CN112933084A - 一种赛洛多辛组合物 - Google Patents

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Sunshine Lake Pharma Co Ltd
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Abstract

本发明涉及一种赛洛多辛组合物。所述组合物包含赛洛多辛固体分散体和填充剂等辅料，所述述固体分散体包含赛洛多辛和非肠溶性载体材料。所述非肠溶性载体材料和赛洛多辛制备成固体分散体后，掩味效果很好，将其制成口服制剂后，基本没有苦味，口感好，且具有达到有效治疗血药浓度的溶出性质。同时，本发明还提供了制备上述赛洛多辛固体分散体的方法，该方法采用喷雾干燥或者热熔挤出工艺，重现性好，适用于工业化生产。

Description

一种赛洛多辛组合物
技术领域
本发明涉及医药制剂领域，具体涉及一种包含赛洛多辛固体分散体的组合物。
背景技术
赛洛多辛是一种用于排尿困难的药物，具有选择性的尿道平滑肌收缩抑制活性，并且不引起强降压活性，广泛地用作与良性前列腺肥大有关的排尿困难的治疗药。赛洛多辛的化学结构式如下：
Figure BDA0002819726370000011
目前国内外上市的赛洛多辛剂型有胶囊、普通片和口崩片。胶囊、普通片这些剂型必须与水共服，且对于有吞咽困难的患者如老年患者，服药顺应性差。近年来，随着人口老龄化加剧，对口崩片这种不需水服用、且可解决吞咽困难的剂型的开发需求越来越大。赛洛多辛具有强烈苦味，制备成口崩片，必须保证良好的口感，简单地添加矫味剂进行掩味，掩味效果不佳。专利申请CN105142633A公开了采用非肠溶性材料对赛洛多辛和至少一种添加剂(醇或糖醇以及玉米淀粉)的混合物或粒化物进行粉末或颗粒包衣，从而实现物理增重掩味，且其口服制剂具有达到有效治疗血药浓度的溶出性质。粉末包衣或颗粒包衣虽然能够掩味，但对包衣设备要求高；另由于包衣底物为粉末或颗粒，其形状不规则，包衣均匀性较差，如果想获得较好的掩味效果，需包衣增重较大，这样将导致包衣时间长。另包衣增重大，势必导致包衣颗粒较大，不溶的大的包衣颗粒在口腔中易产生砂砾感，导致不愉悦的口感。另由于包衣掩味颗粒制备成口崩片，还需要经过压片，在一定压力下，掩味颗粒的包衣膜可能会破裂，从而导致药物在口腔中溶解而体现出来强烈的苦味。专利申请CN105142633A也公开了为防止制造期间掩蔽粒子的凝聚，在掩蔽粒子外面继续包了一层防止颗粒凝聚的包被层，这样尽管解决了制造期间粒子的凝聚问题，但是也再次将工艺复杂化。
本发明的目标是提供一种掩味效果好，口感好，且具有达到有效治疗血药浓度的溶出性质的赛洛多辛的口服制剂，且其制备工艺简单，可以采用的工艺方法有喷雾干燥、热熔挤出等。
发明内容
发明概述
本发明将赛洛多辛分散在非肠溶性材料的中，通过喷雾干燥或热熔挤出制成固体分散体，其中赛洛多辛在固体分散体中以无定型存在。一般情况下药物以无定型存在，溶解度会增加，如果将其制成口崩片，在口腔崩解后，活性成分更容易释放，因此将有更多的活性物质与味蕾接触，如果活性物质具有苦味，将感受到更重的苦味。但是，令人意想不到的是将赛洛多辛与非肠溶性材料制成固体分散体后，获得了掩味效果很好的赛洛多辛固体分散体。发明人意外地发现，非肠溶性材料甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物E型与赛洛多辛按一定比例制成固体分散体后，具有很好的掩味效果；而其他非肠溶性材料如乙基纤维素、共聚维酮与赛洛多辛制备成固体分散体后不能很好的掩味。
喷雾干燥工艺制备的赛洛多辛固体分散体粒径小(D50<200um)，制成口崩片后，不会产生砂砾感；热熔挤出工艺制备的固体分散体，通过粉碎过筛，也能获得较小粒子(D50<200um)，制成口崩片，也不会产生砂砾感；也不会因为粉碎破坏颗粒而带来额外的苦味。喷雾干燥是采用雾化器将原料液分散为雾滴，并用热气体(空气、氮气或过热水蒸汽)干燥雾滴而获得产品的一种干燥方法；其工艺简单，在干燥塔内可直接将溶液或混悬液制成粉末产品；通过调整处方和工艺参数，可获得粒径满足需求和流动性较好的粉末颗粒。因此，经喷雾干燥后获得的固体分散体可直接与其他辅料进行混合，压片，简化了工艺。热熔挤出可在高分子材料玻璃化转变温度之上对其进行处理，促使热塑性粘合剂和/或聚合物、活性成分达到分子水平的有效混合，其制备固体分散体，不需要引入有机溶剂或水，整个挤出过程持续时间短，获得的热熔挤出产品经过简单的粉碎过筛处理，即可用于下一步工艺，直接与其他辅料进行混合压片。相对于专利申请CN105142633A中采用的粉末包衣或颗粒包衣工艺制备固体分散体，本发明中采用喷雾干燥工艺或热熔挤出工艺制备固体分散体，工艺更加简单，掩味效果更好，口感更好。
本发明第一方面，提供一种赛洛多辛组合物，该组合物包含固体分散体，所述固体分散体包含赛洛多辛和非肠溶性载体材料。
本发明第二方面，提供一种赛洛多辛固体分散体的制备方法，其包括喷雾干燥工艺或热熔挤出工艺。
术语定义
本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术等等)，以本申请为准。
应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
术语“包含”或“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
在本发明的上下文中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。基于公开的数字，每一个数字的数值有可能会出现±10％以内的差异或者本领域人员认为的合理的差异，如±1％、±2％、±3％、±4％或±5％的差异。
术语“D50”指一个样品的累积粒度百分数达到50％时所对应的粒径。
“HPLC”指高效液相。
浓度“ng/mL”指纳克/毫升，为重量/体积。
“CP”指中国药典。
mL指毫升，g指克，mg指毫克，h指小时，um指微米，mm指毫米，℃指摄氏度，rpm指转速，s指秒，min指分钟。
发明详述
基于现有技术的不足，本发明经过深入研究和考察，提供了含固体分散体的赛洛多辛组合物，所述固体分散体包含赛洛多辛和非肠溶性载体材料。所述赛洛多辛组合物掩味效果好，口感好，且具有达到有效治疗血药浓度的溶出性质。
本发明第一方面，提供一种赛洛多辛组合物，该组合物包含固体分散体，所述固体分散体包含赛洛多辛和非肠溶性载体材料。
所述赛洛多辛组合物，所述非肠溶性载体材料包括甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物E型。甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物E型与赛洛多辛按一定比例制成固体分散体后，具有很好的掩味效果。
所述赛洛多辛组合物，赛洛多辛与非肠溶性载体材料的重量比为1:2-1:10，或者为1:5-1:10。在一些实施方式中，赛洛多辛与非肠溶性载体材料的重量比为1:2-1:3。在一些实施方式中，赛洛多辛与非肠溶性载体材料的重量比为1:2-1:5。在一些实施方式中，赛洛多辛与非肠溶性载体材料的重量比为1:3-1:5。在一些实施方式中，赛洛多辛与非肠溶性载体材料的重量比为1:3-1:10。在一些实施方式中，赛洛多辛与非肠溶性载体材料的重量比为1:5-1:10。在一些实施例中，赛洛多辛与非肠溶性载体材料的重量比为1:2，1:3，1:5，或者1:10。非肠溶性材料属于高分子载体材料，溶于溶剂具有一定的粘性，上述重量比可使喷雾干燥的溶液有最佳的黏度范围，在最佳的黏度范围内，才能获得理想的固体分散体。
在一些实施方式中，所述赛洛多辛组合物，所述非肠溶性载体材料为甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物E型。在一些实施方式中，赛洛多辛与甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物E型的重量比为1:2-1:5，或者1:5-1:10，或者1:2-1:10。在一些实施方式中，赛洛多辛与甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物E型的重量比为1:2-1:3。在一些实施方式中，赛洛多辛与甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物E型的重量比为1:2-1:5。在一些实施方式中，赛洛多辛与甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物E型的重量比为1:3-1:5。在一些实施方式中，赛洛多辛与甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物E型的重量比为1:3-1:10。在一些实施方式中，赛洛多辛与甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物E型的重量比为1:5-1:10。在一些实施方式中，赛洛多辛与甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物E型的重量比为1:2-1:10。在一些实施例中，赛洛多辛与甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物E型的重量比为1:2，1:3，1:5，或者1:10。甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物E型属于高分子载体材料，溶于溶剂具有一定的粘性，上述重量比可使喷雾干燥的溶液有最佳的黏度范围。
在一些实施方式中，所述赛洛多辛组合物，所述固体分散体还包含抗粘剂。
所述抗粘剂包括选自微粉硅胶，滑石粉和单硬脂酸甘油酯中的至少一种。赛洛多辛和非肠溶性载体材料进行喷雾干燥，加入抗粘剂，可以较好地避免或减少喷雾干燥产品在干燥腔内团聚，使获得的固体分散体流动性提高，有利于获得质量更高的产品。
所述抗粘剂与所述非肠溶性载体材料的重量比可以为1:10-2:1，或者为1:5-1:1。在一些实施例中，抗粘剂与非肠溶性载体材料的重量比为1:10-1:5。在一些实施例中，抗粘剂与非肠溶性载体材料的重量比为1:10-1:3。在一些实施例中，抗粘剂与非肠溶性载体材料的重量比为1:10-2:3。在一些实施例中，抗粘剂与非肠溶性载体材料的重量比为1:10-1:1。在一些实施例中，抗粘剂与非肠溶性载体材料的重量比为1:5-1:3。在一些实施例中，抗粘剂与非肠溶性载体材料的重量比为1:5-2:3。在一些实施例中，抗粘剂与非肠溶性载体材料的重量比为1:5-2:1。在一些实施例中，抗粘剂与非肠溶性载体材料的重量比为1:3-2:3。在一些实施例中，抗粘剂与非肠溶性载体材料的重量比为1:3-1:1。在一些实施例中，抗粘剂与非肠溶性载体材料的重量比为1:3-2:1。在一些实施例中，抗粘剂与非肠溶性载体材料的重量比为2:3-1:1。在一些实施例中，抗粘剂与非肠溶性载体材料的重量比为2:3-2:1。在一些实施例中，抗粘剂与非肠溶性载体材料的重量比为1:1-2:1。在一些实施例中，抗粘剂与非肠溶性载体材料的重量比为1:10，1:5，1:3，2:3，1:1，或者2:1。加入上述比例的抗粘剂进行喷雾干燥，可获得流动性较好的固体分散体。
在一些实施方式中，所述赛洛多辛组合物，所述固体分散体还包含增塑剂。
所述增塑剂包括选自泊洛沙姆，丙二醇，硬脂酸，聚乙二醇，维生素E聚乙二醇琥珀酸酯，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯，柠檬酸三乙酯，邻苯二甲酸二乙酯和单硬脂酸甘油中的至少之一。在一些实施例中，增塑剂为泊洛沙姆。在一些实施例中，增塑剂为硬脂酸。
基于组合物的总重量，所述赛洛多辛组合物中，所述固体分散体的重量比例为4％-35％，或者为7％-17％。基于组合物的总重量，在一些实施方式中，所述固体分散体的重量比例为4％-7％；在一些实施方式中，所述固体分散体的重量比例为4％-10％；在一些实施方式中，所述固体分散体的重量比例为4％-14％；在一些实施方式中，所述固体分散体的重量比例为4％-17％；在一些实施方式中，所述固体分散体的重量比例为4％-25％；在一些实施方式中，所述固体分散体的重量比例为7％-10％；在一些实施方式中，所述固体分散体的重量比例为7％-14％；在一些实施方式中，所述固体分散体的重量比例为7％-25％；在一些实施方式中，所述固体分散体的重量比例为7％-35％；在一些实施方式中，所述固体分散体的重量比例为10％-14％；在一些实施方式中，所述固体分散体的重量比例为10％-17％；在一些实施方式中，所述固体分散体的重量比例为10％-25％；在一些实施方式中，所述固体分散体的重量比例为10％-35％；在一些实施方式中，所述固体分散体的重量比例为14％-17％；在一些实施方式中，所述固体分散体的重量比例为14％-25％；在一些实施方式中，所述固体分散体的重量比例为14％-35％；在一些实施方式中，所述固体分散体的重量比例为17％-25％；在一些实施方式中，所述固体分散体的重量比例为17％-35％；在一些实施方式中，所述固体分散体的重量比例为25％-35％。基于组合物的总重量，在一些实施例中，所述固体分散体的重量比例为4％，7％，10％，14％，17％，25％，或者33％。
在一些示例中，所述赛洛多辛组合物，所述固体分散体包含抗粘剂，所述抗粘剂包括选自微粉硅胶，滑石粉和单硬脂酸甘油酯中的至少一种；所述赛洛多辛与所述非肠溶性载体材料的重量比为1:2-1:10；所述抗粘剂与所述非肠溶性载体材料的重量比为1:10-2:1；基于组合物的总重量，所述固体分散体的重量比例为4％-35％。
在一些示例中，所述赛洛多辛组合物，所述固体分散体包含增塑剂，所述增塑剂包括选自泊洛沙姆，丙二醇，硬脂酸，聚乙二醇，维生素E聚乙二醇琥珀酸酯，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯，柠檬酸三乙酯，邻苯二甲酸二乙酯和单硬脂酸甘油中的至少之一；所述赛洛多辛与所述非肠溶性载体材料的重量比为1:5-1:10；基于组合物的总重量，所述固体分散体的重量比例为4％-35％。
本发明所述赛洛多辛组合物，在0.1MHCl介质中15min的溶出率为85％以上。在一些实施例中，所述赛洛多辛组合物在0.1MHCl介质中15min的溶出率为94％。在一些实施例中，所述赛洛多辛组合物在0.1MHCl介质中15min的溶出率为96％。在一些实施例中，所述赛洛多辛组合物在0.1MHCl介质中15min的溶出率为98％。在一些实施例中，所述赛洛多辛组合物在0.1MHCl介质中15min的溶出率为100％。
本发明所述赛洛多辛组合物，在人口腔中停留60s无苦味。在一些实施例中，在不服用水的情况下，将所述赛洛多辛组合物放入口腔中并开始计时，舌头轻微蠕动，60s后漱口，并记录漱口后残留味道，苦味评价为完全没有苦味或者几乎没有苦味。
本发明所述赛洛多辛组合物，还包括选自填充剂、崩解剂、润滑剂和矫味剂中的至少一种。所述填充剂包括选自甘露醇，微晶纤维素，无水磷酸氢钙，乳糖，麦芽糖醇，山梨醇和预胶化淀粉中的至少一种。所述崩解剂包括选自交联聚维酮，低取代羟丙基纤维素，羧甲基淀粉钠，交联羧甲基纤维素钠，预胶化淀粉和玉米淀粉中的至少一种。所述润滑剂包括选自硬脂酸镁，硬脂酸富马酸钠，微粉硅胶，滑石粉，硬脂酸钙，聚乙二醇和氢化植物油中的至少一种。
在一些实施例中，所述赛洛多辛组合物包括填充剂和润滑剂，所述填充剂包括甘露醇，所述润滑剂包括硬脂酸镁。在一些实施例中，所述赛洛多辛组合物还包括填充剂、崩解剂和润滑剂，所述填充剂包括甘露醇，所述崩解剂包括交联聚维酮，所述润滑剂包括硬脂酸镁。
本发明所述赛洛多辛组合物，可制备成口服给药剂型，所述口服给药剂型包括片剂或者胶囊剂。在一些实施例中，将所述赛洛多辛组合物制备成片剂。
本发明第二方面，提供前面所述的赛洛多辛组合物中固体分散体的制备方法。
一种赛洛多辛固体分散体的制备方法，采用喷雾干燥工艺，包括以下步骤：
(1)将赛洛多辛和非肠溶性载体材料及任选的抗粘剂分散于溶剂中，搅拌均匀，得溶液或混悬液；
(2)将步骤(1)得到的溶液或混悬液进行喷雾干燥，得到赛洛多辛固体分散体。
喷雾干燥工艺制备的赛洛多辛固体分散体粒径小，制成口崩片后，不会产生砂砾感。喷雾干燥是采用雾化器将原料液分散为雾滴，并用热气体(空气、氮气或过热水蒸汽)干燥雾滴而获得产品的一种干燥方法，其工艺简单，在干燥塔内可直接将溶液或混悬液制成粉末产品，通过调整处方和工艺参数，可获得粒径满足需求和流动性较好粉末颗粒。本发明经喷雾干燥后获得的固体分散体可直接与其他辅料进行混合，压片，因此，可简化工艺。
一种赛洛多辛固体分散体的制备方法，采用热熔挤出工艺，包括以下步骤：将赛洛多辛和非肠溶性载体材料及任选的增塑剂的混合物进行热熔挤出，热熔挤出产物经粉碎过筛后，得到赛洛多辛固体分散体。
热熔挤出可在高分子材料玻璃化转变温度之上对其进行处理，促使热塑性粘合剂和/或聚合物、活性成分达到分子水平的有效混合，其制备固体分散体，不需要引入有机溶剂或水，整个挤出过程持续时间短，获得的热熔挤出产品经过简单的粉碎过筛处理，即可用于下一步工艺，直接与其他辅料进行混合压片。本发明的热熔挤出工艺制备的固体分散体，通过粉碎过筛，也能获得较小粒子，制成口崩片，也不会产生砂砾感，另不会因为粉碎破坏颗粒而带来额外的苦味。
具体实施方式
实施例1
表1：处方表
Figure BDA0002819726370000061
Figure BDA0002819726370000071
制备方法：将甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物E和赛洛多辛溶于乙醇和丙酮的混合溶液中，加入微粉硅胶，均质后过100目筛，用喷雾干燥机进行喷干，喷干粉末过40目筛网得喷干固体分散体；固体分散体与甘露醇、微晶纤维素、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、三氯蔗糖、橙子香精和硬脂酸镁混合，压片，得到4mg规格的赛洛多辛口崩片。
实施例2
表2：处方表
Figure BDA0002819726370000072
制备方法同实施例1。
实施例3
表3：处方表
Figure BDA0002819726370000073
制备方法：将十二烷基苯磺酸钠和硬脂酸溶于纯化水后，加入甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物E搅拌，待其溶解，加入赛洛多辛和甘露醇，搅拌待其溶解后，加入微粉硅胶，均质后过100目筛，用喷雾干燥机进行喷干，喷干粉末过40目筛网得喷干固体分散体；固体分散体与甘露醇、微晶纤维素、交联聚维酮、三氯蔗糖、橙子香精和硬脂酸镁混合，压片，得到4mg规格的赛洛多辛口崩片。
实施例4
表4：处方表
Figure BDA0002819726370000081
制备方法：将甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物E型和赛洛多辛溶于无水乙醇，待其溶解，进行喷干，用喷雾干燥机喷干粉末过40目筛网得喷干固体分散体；固体分散体与甘露醇、微晶纤维素、交联聚维酮、三氯蔗糖、橙子香精和硬脂酸镁混合，压片，得到4mg规格的赛洛多辛口崩片。
实施例5
表5：处方表
Figure BDA0002819726370000082
制备方法同实施例1。
实施例6
表6：处方表
Figure BDA0002819726370000083
Figure BDA0002819726370000091
制备方法同实施例1。
实施例7
表7：处方表
Figure BDA0002819726370000092
加入单硬脂酸甘油酯，均质后过100目筛，用喷雾干燥机进行喷干，喷干粉末过40目筛网得喷干固体分散体；固体分散体与甘露醇、微晶纤维素、交联聚维酮、三氯蔗糖、橙子香精和硬脂酸富马酸钠混合，压片，得到4mg规格的赛洛多辛口崩片。
实施例8
表8：处方表
Figure BDA0002819726370000093
制备方法同实施例1。
实施例9
表9：处方表
Figure BDA0002819726370000101
制备方法同实施例1
实施例10
表10：处方表
Figure BDA0002819726370000102
制备方法：将十二烷基苯磺酸钠和硬脂酸溶于纯化水后，加入甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物搅拌，待其溶解，加入赛洛多辛，搅拌待其溶解后，加入滑石粉，均质后过100目筛作为喷干混悬液；以甘露醇为底物，采用流化床进行喷干，喷干物附着在甘露醇表面。喷干结束后，喷干颗粒过40目筛得掩味颗粒；掩味颗粒10与微晶纤维素、交联聚维酮、三氯蔗糖、橙子香精和硬脂酸镁混合，压片，得到4mg规格的赛洛多辛口崩片。
固体分散体粒径：D50＝188um，
口感：入口甜，无苦味，无砂砾感。
实施例11
将实施例10中的固体分散体粉碎，获得D50为113um的固体分散体。除固体分散体替换为粉碎后的粒子，其他剩余成分按实施例10的处方进行配比，压片，得到4mg规格的赛洛多辛口崩片。
固体分散体粒径：D50＝113um。
口感：入口甜，无苦味，无砂砾感。
实施例12
表11：处方表
Figure BDA0002819726370000111
制备方法：将赛洛多辛、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物E型和泊洛沙姆按处方比例混合，混合均匀后，用热熔挤出机进行挤出，挤出物经粉碎过筛后得到掩味颗粒。掩味颗粒与微晶纤维素、交联聚维酮、三氯蔗糖、橙子香精和硬脂酸镁混合，压片，得到4mg规格的赛洛多辛口崩片。
对比例1
表12：处方表
Figure BDA0002819726370000112
制备方法：将甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物E型和赛洛多辛溶于无水乙醇，待其溶解，用喷雾干燥机进行喷干，喷干粉末过40目筛网得喷干固体分散体；固体分散体与甘露醇、微晶纤维素、交联聚维酮、三氯蔗糖、橙子香精和硬脂酸镁混合，压片，得到4mg规格的赛洛多辛口崩片。
口感：入口苦，30s崩解。
对比例2
表13：处方表
Figure BDA0002819726370000121
制备方法同实施例1。
现象：喷干粉末蓬松，与其他辅料混合后得到的总混颗粒含量明显偏低，87％。
对比例3
表14：处方表
Figure BDA0002819726370000122
制备方法：将乙基纤维素和赛洛多辛溶于乙醇中，用喷雾干燥机进行喷干，喷干粉末过40目筛网得喷干固体分散体；固体分散体与甘露醇、微晶纤维素、交联聚维酮、三氯蔗糖、橙子香精和硬脂酸镁混合，压片，得到4mg规格的赛洛多辛口崩片。
口感：入口即有苦味，且苦味明显，45s崩解。
对比例4
表15：处方表
Figure BDA0002819726370000123
Figure BDA0002819726370000131
制备方法同对比例3。
口感：入口即有苦味，且苦味明显，40s崩解。
对比例5
表16：处方表
Figure BDA0002819726370000132
制备方法：将共聚维酮和赛洛多辛溶于乙醇中，用喷雾干燥机进行喷干，喷干粉末过40目筛网得喷干固体分散体；固体分散体与甘露醇、微晶纤维素、交联聚维酮、三氯蔗糖、橙子香精和硬脂酸镁混合，压片，得到4mg规格的赛洛多辛口崩片。
口感：15s开始有苦味，80s崩解。
对比例6
表17：处方表
Figure BDA0002819726370000133
制备方法同实施例10。
现象：根据2015版《中国药典》第三部0921通则项下口崩片崩解时限检查法测定崩解时限，崩解时间113±8.2s，超过规定的60s。
对比例7(参照专利CN 105142633 A实施例1制备掩味颗粒)
表18：处方表
Figure BDA0002819726370000141
制备方法：将100g赛洛多辛、300g甘露醇、75g玉米淀粉混合均匀作为包衣底物。将100g甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物E、10g月桂基硫酸钠、15g硬脂酸和35g滑石粉分散于纯化水中作为包衣液。采用流化床进行粉末包衣，将包衣液喷洒在所述混包衣底物上，待包衣结束，得到的包衣颗粒用
Figure BDA0002819726370000143
的整粒机进行整粒得到固体分散体(a-1)。将948g甘露醇、41g玉米淀粉和11g部分预胶凝淀粉，通过湿法制粒制备得到颗粒(b-1)。将固体分散体(a-1)、颗粒(b-1)、玉米淀粉、硬脂酸钙和轻质无水硅酸处方比例混合后压片，得到每单位制剂199.5mg的质量中包含4mg的口崩片。
固体分散体粒径：D50为227um。
口感：入口35s崩解，崩解后有微弱砂砾感，40s开始有苦味。
对比例8
将对比例7中的固体分散体(a-1)粉碎，获得D50为132um的固体分散体(c-1)。除固体分散体替换粉碎后固体分散体，其他剩余成分按对比例7的处方进行配比，压片，得到每单位制剂199.5mg的质量中包含4mg的口崩片。
固体分散体粒径：D50＝132um。
口感：入口42s崩解，崩解后无微弱砂砾感，但苦味比对比例7明显苦。
表19：各实施例和对比例特性总结:
Figure BDA0002819726370000142
Figure BDA0002819726370000151
溶出数据：
将各实施例和对比例所制备的口崩片在0.1MHCl介质中溶出，介质的体积900±9ml，介质的温度37.0±0.5℃，桨法，50rpm/分钟下进行体外溶出试验。溶出度取样时间点：15min。取样位置：在桨叶顶端至液面的中点，距溶出杯内壁10mm处。采用高效液相(HPLC)法进行体外溶出含量测定。试验结果见表20。
表20：各实施例和对比例在0.1MHCl介质中的溶出度(n＝3)
Figure BDA0002819726370000153
粒径测定方法：
检测设备：激光粒度分析仪(马尔文3000)
D50是指一个样品的累计粒度分布百分数达到50％时所对应的粒径。
将实施例1、10，11、12和对比例7，8的固体分散体进行粒径测定，测定结果见表21。
表21：
Figure BDA0002819726370000152
Figure BDA0002819726370000161
崩解时限和电子舌苦味值测定以及口感评价：
口崩片崩解时限测定方法：
根据2015版《中国药典》第三部0921通则项下口崩片崩解时限检查法测定崩解时限，崩解时限60s符合要求。
电子舌苦味值测定方法：
电子舌产家(型号)：日本INSENT(Tasting Sensing system SA402B)
赛洛多辛原料药电子舌苦味值测定：用人工唾液配置不同浓度赛洛多辛溶液(0.0001-0.32mg/mL)，超声15min后，检测各浓度下赛洛多辛的苦味值。
口崩片电子舌苦味值测定：取4片4mg口崩片至50g人工唾液中，振摇30s，立即过0.45μm水膜得滤液。
口感评价方法：
1到3名健康成人，在不服用水的情况下，将一片口崩片放入口腔中并开始计时，舌头轻微蠕动，记录片子完全崩解时间、苦味程度、是否有砂砾感，60s后漱口，并记录漱口后残留味道。苦味评价根据表22描述对苦味进行评分，并计算平均值。
表22：
0 完全无苦味
1 几乎没有苦味
2 少许苦味
3 明显苦味感
4 极强苦味感
赛洛多辛原料药电子舌苦味值测定结果，赛洛多辛浓度与苦味值成正比，具体数据见表23。
表23：
Figure BDA0002819726370000162
Figure BDA0002819726370000171
表24：各实施例和对比例电子舌苦味值测定值、CP崩解时间以及人口感结果
Figure BDA0002819726370000172
表25：不同处方和工艺苦味值对比
Figure BDA0002819726370000173
由上表可知：采用固体分散体原理制备的固体分散体，相比于包衣原理制备的固体分散体，苦味更低；即使粉碎，也不会释放更多的苦味；而通过包衣原理制备的固体分散体，经过粉碎处理，将释放更多的苦味。压片操作过程虽然不及粉碎工艺过程剧烈，但也有可能导致包衣粒子表面包被的膜破损，而释放更多的苦味。
本发明说明书的描述中，参考术语“一些实施例”、“一些实施方式”、“一个具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (16)

1.一种赛洛多辛组合物，其特征在于，包含固体分散体，所述固体分散体包含赛洛多辛和非肠溶性载体材料。
2.根据权利要求1所述的赛洛多辛组合物，其特征在于，所述非肠溶性载体材料包括甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物E型。
3.根据权利要求1或2所述的赛洛多辛组合物，其特征在于，所述赛洛多辛与所述非肠溶性载体材料的重量比为1:2-1:10，或者为1:5-1:10。
4.根据权利要求1所述的赛洛多辛组合物，其特征在于，所述非肠溶性载体材料为甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物E型，所述赛洛多辛与所述甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物E型的重量比为1:2-1:10。
5.根据权利要求1-4任一项所述的赛洛多辛组合物，其特征在于，所述固体分散体还包含抗粘剂或增塑剂。
6.根据权利要求5所述的赛洛多辛组合物，其特征在于，所述抗粘剂包括选自微粉硅胶，滑石粉和单硬脂酸甘油酯中的至少之一。
7.根据权利要求5或6所述的赛洛多辛组合物，其特征在于，所述抗粘剂与所述非肠溶性载体材料的重量比为1:10-2:1，或者为1:5-1:1。
8.根据权利要求5所述的赛洛多辛组合物，其特征在于，所述增塑剂包括选自泊洛沙姆，丙二醇，硬脂酸，聚乙二醇，维生素E聚乙二醇琥珀酸酯，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯，柠檬酸三乙酯，邻苯二甲酸二乙酯和单硬脂酸甘油中的至少之一。
9.根据权利要求1-8任一项所述的赛洛多辛组合物，其特征在于，基于组合物的总重量，所述固体分散体的重量比例为4％-35％，或者为7％-17％。
10.根据权利要求1所述的赛洛多辛组合物，其特征在于，所述固体分散体还包含抗粘剂，所述抗粘剂包括选自微粉硅胶，滑石粉和单硬脂酸甘油酯中的至少之一；所述赛洛多辛与所述非肠溶性载体材料的重量比为1:2-1:10；所述抗粘剂与所述非肠溶性载体材料的重量比为1:10-2:1；基于组合物的总重量，所述固体分散体的重量比例为4％-35％。
11.根据权利要求1所述的赛洛多辛组合物，其特征在于，所述固体分散体还包含增塑剂，所述增塑剂包括选自泊洛沙姆，丙二醇，硬脂酸，聚乙二醇，维生素E聚乙二醇琥珀酸酯，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯，柠檬酸三乙酯，邻苯二甲酸二乙酯和单硬脂酸甘油中的至少之一；所述赛洛多辛与所述非肠溶性载体材料的重量比为1:2-1:10；基于组合物的总重量，所述固体分散体的重量比例为4％-35％。
12.根据权利要求1-11任一项所述的赛洛多辛组合物，其特征在于，所述组合物在0.1MHCl介质中15min的溶出率为85％以上。
13.根据权利要求1-11任一项所述的赛洛多辛组合物，其特征在于，所述组合物在人口腔中停留60s无苦味。
14.根据权利要求1-11任一项所述的赛洛多辛组合物，其特征在于，所述组合物还包括选自填充剂、崩解剂、润滑剂和矫味剂中的至少一种；所述填充剂包括选自甘露醇，微晶纤维素，无水磷酸氢钙，乳糖，麦芽糖醇，山梨醇和预胶化淀粉中的至少之一；所述崩解剂包括选自交联聚维酮，低取代羟丙基纤维素，羧甲基淀粉钠，交联羧甲基纤维素钠，预胶化淀粉和玉米淀粉中的至少之一；所述润滑剂包括选自硬脂酸镁，硬脂酸富马酸钠，微粉硅胶，滑石粉，硬脂酸钙，聚乙二醇和氢化植物油中的至少之一。
15.根据权利要求14所述的赛洛多辛组合物，其特征在于，其为口服给药剂型，所述口服给药剂型包括片剂或者胶囊剂。
16.一种权利要求1-15中任一项组合物中所述的赛洛多辛固体分散体的制备方法，包括以下步骤：
(1)将赛洛多辛和非肠溶性载体材料及任选的抗粘剂分散于溶剂中，搅拌均匀，得溶液或混悬液；
(2)将(1)得到的溶液或混悬液进行喷雾干燥，得到赛洛多辛固体分散体；或
将赛洛多辛和非肠溶性载体材料及任选的增塑剂的混合物进行热熔挤出，热熔挤出产物经粉碎过筛后，得到赛洛多辛固体分散体。
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