JPS63303928A - セフロキシムアクセチル経口製剤 - Google Patents

Abstract

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め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発ｑは、ｒセフロキシムアクセチル（Ｃθｆｕｒｏ　
−ｘｉｍｅ　ａｘｅｔｉｌ）　Ｊの承認された名称を有
するセフ０キシムの１−アセトキシエチルエステルを含
有する医薬組成物釦関する。

英国特許第１４５３０４９号明細書に開示されているよ
５に、セフロキシムは広範囲のダラム陽性菌およびダラ
ム陰性菌に対して高活性を有する点に特徴をもつ価値あ
る広スはクトル抗生物質であり、この性質は一連のグラ
ム陰性薗によって生産されるβ−ラクタマーゼに対する
該化合物の非常に高い安定性によって高められる。

セフロキシムおよびその塩は胃腸管からの吸収性にとぼ
しいために主として注射用抗生物質として価値がある。

本発明者らは、セフロキシムのカルボキシル基を１−ア
セトキシエチルエステルとしてエステル化してセフ党キ
シムアクセチルにすると、英国特許第１５７１６８３号
明細書に記載のように経口投与での有効性が改善される
ということを見出した。１−アセトキシエチルエステル
化基が存在すると該化合物は胃腸管から有意に吸収され
、次いで該エステル化基は、例えば血清および体組織中
に存在する酵素によって加水分解されて抗微生物活性の
酸を生成する。セフ党キシムアクセチルは英国特許第２
１２７４０１号明細書に開示されている無定形形態で用
いるのが特に有利である。

すなわち、セフ党キシムアクセチルは注射だけではなく
経口的に投与できる該抗生物質の一形態を利用可能なら
しめることによってセフ０キシムの価値ある治療の可能
性を拡張した。

経口投与のための抗生物質を提供する好都合な方法は、
溶液もしくは懸濁液として投与されうるかまたは頓服水
剤と一緒にされる顆粒形態とすることである。顆粒の溶
液または懸濁液。

例えばシウツプが子供への抗生物質の経口投与に特に好
都合である。しかしながら、セフ党キシムアクセチルは
慣用の顆粒の状態のものでは甘味剤および矯味矯臭剤を
添加しても適当に遮蔽することができずしかも長期にわ
たって持続する極めて苦い味を有している。

別の問題は、結晶形態および前記の無定形形態の両者に
おけるセフロキシムアクセチルカ水性媒体と接触すると
ゼラチン状塊りを生成する傾向を有するということから
生ずる。このゲル化作用は温度依存性であるが、約３７
℃の温度、すなわち経口投与された顆粒の崩壊が起こる
生理学的温度で起る。経口摂取に続いて、セフ党キシム
アクセチルが周囲の水性媒体中に比較的遅く分散する場
合に、組成物中に存在するセフ党キシムアクセチルのゲ
ル化しうる危険が存在する。このよ５なゲル生成はセフ
党キシムアクセチルの溶解性を悪くシ、そのために胃腸
管からの吸収が悪くなり、すなわちバイオアビリティ−
が小さくなる。顆粒製剤の場合には、このようなゲル化
を避けるために直径が小さくかつ表面積が大館い粒子を
使用するのが望ましい。

セフロキシムアクセチルを顆粒に処方する際には、使用
される液体懸濁液中または実際には口の中における該薬
物の放出を回避することが重要である。このような問題
は、粒子の被覆が水に対して限られた浸透性の脂質フー
チング粒子（ｌｉｐｉｄ　ｃｏａｔｅｄ　ｐａｒｔｉｃ
ｌｅｓ）として前記セフ党キシムアクセチルを処方する
ことによって最小にすることができる。被覆の上にある
どのような穴であっても、苦味が有効に遮蔽されなかっ
たことを意味するものであるので、従って重要なことは
コーチングが完全であるということである。

すなわち１本発明によればセフ党キシムアクセチルの極
めて苦い味は実質的に水に不溶性であるが、胃腸内液体
には容易に分散または溶解する完全な脂質コーチングを
セフロキシムアクセチル粒子に施すことによって克服さ
れうるということが見出された。この処方されたコーチ
ング粒子は、口の湿った環境では苦いセフロキシムアク
セチルを放出しないが、胃腸内液体と接触すると崩壊し
て胃腸管内に迅速に分散または溶解し５る。

英国特許第２０８１０９２号明細書には、医薬物質の苦
味を遮蔽するためにワックス（すなわち脂質）コーチン
グを使用することが開示されている。しかしながら、第
１頁第４行から第２頁第５行には、水添ヒマシ油含有脂
質で被覆されたはナメシリンを含有している英国特許第
１３２３１６１号明細書に記載の組成物によって例示さ
れているように、ワックスコーチングを使用すると消化
管中における医薬物質の溶解性が悪いということが説明
されている。この問題を克服するために英国特許第２０
８１０９２号明細書には使用するワックスを水膨潤性物
質と混合することが推奨されている。これは水性懸濁液
に調製された場合に、１４日までの間の貯蔵中その味覚
遮蔽性質を保持しなければならないセフロキシムアクセ
チル顆粒のために適当でないことは明らかである。水膨
潤性物質を含有するコーチングを使用する場合には、必
然的に該コーチングの味覚遮蔽効果は前記期間中水性媒
体中での貯蔵で失われてしまう。

また従来、自由流動性粉剤（例えば米国特許第３２４７
０６５号明細書参照）を得るため並びに錠剤またはカプ
セルとして処方され得る持効性医薬（例えば米国特許第
３１４６１６７号明細書参照）を製造するために脂質コ
ーチングが用いられてきた。しかしながら、これらの製
剤は一般に、経口用の水性懸濁液中への混入に許容しう
るよりも遥かに大きな粒径からなっている。さらに以下
の３点、すなわち（ｉ）持続放出性医薬において脂質コ
ーチングなこれまでに用いたこと、（ｉｉ）英国特許第
２０８１０９２号明細書に記載のようにワックスコーチ
ングが用いられる医薬物質の低いバイオアビリティ−の
問題およびＧｉＤ胃腸管からの吸収が悪いという結果を
もたらすセフロキシムアクセチルに関して知られている
ゲル化傾向を考慮すると、脂質コーチングで完全に被覆
されたセフロキシムアクセチル粒子が胃腸管中で迅速に
分散しかつ溶解することができそしてそれ故に許容しう
る゛レベルのバイオアビリティ−が達成され５るという
ことは特に驚くべきことである。

すなわち、本発明の一特徴によれば水に不溶性でありそ
して経口投与するとセフロキシムアクセチルの苦味を遮
蔽するのに役立つが、しかし胃腸内液体と接触すると分
散または溶解する脂質または脂質混合物のコーチングで
粒子が完全に被覆されていることを特徴とする、微粒子
形態のセフロキシムアクセチルからなる組成物が提供さ
れる。

経口用に適したセフ目キシムアクセチルの味覚遮蔽され
た粒子を得るために、使用する脂質の融点はそのコーチ
ング粒子が口の中で融解し、それによって苦味の活性成
分が放出されるのを防止するのに十分高くなければなら
ないが、しかしセフロキシムアクセチル活性成分それ自
体が融解しそして（または）コーチング操作中に化学的
に劣化されてしまう程高くある必要はない。すなわち１
本発明で使用する脂質または脂質混合物は３０〜８０℃
、好適には４０〜７０℃の融点を有するのが好都合であ
る。本発明組成物が無定形のセフロキシムアクセチルを
含有する場合、該脂質または脂質混合物の融点は４５〜
６０℃であるのがさらに好ましい。

適当な脂質の例としては脂肪酸またはその一価アルコー
ル、不揮発油、脂肪、ワックス、ステロール、りん脂質
および糖脂質をあげることができる。該脂質は例えば高
分子量（Ｃ１ｏ−ｇｏ）の直鎖状飽和または不飽和脂肪
酸例えばステアリン酸またはパルミチン酸；トリグリセ
リド例えば高分子量（Ｃ１ｏ〜ｇｏ）脂肪族酸のグリセ
リルエステル例えばグリセリルトリ２ウレートまたはグ
リセリルトリミリステート；部分的に水添された植物性
油例えば綿実油または大豆油；ワックス例えば蜜ろ５ま
たはカルナウバろう；高分子量（Ｃ１ｏ−５０）の直鎖
状脂肪族アルコール例えばステアリルアルコールまたは
セチルアルー−ル；またはこれらの混合物をあげること
ができる。

高分子量脂肪酸の混合物例えばステアリン酸とパルミチ
ン酸との混合物、高分子量の直鎖脂肪族アルコールの混
合物例えばモトステアリルアルコ−３１部分水添の綿実
油と大豆油との混合物並びに高分子量脂肪族酸とグリセ
リルエステルとの混合物例えばステアリン酸とグリセリ
ルトリラフレートとの混合物を使用してもよい。

良好なバイオアビリティ−を与えかつセフロキシムアク
セチルと殊に適合しうる物理学的性質を有する特に好ま
しい脂質は３ニア〜７：３の重量比、より好ましくは約
１＝１の重量比でパルミチン酸と混合されたステアリン
酸である。

本発明組成物は、セフロキシムアクセチルを結晶形態で
またはより好ましくは例えば英国特許第２１２７４０１
号明細書に記載のよ５に無定形形態で含有することがで
きる。

所望により、該セフロキシムアクセチルなコーチング性
質を有する物質で最初にアンダーコーチングしてもよい
。このアンダーコーチングは、セフロキシムアクセチル
がそれを被覆する脂質に対して化学的に敏感である場合
に咳セフロキシムアクセチルを保護するのに役立ち５る
。

前記アンダーコーチングに用いるコーチング性質を有す
る物質は、水溶性でありかつフィルム形成剤であるのが
好ましい。有用なフィルム形成剤の例としては、多糖類
例えばマルトデキストリン、アルキルセルロース例えば
メチルセルａ−スモＬ、＜ハエチルセルｑ−ス、ヒドロ
キシアルキルセルロース例えばヒドロキシプロピルセル
ロースもしくはヒドロキシプｑピルメチルセルロース、
ポリビニルピロリドン並びにメタクリル酸をベースとす
る重合体をあげることができる。これらは所望により、
水性または非水性系から適用されうる。マルトデキスト
リンが特に好ましい。＋７０キシムアクセチルが１０〜
３０重量嘩例えば約２０重量襲の濃度で存在しているア
ンダーコートされた粒子は、脂質によるコーチングに好
都合に用いられうる。

本発明による脂質コーチング粒子は５〜９０重量俤、よ
り好ましくは５〜５０重量慢そしてさらに好ましくは５
または１０〜３０重量慢のセフロキシムアクセチルを含
有するのが好ましい。セフロキシムアクセチルを最初に
アンダーコーチングする場合、その脂質でコーチングさ
れた粒子は５〜１５重量−のセフロキシムアクセチルを
含有するのが最も好ましい。アンダーコーチングな用い
ない場合には、その脂質でコーチングされた粒子は１０
〜３０重量慢のセフロキシムアクセチルを含有するのが
最も好ましい。

一般に、セフロキシムアクセチルの苦味を遮蔽するため
に完全な脂質コーチングを有する粒子は２５０ミクロン
以下の直径を有することができる。すなわち、１−２５
０ミクロンの直径を有するコーチング粒子が好ましい。

このコーチング粒子の大きさは、セフロキシムアクセチ
ルのバイオアビリティ−並びに該製剤の経口用としての
許容性に関して重要な因子であり、容積平均直径（ｍｅ
ａｎ　ｄｉａｍｅｔｅｒ　ｂｙ　ｖｏｌｕｍｅ）約２５
０ミクロンより大きい平均粒径は望ましくない砂のよ５
な味を有する。すなわち１本発明の製剤は一般に、１０
０ミクロン以下例えば２０〜１００ミクロンまたはより
特別には３０〜６０ミクロンの容積平均直径を有するコ
ーチング粒子の形態をとる。コーチングの前に８０ミク
ロン以下例えば５〜５０ミクロンの容積平均直径を有す
る粒子に完全な脂質コーチングを施すのが好都合である
。

例えハ無定形のセフロキシムアクセチルは、英国特許第
２１２７４０１号明細書に記載のように噴霧乾燥によっ
て容積平均直径が５〜５０ミクロンである中空ミク四ス
フェアの形態で製造されうる。

本発明のコーチング粒子は、溶融脂質中における微粒子
状セフロキシムアクセチルの分散液を露化（ａｔｏｍｉ
ｇｅ）　Ｌ次いで得られたコーチング粒子を冷却するこ
とによって好都合に調製され得る。このような方法は本
発明のさらに別の特徴を構成する。前記分散液は、溶融
した脂質または脂質混合物に微粒子状セフロキシムアク
セチルを加えることにより、あるいはまた分散液の各成
分を固相で一緒に混合し次いで脂質または脂質混合物を
融解することにより製造されうる。

微粒子状セフ−キシムアクセチルは、慣用法で例えば高
ぜん断ミキサーを使用して溶融脂質中に分散させること
ができる。一般に、該溶融脂質の温度はその融点よりも
１０〜２０Ｃ高い。

セフロキシムアクセチルの脂質コーチング粒子を調製す
るのに特に好ましい分散液は、３ニア〜７：３重量比好
ましくは約１：１重量比におけるステアリン酸とパルミ
チン酸との混合物中におけるセフロキシムアクセチルの
分散液である。本発明の脂質コーチング粒子を調製する
ための分散液中におけるセフロキシムアクセチルの量は
、前記のコーチング粒子中にセフロキシムアクセチルの
所望量が得られるように計算される。この溶融分散液を
緋化し、冷却すると同時に脂質；−チングのセフロキシ
ムアクセチルの粒子が得られる。使用することのできる
手法は、慣用の７トマイザー例えば回転アトマイザ−１
圧力ノズル、空気ノズルおよび音波ノズルを使用するこ
とからなる。

空気ノズル特に標準の噴霧乾燥／冷却装置中に具備され
ている二流体内部または外部混合型空気ノズルアトマイ
ザ−を用いるのが特に好都合である。適当な内部混合型
二流体ノズルは、例えば英国特許第１４１２１３３号明
細書に記載されている。

本発明のより好ましい特徴を構成する霧化法である内部
混合型二流体ノズルアトマイザ−を用いる霧化法におい
て、セフロキシムアクセチルの溶融脂質分散液は一般に
、６０〜８０℃好ましくは６５〜７５℃の温度でアトマ
イザ−ヘッドに供給される。その際上記の正確な温度は
使用する特定の脂質物質に左右される。ノズルに供給さ
れる露化ガスは空気であるかまたは乾燥窒素のような不
活性ガスであることができる。正確な温度は使用されて
いる特定の脂質物質に左右されるが、該ガスの温度は一
般に６０〜９０℃、好ましくは７０〜８５℃である。本
発明によれば、コーチング操作中溶融分散液が維持され
る温度は錫化に望ましい粘度を有する分散液が得られる
ように、使用する脂質または脂質混合物の融点よりも１
０〜２０℃高いのが好ましい。霧化圧力は、前記のより
好ましい大きさを有するコーチング粒子を製造するよう
に調整するのが望ましい。

これらのコーチング粒子は慣用手法によって固化しそし
て集めることができる。コーチング粒子は、粒子の冷却
および固化が完全であるような温度例えば０〜５０℃、
好ましくは５〜２０℃において冷却空気または好ましく
は乾燥窒素の流れを噴霧室に導入することによって好都
合に固化されうる。生成物は例えばサイクロン分離器、
ダストフィルターを用いるかまたは重力下で集めること
ができる。

脂質物質中に分散するセフロキシムアクセチルをアンダ
ーコーチングする場合、そのアンダーコーチング物質は
慣用のコーチング手法例えば流動床グラニユレータ−１
遠心流動床コーターもしくは噴霧乾燥機を用いる噴霧；
−アンダまたは回転グラニユレータによるコーチングを
用いてセフロキシムアクセチルに適用させることができ
る。前記方法による脂質コーチング粒子の調製において
、溶融分散液中のアンダーコーチングされたセフロキシ
ムアクセチルの濃度は２０〜８０重量％より好都合には
３５〜６５重量％であるのがよい。すなわち、脂質コー
チングはアンダーコーチングされたセフロキシムアクセ
チルから調製される本発明のコーチング粒子の２σ〜８
０重量％、最も好ましくは３５〜６５重量−を与えるの
が好ましい。

本発明による微粒子状生成物は経口用医薬組成物中に用
いることができそして投与用懸濁液として、または懸濁
液として投与するために用いる前に水またはその他の適
当なビヒクルで再調製する乾燥製剤としてまたは直接投
与して次に水またはその他の適当な液体で流し込むこと
ができるよ５に提供されうる。このような製剤は慣用方
法で製薬的に許容しうる添加剤１例えば懸濁剤および（
または）結合剤例えばアルキルセルロース（例工ばメチ
ルセルロース）、ヒドロキシアルキルセルロース（例え
ばヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース）、ナトリウムカルボキシメチル
セルロースまたはそれらの混合物、あらかじめケ゛ル化
されたトウモロコシデンプンまたはポリビニルピロリド
ン；充填剤例えばスクロース、デンプン、ラクトースお
よび微結晶性セルロース；吸着剤および流動助剤、例え
ばタルク、酸化アルミニウムおよび二酸化珪素；乳化剤
または濃稠化剤例えばレシチンまたはステアリン酸アル
ミニウム；表面活性剤例えばナトリウムラウリルサルフ
ェートまたは非イオン性ポリオキシエチレン−ポリオキ
シプロピレン共重合体；保存剤例えばメチルヒドロキシ
ベンゾエートもしくはプロピルヒト四キシベンゾエート
またはソルビン酸；着色剤例えば二酸化チタン顔料、レ
ーキ染料および酸化鉄顔料；矯味矯臭剤例えばイパーミ
ント芳香剤のような１ミント”芳香剤；並びにバルク甘
味剤例えばソルビトールおよびスクロースまたは人工甘
味剤例えばサッカリンナトリウムおよびナトリウムシク
ラメートを用いて調製されうる。

前記添加剤が固形形態である場合、本発明の粒子は乾燥
混合物形態の該添加剤とともにブレンドされうるか、ま
たは添加剤自体が本発明の活性粒子とのブレンドのため
の賦形剤顆粒中に処方され５るか、またはさらに好まし
くは本発明の粒子が慣用法で添加剤と一緒に顆粒化され
うる。

このような顆粒化法は、慣用のグラニユレータ−例えば
スプレーグラニユレータ−１回転グラニユレータ−１遠
心流動床グラニユレータ−１高速ミキサーグラニユレー
タ−並びに押出しおよび粉砕の各手法を用いることから
なる。乾燥は慣用法によって例えばグラニユレータ−中
または乾燥オーブンもしくはホットエアードライヤー中
において実施されうる。勿論、顆粒は所望の大きさのも
のを得るのに都合のよい方法で調製するのが望ましい。

これは一般に顆粒化条件の慣用的調整によりそして必要
ならばこうして製造した顆粒を篩にかけることによって
達成され５る。

経口用医薬組成物を懸濁液として得る場合、それは脂質
コーチング物質と混和性ならば水性または非水性ビヒク
ル中において存在しうる。

懸濁に適当な非水性ビヒクルとしては例えばアーモンド
油、分別化ココヤシ油および油状エステルがあげられる
。

すなわち、さらに別の特徴において本発明は本発明組成
物を１種またはそれ以上の製薬担体または賦形剤と一緒
に含有する経口用医薬組成物を提供する。

特に、本発明のセフロキシムアクセチルのコーチング粒
子を１種またはそれ以上の製薬的に許容しうる賦形剤と
一緒に含有する経口用顆粒が提供される。該賦形剤物質
は甘味剤例えばスクロースからなるのが好ましい。存在
しうるその他の製薬的に許容しうる賦形剤の例としては
前記のものをあげることができる。顆粒は前記の慣用法
を用いて製造することができる。顆粒化は例えば各成分
をブレンドしそして水で顆粒化することによって達成さ
れうる。得られた顆粒は大き過ぎる大きさをもつ粒子を
除去するために篩に通すことができる。１０００ミクロ
ン以下特に８００ミク゛ロン以下の直径を有する顆粒が
好ましい。

本発明の粒子を水性媒体中に処方する場合、その媒体は
、脂質コーチングの味覚遮蔽特性の□維持を促進する点
で経口的に許容しうる溶質を比較的高い濃度で含有する
のが有利である。すなわち、例えば該水性媒体は有利に
は５０〜８５重量慢好ましくは６０〜８０重量−の濃度
で糖例えばスクロースを含有することができる。このよ
うな溶質は、本発明による微粒子状生成物を含有する顆
粒中に混入させるのが好都合でありうる。スクロースの
場合にはこれもまた甘味剤および保存剤として役立つ。

懸濁液として経口投与用に処方する本発明の製剤は、セ
フロキシムアクセチルを紐口投与で使用するために適当
量の水で調製されうる。典型的には、該粒子はセフロキ
シム５ｏｏＷ９〜１１に相当する量を含有する多数回投
与用懸濁液またはセフ０キシム１００〜１００　（ＩＩ
Ｆに相当する量を含有する単一投与用懸濁液が得られる
ように調製される。

ヒトの治療に用いる用量は代表的には成人の場合１日当
たりセフロキシム１００〜５０００η例えば２５０〜２
０００ｗｑであり、子供の場合１日当たり１２５〜１０
００岬であるが、その正確な量はとりわけ投与頻度に左
右されるであろう。

以下に、本発明を実施例により説明する。

後記各実施例で用いるセフロキシムアクセチルは、英国
特許第２１２７４０１号明細書に記載のようにして調製
され、容積平均粒子直径が５〜５０ミクロン（μｍ）で
ある非常に純粋な噴霧乾燥した無定形物質であった。

レベル（Ｒｅｖｅｌ）　Ａは市販食品等級のステアリン
酸であり、ハイファツク（Ｈｙｆａｃ）は市販等級のス
テアリン酸であり、ダイナサン（Ｄ７ｎａｅａｎ）１１
２はグリセリルトリラウレートでありそしてダイナサン
１１４はグリセリルトリミリステートである。レベルＡ
１ハイファック、ダイナサン１１２およびダイナサン１
１４はすべて商標名である。

ステアリン酸ＲＰＣは、英国薬局方（１９７３年）中に
脂肪酸主にステアリン酸とパルミチン酸との混合物とし
て明記されている。米国の「国家処方集ＸＶ、１９８０
年」にはステアリン酸σＳＮＦはステアリン酸４０俤以
上、パルミチン酸４０チ以上かつステアリン酸とパルミ
チン酸９０％以上を含有するものとして明記されている
。

後記実施例１〜３におゆる粒径測定は光学顕微鏡、クー
ルター計数器およびレーザー光散乱によってなされた。

１、　光学顕微鏡検査 脂質コーチング物質の小試料を顕微鏡スライド上でシリ
コン流体中に懸濁させ次いで粒子な工ｍａｎｃｏ、ＦＭ
！３顕微鏡を使用して１００倍率で調べそして計数した
。

各バッチに対して２枚スライドを調製し、１枚のスライ
ド当たり９個の視野について計数した。それらの粒子を
英国標準計数線（ＢＳ　３４０６゜１９６１）に関して
分類し次いで〉６０μｍから〈７．５μｍの範囲の各サ
イズ帯に割り当てた。各サイズ帯に勿ける総数を記録し
次いでそれを用いて下記の式にあてはめて容積平均直径
（ＶＭＤ）を計算した。

ΣＮ（ｘｌ）ｘ１’ Ｎ（ｘｉ　）−所定のサイズ帯における数ｘｉ　−サイ
ズ帯の中間点 ２、　クールター計数器 脂質コーチング物質の小試料を顕微鏡スライド上におい
てクールター分散剤中に懸濁させた。

この分散された試料の一定量をクールター計数器（ＴＡ
ＩＩ型）の濃度指数が５〜１０チに記録されるまで該計
数器の測定ビーカーに加え、その際該ビーカーには蒸留
水中に溶解した塩化ナトリウムの１チ溶液であって、そ
れを０４５μｍミリボール（Ｍｌｌｌｌｐｏｒｅ）フィ
ルターに通して濾過したものを含有させた。次にビーカ
ー含量を５０秒間超音波処理し、クールター計数器中に
戻し、１分間攪拌し次いで読みを行った。ａＯμｍ〜１
２ａ０μｍの多数のサイズ帯中の粒子について数計算を
行った。全体で４分攪拌後にこの計算を繰り返した。

各サイズ帯に対して１分および４分カウントの平均をと
り、それを用いてＶＭＤ　（前記１）法に記載の式）を
計算した。

前記測定を１個のバッチ当たり最少５個の個別試料につ
いて試料調製の開始から繰り返した。

これら５個のＶＭＤ値の平均をとって単一合成平均値を
得た。

特にことわらない限り、容量平均直径を意味するのに本
明細書中に記載のすべての表示はこのクールター計数器
法によって測定された。

＆　レーザー光散乱 脂質コーチング物質の５９試料を蒸留水中における［１
２５％トウイーン８０．５ｍに加え次いで６０秒間超音
波処理した。試料バイアルな２回道さにして内容物を混
合し、次いで試料をビーム掩蔽α２が得られるまでマル
ベルン（Ｍａｌｖｅｒｎ）３６００１ＣＷの粒子選別機
（Ｐａｒｔｉｃｌｅ　Ｂｉｇｅｒ）の測定セルに滴加し
た。試料セル中で１分および４分攪拌後に読みを行った
。

各試料に対するＶＭＤ値を計算した。各バッチについて
最少５個の試料の測定を行いそして合成平均値を得た。

実施例　１ ステアリン酸粉末ＢＰＣ（８５ＯＮ）中における無定形
セフロキシムアクセテル（１５０Ｆ）の分散液は、その
脂質を融解し、溶融した脂質の温度をその融点よりも約
１５℃高い温度に上昇させ次いでセフロキシムアクセチ
ルを混合下に加えることによって調製した。

この溶融脂質／セフロキシムアクセチル分散液を嬬動ポ
ンプを用いて噴霧乾燥器／冷却器の装置中に供給し、次
いで外部混合型二流体ノズル〔ノズル出口寸法は２．５
４ｍｍ（液体口）および五８１〜４．５７ｓａ（ｍ状微
粒化流体口）である〕を用いて６５〜７０℃の温度およ
び約３４５　ｋＰａ（５０ｐθ１）の霧化圧力で霧化し
た。生成物を、周囲温度で噴霧室中に供給する空気流を
用いて冷却し次いで固化した生成物をサイクロン分散器
中に集めた。

実施例　２ ステアリン酸粉末ＢＰＣ（８５０＃）中における無定形
セフロキシムアクセチル（１ｓｏＩＩ）の分散液は、そ
の脂質を融解しそしてその脂質の融点よりも約１５℃高
い温度を保持することによって各成分の乾燥混合物から
調製した。

この溶融脂質／セフロキシムアクセチル分散液をポンプ
で５００〜５０Ｃ１ｄ／分の速度において噴霧乾燥器／
冷却器の装置中に入れ、次いで内部混合型二流体ノズル
（Ｄｅ’１ａｖａｎ社製、カタログＡ　５２１６５−１
であり、英国特許第１４１２１３３号明細書に記載）を
用いて６５〜７０℃の温度および２７６〜５４５　ｋＰ
ａ　（４０〜５０　ｐｓｉ　）の霧化圧において空気で
霧化した。生成物を、周囲温度で噴霧室中に供給する空
気流を用いて冷却し次いで固化した生成物を重力によっ
て集めた。

実施例　３ ステアリン酸粉末ＢＰＣ中における無定形セフロキシム
アクセチルの分散液は、実施例２のようにして調製した
。

この溶融脂質／セフロキシムアクセチル分散液をギヤー
ポンプを用いて噴霧乾燥器／冷却器の装置中に入れ１次
いで外部混合型二流体ノズル（２，０■口径）を用いて
７５℃の温度および３１０　ｋＰａ　（４５ｐｓｉ　）
の霧化圧において空気で霧化した。生成物を、周囲温度
で噴霧室中に供給する空気流を用いて冷却し、次いで固
化した生成物をサイクロン分離器中に集めた。

実施例１〜３に記載の方法によって製造した物質のバッ
チについて以下の粒径が記録された。

ｎ謂１０　　ｎ雪５　　　ｎ胃２ ２　　　４五９３μｍ　　　５ａ８０μｍ　　４（１１
０μｍパンチ　Ａ　　　　　ｎ＝２０　　　　ｎ−５ｎ
＝２２　　　　５５．５６μｍ　　　４４．４３μｍ　
４五８６μｍバッチ　Ｂ　　　　　ｎ＝１０　　　　ｎ
＝５　　　　　ｎｍ２３　　　　２９、４６μｍ　　　
３７．２１μｍ　　！１５．１８μｍｎ宵１０　　　ｎ
＝１０　　　ｎｙ２ すべての粒径はＶＭＩ）として表示されている。

ｎ−測定した試料の数。

実施例　４ セフロキシムアクセチル（１２１Ｌ！ニステアリン酸粉
末ＢＰＣ（６７６ｇ）との乾燥混合物を攪拌下６８℃に
加熱して脂質を融解しモして懸濁液を得た。この溶融脂
質／セフロキシムアクセチル分散液を、その融解容器に
圧力をかけることにより約４００ｍ／分の速度で噴霧冷
却室に移した。

次にこれを内部混合型二流体ノズル（実施例２に記載）
を用いて、７８℃の温度および３８０ｋＰａ　（５５ｐ
ｓｉ　）の圧力において空気で霧化した。生成物を、噴
霧室中に供給する空・気流の中で冷却し、次いで固化し
た物質を重力で集めた。

容量中間粒子直径（クールター計数器）５１μｍ０セフ
ロキシムアクセチル含量１５．４％。

実施例　５ 脂質コーチング用分散液は、その脂質を融解し、溶融し
た脂質の温度をその融点よりも１５℃高い温度に上昇さ
せ次いで適当量のセフロキシムアクセチルを高ぜん断混
合機を用いて混合下に加えることによって調製した。

この溶融脂質／セフロキシムアクセチル分散液を、噴霧
室の高さが１．８２　ｍである慣用の噴霧乾燥器／冷却
器の装置中にポンプを用いて約３００ｍ／分の速度で供
給し次いで外部混合型二流体ノズル（実施例１に記載）
を用いて２７５〜４１４ｋＰａ　（４０〜６０ｐｓｉ）
の霧化圧力で霧化した。生成物を、７〜１１’Ｃで噴霧
室中に供給される空気流を用いて冷却した。固形生成物
をサイクロン分離器中に集めた。

セフロキシムアクセチルと種々の脂質とからなる下記混
合物を噴霧冷却してセフロキシムアクセチルの味遮蔽脂
質コーチング粒子を得た。

得られた粒子の直径は、Ｑｕａｎｔ１ｍｅｔ　９７０”
　像分析器（工ｍａｇｅ　Ａｎａｌｙｓｅｒ）を用いて
光学顕微鏡により測定した。

チψ　重量（至） ａ）ステアリン酸粉末ＢＰＣ８５８５０セフロキシムア
クセチル　　　　　　１５　　１５０数平均粒子直径７
．１８　ｐｍ　（得られた全粒子の９５％は２２Ｉｒｒ
ｘ１より小さい直径を有した）。

容積平均粒子直径　４１．９μｍ０ ｂ）ハイファツク　　　　　　　　　　　８５　　８５
０セフロキシムアクセチル　　　　　　１５　　１５０
数平均粒子直径ｙ、　ｑ　３　ｐｒｎ　（得られた全粒
子の９５俤は２５μｍより小さい直径を有した）。

容積平均粒子直径　４７．５μｍ０ Ｃ）ステアリン酸粉末ＲＰＣ４２，５２１２，５ダイナ
サン１１２　　　　　　　　　４２．５　　２１２．５
セフロキシムアクセチル　　　　　１５　　７５．０数
平均粒子直径ａ３８ｐｍ　（得られた全粒子の９５チは
３２μｍより小さい直径を有した）。

容積平均粒子直径　５１，０μｍ０ ｄ）ダイナサン１１４　　　　　　　　　　　８５　　
４２５セフロキシムアクセチル　　　　　　１５　　７
５数平均粒子直径７．３２μｍ（得られた全粒子の９５
俤は２１μｍより小さい直径を有した）。

容積平均粒子直径４７．１μｍ０ 実施例　６ マルトデキストリン被覆のセフロキシムアクセチル粒子
は、マルトデキストリン（４０ＯＮ）％何種類もの果物
の風味を混合したエキス芳香剤（１１）およびデンプン
１５００（２５Ｍ）を蒸留水（全体で１ｔとなる量）中
に高ぜん断混合で分散させることにより調製した。高ぜ
ん断混合でこの懸濁液中にセフロキシムアクセチル（１
００１）を分散させ、次いでその分散液を慣用の噴霧乾
燥法で噴霧乾燥した。生成物をサイクロン分離器中に集
めた。

次Ｉにのマルトデキストリンで被覆したセフロキシムア
クセチルを実施例５に記載のステアリン酸ＢＰＣでコー
チングした。

ステアリン酸粉末ＢＰ０　　　　　　　　６０　　６０
０マルトデキストリンで被覆した　　　　４０　　４０
０セフロキシムアクセチル 数平均粒子直径７．５１ｐｍ（得られた全粒子の９５％
は２３μｍより小さい直径を有した）。

容積平均粒子直径　４＆０μｍ０ 実施例　７ 実施例５詔よび６に記載の方法を用いて、セフロキシム
アクセチルと種々の脂質からなる下記混合物を噴霧冷却
してセフロキシムアクセチルの味遮蔽脂質コーチング粒
子を得た。

ａ）ステアリン酸粉末ＢＰＣ５５６１１マルトデキスト
リン被覆のセフロキシムアクセチル４５　　５００１：
１）ステアリン酸粉末ＥＰＣ８０８００セフロキシムア
クセチル　　　　　　　２０　　２００Ｃ）レベルＡ　
　　　　　　　　　　　　　　８０　　８００セフロキ
シムアクセチル　　　　　　　２０　　２００ａ）セト
ステアリルアルコール　　　　　　８５　　８５０セフ
ロキシムアクセチル　　　　　　　１５　　１５０ｅ）
セトステアリルアルコール　　　　　　６０　　６００
マルトデキストリン被覆の　　　　　　４０　　４００
セフロキシムアクセチル ｆ）ハイ７アツク　　　　　　　　　　　　６０　　６
００マルトデキストリン被覆の　　　　　　４０　　４
００セフロキシムアクセチル ｇ）ステアリン酸粉末Ｕ８ＮＦ　　　　　　　　９０　
　９００セフロキシムアクセテル　　　　　　　１０　
　１００ｈ）ステアリン酸粉末Ｔ：ＪＳＮＩｌ′４０　
　２００ダイナサン１１２　　　　　　　　　　　４０
　　２００セフロキシムアクセチル　　　　　　　２０
　　１００１）ステアリン酸粉末ＢＰＣ４２，５２１２
，５ダイナサン１１４　　　　　　　　４Ｚ５　２１２
．５セフロキシムアクセチル　　　　１４　　７５ｊ）
ステアリン酸　　　　　　　　　４２．５　２１２．５
パルミチンｌ！！！　　　　　　　　　　４２．５　２
１２．５セフμキシムアクセチル　　　　１５７５ｋ）
ステアリン酸　　　　　　　　　４０　　２００パルミ
チン酸　　　　　　　　　４０　　２００セフロキシム
アクセチル　　　　２０　　１００製剤例 ステアリンｆＲＢＰＣコーチングのセフロキシムアクセ
チルを下記の割合でスクロースおよび適当な矯味矯臭剤
と合一する。これらの物質をブレンドし、次に顆粒化流
体として水を用いて慣用手法で顆粒化する。乾燥後、こ
れらの顆粒を篩にかけてすべての塊りを除去し次いで瓶
の中に充填する。経口用懸濁液は、この懸濁液５ｄ当た
りセフ０キシム１２５■が得られるように水で調製する
ことによって製造される。

されたセフロキシムアクセチル　　　　２４．９２スク
ロース　　　　　　　　　　　７４．７５芳香剤（森林
の果実）　　　　　　　　　　　ａ３６特許出願人　　
グラクツ・グループ・リミテッド外２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）水に不溶性でありそして経口投与するとセフロキシ
   ムアクセチルの苦味を遮蔽するのに役立つが、しかし胃
   腸内液体と接触すると分散または溶解する脂質または脂
   質混合物のコーチングで粒子が完全に被覆されているこ
   とを特徴とする、微粒子形態のセフロキシムアクセチル
   からなる組成物。 ２）前記脂質または脂質混合物が３０〜８０℃の融点を
   有する請求項１記載の組成物。 ３）前記脂質または脂質混合物が４０〜７０℃の融点を
   有する請求項２記載の組成物。 ４）前記脂質または脂質混合物が、１０〜３０個の炭素
   原子を有する直鎖状脂肪族カルボン酸の１種またはそれ
   以上からなる請求項１記載の組成物。 ５）前記の脂質混合物が、３：７〜７：３の割合でのス
   テアリン酸とパルミチン酸との混合物からなる請求項４
   記載の組成物。 ６）前記のステアリン酸とパルミチン酸との混合物が、
   約１：１の重量比である請求項５記載の組成物。 ７）５〜９０重量％のセフロキシムアクセチルを含有す
   る請求項１〜６項のうちのいずれかに記載の組成物。 ８）１０〜３０重量％のセフロキシムアクセチルを含有
   する請求項７記載の組成物。 ９）無定形セフロキシムアクセチルを含有する請求項１
   〜８項のうちのいずれかに記載の組成物。 １０）前記セフロキシムアクセチルが、中空ミクロスフ
   エア形態である噴霧乾燥されたセフロキシムアクセチル
   である請求項９記載の組成物。 １１）前記のコーチング粒子の直径が１〜２５０ミクロ
   ンである請求項１〜１０項のうちのいずれかに記載の組
   成物。 １２）前記コーチング粒子の容積平均直径が１００ミク
   ロン以下である請求項１〜１１項のいずれかに記載の組
   成物。 １３）微粒子状セフロキシムアクセチルを溶融脂質また
   は脂質混合物中に分散し、該分散液を霧化して前記脂質
   または脂質混合物で完全に被覆された粒子を得、そして
   得られたコーチング粒子を冷却しそして集めることから
   なる、請求項１記載の組成物の調製方法。 １４）前記脂質または脂質混合物が、請求項２〜６項の
   うちのいずれかに定義されたものである請求項１３記載
   の方法。 １５）前記分散液を空気ノズルアトマイザーで霧化する
   請求項１３または１４に記載の方法。 １６）前記アトマイザーが内部混合型二流体ノズルアト
   マイザーである請求項１５記載の方法。 １７）前記分散液を、用いる脂質または脂質混合物の融
   点より１０〜２０℃高い温度で霧化する請求項１５また
   は１６記載の方法。 １８）コーチング前の微粒子状セフロキシムアクセチル
   の容積平均粒子直径が５〜５０ミクロンである請求項１
   ５〜１７のうちのいずれかに記載の方法。 １９）用いる微粒子状セフロキシムアクセチル並びに脂
   質または脂質混合物の各量が、５〜５０重量％のセフロ
   キシムアクセチルを含有するコーチング粒子が得られる
   量である請求項１５〜１８のうちのいずれかに記載の方
   法。 ２０）用いる微粒子状セフロキシムアクセチル並びに脂
   質または脂質混合物の各量が、５〜３０重量％のセフロ
   キシムアクセチルを含有するコーチング粒子が得られる
   量である請求項１９記載の方法。 ２１）前記分散液を霧化して直径が１〜２５０ミクロン
   であるコーチング粒子を得る請求項１５〜２０のうちの
   いずれかに記載の方法。 ２２）前記分散液を霧化して容積平均直径が１００ミク
   ロン以下のコーチング粒子を得る請求項１５〜２１のう
   ちのいずれかに記載の方法。 ２３）前記分散液を霧化して容積平均直径が２０〜１０
   ０ミクロンであるコーチング粒子を得る請求項２２記載
   の方法。 ２４）前記分散液を霧化して容積平均直径が３０〜６０
   ミクロンであるコーチング粒子を得る請求項２３記載の
   方法。 ２５）請求項１記載の組成物または請求項１３記載の方
   法で製造された組成物を１種またはそれ以上の製薬担体
   または賦形剤と一緒に含有する経口医薬組成物。 ２６）顆粒形態である請求項２５記載の医薬組成物。 ２７）水性懸濁液形態である請求項２５記載の医薬組成
   物。 ２８）前記脂質コーチングの味覚遮蔽性質の維持を補助
   するのに役立つ経口的に許容されうる溶質を含有する、
   請求項２７記載の医薬組成物。 ２９）前記溶質が５０〜８５重量％濃度の糖である請求
   項２８記載の医薬組成物。