SI22806A - Nove kristalinične oblike natrijevega rabeprazola - Google Patents
Nove kristalinične oblike natrijevega rabeprazola Download PDFInfo
- Publication number
- SI22806A SI22806A SI200800161A SI200800161A SI22806A SI 22806 A SI22806 A SI 22806A SI 200800161 A SI200800161 A SI 200800161A SI 200800161 A SI200800161 A SI 200800161A SI 22806 A SI22806 A SI 22806A
- Authority
- SI
- Slovenia
- Prior art keywords
- rabeprazole
- sodium
- rabeprazole sodium
- hydroxypropylcellulose
- crystalline form
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Abstract
Predloženi izum se nanaša na nove kristalinične oblike natrijevega rabeprazola, na postopke za njegovo pripravo in na farmacevtske oblike, ki ga vsebujejo.
Description
NOVE KRISTALINIČNE OBLIKE NATRIJEVEGA RABEPRAZOLA
PODROČJE IZUMA
Predloženi izum se nanaša na nove kristalinične oblike natrijevega rabeprazola, na postopke za njegovo pripravo in na farmacevtske oblike, ki ga vsebujejo.
OZADJE IZUMA
Rabeprazol se uporablja za zdravljenje stanj, kjer želodec proizvaja preveč kisline, vključno ulkusov, gastroezofagealne refluksne bolezni (GERD) in ZollingerEllisonovega sindroma. Rabeprazol se uporablja v kombinaciji z drugimi zdravili, da odstrani H. pylori, bakterijo, ki povzroča ulkuse. Rabeprazol je v razredu zdravil, imenovanih inhibitorji protonske črpalke. Deluje z zmanjšanjem količine kisline, ki jo izločajo parietalne celice želodca.
Rabeprazol in njegova natrijeva sol sta bila prvič opisana v EP 268956. Kristalinične oblike natrijevega rabeprazola so opisane v JP 2001039975, WO 03082858, EP 1452533, EP 1674463, WO 2007091276 in IP 135066.
KRATEK OPIS SLIK
Slika 1 je rentgenski praškovni difraktogram kristalinične oblike A natrijevega rabeprazola, pripravljene po Primeru 1.
Slika 2 so posnetki delcev kristalinične oblike A natrijevega rabeprazola, pripravljene po Primeru 1.
Slika 3 je rentgenski praškovni difraktogram kristalinične oblike B natrijevega rabeprazola, pripravljene po Primeru 5.
Slika 4 so posnetki delcev kristalinične oblike B natrijevega rabeprazola, pripravljene po Primeru 5.
Slika 5 je rentgenski praškovni difraktogram kristalinične oblike C natrijevega rabeprazola, pripravljene po Primeru 8.
Slika 6 so posnetki delcev kristalinične oblike C natrijevega rabeprazola, pripravljene po Primeru 8.
Slika 7 je rentgenski praškovni difraktogram kristalinične oblike D natrijevega rabeprazola, pripravljene po Primeru 10.
Slika 8 so posnetki delcev kristalinične oblike D natrijevega rabeprazola, pripravljene po Primeru 10.
Slika 9 je rentgenski praškovni difraktogram kristalinične oblike F natrijevega rabeprazola, pripravljene po Primeru 14.
Slika 10 so posnetki delcev kristalinične oblike F natrijevega rabeprazola, pripravljene po Primeru 14.
Slika 11 je rentgenski praškovni difraktogram kristalinične oblike G natrijevega rabeprazola, pripravljene po Primeru 16.
Slika 12 so posnetki delcev kristalinične oblike G natrijevega rabeprazola, pripravljene po Primeru 16.
Slika 13 je HPLC-kromatogram natrijevega rabeprazola, pripravljenega po Primeru
14.
Slika 14 je HPLC-kromatogram tabletnih jeder natrijevega rabeprazola, pripravljenih po Primeru 24.
Rentgenski praškovni difraktogram smo dobili s praškovnim difraktometrom Philips PW3040/60 X'Pert, pospeševalnim detektorjem X' pri sevanju CuKa, 0,154178 nm, 3°<2<9<30°.
Posnetke delcev smo dobili na mikroskopu Olympus BX 50, opremljenem s kamero Olympus DP70. Vzorce smo pripravili kot suspenzijo v parafinskem olju.
Povprečno velikost delcev natrijevega rabeprazola smo ugotovili z lasersko difrakcijo z uporabo laserskega difrakcijskega instrumenta Malvem Mastersizer 2000 s silikonsko tekočino F10 kot razredčitvenim medijem.
Specifično ploščino površine MgO (magnezijevega oksida) smo izmerili s plinskim sorpcijskim sistemom Tristar 3000 na osnovi adsorpcije dušika z uporabo 6-točkovne metode po Brunauerju, Emmettu in Tellerju (BET) s predhodnim razplinjevanjem vzorca pri sobni temperaturi.
Povprečno velikost delcev MgO smo ugotovili z lasersko difrakcijo z uporabo laserskega difrakcijskega instrumenta Malvem Mastersizer 2000, opremljenega z dozirno napravo za suh prah Scirocco. Analizo smo izvedli z dispergiranjem odtehtane količine MgO v zračnem toku.
HPLC-kromatogram natrijevega rabeprazola smo dobili na kromatografu HP 1100 z detektorjem DAD. Kromatografsko ločitev smo dosegli z uporabo analitične kolone LUNA PFP 5 pm, 150 mm χ 4,6 mm. Uporabljene kromatografske razmere so bile: koncentracija vzorca 0,4 mg/mL, detekcija pri 285 nm, pretok 0,6 mL/min, volumen injiciranja 5 pL. Uporabili smo gradientno elucijo z uporabo mobilne faze A (0,01 M amonijev acetat, pH 7,5 s 25-odstotno amonijevo raztopino), mobilna faza B (CH3CN) pa je bila uporabljena s časovno tabelo (0 min 7 % B, 17 min 50 % B, 22 min 50 % B, 28 min 7 % B), čas poteka 35 min.
Raztopino za HPLC-analizo natrijevega rabeprazola smo pripravili z raztapljanjem 20 mg natrijevega rabeprazola v 50 mL 0,05 M NaOH (vodni) : acetonitrilu, 70 : 30 (vol./vol.).
HPLC-kromatogram tabletnih jeder natrijevega rabeprazola smo dobili na kromatografu HP 1100 z detektorjem DAD. Kromatografsko ločitev smo dosegli z uporabo analitične kolone Eclipse Plus 1,8 pm C18, 150 mm χ 4,6 mm. Uporabljene kromatografske razmere so bile: koncentracija vzorca 0,4 mg/mL, detekcija pri 285 nm, pretok 0,6 mL/min, volumen injiciranja 5 pL. Uporabili smo gradientno elucijo z uporabo mobilne faze A (0,01 M amonijev acetat, pH 7,5 s 25-odstotno amonijevo raztopino), mobilna faza B (CH3CN) pa je bila uporabljena s časovno tabelo (0 min 7 % B, 17 min 50 % B, 22 min 50 % B, 28 min 7 % B), čas poteka 35 min.
Raztopino za HPLC-analizo tabletnih jeder smo pripravili z raztapljanjem odtehtane količine praška tabletnih jeder, ki ustreza 20 mg natrijevega rabeprazola v 50 mL 0,05 M NaOH (vodni): acetonitrilu, 70 : 30 (vol./vol.).
PODROBEN OPIS IZUMA
V predloženem izumu so opisane nove kristalinične oblike natrijevega rabeprazola, ki so prikladne za pripravo farmacevtskih dozirnih oblik in drugih kristaliničnih ali amorfnih oblik natrijevega rabeprazola.
Bolj podrobno se predloženi izum nanaša na kristalinične oblike natrijevega rabeprazola, označene kot oblike A, B, C, D, F in G. Le-te imajo lahko bodisi več kot 90 %, 95 %, 99 %, 99,5 % ali 99,9 % polimorfno čistoto ali vključujejo drugo polimorfno ali amorfno obliko.
Kristalinična oblika A natrijevega rabeprazola, pripravljena po predloženem izumu je označena z rentgenskim praškovnim difraktogramom z vrhovi pri okoli 6.5, 8.9, 9.6,
12.6, 15.1 ±0.2 stopinjah dva-theta. Kristalinična oblika A natrijevega rabeprazola je lahko nadalje označena z rentgenskimi praškovnimi diffakcijskimi vrhovi pri okoli
6.5, 8.9, 9.6, 12.6, 15.1, 19.0, 20.9, 23.2 ± 0.2 stopinjah dva-theta. Rentgenski praškovni difraktogram kristalinične oblike A natrijevega rabeprazola je prikazan na sliki 1.
Kristalinična oblika B natrijevega rabeprazola, pripravljena po predloženem izumu, je označena z rentgenskim praškovnim difraktogramom z vrhovi pri okoli 10.5, 13.4,
18.1, 18.5, 19.5 ± 0.2 stopinjah dva-theta. Kristalinična oblika B natrijevega rabeprazola je lahko nadalje označena z rentgenskimi praškovnimi diff akcijskimi vrhovi pri okoli 10.5, 13.4, 18.1, 18.5, 19.5, 22.9, 23.3, 27.1 ± 0.2 stopinjah dva-theta. Rentgenski praškovni difraktogram kristalinične oblike B natrijevega rabeprazola je prikazan na sliki 3.
Kristalinična oblika C natrijevega rabeprazola, pripravljena po predloženem izumu, je označena z rentgenskim praškovnim difraktogramom z vrhovi pri okoli 4.8, 6.3, 8.1,
12.6, 14.8 ± 0.2 stopinjah dva-theta. Kristalinična oblika C natrijevega rabeprazola je lahko nadalje označena z rentgenskimi praškovnimi diff akcijskimi vrhovi pri okoli
4.8, 6.3, 8.1, 12.6, 14.8, 19.8, 20.8, 22.0 ± 0.2 stopinjah dva-theta. Rentgenski praškovni difraktogram kristalinične oblike C natrijevega rabeprazola je prikazan na sliki 5.
Kristalinična oblika D natrijevega rabeprazola, pripravljena po predloženem izumu, je označena z rentgenskim praškovnim difraktogramom z vrhovi pri okoli 6.5, 7.3, 7.9,
9.9, 14.3 ± 0.2 stopinjah dva-theta. Kristalinična oblika D natrijevega rabeprazola je lahko nadalje označena z rentgenskimi praškovnimi diff akcijskimi vrhovi pri okoli
6.5, 7.3, 7.9, 9.9, 14.3, 16.5, 17.6, 23.2 ± 0.2 stopinjah dva-theta. Rentgenski praškovni difraktogram kristalinične oblike D natrijevega rabeprazola je prikazan na sliki 7.
Kristalinična oblika F natrijevega rabeprazola, pripravljena po predloženem izumu, je označena z rentgenskim praškovnim difraktogramom z vrhovi pri okoli 3.9, 5.6, 7.7,
11.6, 14.2 ± 0.2 stopinjah dva-theta. Kristalinična oblika F natrijevega rabeprazola je lahko nadalje označena z rentgenskimi praškovnimi difrakcijskimi vrhovi pri okoli
3.9, 5.6, 7.7, 11.6, 14.2, 19.5, 24.6 + 0.2 stopinjah dva-theta. Rentgenski praškovni difraktogram kristalinične oblike F natrijevega rabeprazola je prikazan na sliki 9.
Kristalinična oblika G natrijevega rabeprazola, pripravljena po predloženem izumu, je označena z rentgenskim praškovnim difraktogramom z vrhovi pri okoli 5.0, 5.4, 6.8,
7.5, 9.6, 16.2 ± 0.2 stopinjah dva-theta. Rentgenski praškovni difraktogram kristalinične oblike G natrijevega rabeprazola je prikazan na sliki 11.
Z nadaljnjega vidika predloženega izuma je zagotovljen postopek za pripravo kristaliničnih oblik A, B, C, D, F in G. Postopek za pripravo kristalinične oblike A natrijevega rabeprazola obsega stopnje:
a) priprava raztopine natrijevega rabeprazola v etil acetatu z vsaj 10-odstotnim molskim prebitkom natrijevih kationov glede na rabeprazol;
b) kristaliziranje natrijevega rabeprazola iz raztopine;
c) izoliranje nastale oborine.
Postopek za pripravo kristalinične oblike B natrijevega rabeprazola obsega stopnje:
a) priprava raztopine natrijevega rabeprazola z manj kot 10-odstotnim molskim prebitkom natrijevih kationov glede na rabeprazol v etil acetatu ali etil metil ketonu in/ali kateri koli njihovi zmesi;
Ί
b) kristaliziranje natrijevega rabeprazola iz raztopine, kjer je koncentracija natrijevega rabeprazola na začetku kristalizacije manjša od 0,3 g/mL;
c) izoliranje nastale oborine.
Postopek za pripravo kristalinične oblike C natrijevega rabeprazola obsega stopnje:
a) priprava raztopine natrijevega rabeprazola z manj kot 10-odstotnim molskim prebitkom natrijevih kationov glede na rabeprazol v etil acetatu ali i-butil metil ketonu;
b) kristaliziranj e natrijevega rabeprazola iz raztopine, kjer je koncentracija natrijevega rabeprazola na začetku kristalizacije med 0,3 g/mL in 0,6 g/mL;
c) izoliranje nastale oborine.
Postopek za pripravo kristalinične oblike D natrijevega rabeprazola obsega stopnje:
a) priprava raztopine natrijevega rabeprazola v ketonskem topilu z manj kot 10odstotnim molskim prebitkom natrijevih kationov glede na rabeprazol;
b) kristaliziranj e natrijevega rabeprazola iz raztopine;
c) izoliranje nastale oborine.
Prednostno je ketonsko topilo za pripravo kristalinične oblike D natrijevega rabeprazola aceton.
Postopek za pripravo kristalinične oblike F natrijevega rabeprazola obsega stopnje:
a) priprava raztopine natrijevega rabeprazola v nitrilnem topilu z manj kot 10odstotnim molskim prebitkom natrijevih kationov glede na rabeprazol;
b) kristaliziranj e natrijevega rabeprazola iz raztopine z dodajanjem protitopila;
c) izoliranje nastale oborine.
Prednostno je nitritno topilo za pripravo kristalinične oblike F natrijevega rabeprazola acetonitril. Protitopilo je prednostno eter, bolj prednostno TBME ali izopropil eter.
Postopek za pripravo kristalinične oblike G natrijevega rabeprazola obsega stopnje:
a) priprava suspenzije amorfne oblike natrijevega rabeprazola v etrskem topilu z manj kot 10-odstotnim molskim prebitkom natrijevih kationov glede na rabeprazol;
b) kristalizirani e natrijevega rabeprazola iz suspenzije z dodajanjem alkohola;
c) izoliranje nastale oborine.
Prednostno etrsko topilo za pripravo kristalinične oblike G natrijevega rabeprazola je diizopropil eter. Alkohol je prednostno etanol.
Rabeprazol, uporabljen v predloženem izumu, lahko pripravimo po že znanih postopkih, kot so postopki, opisani v: EP 268956, WO 2004063188, WO 2006024890, WO 2006117802, EP 1818331, WO 2008017020, IP 135066, IP 127347, WO 0168594, EP 1575935 ali WO 0179194. Lahko ga nadalje prekristaliziramo in/ali očistimo do nivoja čistote višjega od 99 %, 99,5 % ali 99,9 %. Če kristalinične oblike A, B, C, D, F, G natrijevega rabeprazola, pripravljene po predloženem izumu, niso dovolj čiste, jih lahko prekristaliziramo do nivoja čistote višjega od 99 %, 99,5 % ali 99,9 %.
Povprečna velikost delcev kristaliničnih oblik A, B, C, D, F, G natrijevega rabeprazola, pripravljenih po predloženem izumu, je lahko v območju 0,1-600 μηι. Če so potrebni manjši delci, lahko pridobljeno kristalinično obliko natrijevega rabeprazola presejemo, zmeljemo ali mikroniziramo, po izbiri skupaj z drugimi pomožnimi snovmi. V primeru aglomeratov lahko uporabimo ultrasonikacijo.
Kristalinične oblike A, B, C, D, F ali G natrijevega rabeprazola lahko uporabimo za pripravo drugih kristaliničnih ali amorfnih oblik rabepazola ali natrijevega rabepazola, kot so kristalinične oblike Z (EP 1452533, IP 135066), II (JP 200139975), X in Y (WO 03082858), ali amorfna oblika, ki jih lahko nadalje uporabimo za pripravo farmacevtske oblike.
Predloženi izum se nanaša tudi na farmacevtske oblike, pripravljene iz kristaliničnih oblik A, B, C, D, F, G natrijevega rabeprazola kot aktivnih sestavin v zmesi z enim ali več nosilci ali pomožnimi snovmi, ki se navadno uporabljajo v farmacevtski industriji.
Vsebnost vode v kristaliničnih oblikah A, B, C, D, F, G natrijevega rabeprazola, uporabljenih pri pripravi farmacevtskih oblik po predloženem izumu, je prednostno manj od 8 %, bolj prednostno manj od 6 % in najbolj prednostno manj od 4 %.
Kristalinične oblike A, B, C, D, F, G natrijevega rabeprazola lahko formuliramo v trdne farmacevtske oblike, kot so tablete, pelete, kapsule, t.j. jedro, ki vsebuje zdravilo, obloženo vsaj z eno filmsko oblogo, netopno v medijih s pH nižjim od 4,5.
Jedro, ki vsebuje zdravilo, lahko izdelamo s postopki iz stanja tehnike, kot so direktno stiskanje, granulacija, peletizacija.
V eni izvedbi predloženega izuma proizvedemo jedro, ki vsebuje natrijev rabeprazol, z direktnim stiskanjem praškaste zmesi natrijevega rabeprazola in vsaj ene nadaljnje sestavine, izbrane izmed stabilizatorjev, polnil, veziv, razgrajeval, drsil in maziv, kjer stabilizatorje, ki jih uporabimo v razmerju proti zdravilu od 1 : 5 do 5 : 1, lahko izberemo izmed spojin, ki reagirajo alkalno in so v vodi netopne ter je pH nasičene raztopine take snovi, ki reagira alkalno, v očiščeni vodi vsaj 8,0, prednostno 8,5 in najbolj prednostno 9,0, kot so alkalijski ali zemeljskoalkalijski oksidi, hidroksidi, karbonati, fosfati ali mešane anorganske soli, ali spojin, ki reagirajo alkalno in so v vodi topne, kot so alkalijski hidroksidi, karbonati, di- in tribazični fosfati, (npr. dinatrijev hidrogenfosfat, trinatrijev fosfat) ali organske baze, kot sta meglumin, trietanolamin ali podobno.
Polnila lahko izberemo izmed saharoze, laktoze, manitola, dekstroze, sorbitola, trehaloze, škroba in njegovih derivatov, mikrokristalinične celuloze. Polnila prednostno uporabimo v območju 10-60 % (mas./mas.), bolj prednostno v območju 1550 %. Prednosten pa je manitol za direktno stiskanje.
Veziva lahko izberemo izmed vodotopnih polimerov, kot so topni celulozni etri, kot je hidroksipropil metilceluloza (z viskoznostjo 2-odstotne raztopine v vodi pri 20 °C manj od 20 χ 10-3 Pa · s (ugotovljeno po metodi USP), prednostno manj od 15 χ 10-3 Pa s in najbolj prednostno manj od 10 χ 10-3 Pa s), hidroksipropilceluloza, ki ne vsebuje manj od 52,0 % in ne več od 81,0 % hidroksipropoksi skupin (OCH2CHOHCH3), hidroksietilceluloza, metilceluloza, povidon, kopovidon, polivinil alkohol in/ali takih, ki so v vodi netopni, kot so škrob in njegovi derivati, mikrokristalinična celuloza. Veziva prednostno uporabimo do 10 % (mas./mas.), bolj prednostno 1-8 % (mas./mas.) in najbolj prednostno 26 % (mas./mas.).
Razgrajevala lahko izberemo izmed krospovidona, natrijeve karboksimetilceluloze, kalcijeve karboksimetilceluloze, natrijevega škrobnega glikolata, nizko substituirane hidroksipropilceluloze, ki ne vsebuje manj od 5,0 % in ne več od 16,0 % hidroksipropoksi skupin (OCH2CHOHCH3), kalijevega poliakrilina. Prednostna je nizko substituirana hidroksipropilceluloza.
Drsila lahko izberemo izmed koloidnega silicijevega dioksida (Aerosil), smukca, magnezijevega trisilikata, magnezijevega silikata, kalcijevega fosfata, uprašene celuloze ali magnezijevega oksida.
Maziva lahko izberemo izmed kovinskih stearatov, kot so magnezijev, kalcijev, cinkov ali aluminijev stearat, natrijevega škrobnega fumarata, hidrogeniranih rastlinskih olj, stearinske kisline.
V drugi izvedbi predloženega izuma lahko jedro, ki vsebuje natrijev rabeprazol, pripravimo z granulacijo, kjer lahko granulacijo izvedemo v prisotnosti topila, kot so postopki vlažne granulacije v vrtinčastih plasteh ali v hitro vrtečih se mešalnikih granulatorjih, kjer lahko organska topila ali njihove zmesi uporabimo kot granulacijsko tekočino, ali v odsotnosti topila, kot so postopki suhe granulacije, kot je kompaktiranje z valjem ali stiskanje, ali s postopki granulacije s talino. Granulat tvorimo s pretvorbo praškaste zmesi natrijevega rabeprazola po predloženem izumu, stabilizatorja in vsaj ene nadaljnje sestavine, izbrane izmed polnil, veziv, razgrajeval, drsil, maziv ali površinsko aktivnih snovi, ki so lahko enake kot tiste, ki so uporabljene v primeru direktnega stiskanja, razen veziv, kjer poleg veziv, kot so vodotopni polimeri, kot so topni celulozni etri, kot je hidroksipropil metilceluloza (z viskoznostjo 2-odstotne raztopine v vodi pri 20 °C manj od 20 χ 10~3 Pa · s (določeno <5 po metodi USP), prednostno manj od 15 χ 10 Pa · s in najbolj prednostno manj od 10 χ 10-3 Pa · s), hidroksipropilceluloza, ki ne vsebuje manj od 52,0 % in ne več od 81,0 % hidroksipropoksi skupin (OCH2CHOHCH3), hidroksietilceluloza, metilceluloza, povidon, kopovidon, polivinil alkohol in/ali snovi, ki so v vodi netopne, kot so škrob in njegovi derivati, mikrokristalinična celuloza, v granule vključimo tudi veziva s tališčem manj od 75 °C, prednostno manj od 55 °C in najbolj prednostno med 35 °C in 45 °C, kot so poloksameri, polietilenglikoli z molekulsko maso manj od 10.000, delni gliceridi, sladkorni estri ali podobni, s postopki iz stanja tehnike, navedenimi zgoraj, kot je suha, vlažna granulacija ali granulacija iz taline. Površinsko aktivne snovi lahko izberemo izmed anionskih surfaktantov, kot je natrijev lavrilsulfat, in/ali neionskih surfaktantov, kot so polisorbati, sladkorni estri, poloksameri ali podobni. Dobljeni granulat zmešamo z ekstragranulamimi pomožnimi snovmi, izbranimi izmed stabilizatorjev, polnil, razgrajeval, drsil in maziv, in stisnemo v tabletna jedra. Primeri za stabilizatorje so spojine, ki reagirajo alkalno in so v vodi netopne, pH nasičene raztopine take snovi, ki reagira alkalno, je v očiščeni vodi vsaj 8,0, prednostno 8,5 in najbolj prednostno 9,0, ali spojine, ki reagirajo alkalno in so v vodi topne. Primeri za spojine, ki reagirajo alkalno, so alkalijski ali zemeljskoalkalijski oksidi, hidroksidi, karbonati, fosfati, mešane anorganske soli, kot je magnezijev hidroksid-karbonat, hidroksidi alkalijskih kovin, kot je natrijev ali kalijev hidroksid, alkalijski karbonati, alkalijski di- ali tribazični fosfati, kot sta dinatrijev hidrogenfosfat ali trinatrijev fosfat, ali kompozitne snovi, kot je Al2O3.6MgO.CO2.12H2O ali podobne spojine, organske baze, kot so meglumin, trietanolamin, dietanolamin, trihidroksimetilaminometan, soli šibkih organskih kislin, kot so kalijev ali natrijev citrat, natrijev karbonat, primeri za razgrajevala pa so krospovidon, natrijeva karboksimetilceluloza, kalcijeva karboksimetilceluloza, natrijev škrobni glikolat, nizko substituirana hidroksipropilceluloza, ki nima manj od 5,0 % in ne več od 16,0 % hidroksipropoksi skupin (OCH2CHOHCH3). Drsila in maziva lahko izberemo izmed koloidnega silicijevega dioksida (Aerosil), kovinskih stearatov, kot so magnezijev, kalcijev, cinkov ali aluminijev stearat, natrijevega škrobnega fumarata, hidrogeniranih rastlinskih olj, stearinske kisline.
V posebni izvedbi predloženega izuma je lahko jedro, ki vsebuje zdravilo v obliki pelet, ki jih pripravimo po postopkih iz stanja tehnike, kot je direktno peletiranje z ekstruzijo in sferonizacijo, peletiranje v rotorskih komorah ali hitro vrtečih se mešalnikih granulatorjih ali peletiranjem z nanašanjem plasti na prazna (placebo) jedra, kot so nevtralne pelete, izdelane iz saharoze in koruznega škroba ali mikrokristalinične celuloze s praškasto ali suspenzijsko oblogo z natrijevim rabeprazolom v zmesi s stabilizatorjem in vsaj eno nadaljnjo pomožno snovjo, izbrano izmed veziv, polnil, površinsko aktivnih snovi, sredstev proti sprijemanju in/ali drugih primernih sestavin. Vodo ali topila, ki se mešajo z vodo, kot so etanol, metanol, aceton ali njihove zmesi, lahko uporabimo kot topila za oblogo.
Jedra, ki vsebujejo zdravila, lahko po izbiri obložimo z vmesno oblogo z debelino vsaj 5 pm, prednostno vsaj 10 pm, sestavljeno iz polimera, ki tvori nizko permeabilen film za vodno paro, kot je etilceluloza, polivinil alkohol ali podobno, in po izbiri vsaj ene pomožne snovi, izbrane izmed stabilizatorjev, vodotopnih aditivov, kot so manitol, laktoza, polietilenglikoli in/ali sredstev proti sprijemanju. V posebni izvedbi predloženega izuma lahko jedro, ki vsebuje zdravilo, po izbiri obložimo z vodotopnimi oblogami na osnovi vodotopnih polimerov, izbranih izmed celuloznih etrov z nizko viskoznostjo, kot so hidroksipropil metilceluloza, hidroksipropilceluloza, hidroksietilceluloza, metilceluloza. Taka obloga lahko po izbiri vsebuje nadaljnje sestavine, kot so stabilizatorji, sredstva proti sprijemanju, mehčala, pigmenti in barvila.
Jedro, ki vsebuje zdravilo, po izbiri obloženo z vmesno plastjo, nadalje obložimo z oblogo, netopno v kislinah, prednostno v kislih raztopinah s pH manj od 4,5. Oblogo, netopno v kislinah, pripravimo iz polimerov, netopnih v kislinah, kot so hipromeloza ftalat, polivinil acetat ftalat, kopolimeri metakrilne kisline, celulozni acetat ftalat, hidroksipropil metilcelulozni acetat sukcinat, in po izbiri z drugimi pomožnimi snovmi, izbranimi izmed mehčal, sredstev proti sprijemanju, modifikatorjev pH. pH disperzije za oblaganje jeder, ki vsebujejo zdravilo, z oblogo, netopno v kislinah (gastrorezistentna obloga), lahko po izbiri naravnamo na 4-5,8 z delno nevtralizacijo polimerov s pH- modifikatorji, kot so alkalijski hidroksidi ali amonijak. Debelina obloge, netopne v kislini, je v območju 30-150 pm, prednostno 40-130 pm in najbolj prednostno 50-120 pm.
Dobljeno obloženo trdno farmacevtsko obliko, obloženo z oblogo, netopno v kislini, lahko po izbiri nadalje obložimo z dodatno oblogo, topno v vodi in razredčenih kislinah, ki izboljša mehansko odpornost, izgled in/ali zmanjša permeabilnost obloge netopne v kislini za pline, kot sta vodna para ali kisik,
Vlažnost in vsebnost vode sta zelo pomembna parametra, da ju nadziramo, da dosežemo stabilno končno trdno dozirno formulacijo. Tako mora biti vsebnost vode v trdni dozirni obliki omejena na vrednost manj od 2 % (mas./mas.), določeno po farmakopeji z metodo Karl-Fisher. Poleg tega naj bi primarni material za pakiranje zaščitil formulacijo pred okoljsko vlago. Tablete, ki vsebujejo natrijev rabeprazol, lahko tako pakiramo v neprodušne vsebnike, kot so HDPE-vsebniki z zaporko, kot je zaporka iz PP, in s sušilnim sredstvom ali brez njega, pretisne omote iz aluminijeve folije ali pretisne omote Aclar® ali v katere koli druge primerne pakime materiale, neprepustne za vodno paro. Dodatno lahko uporabimo tudi inertne pline, kot so dušik, argon ali helij, da zagotovimo inertno atmosfero v okolju farmacevtske oblike v zatesnjenem pakiranju.
Presenetljivo smo ugotovili, da imata velikost delcev alkalnega stabilizatoija, netopnega v vodi, in njegova specifična površina velik vpliv na stabilnost aktivne farmacevtske sestavine benzimidazolnega tipa v farmacevtski obliki. Ugotovili smo, da z bazičnimi stabilizatorji z majhnimi delci in/ali veliko specifično površino dobimo veliko boljšo stabilnost.
Nadaljnji vidik predloženega izuma je farmacevtska oblika, ki obsega:
a) kislinsko občutljiv benzimidazolni derivat ali njegovo farmacevtsko sprejemljivo sol;
b) alkalni stabilizator s povprečno velikostjo delcev manj od 75 pm in/ali specifično površino večjo od 0,5 m2/g.
Prednostno je kislinsko občutljiv benzimidazolni derivat inhibitor protonske črpalke, kot so rabeprazol, omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, njihovi enantiomeri ali njihove farmacevtsko sprejemljive soli. Alkalni stabilizator je prednostno anorganska alkalna sol. Bolj prednostno je alkalni stabilizator izbran iz skupine magnezijevega ali kalcijevega oksida, magnezijevega hidroksid-karbonata, magnezijevega ali kalcijevega karbonata, magnezijevega ali kalcijevega fosfata. Najbolj prednostno je kislinsko občutljiv benzimidazolni derivat natrijev rabeprazol in alkalni stabilizatorje magnezijev oksid.
Velikost delcev alkalnega stabilizatorja je manj od 75 pm in/ali s specifično površino večjo od 0,5 m2/g. Prednostno je velikost delcev alkalnega stabilizatorja manj od 50 μπι in/ali specifična površina je večja od 2,0 m2/g. Najbolj prednostno je velikost delcev alkalnega stabilizatorja manj od 25 pm in/ali specifična površina je večja od 4,0 m2/g.
Predloženi izum je ponazorjen s sklicevanjem na naslednje Primere. Vendar ti Primeri niso namenjeni za omejevanje kakršnega koli obsega zahtevkov. Strokovnjakom bo jasno, da lahko izvedejo mnoge modifikacije tako glede materialov kot tudi postopkov, ne da bi se oddaljili od namena in interesa predloženega izuma.
PRIMERI
I. SINTEZA
Primer 1: Natrijev rabeprazol oblike A
5,0 g (13,9 mmol) rabeprazola raztopimo v raztopini 0,75 g (18,7 mmol) natrijevega hidroksida v 10 mL metanola pri sobni temperaturi. Kakršne koli neraztopljene delce odfiltriramo, da dobimo bistro raztopino. Raztopino koncentriramo do oljnega ostanka, dodamo 10 mL metilen klorida in uparimo do suhega. Dobljeni suhi proizvod raztopimo v 30 mL etil acetata, koncentriramo do 20 mL volumna in mešamo 12 h pri 20-25 °C. Suspenzijo ohladimo na 0-5 °C za 1 h, filtriramo in speremo z etil acetatom. Proizvod sušimo v vakuumu pri 40 °C, da dobimo 5,1 g kristalinične oblike A.
Primer 2: Natrijev rabeprazol oblike A
5,0 g (13,1 mmoL) natrijevega rabeprazola kot amorfno obliko raztopimo v 25 mL etil acetata, predhodno obdelanega z 0,255 g (4,6 mmol) natrijevega metoksida v 1 mL metanola. Raztopino delno koncentriramo in staramo 12 h pri 20-25 °C. Proizvod filtriramo, speremo z etil acetatom in sušimo v vakuumu pri 40 °C, da dobimo 4,7 g kristalinične oblike A.
Primer 3: Natrijev rabeprazol oblike A
2,4 g (6,6 mmol) rabeprazola raztopimo v raztopini 0,36 g (9,0 mmol) natrijevega hidroksida v 5 mL etanola pri sobni temperaturi. Kakršne koli neraztopljene delce odfiltriramo, da dobimo bistro raztopino. Raztopino delno koncentriramo in po dodatku etil acetata izvedemo uparjenje. Dobljeni surovi proizvod raztopimo v 5 mL etil acetata in vzdržujemo 20 h pri 20-25 °C. Proizvod filtriramo, speremo z etil acetatom in sušimo v vakuumu pri 50 °C, da dobimo 1,8 g kristalinične oblike A.
Primer 4: Natrijev rabeprazol oblike A
5,0 g (13,1 mmol) natrijevega rabeprazola kot amorfno obliko raztopimo v 25 mL etil acetata, predhodno obdelanega z 0,255 g (4,6 mmol) natrijevega metoksida. Koloidno raztopino staramo 18 h pri 20-25 °C. Proizvod filtriramo, speremo z etil acetatom in sušimo v vakuumu pri 50 °C, da dobimo 1,7 g kristalinične oblike A.
Primer 5: Natrijev rabeprazol oblike B
4,7 (13,1 mmol) rabeprazola raztopimo v raztopini 0,55 g (13,75 mmol) natrijevega hidroksida v 10 mL metanola pri sobni temperaturi. Kakršne koli neraztopljene delce odfiltriramo, da dobimo bistro raztopino. Raztopino koncentriramo do oljnega ostanka, dodamo 10 mL metilen klorida in uparimo do suhega, da dobimo 5,0 g amorfne oblike. 5,0 g natrijevega rabeprazola kot amorfno obliko suspendiramo v 25 mL etil acetata, predhodno obdelanega z 0,75 g natrijevega rabeprazola kristalinične oblike Z, in vzdržujemo 12 h pri 20-25 °C. Proizvod filtriramo, speremo z etil acetatom in sušimo v vakuumu pri 50 °C, da dobimo 3,6 g kristalinične oblike B.
Primer 6: Natrijev rabeprazol oblike B
1,9 g (5,24 mmol) rabeprazola raztopimo v raztopini 0,22 g (5,5 mmol) natrijevega hidroksida v 4 mL metanola pri sobni temperaturi. Kakršne koli neraztopljene delce odfiltriramo, da dobimo bistro raztopino. Raztopino koncentriramo do oljnega ostanka, dodamo 4 mL metilen klorida in uparimo do suhega, da dobimo 2,0 g amorfne oblike. 2,0 g natrijevega rabeprazola kot amorfno obliko suspendiramo v 10 mL etil acetata z dodatkom 0,1 mL vode, da dobimo koloidno raztopino in jo vzdržujemo 17 h pri 20-25 °C, da se začne kristalizacija. Proizvod filtriramo, speremo z etil acetatom in sušimo v vakuumu pri 40 °C, da dobimo 1,6 g kristaliniČne oblike
B.
Primer 7: Natrijev rabeprazol oblike B
1,9 g (5,24 mmol) rabeprazola raztopimo v raztopini 0,22 g (5,5 mol) natrijevega hidroksida v 4 mL metanola pri sobni temperaturi. Kakršne koli neraztopljene delce odfiltriramo, da dobimo bistro raztopino. Raztopino koncentriramo do oljnega ostanka, dodamo 4 mL metilen klorida in uparimo do suhega, da dobimo 2,0 g amorfne oblike. 2,0 g natrijevega rabeprazola kot amorfno obliko raztopimo v 10 mL etil metil ketona in pustimo, da stoji 2 dni pri 6 °C. Proizvod filtriramo in sušimo v vakuumu pri 40 °C, da dobimo 1,3 g kristaliniČne oblike B.
Primer 8: Natrijev rabeprazol oblike C
0,95 g (2,62 mmol) rabeprazola raztopimo v raztopini 0,11 g (2,75 mmol) natrijevega hidroksida v 2 mL metanola pri sobni temperaturi. Kakršne koli neraztopljene delce odfiltriramo, da dobimo bistro raztopino. Raztopino koncentriramo do oljnega ostanka, dodamo 2 mL metilen klorida in uparimo do suhega, da dobimo 1,0 g amorfne oblike.
1,0 g natrijevega rabeprazola kot amorfno obliko raztopimo v 5 mL i-butil metil ketona in staramo pri 20-25 °C, da se začne kristalizacija. Proizvod filtriramo, speremo z i-butil metil ketonom in sušimo v vakuumu pri 25 °C 12 h, nato 7 h pri 50 °C, da dobimo 0,7 g kristalinične oblike C.
Primer 9: Natrijev rabeprazol oblike C
0,47 g (1,31 mmol) rabeprazola raztopimo v raztopini 0,06 g (1,4 mmol) natrijevega hidroksida v 1 mL metanola pri sobni temperaturi. Kakršne koli neraztopljene delce odfiltriramo, da dobimo bistro raztopino. Raztopino koncentriramo do oljnega ostanka, dodamo 1 mL metilen klorida in uparimo do suhega, da dobimo 0,5 g amorfne oblike.
0,5 g natrijevega rabeprazola kot amorfno obliko raztopimo v 1 mL etil acetata pri 2025 °C in mešamo 18 h. Kristalinični proizvod filtriramo in sušimo v vakuumu pri 50 °C, da dobimo 0,45 g oblike C.
Primer 10: Natrijev rabeprazol oblike D
10,0 g natrijevega rabeprazola kot amorfno obliko suspendiramo v 50 mL acetona, predhodno obdelanega s cepitvenimi kristali oblike D. Suspenzijo mešamo 12 h, filtriramo in speremo z acetonom. Proizvod sušimo v vakuumu pri 25 °C, da dobimo
8,2 g kristalinične oblike D.
Primer 11: Natrijev rabeprazol oblike D
5,0 g natrijevega rabeprazola kot amorfno obliko suspendiramo v 25 mL acetona. Suspenzijo mešamo 17 h, filtriramo in speremo z acetonom. Proizvod sušimo v vakuumu pri 25 °C, da dobimo 4,5 g kristalinične oblike D.
Primer 12: Natrijev rabeprazol oblike D
2,0 g natrijevega rabeprazola kot amorfno obliko raztopimo v 20 mL acetona pri 20-25 °C in nastalo oborino staramo nadaljnjih 12 h pri enaki temperaturi. Proizvod filtriramo in sušimo v vakuumu pri 25-30 °C, da dobimo 1,9 g kristalinične oblike D.
Primer 13: Natrijev rabeprazol oblike D + amorfne oblike
5,0 g natrijevega rabeprazola kot amorfno obliko raztopimo v 25 mL acetona pri 20-25 °C in nastalo oborino mešamo nadaljnji 2 h pri enaki temperaturi. Proizvod filtriramo, speremo z acetonom in sušimo v vakuumu pri 40 °C, da dobimo 4,7 g amorfnega natrijevega rabeprazola s kristalinično obliko D.
Primer 14: Natrijev rabeprazol oblike F g natrijevega rabeprazola kot amorfno obliko raztopimo v 100 mL acetonitrila z dodatkom 0,2 mL 30-odstotnega vodnega natrijevega hidroksida pri 20-25 °C. Raztopino postopno dokapamo v 20 mL diizopropil etra pri 20-25 °C. Oljno raztopino vzdržujemo pri enaki temperaturi, da se začne kristalizacija, in staramo 16 h. Proizvod filtriramo, speremo z acetonitrilom in še enkrat suspendiramo v 50 mL acetonitrila za 1 h. Filtriran proizvod sušimo v vakuumu pri 40 °C, da dobimo 13,0 g kristalinične oblike F.
Primer 15: Natrijev rabeprazol oblike F g natrijevega rabeprazola kot amorfno obliko raztopimo v 100 mL acetonitrila z dodatkom 0,2 mL 30-odstotnega vodnega natrijevega hidroksida pri 20-25 °C. Raztopino postopno dokapamo v 200 mL t-butil metil etra pri 20-25 °C. Oljno raztopino ohladimo na 10 °C, da se začne kristalizirati, in staramo 20 h pri 2025 °C. Proizvod filtriramo, speremo z acetonitrilom in sušimo v vakuumu pri 40 °C, da dobimo 13,7 g kristalinične oblike F.
Primer 16: Natrijev rabeprazol oblike G g natrijevega rabeprazola kot amorfno obliko suspendiramo v 50 mL diizopropil etra pri 20-25 °C in v to suspenzijo dodamo 2 mL etanola in jo vzdržujemo 16 h pri enaki temperaturi. Oljni proizvod ohladimo na 5-10 °C in mešamo, da se začne kristalizacija. Bel proizvod filtriramo, speremo z diizopropil etrom in sušimo v vakuumu pri 40 °C, da dobimo 4,7 g kristalinične oblike G.
Primer 17: Priprava natrijevega rabeprazola oblike Z iz kristaliničnih oblik A, B, C,
D, F ali G
30,0 g (0,0786 mol) natrijevega rabeprazola v kateri koli kristalinični obliki A, B, C, D, F ali G suspendiramo v zmesi 120 mL toluena in 1,35 g (0,0275 mol) natrijevega metoksida v 5 mL metanola pri 35-50 °C. Koloidno raztopino segrejemo do refluksne temperature, pri kateri oddestiliramo metanol, vključno tudi toluen (skupaj približno 20 mL). Kristalizacija se pojavi pri temperaturi vrelišča in suspenzijo postopno ohladimo na 20-25 °C ter jo vzdržujemo pri tej temperaturi nadaljnji 2 h. Proizvod filtriramo, speremo s toluenom in sušimo v vakuumu pri 50 °C, da dobimo 28,8 g kristalinične oblike Z.
Primer 18: Priprava zmesi oblik II in Z natrijevega rabeprazola
5,0 g (13,9 mmol) rabeprazola raztopimo v raztopini 0,75 g (18,7 mmol) natrijevega hidroksida v 10 mL metanola pri sobni temperaturi. Kakršne koli neraztopljene delce odfiltriramo, da dobimo bistro raztopino. Raztopino koncentriramo do oljnega ostanka, dodamo 10 mL metilen klorida in uparimo do suhega. Dobljeni suhi proizvod raztopimo v 25 mL i-butil metil ketona pri sobni temperaturi, mešamo 1 dan, dokler ne pride do kristalizacije, in nato ohladimo na 0-25 °C za 2 h. Proizvod filtriramo in sušimo v vakuumu pri 50 °C, da dobimo 3,1 g kristaliničnih oblik II in Z.
Primer 19: Priprava natrijevega rabeprazola amorfne oblike iz kristaliničnih oblik A,
B, C, D, F ali G
12,0 g (31,4 mmol) natrijevega rabeprazola raztopimo v 25 mL metanola, predhodno obdelanega z 0,61 g (11,0 mmol) natrijevega metoksida pri sobni temperaturi. Kakršne koli neraztopljene delce odfiltriramo, da dobimo bistro raztopino. Raztopino koncentriramo do oljnega ostanka, dodamo 20 mL metilen klorida in uparimo do suhega. Dobljeni proizvod ponovno sušimo v vakuumu pri 60 °C, da dobimo 12,3 g (s preizkusom vode 4,0 %, KF).
I, 0 g tako pripravljenega natrijevega rabeprazola suspendiramo v 10 mL etra (dietil eter ali t-butil metil eter ali i-propil eter) ali alkanih (heptan ali heksan) in staramo 2 dni pri 20-25 °C. Proizvod filtriramo in sušimo v vakuumu pri 50 °C, da dobimo stabilno amorfno obliko:
0,96 g (dietil eter)
0,68 g (t-butil metil eter)
0,77 g (z-propil eter)
0,96 g (heptan)
0,93 g (heksan)
II. FARMACEVTSKE FORMULACIJE
Natrijev rabeprazol, uporabljen v naslednjih Primerih, je lahko v kateri koli kristalinični ali amorfni obliki, kot so oblike A, B, C, D, F ali G po predloženem izumu ali kristalinične oblike II, X, Y, Z ali amorfna oblika, že znana iz stanja tehnike.
Primer 20: Direktno tabletiranje
Natrijev rabeprazol, manitol (Parteck M200), magnezijev oksid, hidroksipropilcelulozo (HPC Klucel EF), nizko substituirano hidroksipropilcelulozo (L-HPC LH11) in magnezijev stearat presejemo in zmešamo. Zmes stabletiramo in tako dobimo neobložene tablete (tabletna jedra ali jedra) z maso posamezne tablete 150,0 mg in naslednjo sestavo:
Sestava
| Sestavina | mg/tabletno jedro |
| natrijev rabeprazol | 20,00 |
| manitol | 52,00 |
| magnezijev oksid | 45,00 |
| hidroksipropilceluloza, nizko substituirana | 15,00 |
| hidroksipropilceluloza | 15,00 |
| magnezijev stearat | 3,00 |
Primer 21: Direktno tabletiranie
Natrijev rabeprazol, manitol (Parteck M200), magnezijev oksid, hidroksipropil celulozo (HPC Klucel EF), nizko substituirano hidroksipropilcelulozo (L-HPC LH11) in magnezijev stearat presejemo in zmešamo. Zmes stabletiramo in tako dobimo neobložene tablete z maso posamezne tablete 150,0 mg in naslednjo sestavo:
Sestava
| Sestavina | mg/tabletno jedro |
| natrijev rabeprazol | 20,00 |
| manitol | 37,00 |
| magnezijev oksid | 60,00 |
| hidroksipropilceluloza, nizko substituirana | 19,50 |
| hidroksipropilceluloza | 10,50 |
| magnezijev stearat | 3,00 |
Primer 22: Direktno stiskanje
Natrijev rabeprazol, manitol (Parteck M200), magnezijev oksid, hidroksipropilcelulozo (HPC Klucel EF), nizko substituirano hidroksipropilcelulozo (L-HPC LH11) in magnezijev stearat presejemo in zmešamo. Zmes stabletiramo in tako dobimo neobložene tablete z maso posamezne tablete 150,0 mg in naslednjo sestavo:
Sestava
| Sestavina | mg/tabletno jedro |
| natrijev rabeprazol | 20,00 |
| manitol | 37,00 |
| magnezijev oksid | 60,00 |
| hidroksipropilceluloza, nizko substituirana | 22,50 |
| hidroksipropilceluloza | 7,50 |
| magnezijev stearat | 3,00 |
Primer 23: Vlažna granulacija
Natrijev rabeprazol, manitol (Parteck M200), magnezijev oksid in hidroksipropilcelulozo (HPC Klucel EF) presejemo in zmešamo skupaj. V dobljeno zmes dodamo etanol. Nastalo zmes granuliramo, posušimo in spustimo skozi sito 18-mesh, da dobimo suhe granule, ki jih zmešamo z nizko substituirano hidroksipropilcelulozo (LHPC LH-11) in magnezijevim stearatom. Zmes stabletiramo in tako dobimo neobložene tablete z maso posamezne tablete 150,0 mg in naslednjo sestavo:
Sestava
| Sestavina | mg/tabletno jedro |
| natrijev rabeprazol | 20,00 |
| manitol | 37,00 |
| magnezijev oksid | 60,00 |
| hidroksipropilceluloza, nizko substituirana | 15,00 |
| hidroksipropilceluloza | 15,00 |
| magnezijev stearat | 3,00 |
Primer 24: Vlažna granulacija
Natrijev rabeprazol, manitol (Parteck M200), magnezijev oksid (Magnesia 22), hidroksipropilcelulozo (HPC Klucel EF), nizko substituirano hidroksipropilcelulozo (L-HPC LH-11) presejemo in zmešamo skupaj. V dobljeno zmes dodamo etanol. Nastalo zmes granuliramo, posušimo in spustimo skozi sito 18-mesh, da dobimo suhe granule, ki jih zmešamo z dodatnim manitolom, dodatno nizko substituirano hidroksipropilcelulozo (L-HPC LH-11) in magnezijevim stearatom. Zmes stabletiramo in tako dobimo neobložene tablete z maso posamezne tablete 150,0 mg in naslednjo sestavo:
Sestava
| Sestavina | mg/tabletno jedro |
| natrijev rabeprazol | 20,00 |
| manitol | 37,00 |
| magnezijev oksid | 60,00 |
| hidroksipropilceluloza, nizko substituirana | 21,00 |
| hidroksipropilceluloza | 9,00 |
| magnezijev stearat | 3,00 |
Primer 25: Vlažna granulacija
Natrijev rabeprazol, manitol (Parteck M200), magnezijev oksid (Magnesia 27), hidroksipropilcelulozo (HPC Klucel EF), nizko substituirano hidroksipropilcelulozo (L-HPC LH-11, L-HPC LH-21) presejemo in zmešamo skupaj. V dobljeno zmes dodamo metanol. Nastalo zmes granuliramo, posušimo in spustimo skozi sito 18mesh, da dobimo suhe granule, ki jih zmešamo z dodatnim manitolom, dodatno nizko substituirano hidroksipropilcelulozo (L-HPC LH-11) in magnezijevim stearatom. Zmes stabletiramo in tako dobimo neobložene tablete z maso posamezne tablete 150,0 mg in naslednjo sestavo:
Sestava
| Sestavina | mg/tabletno jedro |
| natrijev rabeprazol | 20,00 |
| manitol | 37,00 |
| magnezijev oksid | 60,00 |
| hidroksipropilceluloza, nizko substituirana | 21,00 |
| hidroksipropilceluloza | 9,00 |
| magnezijev stearat | 3,00 |
Primer 26: Vmesna obloga g etilceluloze (Ethocel 45cP) raztopimo v 500 g etanola in v dobljeni raztopini suspendiramo 50 g magnezijevega oksida (Magnesia 27). Neobložene tablete, pridobljene v Primeru 25, obložimo s tako pripravljeno disperzijo. Tako dobimo z vmesno oblogo obložene tablete s povprečno maso 153 mg. Tabletna jedra, pripravljena po Primerih 20-24, obložimo po enakem postopku.
Primer 27: Vlažna granulacija
Natrijev rabeprazol, manitol (Parteck M200), magnezijev oksid (Magnesia 27), hidroksipropilcelulozo (HPC Klucel EF), nizko substituirano hidroksipropilcelulozo (L-HPC LH-11) presejemo in zmešamo skupaj. V dobljeno zmes dodamo etanol. Nastalo zmes granuliramo, sušimo in spustimo skozi sito 18-mesh, da dobimo suhe granule (A), ki jih zmešamo z dodatnim manitolom, dodatno nizko substituirano hidroksipropilcelulozo (L-HPC LH-11) in magnezijevim stearatom. Zmes stabletiramo in tako dobimo neobložene tablete z maso posamezne tablete 150,0 mg in naslednjo sestavo:
Sestava
| Sestavina | mg/tabletno jedro |
| natrijev rabeprazol | 20,00 |
| manitol | 37,00 |
| magnezijev oksid | 60,00 |
| hidroksipropilceluloza, nizko substituirana | 21,00 |
| hidroksipropilceluloza | 9,00 |
magnezijev stearat
3,00
Primer 28: Vmesna obloga g etilceluloze (Ethocel 20cP) raztopimo v 500 g etanola in v dobljeni raztopini dispergiramo 50 g magnezijevega oksida (Magnesia 27). Neobložene tablete, pridobljene v Primeru 27, obložimo s tako pripravljeno disperzijo. Tako dobimo z vmesno oblogo obložene tablete s povprečno maso 152 mg.
Primer 29: Gastrorezistentna obloga
200 g hidroksipropil metilceluloznega ftalata, 10 g titanovega oksida, 20 g smukca, 10 g rdečega železovega oksida in 20 g glicerol estra maščobne kisline (Myvacet 9/08) raztopimo in/ali dispergiramo v zmesi 80-odstotnega etanola z vodo. Z vmesno oblogo obložene obložene tablete, pridobljene v Primeru 28, nato obložimo z nastalo raztopino v kotlu za oblaganje. Tako dobimo gastrorezistentne tablete s povprečno maso 167 mg.
Primer 30: Granulacija v zvrtinčenih plasteh
Hidroksipropilcelulozo (HPC Klucel EF) dispergiramo v raztopini natrijevega rabeprazola v etanolu. Dobljeno disperzijo napršimo na manitolne delce v granulatorju v zvrtinčenih plasteh, da dobimo granule. Suhe granule, magnezijev oksid, granuliran magnezijev oksid, nizko substituirano hidroksipropil- celulozo (LHPC LH-11) in magnezijev stearat zmešamo skupaj, zmes stabletiramo in tako dobimo neobložene tablete z maso posamezne tablete 150,0 mg in naslednjo sestavo:
Sestava
| Sestavina | mg/tabletno jedro |
| natrijev rabeprazol | 20,00 |
| manitol | 37,50 |
| magnezijev oksid | 12,00 |
| magnezijev oksid, granuliran | 48,00 |
| hidroksipropilceluloza, nizko substituirana | 20,50 |
| hidroksipropilceluloza | 9,00 |
| magnezijev stearat | 3,00 |
Primer 31: Granulacija v zvrtinčenih plasteh
Hidroksipropilcelulozo (HPC Klucel EF) in magnezijev oksid (Magnesia 27) dispergiramo v raztopini natrijevega rabeprazola v etanolu. Dobljeno disperzijo napršimo na granulirane delce magnezijevega oksida v granulatorju v zvrtinčenih plasteh, da dobimo granule. Suhe granule, manitol (Parteck M200), magnezijev oksid (Magnesia 27), nizko substituirano hidroksipropilcelulozo (L-HPC LH-11) in magnezijev stearat zmešamo skupaj in obdelamo s tabletimim strojem, da tako dobimo neobložene tablete z naslednjo sestavo, ki vsaka tehta 150,0 mg.
Sestava
| Sestavina | mg/tabletno jedro |
| natrijev rabeprazol | 20,00 |
| manitol | 37,50 |
| magnezijev oksid | 12,00 |
| magnezijev oksid, granuliran | 48,00 |
| hidroksipropilceluloza, nizko substituirana | 25,00 |
| hidroksipropilceluloza | 4,50 |
| magnezijev stearat | 3,00 |
Primer 32: Vmesna obloga g etilceluloze (Ethocel 20cP) raztopimo v 580 g etanola in v dobljeni raztopini dispergiramo 40 g magnezijeva oksida (Magnesia 27). Neobložene tablete, pridobljene v Primeru 31, obložimo s tako pripravljeno disperzijo. Tako dobimo z vmesno oblogo obložene tabletes povprečno maso 152 mg. Tabletna jedra, pripravljena po Primeru 30, obložimo po enakem postopku.
Primer 33: Vmesna obloga g etilceluloze (Ethocel 20cP) raztopimo v 580 g etanola in v dobljeni raztopini dispergiramo 60 g magnezijevega oksida (Magnesia 27). Neobložene tablete, pridobljene v Primeru 31, obložimo s tako pripravljeno disperzijo. Tako dobimo z vmesno oblogo obložene tablete s povprečno maso 152 mg. Tabletna jedra, pripravljena po Primeru 30, obložimo po enakem postopku.
Primer 34: Gastrorezistentna obloga
200 g hidroksipropil metilceluloznega ftalata, 10 g titanovega oksida, 20 g smukca, 6 g rdečega železovega oksida in 20 g glicerol estra maščobne kisline (Myvacet 9/08) raztopimo in/ali dispergiramo v zmesi 80-odstotnega etanola z vodo. Z vmesno oblogo obložene tablete, pridobljene v Primerih 32 in 33, nato obložimo z nastalo raztopino v kotlu za oblaganje.
Primer 35: Gastrorezistentna obloga
200 g hidroksipropil metilceluloznega ftalata, 10 g titanovega oksida, 20 g smukca, 3 g rdečega železovega oksida in 20 g glicerol estra maščobne kisline (Myvacet 9/08) raztopimo in/ali dispergiramo v zmesi 80-odstotnega etanola z vodo. Z vmesno oblogo obložene tablete, pridobljene v Primerih 32 in 33, nato obložimo z nastalo raztopino v kotlu za oblaganje.
Primer 36: Granulacija v zvrtinčenih plasteh
Hidroksipropilcelulozo (HPC Klucel EF) in magnezijev oksid (Magnesia 27) dispergiramo v raztopini natrijevega rabeprazola v etanolu. Dobljeno disperzijo napršimo na granulirane delce magnezijevega oksida v granulatorju v zvrtinčenih plasteh, da dobimo granule. Suhe granule, manitol (Parteck M200), magnezijev oksid (Magnesia 27), nizko substituirano hidroksipropilcelulozo (L-HPC LH-11) in magnezijev stearat zmešamo skupaj. Zmes stabletiramo in tako dobimo neobložene tablete z maso posamezne tablete 150,0 mg in naslednjo sestavo:
Sestava
| Sestavina | mg/tabletno jedro |
| natrijev rabeprazol | 20,00 |
| manitol | 37,50 |
| magnezijev oksid | 12,00 |
| magnezijev oksid, granuliran | 48,00 |
| hidroksipropilceluloza, nizko substituirana | 27,25 |
| hidroksipropilceluloza | 2,25 |
| magnezijev stearat | 3,00 |
Primer 37: Granulacija v zvrtinčenih plasteh
Hidroksipropilcelulozo (HPC Klucel EF) in magnezijev oksid (Magnesia 27) dispergiramo v raztopini natrijevega rabeprazola v etanolu. Dobljeno disperzijo napršimo na granulirane delce magnezijevega oksida in nizko substituirano hidroksipropilcelulozo (L-HPC LH-11) v granulatorju v zvrtinčenih plasteh, da dobimo granule. Suhe granule, manitol (Parteck M200), magnezijev oksid (Magnesia 27), dodatno nizko substituirano hidroksipropilcelulozo (L-HPC LH-11) in magnezijev stearat zmešamo skupaj. Zmes stabletiramo in tako dobimo neobložene tablete z maso posamezne tablete 150,0 mg in naslednjo sestavo:
Sestava
| Sestavina | mg/tabletno jedro |
| natrijev rabeprazol | 20,00 |
| manitol | 37,50 |
| magnezijev oksid | 12,00 |
| magnezijev oksid, granuliran | 48,00 |
| hidroksipropilceluloza, nizko substituirana | 27,25 |
| hidroksipropilceluloza | 2,25 |
| magnezijev stearat | 3,00 |
Primer 38: Vmesna obloga g etilceluloze (Ethocel 20cP) raztopimo v 580 g etanola in v dobljeni raztopini dispergiramo 60 g magnezijevega oksida (Magnesia 27). Neobložene tablete, pridobljene v Primeru 37, obložimo s tako pripravljeno disperzijo. Tako dobimo z vmesno oblogo obložene tablete s povprečno maso 152,3 mg. Tabletna jedra, pripravljena po Primeru 36, obložimo po enakem postopku.
Primer 39: Gastrorezistentna obloga
200 g hidroksipropil metilceluloznega ftalata, 10 g titanovega oksida, 20 g smukca, 2 g rdečega železovega oksida in 20 g glicerol estra maščobne kisline (Myvacet 9/08) raztopimo in/ali dispergiramo v zmesi 80-odstotnega etanola z vodo. Z vmesno oblogo obložene tablete, pridobljene v Primeru 38, nato obložimo z nastalo raztopino v kotlu za oblaganje. Tako dobimo enterično obložene tablete s povprečno maso 166 mg.
Primer 40: Granulacija v zvrtinčenih plasteh
Natrijev rabeprazol, hidroksipropilcelulozo (HPC Klucel EF) raztopimo v etanolu in v tako dobljeni raztopini dispergiramo magnezijev oksid (Magnesia 27). Dobljeno disperzijo napršimo na granulirane delce magnezijevega oksida in nizko substituirano hidroksipropilcelulozo (L-HPC LH-11) v granulatorju v zvrtinčenih plasteh, da dobimo granule. Suhe granule, manitol (Parteck M200), magnezijev oksid (Magnesia 27), dodatno nizko substituirano hidroksipropilcelulozo (L-HPC LH-11) in magnezijev stearat zmešamo skupaj. Zmes stabletiramo in tako dobimo neobložene tablete z maso posamezne tablete 150,0 mg in naslednjo sestavo:
Sestava
| Sestavina | mg/tabletno j edro |
| natrijev rabeprazol | 20,00 |
| manitol | 36,00 |
| magnezijev oksid | 12,00 |
| magnezijev oksid, granuliran | 48,00 |
| hidroksipropilceluloza, nizko substituirana | 27,25 |
| hidroksipropilceluloza | 2,25 |
| magnezijev stearat | 4,50 |
Primer 41: Vlažna granulacija
Natrijev rabeprazol, manitol, magnezijev oksid (Magnesia 27), hidroksipropilcelulozo (HPC Klucel EF), nizko substituirano hidroksipropilcelulozo (L-HPC LH11) presejemo in zmešamo skupaj. V dobljeno zmes dodamo etanol. Nastalo zmes granuliramo, posušimo in spustimo skozi sito 18-mesh, da dobimo suhe granule (A), ki jih zmešamo z dodatnim manitolom (Parteck M200), dodatno nizko substituirano hidroksipropilcelulozo (L-HPC LH-11) in magnezijevim stearatom. Zmes stabletiramo in tako dobimo neobložene tablete z maso posamezne tablete 150,0 mg in naslednjo sestavo:
Sestava
| Sestavina | mg/tabletno jedro |
| natrijev rabeprazol | 20,00 |
| manitol | 37,00 |
| magnezijev oksid | 60,00 |
| hidroksipropilceluloza, nizko substituirana | 26,25 |
| hidroksipropilceluloza | 4,50 |
| magnezijev stearat | 2,25 |
Primer 42: Vlažnagranulaciia
Manitol, magnezijev oksid (Magnesia 27), hidroksipropilcelulozo (HPC Klucel EF), nizko substituirano hidroksipropilcelulozo (L-HPC LH-11) presejemo in zmešamo skupaj. Dobljeno zmes granuliramo z disperzijo, pridobljeno z dispergiranjem dela magnezijevega oksida v raztopini natrijevega rabeprazola v etanolu. Nastali vlažni granulat posušimo in spustimo skozi sito 18-mesh, da dobimo suhe granule (A), kijih zmešamo z dodatnim manitolom (Parteck M200), dodatno nizko substituirano hidroksipropilcelulozo (L-HPC LH-11) in magnezijevim stearatom. Zmes stabletiramo in tako dobimo neobložene tablete z maso posamezne tablete 150,0 mg in naslednjo sestavo:
Sestava
| Sestavina | mg/tabletno jedro |
| natrijev rabeprazol | 20,00 |
| manitol | 37,00 |
| magnezijev oksid | 60,00 |
| hidroksipropilceluloza, nizko substituirana | 27,75 |
| hidroksipropilceluloza | 3,00 |
| magnezijev stearat | 2,25 |
Primer 43: Vlažna granulacija
Manitol, magnezijev oksid (Magnesia 27), hidroksipropilcelulozo (HPC Klucel EF), nizko substituirano hidroksipropilcelulozo (L-HPC LH-11) presejemo in zmešamo skupaj. Dobljeno zmes granuliramo z disperzijo, pridobljeno z dispergiranjem dela magnezijevega oksida v raztopini natrijevega rabeprazola v etanolu. Nastali vlažni granulat posušimo in spustimo skozi sito 18-mesh, da dobimo suhe granule (A), kijih zmešamo z dodatnim manitolom (Parteck M200), dodatno nizko substituirano hidroksipropilcelulozo (L-HPC LH-11) in magnezijevim stearatom. Zmes stabletiramo in tako dobimo neobložene tablete z maso posamezne tablete 150,0 mg in naslednjo sestavo:
Sestava
| Sestavina | mg/tabletno jedro |
| natrijev rabeprazol | 20,00 |
| manitol | 37,00 |
| magnezijev oksid | 60,00 |
| hidroksipropilceluloza, nizko substituirana | 25,50 |
| hidroksipropilceluloza | 5,25 |
| magnezijev stearat | 2,25 |
Primer 44: Vmesna obloga g etilceluloze (Ethocel 20cP) raztopimo v 580 g etanola in v dobljeni raztopini dispergiramo v 60 g magnezijevega oksida (Magnesia 27). Neobložene tablete, pridobljene v Primeru 40, obložimo s tako pripravljeno disperzijo. Tako dobimo z vmesno oblogo obložene tablete s povprečno maso 153 mg. Tabletna jedra, pripravljena po Primerih 4T43, obložimo po enakem postopku.
Primer 45: Gastrorezistentna obloga
200 g hidroksipropil metilceluloznega ftalata, 10 g titanovega oksida, 20 g smukca, g rdečega železovega oksida in 20 g glicerol estra maščobne kisline (Myvacet 9/08) raztopimo in/ali dispergiramo v zmesi 80-odstotnega etanola z vodo. Z vmesno oblogo obložene tablete, pridobljene v Primeru 44, nato obložimo z nastalo raztopino v kotlu za oblaganje.
Primer 46: Preizkus stabilnosti formulacij z natrijevim rabeprazolom
Tabela 1: Vlažna granulacija
| Pogoji | 7 dni, 50°C, zaprto | 14 dni, 50 °C, zaprto | ||||||||
| Vrh (Rh min) | 7,0 | 7,2 | 17,4 | 18,2 | 22,1 | 7,0 | 7,2 | 17,4 | 18,2 | 22,1 |
| Primer 24 Površina (%) | 1,09 | 0,36 | 96,3 | 0,59 | 0,43 | 2,30 | 0,70 | 93,3 | 0,88 | 0,65 |
| Primer 25 Površina (%) | 0,55 | 0,19 | 97,8 | 0,45 | 0,23 | 1,10 | 0,34 | 96,5 | 0,60 | 0,16 |
Tabela 2: Direktno tabletiranje
| Pogoji | 7 dni, 50°C, zaprto | 14 dni, 50 °C, zaprto | ||||||||
| Vrh (Rt, min) | 7,0 | 7,2 | 17,4 | 18,2 | 22,1 | 7,0 | 7,2 | 17,4 | 18,2 | 22,1 |
| Primer 21 Površina (%) | 0,81 | 0,27 | 97,1 | 0,52 | 0,23 | 2,10 | 0,68 | 94,1 | 0,77 | 0,49 |
| Primer 22 Površina (%) | 0,25 | 0,09 | 97,4 | 0,43 | 0,14 | 0,59 | 0,17 | 97,5 | 0,56 | 0,10 |
R,.retencijski čas
Tabela 3: Rabeprazol in njegove glavne nečistote
| Rt [min] | Snov |
| 7,0 | l-(lH-benzimidazol-2-il)-2,3-dimetilpiridin-4(lH)-on |
| 7,2 | 4-metil-3-okso-5H-pirido[ l',2':4,5][l ,2,4]tiadiazino[2,3-a]benzimidazol |
| 17,4 | rabeprazol |
| 18,2 | rabeprazolsulfon |
| 22,1 | rabeprazol sulfid |
Tabela 4: Povprečna velikost delcev in specifične površine različnih tipov MgO
| Tip MgO | granuliran | Magnesia 22 | Magnesia 27 |
| Povprečna velikost delcev | 310 pm | 16 pm | 7 pm |
| Specifična površina | 10 m2/g | 7 m2/g | 37 m2/g |
V Primeru 24 uporabimo Magnesia 22, v Primeru 25 Magnesia 27, v Primeru 21 granuliran MgO in v Primeru 22 zmes granuliranega MgO in Magnesia 22 v razmerju
1,4 : 1. Povprečna velikost delcev natrijevega rabeprazola je 25 pm. Kot lahko ocenimo iz tabel 1, 2 in 4, dobimo z manjšimi delci MgO ali/in z delci MgO z večjo specifično površino boljšo stabilnost natrijevega rabeprazola.
Rentgenska analiza tablet, pripravljenih po Primerih 30, 31, 36, 37, 40, 41, 42, 43 izkazuje, daje natrijev rabeprazol v končnih tabletah v amorfni obliki.
Claims (11)
1. Kristalinična oblika A natrijevega rabeprazola, označena z rentgenskim praškovnim diffaktogramom z vrhovi pri okoli 6.5, 8.9, 9.6, 12.6, 15.1 ± 0.2 stopinjah dva-theta.
2. Kristalinična oblika A natrijevega rabeprazola po zahtevku 1, ki je nadalje označena z vrhovi pri okoli 6.5, 8.9, 9.6, 12.6, 15.1, 19.0, 20.9, 23.2 ± 0.2 stopinjah dva-theta.
3. Kristalinična oblika B natrijevega rabeprazola, označena z rentgenskim praškovnim diffaktogramom z vrhovi pri okoli 10.5, 13.4, 18.1, 18.5, 19.5 ± 0.2 stopinjah dvatheta.
4. Kritalinična oblika B natrijevega rabeprazola po zahtevku 3, ki je nadalje označena z vrhovi pri okoli 10.5, 13.4, 18.1, 18.5, 19.5, 22.9, 23.3, 27.1 ± 0.2 stopinjah dvatheta.
5. Kristalinična oblika C natrijevega rabeprazola, označena z rentgenskim praškovnim diffaktogramom z vrhovi pri okoli 4.8, 6.3, 8.1, 12.6, 14.8 ± 0.2 stopinjah dva-theta.
6. Kristalinična oblika C natrijevega rabeprazola po zahtevku 5, kije nadalje označena z vrhovi pri okoli 4.8, 6.3, 8.1, 12.6, 14.8,19.8, 20.8, 22.0 ± 0.2 stopinjah dva-theta.
7. Kristalinična oblika F natrijevega rabeprazola, označena z rentgenskim praškovnim diffaktogramom z vrhovi pri okoli 3.9, 5.6, 7.7, 11.6, 14.2 ± 0.2 stopinjah dva-theta.
8. Kristalinična oblika F natrijevega rabeprazola po zahtevku 7, ki je nadalje označena z vrhovi pri okoli 3.9, 5.6, 7.7, 11.6, 14.2, 19.5, 24.6 ± 0.2 stopinjah dva-theta.
9. Kristalinična oblika G natrijevega rabeprazola, označena z rentgenskim praškovnim difraktogramom z vrhovi pri okoli 5.0, 5.4, 6.8, 7.5, 9.6, 16.2 ± 0.2 stopinjah dvatheta.
10. Uporaba natrijevega rabeprazola po katerem koli prejšnjem zahtevku za pripravo drugih kristaliničnih ali amorfhih oblik rabeprazola ali natrijevega rabeprazola.
11. Uporaba natrijevega rabeprazola po katerem koli od zahtevkov 1-10 za pripravo farmacevtske oblike.
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SI200800161A SI22806A (sl) | 2008-06-23 | 2008-06-23 | Nove kristalinične oblike natrijevega rabeprazola |
| EA201001870A EA019543B1 (ru) | 2008-06-23 | 2009-06-23 | Кристаллическая форма рабепразола натрия, способ ее получения, способы ее применения и композиция, содержащая ее |
| PCT/EP2009/057846 WO2010006904A2 (en) | 2008-06-23 | 2009-06-23 | New crystalline forms of rabeprazole sodium |
| SI200931752T SI2303866T1 (sl) | 2008-06-23 | 2009-06-23 | Kristalne oblike natrijevega rabeprazolata |
| EP09779911.8A EP2303866B1 (en) | 2008-06-23 | 2009-06-23 | Crystalline forms of rabeprazole sodium |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SI200800161A SI22806A (sl) | 2008-06-23 | 2008-06-23 | Nove kristalinične oblike natrijevega rabeprazola |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SI22806A true SI22806A (sl) | 2009-12-31 |
Family
ID=41401826
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SI200800161A SI22806A (sl) | 2008-06-23 | 2008-06-23 | Nove kristalinične oblike natrijevega rabeprazola |
| SI200931752T SI2303866T1 (sl) | 2008-06-23 | 2009-06-23 | Kristalne oblike natrijevega rabeprazolata |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SI200931752T SI2303866T1 (sl) | 2008-06-23 | 2009-06-23 | Kristalne oblike natrijevega rabeprazolata |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP2303866B1 (sl) |
| EA (1) | EA019543B1 (sl) |
| SI (2) | SI22806A (sl) |
| WO (1) | WO2010006904A2 (sl) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102584793B (zh) * | 2012-01-13 | 2013-03-27 | 山东罗欣药业股份有限公司 | 一种雷贝拉唑钠晶体化合物及其制备方法 |
| CN103709141A (zh) * | 2013-10-14 | 2014-04-09 | 寿光富康制药有限公司 | 雷贝拉唑钠的晶型及无定形形式 |
| ITMI20131859A1 (it) * | 2013-11-08 | 2015-05-09 | Dipharma Francis Srl | Procedimento per la preparazione di un composto benzimidazolico in forma amorfa |
| CN104072482A (zh) * | 2014-06-17 | 2014-10-01 | 江苏奥赛康药业股份有限公司 | 一种雷贝拉唑钠化合物及其药物组合物 |
| RU2554735C1 (ru) * | 2014-08-20 | 2015-06-27 | Открытое Акционерное Общество "Татхимфармпрепараты" | Фармацевтическая композиция, содержащая рабепразол натрия, и способ ее получения |
| CN106957302A (zh) * | 2017-04-12 | 2017-07-18 | 山东裕欣药业有限公司 | 一种超临界反溶剂技术制备的雷贝拉唑钠的方法 |
| CN113336741B (zh) * | 2021-05-07 | 2022-06-24 | 湖南德虹制药有限公司 | 雷贝拉唑钠无水物晶型及其制备方法 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5433959A (en) * | 1986-02-13 | 1995-07-18 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Stabilized pharmaceutical composition |
| CA1327010C (en) * | 1986-02-13 | 1994-02-15 | Tadashi Makino | Stabilized solid pharmaceutical composition containing antiulcer benzimidazole compound and its production |
| FI90544C (fi) * | 1986-11-13 | 1994-02-25 | Eisai Co Ltd | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-pyridin-2-yyli-metyylitio- ja sulfinyyli-1H-bensimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi |
| JPH0768125B2 (ja) * | 1988-05-18 | 1995-07-26 | エーザイ株式会社 | 酸不安定化合物の内服用製剤 |
| JP2001039975A (ja) * | 1999-07-26 | 2001-02-13 | Eisai Co Ltd | スルホキシド誘導体の結晶およびその製造法 |
| WO2003082858A1 (en) * | 2002-03-26 | 2003-10-09 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline forms of rabeprazole sodium |
| US20040180935A1 (en) * | 2003-02-28 | 2004-09-16 | Dr. Reddy's Laboratories Limited Dr. Reddy's Laboratories Inc. | Crystalline form Z of rabeprazole sodium and process for preparation thereof |
| US20050214371A1 (en) * | 2004-03-03 | 2005-09-29 | Simona Di Capua | Stable pharmaceutical composition comprising an acid labile drug |
| ITMI20042437A1 (it) * | 2004-12-21 | 2005-03-21 | Dipharma Spa | Forma cristallina di rabeprazolo sodico |
| EP1681056A1 (en) * | 2005-01-14 | 2006-07-19 | Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Process for preparing lansoprazole |
| WO2007070164A1 (en) * | 2005-10-19 | 2007-06-21 | The Curators Of The University Of Missouri | Pharmaceutical composition comprising a proton pump inhibitor, a buffering agent and an anti-h. pylori active substance and methods of using same |
| WO2007091276A2 (en) * | 2006-02-10 | 2007-08-16 | Rajasthan Antibiotic Limited | Novel crystal form of omeprazol sodium |
-
2008
- 2008-06-23 SI SI200800161A patent/SI22806A/sl not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-06-23 EA EA201001870A patent/EA019543B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-06-23 WO PCT/EP2009/057846 patent/WO2010006904A2/en active Application Filing
- 2009-06-23 EP EP09779911.8A patent/EP2303866B1/en active Active
- 2009-06-23 SI SI200931752T patent/SI2303866T1/sl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2303866A2 (en) | 2011-04-06 |
| SI2303866T1 (sl) | 2017-12-29 |
| WO2010006904A2 (en) | 2010-01-21 |
| EA019543B1 (ru) | 2014-04-30 |
| EA201001870A1 (ru) | 2011-08-30 |
| WO2010006904A3 (en) | 2010-04-01 |
| EP2303866B1 (en) | 2017-08-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20200163882A1 (en) | Solid Pharmaceutical Compositions Of Androgen Receptor Antagonists | |
| FI122016B (fi) | Protonipumppuinhibiittoria sisältävä farmaseuttinen moniyksikköpreparaatti | |
| SI22806A (sl) | Nove kristalinične oblike natrijevega rabeprazola | |
| SI23290A (sl) | Nove oblike ivabradin hidroklorida | |
| US20050214372A1 (en) | Stable pharmaceutical composition comprising an acid labile drug | |
| SK286625B6 (sk) | Farmaceutický prípravok na báze omeprazolu | |
| JP2008501025A (ja) | コートされた錠剤処方および方法 | |
| EP3086781A1 (en) | Pharmaceutical composition of dpp-iv inhibitor in combination with metformin | |
| MX2009002336A (es) | Composiciones de imatinib. | |
| EP1830822A1 (en) | Stable pharmaceutical composition comprising an active substance in the form of solid solution | |
| Kumar et al. | Pharmaceutical solid dispersion technology: a strategy to improve dissolution of poorly water-soluble drugs | |
| KR101841662B1 (ko) | 프로톤 펌프 저해제의 고체분산체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| EP2059518B1 (en) | Salts of benzimidazolyl pyridyl ethers and formulations thereof | |
| EP2165702A1 (en) | Stable and readily dissolved compositions of candesartan cilexetil prepared with wet granulation | |
| SI22750A (sl) | Ivabradin hidrobromid | |
| EP2050436A1 (en) | Pharmaceutical composition containing dutasteride | |
| US20110152342A1 (en) | Stabilized pharmaceutical composition | |
| EP2345408A2 (en) | Acid labile drug formulations | |
| SI20720A (sl) | Nov farmacevtski pripravek v obliki celuloznih kapsul uporaben za derivate benzimidazola | |
| CN106727381B (zh) | 一种右兰索拉唑钠的口崩片及其制备方法 | |
| CN106668018B (zh) | 一种右兰索拉唑钠的缓释胶囊及其制备方法 | |
| SI22447A (sl) | Nov postopek za pripravo enantiomerno obogatenega omeprazola | |
| KR20210102717A (ko) | 아픽사반 또는 그 약리상 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물, 이를 이용한 아픽사반 제제 및 이의 제조 방법 | |
| KR20170001921A (ko) | 안정성이 개선된 텔미사르탄을 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OO00 | Grant of patent |
Effective date: 20100120 |
|
| KO00 | Lapse of patent |
Effective date: 20120126 |