KR101841662B1

KR101841662B1 - 프로톤 펌프 저해제의 고체분산체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물

Info

Publication number: KR101841662B1
Application number: KR1020160068702A
Authority: KR
Inventors: 이범진; 반 히엔 응웬; 박철훈
Original assignee: 동화약품주식회사
Priority date: 2016-06-02
Filing date: 2016-06-02
Publication date: 2018-03-23
Also published as: KR20170136771A

Abstract

본 발명은 분무건조법으로 제조한 산불안정성을 개선한 에스오메프라졸 고체분산체에 대한 것이다. 산불안정성을 개선한 고체 분산체를 형성하는데 있어 본 발명의 고체분산체는 분무 건조 공정을 통하여 물리화학적 특성을 변화시켜 산불안정성을 뛰어나게 개선하였고 알칼리화제로 수산화나트륨(Sodium hydroxide, NaOH)을 첨가하여 안정성을 향상시킨 효과가 있다.

Description

프로톤 펌프 저해제의 고체분산체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물{Proton pump inhibitor dispersion and pharmaceutical composition comprising the same}

본 발명은 에스오메프라졸 알칼리염, 알칼리화제 및 친수성 고분자를 포함하는 산불안정성이 개선된 최적의 조성의 고체분산체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

벤즈이미다졸계 화합물 또는 그 염은 프로톤펌프 저해 작용을 가진 소화성궤양치료제로 오메프라졸, 란소프라졸, 라베프라졸, 판토프라졸 등이 현재 사용되고 있다. 하지만 이들 약물은 공통적으로 산에 불안정하여 제형화 할 경우 알칼리성물질을 포함해야 안정화가 가능한 단점이 있다. 프로톤 펌프 저해 작용을 갖는 소화성궤양치료제 중 에스오메프라졸은 현재 사용되고 있는 프로톤 펌프 저해제 중에서도 가장 우수한 위산분비 억제효과를 발휘하여 위산 관련 질환인 궤양, 위식도 역류질환의 빠르고 높은 치유율은 물론, 속쓰림 등 증상의 빠른 소실도 기대할 수 있다. 프로톤 펌프 저해제는 위벽세포(parietal cell)의 양성자 펌프(H +/K +-ATPase)를 억제하여 염산의 생성을 억제하고 소화기관 내의 산성의 강도를 약화시킴으로써 약효를 나타낸다.

프로톤 펌프 저해제 중 에스오메프라졸은 오메프라졸의 S-광학이성질체(enantiomer)의 마그네슘 염인 에스오메프라졸 마그네슘(esomeprazole magnesium)이다. 오메프라졸은 R형과 S형의 광학이성질체가 같은 비율로 혼합된 라세믹체(racemic mixture) 이다. 정확한 화학명은 비스(5-메톡시-2-[(S)-[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]술피닐]1H-벤즈이미다졸-1-일)마그네슘 트리하이드레이트[bis(5-methoxy-2-[(S)-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazole-1-yl) magnesium trihydrate]이다.

그러나 에스오메프라졸 유리염기 자체는 물성과 저장 안정성이 상당히 좋지 않고 특히 산성 및 중성 환경에서의 안정성이 알칼리 환경에서의 안정성보다 상당히 떨어져 유리염기의 안정성 및 물성 개선을 위하여 시판 제제는 에스오메프라졸 마그네슘염을 이용하고 있다.

이러한 에스오메프라졸 마그네슘염의 경우 제형을 제조할 시 첨가제와 제조방법에 따라 안정성에 영향을 많이 받으며, 특히 pH 조절이 산불안정성을 개선하는데 중요하다고 여겨지고 있고 또한 안정성이 좋지 않아 에스오메프라졸 마그네슘염의 안정성(수분 및 산)을 개선하기 위한 많은 첨가제에 대한 연구가 수행되어 왔지만, 아직까지 산불안정성이 확실히 개선된 효과를 보이는 제제는 없다.

따라서, 산불안정성을 개선할 수 있는 프로톤 펌프 저해제의 제형을 개발할 필요가 있다.

1. 한국등록특허 10-0486016호.

따라서 본 발명은 산불안정성을 개선할 수 있는 프로톤 펌프 저해제의 고체분산체를 제공하는 데 그 목적이 있다.

또한 본 발명은 산불안정성을 개선할 수 있는 프로톤 펌프 저해제의 고체분산체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는데 또 다른 목적이 있다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 15 내지 40 중량%; 탄산칼슘(calcium carbonate, CaCO₃), 산화마그네슘(magnesium oxide, MgO) 및 수산화나트륨(Sodium hydroxide, NaOH)으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상의 알칼리화제 15 내지 40 중량%; 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate), 폴리메타크릴레이트(polymethacrylate) 혼합물, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(Hydroxypropyl Methylcellulose) 및 폴리에틸렌옥사이드(Polyethylene Oxide)로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상의 고분자 30 내지 60 중량%;를 포함하는 프로톤 펌프 저해제의 고체분산체를 제공한다.

보다 바람직하게는, 상기 고체분산체는 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 15 내지 40 중량%; 탄산칼슘(calcium carbonate, CaCO₃) 또는 산화마그네슘(magnesium oxide, MgO) 15 내지 40 중량%; 수산화나트륨(Sodium hydroxide, NaOH) 7 내지 10 중량%; 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate) 또는 폴리메타크릴레이트(polymethacrylate) 혼합물 30 내지 60 중량%;를 포함한다.

또한, 상기 또다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 15 내지 40 중량%; 탄산칼슘(calcium carbonate, CaCO₃), 산화마그네슘(magnesium oxide, MgO) 및 수산화나트륨(Sodium hydroxide, NaOH)으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상의 알칼리화제 15 내지 40 중량%; 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate), 폴리메타크릴레이트(polymethacrylate) 혼합물, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(Hydroxypropyl Methylcellulose) 및 폴리에틸렌옥사이드(Polyethylene Oxide)로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상의 고분자 30 내지 60 중량%;를 포함하는 프로톤 펌프 저해제의 고체분산체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

도 1은 pH 1.2 환경(인공 위액)에서 본 발명에 따른 에스오메프라졸 고체분산체의 안정성을 확인한 결과이고,
도 2는 pH 6.8 환경(인공 장액)에서 본 발명에 따른 에스오메프라졸 고체분산체의 안정성을 확인한 결과이며,
도 3은 pH 1.2 환경에서 본 발명에 따른 에스오메프라졸 고체분산체(Ca(OH)₂, CaCO₃ 또는 MgO를 알칼리화제로 사용한 에스오메프라졸 고체분산체)의 안정성을 확인한 결과이고,
도 4는 pH 1.2에서 pH 6.8로 전환 시 본 발명에 따른 에스오메프라졸 고체분산체의 용출률을 평가한 결과이며,
도 5는 pH 6.8 환경에서 본 발명에 따른 에스오메프라졸 고체분산체의 용출률을 평가한 결과이고,
도 6은 본 발명에 따른 에스오메프라졸 고체분산체의 흡열 피크를 확인한 결과이며,
도 7은 본 발명에 따른 에스오메프라졸 고체분산체의 결정화도를 확인한 결과이고,
도 8은 본 발명에 따른 에스오메프라졸 고체분산체의 화학 작용기를 확인한 결과이며,
도 9는 본 발명에 따른 에스오메프라졸 고체분산체의 입도 및 형태를 확인한 결과이다.

이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.

본 발명은 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 15 내지 40 중량%; 탄산칼슘(calcium carbonate, CaCO₃), 산화마그네슘(magnesium oxide, MgO) 및 수산화나트륨(Sodium hydroxide, NaOH)으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상의 알칼리화제 15 내지 40 중량%; 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate), 폴리메타크릴레이트(polymethacrylate) 혼합물, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(Hydroxypropyl Methylcellulose) 및 폴리에틸렌옥사이드(Polyethylene Oxide)로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상의 고분자 30 내지 60 중량%;를 포함하는 프로톤 펌프 저해제의 고체분산체를 제공한다.

보다 바람직하게는, 상기 고체분산체는 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 15 내지 40 중량%; 탄산칼슘(calcium carbonate, CaCO₃) 또는 산화마그네슘(magnesium oxide, MgO) 15 내지 40 중량%; 수산화나트륨(Sodium hydroxide, NaOH) 7 내지 10 중량%; 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate) 또는 폴리메타크릴레이트(polymethacrylate) 혼합물 30 내지 60 중량%;를 포함할 수 있다.

상기 프로톤 펌프 저해제는 에스오메프라졸, 덱스란소프라졸(Dexlansoprazole), 란소프라졸(Lansoprazole), 오메프라졸(Omeprazole), 판토프라졸(pantoprazole), 라베프라졸(rabeprazole), 테나토프라졸(tenatoprazole), 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구체 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이며, 보다 바람직하게는 에스오메프라졸이나 이에 제한되는 것은 아니다.

상기 프로톤 펌프 저해제의 약제학적으로 허용가능한 염은 알칼리염이며, 나트륨, 칼슘, 칼륨, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄, 리튬, 염기성 아미노산, 암모니아, 1차 아민, 2차 아민 및 3차 아민으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상이나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에 따른 고체분산체는 주입온도 80 내지 100℃, 배출온도 30 내지 50℃, 0.5 내지 1.0 mm 직경의 노즐, 유량 300 내지 500 ml/h 및 분무 압력 80 내지 120 Kpa 조건의 분무건조를 통하여 제조될 수 있다.

더불어 본 발명은 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 15 내지 40 중량%; 탄산칼슘(calcium carbonate, CaCO₃), 산화마그네슘(magnesium oxide, MgO) 및 수산화나트륨(Sodium hydroxide, NaOH)으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상의 알칼리화제 15 내지 40 중량%; 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate), 폴리메타크릴레이트(polymethacrylate) 혼합물, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(Hydroxypropyl Methylcellulose) 및 폴리에틸렌옥사이드(Polyethylene Oxide)로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상의 고분자 30 내지 60 중량%;를 포함하는 프로톤 펌프 저해제의 고체분산체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

보다 바람직하게는 상기 고체분산체는 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 15 내지 40 중량%; 탄산칼슘(calcium carbonate, CaCO₃) 또는 산화마그네슘(magnesium oxide, MgO) 15 내지 40 중량%; 수산화나트륨(Sodium hydroxide, NaOH) 7 내지 10 중량%; 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate) 또는 폴리메타크릴레이트(polymethacrylate) 혼합물 30 내지 60 중량%;를 포함할 수 있다.

보다 바람직하게는 상기 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate)는 HPMCAS-LG이며, 상기 폴리메타크릴레이트(polymethacrylate)은 유드라짓 L100-55(Eudragit L100-55)이고, 상기 폴리에틸렌옥사이드(Polyethylene oxide)는 폴리옥스 MW200000(Poyox MW200000)이다.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.

< 실시예 1> 에스오메프라졸 고체분산체 제조

1. 제제예의 구성성분

에스오메프라졸의 인공 위액(pH 1.2)과 인공 장액(pH 6.8) 환경에서의 안정성을 증진시키기 위해 에스오메프라졸 고체분산체를 제조하였다. 하이드록시프로필메틸셀룰로오스를 구성성분으로 하는 오파드라이^®I(03B series)와 9가지의 알칼리화제(Na₂CO_3,Ca(OH)₂ _,NaOH, CaCl₂ _,CaCO₃ _,CaHPO₄ _,메글루민(Meglumine), MgO, L-아르기닌(L-arginine))를 조성으로 하여 고체분산체를 제조하였다.

본 발명에 따른 에스오메프라졸 고체분산체 제제예의 구성 성분은 하기 표 1에 나타내었다(단위: g).

용도	물질명	제제예1	제제예2	제제예3	제제예4	제제예5	제제예6	제제예7	제제예8	제제예9	제제예 10
약물	에스오메프라졸 마그네슘 이수화물	5(에스오메프라졸로서 4.593)
고분자	오파드라이 ® I (03B2165)	5
알칼리화제	탄산나트륨 (Sodium Carbonate, Na ₂ CO ₃ )	-	5.512	-	-	-	-	-	-	-	-
	수산화칼슘 (Calcium hydroxide, Ca(OH) ₂ )	-	-	8.038	-	-	-	-	-	-	-
	수산화나트륨 (Sodium hydroxide, NaOH)	-	-	-	1.513	-	-	-	-	-	-
	염화칼슘 (Calcium chloride, CaCl ₂ )	-	-	-	-	0.399	-	-	-	-	-
	탄산칼슘 (Calcium carbonate, CaCO ₃ )	-	-	-	-	-	10.863	-	-	-	-
	제이인산칼슘 (Calcium phosphate dibasic, CaHPO ₄ )	-	-	-	-	-	-	14.768	-	-	-
	메글루민 ( Meglumine )	-	-	-	-	-	-	-	5.512	-	-
	산화마그네슘 (Magnesium oxide, MgO)	-	-	-	-	-	-	-	-	9.186	-
	아르기닌 (L-- Arginine )	-	-	-	-	-	-	-	-	-	5.512

2. 에스오메프라졸 고체분산체 제조

에스오메프라졸 분무 건조체를 제조하기 위해 먼저 에스오메프라졸 마그네슘 이수화물(5g)을 에탄올 500ml에 완벽하게 녹였다(혼합물 1).

더불어 상기 표 1에 적시한 양의 알칼리화제별로 칭량하여 증류수 500ml에 분산시키거나 용해시켰다(혼합물 2).

상기 혼합물 2에 오파드라이 I (5g)을 첨가하고 균질기 (15000rpm)를 이용하여 15분 동안 완벽히 혼합하였다.

혼합물 1을 천천히 혼합물 2에 넣어준 후 균질 혼합물이 될 때까지 균질기로 완벽히 혼합하였다.

분무건조기(Eyela SD-1000)를 이용하여 혼합액을 0.7 mm 직경의 노즐, 유량 500 ml/h, 주입 온도 90℃, 배출 온도 40-45 ℃, 분무압력 100Kpa의 조건으로 건조하여 분무 건조체를 수득하였다.

3. 인공 위액 또는 인공 장액 환경에서 에스오메프라졸 고체분산체의 안정성 평가

상기 실시예 1 중 2에서 제조한 분무 건조체를 단위 중량당 에스오메프라졸 3배 분량(에스오메프라졸 60mg, 염·수화물 65.31mg)만큼 칭량한 후 50ml 코니칼 튜브(conical tube)에 넣은 상태에서 35ml 인공 위액(pH 1.2 버퍼)를 넣고 일정한 시간 마다(초반, 30분, 60분, 90분, 120분 또는 180분) 샘플링을 실시하였다.

그 결과 도 1과 같이, 순수한 에스오메프라졸은 인공 위액(pH 1.2 버퍼)에서 매우 불안정하며, 30분 이내로 모두 분해되는 것으로 확인되었다. 반면, 본 발명에 따른 에스오메프라졸 고체분산체 중 제제예 3, 제제예 6, 제제예 9가 pH 1.2에서 3시간 동안 안정적인 것으로 나타났다.

인공 장액(pH 6.8 phosphate buffer)에서의 안정성을 확인한 결과 도 2와 같이, 순수한 에스오메프라졸, 제제예 1, 제제예 2는 3시간 동안 모두 안정적인 것으로 확인되었다.

4. 알칼리화제 양에 따른 에스오메프라졸 고체분산체 안정성 평가

도 1에서 Ca(OH)₂, CaCO₃ 및 MgO를 포함한 에스오메프라졸 고체분산체가 인공 위액(pH 1.2)에서 안정성 효율이 좋은 것으로 확인하였으므로, 이에 따른 에스오메프라졸 고체분산체 최적화를 위해 하기 표 2와 같이 각 알칼리화제의 양을 조절하여 고체분산체를 제조하였고, 각 알칼리화제 양에 따른 특성차이를 확인하였다(단위: g).

용도	물질명	제제예3	제제예11	제제예12	제제예13	제제예14	제제예6	제제예15	제제예9	제제예16
약물	에스오메프라졸 마그네슘 이수화물	5(에스오메프라졸로서 4.593)
고분자	오파드라이 ( 03B2165 )	5
알칼리화제	수산화칼슘 ( Ca(OH) ₂ )	8.038	-	-	-	-	-	-	-	-
		-	5.512	-	-	-	-	-	-	-
		-	-	4.593	-	-	-	-	-	-
		-	-	-	3.674	-	-	-	-	-
		-	-	-	-	2.296	-	-	-	-
	탄산칼슘( CaCO ₃ )	-	-	-	-	-	10.863	-	-	-
	탄산칼슘( CaCO ₃ )	-	-	-	-	-	-	5.512	-	-
	산화마그네슘( MgO )	-	-	-	-	-	-	-	9.186	-
	산화마그네슘( MgO )	-	-	-	-	-	-	-	-	5.512

이를 위하여, 에스오메프라졸 고체분산체를 포함하는 에스오메프라졸 제제를 직접 타정법으로 제조하였다. 이때 원형 직경 10mm의 성상, 8 내지 12kp 경도가 되도록 로타리 타정기(DCM Korea)를 이용하여 상기 표 1 또는 표 2에 따른 제제예 1, 제제예 2, 제제예 11 및 제제예 16 조성을 바탕으로 총 300mg으로 타정하였다.

그 결과 도 3과 같이, Ca(OH)₂의 양이 감소함에 따라 pH 1.2에서의 안정성이 감소됨을 확인하였고, 제제예 11이 가장 안정적인 조성임을 확인하였다. 더불어 CaCO₃와 MgO 양에 따른 안정성을 확인해 본 결과 상기 표 1의 제제예 6와 상기 표 2의 제제예 16이 안정적인 처방임을 확인하였다. 그러나 상기 Ca(OH)₂는 강염기로서 이를 알칼리화제로 사용하는 경우 위 손상을 줄 수 있기에 상대적으로 안정적이고 고체분산체 이용에 최적화된 제제예 6 (CaCO₃) 및 제제예 16 (MgO)을 최적의 조성으로 결정하였다.

< 실시예 2> 에스오메프라졸 고체분산체의 고분자에 따른 용출률 평가

1. 에스오메프라졸 고체분산체 제조

에스오메프라졸 고체분산체의 고분자에 따른 안정성을 평가하였다. 하기 표 3과 같이, 알칼리화제로는 산화마그네슘과 수산화나트륨을 혼합하여 사용하였고, 각기 다른 고분자[폴리에틸렌옥사이드(Polyox MW200000), 폴리메타크릴레이트(Polymethacrylates) 혼합물(Eudragit L100-55), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate, HPMCAS-LG)]를 조성으로 하여 고체분산체를 제조하였다(단위: g).

용도	물질명	제제예17	제제예18	제제예19
약물	에스오메프라졸 마그네슘 삼수화물	3(에스오메프라졸로서 2.756)
알칼리화제	산화마그네슘	3.31
	수산화나트륨	1.5
고분자	Polyox MW 200,000	12	-	-
	Eudragit L100-55	-	12	-
	HPMCAS -LG	-	-	12

먼저, 에스오메프라졸 마그네슘 삼수화물(3g)을 에탄올 45ml에 완전히 용해시켰다(혼합물 1).

수산화나트륨(1.5g)을 가열된 75℃ 증류수 250ml에 용해한 후 상기 표 3에 따른 적합한 양의 친수성 고분자를 증류수에 분산하거나 용해시킨 후 상온으로 식혀주었다(혼합물 2).

상기 혼합물 2에 MgO(3.31g)를 넣어준 후 균질기(18000rpm)를 이용하여 혼합하였다.

상기 혼합물 1을 천천히 MgO를 혼합시킨 혼합물 2에 넣어준 후 균질 혼합물이 될 때까지 균질기(18000rpm)로 15분 동안 완벽히 섞어주었다.

분무건조기(Eyela SD-1000)를 이용하여 혼합액을 0.7 mm 노즐, 유량 500 ml/h, 주입 온도 90℃, 배출 온도 40 내지 45 ℃, 분무압력 100 Kpa의 조건으로 건조하여 분무 건조체를 수득하였다.

2. pH 전환시 용출률 평가

상기 실시예 1 중 5.에서 제조한 고체분산체 에스오메프라졸 조성에서 단위 중량당 에스오메프라졸 1배 분량(에스오메프라졸 20mg, 염·수화물 22.3mg)만큼 칭량한 후 0-size 캡슐에 봉입하여 샘플을 준비하였다. 그런 후 37℃에서 인공 위액(pH 1.2 버퍼) 300ml에서 1시간 동안 미국 약전(USP) II 패들 방법에 따라 50 RPM의 속도로 용해 시험기(D-TWELVE, DCM, Seoul, Korea)를 사용하여 분석하였으며, 3번씩 수행하였다. 샘플을 회수한 후에는 동일 부피의 새로운 용출액으로 대체하였으며, 샘플을 회수한 뒤에 즉시 0.45 ㎛ 멤브레인을 통해 여과한 후 약물이 가장 안정적인 pH 8.0 조건을 트리소듐포스페이트(Trisodium Phosphate) 버퍼로 희석하여 유지하였으며 약물 농도는 HPLC(High Performance Liquid Chromatography)를 통해 결정하였다.

pH 변화를 통한 약물의 위액 안정성을 확인한 결과 도 4와 같이, 에스오메프라졸 고체분산체(제제예 17, 제제예 18, 제제예 19)의 안정성은 인공 위액에서 1시간 동안 안정성이 50% 이상 유지하는 것으로 확인되었으며, 그 중 제제예 18이 가장 안정적인 조성임을 확인하였다.

에소오메프라졸 고체분산체의 용출시험은 37℃에서 장액(pH 6.8 버퍼) 1000ml에서 2시간 동안 미국 약전(USP) II 패들 방법에 따라 100 RPM의 속도로 용해 시험기 (D-TWELVE, DCM, Seoul, Korea)를 사용하여 분석하였으며, 3번씩 수행하였다. 샘플을 회수한 후에는 동일 부피의 새로운 용출액으로 대체하였으며, 샘플을 회수한 뒤에 즉시 0.45 ㎛ 멤브레인을 통해 여과한 후 약물이 가장 안정적인 pH 8.0 조건을 트리소듐포스페이트 버퍼로 희석하여 유지하였으며 약물 농도는 HPLC을 통해 결정하였다.

인공 장액에서의 용출률을 확인한 결과 도 5와 같이, 에스오메프라졸 고체분산체(제제예 18, 제제예 19)의 용출률은 80% 이상으로 FDA 기준에 적합한 것으로 보이며, 그 중 제제예 19는 비교적으로 안정적인 용출률을 보이고 5분 이내 빠른 용출률을 보임으로써 다양한 제형 개발이 가능할 것으로 판단되었다.

< 실시예 3> 각기 다른 알칼리화제를 사용한 제제예의 물성 평가

1. 미세환경 pH ( pH _M ) 측정

기존 활성성분 에스오메프라졸 정제(제제예 1)와 각기 다른 알칼리화제를 사용한 제제예 2(Na₂CO₃ 사용), 제제예 11(Ca(OH)₂ 사용) 또는 제제예 16(MgO 사용)의 미세환경 pH를 측정하였다. 이를 위하여 정제를 300ml 인공 위액(pH 1.2 buffer)에서 15분 동안 노출시켰으며 -80℃ 급속 냉장고에서 30분간 건조시킨 후 pH electrode (Metoxy pH MeterHM-17MX, DKK -TOA Corp, Japan)를 사용하여 정제 표면의 pH를 확인하여 하기 표 4에 기재하였다.

포뮬레이션 (Formulation)	표면 pH _M (Surface pH _M )
제제예 1	4.71±0.26
제제예 2	5.75±0.25
제제예 11	5.22±0.40
제제예 16	6.36±0.20

상기 표 4와 같이, 에스오메프라졸 고체분산체 정제(제제예 2, 제제예 11, 제제예 16)의 표면 pH_M은 기존 활성성분 에스오메프라졸 정제(제제예1)과 비교하여 크게 높아진 것을 확인하였으며, 이를 통해 알칼리화제에 따른 미세환경 pH 조절에 따른 산성 환경에서의 안정성 증가를 확인하였다.

2. 흡열 피크 확인

기존 활성성분 에스오메프라졸 정제(제제예 1)와 각기 다른 알칼리화제를 사용한 제제예 2(Na₂CO₃ 사용), 제제예 11(Ca(OH)₂ 사용) 또는 제제예 16(MgO 사용)의 흡열 피크를 시차주사 열량측정법(Differential scanning calorimetry, DSC)으로 평가하였다. 이때, DSC의 조건은 스캐닝(scanning) 30-300 ℃, 10 ℃/min이었으며, 시차주사 열량측정계(DSC 200 F3, NETZSCH, Germany)를 이용하였다.

그 결과 도 6과 같이, 기존 활성성분 에스오메프라졸 흡열 피크는 174.0 ℃이며, 이는 약물의 녹는점을 의미한다. 그러나 다른 에스오메프라졸 고체분산체들(제제예 2, 제제예 11 또는 제제예 16)의 뚜렷한 흡열 피크는 보이지 않았다. 따라서 약물이 무정형 상태로 변하였으며, Opadry^® I의 고분자에 해당하는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 중합체 구조에 봉입되어 고체분산체를 형성함을 추정할 수 있었다.

3. 결정화도 평가

기존 활성성분 에스오메프라졸 정제(제제예 1)와 각기 다른 알칼리화제를 사용한 제제예 2(Na₂CO₃ 사용), 제제예 11(Ca(OH)₂ 사용) 또는 제제예 16(MgO 사용)의 결정화도를 분말 X－선 회절법(Powder X-ray diffraction, PXRD)으로 평가하였다.

이때 PXRD 조건은 0.02° steps from 20° to 60° (회절 각도 2θ) 40 kV과 150 mA Cu-Kα이며, HP-XRD(high pressure X-ray diffractioner, D/max-2500V/PC, Rigaku, Japan)를 사용하여 결정화도를 평가하였다.

그 결과 도 7과 같이, 에스오메프라졸의 PXRD 피크는 5.741°, 17.759°와 18.300°이며 Opadry®의 PXRD　피크는 25.239°, 37.704° 및 47.978°으로 나타났다. 고체분산체의 모든 Opadry® PXRD 피크는 감소하였으며, 이를 통해 Opadry® 성분의 형태학적 변화없이 입도가 감소한 것으로 확인하였다. 이와 반대로 에스오메프라졸의 PXRD 피크는 완전히 사라진 것으로 보아 약물이 결정형 구조에서 무정형 구조로 변한 것을 확인할 수 있었다.

4. 각 고체분산체의 화학 작용기 확인

기존 활성성분 에스오메프라졸 정제(제제예 1)와 각기 다른 알칼리화제를 사용한 제제예 2(Na₂CO₃ 사용), 제제예 11(Ca(OH)₂ 사용) 또는 제제예 16(MgO 사용)의 화학 작용기를 푸리에 변환 적외분광법(Fourier transform infrared spectroscopy, FT-IR)으로 확인하였다. FT-IR 분광광도계(spectrophotometer, Agilent, California, USA)를 사용하였고, 500 to 4000cm^-1의 파장과 2 cm^-1 해상도(resolution)의 조건으로 수행하였다.

그 결과 도 8과 같이, 기존 활성 성분 에스오메프라졸은 1076 cm^-1에서 S=O의 밴드를 보였으며, 1155 cm^-1에서는 C-N(벤즈이미다졸 고리 내(in benzimidazole ring))의 스트레칭, 1589 cm^-1에서는 -C=N- (벤즈이미다졸 고리 내)의 스트레칭, 1614 cm^-1에서는 -C=N- (피리딘 고리 내(in pyridine ring))의 스트레칭을 보였다.

더불어 산성 환경에서의 에스오메프라졸의 안정성을 확인하기 위해 각각의 피크의 변화에 초점을 맞추어서 안정성을 확인하였다.

고체분산체 샘플의 경우, S=O 피크가 1076에서 1073 cm^- ¹으로 약간 이동한 것으로 보이며, 피크 크기 또한 순수한 에스오메프라졸 피크에 비해 감소한 것으로 확인되었다. 이와 같이, -C-N- 피크 또한 분무 건조체 샘플에서 감소한 것으로 확인되었다. 이는 약물과 알칼라이저 사이의 상호 영향을 설명하며 산성 환경에서의 약물 보호에 따른 안정성 증가를 증명하였다.

5. 에스오메프라졸 고체분산체의 입도 및 형태 확인

기존 활성성분 에스오메프라졸 정제(제제예 1)와 상기 표 3의 제제예 18 또는 제제예 19의 입도 및 형태를 FE-SEM(Field Emisson-Scanning Electron Microscopy)으로 확인하였다. 이때 5 kV 조건으로 FE-SEM(JEOL, JMS-6700F, Tokyo, Japan)을 사용하였다.

그 결과 도 9와 같이, 기존 활성 성분 에스오메프라졸(제제예 1)과 에스오메프라졸 고체분산체(제제예 18, 제제예 19)를 비교하면 에스오메프라졸 고체분산체의 입도가 현저히 크고 모양은 보다 원형에 가까운 것으로 확인되었다. 이는 분무 건조기를 이용한 미립자 제조에 의한 것으로 볼 수 있으며, 이에 따라 약물과 고분자 중합체 및 알칼리화제 간의 상호 작용에 따른 약물의 물리화학적 특성이 변화하였음을 확인하였다.

이상과 같이, 본 발명은 비록 한정된 실시예와 도면에 의해 설명되었으나, 본 발명은 이것에 의해 한정되지 않으며 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 본 발명의 기술 사상과 아래에 기재될 청구범위의 균등 범위 내에서 다양한 수정 및 변형이 가능함은 물론이다.

Claims

에스오메프라졸의 마그네슘 염 15 내지 40 중량%;
산화마그네슘(magnesium oxide, MgO)의 알칼리화제 15 내지 40 중량%; 및
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate)의 고분자 30 내지 60 중량%;를 포함하는 에스오메프라졸의 고체분산체.
제1항에 있어서,
상기 고체분산체는
에스오메프라졸의 마그네슘 염 15 내지 40 중량%;
산화마그네슘(magnesium oxide, MgO) 15 내지 40 중량%;
수산화나트륨(Sodium hydroxide, NaOH) 7 내지 10 중량%; 및
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate) 30 내지 60 중량%;를 포함하는 것을 특징으로 하는 에스오메프라졸의 고체분산체.
삭제
삭제
삭제
제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 고체분산체는 주입온도 80 내지 100℃, 배출온도 30 내지 50℃, 0.5 내지 1.0 mm 직경의 노즐, 유량 300 내지 500 ml/h 및 분무 압력 80 내지 120 Kpa 조건의 분무건조를 통하여 제조되는 것을 특징으로 하는 에스오메프라졸의 고체 분산체.
에스오메프라졸의 마그네슘 염 15 내지 40중량%;
산화마그네슘(magnesium oxide, MgO)의 알칼리화제 15 내지 40 중량%; 및
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate)의 고분자 30 내지 60 중량%;를 포함하는 에스오메프라졸의 고체분산체를 포함하는 약제학적 조성물.
제7항에 있어서,
상기 고체분산체는
에스오메프라졸의 마그네슘 염 15 내지 40 중량%;
산화마그네슘(magnesium oxide, MgO) 15 내지 40 중량%;
수산화나트륨(Sodium hydroxide, NaOH) 7 내지 10 중량%; 및
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate) 30 내지 60 중량%;를 포함하는 것을 특징으로 하는 에스오메프라졸의 고체분산체를 포함하는 약제학적 조성물.