CN101076318A - 造粒方法 - Google Patents

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CN101076318A CNA2005800379159A CN200580037915A CN101076318A CN 101076318 A CN101076318 A CN 101076318A CN A2005800379159 A CNA2005800379159 A CN A2005800379159A CN 200580037915 A CN200580037915 A CN 200580037915A CN 101076318 A CN101076318 A CN 101076318A
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Abstract

本发明包括一种造粒的方法，其制备出了同质、自由流动、抗磨损、大小均匀的颗粒。当与活性药物成分使用时，可以进一步将这些颗粒制成控释或掩味的药物制剂。特别地，该方法可以用于制备艾托考昔的口服颗粒制剂，用于治疗不能吞咽片剂的患者，例如儿童和老人的疼痛和炎症。

Description

造粒方法
发明背景
在制药工业中Wurster单元操作一般用于在底物上涂敷一层包衣。Wurster单元包括在分配板上的两个同心圆筒，插入体和环体。将要包衣的固体载于环体中。在开始气流后，环体上的固体通过分隔口(partion gap)，由空气作用而传输到插入体中。包衣溶液通过喷嘴喷雾到分配板上，包被了在插入体中流动的固体。该固体在喷射区失去动量，降落到环体上，它们在环体上向下运动，并返回到插入体中。沉积的包衣主要在插入体和喷射区中干燥。继续该再循环，直至达到期望的包衣重量。
本发明涉及一种Wurster造粒方法，它是一种用在传质限制(masstransfer limit)以上操作Wurster单元来将药物成分造粒的方法。本发明也包括一种一步法，其包括用Wurster造粒法在制备掩味或控制释放的API制剂时造粒和包衣。本发明也允许用Wurster造粒法将不同物理性质的物质造粒，例如含有粉末(平均小于150μm)的珠/团聚物/颗粒(平均小于300μm)。
Wurster造粒法具有超过常规的高-剪切力和流化床造粒法的独特优点。这些超过常规造粒法的优点是：
(1)Wurster造粒法中的再循环为固体颗粒提供了造粒溶液的均匀分布，因此得到均匀和同质的颗粒。在高-剪切力和流化床造粒法中，当固体颗粒暴露于喷射区时，造粒溶液在固体颗粒上的分布最终受到了限制。这是因为在常规方法中，喷射区比完整的固体床更为狭窄。此外，与Wurster造粒法中有序的再循环方法相比，常规方法中暴露在喷射区的固体颗粒的暴露是不受控制的和混乱的。因此与常规造粒方法相比，由于有序的再循环，Wurster造粒法得到了均匀的颗粒性质和更好地控制了造粒。
(2)均匀的造粒能更紧密地控制粒度大小的分布以用于特定用途例如控释或掩味的技术。
(3)Wurster单元操作能通过一步法以用于掩味和控制释放的应用，其中造粒步骤之后，通过在相同的Wurster单元上进行包衣来掺入掩味或控释的包衣。
(4)Wurster造粒提供了定量的能力，并可以用化学工程原理放大该造粒方法。造粒动力学可以容易地与热/质量传递和流体性质相关，因为这些原理的应用已经在Wurster单元的包衣过程中得到证明。通过在商业规模的Wurster单元中使用多个研发-规模的插入体可以使几何放大的问题最小化。
(5)Wurster造粒提供了比高-剪切造粒和流化床干燥造粒法抗磨损性更好的颗粒，因为该颗粒是在Wurster单元的高速/撞击条件下制备的。
(6)用现有技术促进了粒度大小的在线控制，因为在高-剪切力和流化床造粒中观测到的粘附问题在Wurster单元的环体区中并不存在。
发明简述
本发明包括一种造粒的方法，其制备出了同质、自由流动、抗磨损、大小均匀的颗粒。当与活性药物成分使用时，可以进一步将这些颗粒制成控释或掩味的药物制剂。特别地，该方法可以用于制备艾托考昔(etoricoxib)的口服颗粒制剂，用于治疗不能吞咽片剂的患者，例如儿童和老人的疼痛和炎症。
附图简述
附图1.Wurster单元操作的示意图
附图2.艾托考昔儿科制剂的粒度分布。
附图3.安慰剂儿科制剂的粒度分布，表明各成分随着时间固结和生长。
附图4.艾托考昔儿科低剂量制剂的粒度分布。
附图5.Wurster造粒的aprepitant的粒度分布，表明颗粒随着时间而生长。
发明简述
本发明提供一种通过将颗粒进行反复的循环运动来造粒的方法，包括
(a)在垂直的造粒管中从开始区域进行空气作用的非旋转向上运动，其中给所述颗粒使用造粒溶液的微滴喷雾，和
(b)在所述管外向下运动，向所述由空气作用的运动的开始区进行水平运动，
其中在传质限制以上操作所述方法以促进颗粒的团聚。附图1举例说明了该方法。
本发明的一个实施方案包括上述的方法，其中所有的颗粒或其一部分包含活性药物成分。
本发明的另一个实施方案包括上述的方法，其中活性药物成分是抗炎剂。在该实施方案中，活性药物成分是艾托考昔。同样在该实施方案中，包含艾托考昔的颗粒是微球。
本发明的另一个实施方案包括上述的方法，其中通过该方法制备的颗粒进一步被制成片剂、胶囊或口服颗粒。
本发明的另一个实施方案包括上述的方法，其中通过该方法制备的颗粒进一步被制成控释制剂。
本发明的另一个实施方案包括上述的方法，其中通过该方法制备的颗粒进一步被制成口服颗粒制剂。在该实施方案中，造粒溶液包含至少一种下列的成分：
(a)掩味剂，
(b)甜味剂，和
(c)芳香剂，
和任选的粘合剂。
在另一个实施方案中，掩味剂选自聚甲基丙烯酸酯、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物。
在另一个实施方案中，甜味剂选自：糖和阿司帕坦(aspartame)。
在另一个实施方案中，芳香剂是人造樱桃香料。
本发明的另一个实施方案包括上述方法，其中在造粒前，包含活性药物成分的颗粒与用作填充剂的颗粒混合。在该实施方案中，用作填充剂的颗粒选自甘露醇、乳糖、淀粉和磷酸钙。
在另一个实施方案中，本发明包括上述方法，其中活性药物成分是艾托考昔，在造粒前包含艾托考昔的颗粒与甘露醇混合，其中造粒溶液包含羟丙基纤维素、人造樱桃香料和阿司帕坦。在该实施方案中，最终产品的体积平均直径是约800μm。本发明也包括一种药物组合物，其包含通过该方法制备的颗粒。
在另一个实施方案中，本发明包括一种口服颗粒药物组合物，包含：
(1)约1到约39％wt/wt的多个包衣的艾托考昔微球，所述微球包含约19％wt/wt的艾托考昔，约46％wt/wt蒸馏的单酸甘油酯03-VF，约12％wt/wt研磨过的Gelucire 50/13，约9％wt/wt EudragitNE30D，约2％wt/wt Methocel和约12％wt/wt微滑石1538；包含多个糖球的高达39％wt/wt的余量物质；
(2)约50％wt/wt的甘露醇；和
(3)包衣和粘合溶液，包含约8％wt/wt羟丙基纤维素，约3％wt/wt人造樱桃香料和约1％wt/wt阿司帕坦。
在该实施方案中，本发明包括的上述口服颗粒药物组合物，选自：
(A)约13％wt/wt的多个包衣的艾托考昔微球和约26％的多个糖球；
(B)约16％wt/wt的多个包衣的艾托考昔微球和约23％的多个糖球；
(C)约21％wt/wt的多个包衣的艾托考昔微球和约18％的多个糖球；和
(D)约26％wt/wt的多个包衣的艾托考昔微球和约13％的多个糖球。
上文的术语″包衣的艾托考昔微球″在制备实施例中进行了描述。
术语″非旋转″是指颗粒没有进行干燥和载气的涡流，其中如2002年12月10日授权的U.S.6,492,024所述，干燥和载气会导致颗粒以对称旋转的方式流动。
″API″是指活性药物成分。
艾托考昔是一种环氧化酶-2的选择性抑制剂，其可以用于治疗许多病症中的炎症和疼痛。艾托考昔是商业可用的，以ARCOXIA(Merck& Co.，Inc.)的商品名进行销售。在1999年1月19日授权的U.S.5,861,419中教导了艾托考昔。在2000年3月21日授权的U.S.6,040,319中教导了制备艾托考昔的方法。艾托考昔也称作MK-663 Aprepitant，其是商业可用的，并以EMEND(Merck & Co.，Inc.)的商品名进行销售。Aprepitant也被命名为MK-869。
术语″掩味剂″是指例如聚甲基丙烯酸酯(EUDRAGIT)、羟丙基甲基纤维素(HMPC)、羟丙基纤维素(HPC)和乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物(PLASDONE)。
术语″甜味剂″是指例如糖和阿帕斯坦。
术语″芳香剂″是指例如人造香料，例如人造樱桃香料。
术语″填充剂″是指例如甘露醇、乳糖、淀粉和磷酸钙。
术语″粘合剂″是指例如羟丙基纤维素(HPC)或羟丙基甲基纤维素(HPMC)。
术语″造粒溶液″是指例如如上述定义的″粘合剂″的水性溶液。
在包衣用途中，必须在传质限制下操作该方法，其中传质限制定义为发生颗粒团聚以上的操作条件。因此，传质限制之上的操作将会促进颗粒的团聚。Wurster造粒的操作如下所述。含或不含粘合剂的包衣溶液是主要的造粒溶液。传质限制的特征在于排出的相对湿度、排出温度、环体中的床温度，其可以通过进气流速、进气温度、进气露点、造粒溶液的喷雾速度、雾化气体流速、雾化气体露点、雾化气体温度来控制。因此，具有本领域普通技术的人员可以容易地确定传质限制，下面的实施例是进一步的举例说明。
本发明可以用于：
(1)将API和赋形剂造粒以形成同质、自由流动、抗磨损、大小均匀的颗粒，该颗粒可以进一步被制成固体剂型。例如片剂、胶囊和喷粉。
(2)将赋形剂造粒以形成同质、自由流动、抗磨损、大小均匀的颗粒，该颗粒可以进一步制成固体剂型。例如片剂、胶囊和喷粉。
(3)将API造粒以形成富含药物的同质、自由流动、抗磨损、大小均匀的颗粒，该颗粒可以进一步被制成固体剂型。例如片剂、胶囊和喷粉。
(4)以一个步骤而不是多个步骤制备掩味或控释制剂。在这两种应用中，初始步骤包括通过操作在传质限制之上的Wurster包衣单元来将API和/或赋形剂造粒。在造粒后，在传质限制以下通过相同的Wurster包衣单元操作可以用掩味层或扩散-型控释包衣包被所得到的颗粒。
(5)不同大小或形状的造粒颗粒，用其他已知的方法例如高-剪切力和流化床造粒法难以将其造粒。
在下列的实施例中对本发明进行进一步的举例说明。
制备实施例1
包衣的艾托考昔微球
通过1997年11月4日授权的U.S.5,683,720和1998年12月15日授权的U.S.No.5,849,223所述的方法制备包衣的艾托考昔微球，在此通过参考这两篇专利以整体引入本文。包衣的艾托考昔微球的组合物包含：
(1)约19％wt/wt艾托考昔，约46％wt/wt蒸馏的单酸甘油酯03-VF和约12％wt/wt研磨过的Gelucire 50/13(在瞬间液化法前混合)；和
(2)约9％wt/wt EudragitNE30D，约2％wt/wt Methocel和约12％wt/wt microtalc 1538(包衣)。
实施例l
用粉末赋形剂将包含API核的珠造粒(艾托考昔儿科制剂)
通过在装配有Wurster插入体的Glatt GPCG3GPCG3流化床柱中造粒，获得1.5kg批次的艾托考昔口服颗粒。取包含585g的艾托考昔掩味微球(体积平均直径237微米)和742.5g的甘露醇(PearlitolSD200)(体积平均直径137微米)的预混合物装入到柱中并流化，同时取8％w/w羟丙基纤维素(Klucel LF)、2.5％w/w人造樱桃香料和1％w/w阿司帕坦的溶液从下面喷雾到Wurster柱的分隔部分。在造粒的过程中改变进气流速，以在造粒的整个过程中确保适当的颗粒流形式。通过激光衍射测定，最终产物的体积平均直径是799微米。初始预混合物和最终颗粒的扫描电子显微镜术证明产生了团聚的艾托考昔微球和甘露醇颗粒。最终颗粒的粒度分布如附图2所示。
实施例2
用粉末赋形剂将赋形剂珠造粒(具有不同物理性质的药物成分的造粒)
分别在Glatt GPCG3GPCG3和GPCG15GPCG15流化床柱中获得1.5kg和10kg的包含39％糖球(上等品)和49.5％的甘露醇(PearlitolSD200)的颗粒。该流化床装配有Wurster插入体，并装入包含40-60目糖球和甘露醇(Pearlitol SD200)(体积平均直径的137微米)的预混合物并流化，同时取8％w/w羟丙基纤维素(Klucel LF)、2.5％w/w人造樱桃香料和1％w/w阿司帕坦的溶液从下面喷雾到Wurster柱的分隔部分。在造粒的过程中改变进气流速，以在造粒的整个过程中确保适当的颗粒流形式。通过激光衍射测定，该批次的最终产物的体积平均直径是750到800微米。初始预混合物和最终颗粒的扫描电子显微镜术证明产生了团聚的糖球和甘露醇颗粒。粒度分布显示了各成分随着时间而固结和生长，如附图3所示。
实施例3
包含API的珠、赋形剂珠、和粉末赋形剂的造粒(具有不同物理性质的药物成分的造粒)
分别在Glatt GPCG3GPCG3和GPCG15GPCG15流化床柱中获得1.5kg和10kg的包含13％艾托考昔掩味微球、26％糖球(上等品)和49.5％的甘露醇(Pearlitol SD200)的颗粒。该流化床装配有Wurster插入体，并装入包含下列物质的预混合物：艾托考昔微球(体积平均直径237微米)，40-60目糖球和甘露醇(Pearlitol SD200)(体积平均直径的137微米)，并流化，同时取8％w/w羟丙基纤维素(Klucel LF)、2.5％w/w人造樱桃香料和1％w/w阿司帕坦的溶液从下面喷雾到Wurster柱的分隔部分。在造粒的过程中改变进气流速，以在造粒的整个过程中确保适当的颗粒流形式。通过激光衍射测定，该批次的最终产物的体积平均直径是750到850微米。初始预混合物和最终颗粒的扫描电子显微镜术证明产生了团聚的糖球和甘露醇颗粒。最终颗粒的粒度分布如附图4所示。
实施例4
赋形剂的造粒
在装配有Wurster插入体的Niro MPl流化床柱中将2kg批次的Avicel PH 101、乳糖(含水)、和羟丙基纤维素(Klucel EXF)造粒。将940g Avicel PH 101、940g乳糖(含水)和120g羟丙基纤维素(Klucel EXF)装入到该柱中，并流化，同时取纯净水从下面喷雾到Wurster柱的分隔部分。改变进气流速，以在造粒的整个过程中确保适当的颗粒流形式。通过激光衍射测定，观测到该批次的体积平均直径从192微米增加到290微米。
实施例5
将API造粒以形成富含药物的颗粒
在装配有Wurster插入体的Niro MPl流化床柱中将1.5kg批次的aprepitant API造粒。将1500g aprepitant预混合物到该柱中，并流化，同时取8％w/w羟丙基纤维素(Klucel EXF)的溶液从下面喷雾到Wurster柱的分隔部分。改变进气流速，以在造粒的整个过程中确保适当的颗粒流形式。通过激光衍射测定，观测到该批次的体积平均直径从201微米增加到573微米。初始预混合物和最终颗粒的扫描电子显微镜术证明产生了团聚的aprepitant颗粒。显示颗粒随时间增大的粒度分布如附图5所示。
实施例6
赋形剂的造粒
在装配有Wurster插入体的Glatt GPCG1GPCGl流化床中将0.5kg批次的甘露醇SD200和羟丙基纤维素(Klucel LF)造粒。将460g的甘露醇的预混合物装入到该柱中，并流化，同时取HPC溶液从下面喷雾到Wurster柱的分隔部分。改变进气流速，以在造粒的整个过程中确保适当的颗粒流形式。通过筛析测定，观测到该批次的体积平均直径从137微米增加到380微米。
结果
用顶部喷雾的流化床造粒法开始制备儿科用的艾托考昔制剂，包括将粘合剂溶液从上面喷雾到在流化床柱中流化的粉末预混合物上。但是，该方法产生了包含高百分比的细小物质的最终颗粒，然后在整个产物批次中导致药物的不均匀分布。细小物质不会掺入到用顶部喷雾造粒法制成的造粒产物和批次中，难以达到混合均匀度的规格。引入Wurster造粒作为一种方法解决了这个问题。顶部喷雾造粒法产生了含有21-23％细小物质(即＜250微米)的批次时，而Wurster造粒产生了包含小于4％细小物质的批次。在用于艾托考昔儿科制剂的方法中制备的每个活性批次都满足混合均匀度规格。

Claims (19)

1.一种通过将颗粒反复循环运动来造粒的方法，包括
(a)从在垂直的造粒管内的开始区域进行空气作用的非旋转向上运动，其中给所述颗粒进行造粒溶液的微滴喷雾，和
(b)在所述管外向下运动，向所述由空气作用的运动的开始区域进行水平运动，
其中在传质限制以上操作所述方法以促进颗粒的团聚。
2.根据权利要求1的方法，其中所有的颗粒或其一部分包含活性药物成分。
3.根据权利要求2的方法，其中活性药物成分是抗炎剂。
4.根据权利要求3的方法，其中活性药物成分是艾托考昔。
5.根据权利要求4的方法，其中包含艾托考昔的颗粒是微球。
6.根据权利要求2的方法，其中通过该方法制备的颗粒进一步被制成片剂、胶囊或口服颗粒。
7.根据权利要求2的方法，其中通过该方法制备的颗粒进一步被制成控释制剂。
8.根据权利要求2的方法，其中通过该方法制备的颗粒进一步被制成口服颗粒制剂。
9.根据权利要求8的方法，其中造粒溶液包含至少一种下列的成分：
(a)掩味剂，
(b)甜味剂，和
(c)芳香剂，
和任选的粘合剂。
10.根据权利要求9的方法，其中掩味剂选自：聚甲基丙烯酸酯、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物。
11.根据权利要求9的方法，其中甜味剂选自：糖和阿司帕坦。
12.根据权利要求9的方法，其中芳香剂是人造樱桃香料。
13.根据权利要求2的方法，其中在造粒前，包含活性药物成分的颗粒与用作填充剂的颗粒共混。
14.根据权利要求13的方法，其中用作填充剂的颗粒选自甘露醇、糖球、乳糖、淀粉和磷酸钙。
15.根据权利要求9的方法，其中活性药物成分是艾托考昔，在造粒前包含艾托考昔的颗粒与甘露醇共混，其中造粒溶液包含羟丙基纤维素、人造樱桃香料和阿司帕坦。
16.根据权利要求15的方法，其中最终产品的体积平均直径是约800μm。
17.一种包含通过权利要求15的方法制备的颗粒的药物组合物。
18.一种口服颗粒药物组合物，包含：
(1)约1到约39％wt/wt的多个包衣的艾托考昔微球，所述微球包含约19％wt/wt的艾托考昔，约46％wt/wt蒸馏的单酸甘油酯03-VF，约12％wt/wt研磨的Gelucire 50/13，约9％wt/wt EudragitNE30D，约2％wt/wt Methocel和约12％wt/wt微滑石1538；包含多个糖球的高达39％wt/wt的余量物质；
(2)约50％wt/wt的甘露醇；和
(3)包衣和粘合溶液，包含约8％wt/wt羟丙基纤维素，约3％wt/wt人造樱桃香料和约1％wt/wt阿司帕坦。
19.根据权利要求18的口服颗粒药物组合物，选自：
(A)约13％wt/wt的多个包衣的艾托考昔微球和约26％的多个糖球；
(B)约16％wt/wt的多个包衣的艾托考昔微球和约23％的多个糖球；
(C)约21％wt/wt的多个包衣的艾托考昔微球和约18％的多个糖球；和
(D)约26％wt/wt的多个包衣的艾托考昔微球和约13％的多个糖球。
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