KR950009097B1 - 세푸록심 악세틸을 함유하는 제약 조성물 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

세푸록심 악세틸을 함유하는 제약 조성물
본 발명은 "세푸록심 악세틸(cefuroxime axetil)"이라는 정식명을 갖는, 세푸록심의 1-아세톡시에틸 에스테르를 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
영국 특허 명세서 제1,453,049호에 기재되어 있는 바와 같이, 세푸록심은 광범위한 그람 양성 및 그람 음성 미생물에 대한 고활성을 그 특징으로 하는 것으로서, 넓은 범위에 걸쳐 유효한 가치있는 항생물질이며, 이 특성은 여러가지 그람음성 미생물에 의해 생성되는 β-락타마제에 대한 화합물의 매우 높은 안정성에 의해 증가된다. 세푸록심 및 그의 염은 위장관에서의 흡수가 미약하기 때문에, 주입가능한 항생 물질로서 주로 가치가 있다.
본 발명자들은 1-아세톡시에틸 에스테르로서 세푸록심의 카르복실기를 에스테르화하여 수득한 세푸록심 악세틸은, 영국 특허 명세서 제1,571,683호에 기재된 바와 같이, 경구 투여 효과를 개선시킨다는 것을 발견하였다. 1-아세톡시에틸 에스테르화기의 존재는, 예를 들면 혈청 및 신체 조직 중에 존재하는 효소에 의해 에스테르화기가 가수분해되어 항생 활성산이 수득되기 때문에, 위장관에서 화합물이 상당히 흡수되도록 한다. 특히, 세푸록심 악세틸은 영국 특허 명세서 제2,127,401호에 기재된 바와 같이 무정형으로 사용하는 것이 유리하다.
따라서, 세푸록심 악세틸은 단지 주입에 의한 투여보다는 오히려 경구 투여할 수 있는 유용한 항생물질 형태를 제조함으로써 세푸록심의 가치있는 치료 잠재력을 확장시켜 왔다.
경구 투여용 항생 물질을 제공하는 편리한 수단은 용액제 또는 현탁제로서 투여될 수 있거나, 또는 1회분의 물과 함께 복용할 수 있는 과립제 형태이다. 과립제의 용액 및 현탁액, 예를 들면 시럽은 어린아이에게 항생 물질을 경구투여하는데 특히 편리하다. 그러나, 세푸록심 악세틸은 장시간 지속되며, 과립 제제에 통상적으로 가하는 감마제 및 향미제에 의해서는 적당한 차폐될 수 없는 매우 쓴 맛을 갖는다.
세푸록심 악세틸은 결정 형태 및 상기 무정형 모두에 있어서 수성 매질과 접촉할 때, 겔상체를 형성하는 경향이 있기 때문에, 또 다른 문제점이 발생한다. 이 겔화 효과는 온도에 의존하지만, 약 37℃의 온도, 즉 경구 투여된 과립체의 붕해가 일어날 수 있는 생리 온도에서 일어난다. 세푸록심 악세틸이 섭취된 후 주위 수성 매질 중으로 비교적 서서히 분산될 경우, 조성물 중에 존재하는 세푸록심 악세틸이 겔화될 수 있다는 위험이 있다. 이와 같은 겔 형성은 세푸록심 악세틸의 빈약한 용해를 초래하고, 따라서, 위장관에서의 흡수가 빈약해진다. 즉, 생체내 이용율의 저하를 초래한다. 과립제의 경우, 작은 직경 및 고표면적의 입자를 사용하여 상기 겔화를 방지하는 것이 바람직하다.
세푸록심 악세틸을 과립제로 제제할 때, 약제가 사용되는 임의의 액상 현탁액 중으로, 또는 실제로 입속으로 방출되는 것을 방지하는 것이 중요하다. 이와 같은 문제는 물에 대한 제한된 투과성을 갖는 지질로 코팅된 입자로서 세푸록심 악세틸을 재형화함으로써 최소화될 수 있다. 코팅재 중의 임의의 구멍은 쓴 맛이 효과적으로 차폐되지 않음을 의미할 수 있기 때문에, 코팅이 완전하다는 사실이 중요하다.
따라서, 본 발명자들은, 세푸록심 악세틸이 갖는 매우 쓴 맛은 세푸록심 악세틸 입자를 물 중에서 실질적으로 불용성이되, 위액중에서 용이하게 분산되거나 용해되는 지질 코팅재로 완전히 도포시킴으로써 극복될 수 있음을 발견하였다. 제형화된 코팅된 입자는 입속의 습한 환경에서 쓴 세푸록심 악세틸을 방출하지 않는 동시에 위액과 접촉 했을 때 붕해됨으로써 위장관으로 신속하게 분삭 및 용해될 수 있다.
영국 특허 명세서 제2,081,092호에는 의약 물질의 쓴 맛을 차폐하기 위한 왁스(즉 지질) 코팅재의 사용이 기재되어 있다. 그러나, 수소화 피마자유를 함유하는 지질로 코팅시킨 페나메실린을 함유하는 영국 특허 명세서 제1,323,161호에 기재된 조성물에 의해 예시된 바와 같이, 왁스 코팅재의 사용은 소화관에서의 의약물질의 빈약한 용해를 초래하는 것으로 제1페이지 제4행에서 제2페이지 제5행에 설명되어 있으며, 이문제를 극복하기 위해 영국 특허 명세서 제2,081,092호에는 사용된 왁스를 수팽윤성 물질과 혼합하는 방법이 제안되어 있다. 이것은 수용성 현탁액제로 조제하여 최대 14일동안 저장했을 때, 이들의 맛 차폐 특성을 유지해하는 세푸록심 악세틸 과립에 대해서는 분명히 부적합한 것이 명백하다. 수팽윤성 물질을 함유하는 코팅재를 사용하는 경우, 수성 매질중에서 상기 기간동안 저장했을 때 필연적으로 코팅재의 맛 차폐 효과를 잃게 될 것이다.
종래, 지질 코팅재는 또한 유리된 유동 분말제를 제공하기 위해서(예를 들면, 미합중국 특허 제3,247,065호 참조) 및 정제 또는 캡슐제로서 재형화할 수 있는 지속성 의약품의 제조에 사용되어 왔다(예를 들면, 미합중국 특허 제3,146,167호 참조). 그러나, 이들 제품들은 일반적인 경구 투여용 수용성 현탁제중에 혼입가능한 입도 보다 훨씬 더 큰 입도를 갖는 것이었다. 더우기, (i) 지속성 의약품에서의 지질 코팅재의 신속한 사용, (ii) 영국 특허 명세서 제2,081,092호에 기재된 바와 같은 왁스 코팅재를 사용했을 경우의 의약 물질의 낮은 생체내 이용율 문제, (iii) 공지된 세푸록심 악세틸의 겔화 경향 및 그 결과로서 초래되는 위장관에서의 빈약한 흡수 등을 고려할 때, 완전한 지질 코팅재가 제공된 세푸록심 악세틸 입자가 위장관에서 신속하게 분산 및 용해될 수 있고, 따라서 허용되는 수준의 생체내 이용율을 얻을 수 있다는 것은 특히 놀라운 사실이다.
따라서, 본 발명자들은 본 발명의 양태에 따라서 물에 불용성이고, 경구투여시 세푸록심 악세틸의 쓴 맛을 차폐하는 역할을 하되, 위액과 접촉했을 때 분산 또는 용해되는 지질 또는 지질 혼합물의 완전한 코팅재가 제공되는 미립자 형태의 세푸록심 악세틸로 이루어진 조성물을 제공한다.
경구 투여용으로 적합한 세푸록심 악세틸의 맛 차폐 입자를 제공하기 위해서는, 사용되는 지질의 융점은 입 속에서 코팅된 입자가 용융됨으로써 쓴 맛의 유효 성분의 방출되는 것을 방지할 수 있을 만큼 충분히 높되, 세푸록심 악세틸 유효 성분 자체가 코팅 공정중에 용융 및(또는) 화학적으로 분해될 수 있도록 높지 않아야 한다. 따라서, 본 발명에 사용하기 위한 지질 또는 혼합물은 30 내지 80℃의 융점을 갖는 것이 편리하며, 적합하기로는 40 내지 70℃의 융점을 갖는 좋다. 본 발명에 따른 조성물이 무정형의 세푸록심 악세틸을 함유하는 경우, 지질 또는 혼합물의 융점은 45 내지 60℃인 것이 더욱 적합하다.
적합한 지질로서는 지방산 또는 이들의 1가 알코올, 비휘발성 기름, 지방, 왁스, 스테롤, 인지질 및 당지질 등이 있다. 지질은, 예를 들면 스테아르산 또는 팔미트산과 같은 고분자량(C10-30) 직쇄 포화 또는 불포화 지방족 산 ; 트리글리세리드, 예를 들면 글리세릴 트리라우레이트 또는 글리세릴 트리미리스테이트와 같은 고분자량(C10-30) 지방산의 글리세릴 에스테르 ; 면실유 또는 대두유와 같은 부분적으로 수소첨가된 식물성 기름 ; 밀랍 또는 카르나우바 왁스와 같은 왁스 ; 스테아릴 알코올 또는 세틸 알코올과 같은 고분자량(C10-30) 직쇄 지방족 알코올, 또는 이들의 혼합물이 될 수 있다. 예를 들면, 스테아르산 및 팔미틴산의 혼합물과 같은 고분자량 지방산의 혼합물, 세토스테아릴 알코올과 같은 고분자량 직쇄 지방 알코올의 혼합물, 부분적으로 수소첨가된 면실유와 대두유의 혼합물 및 스테아르산과 글리세릴 트리라우레이트의 혼합물과 같은 고분자량 지방산과 글리세릴 에스테르의 혼합물 등을 사용할 수 있다. 양호한 생체내 이용률을 제공하고, 세푸록심 악세틸과 특히 상용성인 물리적 특성을 갖는 특히 적합한 지질은 팔미틴산과 3 : 7 내지 7 : 3의 중량비, 더욱 적합하기로는 약 1 : 1의 중량비로 혼합된 스테아르산이다.
본 발명의 조성물은, 예를 들면 영국 특허 명세서 제2,127,401호에 기재되어 있는 바와 같은 결정 형태, 더욱 적합하기로는 무정형의 세푸록심 악세틸을 함유하는 것이 좋다.
필요에 따라서, 세푸록심 악세틸은 먼저 코팅 특성을 갖는 물질로 언더코팅(indercoating)시켜도 좋다. 이 언더코팅은 세푸록심 악세틸을 코팅하는 지질에 대해 세푸록심 악세틸이 화학적으로 민감할 경우에 세푸록심 악세틸을 보호하는 역할을 할 수 있다.
언더코팅용으로 사용되는 코팅 특성을 갖는 물질은 적합하기로는 수용성이며, 피막 형성체가 적합하다. 유용한 피막 형성제로서는 말토덱스트린과 같은 다당류, 메틸 또는 에틸 셀룰로오스와 같은 알킬셀룰로오스, 히드록시알킬셀룰로오스(예, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스), 폴리비닐 피롤리돈 및 메타크릴산계 중합체 등이 있다. 이들은 경우에 따라 수용성계 또는 비수용성계로서 도포될 수 있다. 말토덱스트린이 특히 적합하다. 지질로 코팅하기 위해서는 세푸록심 악세틸이 10 내지 30중량%, 예를 들면 약 20중량%의 농도로 존재하는 언더코팅된 입자를 사용하는 것이 편리하다.
본 발명에 따른 지질이 코팅된 입자는 5 내지 90중량%, 적합하기로는 5 내지 50중량%, 더욱 적합하기로는 5 또는 10 내지 30중량%의 세푸록심 악세틸을 함유하는 것이 적합하다. 세푸록심 악세틸이 먼저 언더코팅된 경우, 지질이 코팅된 입자는 5 내지 15중량%의 세푸록심 악세틸을 함유하는 것이 가장 적합하고, 언더코팅되지 않은 경우에는 10 내지 30중량%의 세푸록심 악세틸을 함유하는, 지질이 코팅된 입자가 가장 적합하다.
일반적으로, 세푸록심 악세틸의 쓴 맛을 차폐하기 위해 완전한 지질 코팅을 제공한 입자는 250미크론 미만의 직경을 가질 수 있다. 따라서, 1 내지 250미크론 범위의 직경을 갖는 코팅된 입자가 적합하다. 코팅된 입자의 크기는 세푸록심 악세틸의 생체내 이용율 및 경구 투여용으로서의 제품의 허용성에 있어서 중요한 인자이다. 즉, 용적 평균 직경이 약 250미크론 이상인 평균 입도는 부적합한 모래와 같은 미감을 갖는다. 따라서, 본 발명에 따른 제약품은 일반적으로 100미크론 미만, 예를 들면 20 내지 100미크론, 더욱 구체적으로는 30 내지 60미크론 범위의 용적 평균 직경을 갖는 코팅된 입자 형태를 취할 것이다. 코팅 전에 80미크론 미만, 예를 들면 5 내지 50미크론 범위의 용적 평균 직경을 갖는 입자에 지질 코팅재를 완전히 도포하는 것이 편리하다. 예를 들면, 무정형 세푸록심 악세틸은 영국 특허 명세서 제2,127,401호에 기재된 바와 같은 분무 건조법에 의해 5 내지 50미크론 범위의 용적 평균 직경을 갖는 중공 미소구형으로 제조할 수 있다.
본 발명의 코팅된 입자는, 용융 지질중의 미립자 세푸록심 악세틸의 분산액을 분무하고, 이와 같이 하여 얻은 코팅된 입자를 냉각시킴으로써 편리하게 제조할 수 있으며, 이와 같은 방법은 본 발명의 또 다른 양태를 구성한다. 분산액은 미립자 세푸록심 악세틸을 용융된 지질 또는 지질 혼합물에 첨가하거나, 또는 별법으로서 분산액의 각 성분 들을 고체 상태로 함께 혼합하고, 이어서 지질 또는 지질 혼합물을 용융시킴으로써 제조할 수 있다.
미립자 세푸록심 악세틸은 통상의 기술, 예를 들면 고전단 믹서를 사용함으로써 용융 지질 중에 분산시킬 수 있다. 일반적으로, 용융 지질의 온도는 지질의 용융 보다 10 내지 20℃ 더 높을 것이다.
세푸록심 악세틸의 지질이 코팅된 입자를 제조하는데 특히 바람직한 분산액은 스테아르산과 팔미틴산이 3 : 7 내지 7 : 3의 중량비, 바람직하기로는 약 1 : 1의 중량비로 혼합된 혼합물중에 분산시킨 세푸록심 악세틸 분산액이다. 본 발명에 의한 지질이 코팅된 입자 제조용 분산액중의 세푸록심 악세틸의 양은 상기한 바와 같은 코팅된 입자중에 소정량의 세푸록심 악세틸을 제공하도록 계산된다. 용융 분산액은 냉각시 지질이 코팅된 세푸록심 악세틸 입자를 얻기 위해 분무된다. 사용할 수 있는 기술로는 회전 분무기, 압력식 노즐, 압축 공기식 노즐 및 음파 처리식 노즐과 같은 통상의 분무기의 사용을 들 수 있다. 압축 공기식 노즐, 구체적으로 표준 분무 건조/급냉 장치에 설비된 이중 유체 내부 또는 외부 혼합 공기 압축시 노즐 분무기가 특히 적합하다. 적합한 내부 혼합식 이중 유체 노즐은, 예를 들면 영국 특허 명세서 제1,412,133호에 기재된 것과 같은 것이다.
분무 방법이 본 발명의 적합한 양태를 구성하는 내부 혼합식 이중 유체노즐 분무기를 사용하는 분무 방법에서, 세푸록심 악세틸의 용융 지질 분산액은 일반적으로 60 내지 80℃, 적합하기로는 65 내지 75℃ 범위의 온도(정확한 온도는 사용되는 특정 지질 재료에 따름)로 분무기 헤드에 공급된다. 노즐에 공급되는 분무 가스는 공기 또는 무수 질소와 같은 불활성 가스가 될 수 있다. 가스 온도는 일반적으로 60 내지 90℃, 적합하기로는 70 내지 80℃(정확한 온도는 사용되는 특정 지질 재료에 따름)범위로 될 것이다. 본 발명자들은 코팅 공정에 있어서, 용융 분산액이 유지되는 온도는 소정의 분무화 점도를 갖는 분산물을 제공하기 위해 사용되는 지질 또는 지질 혼합물의 융점보다 10 내지 20℃ 높은 범위가 적합함을 발견하였다. 분무 압력은 상기한 바와 같은 적합한 크기를 갖는 코팅된 입자를 제조하기에 적합하게 조절된다.
코팅된 입자는 통상적인 기술에 의해 고상화 및 수집될 수 있다. 코팅된 입자는 찬 공기 기류, 적합하기로는 무수 질소 기류를, 예를 들면 0 내지 30℃, 적합하기로는 5 내지 20℃의 온도에서 입자의 냉각 및 고상화가 완료되도록 가함으로써 고상화하는 것이 편리하다. 제품은, 예를 들면 사이클론 세퍼레이터(cyclone separator), 더스트 필터(dust filter)를 사용하거나, 중력하에 수집할 수 있다.
지질 재료 중에 분산시키기 위한 세푸록심 악세틸을 언더코팅 하는 경우, 언더코팅 물질은 통상적인 코팅기술, 예를 들면 유동층 제립기, 원심 유동층 피복기(coater) 또는 분무 건조기를 사용하는 분무 코팅 또는 회전식 제립기를 사용하는 코팅법등을 사용하여 세푸록심 악세틸에 도포시킬 수 있다. 상기 방법에 의해 지질이 코팅된 입자를 제조할 때, 용융 분산물중의 언더코팅된 세푸록심 악세틸의 농도는, 편리하기로는 20 내지 80중량%, 더욱 편리하기로는 35 내지 65중량% 범위이다. 따라서, 지질 코팅은 적합하기로는 언더코팅된 세푸록심 악세틸로부터 제조한 본 발명에 의한 코팅된 입자의 20 내지 80중량%, 가장 적합하기로는 35 내지 65중량%를 제공한다.
본 발명에 의한 미립자 제품은 경구 투여용 제약 조성물에 사용될 수 있으며, 투여하기 위한 현탁액제로서, 사용하기 전에 물 또는 다른 적합한 부형제와 함께 현탁액제로서 투여하기 위한 조성물용 건조 제품으로서, 또는 직접 투여하고, 이어서 물 또는 다른 적합한 액체로써 세척되는 조성물용 건조 제품으로서 제공될 수 있다. 이와 같은 제제는 현탁제 및(또는) 결합제[예, 메틸셀룰로오스와 같은 알킬셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스와 같은 히드록시알킬셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 그의 혼합물, 프리젤라틴화(pregelatinised) 옥수수 전분 또는 폴리비닐 피롤리돈], 충진제(슈크로오스, 전분, 락토오스 및 미세 결정성 셀룰로오스), 활석, 산화알루미늄 및 이산화규소와 같은 흡착제 및 유동 보조제, 유화제 또는 중점제(예, 레시틴 또는 스테아르산 알루미늄), 계면활성제(예, 라우릴 황산 나트륨 또는 비이온계 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체), 방부제(예, 메틸 또는 프로필 히드록시벤조에이트 또는 소르빈산), 착색제(예, 이산화 티탄 안료, 레이크 색소 및 산화철 안료), 향미제(예, 박하 향미제와 같은 "박하속"향미료) 및 벌크 감미제(예, 소르비톨 및 슈크로오스) 또는 인공 감미제(예, 사카린 나트륨 및 나트륨 시클라메이트)과 같은 제약상 허용되는 보조제를 사용하여 통상의 방법에 의해 제조할 수 있다.
첨가제가 고체 형태일 경우, 본 발명의 입자를 무수 혼합물 형태의 첨가제와 혼합해도 좋고, 첨가제 자체를 본 발명의 활성 입자와 혼합하기 위한 부형제 과립으로 제제해도 좋고, 또는 더욱 적합하기로는 본 발명의 입자를 통상의 기술을 사용하여 첨가제와 함께 제립해도 좋다.
이와 같은 제립 기술로는 종래의 제립기, 예를 들면 분무 제립기, 회전 제립기, 원심 유동층 제립기, 고속 믹서 제립기 및 압출 및 분쇄기술 등을 들 수 있다. 건조는 종래의 기술에 의해, 예를 들면 제립기중에서 또는 건조용 오븐 또는 열기 건조기중에서 행할 수 있다. 물론, 소정의 크기를 갖는 과립을 제공하기에 편리한 방법에 의해 과립제를 제조하는 것이 바람직하며, 이것은 일반적으로 제립 조건을 통상적으로 조절하고, 필요에 따라서 이와 같이 하여 제조한 과립을 스크리닝함으로써 성취될 수 있다.
경구 투여용 제약 조성물을 현탁제로서 제공할 경우, 이것은 지질 코팅재와 상용성인 제공된 수용성 부형제 또는 비수용성 부형제중의 현택제일 수 있다. 적합한 현탁제용 비수용성 부형제로서는, 예를 들면 알몬드유, 분별 야자유 또는 유상 에스테르 등이 있다.
따라서, 본 발명은 또다른 양태에 있어서 1종 이상의 제약 담체 또는 부형제와 함께 본 발명에 따른 조성물로 이루어진 경구 투여용 제약 조성물을 제공한다.
특히, 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제 및 코팅된 본 발명의 세푸록심 악세틸 입자인 경구 투여용 과립제가 제공된다. 부형재는 적합하기로는 감미제, 예를 들면 슈크로오스이다. 사용할 수 있는 다른 제약상 허용되는 부형제로서는 상기한 것들을 들 수 있다. 과립제는 상기한 바와 같은 종래의 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 제립화는, 예를 들면 성분들을 혼합하고, 물을 사용하여 제립함으로써 수행할 수 있다. 생성된 과립은 스크린을 통과시켜 크기가 너무 큰 입자를 제거하는 것이 좋다. 1000미크론 이하, 특히 800미크론 이하의 직경을 갖는 과립이 적합하다.
본 발명의 입자를 수성 매질중에서 제형화할 경우, 이는 지질 코팅재의 맛-차폐 특성을 유지하는데 도움을 주기 때문에 고농도의 경구적으로 허용되는 용질을 함유하는 것이 유리하다. 따라서, 예를 들면 수성 매질은, 유리하기로는 50 내지 85중량%, 적합하기로는 60 내지 80중량% 농도 범위의 당(예, 슈크로오스)을 함유하는 것이 좋다. 상기 용질은 본 발명에 의한 미립자 생성물을 함유하는 과립중에 혼입시키는 것이 편리하다. 슈크로오스의 경우, 이는 또한 감미제 및 방부제로서도 작용한다.
경구 투여용 현탁제로서 제형화된 본 발명의 제약 제품은 세푸록심 악세틸의 경구 투여에 사용하기 위해 적당량의 물을 사용하여 조제할 수 있다. 입자들은 전형적으로 500㎎ 내지 10g의 세푸록심에 상당하는 양을 함유하는 다중 투여현탁제 또는 100-1000㎎의 세푸록심에 상당하는 양을 함유하는 단일 투여 현탁제를 얻을 수 있도록 제시될 것이다.
정확한 투여량은 특히 투여 반도에 다르겠지만, 사람을 치료하는데 사용되는 투여량은 전형적으로 1일에 세푸록심 100-3000㎎ 범위, 예를 들면 성인의 경우 1일에 세푸록심 250 내지 2000㎎이고, 어린아이의 경우 1일에 125 내지 1000㎎일 것이다.
하기 실시예에 의해 본 발명을 예시한다.
실시예에 사용된 세푸록심 악세틸은 영국 특허 명세서 제2,127,401호에 기재된 바와 같이 제조된 5-50미크론(㎛) 범위의 용적 평균 입경을 갖는 고순도의 분무 건조된 무정형 물질이었다.
Revel A는 시판되는 식품금 스테아르산이고, Hyfac는 시판용 스테아르산이고, Dynasan 112는 글리세릴 트리라우레이트이고, Dynasan 114는 글리세릴 트리미리스테이트이다. Revel A, Hyfac, Dynasan 112 및 Dynasan 114는 모두 상품명이다.
스테아르산 BPC는 지방산, 영국 약전(1973)에 있어서 주로 스테아르산과 팔미틴산의 혼합물로서 기재되었다. 미합중국 "국민의약품질 XV, 1980"에 있어서, 스테아르산 USNF는 40% 미만의 스테아르산, 40% 미만의 팔미틴산 및 90% 미만의 스테아르산 및 팔미틴산을 함유하는 것으로서 기재되어 있다.
실시예 1 내지 3의 입조 측정은 하기 방법을 사용하는 광학 현미경, 쿨터 계수기(Coulter Counter) 및 레이저광 산란에 의해 행하였다.
(1) 광학 현미경
지질을 코팅시킨 재료로 된 소량의 시료를 현미경 슬라이드 상의 실리콘액중에 현탁시키고, Imanco FMS 현미경을 사용하여 100배 배율로 입자를 관찰하고, 계수하였다.
각각의 뱃취에 대해 2개의 슬라이드를 준비하고, 슬라이드 당 9개의 장(fieled)를 계수하였다. 입자들을 영국 표준 계수선(BS 3406, 1691)에 관련해서 치수 분류하고, ＞60㎛ 내지 ＜7.5㎛ 범위의 크기 밴드로 할당하였다. 각각의 크기 밴드에서 계수된 수를 기록하고, 하기 식을 이용하여 용적 평균 직경(VMD)를 계산하는데 사용하였다.
Figure kpo00001
N(Xi)=주어진 크기 밴드에서의 수
Xi=크기 밴드의 중점
(2) 쿨터 계수기
지질을 코팅시킨 재료중 소량의 시료를 현미경 슬라이드상의 쿨터 분산체중에 현탁시켰다. 이 분산된 시료 일정량을 0.45㎛ 밀리포어(Millipore) 필터를 통해 여과시킨 증류수증의 1% 염화나트륨 용액을 함유하는 쿨터 계수기의 측정용 비이커에 쿨터 계수기(모델 TAII)상의 농도 지수가 5와 10% 사이를 기록할 때까지 첨가하였다. 이어서, 비이커 내용물을 30분 동안 초음파 처리하고, 다시 쿨터 계수기 중에 두고, 판독하기 전에 1분 동안 교반시켰다. 8.0㎛ 내지 128.0㎛ 범위의 다수의 크기 밴드 중의 입자수를 세었다. 총 4분 동안 교반시킨 후 다시 계수하였다.
각각의 크기 밴드에 대한 1분 및 4분 계수의 평균을 취하고, VMD를 계산하는데 사용하였다(방법 1에 기재된 바와 같은 식).
최소한 뱃취당 5개의 별도 시료에 대해 시료 조제의 출발부터 측정을 반복하였다. 5개의 VMD 값들을 평균해서 하나의 합성 평균을 얻었다.
달리 언급되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 모든 용적 평균 직경은 쿨터 계수기법에 의해 측정하였다.
(3) 레이저광 산란
지질을 코팅시킨 재료 중 시료 5㎎을 증류수 중의 0.25% Tween 80 5㎖중에 첨가하고, 60초 동안 초음파 처리하였다. 시료병을 2회 전도시켜 내용물을 혼합하고, 이어서 시료를 Malvern 3600 E-형 입도 측정기의 측정용 셀에 0.2의 비임차광을 얻을 때까지 적가하였다. 시료 셀 중에서 1분 및 4분 동안 교반시킨 후 판독하였다.
각 시료에 대한 VMD 값을 계산하였다. 각각의 뱃취에서 최소한 5개의 시료에 대해 측정하고, 합성 평균을 산출하였다.
[실시예 1]
지질을 용융시키고, 용융 지질의 온도를 지질의 융점 보다 약 15℃ 더 높은 온도까지 승온시키고, 혼합하면서 세푸록심 악세틸을 첨가함으로써 스테아르산 분말 BPC 850g중의 무정형 세푸록심 악세틸 150g의 분산액을 제조하였다.
용융 지질/세푸록심 악세틸 분산액을 연동식 펌프를 사용하여 분무 건조기/급냉기 장치중에 공급하고, 외부 혼합식 2중 유체 노즐[노즐 출구 치수 2.54㎜(유체 오리피스) 및 3.81 내지 4.57㎜(환상 분무 유체 오리피스)]를 사용하여 65-70℃의 온도 및 약 345kPa(50psi)의 분무 압력으로 공기와 함께 분무하였다. 실온에서 분무실로 공급되는 공기 기류를 사용하여 생성물을 냉각시키고, 고상화된 생성물을 사이클론 세퍼레이터로 모았다.
[실시예 2]
스테아르산 분말 BPC 850g중의 무정형 세푸록심 악세틸 150g의 분산액을 지질을 용융시키고, 온도를 지질화 융점보다 약 15℃ 더 높은 온도로 유지시킴으로써 성분들의 건조 혼합물로부터 제조하였다.
용융 지질/세푸록심 악세틸 분산액을 300-500㎖/분의 속돌 분무 건조기/급냉기 장치로 펌핑하고, 내부 혼합식 이중 유체 노즐[영국 체셔주 워드네스 소재 델라반 리미티드(Delavan Limited)제품, 카탈로그 번호 32163-1, 영국 특허 명세서 제1,142,133호 참조]을 사용하여 65-70℃의 온도 및 276-345 kPa(40-50psi) 범위의 분무 압력으로 공기와 함께 분무하였다. 분무실에 공급되는 실온의 공기 기류를 사용하여 생성물을 냉각시키고, 고상화된 생성물을 중력에 의해서 모았다.
[실시예 3]
스테아르산 분말 BPC 중의 무정형 세푸록심 악세틸의 분산액을 실시예 2에서와 같이 제조하였다.
용융 지질/세푸록심 악세틸 분산물을 기어 펌프를 사용하여 분무 건조기/급냉기 장치로 펌핑하고, 외부 혼합식 2중 유체 노즐(내경 2.0㎜)을 사용하여 75℃의 온도 및 310 kPa(45psi)의 분무 압력으로 공기와 함께 분무하였다. 분무실로 공급되는 실온의 공기 기류를 사용하여 생성물을 냉각시키고, 고상화된 생성물을 사이클론 세퍼레이터로 모았다.
실시예 1-3에 기재된 방법에 의해 제조된 재료의 각 뱃취에 대해 다음과 같은 입도가 기록되었다.
Figure kpo00002
모든 입도는 VMD로서 표시함.
n=측정된 시료수
[실시예 4]
세푸록심 악세틸 124g과 스테아르산 분말 BPC 676g의 건조 혼합물을 교반시켜 68℃로 가열하여 지질을 용융시켜서 현탁물을 형성하였다. 용융 지질/세푸록심 악세틸 분산액을 용융 용기에 압력을 가함으로써 약 400㎖/분의 속도로 분무 냉각실로 이송하였다. 이후, 내부 혼합식 2중 유체 노즐(실시예 2에 기재된 것과 동일)을 이용하여, 78℃, 380kPa(55psi)에서 공기와 함께 분무한다. 생성물을 분무실로 공급된 공기기류중에서 냉각시키고, 고상화된 생성물을 중력에 의해 모았다.
용적 평균 입경(쿨터 계수기) 51㎛
세푸록심 악세틸 함량 15.4%
[실시예 5]
지질을 용융시키고, 용융 지질의 온도를 지질의 융점보다 15℃ 더 높은 온도로 승온시키고, 고전단 믹서를 사용하여 혼합하면서 적당량의 세푸록심 악세틸을 첨가함으로써 지질 코팅용 분산액을 제조하였다.
용융 지질/세푸록심 악세틸 분산물을 약 300㎖/분의 속도로 분무실 높이가 1.82m인 통상의 분무 건조기/급냉기 장치로 펌핑하고, 외부 혼합식 2중 유체노즐(실시예 1에 기재된 것과 동일)을 사용하여 275 내지 414kPa(40 내지 60psi) 범위의 분무 압력을 분무하였다. 생성물을 7-11℃의 분무실로 공급되는 공기 기류를 사용하여 냉각시켰다. 고상 생성물을 사이클론 세퍼레이터로 모았다.
세푸록심 악세틸과 여러가지 지질의 다음 혼합물들을 분무 냉각시켜서 맛이 차폐된 세푸록심 악세틸의 지질이 코팅된 입자를 수득하였다. 수득된 입자들의 직경을 "Quantimet 970"화상 사용하는 광학 현미경에 의해 측정하였다.
Figure kpo00003
[실시예 6]
말토덱스트린 400g, 투티-프루티(tutti-frutti) 향미제 1g 및 전분 1500 25g을 증류수(1ℓ가 되도록 함) 중에서 고전단 혼합하여 분산시킴으로써 말토덱스트린이 코팅된 세푸록심 악세틸 입자를 제조하였다. 이 현탁액에 세푸록심 악세틸 100g을 고전단 혼합함으로써 분산시키고, 이어서 이 현탁액을 통상의 분무 건조기술을 사용하여 분무 건조시켰다. 생성물을 사이클론 세퍼레이터로 수집하였다.
이어서, 말토덱스트린이 코팅된 세푸록심 악세틸을 실시예 5에 기재된 바와 같이 스테아르산 BPC로 코팅하였다.
Figure kpo00004
[실시예 7]
실시예 5 및 6에 기재된 방법을 사용하여 세푸록심 악세틸과 여러가지 지질의 다음 혼합물들을 분무 냉각시켜 맛이 차폐된 지질이 코팅된 세푸록심 악세틸 입자를 수득하였다.
Figure kpo00005
[제약예]
스테아르산 BPC를 코팅시킨 세푸록심 악세틸을 슈크로오스 및 전매 향미제와 하기 비율로 혼합하였다. 이들 물질을 혼합하고, 이어서 제립액으로서 물을 사용하여 통상의 방법에 의해 제립하였다. 건조시킨 후, 과립을 스크리닝 하여 덩어리를 제거하고, 이어서 이들을 병속에 채워 넣었다. 물을 사용하여 현탁액 5㎖ 당 세푸록심 125㎎을 제공하도록 조제함으로써 경구 투여용 현탁제를 제조하였다.
Figure kpo00006

Claims (28)

  1. 수불용성이고, 경구 투여시 세푸록심 악세틸의 쓴맛을 차폐하는 작용을 하되, 위액과 접촉했을 때 분산되거나 용해되는, 10 내지 30개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 포화 또는 불포화 지방족 카르복실산, 그의 글리세릴 에스테르 또는 10 내지 30개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 지방족 알코올로 이루어진 지질 또는 지질 혼합물로 완전히 코팅된 미립자 형태의 세푸록심 악세틸 이루어진 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 지질 또는 지질 혼합물이 30 내지 80℃ 범위의 융점을 갖는 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 지질 또는 지질 혼합물이 40 내지 70℃ 범위의 융점을 갖는 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 지질 혼합물이 스테아르산과 팔미틴산이 3 : 7 내지 7 : 3의 중량비로 혼합된 혼합물인 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 스테아르산과 팔미틴산 혼합물의 혼합비가 중량비로 약 1 : 1인 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 5 내지 90중량%의 세푸록심 악세틸을 함유하는 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 10 내지 30중량%의 세푸록심 악세틸을 함유하는 조성물.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 무정형의 세푸록심 악세틸을 함유하는 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 세푸록심 악세틸이 중공 미소구형의 분무 건조된 세푸록심 악세틸인 조성물.
  10. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 코팅된 입자의 직경이 1 내지 250미크론 범위인 조성물.
  11. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 코팅된 입자의 용적 평균 직경이 100미크론 미만인 조성물.
  12. 미립자 세푸록심 악세틸을 용융 지질 또는 지질 혼합물 중에 분산시키고, 이 분산액을 분무하여 지질 또는 지질 혼합물로 완전히 코팅된 입자를 제공하고, 이와 같이 하여 수득한 코팅된 입자를 냉각 및 수집하는 단계로 이루어짐을 특징으로 하는, 제1항에서 청구된 조성물의 제조 방법.
  13. 제12항에 있어서, 지질 또는 지질 혼합물이 제2항 내지 제6항 중 한 항에서 정의된 바와 같은 방법.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 압축 공기식 노즐 분무기로 분산물을 분무하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 분무기가 내부 혼합식 2중 유체 노즐 분무기인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 용융 분산물을 사용된 지질 또는 지질 혼합물의 융점보다 10 내지 20℃ 더 높은 온도 범위에서 분무하는 방법.
  17. 제14항에 있어서, 코팅하기 전의 미립자 세푸록심 악세틸의 용적 평균 입경이 5 내지 50미크론 범위인 방법.
  18. 제14항에 있어서, 미립자 세푸록심 악세틸 및 지질 또는 지질 혼합물을 5 내지 50중량%의 세푸록심 악세틸을 함유하는 코팅된 입자를 제공하는 양으로 사용하는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 미립자 세푸록심 악세틸 및 지질 또는 지질 혼합물을 5 내지 30중량%의 세푸록심 악세틸을 함유하는 코팅된 입자를 제공하는 양으로 사용하는 방법.
  20. 제14항에 있어서, 분산물을 분무하여 1 내지 250미크론 범위의 직경을 갖는 코팅된 입자를 얻는 방법.
  21. 제14항에 있어서, 분산물을 분무하여 100미크론 미만의 용적 평균을 갖는 코팅된 입자를 얻는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 분산물을 분무하여 20 내지 100미크론의 용적 평균 직경을 갖는 코팅된 입자를 얻는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 분산물을 분무하여 30 내지 60미크론의 용적 평균 직경을 갖는 코팅된 입자를 얻는 방법.
  24. 제1항의 조성물, 또는 제12항의 방법에 의해 제조된 조성물 및 1종 이상의 제약 담체 또는 부형제로 이루어진 경구 투여용 제약 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 과립제형인 제약 조성물.
  26. 제24항에 있어서, 수용성 현탁액 제형인 제약 조성물.
  27. 제26항에 있어서, 지질 코팅재의 맛 차폐 특성을 유지하는데 보조 역할을 하는 경구적으로 허용되는 용적을 함유하는 제약 조성물.
  28. 제27항에 있어서, 용질이 40 내지 85중량%의 농도의 당인 제약 조성물.
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