KR101578627B1 - 실로도신의 용출 특성이 향상된 약제학적 제제 - Google Patents

실로도신의 용출 특성이 향상된 약제학적 제제 Download PDF

Info

Publication number
KR101578627B1
KR101578627B1 KR1020140185875A KR20140185875A KR101578627B1 KR 101578627 B1 KR101578627 B1 KR 101578627B1 KR 1020140185875 A KR1020140185875 A KR 1020140185875A KR 20140185875 A KR20140185875 A KR 20140185875A KR 101578627 B1 KR101578627 B1 KR 101578627B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
tablets
silicon dioxide
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
acetate
Prior art date
Application number
KR1020140185875A
Other languages
English (en)
Inventor
김인수
정광돈
지현구
Original Assignee
성균관대학교산학협력단
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 성균관대학교산학협력단 filed Critical 성균관대학교산학협력단
Priority to KR1020140185875A priority Critical patent/KR101578627B1/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101578627B1 publication Critical patent/KR101578627B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

본 발명은 실로도신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 이산화규소에 흡착되어 형성된 고체 분산체를 포함하는 약제학적 제제 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 실로도신의 용출 특성이 향상되는 효과가 있다.

Description

실로도신의 용출 특성이 향상된 약제학적 제제 {A solubility-enhanced pharmaceutical formulation comprising Silodosin}
본 발명은 실로도신의 용출 특성이 향상된 약제학적 제제 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
의약품을 사용목적이나 용도에 맞게 적합한 형태로 만든 것을 제형이라고 하며, 제형은 약효를 나타내는 원료의약품과 약물의 방출을 조절하기 위한 첨가제로 구성되어 있다. 대표적인 제형인 캡슐 제제는 의약품을 액상, 현탁상, 풀상, 분말상 또는 과립상 등의 형태로 캡슐에 충전하거나(경질 캡슐), 캡슐 기제로 피포 성형하여 만든 것(연질 캡슐)을 말한다.
상기 캡슐 제제는, 정제로 제조할 경우 압력으로 분해되어 효력이 저하되는 약, 강한 맛이나 냄새 또는 자극을 방지해야 하는 약 등의 경우 사용되고 있으나, 정제 제제에 비해 수율이 약 80 ~ 90%로 낮을 뿐만 아니라, 2 ~ 3배의 작업시간이 소요되어 생산원가가 다소 높아지는 단점이 있다. 또한 습기나 열에 약해 보관 부주의로 모형이 변경되거나 젤라틴 피막이 녹아 포장재에 달라붙는 현상이 생길 수 있고 제품이 변질될 수도 있어 복용이나 보관상의 주의가 요구된다.
한편, 3세대 α1-아드레날린 수용체 차단제 (α1-adrenoceptor antagonist)인 실로도신(Silodosin)은 장/노년기 남성 하부요로증상(Lower Urinary Tract Sysmptoms, LUTS), 특히 전립선 비대증(Benign Prostatic Hyperplasia, BPH)의 치료제로 시판되고 있다. 실로도신은 α1 에만 선택적으로 작용하는 종래의 치료제에 비해 α1-아드레날린 수용체에 대한 선택성이 우수하여, 강한 약효를 나타내며 기립성저혈압 등 심혈관계 부작용이 적은 것으로 알려져 있다.
국제특허공개 WO 2004/054574 (2004.07.01.)는 α1-아드레날린 수용체 차단 작용을 가지는 인돌린 화합물(KMD-3213)의 용출 특성을 개선하기 위하여, (1) 상기 화합물에 D-만니톨, 콘스타치, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 및 히드록시프로필셀룰로오스를 함유하는 조립물과, (2) 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 및 탈크로부터 선택되는 활택제를 함유하는 미코팅 정제를, 차광성 코팅제인 산화티탄으로 코팅하여 제조한 정제에 대하여 기재하고 있다.
그러나 상기한 것과 같이 경구용 고형 의약용 결정은 물에 매우 녹기 어려우며 수율 및 생산단가에 있어서도 문제점을 나타내고 있으므로, 생산이 용이하고 수율이 높으며, 우수한 용출 특성을 나타내는 제형에 대한 개발이 여전히 요구되고 있다.
이러한 배경 하에, 본 발명자들은 실로도신의 안정성 및 용출 특성을 개선하기 위한 방법을 개발하고자 예의 연구 노력한 결과, 실로도신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이산화규소에 흡착시켜 제제화할 경우 제제의 안정성 및 용출 특성이 개선됨을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 주된 목적은 실로도신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 이산화규소에 흡착되어 형성된 고체 분산체를 포함하는 약제학적 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 실로도신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 포비돈을 용매에 용해시켜 혼합액을 제조하는 제1단계; 상기 혼합액과 이산화규소를 혼합하여 실로도신을 이산화규소에 흡착시켜 흡착물을 제조하는 제2단계; 상기 흡착물을 건조 및 분쇄하여 고체 분산체를 수득하는 제3단계; 및 상기 고체 분산체를 제형화하는 제4단계를 포함하는, 약제학적 제제의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기의 목적을 달성하기 위한 하나의 양태로서, 본 발명은 실로도신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 이산화규소에 흡착되어 형성된 고체 분산체를 포함하는 약제학적 제제를 제공한다.
의약품을 경구투여 하였을 때 체내의 약물 흡수 정도는 제형으로부터의 방출, 용출 또는 가용화, 장관 투과성에 의해 결정된다. 특히 제형의 우수한 용출 특성은 약효 발현 속도에 중요하며, 체내의 약물 흡수에 영향을 미치는 요소이다. 본 발명자들은 실로도신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이산화규소에 흡착하여 제제를 제조할 경우 실로도신의 용출율이 개선됨을 확인하였다(도 3, 표 4). 특히, 본 발명의 제제는 10분 내에 94 중량%의 용출율을 나타내어, 고분산체화 하지 않은 실로도신을 단순 혼합하여 제조한 제제에 비하여 2배 이상 우수한 용출율을 나타내며, 시판 중인 약물에 비해서도 제제의 용출율이 우수함을 확인하였다.
이하, 본 발명에서의 약제학적 제제를 구체적으로 설명한다.
본 발명에서, 약제학적 제제란 의약품으로 가공하여 조제 또는 사용하기에 편리한 형태로 미리 만들어진 것을 의미한다. 상기 약제학적 제제는 당업계에서 사용되는 것이라면 제한되지 않고 포함할 수 있다. 비제한적인 예로 나정, 필름코팅정, 당의정, 다층정, 서방정, 장용정, 액상용 정제, 저작정, 구강정, 설하정, 또는 질정을 포함하는 정제를 의미할 수 있다. 본 발명의 약제학적 제제는 분말 형상을 포함할 수 있으며, 고체 형태의 제제로 제조됨이 바람직하나 액제의 형태로의 제조가 불가능하지는 않으며, 이를 권리범위에서 배제하지는 않는다.
본 발명에서, 고체 분산체란 수용성 고분자내에 약물이 균일하게 분산되어 있는 것(박종학 외, Tissue Engineering and Regenerative Medicine, Vol. 6, No. 1~3, pp 77-82, 2009)을 의미한다.
본 발명에서, 실로도신(1-(3-hydroxypropyl)-5-[(2R)-({2-[2-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenoxy]ethyl}amino)propyl]indoline-7-carboxamide)이란 α1-아드레날린 수용체 차단제 (α1-adrenoceptor antagonist)로, 배뇨 장애 치료제, 특히 전립선 비대증 치료제를 의미할 수 있다. 상기 실로도신은 실로도신의 이성질체를 포함할 수 있다.
본 발명에서, 실로도신의 약학적으로 허용가능한 염이란 투여되는 실로도신의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 제형을 의미한다. 상기 약학적으로 허용가능한 염은, 약학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들어, 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요드화수소산 등과 같은 무기산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플로로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 살리신산 등과 같은 유기 카본산, 메탄설폰산, 에탄술폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염이 포함된다. 예를 들어, 약학적으로 허용되는 카르복실산 염에는, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등에 의해 형성된 금속염 또는 알칼리 토금속 염, 라이신, 아르지닌, 구아니딘 등의 아미노산 염, 디시클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민, 디에탄올아민, 콜린 및 트리에틸아민 등과 같은 유기염 등이 포함된다.
상기 이산화규소는 콜로이드성 이산화규소를 의미할 수 있다. 종래 약제학적 제제의 제조 시 이산화규소는 윤활제로 사용되었으나, 본 발명자들은 실로도신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이산화규소에 흡착시켜 제제화할 경우 제제의 용출 특성을 개선시키는 효과가 있음을 최초로 규명하였다.
본 발명의 일 실시예에서는 실로도신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이산화규소에 흡착시킨 결과, 실로도신에서 나타나는 분말 X선 회절 패턴(도 1) 본 발명의 제제에서는 나타나지 않음을 확인하였다(도 2).
상기 고체 분산체는 실로도신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 포비돈을 용매에 용해시킨 용액을 이산화규소에 흡착시켜 제조된 것일 수 있다.
상기 포비돈(Povidone)은 종래 약제학적 제제의 제조 시 결합제로서 과립들 간에 부착을 도와주고 압축 후 정제의 상태를 유지하는 용도로 사용되었으나, 본 발명자들은 포비돈을 실로도신과 혼합한 후 이산화규소에 흡착시켜 제제화할 경우 제제의 용출 특성을 개선시키는 효과가 있음을 최초로 규명하였다.
상기 고체 분산체는 실로도신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 이산화규소를 1 : 0.5 내지 2 의 중량비로 포함하는 것일 수 있다. 실로도신과 이산화규소의 중량비가 1 : 2 를 초과할 경우 끈적임이 없어 타정성이 좋아지지만, 정제의 크기가 커져 복용 시 불편을 초래할 수 있고, 용출이 지연되는 문제가 있을 수 있다. 이와 반대로 실로도신과 이산화규소의 중량비가 1 : 0.5 미만일 경우 끈적임이 심해 타정이 어렵고, 붕해 역시 지연되는 문제가 있다.
상기 실로도신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 포비돈은 1 : 0.5 내지 2 의 중량비로 혼합되는 것일 수 있다. 실로도신과 포비돈의 중량비가 1 : 2 를 초과할 경우 경도가 좋아지지만, 끈적임이 심해 타정이 어렵고, 붕해 역시 지연되는 문제가 있다. 이와 반대로 실로도신과 포비돈의 중량비가 1 : 0.5 미만일 경우 정제의 경도가 낮아지는 문제가 있을 수 있다.
상기 용매는 물, 에탄올, 초산, 아세톤, 아니솔, 1-부탄올, 2-부탄올, 초산n-부칠, t-부칠메칠에텔, 크멘 (cumene, (1-methyl ethyl)benzene), 디메칠설폭시드, 초산에칠, 디에칠에텔(에텔), 개미산에칠, 개미산, 헵탄, 초산이소부칠, 초산이소프로필, 초산메칠, 3-메칠-1-부탄올, 메칠에칠케톤, 메칠이소부틸케톤, 2-메칠-1-프로판올, 펜탄, 1-펜탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 초산프로필, 및 테트라히드로푸란으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것일 수 있으나, 당업계에서 약제학적 제제의 제조 시 사용하는 용매라면 제한 없이 사용할 수 있다. 본 발명의 일 실시예에서는 건조가 용이하고, 열거한 용매들 중 잔류용매 관리가 용이한 에탄올을 용매로 사용하였다.
상기 용매는 실로도신 1 중량부에 대하여 1 내지 10 중량부로 포함될 수 있다. 상기 중량부 범위를 벗어날 경우 실로도신이 충분히 용해되지 않는 문제가 있다.
상기 고체 분산체는 실로도신, 이산화규소, 및 포비돈을 1 : 0.5 내지 2 : 0.5 내지 2 중량비로 포함하는 것일 수 있다.
상기 약제학적 제제는 경구용 제제인 것일 수 있다. 비제한적인 일 예로 상기 경구용 제제는 정제, 캡슐제, 산제, 시럽제, 현탁제, 또는 갤제일 수 있다.
상기 정제(tablet)란 의약품을 일정한 형상으로 압축하여 만든 것을 말한다. 일 예로 상기 정제는 나정, 필름코팅정, 당의정, 다층정, 서방정, 장용정, 액상용 정제, 저작정, 구강정, 설하정, 및 질정으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
상기 나정은 코팅되지 않은 일반 정제를 말한다. 필름코팅정은 수용성이거나 비수용성인 폴리머의 얇은 층으로 코팅된 정제를 말한다. 당의정은 수용성 당분으로 코팅된 정제를 말한다. 다층정은 정제 안에 내부정제가 있는 형태(유핵정)이거나 압축하여 여러 층으로 이루어진 정제를 말한다. 서방정은 주성분이 서서히 방출되어 약효가 안정적으로 지속되는 정제를 말한다. 장용정은 투여 후 빠르게 방출되는 다른 약물과 달리 원하는 부위에서 한번에 약물이 방출되는 정제를 말한다. 액상용 정제는 투여 전에 물에 녹이거나 현탁시켜서 복용하는 정제를 말하며, 투여 전에 물에 현탁시켜서 복용하도록 만든 현탁정, 투여 전에 물에 녹이거나 분산되도록 만든 정제로, 물에 녹이면 탄산을 유리하는 발포정, 투여 전에 물에 맑게 녹여 용액으로 복용하는 용액용 정제 등을 포함한다. 저작정은 씹을 수 있도록 고안된 정제를 말한다. 구강정은 혀위에 놓았을 때 보통 수초내에 빠르게 붕해되는 정제를 말한다. 설하정은 혀 밑에 놓았을 때 수 초 내에 점막 내로 흡수되도록 만든 정제를 말한다. 박칼정은 빰 안쪽에 삽입해서 약물을 구강점막으로 서서히 흡수시키는 평편한 형태의 정제를 말한다. 질정은 질내에 삽입해서 살균, 소염 등의 작용을 기대하는 정제를 말한다.
상기 약제학적 제제는 본 발명의 약제학적 제제 제조용 조성물을 이용하여 당업계에서 통상적으로 사용되고 있는 방법으로 제조될 수 있다.
상기 약제학적 제제는 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위 안에서 약학적으로 허용 가능한 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제, pH 조절제, 소포제, 용해보조제, 완충액, 정균제, 항산화제 등의 통상적으로 사용되는 첨가제를 추가로 사용하여 제제화할 수 있다.
본 발명의 약제학적 제제는 10분 이내 90 중량% 이상의 용출율을 나타내는 것일 수 있다. 본 발명의 일 실시예에 따른 약제학적 제제는 10분 내에 94 중량%의 용출율을 나타내어, 고분산체화 하지 않은 실로도신을 단순 혼합하여 제조한 제제에 비하여 2배 이상 우수한 용출율을 나타냄을 확인하였다. 또한, 시판 중인 약물에 비해서도 제제의 용출율이 우수함을 확인하였다(도 3, 표 4). 따라서 본 발명의 약제학적 제제는 배뇨 장애 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
다른 양태로서, 본 발명은 실로도신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 포비돈을 용매에 용해시켜 혼합액을 제조하는 제1단계; 상기 혼합액과 이산화규소를 혼합하여 실로도신을 이산화규소에 흡착시켜 흡착물을 제조하는 제2단계; 상기 흡착물을 건조 및 분쇄하여 고체 분산체를 수득하는 제3단계; 및 상기 고체 분산체를 제형화하는 제4단계를 포함하는, 상기 약제학적 제제의 제조방법 제공한다.
제1단계는 실로도신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 포비돈을 용매에 용해시켜 혼합액을 제조하는 단계이다. 상기 실로도신, 약학적으로 허용가능한 염, 포비돈, 용매는 상기한 것과 같다. 상기 용해시키는 방법은 당업계에서 용매에 용질을 용해시키는 방법이라면 제한되지 않고 사용할 수 있다.
상기 실로도신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 포비돈은 1 : 0.5 내지 2 의 중량비로 혼합되는 것일 수 있다. 실로도신과 포비돈의 중량비가 1 : 2 를 초과할 경우 정제의 경도가 좋아지지만, 끈적임이 심해 타정이 어렵고, 붕해 역시 지연되는 문제가 있다. 이와 반대로 실로도신과 포비돈의 중량비가 1 : 0.5 미만일 경우 정제의 경도가 낮아지는 문제가 있을 수 있다.
제2단계는 상기 혼합액과 이산화규소를 혼합하여 실로도신을 이산화규소에 흡착시켜 흡착물을 제조하는 단계이다. 상기 실로도신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 이산화규소를 1 : 0.5 내지 2 의 중량비로 혼합될 수 있다. 실로도신과 이산화규소의 중량비가 1 : 2 를 초과할 경우 끈적임이 없어 타정성이 좋아지지만, 정제의 크기가 커져 복용 시 불편을 초래할 수 있고, 용출이 지연되는 문제가 있을 수 있다. 이와 반대로 실로도신과 이산화규소의 중량비가 1 : 0.5 미만일 경우 끈적임이 심해 타정이 어렵고, 붕해 역시 지연되는 문제가 있다.
본 발명의 일 실시예에서는 실로도신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이산화규소에 흡착시킨 결과, 실로도신에서 나타나는 분말 X선 회절 패턴(도 1) 본 발명의 제제에서는 나타나지 않음을 확인하였다(도 2).
일 예로 상기 혼합은 고속 연합기 또는 유동층 과립건조기에서 혼합액과 이산화규소를 고속으로 연합시키는 방법에 의하여 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않고 당업계에서 통상적으로 사용하는 방법을 사용할 수 있다.
제3단계는 상기 흡착물을 건조 및 분쇄하여 고체 분산체를 수득하는 단계이다. 상기 건조 및 분쇄하는 방법은 고체 분산체의 제조를 위하여 당업계에서 통상적으로 사용하는 방법을 사용할 수 있다.
제4단계는 상기 고체 분산체를 제형화하는 단계이다.
상기 제형화 방법은 약물 제형의 제조를 위하여 당업계에서 통상적으로 사용하는 방법을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 제제는 10분 내에 94중량%의 용출율을 나타내어 필름코팅정으로 제조되더라도 주성분의 용출에 문제가 없으며, 습기에 대한 안정성이 높은 장점이 있다. 나아가, 필름코팅정으로 제조될 수 있어 제조비용 및 시간을 절감할 수 있다.
도 1은 실로도신의 분말 X선 회절 패턴을 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 약제학적 제제의 분말 X선 회절 패턴을 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 약제학적 제제 4mg의 용출시험 결과를 나타낸 것이다.
이하 본 발명을 하기 예에 의해 상세히 설명한다. 다만, 하기 예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 하기 예에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다.
실시예 1, 2, 및 비교예 1 내지 7: 실로도신 고체 분산체 제조
실시예 1, 2, 및 비교예 1 내지 7에서 사용된 각 성분 및 그 비율은 하기 표 1와 같다.
(단위: mg)
성분명 실시예1 실시예2 비교예1 비교예2 비교예3 비교예4 비교예5 비교예6 비교예7
실로도신 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
포비돈 0.25 0.5 0.5 0.25 0.25 0.5 0.5 0.5 0.5
콜로이드성이산화규소 0.75 0.75 1.5 - - - - - -
메타규산
알루민산
마그네슘		 - - - 0.75 - 0.75 - 1.5 -
미결정
셀룰로오스		 - - - - 0.75 - 0.75 - 1.5
에탄올 3 3 3 3 3 3 3 3 3
먼저 에탄올에 포비돈을 용해시킨 용액에 실로도신을 넣고 용해시켜 혼합 용액을 제조하였다. 고속연합기에 콜로이드성 이산화규소를 넣은 후, 상기 제조된 혼합 용액을 넣고 고속으로 연합하여 흡착시켰다. 상기 흡착물을 건조하고 고속밀로 분쇄하여 고체 분산체를 얻었다.
제조예 1. 제제(정제)의 제조
상기 실시예 1의 고체 분산체와 하기 표 2의 성분을 이용하여 통상적인 방법으로 필름코팅정을 제조하였다. 코팅제로는 오파드라이를 사용하였다.
(단위: mg)
항 목 제조예 1 제조예 2 제조예 3 제조예 4 제조예 5 제조예 6 제조예 7 비교
제조예1
실시예 1의
고체 분산체		 12 12 12 12 12 12 12 -
실로도신 - - - - - - - 4
만니톨 60 50 50 100 130 130 130 60
전호화전분 20 23 22.8 60 30 30 30 20
포비돈 - - - - - - - 2
라우릴황산나트륨 4 4 4 4 4 4 4 4
저치환도히드록시프로필셀룰로오스 10 12 12 - - - - 10
크로스포비돈 - 5 5 - - - - -
콜로이드성이산화규소 1 1 1 - 1 - - 6
스테아르산마그네슘 1 1 1 2 - 1 2 1
부틸히드록시톨루엔 - - 0.2 - - - - -
오파드라이 03B28796 3 3 3 3 3 3 3 3
합 계 111 111 111 181 180 180 181 111
실험예 1. 안정성 시험
상기 제조된 실시예 1, 2, 및 비교예 1 내지 7의 고체 분산체를 하기 조건에서 각각 방치하였다.
- 조건 1: 온도 25±2℃, 상대습도 60±5 % 항온항습기에 방치 28일
- 조건 2: 온도 40±2℃, 상대습도 75±5 % 항온항습기에 방치 28일
그 후, 육안에 의해 색 및 성상을 확인하고(외관), 하기 측정조건에 의한 액체크로마토그래프법으로 순도를 측정하였다.
- 검출기: 자외선 흡광도계(측정파장:270 nm)
- 칼럼: 내경 4.6 mm 길이 15 cm의 스테인레스관에 5 um의 액체 크로마토그래프용 옥타데실릴릴화 실리카겔을 충전한 것
- 칼럼온도: 40 ℃
- 이동상: 인산수소나트륨 3.9 g을 1000 mL 물에 녹인 후 묽은 인산(1->10)으로 pH 3.4가 되도록 조정한 용액 730 mL와 아세토니트릴 270 mL를 혼합한다.
- 유속: 실로도신의 피크유지시간이 6분이 되도록 조절한다.
그 결과, 하기 표 3과 같이 실로도신, 이산화규소, 및 포비돈의 중량비가 1 : 0.5 내지 2 : 0.5 내지 2 인 실시예 1, 2의 경우 초기 순도뿐만 아니라, 방치조건 1, 2에서도 높은 순도를 유지하여, 안정성이 우수함을 확인하였다.
항목 초기값 조건1 조건2
외관 순도(%) 외관 순도(%) 외관 순도(%)
실로도신 백색분말 99.90 백색분말 99.85 백색분말 99.65
실시예1 백색분말 99.95 백색분말 99.9 백색분말 99.83
실시예2 백색분말 98.73 백색분말 98.6 백색분말 98.39
비교예1 백색분말 99.55 백색분말 99.23 백색분말 99.08
비교예2 백색분말 99.83 백색분말 99.72 백색분말 99.32
비교예3 백색분말 99.58 백색분말 99.40 백색분말 99.20
비교예4 백색분말 98.57 백색분말 98.50 백색분말 98.31
비교예5 백색분말 98.42 백색분말 98.40 백색분말 98.15
비교예6 백색분말 99.17 백색분말 98.93 백색분말 98.88
비교예7 백색분말 99.02 백색분말 98.90 백색분말 98.86
실험예 2. 제제의 분말 X선 회절 패턴
제조예 1의 필름코팅정 제제 복합 결정형을 알아보기 위하여, 분말 X선 회절 분석기(New D8-advance, Bruker AXS사(제))를 이용하여 분말 X선 회절 패턴을 관찰하였다.
도 1은 실로도신(일본 키세이 제약)의 분말 X선 회절 패턴을 나타낸 것으로, 2θ가 5.5°±0.2°, 6.1°±0.2°, 9.8°±0.2°, 11.1°±0.2°, 12.2°±0.2°, 16.4°±0.2°, 19.7°±0.2°, 및 20.0°±0.2°의 주요 피크에 의해 특정 지어진다.
반면, 도 2는 제조예 2의 분말 X선 회절 패턴을 나타낸 것으로, 상기 피크가 모두 나타나지 않음을 확인하였다.
실험예 3. 제제의 용출 시험
제조예 1의 필름코팅정 제제 4 mg 에 대하여 용출시험을 진행하였다. 대조 약품은 시판 중인 트루패스캡슐 4 mg (제조: JW중외제약, 성분명: 실로도신 4 ㎎)을 사용하였으며, 고분산체화 하지 않은 실로도신을 단순 혼합하여 필름코팅정제한 제제인 비교제조예 1도 함께 비교하였다.
구체적으로, 용출 매질로는 약 37 ℃로 유지된 정제수를 사용하였고, 용출 실험 시 패들의 회전속도는 50 rpm 로 용출 실험을 진행하였다. 검체 각 6개에 대하여 5분, 10분, 15분에 용출액을 9 mL 을 취하여 공경 0.45 um 의 멤브레인필터로 여과하였다. 여과액 중 처음 3 mL는 버리고 다음 여과액 4 mL를 취하여 0.5 mol/L 염산 용액 1 mL를 정확하게 가하여 검액으로 하였다.
별도로 실로도신 표준품 20 mg을 0.1 mol/L 염산 용액으로 녹여 정확히 100 mL를 맞추었고, 이 중 1 mL에 0.1 mol/L 염산 용액을 가하여 100 mL를 맞춘 후 표준용액으로 하였다.
검액과 표준용액에 대하여 다음의 조건으로 액체크로마토그래프법을 이용하여 용출 시험을 진행하였다.
- 검출기 : 자외선 흡광도계(측정파장: 270 nm)
- 칼럼 : 내경 4.6 mm 길이 15 cm의 스테인레스관에 5 um의 액체 크로마토그래프용 옥타데실릴릴화 실리카겔을 충전한 것
- 칼럼온도 : 40 ℃
- 이동상 : 인산2수소나트륨 3.9 g을 1000 mL 물에 녹인 후 묽은 인산(1->10)으로 pH3.4가 되도록 조정한다. 이 액 730 mL와 아세토니트릴 270 mL를 혼합한다.
- 유속 : 실로도신의 피크유지시간이 6분이 되도록 조절한다.
그 결과, 도 3 및 하기 표 4와 같이 제조예 1의 필름코팅정 제제는 10분 내에 94 중량%의 용출율을 나타낸 반면, 고분산체화 하지 않은 실로도신을 단순 혼합하여 필름코팅정제를 제조한 비교제조예 1에 비하여 2배 이상의 우수한 용출율을 나타내었다. 또한 시판 중인 약물(대조약품)에 비해서도 제제의 용출율이 우수함을 확인하였다.
용출율(단위: 중량%)
　 제조예1 비교제조예1 대조약품
5분 55 % 30 % 42 %
10분 94 % 45 % 83 %
15분 97 % 58 % 89 %
30분 99 % 70 % 92 %
45분 101 % 80 % 95 %
이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시 예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로서 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (15)

  1. 실로도신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 포비돈을 용매에 용해시킨 용액을 이산화규소에 흡착시켜 제조된 고체 분산체를 포함하며, 상기 실로도신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 포비돈은 1 : 0.5 내지 2 의 중량비로 혼합되는 것인, 10분 이내 90 중량% 이상의 용출률을 나타내는 약제학적 제제.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서,
    상기 실로도신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 이산화규소는 1 : 0.5 내지 2 의 중량비로 고체 분산체에 포함되는 것인, 약제학적 제제.
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서,
    상기 용매는 물, 에탄올, 초산, 아세톤, 아니솔, 1-부탄올, 2-부탄올, 초산n-부칠, t-부칠메칠에텔, 크멘 (cumene, (1-methyl ethyl)benzene), 디메칠설폭시드, 초산에칠, 디에칠에텔(에텔), 개미산에칠, 개미산, 헵탄, 초산이소부칠, 초산이소프로필, 초산메칠, 3-메칠-1-부탄올, 메칠에칠케톤, 메칠이소부틸케톤, 2-메칠-1-프로판올, 펜탄, 1-펜탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 초산프로필, 및 테트라히드로푸란으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것인, 약제학적 제제.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 용매는 실로도신 1 중량부에 대하여 1 내지 10 중량부로 포함되는 것인, 약제학적 제제.
  7. 제1항, 제3항, 제5항, 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약제학적 제제는 이산화규소에 흡착되지 않은 제제에 비하여 실로도신의 용출 특성이 향상된 것인, 약제학적 제제.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 약제학적 제제는 경구용 제제인 것인, 약제학적 제제.
  9. 제7항에 있어서,
    상기 약제학적 제제는 나정, 필름코팅정, 당의정, 다층정, 서방정, 장용정, 액상용 정제, 저작정, 구강정, 설하정, 및 질정으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나의 정제인 것인, 약제학적 제제.
  10. 삭제
  11. 실로도신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 포비돈을 용매에 용해시켜 혼합액을 제조하는 제1단계;
    상기 혼합액과 이산화규소를 혼합하여 실로도신을 이산화규소에 흡착시켜 흡착물을 제조하는 제2단계;
    상기 흡착물을 건조 및 분쇄하여 고체 분산체를 수득하는 제3단계; 및
    상기 고체 분산체를 제형화하는 제4단계를 포함하며,
    상기 제1단계는 실로도신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 포비돈을 1 : 0.5 내지 2 의 중량비로 혼합하는 것인, 제1항의 약제학적 제제의 제조방법.
  12. 삭제
  13. 제11항에 있어서,
    상기 제2단계는 이산화규소를, 실로도신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중량의 0.5 내지 2 배로 혼합하는 것인, 약제학적 제제의 제조방법.
  14. 제11항에 있어서,
    상기 용매는 물, 에탄올, 초산, 아세톤, 아니솔, 1-부탄올, 2-부탄올, 초산n-부칠, t-부칠메칠에텔, 크멘 (cumene, (1-methyl ethyl)benzene), 디메칠설폭시드, 초산에칠, 디에칠에텔(에텔), 개미산에칠, 개미산, 헵탄, 초산이소부칠, 초산이소프로필, 초산메칠, 3-메칠-1-부탄올, 메칠에칠케톤, 메칠이소부틸케톤, 2-메칠-1-프로판올, 펜탄, 1-펜탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 초산프로필, 및 테트라히드로푸란으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것인, 약제학적 제제의 제조방법.
  15. 제11항에 있어서,
    상기 용매는 실로도신 1 중량부에 대하여 1 내지 10 중량부로 포함되는 것인, 약제학적 제제의 제조방법.
KR1020140185875A 2014-12-22 2014-12-22 실로도신의 용출 특성이 향상된 약제학적 제제 KR101578627B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020140185875A KR101578627B1 (ko) 2014-12-22 2014-12-22 실로도신의 용출 특성이 향상된 약제학적 제제

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020140185875A KR101578627B1 (ko) 2014-12-22 2014-12-22 실로도신의 용출 특성이 향상된 약제학적 제제

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR101578627B1 true KR101578627B1 (ko) 2015-12-18

Family

ID=55081394

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020140185875A KR101578627B1 (ko) 2014-12-22 2014-12-22 실로도신의 용출 특성이 향상된 약제학적 제제

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR101578627B1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112933084A (zh) * 2019-12-10 2021-06-11 广东东阳光药业有限公司 一种赛洛多辛组合物

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20140243383A1 (en) * 2011-08-24 2014-08-28 Cadila Healthcare Limited Pharmaceutical compositions of silodosin

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20140243383A1 (en) * 2011-08-24 2014-08-28 Cadila Healthcare Limited Pharmaceutical compositions of silodosin

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112933084A (zh) * 2019-12-10 2021-06-11 广东东阳光药业有限公司 一种赛洛多辛组合物

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI415635B (zh) 加衣錠片調製物及製備彼之方法
JP4649001B2 (ja) オメプラゾール製剤
JP4868695B2 (ja) 崩壊性が良好な経口製剤
CN100562317C (zh) 含大量酸不稳定药物的颗粒
WO2020249001A1 (zh) 一种含有布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂的口服固体片剂及其制备方法
AU2006213439A1 (en) Pharmaceutical composition of acid labile substances
JP6402191B2 (ja) コリンアルホスセラートを含有するフィルムコーティング錠剤およびその製造方法
WO2015097234A1 (en) Pharmaceutical composition of dpp-iv inhibitor in combination with metformin
TW201302198A (zh) 含有納布啡（ｎａｌｂｕｐｈｉｎｅ）之藥學組成物及其用途
KR101841662B1 (ko) 프로톤 펌프 저해제의 고체분산체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
WO2011140446A2 (en) Pharmaceutical formulations
JP2018177815A (ja) エスシタロプラム医薬組成物
JP2022185033A (ja) プロトンポンプ阻害剤を含む経口用固形製剤組成物、それを含む経口用固形製剤及びその製造方法
KR20150066937A (ko) 콜린알포세레이트를 함유하는 경구용 약학 조성물 및 이의 제조 방법
EP3648745B1 (en) Pharmaceutical composition including multi-unit spheroidal tablet containing esomeprazole and spheroidal pharmaceutically acceptable salt thereof, and method of preparing the pharmaceutical composition
KR101853347B1 (ko) 콜린 알포세레이트-함유 정제 및 이의 제조방법
JP2009521518A (ja) 無水オランザピンｉ型の経口処方物
KR101578627B1 (ko) 실로도신의 용출 특성이 향상된 약제학적 제제
KR101845665B1 (ko) 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 경구용 고형제제 조성물, 이를 포함하는 경구용 고형제제 및 그 제조방법
EP2101742B1 (en) Pharmaceutical composition containing clopidogrel hydrogenesulphate of polymorph 1 form
TWI720115B (zh) 一種含有喹啉衍生物或其鹽的醫藥組成物的製備方法
KR20190130411A (ko) 아픽사반 약제학적 제제 및 그의 제조방법
CA3055109A1 (en) Pharmaceutical formulations comprising 5-chloro-n4-[2-(dimethylphosphoryl)phenyl]-n2-{2-methoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]phenyl}pyrimidine-2,4-diamine
JP7264711B2 (ja) レベチラセタム含有医薬組成物の製造方法
JPWO2021060304A1 (ja) 不快な味がマスクされた顆粒剤及びその製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
AMND Amendment
AMND Amendment
X701 Decision to grant (after re-examination)
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180917

Year of fee payment: 4