JP2888581B2 - 固形医薬製剤の製造方法 - Google Patents
固形医薬製剤の製造方法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、顆粒、粉末、ペレット及び結晶性活性物質
のような、任意的に被覆することもできる、固形医薬製
剤の製造方法に関する。
のような、任意的に被覆することもできる、固形医薬製
剤の製造方法に関する。
製薬工業で用いられる方法において、このような形態
（例えば、可食性顆粒、ドライシロップ顆粒）で販売さ
れるこの種の固体製剤、及び錠剤を製造するための前駆
物質としての固形製剤の製造は、最も重要な技術の１つ
である。その基本的原理の点からみて、最も頻繁に使用
される方法が流動床顆粒化方法であり、この方法におい
ては、すべての個別的製造工程（混合、加湿、顆粒化、
乾燥及び最終混合）を１つの装置で行うことができる。
このような利点はあるが、この製造方法では多くの場
合、十分な結果を得られない。
（例えば、可食性顆粒、ドライシロップ顆粒）で販売さ
れるこの種の固体製剤、及び錠剤を製造するための前駆
物質としての固形製剤の製造は、最も重要な技術の１つ
である。その基本的原理の点からみて、最も頻繁に使用
される方法が流動床顆粒化方法であり、この方法におい
ては、すべての個別的製造工程（混合、加湿、顆粒化、
乾燥及び最終混合）を１つの装置で行うことができる。
このような利点はあるが、この製造方法では多くの場
合、十分な結果を得られない。
さらに、特別な処方又は使用物質に関連する問題に加
えて、大きな不利益、すなわち広範囲の粒径及び微粉を
多く含むという問題がある。
えて、大きな不利益、すなわち広範囲の粒径及び微粉を
多く含むという問題がある。
これらの不利益は、品質の再現と確実性を特に難かし
くしている。
くしている。
さらにある種の医薬製剤は、例えば熱や、湿度の存在
下でより安定させ、かつ機械的ストレス（混合、気体に
よる運搬、圧縮）に対する抵抗性を得るために、特別の
工程（例えば、個別の顆粒にできる限り被覆を施こ
す。）を必要とし、これにより、好ましくない条件下で
長期間保存した後でさえ、薬の薬理学的な活性が維持さ
れる。
下でより安定させ、かつ機械的ストレス（混合、気体に
よる運搬、圧縮）に対する抵抗性を得るために、特別の
工程（例えば、個別の顆粒にできる限り被覆を施こ
す。）を必要とし、これにより、好ましくない条件下で
長期間保存した後でさえ、薬の薬理学的な活性が維持さ
れる。
いわゆる被覆に加えて、ビルディングアップ法（凝
集）による顆粒化の方法は、従来の公知方法についての
問題を常に有している。
集）による顆粒化の方法は、従来の公知方法についての
問題を常に有している。
本発明の目的は、簡単な方法により、粒径分布範囲が
狭く、かつ微粉含有量の、特に人間に薬学的に応用する
ための固形医薬製剤の製造を可能にする方法を提供する
ことである。
狭く、かつ微粉含有量の、特に人間に薬学的に応用する
ための固形医薬製剤の製造を可能にする方法を提供する
ことである。
本発明では、この目的は、いわゆる空気コントロール
顆粒化システム（SKD顆粒化法）により達成される。こ
のSKD法においては、粉末化した出発材料を、空気コン
トロール顆粒化システム（例えば、ヒトリン、スタイネ
ン（Ｈttlin、Steinen）社製のHSP−5/10、250又は75
0に入れ、かつ適当な被覆剤で完全に被覆する。この技
術に使用する装置は西独特許第2932803号に開示されて
いる。ヨーロッパ特許第146680号は、この目的に使用で
きるフィルターの配置を開示する。
顆粒化システム（SKD顆粒化法）により達成される。こ
のSKD法においては、粉末化した出発材料を、空気コン
トロール顆粒化システム（例えば、ヒトリン、スタイネ
ン（Ｈttlin、Steinen）社製のHSP−5/10、250又は75
0に入れ、かつ適当な被覆剤で完全に被覆する。この技
術に使用する装置は西独特許第2932803号に開示されて
いる。ヨーロッパ特許第146680号は、この目的に使用で
きるフィルターの配置を開示する。
この方法を使用することにより、活性物質を含み、か
つ例えば、錠剤、カプセル等のような通常の医薬製剤の
製造に使用され、又は医薬製剤として直接使用すること
ができる、被覆された粒子の製造が可能になる。この被
覆された粒子は、出発材料によって、粉末、顆粒又はペ
レットの形態で得ることができる。被覆材料によって
は、その被覆は、活性物質の放出コントロール機能を有
することができ又は単に芳香又は保護機能を有すること
ができる。
つ例えば、錠剤、カプセル等のような通常の医薬製剤の
製造に使用され、又は医薬製剤として直接使用すること
ができる、被覆された粒子の製造が可能になる。この被
覆された粒子は、出発材料によって、粉末、顆粒又はペ
レットの形態で得ることができる。被覆材料によって
は、その被覆は、活性物質の放出コントロール機能を有
することができ又は単に芳香又は保護機能を有すること
ができる。
本発明の方法は、ビルトアップ（built−up）顆粒化
法に使用することができる。この方法において、支持体
が使用され、例えば小さな蔗糖のペレットであって、次
いでこれに活性物質の溶液が噴霧される。
法に使用することができる。この方法において、支持体
が使用され、例えば小さな蔗糖のペレットであって、次
いでこれに活性物質の溶液が噴霧される。
驚くべきことに、前記引用特許記載の装置を使用する
ことにより、固形医薬製剤、例えば、活性物質を含む支
持材料の形態である固形医薬製剤は、従来の流動床顆粒
化装置の１つにより製造され、被覆された同様の製剤よ
りも、狭い粒径分布及び少ない微粉含量を有するものを
製造することが見い出された。
ことにより、固形医薬製剤、例えば、活性物質を含む支
持材料の形態である固形医薬製剤は、従来の流動床顆粒
化装置の１つにより製造され、被覆された同様の製剤よ
りも、狭い粒径分布及び少ない微粉含量を有するものを
製造することが見い出された。
従来の方法で製造された製剤を越える他の利点は、本
発明の方法で製造された製剤が、広い制限範囲で調整す
ることができる、非常に狭い粒径分布を有し、該製剤が
優れた流動性特性を有し、かつ強く香う出発製品の香り
を大きく抑制することである。
発明の方法で製造された製剤が、広い制限範囲で調整す
ることができる、非常に狭い粒径分布を有し、該製剤が
優れた流動性特性を有し、かつ強く香う出発製品の香り
を大きく抑制することである。
固形及び液体活性物質の双方とも、本発明の方法で使
用するのに好適である。液体医薬活性物質は、適当な支
持体上に噴霧し、かつ、必要に応じて被覆することによ
り加工処理することができる。
用するのに好適である。液体医薬活性物質は、適当な支
持体上に噴霧し、かつ、必要に応じて被覆することによ
り加工処理することができる。
適当な活性物質には、とりわけ医薬活性物質、特に次
のような人の薬に使用できるものが含まれている： ラニチジン、シメチジン、アテノロール、エナラプリ
ル、カプトプリル、ニフェジピン、ナプロキセン、ジク
ロフェナック、ナトリウム、ジクロフェナック、ピロキ
シカン、セファクロル、ジルチアゼン、ケトチフェン、
ケトフィフェン ヒドロゲンフマレート、サルブタモー
ル、プロプラノロール、アモキシシリン、トリアンテレ
ン、ノレチステロン、メストラノール、セフォトキサミ
ン、ナトリウム セフォトキサミン、セフトリアキソ
ン、二ナトリウムセフトリアキソン、セファレキシン、
ジピリダモール、アルプラゾラン、セフォキシチン、シ
クロスポリン、メトプロロールタルトレート、アシクロ
ビル、スリンダック、クラブラン酸、メチルドパ、二カ
ルジピン、ペントキシフィリン、グリセロールトリニト
レート、チモロール、イデベノン、テルフェナジン、タ
モキシフェン ジヒドロゲン、サイトレート、プラゾシ
ン、ドキソルビシン、アミロライド、アミドライトHC
l、ヒドロクロロチアジン、ジヒドロエルゴコルニン、
ジヒドロエルゴコルニンメタンスルフォネート、エリス
ロマイシン、エリスロマイシンステアレート、トリアゾ
ラン、ラタモキセフ、クロモグリシン酸、セフタジディ
ン、クレンブテロール、ブロムヘキサン オキシテトラ
サイクリン、ジキサメタゾン−21−イソニコチネート、
スルファジアジン、シマテロール、アジトプリン、メデ
ランチル、クリマゾラン、カルプロフェン、カフェイ
ン、カタプレサン及びアセチルサリチル酸、又は医薬又
は食品用として認められているすべてのビタミン、例え
ばビタミンＡ、A1、A2、B1、B2、B4、B6、B12、Ｃ（ア
スコルビン酸）、アスコルビルパルミテート及び他の薬
学的に許容されているアスコルビン酸の誘導体、Ｄ、
D1、D2、D3、D4、Ｅ、Ｈ、Ｋ、K1K2、Ｐ及びＱ、又はア
ボパルシン、フラボフォリポール、モネンシン、ナトリ
ウムモネンシン、サリノマイシン、カルバドックス、ニ
トロビン、及びオラクインドックスのような活性物質、
及び赤色リスト1989（Red List 1989）Editio Cantor V
erlay fr Medizin und Naturmissenschaften GmbH an
d Co.KG、Aulendorf/Wurttemb）記載の活性物質、これ
らの内容は本発明に含まれる。
のような人の薬に使用できるものが含まれている： ラニチジン、シメチジン、アテノロール、エナラプリ
ル、カプトプリル、ニフェジピン、ナプロキセン、ジク
ロフェナック、ナトリウム、ジクロフェナック、ピロキ
シカン、セファクロル、ジルチアゼン、ケトチフェン、
ケトフィフェン ヒドロゲンフマレート、サルブタモー
ル、プロプラノロール、アモキシシリン、トリアンテレ
ン、ノレチステロン、メストラノール、セフォトキサミ
ン、ナトリウム セフォトキサミン、セフトリアキソ
ン、二ナトリウムセフトリアキソン、セファレキシン、
ジピリダモール、アルプラゾラン、セフォキシチン、シ
クロスポリン、メトプロロールタルトレート、アシクロ
ビル、スリンダック、クラブラン酸、メチルドパ、二カ
ルジピン、ペントキシフィリン、グリセロールトリニト
レート、チモロール、イデベノン、テルフェナジン、タ
モキシフェン ジヒドロゲン、サイトレート、プラゾシ
ン、ドキソルビシン、アミロライド、アミドライトHC
l、ヒドロクロロチアジン、ジヒドロエルゴコルニン、
ジヒドロエルゴコルニンメタンスルフォネート、エリス
ロマイシン、エリスロマイシンステアレート、トリアゾ
ラン、ラタモキセフ、クロモグリシン酸、セフタジディ
ン、クレンブテロール、ブロムヘキサン オキシテトラ
サイクリン、ジキサメタゾン−21−イソニコチネート、
スルファジアジン、シマテロール、アジトプリン、メデ
ランチル、クリマゾラン、カルプロフェン、カフェイ
ン、カタプレサン及びアセチルサリチル酸、又は医薬又
は食品用として認められているすべてのビタミン、例え
ばビタミンＡ、A1、A2、B1、B2、B4、B6、B12、Ｃ（ア
スコルビン酸）、アスコルビルパルミテート及び他の薬
学的に許容されているアスコルビン酸の誘導体、Ｄ、
D1、D2、D3、D4、Ｅ、Ｈ、Ｋ、K1K2、Ｐ及びＱ、又はア
ボパルシン、フラボフォリポール、モネンシン、ナトリ
ウムモネンシン、サリノマイシン、カルバドックス、ニ
トロビン、及びオラクインドックスのような活性物質、
及び赤色リスト1989（Red List 1989）Editio Cantor V
erlay fr Medizin und Naturmissenschaften GmbH an
d Co.KG、Aulendorf/Wurttemb）記載の活性物質、これ
らの内容は本発明に含まれる。
適当な被覆材料には、次のような被覆剤として用いら
れる化合物がある。例えば、ポリアクリレート、多糖類
のようなガレヌス製剤、ケイ酸塩又は炭酸塩のような無
機被覆剤であって、水又は揮発性有機溶媒又はそれらの
混合溶液に溶解又は容易に懸濁できるものである。また
活性物質によっては、脂肪、脂質、レシチン、ワック
ス、及び界面活性剤を被覆剤として使用することができ
る。次の化合物も無機被覆材料として適当である： ベントナイト、モンモリロナイト、ケイ酸カルシウ
ム、カオリナイト クレイ、ケイ藻土、ケイ酸（沈澱及
び乾燥）、ケイ酸ナトリウム・アルミニウム、二酸化ケ
イ素、パーライト、バーミキュライト。使用することが
できる塩基性天然物の被覆剤には、例えば次のものがあ
る： オルトリン酸水素カルシウム、酸化カルシウム、オル
トリン酸４水素カルシウム、オルトリン酸水素２アンモ
ニウム、２リン酸２カルシウム、２リン酸２水素２ナト
リウム、オルトリン酸水素２ナトリウム、オルトリン酸
２水素カリウム及び／又はオルトリン酸２水素ナトリウ
ム。さらに他の被覆材料として、セルロース類、特にヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボ
キシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース及
びメチルセルロースがある。また、エチルセルロース、
セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテー
トサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
フタレート、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルピロリドン、
アルギン酸、ポリエチレングリコール、ヘキサデシルア
ルコール及びヒドロキシプロピルセルロースも適当であ
る。また、被覆材料を、これまでに挙げた被覆材料の混
合物によって作ることもできる。
れる化合物がある。例えば、ポリアクリレート、多糖類
のようなガレヌス製剤、ケイ酸塩又は炭酸塩のような無
機被覆剤であって、水又は揮発性有機溶媒又はそれらの
混合溶液に溶解又は容易に懸濁できるものである。また
活性物質によっては、脂肪、脂質、レシチン、ワック
ス、及び界面活性剤を被覆剤として使用することができ
る。次の化合物も無機被覆材料として適当である： ベントナイト、モンモリロナイト、ケイ酸カルシウ
ム、カオリナイト クレイ、ケイ藻土、ケイ酸（沈澱及
び乾燥）、ケイ酸ナトリウム・アルミニウム、二酸化ケ
イ素、パーライト、バーミキュライト。使用することが
できる塩基性天然物の被覆剤には、例えば次のものがあ
る： オルトリン酸水素カルシウム、酸化カルシウム、オル
トリン酸４水素カルシウム、オルトリン酸水素２アンモ
ニウム、２リン酸２カルシウム、２リン酸２水素２ナト
リウム、オルトリン酸水素２ナトリウム、オルトリン酸
２水素カリウム及び／又はオルトリン酸２水素ナトリウ
ム。さらに他の被覆材料として、セルロース類、特にヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボ
キシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース及
びメチルセルロースがある。また、エチルセルロース、
セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテー
トサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
フタレート、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルピロリドン、
アルギン酸、ポリエチレングリコール、ヘキサデシルア
ルコール及びヒドロキシプロピルセルロースも適当であ
る。また、被覆材料を、これまでに挙げた被覆材料の混
合物によって作ることもできる。
他の適当な被覆材料には、活性物質の放出を遅らせる
ような公知の化合物があげられる。この被覆材料には、
例えば、ポリアクリレート（ローム オブ ダームスタ
ッド（Ｒhm of Darmstadt）社製のユードラジド（Eud
ragit）E30D、E100等、）及びポリエチレングリコール
がある。
ような公知の化合物があげられる。この被覆材料には、
例えば、ポリアクリレート（ローム オブ ダームスタ
ッド（Ｒhm of Darmstadt）社製のユードラジド（Eud
ragit）E30D、E100等、）及びポリエチレングリコール
がある。
適当な担体には、例えばラクトース、サッカロース、
グルコース、蔗糖、トウモロコシ澱粉、炭酸カルシウ
ム、及び適当な被覆材料として挙げられるすべての物質
が含まれる。
グルコース、蔗糖、トウモロコシ澱粉、炭酸カルシウ
ム、及び適当な被覆材料として挙げられるすべての物質
が含まれる。
担体材料として使用される粒子の最小可能粒径は、約
0.5μｍであり、一方、上限は約1000μｍである。好ま
しい粒径は、10〜300μｍの範囲である。
0.5μｍであり、一方、上限は約1000μｍである。好ま
しい粒径は、10〜300μｍの範囲である。
適当な溶媒には、すべての低沸点、かつ担体、被覆材
料及び活性物質の存在下で不活性な、製薬的に許容され
る溶媒又は溶媒の混合物が含まれる。好ましい溶媒は水
である。
料及び活性物質の存在下で不活性な、製薬的に許容され
る溶媒又は溶媒の混合物が含まれる。好ましい溶媒は水
である。
被覆材料の割合は、2.5〜30重量％、好ましくは４〜2
0重量％、特に好ましくは５〜７重量％であり、いかな
る担体材料を用いる場合でも、出発材料を基準とする。
本発明においては、被覆材料の量をできる限り少なくす
る努力が払われているが、いうまでもなく、比較的多い
量の被覆材料を使用することもできる。本発明の方法
は、次のように行なわれる： 例えば、粒径0.5〜60μｍの粉末出発材料を前記溝付
き回転力学的フィルター顆粒化装置（slotted gyrodyna
mic filter granulating apparatus）に入れる。空気流
を回転式溝付きジャイロ溝孔を通して粉末の床に導き製
品を流動化する。次いで、顆粒化又は被覆流体として使
用する、３〜10％、好ましくは５〜７％の被覆材料の溶
液又は懸濁液を下から装置の流動化域に噴霧する。個別
的な方法のパラメーター、例えば、供給される空気の量
及び温度、排出される空気の温度及び湿度、噴霧ノズル
の直径、噴霧速度、溝／ノズルの速度は、とりわけ装置
の大きさによって決まってくる。これらのパラメーター
に関する詳細な説明は、実施例において述べる。所望な
らば、当該方法は、窒素のような不活性ガスを使用して
行うことができる。
0重量％、特に好ましくは５〜７重量％であり、いかな
る担体材料を用いる場合でも、出発材料を基準とする。
本発明においては、被覆材料の量をできる限り少なくす
る努力が払われているが、いうまでもなく、比較的多い
量の被覆材料を使用することもできる。本発明の方法
は、次のように行なわれる： 例えば、粒径0.5〜60μｍの粉末出発材料を前記溝付
き回転力学的フィルター顆粒化装置（slotted gyrodyna
mic filter granulating apparatus）に入れる。空気流
を回転式溝付きジャイロ溝孔を通して粉末の床に導き製
品を流動化する。次いで、顆粒化又は被覆流体として使
用する、３〜10％、好ましくは５〜７％の被覆材料の溶
液又は懸濁液を下から装置の流動化域に噴霧する。個別
的な方法のパラメーター、例えば、供給される空気の量
及び温度、排出される空気の温度及び湿度、噴霧ノズル
の直径、噴霧速度、溝／ノズルの速度は、とりわけ装置
の大きさによって決まってくる。これらのパラメーター
に関する詳細な説明は、実施例において述べる。所望な
らば、当該方法は、窒素のような不活性ガスを使用して
行うことができる。
例えば、流動床顆粒化法のような、従来の顆粒化法と
比較した場合、全工程に要する時間は大幅に減少する。
二次凝集を除去するために二次的なスクリーニングが必
要ない。他の利点として、製剤がビルトアップ法により
顆粒化されているばかりでなく、被覆が出発物質を十分
に包んでいる。被覆が不完全な従来の顆粒化法との相違
は、走査型電子顕微鏡による像により明らかにすること
ができる。
比較した場合、全工程に要する時間は大幅に減少する。
二次凝集を除去するために二次的なスクリーニングが必
要ない。他の利点として、製剤がビルトアップ法により
顆粒化されているばかりでなく、被覆が出発物質を十分
に包んでいる。被覆が不完全な従来の顆粒化法との相違
は、走査型電子顕微鏡による像により明らかにすること
ができる。
その非常に滑らかな表面により、本発明にかかる製品
はきわめて優れた流動特性を有する。本発明の方法によ
り製造された顆粒は、典型的で比較的狭い粒径分布を有
する。第１図において、該粒径分布は、実施例としてク
レンブテロールを使用することにより、詳細に説明され
ている。従来の流動床顆粒化法を用いた場合、このよう
な範囲はスクリーニングと混合を繰返した後に、始めて
達成することができる。
はきわめて優れた流動特性を有する。本発明の方法によ
り製造された顆粒は、典型的で比較的狭い粒径分布を有
する。第１図において、該粒径分布は、実施例としてク
レンブテロールを使用することにより、詳細に説明され
ている。従来の流動床顆粒化法を用いた場合、このよう
な範囲はスクリーニングと混合を繰返した後に、始めて
達成することができる。
従来の方法により作られた製品との対照によると、本
発明にかかる製品は、実質上微細な粉末を含まず、かつ
摩耗も示さない。スタウバ−ホイバッハ試験（Stauber
−Heubach test、フレセニウス（Fresenius）Z.Anal.Ch
em.318、522−524頁（1984））によると、SKD法によっ
て作られた医薬製剤は、活性物質の認められるような摩
耗は生じない。このことは、本発明の方法によって製造
された薬剤を適切に取り扱う間は、活性物質を含む微細
な粉末によって生じる、健康への危険を排除する。
発明にかかる製品は、実質上微細な粉末を含まず、かつ
摩耗も示さない。スタウバ−ホイバッハ試験（Stauber
−Heubach test、フレセニウス（Fresenius）Z.Anal.Ch
em.318、522−524頁（1984））によると、SKD法によっ
て作られた医薬製剤は、活性物質の認められるような摩
耗は生じない。このことは、本発明の方法によって製造
された薬剤を適切に取り扱う間は、活性物質を含む微細
な粉末によって生じる、健康への危険を排除する。
さらに、本発明の方法によって製造された顆粒の利点
は、微粉の急増を防止することであり、この微粉の急増
は、しばしば微細な粉末化した物質の取扱い時の危険を
構成するものである。
は、微粉の急増を防止することであり、この微粉の急増
は、しばしば微細な粉末化した物質の取扱い時の危険を
構成するものである。
これまで列挙した特性は、医薬製剤の製造工程、例え
ば、他の物質との混合、及びさらに錠剤を形成し、及び
カプセルの充填において重要な利点となる。
ば、他の物質との混合、及びさらに錠剤を形成し、及び
カプセルの充填において重要な利点となる。
また、他の利点として、本発明の方法によって製造さ
れた製品中に活性物質は非常に均一に分布していること
であり、したがって、投与量の高度の正確さを保証す
る。
れた製品中に活性物質は非常に均一に分布していること
であり、したがって、投与量の高度の正確さを保証す
る。
さらに、他の利点は、本発明によって製造された製品
が、その非常に優れた流動特性により、何の問題もなく
包装されるということである。
が、その非常に優れた流動特性により、何の問題もなく
包装されるということである。
さらに、輸送及び先の工程の間に、製品が混合しない
状態になるという危険がない。
状態になるという危険がない。
さらに、本発明の方法の利点は、流動床顆粒化法と対
比した場合、粒径が0.5μｍまでの微細化された出発材
料を使用できることであり、一方、微粉リサイクルシス
テムを補助手段として用いることにより達成される収率
は、ほぼ100％とすることができる。
比した場合、粒径が0.5μｍまでの微細化された出発材
料を使用できることであり、一方、微粉リサイクルシス
テムを補助手段として用いることにより達成される収率
は、ほぼ100％とすることができる。
また、本発明の方法を使用することにより、前もって
定められた粒径範囲を有する物質を得ることができる。
定められた粒径範囲を有する物質を得ることができる。
さらに、本発明の方法は、香りのマスキングに好適で
ある。
ある。
＊乾燥していないトウモロコシ澱粉を使用する場合、計
算上７％の加重重量を含めなければならない。
算上７％の加重重量を含めなければならない。
＊＊PVP＝ポリビニルピロリドン SKD法の出発材料 ラクトース6.000g 粗製（仕様D20） トウモロコシ澱粉3.368g 乾燥済 10kg分の顆粒化溶液の製造 溶液１ セレンブテロール0.160gをH2O 50mlに溶かした。
溶液２ 水800mlを常温で、サーモスタットで温度調節された
容器に入れ、可溶性澱粉500gを攪拌しながらその中に入
れて懸濁させた。溶液１を攪拌しながらこの懸濁液に加
えた。
容器に入れ、可溶性澱粉500gを攪拌しながらその中に入
れて懸濁させた。溶液１を攪拌しながらこの懸濁液に加
えた。
溶液３ H2O 2500mlを5lビーカーに入れた。マンニトール31.8
4gを攪拌しながらその中に加え、該溶液を沸点まで加熱
した。
4gを攪拌しながらその中に加え、該溶液を沸点まで加熱
した。
溶液４ 熱いマンニトール溶液を、攪拌しながら溶液２に加え
た。その結果、可溶性澱粉は、すぐにマンニトールとと
もに目に見える程度に凝集した（膨潤）。
た。その結果、可溶性澱粉は、すぐにマンニトールとと
もに目に見える程度に凝集した（膨潤）。
溶液５ H2O 650mlをガラスビーカー中で沸点まで加熱し、100
gのコリドン25を攪拌しながら、その中に溶かした。
gのコリドン25を攪拌しながら、その中に溶かした。
顆粒化溶液 次に溶液５を攪拌しながら溶液４（サーモスタットで
温度調節された容器に入った状態で）に加えた。噴霧を
行うために必要な50℃の温度に調整した。
温度調節された容器に入った状態で）に加えた。噴霧を
行うために必要な50℃の温度に調整した。
SKDによる顆粒化 製造： SKDを約60℃に予備加熱した。次いで、前もって用意
した、スクリーンしていない（unscreened）フィルター
を取り付け、約２〜３分間混合した（約50Nm3N2/h）。
その間に該SKDをさらに加熱した（システムに提供され
る空気は100℃に調整した。）。混合後、顆粒化溶液を
約50℃で噴霧した。すべての顆粒化溶液を噴霧した後、
サーモスタットで温度調節された容器をH2O 20mlで２回
すすぎ、そのすすいだ水を噴霧した。該顆粒を、製品温
度が60℃になるまで加熱した（カール−フィッシャー法
により測定した結果、残留水分は約4.5〜６％であっ
た。）。
した、スクリーンしていない（unscreened）フィルター
を取り付け、約２〜３分間混合した（約50Nm3N2/h）。
その間に該SKDをさらに加熱した（システムに提供され
る空気は100℃に調整した。）。混合後、顆粒化溶液を
約50℃で噴霧した。すべての顆粒化溶液を噴霧した後、
サーモスタットで温度調節された容器をH2O 20mlで２回
すすぎ、そのすすいだ水を噴霧した。該顆粒を、製品温
度が60℃になるまで加熱した（カール−フィッシャー法
により測定した結果、残留水分は約4.5〜６％であっ
た。）。
SKD＝空気コントロール顆粒化システム 実施例２ 配合 活性物質 95.0g メチルセルロース 5.0g 活性物質顆粒 100.0g 方法 粒径１〜40μｍ（主要画分10〜15μｍ）を有する活性
物質の粉末化出発材料をSKD中に入れた。５％メチルセ
ルロース溶液を製造し、顆粒化溶液として使用した。回
転式溝付きジャイロ溝穴（rotating slotted gyro slot
s）を通って粉末床に入る空気流は、該製品を流動化
し、次いで顆粒化液を下からこれらの流動化域に噴霧し
た。
物質の粉末化出発材料をSKD中に入れた。５％メチルセ
ルロース溶液を製造し、顆粒化溶液として使用した。回
転式溝付きジャイロ溝穴（rotating slotted gyro slot
s）を通って粉末床に入る空気流は、該製品を流動化
し、次いで顆粒化液を下からこれらの流動化域に噴霧し
た。
プロセスパラメータ 空気供給量 150〜250m3／時間 流入空気の温度 60〜70℃ 噴霧ノズルの直径 1.2mm 平均噴霧速度 18ml/分 溝／ノズルの速度 3rpm 総噴霧時間は約155分かつ乾燥を約25分間行った。し
たがって、該方法の所用時間は約180分であった。本発
明の方法と比べると、従来の流動床顆粒製造装置（例え
ば、グラット社製（Glatt）WSG 200）で活性物質の顆粒
を製造する合計所用時間は８時間以上であった。そし
て、付加的なスクリーニング及び混合も必要となった。
大きな二次的凝塊ができ、かつ広範囲の粒径分布が生じ
るからである。
たがって、該方法の所用時間は約180分であった。本発
明の方法と比べると、従来の流動床顆粒製造装置（例え
ば、グラット社製（Glatt）WSG 200）で活性物質の顆粒
を製造する合計所用時間は８時間以上であった。そし
て、付加的なスクリーニング及び混合も必要となった。
大きな二次的凝塊ができ、かつ広範囲の粒径分布が生じ
るからである。
わずか15分経過後、顆粒の形成がはっきりとわかるよ
うになった。該顆粒相は、明らかにわかる滑らかさで、
被覆相に溶け込み、当初に形成された顆粒にメチルセル
ロースが徐々に被覆された。走査型電子顕微鏡による像
（600/1800倍）は、それぞれメチルセルロース5.14％及
び9.48％で被覆された２つの試料において異なる滑らか
な表面を示しており、そのうち被覆濃度が高いほうが、
より滑らかな表面を形成していた。
うになった。該顆粒相は、明らかにわかる滑らかさで、
被覆相に溶け込み、当初に形成された顆粒にメチルセル
ロースが徐々に被覆された。走査型電子顕微鏡による像
（600/1800倍）は、それぞれメチルセルロース5.14％及
び9.48％で被覆された２つの試料において異なる滑らか
な表面を示しており、そのうち被覆濃度が高いほうが、
より滑らかな表面を形成していた。
SKD法によって製造された最終製品は、実質的に微粉
末（45μｍより小さい粒子０％）を全く含んでおらず、
かつ粒径の分布範囲が狭い（200〜400μｍ粒子92％）。
このような結果は、顆粒の優れた流動特性（傾斜角33.6
°、ノズル開口6mm、200ml当りの流動時間約75秒）によ
って達成された。
末（45μｍより小さい粒子０％）を全く含んでおらず、
かつ粒径の分布範囲が狭い（200〜400μｍ粒子92％）。
このような結果は、顆粒の優れた流動特性（傾斜角33.6
°、ノズル開口6mm、200ml当りの流動時間約75秒）によ
って達成された。
第１図は、実施例１に従って製造された２つの活性物質
製剤及びWSGにおける粒径分布範囲を示したグラフであ
る。
製剤及びWSGにおける粒径分布範囲を示したグラフであ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭61−35819（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−30573（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 9/16 A61K 9/50
Claims (7)
- 【請求項１】医薬製剤を、空気コントロール顆粒化シス
テムを使用するビルトアップ顆粒化法によって製造する
ことを特徴とする、粒径分布の狭い固形医薬製剤の製造
方法。 - 【請求項２】医薬製剤に、空気コントロール顆粒化シス
テムを使用して被覆を行う請求項（１）記載の方法。 - 【請求項３】被覆材料が、生理学的に許容し得るポリマ
ーからなる請求項（２）記載の方法。 - 【請求項４】被覆材料が生理学的に許容し得る無機賦形
剤よりなる請求項（２）記載の方法。 - 【請求項５】空気コントロール顆粒化システムを使用し
て、担体粒子に活性物質を含む溶液又は懸濁液を噴霧す
ることを特徴とする、粉末、顆粒又はペレットの形態の
活性物質を含む粒子を製造する方法。 - 【請求項６】空気コントロール顆粒化システムを使用し
て、活性物質を含む粒子に被覆を形成する溶液を噴霧す
る、請求項（５）記載の、活性物質を含む被覆された粒
子を製造する方法。 - 【請求項７】空気コントロール顆粒化システムを使用す
るビルトアップ顆粒化法によって製造することを特徴と
する粒径分布が狭い固形医薬組成物。
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| DE3903217.5 | 1989-02-03 |
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| GB0010446D0 (en) * | 2000-04-28 | 2000-06-14 | Glaxo Wellcome Kk | Pharmaceutical formulation |
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| DE3338730A1 (de) * | 1983-10-25 | 1985-05-02 | Herbert 7853 Steinen Hüttlin | Filteranordnung zum entstauben von gasen, insbesondere in wirbelbettapparaturen |
| IT1204914B (it) * | 1987-03-06 | 1989-03-10 | Bonapace & C Spa | Procedimento pe la protezione di sostanze poco stabili con miscele polimeriche e processi per la loro applicazione |
-
1989
- 1989-02-03 DE DE3903217A patent/DE3903217A1/de not_active Withdrawn
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- 1990-01-31 ES ES90101861T patent/ES2062119T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-31 AT AT90101861T patent/ATE110260T1/de not_active IP Right Cessation
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- 1990-01-31 DK DK90101861.4T patent/DK0381174T3/da active
- 1990-02-01 CA CA002009090A patent/CA2009090C/en not_active Expired - Fee Related
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|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |