CN103330683B - 一种富马酸替诺福韦酯细粒剂 - Google Patents
一种富马酸替诺福韦酯细粒剂 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种富马酸替诺福韦酯细粒剂，其由替诺福韦酯和甜味剂按照质量比1:0-6混合后，与热熔挤出用聚合物按照质量比1：2-15的配比进行混合，然后通过热熔挤出机进行热熔挤出，粉碎成粒径≤30目的细粒制备。本发明的富马酸替诺福韦酯细粒剂解决了富马酸替诺福韦酯味极苦，现有制剂掩味效果差的不足，大大提高了患者的服药顺应性。
Description
技术领域
本发明涉及一种富马酸替诺福韦酯的细粒剂，属于药物制剂领域。
背景技术
富马酸替诺福韦二吡呋酯（富马酸替诺福韦酯，Tenofovir disoproxil fumarate）是替诺福韦的酯类前体药物，是一种无/低耐药性的、低毒性抗乙肝病毒和抗艾滋病毒类药物。它是一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂，经口服后水解为替诺福韦，然后被细胞激酶磷酸化，生成具有药理活性的代谢产物替诺福韦二磷酸，后者与5’-三磷酸脱氧腺甘酸竞争，参与病毒DNA的合成，进入病毒DNA后，由于缺乏3’-OH基团，因而导致DNA延长受阻，进而阻断病毒的复制。
富马酸替诺福韦酯味极苦，并且掩盖这种苦味有一定的技术难度。其上市剂型为薄膜包衣片剂，规格为300mg。CN10219810A公布了一种富马酸替诺福韦酯分散片，其选择甘露醇、山梨醇等甜味剂作填充剂，并加入阿斯巴甜、甜蜜素等矫味剂进行矫味。但由于富马酸替诺福韦二吡呋酯味极苦，一般添加甜味剂的方法很难将苦味全部掩盖。
富马酸替诺福韦酯的现有口服剂型不能有效地掩盖其不良味道，这导致其患者顺应性较差，尤其是儿童中的低龄儿童顺应性较差，服用困难。因此，迫切需求一种适用于患者服用的富马酸替诺福韦酯剂型。
发明内容
本发明旨在提供一种掩味效果优异的富马酸替诺福韦酯口服剂型，以解决富马酸替诺福韦酯味极苦、患者顺应性较差的问题。
本发明提供了一种富马酸替诺福韦酯细粒剂，其按照以下步骤制备：
a.将富马酸替诺福韦酯和甜味剂按照质量比1:0-6混合，得混合物I；
b.将混合物I与热熔挤出用聚合物按照质量比1：2-15的配比进行混合，得混合物II；
c.将混合物II通过热熔挤出机进行热熔挤出，得挤出物；
d.将步骤c所得挤出物粉碎成粒径≤30目的细粒。
在本发明的一些实施方案中，所述甜味剂选自甘露醇、木糖醇、山梨醇、葡萄糖中的任意一种或其混合物。
在本发明的一些实施方案中，所述热熔挤出用聚合物为亲水性热熔挤出用聚合物。优选共聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物、聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物中的任意一种或其混合物。
在本发明的另一些实施方案中，步骤b中所述热熔挤出用聚合物还可以进一步混合脂溶性物质，选自硬脂酸、山愈酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯中的任意一种或其混合物。优选地，所述硬脂酸、山愈酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯中的任意一种或其混合物占热熔挤出用聚合物的质量百分比≤20%。
在本发明的一些优选实施方案中，所述热熔挤出用聚合物是共聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯，与山愈酸甘油酯进一步混合，其中所述共聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯与山愈酸甘油酯的混合物中山愈酸甘油酯的质量比重为8～15%。
更进一步地，本发明还提供了一种富马酸替诺福韦酯细粒剂，其按照以下步骤制备：
a.将富马酸替诺福韦酯和甘露醇按照质量比1:2～5混合，得混合物I；
b.将混合物I与共聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯与山愈酸甘油酯的混合物按照质量比1:5～10的配比进行混合得混合物II，其中所述共聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯与山愈酸甘油酯的混合物中山愈酸甘油酯的质量比重为8～15%；
c.将混合物II通过热熔挤出机进行热熔挤出，得挤出物；
d.将步骤c所得挤出物粉碎成粒径≤30目的细粒。
在本发明的一些实施方案中，所述热熔挤出的温度为120～150℃，转速为25～45r/min，挤出螺杆为同向或反向旋转。
在本发明的一些实施方案中，所述细粒的粒径≤30目（500微米），且粒径≤200目（75mm）的细粒的重量不超过30%。
在本发明中，细粒剂粒径的选择是兼顾掩味效果和溶出效果两方面来确定的。实验研究结果表明：普通颗粒剂粒径较大（对比例3，粒径1～2mm），掩味效果好，但溶出速率慢，口腔沙粒感较强，更细的粒径（对比例2，粒径≤80目）溶出速率快，但掩味效果较差。因此，为了获得最佳技术效果，优选细粒的粒径范围为≤30目（500微米），且粒径≤200目（75mm）的细粒的重量不超过30%。
本发明的制备的细粒剂可以直接装袋，或还可以混合微粉硅胶、硬脂酸镁等润滑剂后装袋。
本发明的富马酸替诺福韦酯细粒剂具有以下有效技术效果：
（1）采用热熔挤出技术对替诺福韦酯进行掩味，药物被高分子聚合物所包裹可减少其同味蕾的接触，从而有效地掩味药物的苦味；
（2）将药物和甜味剂混合后再进行热熔挤出，可改变味蕾对苦味的敏感度，对掩味起到双重的保护作用；
（3）在热熔挤出用聚合物中加入≤20%的脂溶性物质，该类物质包裹在药物表面，在较短时间内阻碍药物的释放，对掩味效果有一定的加成作用。
（4）将药物熔融挤出物粉碎成细粒，并控制细粒的粒径，既避免挤出物粉碎过度影响到掩味效果，也避免粒径过大从而影响药物释放速度和沙砾感；
（5）提高了患者服药顺应性，尤其是儿童中的低龄儿童患者；
（6）制备工艺简单，无需使用水和任何有机溶剂，适合于工业化大生产。
本文中，术语“甜味剂”是指赋予食品、药品或饲料以甜味的食物添加剂。适宜的甜味剂具有口感舒服，易溶于水，不会影响到药物溶出速率，稳定性好，可耐受高温，在热熔挤出的温度条件下不会变质焦化的特点。所述甜味剂选自，但不限于，甘露醇、木糖醇、山梨醇、葡萄糖或其他类似的甜味剂或它们的任意混合物。
本文中，术语“热熔挤出用聚合物”是一类可用来做热熔挤出的高分子聚合物，其需要有以下几个特点：1）其热塑性行为必须有可变形性，2）要具有高度的热稳定性和适当的玻璃化转变温度（50～180℃）3）吸湿性较低；4）安全无毒。优选亲水性的热熔挤出用聚合物。所述亲水性的热熔挤出用聚合物选自，但不限于，共聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物、聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物或其他类似亲水性的热熔挤出用聚合物或它们的任意混合物。
本文中，术语“脂溶性物质”是指一类不溶于水，熔点较低（80℃以下），安全无毒的物质，这类物质包裹在药物表面，在较短时间内可阻碍药物的释放，增强掩味的效果。所述脂溶性物质选自，但不限于，硬脂酸、山愈酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯中或其他类似的脂溶性物质或它们的任意混合物。
本文中，术语“粉碎”是指将长条状热熔挤出物粉碎成细粒剂所要求的粒径范围的过程。
本领域所属技术人员可以根据目标粒径选择适宜的设备，如中碎机器等实现粉碎。
具体实施方案
通过下述实施例来解释和说明本发明的技术方案，但并不以任何方式限制本发明请求保护的范围。
实施例1
称取富马酸替诺福韦酯4g，甘露醇16g混合均匀，再加入Kollidon VA64（共聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯）80g混合均匀，并将混合物通过热熔挤出机挤出，热熔挤出机挤出温度设定为140℃，平衡20分钟后，设定螺杆转速为40r/min，挤出螺杆为同向旋转，挤出扭矩力为40～45Ncm，所得到的条状物室温下放置4小时后，通过中碎机粉碎，粉碎物过30目筛，30目筛以上物料继续过中碎机进行二次粉碎使所有物料最终全部通过30目筛，即得细粒剂。
实施例2
称取富马酸替诺福韦酯4g，木糖醇24g混合均匀，再加入Kollidon VA64120g混合均匀，并将混合物通过热熔挤出机挤出，热熔挤出机挤出温度设定为130℃，平衡20分钟后，设定螺杆转速为25r/min，挤出螺杆为同向旋转，挤出扭矩力为30～35Ncm，所得到的条状物室温下放置4小时后，通过中碎机粉碎，粉碎物过30目筛，30目筛以上物料继续过中碎机进行二次粉碎使所有物料最终全部通过30目筛，即得细粒剂。
实施例3
称取富马酸替诺福韦酯4g，甘露醇20g混合均匀，再加入Kollidon VA6484g混合均匀，并将混合物通过热熔挤出机挤出，热熔挤出机挤出温度设定为140℃，平衡20分钟后，设定螺杆转速为35r/min，挤出螺杆为反向旋转，挤出扭矩力为45～50Ncm，所得到的条状物室温下放置4小时后，通过中碎机粉碎，粉碎物过30目筛，30目筛以上物料继续过中碎机进行二次粉碎使所有物料最终全部通过30目筛，即得细粒剂。
实施例4
称取富马酸替诺福韦酯4g，葡萄糖4g混合均匀，再加入Kollidon VA64120g混合均匀，并将混合物通过热熔挤出机挤出，热熔挤出机挤出温度设定为150℃，平衡20分钟后，设定螺杆转速为30r/min，挤出螺杆为同向旋转，挤出扭矩力为38～42Ncm，所得到的条状物室温下放置4小时后，通过中碎机粉碎，粉碎物过30目筛，30目筛以上物料继续过中碎机进行二次粉碎使所有物料最终全部通过30目筛。即得细粒剂。
实施例5
称取富马酸替诺福韦酯4g，葡萄糖4g混合均匀，再加入Kollidon VA6436g，硬脂酸9g混合均匀，并将混合物通过热熔挤出机挤出，热熔挤出机挤出温度设定为120℃，平衡20分钟后，设定螺杆转速为40r/min，挤出螺杆为同向旋转，挤出扭矩力为43～47Ncm，所得到的条状物室温下放置4小时后，通过中碎机粉碎，粉碎物过30目筛，30目筛以上物料继续过中碎机进行二次粉碎使所有物料最终全部通过30目筛。即得细粒剂。
实施例6
称取富马酸替诺福韦酯4g，甘露醇8g混合均匀，再加入Kollicoat IR（聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物）100g，山愈酸甘油酯10g混合均匀，并将混合物通过热熔挤出机挤出，热熔挤出机挤出温度设定为140℃，平衡20分钟后，设定螺杆转速为30r/min，挤出螺杆为同向旋转，挤出扭矩力为32～38Ncm，所得到的条状物室温下放置4小时后，通过中碎机粉碎，粉碎物过30目筛，30目筛以上物料继续过中碎机进行二次粉碎使所有物料最终全部通过30目筛。即得细粒剂。
实施例7
称取富马酸替诺福韦酯4g，山梨醇12g混合均匀，再加入Soluplus（聚乙烯已内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物56g，单硬脂酸甘油酯12g混合均匀，并将混合物通过热熔挤出机挤出，热熔挤出机挤出温度设定为125℃，平衡20分钟后，设定螺杆转速为30r/min，挤出螺杆为反向旋转，挤出扭矩力为44～48Ncm，所得到的条状物室温下放置4小时后，通过中碎机粉碎，粉碎物过30目筛，30目筛以上物料继续过中碎机进行二次粉碎使所有物料最终全部通过30目筛，即得细粒剂。
实施例8
称取富马酸替诺福韦酯4g，再加入Soluplus（聚乙烯已内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物60g，并将混合物通过热熔挤出机挤出，热熔挤出机挤出温度设定为150℃，平衡20分钟后，设定螺杆转速为25r/min，挤出螺杆为同向旋转，挤出扭矩力为35～40Ncm，所得到的条状物室温下放置4小时后，通过中碎机粉碎，粉碎物过30目筛，30目筛以上物料继续过中碎机进行二次粉碎使所有物料最终全部通过30目筛。，即得细粒剂。
实施例9
称取富马酸替诺福韦酯4g，木糖醇4g混合均匀，再加入Kollidon VA6416g混合均匀，并将混合物通过热熔挤出机挤出，热熔挤出机挤出温度设定为135℃，平衡20分钟后，设定螺杆转速为45r/min，挤出螺杆为同向旋转，挤出扭矩力为45～50Ncm，所得到的条状物室温下放置4小时后，通过中碎机粉碎，粉碎物过30目筛，30目筛以上物料继续过中碎机进行二次粉碎使所有物料最终全部通过30目筛，即得细粒剂。
实施例10
称取富马酸替诺福韦酯4g，甘露醇8g混合均匀，再加入Kollidon VA6472g，山愈酸甘油酯12g混合均匀，并将混合物通过热熔挤出机挤出，热熔挤出机挤出温度设定为145℃，平衡20分钟后，设定螺杆转速为40r/min，挤出螺杆为反向旋转，挤出扭矩力为44～48Ncm，所得到的条状物室温下放置4小时后，通过中碎机粉碎，粉碎物过30目筛，30目筛以上物料继续过中碎机进行二次粉碎使所有物料最终全部通过30目筛，即得细粒剂。
效果试验
对比例1
按照中国专利公开号CN10219810A的实施例2制备富马酸替诺福韦酯片：称取富马酸替诺福韦酯40g，甘露醇15.3g，微晶纤维素18.3g，乳糖20.3g，低取代羟丙基纤维素7.1g、阿斯巴甜2.5g充分混合均匀并粉碎过100目筛，用适量3%聚维酮水溶液制成20目湿细粒，与55℃干燥3.5h后，18目筛整粒，加入交联聚维酮5.6g、十二烷基硫酸钠1.0g、微粉硅胶1.0g、硬脂酸镁0.5g充分混匀后，测定含量，以富马酸替诺福韦酯计40mg计算片重，压片。
对比例2
称取富马酸替诺福韦酯4g，甘露醇8g混合均匀，再加入Kollicoat IR（聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物）100g，山愈酸甘油酯10g混合均匀，并将混合物通过热熔挤出机挤出，热熔挤出机挤出温度设定为140℃，平衡20分钟后，设定螺杆转速为30r/min，挤出螺杆为同向旋转，挤出扭矩力为32～38Ncm，所得到的条状物室温下放置4小时后，通过微粉机粉碎，粉碎后物料95%以上可通过80目筛，以此作为微粉对比例。
对比例3
称取富马酸替诺福韦酯4g，甘露醇8g混合均匀，再加入Kollicoat IR（聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物）100g，山愈酸甘油酯10g混合均匀，并将混合物通过热熔挤出机挤出，热熔挤出机挤出温度设定为140℃，平衡20分钟后，设定螺杆转速为30r/min，挤出螺杆为同向旋转，挤出扭矩力为32～38Ncm，所得到的条状物室温下放置4小时后，通过粗粉机粉碎，筛去细粉，所得粉碎物料粒径在1～2mm，以此作为粗粉对比例。
1、口感评价试验
取本发明的富马酸替诺福韦酯细粒剂、对比例1-3的富马酸替诺福韦酯制剂，其剂量按照富马酸替诺福韦酯计约40mg。选12名身体健康的18～26岁志愿者，男女各半，将药物含在舌头中部，再滴入约5ml水，停留10s吐出，并用温水漱口数次，按照以下评价标准选择最接近的口感并打分，每组打分结果为12名志愿者的平均值，结果见表1。
口感评价标准：无味17～20分；稍苦13～16分；可以忍受9～12分；不想忍受5～8分，难以忍受1～4分，分值越高表明口感越好。
表1
| 组别 | 口感分数平均值 |
| 实施例1 | 16.4 |
| 实施例2 | 17.1 |
| 实施例3 | 16.1 |
| 实施例4 | 15.7 |
| 实施例5 | 15.9 |
| 实施例6 | 17.9 |
| 实施例7 | 16.2 |
| 实施例8 | 15.3 |
| 实施例9 | 13.1 |
| 实施例10 | 18.5 |
| 对比例1 | 7.5 |
| 对比例2 | 10.6 |
| 对比例3 | 18.0 |
热熔挤出用聚合物、脂溶性物质、甜味剂的用量对药物的口感均会有影响，热熔挤出用聚合物同富马酸替诺福韦酯的比值越大，对药物的包裹能力越好，掩味效果越好，但用量太大会导致制剂单位很大，其中加入≤20%的脂溶性成分，脂溶性成分在短时间内阻碍药物释放，对掩味效果有一定的加成作用。甜味剂的用量越大，掩味效果越好，但甜味剂同样会占用热熔挤出用聚合物的溶解能力，故用量也不可太大。因此，热熔挤出用聚合物、脂溶性物质、甜味剂三者之间适当的配比可以得到优异的掩味效果。
本发明的富马酸替诺福韦酯细粒剂的口感评价分数平均值均在10分以上，而对比例1片剂为7.5分。对比例2（粒径≤80目）由于粉碎太细削弱了其掩味效果，其口感评价分数平均值为10.6。对比例3（粒径1～2mm）掩味效果优异，但其沙粒感较重，吞咽稍有困难，会导致患者服用顺应性差。由此可见，本发明的替诺福韦酯细粒剂达到了良好的掩味效果，且口感舒服，易于服用，并且当热熔挤出用聚合物Kollidon VA64：山愈酸甘油酯=6：1、药物与高分子聚合物比例为1:7时，口感评价分数平均值为18.5，显示出了最优的掩味效果。
2、溶出度试验
采用中国药典2010版附录Ⅹ C溶出度测定法第二法桨法来测定本发明的细粒剂、对比例1-3的制剂（按富马酸替诺福韦酯计40mg）的溶出曲线，结果见表2。其中，溶出介质为0.1N HCL溶液900ml，转速为50r/min，采用紫外分光光度法来进行测定，测定波长为260nm。
标准溶液的制备：取约22mg富马酸替诺福韦酯对照品（批号：120309，自制，纯度为99.6%），置于100ml容量瓶中，加入适量的溶出介质，超声使其溶解，再加入溶出介质至刻度，摇匀，取5ml至25ml容量瓶，稀释至刻度，摇匀即得。
样品溶液的制备：在规定的时间点取样，通过0.45μm的微孔滤膜过滤，即得。
| 取样时间 | 10min | 20min | 30min | 45min | 60min |
| 实施例1 | 62% | 92% | 97% | 99% | 99% |
| 实施例2 | 54% | 88% | 93% | 98% | 100% |
| 实施例3 | 60% | 90% | 98% | 101% | 101% |
| 实施例4 | 55% | 88% | 94% | 99% | 102% |
| 实施例5 | 50% | 84% | 90% | 97% | 99% |
| 实施例6 | 51% | 85% | 92% | 99% | 101% |
| 实施例7 | 54% | 87% | 92% | 98% | 99% |
| 实施例8 | 66% | 92% | 98% | 100% | 100% |
| 实施例9 | 77% | 95% | 99% | 100% | 101% |
| 实施例10 | 64% | 88% | 97% | 99% | 99% |
| 对比例1 | 95% | 99% | 100% | 101% | 102% |
| 对比例2 | 78% | 86% | 95% | 100% | 102% |
| 对比例3 | 35% | 60% | 85% | 93% | 99% |
本发明的富马酸替诺福韦酯细粒剂较片剂溶出速率慢，这是由于对比例1的分散片在溶出介质中分散较快，而本发明中药物被包裹在高分子材料中，溶出受到高分子材料的溶解的影响。不同种类的高分子聚合物和不同的载药量对其溶出速率有一定的影响，主要体现在10分钟和20分钟，20min溶出均在85%以上，30min溶出度均在90%以上，人体在禁食状态下，其胃内滞留（排空）T50%时间为15～20分钟，所以本发明的细粒剂基本不会影响到药物的吸收。另一方面，颗粒粒径越小溶出越快，其掩味效果越差，颗粒粒径过大，溶出度过慢，因此选择一个适合的粒径也是很重要的。
Claims (3)
1.一种富马酸替诺福韦酯细粒剂，其特征在于，所述细粒剂是按照以下步骤制备：
a.将富马酸替诺福韦酯和甜味剂按照质量比1:0-6混合，得混合物I；
b.将混合物I与热熔挤出用聚合物按照质量比1：2-15的配比进行混合，得混合物II；
c.将混合物II通过热熔挤出机进行热熔挤出，得挤出物；
d.将步骤c所得挤出物粉碎成粒径≤30目的细粒；
其中，步骤a中所述甜味剂选自：甘露醇、木糖醇、山梨醇、葡萄糖中的任意一种或其混合物；
其中，步骤b中所述热熔挤出用聚合物选自：共聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物、聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物；或它们与脂溶性物质的混合物，所述脂溶性物质选自：硬脂酸、山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯，其占热熔挤出用聚合物的质量百分比≤20％；
其中，步骤c中所述热熔挤出的温度为120～150℃，转速为25～45r/min，挤出螺杆为同向或反向旋转；
其中，步骤d中所述细粒的粒径≤30目，且粒径≤200目的细粒的重量不超过30％。
2.根据权利要求1所述的细粒剂，其特征在于，步骤b中所述热熔挤出用聚合物是共聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯与山嵛酸甘油酯的混合物，其中所述共聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯与山嵛酸甘油酯的混合物中山嵛酸甘油酯的质量百分比为8～15％。
3.根据权利要求1所述的细粒剂，其特征在于，所述细粒剂是按照以下步骤制备：
a.将富马酸替诺福韦酯和甘露醇按照质量比1:2～5混合，得混合物I；
b.将混合物I与共聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯与山嵛酸甘油酯的混合物按照质量比1:5～10的配比进行混合得混合物II，其中所述共聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯与山嵛酸甘油酯的混合物中山嵛酸甘油酯的质量百分比为8～15％；
c.将混合物II通过热熔挤出机进行热熔挤出，得挤出物；
d.将步骤c所得挤出物粉碎成粒径≤30目的细粒。
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