’esposizione dei prìncipi attivi alle alte temperature, allo stesso tempo rendendo possibile l’uso sia di materiali inglobanti non basso-fondenti che di principi attivi termolabili.

Un ulteriore scopo della presente invenzione è quello di mettere a disposizione un metodo per formare sferule composite contenenti prìncipi attivi inglobati in materiale inglobante per il rilascio controllato del principio attivo, ii quale consenta di produrre sferule in cui la percentuale in peso del principio attivo sia preponderante.

Un altro scopo della presente invenzione è quello di mettere a disposizione un metodo per formare sferule composite contenenti principi attivi inglobati in materiale inglobante per il rilascio controllato del principio attivo, il quale permetta elevate produttività e omogeneità dei lotti di sferule prodotti.

Un ulteriore scopo della presente invenzione è quello di mettere a disposizione un metodo per formare sferule composite contenenti principi attivi inglobati in materiale inglobante per il rilascio controllato del principio attivo, il quale possa essere realizzato tramite attrezzature di dimensioni relativamente contenute e di costo non eccessivo e consentire un contenimento dei costi del prodotto finale.

Un ulteriore scopo della presente invenzione è quello di mettere a disposizione una apparecchiatura per formare sferule composite contenenti principi attivi inglobati in materiale inglobante per il rilascio controllato del principio attivo, che consenta di implementare il metodo. Un ulteriore scopo della presente invenzione è quello di mettere a disposizione sferule composite contenenti principi attivi inglobati in materiale inglobante per il rilascio controllato del principio attivo, le quali prevedano uno strato superficiale sostanzialmente uniforme, composto prevalentemente di materiale basso-fondente, e il principio attivo prevalentemente concentrato all'interno.

Un ulteriore scopo della presente invenzione è quello di mettere a disposizione sferule composite contenenti principi attivi inglobati in materiale inglobante per il rilascio controllato del principio attivo, nelle quali la percentuale in peso del principio attivo sia preponderante. Questi scopi ed altri ancora, che meglio appariranno nel corso della descrizione che segue, vengono raggiunti, in accordo con la presente invenzione da un metodo ed una apparecchiatura per formare sferule composite contenenti contenenti principi attivi del tipo farmaceutico e/o integratori' alimentari o cosmetici o fertilizzanti o antiparassitari o fìtoterapici,' inglobati in materiale inglobante per il rilascio controllato del principio attivo nel trattamento di esseri umani o animali o vegetali e da sferule composite come descritto nelle allegate rivendicazioni.

L’invenzione è esposta più in dettaglio nel seguito con l'aiuto dei disegni, che ne rappresentano una forma di realizzazione puramente esemplificativa e non limitativa.

Figura 1 mostra schematicamente una apparecchiatura secondo la presente invenzione, implementante il metodo della presente invenzione.

Figure 2, 3 e 4 mostrano schematicamente altrettante varianti delia zona di emissione di un flusso di. granuli compositi di materiale inglobante e di principio attivo, del sistema di riscaldamento dei granuli e di un tratto del tragitto di questi.

Figura 5 mostra una forma realizzativa del particolare di figura 2. Figura 6 mostra una variante della forma realizzativa di figura 5, in cui si realizza un riscaldamento a due stadi dei granuli compositi.

Figura 7 mostra una forma realizzativa di un particolare della zona di emissione illustrata schematicamente in figura 1 .

Figure 8 e 9 mostrano due esempi di sistemi per generare un flusso di granuli compositi secondo la presente invenzione.

Con riferimento alle figure, in particolare alle figure da 1 a 4, un metodo per formare sferule composite contenenti contenenti principi attivi del tipo farmaceutico e/o integratori alimentari o cosmetici o fertilizzanti o antiparassitari o fitoterapici, inglobati in materiale inglobante per il rilascio controllato del principio attivo nel trattamento di esseri umani o animali o vegetali comprende una fase di produzione di granuli 1 compositi sostanzialmente solidi, contenenti percentuali in peso predeterminate di almeno un materiale inglobante e di almeno un principio attivo, mescolati tra loro in modo sostanzialmente omogeneo. In generale, si possono avere una miscela di materiali inglobanti diversi e/o una miscela di più principi attivi, in funzione delle esigenze.

In una ulteriore fase, successivamente viene generato almeno un flusso 2 dei granuli 1 lungo un tragitto da una zona di emissione 3 a una zona di raccolta 4. In una ulteriore fase, i granuli 1 vengono riscaldati in volo per almeno un primo tratto 5 del tragitto ad almeno una prima temperatura sufficiente a portare a fusione almeno una porzione di materiale inglobante localizzata in corrispondenza della superficie di ciascun granulo 1. La porzione di materiale inglobante interessata dalla fusione diffonde sulla superficie di ciascun granulo 1 , determinando la formazione di uno strato superficiale sostanzialmente uniforme e dando ai granuli 1 la forma di sferule. Avvenuta questa trasformazione, i granuli 1 possono essere indicati indifferentemente come “sferule" o come “granuli”. In particolare, col termine “sferule” si potranno indicare quei granuli 1 che già hanno subito la trasformazione.

In una successiva fase, le sferule ottenute vengono raffreddate in volo per almeno un secondo tratto 6 del tragitto, ad almeno una seconda temperatura sufficiente a portare a solidificazione almeno lo strato superficiale.

Le sferule sono infine raccolte in corrispondenza della zona 4 di raccolta.

La particolarità dei metodo consiste proprio nel riscaldare, durante il moto nel flusso, ad uno ad uno con alta efficienza i granuli 1 solidi (che presentano al loro interno, mescolati sostanzialmente in modo omogeneo, materiale inglobante e principio attivo nelle volute proporzioni), tendenzialmente in prossimità della loro superficie, raffreddandoli poi. In questo modo si ottengono sferule che presentano uno strato superficiale sostanzialmente uniforme composto sostanzialmente da materiale inglobante e in cui la concentrazione di principio attivo è minore rispetto all'interno. Data l'esiguità della quantità di materiale da riscaldare su ciascun granulo 1 per ottenere il risultato e l’elevata superficie per unità di massa disponibile per lo scambio termico, si determina una drastica riduzione dei tempi di esposizione del principio attivo alle alte temperature (che possono essere una frazione trascurabile dei corrispondenti tempi necessari nella tecnica di “spraycongealing” già discussa), rendendo così possibile trattare prìncipi attivi termolabili.

Il riscaldamento superficiale può, nei transitorio di diffusione el materiale inglobante fuso verso la superfìcie e fino al raffreddamento, provocare il degrado di parte del principio attivo contenuto, ma è possibile limitare al massimo questa degradazione e far sì che interessi solo una piccola parte del principio attivo che si trova in corrispondenza della superficie del granulo 1 tarando opportunamente le dimensioni dei granuli 1 di partenza e la temperatura di riscaldamento. La maggior parte del principio attivo contenuto all'interno non viene danneggiata.

Inoltre, diviene possibile utilizzare, dati i ridotti tempi di esposizione, non solo materiali inglobanti basso-fondenti, ma anche altri materiali con punti di fusione più alti e che possono rivestire un interesse. In generale, esemplificativamente, ma non esclusivamente, i materiali inglobanti usati possono essere: materiali in generale lipofìli che sono solidi a temperatura ambiente, materiali generalmente basso-fondenti, cera d’api, cera carnauba o altri tipi di cera, acido stearico, monogliceridi, digliceridi, trigliceridi; in generale, materiali non digeribili nello stomacò; ma chimicamente attaccabili dal solo succo biliare e pancreatico nell'intestino; materiali non gastroresistenti digeribili; in generale, materiali più o meno idrosolubili, quali, ad esempio polimeri più o meno idrosolubili (ad esempio poiietilenglicoli o polivinilpirrolidone) eventualmente anche basso-fondenti, nonché zuccheri eventualmente anche basso-fondenti (come, ad esempio, xilitolo). Nel trattamento cosmetico possono essere usati in generale materiali polimerici qualsiasi purché, ad esempio, ipoallergenici e/o compatibili con la pelle. Nel trattamento . fertilizzante, antiparassitario o fitoterapico possono essere utilizzati ancora materiali polimerici qualsiasi, purché, ad esempio, compatibili con l’ambiente e/o biodegradabili.

Il rammollimento del materiale inglobante può avvenire a temperature basse (ad esempio, 37 °C circa per il burro cacao) o più alte (>80°C per la cera carnauba). Normalmente esso avviene a temperature tra 65°C e 90°C, come per la stragrande maggioranza delle cere, ma, in dipendenza del materiale, anche su temperature ancora più alte. Poiché il materiate caldo da raffreddare è finemente disperso, localizzato principalmente sulla superficie di sferule da raffreddare in volo (data quindi, in generale, l'esiguità della quantità di materiale da raffreddare su ciascuna sferula durante la fase di raffreddamento in volo), anche tale raffreddamento in volo può essere reso breve, contribuendo a ridurre di molto le dimensioni delle apparecchiature necessarie a contenere il tragitto del flusso 2.

Ciò può portare, assieme ad opportuni accorgimenti per aumentare l’efficienza di riscaldamento in volo dei granuli 1 (di cui si dirà ancora più avanti) a lunghezze complessive del tragitto del flusso 2 di granuli 1 che si trasformano in sferule ridotte, dell'ordine del metro o meno. Questo permette di implementare il metodo della presente invenzione in attrezzature di dimensioni assai contenute, minimizzando i costi e cnsentendo, sia di contenere facilmente il tragitto del flusso 2 di granuli I in un ambierite ad atmosfera controllata, sia di realizzare strutture a tenuta, che permettano di evitare inquinamenti verso l'esterno.

II raffreddamento in volo delle sferule può avvenire in modo naturale, in un ambiente a temperatura eventualmente controllata (per esempio con delle serpentine di raffreddamento), o in modo forzato per mezzo di getti di fluido aeriforme freddo, come azoto liquido.

Preferibilmente vanno in tal caso normalmente tenute sotto controllo e opportunamente regolate (se del caso) la temperatura di una zona 61 di raffreddamento e/o della zona 4 di raccolta (le quali zone possono eventualmente anche coincidere).

Le caratteristiche del metodo rendono possibile ottenere sferule contenenti percentuali in peso di principio attivo assai elevate, in generale anche molto maggiori del 50 %. In particolare, ciò può essere ottenuto partendo da granuli 1 contenenti una percentuale in peso di principio attivo superiore alla percentuale in peso del materiale inglobante. In particolare, preferibilmente i granuli 1 contengono una percentuale in peso di principio attivo maggiore o uguale al 70 %. Un unico vincolo può essere imposto alla quantità di principio attivo presente nei granuli 1 di partenza. Esso dipende dalla necessità della presenza di una quantità di materiale inglobante almeno sufficiente a operare come legante per il principio attivo e a consentire, durante il riscaldamento in . volo, la formazione almeno di un sottile strato superficiale composto sostanzialmente dal materiale inglobante stesso. In particolare, ad esempio, i granuli 1 di partenza possono assumere l’aspetto di un aggregato poroso di principio attivo nei cui pori è disposto il materiale inglobante, potendo l’aggregato, di principio attivo essere anche allo stato percolativo, così da permettere al materiale inglobante di raggiungere, una volta fuso, la superficie del granulo 1 con relativa facilità.

Quando il materiale inglobante ricopre sostanzialmente il granulo 1 , lo strato cosi formato protegge il principio attivo contenuto all’interno da ulteriori degradazioni, a meno che il granulo 1 (che, a questo punto è già una sferula) non venga ulteriormente surriscaldato.

Con questo metodo e con l’apparecchiatura, oggetto anch’essa della presente invenzione e di cui si dirà più avanti, possono essere ottenute sferule composite contenenti principi attivi del tipo farmaceutico e/o integratori' alimentari o cosmetici o fertilizzanti o antiparassitari o fitoterapici, inglobati in materiale inglobante per il rilascio controllato del principio attivo nel trattamento di esseri umani o animali o vegetali, del tipo contenente almeno un principio attivo e almeno un materiale inglobante, caratteristicamente comprendenti uno strato· superficiale sostanzialmente uniforme, composto sostanzialmente dal materiale inglobante; nonché un nucleo in cui il principio attivo è presente in concentrazione superiore rispetto allo strato superficiale.

In una preferita soluzione dell'invenzione, nel nucleo è contenuta una percentuale in peso del principio attivo superiore alla percentuale in peso del materiale inglobante. In particolare, il nucleo può contenere una percentuale in peso di principio attivo maggiore o uguale al 70%. La composizione può essere regolata regolando la composizione nei granuli 1 di partenza, mentre la struttura può venire regolata regolando il tempo di riscaldamento mediante l'efficienza del processo di riscaldamento nonché mediante la lunghezza del primo tratto 5 del tragitto dalla zona 3 di emissione alla zona 4 di raccolta.

Un parametro particolarmente importante a questo proposito è costituito dalle dimensioni dei granuli 1 di partenza.

Preferibilmente, i granuli 1 possono avere una dimensione lineare mediamente compresa tra 100 micrometri e 400 micrometri. In particolare, i granuli 1 hanno una dimensione lineare mediamente pari a 200 micrometri. Ovviamente, è anche preferibile (ma non strettamente necessario: dipende dalle circostanze e dalle esigenze) che i granuli 1 presentino granulometria predeterminata sostanzialmente uniforme, in generale, la granulometria dei granuli 1 di partenza andrà regolata sulla base del rapporto tra superficie e volume dell’insieme dei granuli 1 consideratine! loro complesso (per esempio riferendosi ad una massa unitaria di granuli 1 stessi) per massimizzare l'efficienza del riscaldamento e ridurre i tempi di esposizione ad alte temperature al minimo indispensabile.

La fase di produzione dei granuli 1 può essere realizzata in infiniti modi diversi, noti al tecnico medio del settore, con il solo vincolo che essa rispetti e salvaguardi le caratteristiche del principio attivo utilizzato. In una prima variante del metodo oggetto della presente invenzione, la fase di produzione di granuli 1 compositi prevede almeno la miscelazione a freddo di frammenti di materiale inglobante e di frammenti di principio attivo in proporzioni corrispondenti alle predeterminate percentuali in peso nei granuli e la compressione a freddo di porzioni della miscela ottenuta fino a formare aggregati 1 1 sostanzialmente solidi. Una successiva macinatura degli aggregati 11 fino alla voluta granulometrìa porta alla produzione dei granuli 1.

Esempi di questo processo di produzione di granuli 1 sono dati da ciò che viene realizzato in compattatori a freddo come comprimitrici farmaceutiche a freddo, rotogranulatori farmaceutici a freddo, e similari, alle lavorazini con le quali segua una fase di macinatura.

Qualora il .materiale inglobante sia un materiale solubile in ajmeno un solvente, in una seconda variante del metodo secondo la presente invenzione la fase di produzione di granuli 1 compositi prevede almeno un trattamento con solvente del materiale inglobante fino a ridurlo almeno allo stato pastoso, una miscelazione del materiale inglobante con il principio .attivo per ottenere una miscela almeno allo stato pastoso e almeno . una- prima evaporazione del solvente. Una successiva macinatura almeno di porzioni 12 della miscela porta alla produzione di granuli 1 della voluta granulometria.

Nel caso che il materiale inglobante sia almeno idrosolubile, il solvente può essere acqua. Il solvente può essere acetone nel caso di cere o similari. In generale potrà essere usato ogni opportuno solvente. Può essere prevista anche una ulteriore fase di evaporazione del solvente, successiva alla macinatura o in ogni punto del processo ove sia necessario. Preferibilmente si dovrà provvedere ad un recupero del solvente evaporato, soprattutto nel caso di solventi potenzialmente tossici.

La fase di evaporazione del solvente può essere naturale, oppure ottenuta per riscaldamento al di sotto delle temperature di rammollimento del materiale inglobante, oppure portando in depressione un opportuno contenitore in cui siano collocate o la miscela o le porzioni 12 di essa (ad esempio utilizzando una o più pompe ad acqua o pompe più potenti, come ad esempio le pompe rotative).

La miscelazione del principio attivo con il materiale inglobante può essere eseguita anche contemporaneamente al trattamento con solvente.

In una ulteriore variante del metodo secondo la presente invenzione, la fase di produzione di granuli 1 compositi prevede almeno un riscaldamento del materiale inglobante almeno fino alla temperatura di rammollimento, una miscelazione del materiale inglobante con il principio attivo per ottenere una miscela almeno allo stato pastoso e una macinatura almeno di porzioni 12, almeno parzialmente raffreddate, della miscela. Il raffreddamento è necessario per portare le porzioni 12 ad uno stato di consistenza tale da poter essere assoggettate senza problemi alla macinatura.

Il riscaldamento e la miscelazione possono essere eseguiti anche contemporaneamente.

Il rammollimento del materiale inglobante può avvenire a temperature basse (ad esempio 37 °C circa per il burro cacao) o più alte (>80°C per la cera carnauba). Normalmente avviene a temperature tra 65°C e 80°C.

In entrambe le ultime due varianti descritte, la miscelatura viene eseguita preferibilmente con impastatori, più che con agitatori, essendo il materiale allo stato pastoso. Parametri importanti da controllare sono ad esempio, la temperatura dell’impastatrice e l’energia meccanica di impasto (ad esempio lo sforzo di taglio di una coclea).

Per ottenere le porzioni 12 da macinare può essere usato un procedimento estrusivo (che può essere utilizzato anche per la miscelatura), eventualmente seguito da un passaggio in rulli contrapposti per produrre “striscie” di materiale e per lavorarlo ulteriormente.

La fase di macinatura può essere sempre sostituita da una fase di granulazione in letto fluido ben nota in tecnologia farmaceutica.

In ciascuna delle procedure precedenti per la produzione di granuli 1 , alla macinatura può essere associata una vagliatura per selezionare la granulometria e una reimmissione dei granuli 1 troppo grossi nel macinatore per raggiungere la voluta uniformità granulometrica._ Il flusso 2 dei granuli 1 può essere semplicemente prodotto per caduta, sotto l'azione della forza di gravità.

Preferibilmente, il metodo secondo la presente invenzione prevede che il flusso 2 dei granuli 1 sia prodotto mediante trascinamento dei granuli I stessi da parte di una corrente 7 di un primo fluido aeriforme, ad esempio per effetto Venturi per mezzo di un opportuno ugello.

Tale primo fluido uniforme può vantaggiosamente essere un fluido chimicamente inerte nei confronti del principio attivo e/o del materiale inglobante. Esempi possono essere rappresentati, in via non esclusiva da azoto, argon, aria.

II primo fluido uniforme può, a seconda delle esigenze, essere filtrato, purificato o sterile.

In una variante del metodo secondo l'invenzione, illustrata in un caso particolare nella figura 4, il riscaldamento in volo dei granuli 1 è prodotto almeno per awicinamento ad almeno un corpo 8 riscaldato posto lungo il tragitto. Il riscaldamento in volo avviene per irraggiamento, per contatto con il gas presente in ambiente nelle vicinanze del corpo 8 ed eventualmente anche per contatto diretto con il corpo 8. Il corpo 8 riscaldato può essere disposto sostanzialmente parallelamente al tragitto e al flusso 2 dei granuli 1 (in questo caso si può prevedere una forma cilindrica del corpo 8 o una distribuzione cilindrica di più corpi 8), oppure può agire come deflettore del flusso dei granuli 1 verso la zona di raccolta'4.

Data la possibilità del contatto diretto tra i granuli 1 ’e il corpo 8 riscaldato, è preferibile utilizzare questa variante del metodo quando il principio attivo sostanzialmente solubile nel materiale inglobante (per esempio, vitamina A in olio di rìcino idrogenato o altri farmaci ed eccipienti lipofili). I sistemi bifasici, come quelli originati da principi attivi non solubili, potrebbero avere la tendenza a separare. Questo problema è però molto ridotto, in dipendenza sia del tipo di materiale inglobante utilizzato che della profondità all'interno del granulo 1 alla quale il materiale inglobante stesso tende a fondere, poiché il tempo intercorrente tra il riscaldamento in volo (e, quindi, la corrispondente fusione) e il raffreddamento in volo è estremamente breve.

In una ulteriore variante del metodo della presente invenzione, illustrata in figura 3, il primo fluido aeriforme è riscaldato e il riscaldamento in volo dei granuli 1 inizia già nella zona 3 di emissione ed avviene all'interno della corrente 7 del primo fluido aeriforme stesso.

Anche in questo caso, soprattutto quando viene utilizzato un ugello ad effetto Venturi per la generazione del flusso 2, si può avere una percentuale di rischio di separezione del principio attivo nei sistemi bifasici, comunque ridotta di molto per la rapidità del processo.

In una preferita forma realizzativa del metodo della presente invenzione, illustrata nelle figure 1 , 2, nonché nelle figure da 5 a 7, il riscaldamento in volo dei granuli 1 è prodotto convogliando il flusso 2 dei granuli 1 in- almeno un getto 9 di un secondo fluido aeriforme riscaldato.

L’utilizzo di un fluido aeriforme riscaldato (sia nel caso in cui esso sia il primo fluido aeriforme, sia nel caso presente, in cui il fluido usato è il secondo fluido aeriforme, il cui getto 9 viene convogliato sul flusso 2) rende il riscaldamento in volo molto efficiente.

Il fluido aeriforme può essere chimicamente inerte nei confronti del principio attivo e/o del materiale inglobante. Esempi di fluido aeriforme utilizzabile sono ancora, esemplificativamente e non esaustivamente, azoto, argon, aria. Il fluido aeriforme utilizzato può essere filtrato, purificato o sterile.

Per il riscaldamento in volo con fluido aeriforme si può utilizzare anche vapor d’acqua, che aumenta l'efficienza per elevata capacità termica. A parità di flusso, il vapor d'acqua è in grado di trasmettere una quantità maggiore di calore ai granuli 1 , permettendo di ridurre ulteriormente i tempi di processo. Esso ha però il difetto di inumidire il prodotto finale e di provocare, nelle apparecchiature utilizzate, fenomeni di condensa.

L’utilizzo del vapor d'acqua richiede, dunque, adeguati correttivi.

Il tempo di processo, in questo caso, dipende, oltre che dalle dimensioni dei granuli 1 , dalla tipologia del secondo fluido aeriforme e dalla sua temperatura, anche dalla velocità del getto 9 relativamente alla velocità dei granuli 1 nel flusso 2.

Preferibilmente il getto 9 del secondo fluido aeriforme investe il flusso 2 dei granuli 1 con velocità mediamente superiore alla velocità iniziale media dei granuli 1 nel flusso 2, per migliorare l'efficienza del riscaldamento.

In generale, il secondo fluido aeriforme (o anche il primo primo fluido aeriforme, qualora sia quello usato per il riscaldamento in volo dei granuli 1 come in figura 3) può essere prodotto anche con temperature alte (ad esempio anche attorno a a 300°C, come in un normale asciugacapelli ovviamente opportunamete dimensionato). È importante che i granuli 1 vengano comunque a contatto con il fluido aeriforme quando non ne possono essere danneggiati (per esempio quando esso si è già parzialmente raffreddato e la temperatura si sia abbassata, oppure quando il fluido aeriforme usato per il riscaldamento perde rapidamente calore nel flusso 2 di granuli 1 , in modo che i granuli 1 si trovino, per la maggior parte del loro tragitto, a temperature tollerabili). La temperatura del fluido aeriforme usato per il riscaldamento in volo dei granuli 1 deve essere, in generale, ottimizzata in funzione di un rapporto ottimale tra i seguenti parametri: natura del materiale inglobante, dimensioni dei granuli 1 , caratteristiche del principio attivo, velocità del . fluido, tempo di volo o durata/lunghezza del tragitto desiderata. Ottimizzando opportunamente detti parametri, è possibile ridure il primo tratto 5 del tragitto anche a distanze dell’ordine di 30 cm circa. I tempi di percorrenza di tali distanze possono essere estremamente brevi, riducendo al minimo la probabilità di degradazione del principio attivo.

L’uso della corrente 7 del primo fluido aeriforme riscaldato o del getto 9 del secondo fluido aeriforme riscaldato per il riscaldamento dei granuli 1 in volo sortisce anche un effetto di essiccamento/deumidificazione dei granuli 1 stessi, qualora il fluido utilizzato non sia vapor d’acqua, ma un gas secco.

Il flusso 2 dei granuli 1 può essere convogliato nel getto 9 del secondo fluido aeriforme secondo un angolo a predeterminato. Vantaggiosamente, per favorire la codiffusione del getto 9 e del flusso 2 (e aumentare l’eficienza di riscaldamento) senza creare turbolenze che potrebbero essere inaccettabili, tale angolo può essere mantenuto minore di 90°, preferibilmente minore di 45°.

In una prima variante della preferita forma realizzativa dell’invenzione, mostrata in figura 2, il flusso 2 dei granuli 1 è convogliato in almeno due getti 9 del secondo flusso aeriforme concorrenti tra loro con un angolo a predeterminato rispetto a una direzione 21 del flusso 2 dei granuli 1. Preferibilmente, come già accennato in generale, l’angolo a e minore di 45°, oppure il getto 9 e il flusso 2 sono sostanzialmente tangenziali. In generale il valore dell’angolo a dipende dalla velocità dei granuli 1 nel flusso 2 e/o dalla velocità del secondo fluido aeriforme nel getto 9. Vantaggiosamente può essere prevista una pluralità di getti 9, disposti circonferenzialmente alla direzione 21 del flusso 2.

In una seconda variante della preferita forma realizzativa dell’invenzione, mostrata in figura 1 , almeno due flussi 2 dei granuli 1 sono convogliati nel getto 9 del secondo fluido aeriforme, i due flussi 2 dei granuli 1 essendo tra loro concorrenti con un angolo a predeterminato rispetto ad una direzione 91 del getto 9 stesso.

Preferibilmente, come già accennato in generale, l’angolo a e minore di 45° oppure i getti 9 e il flusso 2 sono sostanzialmente tangenziali. In generale il valore dell'angolo a dipende dalla velocità dei granuli 1 nel flusso 2 e/o dalla velocità del secondo fluido aeriforme nei getti 9. Vantaggiosamente può essere prevista una pluralità di flussi 2, disposti circonferenzialmente alla direzione 91 del getto 9.

In generale, nel caso dell’utilizzo di uno o più getti 9 del secondo fluido aeriforme per il riscaldamento in volo dei granuli 1, occorrerà regolare termperatura, velocità e dimensioni trasversali del getto del fluido di riscaldamento, nonché numero e cllocazione relativa di getti 9 e/o di flussi 2 di granuli 1 , in funzione della produttività e delle caratteristiche richieste. In accordo ai valori di questi parametri occorrerà opportunamente ottimizzare lunghezza e/o durata del tragitto, geometria dell’apparecchiatura.

Vantaggiosamente, si possono prevedere almeno due successivi riscaldamenti In volo dei granuli 1 lungo il tragitto. In generale, si potranno eseguire tanti riscaldamenti in volo quanti si ritiene necessario per il buon esito del processo. Figura 6 illustra, a scopo puramente esemplificativo, una particolare modalità per ottenere tale riscaldamento in volo multiplo sui granuli 1 , facente uso dei getti 9 del secondo fluido aeriforme riscaldato. Si potrebbe pensare anche a successivi passaggi accanto a vari corpi 8 riscaldati, oppure anche a sistemi misti di riscaldamento, in cui uno stadio utilizza la corrente 7 del primo fluido aeriforme o il getto 9 del secondo fluido aeriforme, mentre il successivo stadio di riscaldamento utilizza un corpo 8 riscaldato e così via.

Opportunamente, il flusso 2 dei granuli 1 è diretto lungo il tragitto in modo tale da evitare contatti prolungati tra i granuli 1 e superfici surriscaldate. Contatti prolungati con superfici surriscaldate possono determinare danneggiamento o carbonizzazione dei granuli 1 o delle sferule in cui questi si sono trasformati, rischi di incendio o di precipitazione del principio attivo nel caso di sistemi bifasici.

Preferibilmente il metodo dovrebbe essere implementato in regime di stazionario termico.

La presente invenzione riguarda anche un'apparecchiatura per limplementazione del metodo di cui sopra, illustrata a titolo schematico ed esemplificativo nelle sue linee generali nella figura 1.

L’apparecchiatura per formare per formare sferule composite contenenti principi attivi del tipo farmaceutico e/o integratori alimentari o cosmetici o fertilizzanti .o antiparassitari o fitoterapici, inglobati in materiale inglobante per il rilascio controllato del principio attivo nel trattarilento di esseri umani o animali o vegetali, secondo la presente invenzione, comprende una stazione 13 di produzione di granuli 1 compositi sostanzialmente solidi, contenenti percentuali in peso predeterminate di almeno un materiale inglobante e di almeno un principio attivo, mescolati tra loro in modo sostanzialmente omogeneo. Mezzi 14 generatori di flusso, ricevono i granuli 1 dalla stazione 13 di produzione e generano almeno un flusso 2 dei granuli 1 lungo un tragitto da una zona 3 di emissione a una zona 4 di raccolta. Mezzi 15 di riscaldamento dei granuli 1, agiscono su almeno un primo tratto 5 del tragitto, per riscaldare in volo i granuli 1 ad almeno una prima temperatura sufficiente a portare a fusione almeno una porzione di materiale inglobante localizzata in corrispondenza della superficie di ciascun granulo 1. La porzione di materiale inglobante diffonde sulla superficie di ciascun granulo 1 , determinando la formazione di uno strato superficiale sostanzialmente uniforme e dando ai granuli 1 la forma di sferule. Mezzi 16 di raffreddamento delle sferule agiscono su almeno un secondo tratto 6 del tragitto per raffreddare in volo le sferule ad almeno una seconda temperatura sufficiente a portare a solidificazione lo strato superficiale. Mezzi di raccolta delle sferule raccolgono le sferule in corrispondenza della zona 4 di raccolta.

Vantaggiosamente, il tragitto dalla zona 3 di emissione alla zona 4 di raccolta è sostanzialmente verticale (per esempio almeno parzialmente all'interno di un contenitore 10). In tal modo è possibile, volendo, ottenere il flusso 2 di granuli 1 per caduta sotto l'azione della forza di gravità, mediante opportuni sistemi di convogliamento non mostrati nelle figure.

In una forma realizzativa preferita della presente invenzione, illustrata nelle figure da 1 a 4, i mezzi 14 generatori di flusso comprendono almeno una sorgente 17 di una corrente 7 di un primo fluido aeriforme. Almeno un ugello 18 è operativamente connesso alla zona 3 di emissione, dotato di un primo ingresso 19 per la corrente 7 del primo fluido aeriforme e di un secondo ingresso 20 per i granuli 1 provenienti dalla stazione 13 di produzione. La corrente 7 del primo fluido aeriforme trascina nella zona 3 di emissione e al di fuori deH'ugello 18 stesso i granuli 1 provenienti dal secondo ingresso 20. La connessione operativa dell’ugello 18 alla zona 3 di emissione può avvenire in corrispondenza di un ingresso della stessa zona 3 di emissione, sia direttamente che tramite un convogliatore.

Un primo esempio di tale ugello è mostrato in figura 8, dove la corrente 7 può essere generata anche a impulsi tramite una pompetta o altro sistema opportuno. I granuli 1 provenienti dalla stazione 13 di produzione vengono provvisoriamente alloggiati in un recipiente 49 e tendono ad inserirsi nel secondo ingresso 20 e ad essere trascinati via dalla corrente 7. Una saracinesca 50 può essere prevista per bloccare l'afflusso della corrente 7 dal primo ingresso 19.

In una preferita forma realizzativa dell’invenzione, come mostrato in figura 9, l’ugello 18 è associato a un sistema di trascinamento per effetto Venturi in cui il primo fluido aeriforme è il fluido primario.

In particolare, ad esempio, è possibile utilizzare ugelli 18 del tipo utilizzato nella verniciatura a polveri, eventualmente dotati di un convogliatore a “grande distanza” per il collegamento alla zona 3 di emissione.

Il primo fluido aeriforme qui citato può presentare tutte le caratteristiche già descritte a proposito del metodo.

In una forma realizzativa dell’invenzione illustrata in figura 4, i mezzi 15 di riscaldamento dei granuli 1 comprendono almeno un corpo 8 riscaldato posto lungo il tragitto tra la zona 3 di emissione e la zona 4 di raccolta. Il corpo 8 riscaldato può essere disposto parallelamente al tragitto, oppure il corpo 8 riscaldato agisce come deflettore del flusso dei granuli 1 verso la zona di raccolta.

Il corpo 8 può essere riscaldato mediante riscaldatori elettrici o altri mezzi equivalenti, anche bruciatori, posti nelle immediate vicinanze da parte opposta rispetto al flusso dei granuli 1. Il corpo 8 stessopuò essere un riscaldatore di tipo elettrico o altro.

In una ulteriore forma realizzativa dell'invenzione illustrata in figura 3, i mezzi 15 di riscaldamento dei granuli 1 comprendono, tra la sorgente 17 della corrente 7 del primo fluido aeriforme e l’ugello 18, primi elementi 22 riscaldanti per riscaldare il primo fluido aeriforme. Il riscaldamento dei granuli 1 avviene, pertanto, ad opera della corrente 7 del primo fluido aeriforme di trascinamento, iniziando nella zona 3 di emissione ed avvenendo all’interno della corrente 7 del primo fluido aeriforme stesso.

La sorgente 17 e i primi elementi 22 riscaldanti possono essere un sistema analogo ad un asciugacapelli, opportunamente dimensionato, avente una soffiante e un insieme di resistenze elettriche. In alternativa, il riscaldamento del primo fluido aeriforme può avvenire per passaggio del primo fluido aeriforme stesso vicino a superfici calde, o in altri equivalenti modi.

Queste due soluzioni, analogamente alle corrispondenti fasi di metodo che sono da esse implementate, sono preferibilmente da utilizzare in presenza di sistemi monofasici (in cui il principio attivo è solubile nel materiale inglobante). Nel caso di sistemi bifasici, come già detto a proposito del metodo, occorre prendere opportune precauzioni, o tarare opportunamente i parametri di proceso, per evitare precipitazione del principio attivo'.

In una preferita forma realizzativa dell’invenzione, mostrata nelle figure 1 , 2, 5, 6, 7, 8, i mezzi 15 di riscaldamento dei granuli 1 comprendono almeno un generatore 23 di almeno un getto 9 di un secondo fluido aeriforme e almeno un condotto 24 convogliatore del getto 9 del secondo fluido aeriforme comunicante con la zona 3 di emissione. Almeno secondi elementi 25 riscaldanti posti lungo il condotto 24 convogliatore riscaldano il getto 9 del secondo fluido uniforme. Inoltre, i mezzi 14 generatori di flusso, generanti il flusso 2 dei granuli 1 , comprendono almeno un condotto 26 di uscita del flusso 2 di granuli 1 nella zona 3 di emissione. Il condotto 26 di uscita è concorrente con il condotto 24 convogliatore nella zona 3 di emissione stessa secondo un angolo a predeterminato, per convogliare II flusso 2 dei granuli 1 nel getto 9 del secondo fluido aeriforme riscaldato e produrre il riscaldamento dei granuli 1.

Vantaggiosamente, per favorire la codiffusione del getto 9 e del flusso 2 (e aumentare leficenza di riscaldamento) senza creare turbolenze che potrebbero essere inaccettabili, tale angolo a può essere mantenuto minore di 90°, preferibilmente minore di 45°. Il condotto 24 convogliatore e il condotto 26 di uscita potrebbero essere anche, almeno per un tratto, sostanzialmente coassiali, in particolare il condotto 24 convogliatore- potrebbe essere almeno per un tratto anulare al condotto 26 di uscita.

Sull’angolo a valgono le medesime considerazioni fatte a proposito del metodo.

Con riferimento alle figure da 5 a 7, i mezzi 14 generatori di flusso (per esempio un ugello 18) possono essere direttamente affacciati all’ingresso del condotto 26 di uscita, oppure il flusso da questi generato può essere convogliato con opportune tubature allo stesso ingresso. Il generatore 23 e i secondi elementi 25 riscaldanti possono essere un sistema analogo ad un asciugacapelli, opportunamente dimensionato, avente una soffiante e un insieme di resistenze elettriche. In alternativa, il riscaldamento del secondo fluido aeriforme può avvenire per passaggio del secondo fluido aeriforme stesso vicino a superfici calde, o in altri equivalenti modi.

Sul secondo, fluido aeriforme e, in generale, sul fluido aeriforme utilizzato per il riscaldamento in volo dei granuli 1 possono essere ripetute le stesse considerazioni già fatte a proposito dello stesso argomento nella discussione del metodo.

Vantaggiosamente, il condotto 26 di uscita del flusso 2 di granuli nella zona 3 di emissione prevede una camicia 27 raffreddata coassiale, per proteggere dal surriscaldamento i granuli 1 circolanti nel condotto 26 di uscita. Nella camicia 27 raffreddata può, per esempio, essere mantenuto circolante un liquido di raffreddamento tra un ingresso e un uscita della camicia 27 per tenere limitata la temperatura.

Alternativamente, o anche in aggiunta, sono previsti mezzi 28 di isolamento termico almeno parziale tra il condotto 26 di uscita del flusso 2 dei granuli 1 e il getto 9 del secondo fluido aeriforme, nonché tra detto condotto 26 di uscita e pareti 29 della zona di emissione in contatto diretto con il getto del secondo fluido aeriforme, per proteggere dal surriscaldamento i granuli 1 circolanti nel condotto 26 di uscita.

In particolare, i mezzi 28 di isolamento termico compendono almeno uno schermo '30 coassiale al condotto 26 di uscita e definente in combinazione con il condotto 26 di uscita e con le pareti 29 della zona di emissione rispettivamente una prima e una seconda intercapedine 31, 32. Inoltre è previsto almeno un taglio termico 33 almeno tra il condotto 26 di uscita e lo schermo 30. In tal modo, almeno la prima intercapedine 31 funziona da strato isolante, mantenendo una certa differenza di temperatura tra le parti della zona 3 di emissione direttamente investite dal getto 9 del secondo fluido aeriforme riscaldato e il condotto 26. di uscita, proteggendo i granuli 1 da un eventuale surriscaldamento (la temperatura dei getto 9 immediatamente in uscita dai secondi elementi 25 riscaldanti potrebbe essere troppo elevata e danneggiare i granuli 1.

Vantaggiosamente, lo schermo 30 coassiale si prolunga oltre il condotto 26 di uscita per una lunghezza predeterminata.

In una forma realizzativa dell’invenzione mostrata nelle figure 5 e 6, la prima intercapedine 31 costituisce uno strato termicamente isolante, mentre la seconda intercapedine 31 funge anche da prolungamento del condotto 24 convogliatore per favorire una tendenza alla coassialità tra il getto 9 del secondo fluido aeriforme e il flusso 2. dei granuli 1. In questo caso, poiché la seconda intercapedine 32 è sostanzialmente un condotto anularmente coassiale al condotto 26 di uscita, l'angolo a tra il condotto 24 convogliatore e il condotto 26 di uscita può anche essere pari a 90° senza danni.

In una variante dell’invenzione, illustrata in figura 6, un flusso 34 complessivo, costituito dall'insieme del flusso 2 dei grahuli riscaldati e dal getto 9 del secondo fluido aeriforme riscaldato, è incanalato in almeno un secondo stadio 35 di riscaldamento che prevede almeno un ulteriore condotto 36 convogliatore di un ulteriore getto 37 di un terzo fluido aeriforme riscaldato concorrente con il flusso 34 complessivo per riscaldare ulteriormente i granuli 1.

Il terzo fluido aeriforme può coincidere con il secondo e provenire dagli stessi generatori 23 e secondi elementi 25 riscaldanti mediante diramazione del condotto 24 convogliatore originario.

Come mostrato chiaramente in figura 6, il flusso 34 complessivo può essere incanalato in un elemento tubolare analogo al condotto 26 di uscita e possono essere replicati attorno a questo tutti i sistemi di isolamento termico e per il controllo della temperatura sopra descriti. L’ulteriore condotto 36 convogliatore può concorrere sul flusso 34 complessivo con un certo angolo a in un modo analogo a quello già descritto.

In una forma realizzativa della presente invenzione, illustrata i figura 7, i mezzi 14 generatori di flusso, generanti il flusso 2 dei granuli 1 , comprendono almeno due condotti 26 di uscita del flusso 2 di granuli 1 nella zona 3 · di emissione, detti condotti 26 di uscita essendo concorrenti tra loro e con il condotto 24 convogliatore nella zona 3 di emissione stessa secondo un angolo a predeterminato. Per tale angolo a valgono considerazioni analoghe a quelle fatte finora in situazioni analoghe, tanto per il metodo quanto per l'apparecchiatura.

Vantaggiosamente, può essere prevista una pluralità di condotti 26 di uscita disposti circonferenzialmente rispetto al condotto 24 convogliatore.

Alternativamente, i mezzi 15 di riscaldamento dei granuli 1 comprendono almeno due condotti 24 convogliatori del getto 9 del secondo fluido aeriforme, concorrenti tra loro e con il condotto 26 di uscita del flusso 2 dei granuli 1 secondo un angolo a predeterminato. Per tale angolo a valgono considerazioni analoghe a quelle fatte finora in situazioni analoghe, tanto per il metodo quanto per l’apparecchiatura. Vantaggiosamente, può essere prevista una pluralità di condotti 24 convogliatori disposti circonferenzialmente al condotto 26 di uscita, in una preferita realizzazione dell'invenzione, illustrata nelle figure 5, 6 e 7, a valle almeno del condotto 26 di uscita e del condotto 24 convogliatore,’ la zona 3 di emissione prevede pareti 38 laterali divergenti per favorire la mutua diffusione del getto 9 del secondo fluido aeriforme e del flusso 2 di granuli i e migliorare l’efficienza del riscaldamento dei granuli 1.

Inoltre, opportunamente, come illustrato in tratteggio in figura 7, a valle almeno del condotto 26 di uscita e del condotto 24 convogliatore, la zona 3 di emissione prevede pareti 38 laterali sagomate per minimizzare effetti di turbolenza dovuti all’incontro tra il getto 9 del secondo fluido aeriforme e il flusso 2 dei granuli 1. La sagomatura delle pareti 38 laterali può anche essere ottimizzata per per minimizzare il rischio di contatto prolungato dei granuli 1 con materiali surriscaldati. I contatti prolungati con superfici surriscaldate, come già detto in occasione della discussione del metodo, possono determinare danneggiamento o carbonizzazione dei granuli 1 o delle sferule in cui questi si sono trasformati, rischi di incendio o di precipitazione del principio attivo nel caso di sistemi bifasici.

Opportunamente, la stazione 13 di produzione di granuli 1 compositi sostanzialmente solidi comprende almeno mezzi 39 miscelatori per miscelare almeno frammenti di principio attivo con almeno frammenti di materiale inglobante fino ad ottenere una miscela omogenea, nonché mezzi 40 formatori per formare almeno porzioni .12 della miscela omogenea e" ottenere almeno aggregati 11 , 12. La stazione 13 di produzione di granuli 1 è inoltre prowista di mezzi 41 granulatori per granulare gli aggregati 11 , 12.

Vantaggiosamente, in generale i mezzi granulatori 41 possono essere provvisti di almeno un vaglio 47 e, eventualmente, di un circuito 48 di reimmissione nei mezzi 41 granulatori dei granuli 1 troppo grossi per il controllo della granulometria.

In uscita dai mézzi formatori 40, i mezzi 41 granulatori possono comprendere almeno un granulatore a letto fluido.

In una preferita realizzazione dell’invenzione, mostrata in figura 1 , in alternativa, i mezzi granulatori 41 comprendono almeno un macinatore. In una prima soluzione realizzativa, illustrata schematicamente in figura 1, i mezzi 39 miscelatori prevedono almeno un entrata 42 per almeno un solvente del materiale inglobante per ottenere la miscela omogenea allo stato pastoso. L’entrata 42 può essere, come in figura 1 , l’entrata 42 utilizzata per l’ingresso del principio attivo e/o del materiale inglobante, oppure un’entrata separata. Essendo la miscela che si vuole ottenere allo stato pastoso, i mezzi 39 miscelatori sono preferibilmente impastatorì. Vantaggiosamente, in una preferita forma realizzativa dell’invenzione, i mezzi 39 miscelatori comprendono almeno una coclea integrata almeno parzialmente in un estrusore facente parte dei mezzi 40 formatori, per ottenere una prima frammentazione della miscela stessa in aggregati 11 e/o in porzioni 12 di miscela da lavorare successivamente.

Vantaggiosamente, inoltre, in questa prima soluzione realizzativa, la stazione 13 di produzione di granuli 1 prevede, almeno a valle dei mezzi 40 formatori, almeno una sottostazione 43 di evaporazione del solvente. L’evaporazione può essere naturale oppure ottenuta per riscaldamento al di sotto delle temperature di rammollimento del materiale inglobante, oppure ancora ottenuta creando una depressione in un opportuno contenitore, non esplicitamente mostrato in figura. Nel caso in cui sia prevista una macinazione, ovviamente l'evaporazione dovrà portare gli aggregati 11 e/o le porzioni 12 allo stato sostanzialmente solido o, comunque, in uno stato adatto ad ottenere una buona macinazione fino alla voluta granulometria.

Opportunamente, inoltre, come mostrato in figura 1 , per migliorare la lavorazione della miscela prima della eventuale granulazione da parte dei mezzi 41 granulatori, a valle dei mezzi 40 formatori la stazione 13 di produzione può prevedere rulli 46 contrapposti per portare gli aggregati 11 , 12 sostanzialmente alla forma di strisce sottili.

Altre stazioni di evaporazione possono essere previste, per esempio a valle dell’eventuale stazione di macinatura degli aggregati 11 , 12 o semplicemente delle porzioni 12. Preferibilmente sono previsti, ad ogni stadio di evaporazione del solvente, mezzi per il recupero dello stesso. In alternativa alla miscelazione con ausilio di solvente o anche ad integrazione di questa, i mezzi 39 miscelatori prevedono terzi elementi 44 riscaldanti per riscaldare almeno il materiale inglobante almeno alla temperatura di rammollimento e ottenere la miscela omogenea allo stato pastoso. In presenza di un processo estrusivo analogo a quello sopra descritto (eventualmente complementato da lavorazioni con rulli 46 contrapposti), vantaggiosamente i terzi elementi 44 riscaldanti sono progressivi verso la bocca dell’estrusore, cioè la temperatura aumenta progressivamente verso la bocca dell’estrusore, come mostrato dal diagramma di riscaldamento in figura 1.

Opportunamente, specialmente nel caso che i mezzi 41 granulatori prevedano il macinatore, la stazione 13 di produzione prevede, a valle dei mezzi 40 formatori, almeno una sottostazione 45 di raffreddamento per il raffreddamento degli aggregati 11 , e/o delle porzioni 12. In tal modo è semplice portare gli aggregati 11 e/o le porzioni 12 allo stato sostanzialmente solido o, comunque, in uno stato adatto ad ottenere una buona macinazione fino alla voluta granulometria.

In una seconda soluzione realizzativa, non mostrata nelle figure, se la miscelazione è a secco ed ha come risultato un miscuglio di frammenti di principio attivo e di materiale inglobante liberi, i mezzi 40 formatori possono comprendere almeno un compattatore a freddo a freddo, come, ad esempio, compressatrici farmaceutiche a freddo o rotogranulatori a freddo.

Opportunamente, l’apparecchiatura prevede almeno un contenitore 10 che racchiuda almeno il tragitto a tenuta per controllare l’atmosfera. Tutti i fluidi aeriformi utilizzati possono essere filtrati, purificati o sterilizzati a seconda delle esigenze.

In tale contenitore 10 può essere prevista una prima zona 100 di volo senza raffreddamento forzato e una seconda zona 101 con raffreddamento forzato. Nella seconda zona 101 possono essere previsti mezzi per il controllo della temperatura, come serpentine di raffreddamento, oppure getti di gas freddo (come quelli ottenibili spruzzando azoto liquido) per raffreddare le sferule in volo

I mezzi di raccolta possono essere realizzati secondo un qualsiasi modo noto al tecnico del ramo (in fondo al contenitore 10 può, per esempio, essere prevista una saracinesca apribile a comando che lavora su un vaglio e su un sistema di raccolta).

La presente invenzione riguarda inoltre anche una sferula composita contenente principi attivi del tipo farmaceutico e/o integratori alimentari o cosmetici o fertilizzanti o antiparassitari o fitoterapici, inglobati in materiale inglobante per il rilascio controllato del principio attivo nel trattamento di esseri umani o animali o vegetali, del tipo contenente almeno un principio attivo e almeno un materiale inglobante, la quale caratteristicamente comprende uno strato superficiale sostanzialmente uniforme composto sostanzialmente dal materiale inglobante, nonché un nucleo in cui il principio attivo è presente in concentrazione superiore rispetto alio strato superficiale.

Opportunamente, il nucleo contiene una percentuale in peso del principio attivo superiore alla percentuale in peso del materiale inglobante. Vantaggiosamente, nel nucleo la percentuale in peso di principio attivo, supera il 50 %. In una preferita forma realizzativa dell'invenzione il nucleo contiene una percentuale in peso di principio attivo maggiore o . uguale al 70%. Il materiale inglobante può essere qualunque materiale adatto, anche con punto di rammollimento e/o fusione elevato.

Il materiale inglobante può essere anche un materiale almeno bassofondente.

Il materiale inglobante può, inoltre, essere un materiale solubile in almeno un solvente. In particolare il materiale inglobante può essere un materiale almeno idrosolubile.

In generale, esemplificativamente, ma non esclusivamente, i materiali inglobanti usati possono essere: materiali in generate lipofili che sono solidi a temperatura ambiente, materiali generalmente basso-fondenti, cera d’api, cera carnauba o altri tipi di cera, acido stearico, monogliceridi, digiiceridi, trigliceridi; in generale, materiali non digeribili nello stomaco, ma chimicamente attaccabili dal solo succo biliare e pancreatico nell'intestino; materiali non gastroresistenti digeribili; in generale, materiali più o meno idrosolubili, quali, ad esempio polimeri più o meno idrosolubili (ad esempio polietilenglicoli o poìivinilpirrolidone) eventualmente anche basso-fondenti, nonché zuccheri eventualmente anche- basso-fondenti (come, ad esempio, xilitolo). Nel trattamento cosmetico possono essere usati in generale materiali polimerici qualsiasi purché, ad esempio, ipoallergenici e/o compatibili con la pelle. Nel trattamento fertilizzante, antiparassitario o fitoterapico possono essere utilizzati ancora materiali polimerici qualsiasi, purché, ad esempio, compatibili con l’ambiente e/o biodegradabili.

In generale, i prìncipi attivi utilizzabili possono essere i più svariati, ma, in particolare, possono essere principi attivi termolabili, quali ad esempio principi attivi biologici quali lieviti, cellule, erizimi, proteine. L’invenzione consegue importanti vantaggi.

Innanzitutto permette di aumentare l’efficienza e di minimizzare i tempi di trattamento termico, consentendo di trattare materiali inglobanti non basso-fondenti e principi attivi termolabili.

In secondo luogo, permette facilmente di ottenere sferule in cui la percentuale in peso del principio attivo è preponderante.

Un non meno importante vantaggio è quello di ottenere elevate produttività con buoni standard di uniformità dei lotti di sferule prodotte. Inoltre, rende possibile l’utilizzo di strutture produttive di ridotte dimensioni, permettendo un abbattimento dei costi e un aumento della qualità della produzione a livelli compatibili con il trattamento di esseri umani.

L’invenzione-così concepita è suscettibile di numerose modifiche e varianti, tutte rientranti nell’ambito del concetto inventivo che la caratterizza.

Inoltre tutti i dettagli sono sostituibili da altri elementi tecnicamente equivalenti.

In pratica tutti i materiali impiegati, nonché le dimensioni, potranno essere qualsiasi, a seconda delle esigenze.

Claims

RIVENDICAZIONI 1 . Metodo per formare sferule composite contenenti principi attivi del tipo farmaceutico e/o integratori alimentari o cosmetici o fertilizzanti o antiparassitari o fìtoterapici, inglobati in materiale inglobante per il rilascio controllato del principio attivo nel trattamento di esseri umani o animali o vegetali e sferule composite contenenti detti principi attivi, caratterizzato dal fatto di comprendere le fasi di: - produzione di granuli (1 ) compositi sostanzialmente solidi, contenenti percentuali in peso predeterminate di almeno un materiale inglobante e di almeno un principio attivo, mescolati tra loro in modo sostanzialmente omogeneo; - generazione di almeno un flusso (2) dei granuli (1 ) lungo un tragitto da una zona di emissione (3) a una zona di raccolta (4); - riscaldamento in volo dei granuli (1) per almeno un primo tratto (5) del tragitto ad almeno una prima temperatura sufficiente a portare a fusione almeno una porzione di materiale inglobante localizzata in corrispondenza della superfìcie di ciascun granulo (1 ), la porzione di materiale inglobante diffondendo sulla superfìcie di ciascun granulo (1), determinando la formazione di uno strato superficiale sostanzialmente uniforme e dando ai granuli (1) la forma di sferule; - raffreddamento in volo delle sferule, per almeno un secondo tratto (6) del tragitto, ad almeno una seconda temperatura sufficiente a portare a solidificazione almeno lo strato superficiale; - raccolta delle sferule in corrispondenza della zona (4) di raccolta.
2. Metodo secondo la rivendicazione 1 , caratterizzato dal fatto che il flusso (2) dei granuli (1 ) viene prodotto per caduta sotto l’azione della forza di gravita.
3. Metodo secondo la rivendicazione 1 , caratterizzato dal fatto che il flusso (2) dei granuli (1 ) è prodotto mediante trascinamento dei granuli (1) stessi da parte di una corrente (7) di un primo fluido aeriforme.
4. Metodo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, caratterizzato dal fatto che il riscaldamento dei granuli (1) è prodotto almeno per avvicinamento ad almeno un corpo (8) riscaldato posto lungo il tragitto.
5. Metodo secondo la rivendicazione 4, caratterizzato dal fatto che il corpo (8) riscaldato agisce come deflettore del flusso dei granuli (1) verso la zona di raccolta (4).
6. .Metodo secondo la rivendicazione 3, caratterizzato dal fatto che il primo fluido aeriforme è riscaldato e che il riscaldamento inizia nella zona (3) di emissione ed avviene all'interno della corrente (7) del primo fluido aeriforme stesso.
7. Metodo secondo una qualsiasi rivendicazione da 1 a 3, caratterizzato dal fatto che il riscaldamento dei granuli (1) è prodotto convogliando il flusso (2) dei granuli (1) in almeno un getto (9) di un secondo fluido aeriforme riscaldato.
8. Metodo secondo la rivendicazione 7, caratterizzato dal fatto che il flusso (2) dei granuli (1) è convogliato in almeno due getti (9) del secondo flusso aeriforme concorrenti tra loro con un angolo (a) predeterminato rispetto a una direzione (21) del flusso (2) dei granuli (1)·
9. Metodo secondo la rivendicazione 7, caratterizzato dal fatto che almeno due flussi (2) dei granuli (1) sono convogliati nel getto (9) del secondo fluido aeriforme, i due flussi (2) dei granuli (1) essendo tra loro concorrenti con un angolo (a) predeterminato rispetto ad una direzione (91) del getto (9) stesso.
10. Metodo secondo una qualsiasi rivendicazione da 7 a 9, caratterizzato dal fatto che il getto (9) del secondo fluido aeriforme investe il flusso (2) dei granuli (1) con velocità mediamente superiore alla velocità iniziale media dei granuli (1) nel flusso (2), per migliorare l'efficienza del riscaldamento.
11. Metodo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, caratterizzato dal fatto di prevedere almeno due successivi riscaldamenti in volo dei granuli (1) lungo il tragitto.
12. Metodo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, caratterizzato dal fatto che il flusso (2) dei granuli (1) è diretto lungo il tragitto in modo tale da evitare contatti prolungati tra i granuli (1) e superfici surriscaldate.
13. Metodo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, caratterizzato dal fatto che il tragitto si trova in un ambiente ad atmosfera controllata.
14. Metodo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, caratterizzato dal fatto che i granuli (1) hanno una dimensione lineare mediamente compresa tra 100 micrometri e 400 micrometri.
15. Metodo secondo la rivendicazione 14, caratterizzato dal fatto che i granuli (1) hanno una dimensione lineare mediamente pari a 200 micrometri.
16. Metodo secondo la rivendicazione 14 o 15, caratterizzato dal fatto che i granuli (1) presentano granulometria predeterminata sostanzialmente uniforme.
17. Metodo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, caratterizzato dal fatto che i granuli (1) contengono una percentuale in peso di principio attivo superiore alla percentuale in peso del materiale inglobante.
18. Metodo secondo la rivendicazione 17, caratterizzato dal fatto che i granuli (1) contengono una percentuale in peso di principio attivo maggiore o uguale al 70 %.
19. Metodo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, caratterizzato dal fatto che il materiale inglobante è un materiale almeno basso-fondente.
20. Metodo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, caratterizzato dal fatto che il materiale inglobante è un materiale solubile in almeno un solvente.
21. Metodo secondo la rivendicazione 20, caratterizzato dal fatto che il materiale inglobante è almeno idrosolubile.
22. Metodo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, caratterizzato dal fatto che la fase di produzione di granuli (1) compositi prevede almeno: - miscelazione a freddo di frammenti di materiale inglobante e di frammenti di principio attivo in proporzioni corrispondenti alle predeterminate percentuali in peso nei granuli (1); - compressione a freddo di porzioni della miscela ottenuta fino a formare aggregati (11) sostanzialmente solidi; - macinatura degli aggregati (11) fino alla voluta granulometria.
23. Metodo secondo una qualsiasi rivendicazione da 1 a 21, caratterizzato dal fatto che la fase di produzione di granuli (1) compositi prevede almeno: - trattamento con solvente del materiale inglobante fino a ridurlo almeno allo stato pastoso; - miscelazione del materiale inglobante con il principio attivo ottenendo una miscela almeno allo stato pastoso; - almeno una prima evaporazione del solvente; - macinatura almeno di porzioni (12) della miscela.
24. Metodo secondo una qualsiasi rivendicazione da 1 a 21, caratterizzato dal fatto che la fase di produzione di granuli (1) compositi prevede almeno: - riscaldamento* del materiale inglobante almeno fino alla temperatura di rammollimento; - miscelazione del materiale inglobante con il principio attivo ottenendo una miscela'al'meno allo stato pastoso; - macinatura almeno di porzioni (12), almeno parzialmente raffreddate, della miscela.
25. Metodo secondo una qualsiasi rivendicazione da 22 a 24, caratterizzato dal fatto che la fase di macinatura è sostituita da una fase di granulazione in letto fluido.
26. Apparecchiatura per formare sferule composite contenenti principi attivi del tipo farmaceutico e/o integratori alimentari o cosmetici o fertilizzanti o antiparassitari o fìtoterapici, inglobati in materiale inglobante per il rilascio controllato del principio attivo nel trattamento di esseri umani o animali o vegetali e sferule composite contenenti detti principi attivi, caratterizzata dal fatto di comprendere: - una stazione (13) di produzione di granuli (1) compositi sostanzialmente solidi, contenenti percentuali in peso predeterminate di almeno un materiale inglobante e di almeno un principio attivo, mescolati tra loro in modo sostanzialmente omogeneo; - mezzi (14) generatori di flusso, riceventi i granuli (1) dalla stazione (13) di produzione e generanti almeno un flusso (2) dei granuli (1) lungo un tragitto da una zona (3) di emissione a una zona (4) di raccolta; - mezzi (15) di riscaldamento dei granuli (1), agenti su almeno un primo tratto (5) del tragitto per riscaldare in volo i granuli (1) ad almeno una prima temperatura sufficiente a portare a fusione almeno una porzione di materiale inglobante localizzata in corrispondenza della superficie di ciascun grarrulo.(l), la porzione di materiale inglobante diffondendo sulla superficie di ciascun granulo (1), determinando la formazione di uno strato superficiale sostanzialmente uniforme e dando ai granuli (1) la forma di sferule; - mezzi (16) di raffreddamento delle sferule, agenti su almeno un secondo tratto (6) del tragitto per raffreddare in volo le sferule ad almeno una seconda temperatura sufficiente a portare a solidificazione lo strato superficiale; - mezzi di raccolta delle sferule in corrispondenza della zona (4) di raccolta.
27. Apparecchiatura secondo la rivendicazione 26, caratterizzata dal fatto che il tragitto dalla zona (3) di emissione alla zona (4) di raccolta è sostanzialmente verticale.
28. Apparecchiatura secondo la rivendicazione 26 o 27, caratterizzata dal fatto che i mezzi (14) generatori di flusso comprendono: - almeno una sorgente (17) di una corrente (7) di un primo fluido aeriforme; - almeno un ugello (18) operativamente connesso alla zona (3) di emissione, dotato di un primo ingresso (19) per la corrente (7) del primo fluido aeriforme e di un secondo ingresso (20) per i granuli (1) provenienti dalla stazione (13) di produzione; la corrente (7) del primo fluido aeriforme trascinando nella zona (3) di emissione e al di fuori dell’ugello (18) stesso i granuli ,(1) provenienti dal secondo ingresso (20).
29. Apparecchiatura secondo la rivendicazione 28, caratterizzata dal fatto che l’ugello (18) è associato a un sistema di trascinamento per effetto Venturi in cui il primo fluido aeriforme è il fluido primario.
30. Apparecchiatura secondo una qualsiasi rivendicazione da 26 a 29, caratterizzato dal fatto che i mezzi (15) di riscaldamento dei granuli (1) comprendono almeno un corpo (8) riscaldato posto lungo il tragitto tra la zona (3) di emissione e la zona (4) di raccolta.
31. Apparecchiatura secondo la rivendicazione 30, caratterizzato dal fatto che il corpo (8) riscaldato agisce come deflettore del flusso dei granuli (1) versala zona di raccolta.
32. Apparecchiatura secondo la rivendicazione 28 o 29, caratterizzato dal fatto che i mezzi (15) di riscaldamento dei granuli (1 ) comprendono tra la sorgente (17) della corrente (7) del primo fluido aeriforme e l’ugello (18), primi elementi (22) riscaldanti per riscaldare il primo fluido aeriforme, il riscaldamento dei granuli (1) iniziando nella zona (3) di emissione ed avvenendo all'interno delia corrente (7) del primo fluido aeriforme stesso.
33. Apparecchiatura secondo una qualsiasi rivendicazione da 26 a 29, caratterizzata dal fatto che i mezzi (15) di riscaldamento dei granuli (1) comprendono: - almeno un generatore (23) di almeno un getto (9) di un secondo fluido aeriforme - almeno un condotto (24) convogliatore del getto (9) del secondo fluido aeriforme comunicante con la zona (3) di emissione; - almeno secondi elementi (25) riscaldanti posti lungo il condotto (24) convogliatore per riscaldare il getto (9) del secondo fluido uniforme; e caratterizzato dal fatto che i mezzi (14) generatori di flusso, generanti il flusso (2) dei granuli (1 ), comprendono almeno un condotto (26) di uscita del flusso (2) di granuli (1) nella zona (3) di emissione, detto condotto (26) di uscita essendo concorrente con il condotto (24) convogliatore nella zona (3) di emissione stessa secondo un angolo (a) predeterminato, per convogliare il flusso (2) dei granuli (1) nel getto (9) del secondo fluido aeriforme riscaldato e produrre il riscaldamento dei granuli (1).
34. Apparecchiatura secondo la rivendicazione 33, caratterizzata dal fatto che il condotto (26) di uscita del flusso (2) granuli (1) nella zona (3) di emissione prevede una camicia (27) raffreddata coassiale, per proteggere' dal surriscaldamento i granuli (1) circolanti nel condotto (26) di uscita.
35 Apparecchiatura secondo la rivendicazione 33 o 34, caratterizzato dal fatto di comprendere mezzi (28) di isolamento termico almteno parziale tra il condotto (26) di uscita ‘del flusso (2) dei granuli (1) e il. getto (9) del secondo fluido aeriforme, nonché tra detto condotto (26) di uscita e pareti (29) della zona di emissione in contatto diretto con il getto del secondo fluido aeriforme, per proteggere dal surriscaldamento i granuli (1) circolanti nel condotto (26) di uscita.
36. Apparecchiatura secondo la rivendicazione 35, caratterizzato dal fatto che i mezzi (28) di isolamento termico compendono: - almeno uno schermo (30) coassiale al condotto (26) di uscita e definente in combinazione con II condotto (26) di uscita e con le pareti (29) della zona di emissione rispettivamente una prima e una seconda intercapedine (31,32); - almeno un taglio termico (33) almeno tra il condotto (26) di uscita e lo schermo (30).
37. Apparecchiatura secondo la rivendicazione 36, caratterizzata dai fatto che lo schermo (30) coassiale si prolunga oltre il condotto (26) di uscita per una lunghezza predeterminata.
38. Apparecchiatura secondo la rivendicazione 36 o 37, caratterizzata dal fatto che la prima intercapedine (31 ) costituisce uno strato termicamente isolante, mentre la seconda intercapedine (31) funge anche da. prolungamento del condotto (24) convogliatore per favorire una tendenza alla coassialità tra il getto (9) del secondo fluido aeriforme e il flusso (2) dei granuli (1 ).
39. Apparecchiatura secondo una qualsiasi rivendicazione da 33 a 38, caratterizzato dal fatto che un flusso (34) complessivo, costituito dall'insieme del flusso (2) dei granuli (1) riscaldati e dal getto (9) del secondo fluido aeriforme riscaldato, è incanalato in almeno un secondo stadio (35) di riscaldamento che prevede almeno un ulteriore condotto (36) convogliato re di un ulteriore getto (37) di un terzo fluido aeriforme riscaldato concorrente con il flusso (34) complessivo per riscaldare ulteriormente i granuli (1 ).
40. Apparecchiatura secondo una qualsiasi rivendicazione da 33 a 39, caratterizzata dal fatto che i mezzi (14) generatori di flusso, generanti il flusso (2) dei granuli (1 ), comprendono almeno due condotti (26) di uscita del flusso (2) di granuli (1) nella zona (3) di emissione, detti condotti (26) di uscita essendo concorrenti tra loro e con il condotto (24) convogliatore nella zona (3) di emissione stessa secondo un angolo (a) predeterminato.
41 . Apparecchiatura secondo una qualsiasi rivendicazione da 33 a 39, caratterizzata dal fatto che i mezzi (15) di riscaldamento dei granuli (1 ) comprendono almeno due condotti (24)o convogliatori del getto (9) del secondo fluido aeriforme, concorrenti tra loro e con il condotto (26) di uscita del flusso (2) dei granuli (1 ) secondo un angolo (a) predeterminato.
42. Apparecchiatura secondo una qualsiasi rivendicazione da 33 a 41 , caratterizzata dai fatto che, a valle almeno del condotto (26) di uscita e del condotto (24) convogliatore, la zona (3) di emissione prevede pareti(38) laterali divergenti per favorire la mutua diffusione del getto (9) del secondo fluido aeriforme e del flusso (2) di granuli (1) e migliorare l'efficienza del riscaldamento dei granuli (1).
43. Apparecchiatura secondo una qualsiasi rivendicazione da 33 a 42, caratterizzata dal fatto che, a valle almeno del condotto (26) di uscita e del condotto (24) convogliatore, la zona (3) di emissione prevede pareti (38) laterali sagomate per minimizzare effetti di turbolenza dovuti all'incontro tra il getto (9) del secondo fluido aeriforme e il flusso (2) dei granuli (1 ).
44. Apparecchiatura secondo una qualsiasi rivendicazione da 33 a 43, caratterizzata dal fatto che, a valle almeno del condotto (26) di uscita e del condotto (24) convogliatore, la zona (3) .di emissione prevede pareti (38) laterali sagomate per minimizzare il rischio di contatto prolungato dei granuli (1) con materiali surnscaldati.
45. Apparecchiatura secondo una qualsiasi rivendicazione da 26 a 44, caratterizzata dal fatto che la stazione (13) di produzione di granuli (1) compositi· sostanzialmente solidi comprende almeno:. - mezzi (39) miscelatori per miscelare almeno framménti di principio attivo con almeno frammenti di materiale inglobante fino ad ottenere una miscela omogenea; - mezzi (40) formatori per formare almeno porzioni (12) della miscela omogenea e ottenere almeno aggregati (11,12); - mezzi (41) granulatori per granulare gli aggregati (11,12).
46. Apparecchiatura secondo la rivendicazione 45, caratterizzata dal fatto che i mezzi (40) formatori comprendono almeno un compattatore a freddo.
47. Apparecchiatura secondo la rivendicazione 45, caratterizzata dal fatto che i mezzi (39) miscelatori prevedono almeno un entrata (42) per almeno un solvente del materiale inglobante per ottenere la miscela omogenea allo stato pastoso.
48. Apparecchiatura secondo la rivendicazione 47, caratterizzata dal fatto che la stazione (13) di produzione di granuli (1) prevede, almeno a valle dei mezzi (40) formatori, almeno una sottostazione (43) di evaporazione del solvente.
49. Apparecchiatura secondo la rivendicazione 45 o 47 o 48, caratterizzata dal fatto che i mezzi (39) miscelatori prevedono terzi elementi (44) riscaldanti per riscaldare almeno il materiale inglobante almeno alla temperatura di rammolliménto e ottenere la miscela omogenea allo stato pastoso.
50. Apparecchiatura secondo la rivendicazione 49, caratterizzato dal fatto che la stazione (13) di produzione prevede, a valle dei mezzi (40) formatori, almeno una sottostazione (45) di raffreddamento per il raffreddamento degli aggregati (11,12).
51. Apparecchiatura secondo una qualsiasi rivendicazione da 47 a 50, caratterizzato dai fatto che i mezzi (39) miscelatori comprendono almeno una coclea integrata almeno parzialmente in un estrusore facente parte dei mezzi (40) formatori.
52. Apparecchiatura secondo una qualsiasi rivendicazione da 45 a 51, caratterizzato dal fatto che a valle dei mezzi (40) formatori la stazione (13) di produzione prevede rulli (46) contrapposti per portare gli aggregati (11,12) sostanzialmente alla forma di strisce sottili.
53. Apparecchiatura secondo una qualsiasi rivendicazione da 45 a 52, caratterizzato dal fatto che i mezzi (41) granulatori comprendono almeno un granulatore a letto fluido.
54. Apparecchiatura secondo una qualsiasi rivendicazione da 45 a 52, caratterizzato dal fatto che i mezzi granulatori (41) comprendono almeno un macinatore.
55. Sferula composita contenente principi attivi del tipo farmaceutico e/o integratori alimentari o cosmetici o fertilizzanti o antiparassitari o fitoterapici, inglobati in materiale inglobante per il rilascio controllato del principio attivò nel trattamento di esseri umani o animali ò vegetali, del tipo contenente almeno un principio attivo e almeno un materiale inglobante, caratterizzata dal fatto di essere prodotta con il metodo di cui ad una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 25.
56. Sferula composita contenente principi attivi del tipo farmaceutico e/o integratori alimentari o cosmetici o fertilizzanti o antiparassitari o fitoterapici, inglobati in materiale inglobante per il rilascio controllato del principio attivo nel trattamento di esseri umani o animali o vegetali, del tipo contenente almeno un principio attivo e almeno un materiale inglobante, caratterizzata dal fatto di essere prodotta con l'apparecchiatura di cui ad una qualsiasi delle rivendicazioni da 26 a 54.
57. Sferula secondo la rivendicazione 55 o 56, caratterizzata dal fatto di comprendere: - uno strato superficiale sostanzialmente uniforme composto sostanzialmente dal materiale inglobante; - un nucleo in cui il principio attivo è presente in concentrazione superiore rispetto allo strato superficiale.
58. Sferula composita secondo la rivendicazione 57, caratterizzata dal fatto che il nucleo contiene una percentuale in peso del principio attivo superiore alla percentuale in peso del materiale inglobante.
59. Sferula composita secondo la rivendicazione 58, caratterizzata dal fatto che il nucleo contiene una percentuale in peso di principio attivo maggiore o uguale al 70%.
60. Sferula composita contenenti principi attivi farmaceutici e/o integratori alimentari inglobati in materiale inglobante per il rilascio controllato del principio attivo nel trattamento di esseri umani o di animali, del tipo contenente almeno un principio attivo e almeno un materiale inglobante, caratterizzata dal fatto di comprendere: - uno strato superficiale sostanzialmente uniforme composto sostanzialmente dal materiale inglobante; - un nucleo in cui il principio attivo è presente in concentrazione superiore rispetto allo strato superficiale.
61 . Sferula composita secondo la rivendicazione 60, caratterizzata dal fatto che il nucleo contiene una percentuale in peso del principio attivo superiore alla percentuale in peso del materiale inglobante.
62. Sferula composita secondo la rivendicazione 61 , caratterizzata dal fatto che il nucleo contiene una percentuale in peso di principio attivo maggiore o uguale al 70%.
63. Sferula composita secondo una qualsiasi rivendicazione da 55 a 62, caratterizzata dal fatto che il materiale inglobante è un materiale almeno basso-fondente.
64. Sferula composita secondo una qualsiasi rivendicazione da 51 a 57, caratterizzata dal fatto che il materiale inglobante è un materiale solubile in almeno un solvente.
65. Sferula composita secondo la rivendicazione 64, caratterizzata dal fatto che il materiale inglobante è un materiale almeno idrosolubile.