JP2001039975A - スルホキシド誘導体の結晶およびその製造法 - Google Patents
スルホキシド誘導体の結晶およびその製造法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 胃酸分泌抑制剤・抗潰瘍剤等の医薬あるいは
医薬製造中間体として有用なスルホキシドまたはその薬
理学的に許容される塩の、製剤加工性、原薬あるいは製
剤の保存安定性・耐湿性に優れた新規結晶およびその製
造法を提供する。 【解決手段】 下記一般式で表されるスルホキシド誘導
体またはその薬理学的に許容される塩の結晶(I)。 【化１】 （式中、R1は水素原子、メトキシ基またはジフルオロメ
トキシ基を、R2はメチル基またはメトキシ基を、R3は3-
メトキシプロポキシ基、メトキシ基または2,2,2-トリフ
ルオロエトキシ基を、R4は水素原子またはメチル基を、
Bは水素原子、アルカリ金属原子または1/2アルカリ土類
金属原子をそれぞれ意味する。）
医薬製造中間体として有用なスルホキシドまたはその薬
理学的に許容される塩の、製剤加工性、原薬あるいは製
剤の保存安定性・耐湿性に優れた新規結晶およびその製
造法を提供する。 【解決手段】 下記一般式で表されるスルホキシド誘導
体またはその薬理学的に許容される塩の結晶(I)。 【化１】 （式中、R1は水素原子、メトキシ基またはジフルオロメ
トキシ基を、R2はメチル基またはメトキシ基を、R3は3-
メトキシプロポキシ基、メトキシ基または2,2,2-トリフ
ルオロエトキシ基を、R4は水素原子またはメチル基を、
Bは水素原子、アルカリ金属原子または1/2アルカリ土類
金属原子をそれぞれ意味する。）
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、特開平1-6270号公報
(実施例33)、特開昭61-50978号公報(実施例2)、特開昭5
4-141783号公報(実施例21)あるいは特開昭61-22079号公
報(例2)等に記載されている、胃酸分泌抑制剤・抗潰瘍
剤等の医薬として有用なスルホキシド誘導体またはその
薬理学的に許容される塩の、製剤加工性、原薬あるいは
製剤の保存安定性・耐湿性に優れた新規結晶およびその
製造法に関する。
(実施例33)、特開昭61-50978号公報(実施例2)、特開昭5
4-141783号公報(実施例21)あるいは特開昭61-22079号公
報(例2)等に記載されている、胃酸分泌抑制剤・抗潰瘍
剤等の医薬として有用なスルホキシド誘導体またはその
薬理学的に許容される塩の、製剤加工性、原薬あるいは
製剤の保存安定性・耐湿性に優れた新規結晶およびその
製造法に関する。
【０００２】
【従来技術】従来スルホキシド誘導体またはその薬理学
的に許容される塩は、特開平1-6270号公報(EP-268956、U
S-5045552)、特開昭61-50978号公報(EP-174726、US-4628
098)、特開昭54-141783号公報(EP-5129、US-4255431)、
特開昭61-22079号公報(EP-166287、US-4758579)等に記載
されているように、非晶質(アモルファス)あるいは非結
晶性固体(粉末)として製造されてきた。従って明確な融
点は示さず、分解点あるいは低融点の固体として知られ
ていた。
的に許容される塩は、特開平1-6270号公報(EP-268956、U
S-5045552)、特開昭61-50978号公報(EP-174726、US-4628
098)、特開昭54-141783号公報(EP-5129、US-4255431)、
特開昭61-22079号公報(EP-166287、US-4758579)等に記載
されているように、非晶質(アモルファス)あるいは非結
晶性固体(粉末)として製造されてきた。従って明確な融
点は示さず、分解点あるいは低融点の固体として知られ
ていた。
【０００３】例えば、特開平1-6270号公報(実施例33)の
2-{[4-(3-メトキシプロポキシ)-3-メチルピリジン-2-イ
ル]メチルスルフィニル}-1H-ベンズイミダゾール・ナト
リウム塩(Rabeprazole Sodium)では融点；140-141℃(分
解)であり、特開昭61-50978号公報(実施例2)の2-{[4-
(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3-メチルピリジン-2-イ
ル]メチルスルフィニル}-1H-ベンズイミダゾール(Lanso
prazole、R1=H,R2=CH3,R3=H,R4=CH2CF3)では融点；178-
182℃(decomposition)であり、特開昭54-141783号公報
(実施例21)の5-メトキシ-2-[(4-メトキシ-3,5-ジメチル
-2-ピリジル)メチルスルフィニル]-1H-ベンズイミダゾ
ール(Omeprazole)では融点；162℃であり、特開昭61-22
079号公報(例2)の5-ジフルオロメトキシ-2-[(4,5-ジメ
トキシ-2-ピリジル)メチルスルフィニル]-1H-ベンズイ
ミダゾール(Pantoprazole)では融点；159℃(分解)であ
った。
2-{[4-(3-メトキシプロポキシ)-3-メチルピリジン-2-イ
ル]メチルスルフィニル}-1H-ベンズイミダゾール・ナト
リウム塩(Rabeprazole Sodium)では融点；140-141℃(分
解)であり、特開昭61-50978号公報(実施例2)の2-{[4-
(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3-メチルピリジン-2-イ
ル]メチルスルフィニル}-1H-ベンズイミダゾール(Lanso
prazole、R1=H,R2=CH3,R3=H,R4=CH2CF3)では融点；178-
182℃(decomposition)であり、特開昭54-141783号公報
(実施例21)の5-メトキシ-2-[(4-メトキシ-3,5-ジメチル
-2-ピリジル)メチルスルフィニル]-1H-ベンズイミダゾ
ール(Omeprazole)では融点；162℃であり、特開昭61-22
079号公報(例2)の5-ジフルオロメトキシ-2-[(4,5-ジメ
トキシ-2-ピリジル)メチルスルフィニル]-1H-ベンズイ
ミダゾール(Pantoprazole)では融点；159℃(分解)であ
った。
【０００４】
【本発明が解決しようとする問題点】しかしながら原薬
保存・製剤加工あるいは保存時に、非晶質や非結晶性固
体の原薬では光・空気・湿度・温度等の環境条件に対し
安定性が悪く、極めて高純度が求められる医薬品におい
ては大きな問題であった。さらに非晶質や非結晶性固体
の原薬は吸湿分解性を有するため、製剤加工時に利用で
きる溶媒が無水物に限定され、製剤コストを上昇させる
要因ともなっていた。
保存・製剤加工あるいは保存時に、非晶質や非結晶性固
体の原薬では光・空気・湿度・温度等の環境条件に対し
安定性が悪く、極めて高純度が求められる医薬品におい
ては大きな問題であった。さらに非晶質や非結晶性固体
の原薬は吸湿分解性を有するため、製剤加工時に利用で
きる溶媒が無水物に限定され、製剤コストを上昇させる
要因ともなっていた。
【０００５】また、例えば特開平1-6270号公報(実施例3
3)において採用されている原薬の凍結乾燥法では、生産
スケールが装置の容量・能力によって制限され、スケー
ルアップやスケールダウン等の生産計画変更にあたり、
柔軟な対応ができない問題点があった。さらに凍結乾燥
法では、水溶液凍結〜真空乾燥に長時間と多大なエネル
ギーを要し、製造コストあるいは環境保護の観点から
も、必ずしも好ましい方法とは言えなかった。
3)において採用されている原薬の凍結乾燥法では、生産
スケールが装置の容量・能力によって制限され、スケー
ルアップやスケールダウン等の生産計画変更にあたり、
柔軟な対応ができない問題点があった。さらに凍結乾燥
法では、水溶液凍結〜真空乾燥に長時間と多大なエネル
ギーを要し、製造コストあるいは環境保護の観点から
も、必ずしも好ましい方法とは言えなかった。
【０００６】このように、製剤加工性、原薬あるいは製
剤の保存安定性・耐湿性に優れた、高純度スルホキシド
誘導体またはその薬理学的に許容される塩の存在形態
は、まだ確立されていないのが現状であり、新たな結晶
形およびその製造方法が求められていた。
剤の保存安定性・耐湿性に優れた、高純度スルホキシド
誘導体またはその薬理学的に許容される塩の存在形態
は、まだ確立されていないのが現状であり、新たな結晶
形およびその製造方法が求められていた。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記問題
点の改善を目指して鋭意研究を進めてきた。その結果、
意外にも胃酸分泌抑制剤・抗潰瘍剤等の医薬として有用
なスルホキシド誘導体またはその薬理学的に許容される
塩に、これまで知られていなかった新規な結晶が存在す
ることを見出し、それを利用することにより上記の諸条
件を全て満足することを明らかにし、本発明を完成する
に至った。
点の改善を目指して鋭意研究を進めてきた。その結果、
意外にも胃酸分泌抑制剤・抗潰瘍剤等の医薬として有用
なスルホキシド誘導体またはその薬理学的に許容される
塩に、これまで知られていなかった新規な結晶が存在す
ることを見出し、それを利用することにより上記の諸条
件を全て満足することを明らかにし、本発明を完成する
に至った。
【０００８】従って本発明は、胃酸分泌抑制剤・抗潰瘍
剤等の医薬あるいは医薬製造中間体として有用なスルホ
キシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩の、製
剤加工性、原薬あるいは製剤の保存安定性・耐湿性に優
れた、新規な結晶形およびその製造方法を提供するもの
である。
剤等の医薬あるいは医薬製造中間体として有用なスルホ
キシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩の、製
剤加工性、原薬あるいは製剤の保存安定性・耐湿性に優
れた、新規な結晶形およびその製造方法を提供するもの
である。
【０００９】続いて、以下に本発明について詳述する。
まず、本発明にかかるスルホキシド誘導体またはその薬
理学的に許容される塩の結晶(I)は下記一般式で表され
る。
まず、本発明にかかるスルホキシド誘導体またはその薬
理学的に許容される塩の結晶(I)は下記一般式で表され
る。
【００１０】
【化５】
【００１１】式中、R1は水素原子、メトキシ基またはジ
フルオロメトキシ基を、R2はメチル基またはメトキシ基
を、R3は3-メトキシプロポキシ基、メトキシ基または2,
2,2-トリフルオロエトキシ基を、R4は水素原子またはメ
チル基をそれぞれ意味する。Bは水素原子、アルカリ金
属原子または1/2アルカリ土類金属原子を意味する。
フルオロメトキシ基を、R2はメチル基またはメトキシ基
を、R3は3-メトキシプロポキシ基、メトキシ基または2,
2,2-トリフルオロエトキシ基を、R4は水素原子またはメ
チル基をそれぞれ意味する。Bは水素原子、アルカリ金
属原子または1/2アルカリ土類金属原子を意味する。
【００１２】ここで上記の定義中アルカリ原子とは、具
体的には例えばナトリウム原子、カリウム原子、リチウ
ム原子等を意味し、アルカリ土類金属原子とは、具体的
には例えばカルシウム原子、マグネシウム原子等を挙げ
ることができるが、より好ましくはナトリウム原子また
はマグネシウム原子である。
体的には例えばナトリウム原子、カリウム原子、リチウ
ム原子等を意味し、アルカリ土類金属原子とは、具体的
には例えばカルシウム原子、マグネシウム原子等を挙げ
ることができるが、より好ましくはナトリウム原子また
はマグネシウム原子である。
【００１３】スルホキシド誘導体としてより具体的に
は、例えばラベプラゾール(Rabeprazole)、ランソプラ
ゾール(Lansoprazole)、オメプラゾール(Omeprazole)あ
るいはパントプラゾール(Pantoprazole)のアセトン錯
体、またはそれらの薬理学的に許容される塩を挙げるこ
とができる。
は、例えばラベプラゾール(Rabeprazole)、ランソプラ
ゾール(Lansoprazole)、オメプラゾール(Omeprazole)あ
るいはパントプラゾール(Pantoprazole)のアセトン錯
体、またはそれらの薬理学的に許容される塩を挙げるこ
とができる。
【００１４】さらに本発明にかかるスルホキシド誘導体
またはその薬理学的に許容される塩の新規結晶(I)は、
粉末Ｘ線回折パターンにおけるピークおよび／または臭
化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおける吸収によっ
て特徴付けられる。
またはその薬理学的に許容される塩の新規結晶(I)は、
粉末Ｘ線回折パターンにおけるピークおよび／または臭
化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおける吸収によっ
て特徴付けられる。
【００１５】本発明にかかるスルホキシド誘導体または
その薬理学的に許容される塩の新規結晶(I)としてより
具体的には、例えばラベプラゾール・ナトリウム塩の結
晶〔2-{[4-(3-メトキシプロポキシ)-3-メチルピリジン-
2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベンズイミダゾール・
ナトリウム塩の結晶〕(II)を挙げることができる。この
新規結晶は、下記の方法により測定した粉末Ｘ線回折パ
ターンにおけるピークおよび／または臭化カリウム中の
赤外吸収スペクトルにおける特性吸収によって具体的に
特徴付けられる。
その薬理学的に許容される塩の新規結晶(I)としてより
具体的には、例えばラベプラゾール・ナトリウム塩の結
晶〔2-{[4-(3-メトキシプロポキシ)-3-メチルピリジン-
2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベンズイミダゾール・
ナトリウム塩の結晶〕(II)を挙げることができる。この
新規結晶は、下記の方法により測定した粉末Ｘ線回折パ
ターンにおけるピークおよび／または臭化カリウム中の
赤外吸収スペクトルにおける特性吸収によって具体的に
特徴付けられる。
【００１６】粉末Ｘ線回折パターン測定方法および条件 (1) 測定方法 試料約100mgにつき、以下の測定条件にて粉末Ｘ線回折
パターンを測定した。 (2) 測定条件 Target：Cu Filter：monochro Voltage：40KV Current：20mA Slit：DS 1, RS 0.15, SS 1 Scan speed：2deg/min. Range：5~30゜
パターンを測定した。 (2) 測定条件 Target：Cu Filter：monochro Voltage：40KV Current：20mA Slit：DS 1, RS 0.15, SS 1 Scan speed：2deg/min. Range：5~30゜
【００１７】赤外吸収スペクトル測定方法および条件 日本薬局方、一般試験法、赤外吸収スペクトル、臭化カ
リウム錠剤法に従ってFT-IRで測定した
リウム錠剤法に従ってFT-IRで測定した
【００１８】ラベプラゾール・ナトリウム塩結晶(II)
の、粉末Ｘ線回折パターンにおける、回折角度(２θ)お
よびピーク強度（図1参照） なお、先行技術[特開平1-6270号公報(実施例33)、凍結
乾燥法によって得られた無晶質固体]に開示されたラベ
プラゾール・ナトリウム塩の無晶質固体は、粉末Ｘ線回
折パターンにおいてピークを示さず、本発明にかかるラ
ベプラゾール・ナトリウム塩の結晶とは全く異なる。
（図2参照）
の、粉末Ｘ線回折パターンにおける、回折角度(２θ)お
よびピーク強度（図1参照） なお、先行技術[特開平1-6270号公報(実施例33)、凍結
乾燥法によって得られた無晶質固体]に開示されたラベ
プラゾール・ナトリウム塩の無晶質固体は、粉末Ｘ線回
折パターンにおいてピークを示さず、本発明にかかるラ
ベプラゾール・ナトリウム塩の結晶とは全く異なる。
（図2参照）
【００１９】ラベプラゾール・ナトリウム塩結晶(II)
の、臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおける特性
吸収ピーク（図3参照） 波数 524.5、621.0、740.9、822.8、897.6、971.6、1024.4、10
99.0、1154.1、1193.8、1268.2、1296.1、1381.2、1464.6、158
3.6、2929.5、3036.0、3422.3cm-1
の、臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおける特性
吸収ピーク（図3参照） 波数 524.5、621.0、740.9、822.8、897.6、971.6、1024.4、10
99.0、1154.1、1193.8、1268.2、1296.1、1381.2、1464.6、158
3.6、2929.5、3036.0、3422.3cm-1
【００２０】なお、本発明にかかるスルホキシド誘導体
またはその薬理学的に許容される塩の結晶(I)の形状
は、スルホキシド誘導体の種類、結晶化条件(使用溶媒
の種類・量、結晶化温度・時間、撹拌の有無等)によっ
て異なり、針状晶、板状晶、立方晶などとなり得るが、
例えばラベプラゾール・ナトリウム塩結晶(II)の場合、
通常は針状晶であることが多い。
またはその薬理学的に許容される塩の結晶(I)の形状
は、スルホキシド誘導体の種類、結晶化条件(使用溶媒
の種類・量、結晶化温度・時間、撹拌の有無等)によっ
て異なり、針状晶、板状晶、立方晶などとなり得るが、
例えばラベプラゾール・ナトリウム塩結晶(II)の場合、
通常は針状晶であることが多い。
【００２１】続いて、本発明にかかるスルホキシド誘導
体またはその薬理学的に許容される塩の結晶(I)の製造
法について詳述する。まず、本発明にかかるスルホキシ
ド誘導体またはその薬理学的に許容される塩の結晶(I)
は、下記一般式で表されるスルホキシド誘導体またはそ
の薬理学的に許容される塩の無晶質固体(III)を、低級
脂肪酸エステル中にて結晶化することによって得ること
ができる。（式中、R1、R2、R3、R4、Bは前記と同様の意味
を有する。）
体またはその薬理学的に許容される塩の結晶(I)の製造
法について詳述する。まず、本発明にかかるスルホキシ
ド誘導体またはその薬理学的に許容される塩の結晶(I)
は、下記一般式で表されるスルホキシド誘導体またはそ
の薬理学的に許容される塩の無晶質固体(III)を、低級
脂肪酸エステル中にて結晶化することによって得ること
ができる。（式中、R1、R2、R3、R4、Bは前記と同様の意味
を有する。）
【００２２】
【化６】
【００２３】ここで、スルホキシド誘導体またはその薬
理学的に許容される塩の無晶質固体(III)としてより具
体的には、例えば特開平1-6270号公報(実施例33)に開示
されたラベプラゾール・ナトリウム塩、特開昭61-50978
号公報(実施例2)に開示されたランソプラゾール、特開
昭54-141783号公報(実施例21)に開示されたオメプラゾ
ール、特開昭61-22079号公報(例2)に記載されたパント
プラゾール等の無晶質固体を挙げることができる。なお
これらの化合物は、それぞれの公報記載の方法に従って
製造することができる。
理学的に許容される塩の無晶質固体(III)としてより具
体的には、例えば特開平1-6270号公報(実施例33)に開示
されたラベプラゾール・ナトリウム塩、特開昭61-50978
号公報(実施例2)に開示されたランソプラゾール、特開
昭54-141783号公報(実施例21)に開示されたオメプラゾ
ール、特開昭61-22079号公報(例2)に記載されたパント
プラゾール等の無晶質固体を挙げることができる。なお
これらの化合物は、それぞれの公報記載の方法に従って
製造することができる。
【００２４】また、本発明にかかるスルホキシド誘導体
またはその薬理学的に許容される塩の結晶(I)は、下記
一般式で表されるスルホキシド誘導体またはその薬理学
的に許容される塩のアセトン錯体(IV)を低級脂肪酸エス
テル中にて結晶化することによっても得ることができ
る。（式中、R1、R2、R3、R4、Bは前記と同様の意味を有す
る。n、mはそれぞれ独立して１〜４の実数を意味す
る。）
またはその薬理学的に許容される塩の結晶(I)は、下記
一般式で表されるスルホキシド誘導体またはその薬理学
的に許容される塩のアセトン錯体(IV)を低級脂肪酸エス
テル中にて結晶化することによっても得ることができ
る。（式中、R1、R2、R3、R4、Bは前記と同様の意味を有す
る。n、mはそれぞれ独立して１〜４の実数を意味す
る。）
【００２５】
【化７】
【００２６】なお、スルホキシド誘導体またはその薬理
学的に許容される塩のアセトン錯体(IV)は、特願平10-3
25,661号に開示された新規錯体であり、同公報記載の方
法に従って製造することができる。
学的に許容される塩のアセトン錯体(IV)は、特願平10-3
25,661号に開示された新規錯体であり、同公報記載の方
法に従って製造することができる。
【００２７】次に、本発明における低級脂肪酸エステル
とは、炭素数１〜６の低級脂肪酸と炭素数１〜６の低級
アルコールがエステル結合した化合物であれば限定され
ないが、より具体的には、例えばギ酸メチル、ギ酸エチ
ル、ギ酸プロピル、ギ酸イソプロピル、ギ酸ブチル、ギ
酸イソブチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピ
ル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、
プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、プロピオン
酸プロピル、プロピオン酸イソプロピル、プロピオン酸
ブチル、プロピオン酸イソブチル、酪酸メチル、酪酸エ
チル、酪酸プロピル、酪酸イソプロピル、酪酸ブチル、
酪酸イソブチル、イソ酪酸メチル、イソ酪酸エチル、イ
ソ酪酸プロピル、イソ酪酸イソプロピル、イソ酪酸ブチ
ル、イソ酪酸イソブチルを挙げることができ、混合物で
あってもよい。これらの中でも、酢酸エチル、酢酸イソ
プロピル、酢酸イソブチル、プロピオン酸エチル、プロ
ピオン酸イソブチル、酪酸エチルがより好ましい結果を
与える。なお混合溶媒の場合、その混合比は限定され
ず、任意の割合において実施することができる。
とは、炭素数１〜６の低級脂肪酸と炭素数１〜６の低級
アルコールがエステル結合した化合物であれば限定され
ないが、より具体的には、例えばギ酸メチル、ギ酸エチ
ル、ギ酸プロピル、ギ酸イソプロピル、ギ酸ブチル、ギ
酸イソブチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピ
ル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、
プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、プロピオン
酸プロピル、プロピオン酸イソプロピル、プロピオン酸
ブチル、プロピオン酸イソブチル、酪酸メチル、酪酸エ
チル、酪酸プロピル、酪酸イソプロピル、酪酸ブチル、
酪酸イソブチル、イソ酪酸メチル、イソ酪酸エチル、イ
ソ酪酸プロピル、イソ酪酸イソプロピル、イソ酪酸ブチ
ル、イソ酪酸イソブチルを挙げることができ、混合物で
あってもよい。これらの中でも、酢酸エチル、酢酸イソ
プロピル、酢酸イソブチル、プロピオン酸エチル、プロ
ピオン酸イソブチル、酪酸エチルがより好ましい結果を
与える。なお混合溶媒の場合、その混合比は限定され
ず、任意の割合において実施することができる。
【００２８】ここで溶媒の使用量は限定されないが、通
常はスルホキシド誘導体またはその薬理学的に許容され
る塩の無晶質固体(III)あるいはスルホキシド誘導体ま
たはその薬理学的に許容される塩のアセトン錯体(IV)の
1gに対し、1〜100mlを、より好ましくは3〜70mlを、さ
らに好ましくは5〜50mlを使用する。
常はスルホキシド誘導体またはその薬理学的に許容され
る塩の無晶質固体(III)あるいはスルホキシド誘導体ま
たはその薬理学的に許容される塩のアセトン錯体(IV)の
1gに対し、1〜100mlを、より好ましくは3〜70mlを、さ
らに好ましくは5〜50mlを使用する。
【００２９】結晶化温度も限定されず、冷却下〜溶媒沸
点の範囲内において実施することができる。また結晶化
時間も限定されないが、通常は30分〜24時間以内で満足
できる結果を得ることができる。さらに撹拌の有無、種
結晶添加の有無についても限定されない。
点の範囲内において実施することができる。また結晶化
時間も限定されないが、通常は30分〜24時間以内で満足
できる結果を得ることができる。さらに撹拌の有無、種
結晶添加の有無についても限定されない。
【００３０】析出した結晶は、通常の濾取法、例えば自
然濾過、吸引(減圧)濾過、遠心分離等によって取り出す
ことができる。さらに濾別した結晶は、通常の乾燥法、
例えば自然乾燥、減圧(真空)乾燥、加熱乾燥、減圧加熱
乾燥等によって、確実かつ容易に残留溶媒を取り除くこ
とができる。
然濾過、吸引(減圧)濾過、遠心分離等によって取り出す
ことができる。さらに濾別した結晶は、通常の乾燥法、
例えば自然乾燥、減圧(真空)乾燥、加熱乾燥、減圧加熱
乾燥等によって、確実かつ容易に残留溶媒を取り除くこ
とができる。
【００３１】なお、本発明にかかるスルホキシド誘導体
またはその薬理学的に許容される塩の結晶(I)が、先行
技術に開示された固体のように、明確な融点は示さず分
解点のみを有する固体あるいは低融点の固体ではないこ
とは、以下の条件による示差走査熱量測定(Differentia
l scanning calorimetry: DSC)の結果から明らかであ
る。一例として、ラベプラゾール・ナトリウム塩結晶に
ついて、本発明にかかる結晶と、先行技術[特開平1-627
0号公報(実施例33)、凍結乾燥法によって得られた無晶
質固体]の示差走査熱量測定結果を、それぞれ図4および
図5に示す。
またはその薬理学的に許容される塩の結晶(I)が、先行
技術に開示された固体のように、明確な融点は示さず分
解点のみを有する固体あるいは低融点の固体ではないこ
とは、以下の条件による示差走査熱量測定(Differentia
l scanning calorimetry: DSC)の結果から明らかであ
る。一例として、ラベプラゾール・ナトリウム塩結晶に
ついて、本発明にかかる結晶と、先行技術[特開平1-627
0号公報(実施例33)、凍結乾燥法によって得られた無晶
質固体]の示差走査熱量測定結果を、それぞれ図4および
図5に示す。
【００３２】示差走査熱量測定(DSC)の方法および条件 試料約3〜6mgを秤取し、下記の条件にて熱分析を行っ
た。 Reffernce：empty Scan speed：10℃/min. Sampling：1.0sec Upper limit：130℃ Lower limit：Room temperature
た。 Reffernce：empty Scan speed：10℃/min. Sampling：1.0sec Upper limit：130℃ Lower limit：Room temperature
【００３３】続いて本発明をさらに具体的に説明するた
め、以下に実施例を掲げるが、本発明がこれらに限定さ
れないことは言うまでもない。
め、以下に実施例を掲げるが、本発明がこれらに限定さ
れないことは言うまでもない。
【００３４】実施例１ 2-{[4-(3-メトキシプロポキシ)
-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベ
ンズイミダゾール・ナトリウム塩結晶(II)の製造（溶
媒；酢酸エチル）
-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベ
ンズイミダゾール・ナトリウム塩結晶(II)の製造（溶
媒；酢酸エチル）
【００３５】
【化８】
【００３６】特願平10-325,661号に記載された方法によ
り合成した2-{[4-(3-メトキシプロポキシ)-3-メチルピ
リジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベンズイミダ
ゾール・ナトリウム塩のアセトン錯体(以下、原料I) 3
0.0gを、室温にて撹拌下、酢酸エチル 300mlに溶解し
た。種結晶を加え、そのまま21時間撹拌した。析出した
結晶を濾過し、酢酸エチルで洗浄した後、5mmHg/50℃で
20時間乾燥して、標題化合物 23.73gを得た。（収率；9
3.2%）
り合成した2-{[4-(3-メトキシプロポキシ)-3-メチルピ
リジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベンズイミダ
ゾール・ナトリウム塩のアセトン錯体(以下、原料I) 3
0.0gを、室温にて撹拌下、酢酸エチル 300mlに溶解し
た。種結晶を加え、そのまま21時間撹拌した。析出した
結晶を濾過し、酢酸エチルで洗浄した後、5mmHg/50℃で
20時間乾燥して、標題化合物 23.73gを得た。（収率；9
3.2%）
【００３７】実施例２ 2-{[4-(3-メトキシプロポキシ)
-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベ
ンズイミダゾール・ナトリウム塩結晶(II)の製造（溶
媒；酢酸イソプロピル） 原料I 4.21g、酢酸イソプロピル 50mlから実施例１と同
様にして、標題化合物3.39gを得た。（収率；94.8%）
-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベ
ンズイミダゾール・ナトリウム塩結晶(II)の製造（溶
媒；酢酸イソプロピル） 原料I 4.21g、酢酸イソプロピル 50mlから実施例１と同
様にして、標題化合物3.39gを得た。（収率；94.8%）
【００３８】実施例３ 2-{[4-(3-メトキシプロポキシ)
-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベ
ンズイミダゾール・ナトリウム塩結晶(II)の製造（溶
媒；酢酸イソブチル） 原料I 5.00g、酢酸イソブチル 50mlから実施例１と同様
にして、標題化合物 3.82gを得た。（収率；90.0%）
-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベ
ンズイミダゾール・ナトリウム塩結晶(II)の製造（溶
媒；酢酸イソブチル） 原料I 5.00g、酢酸イソブチル 50mlから実施例１と同様
にして、標題化合物 3.82gを得た。（収率；90.0%）
【００３９】実施例４ 2-{[4-(3-メトキシプロポキシ)
-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベ
ンズイミダゾール・ナトリウム塩結晶(II)の製造（溶
媒；プロピオン酸エチル） 原料I 4.21g、プロピオン酸エチル 50mlから実施例１と
同様にして、標題化合物 3.39gを得た。（収率；94.8
%）
-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベ
ンズイミダゾール・ナトリウム塩結晶(II)の製造（溶
媒；プロピオン酸エチル） 原料I 4.21g、プロピオン酸エチル 50mlから実施例１と
同様にして、標題化合物 3.39gを得た。（収率；94.8
%）
【００４０】実施例５ 2-{[4-(3-メトキシプロポキシ)
-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベ
ンズイミダゾール・ナトリウム塩結晶(II)の製造（溶
媒；プロピオン酸イソブチル） 原料I 2.74g、プロピオン酸イソブチル 85mlから実施例
１と同様にして、標題化合物 2.03gを得た。（収率；8
7.3%）
-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベ
ンズイミダゾール・ナトリウム塩結晶(II)の製造（溶
媒；プロピオン酸イソブチル） 原料I 2.74g、プロピオン酸イソブチル 85mlから実施例
１と同様にして、標題化合物 2.03gを得た。（収率；8
7.3%）
【００４１】実施例６ 2-{[4-(3-メトキシプロポキシ)
-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベ
ンズイミダゾール・ナトリウム塩結晶(II)の製造（溶
媒；酪酸エチル） 原料I 3.12g、酪酸エチル 60mlから実施例１と同様にし
て、標題化合物 2.62gを得た。（収率；98.9%）
-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベ
ンズイミダゾール・ナトリウム塩結晶(II)の製造（溶
媒；酪酸エチル） 原料I 3.12g、酪酸エチル 60mlから実施例１と同様にし
て、標題化合物 2.62gを得た。（収率；98.9%）
【００４２】実施例７ 2-{[4-(3-メトキシプロポキシ)
-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベ
ンズイミダゾール・ナトリウム塩結晶(II)の製造（溶
媒；酢酸エチル、加熱還流下） 原料I 10.0g、酢酸エチル 100mlから、加熱還流下、実
施例１と同様に処理して、標題化合物 9.6gを得た。
（収率；96.7%）
-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベ
ンズイミダゾール・ナトリウム塩結晶(II)の製造（溶
媒；酢酸エチル、加熱還流下） 原料I 10.0g、酢酸エチル 100mlから、加熱還流下、実
施例１と同様に処理して、標題化合物 9.6gを得た。
（収率；96.7%）
【００４３】実施例８ 2-{[4-(3-メトキシプロポキシ)
-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベ
ンズイミダゾール・ナトリウム塩結晶(II)の製造（溶
媒；酢酸イソ、プロピル、4℃） 原料I 50.0g、酢酸イソプロピル 500mlから、4℃にて実
施例１と同様に処理し、標題化合物 39.6gを得た。（収
率；93.3%）
-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベ
ンズイミダゾール・ナトリウム塩結晶(II)の製造（溶
媒；酢酸イソ、プロピル、4℃） 原料I 50.0g、酢酸イソプロピル 500mlから、4℃にて実
施例１と同様に処理し、標題化合物 39.6gを得た。（収
率；93.3%）
【００４４】実施例９ 2-{[4-(3-メトキシプロポキシ)
-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベ
ンズイミダゾール・ナトリウム塩結晶(II)の製造（溶
媒；酢酸エチル） 原料I 38.1gを２倍量の水に溶解し、これを２日間凍結
乾燥してアモルファス状の原料Iを得た。これを室温に
て酢酸エチル 300mlに溶解し、種結晶を加えて21時間撹
拌した。析出した結晶を濾過し、酢酸エチルで洗浄後、
5mmHg/50℃で20時間乾燥して、標題化合物 34.3gを得
た。（収率；90.0%）
-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベ
ンズイミダゾール・ナトリウム塩結晶(II)の製造（溶
媒；酢酸エチル） 原料I 38.1gを２倍量の水に溶解し、これを２日間凍結
乾燥してアモルファス状の原料Iを得た。これを室温に
て酢酸エチル 300mlに溶解し、種結晶を加えて21時間撹
拌した。析出した結晶を濾過し、酢酸エチルで洗浄後、
5mmHg/50℃で20時間乾燥して、標題化合物 34.3gを得
た。（収率；90.0%）
【００４５】
【発明の効果】以下に本発明の効果として、ラベプラゾ
ール・ナトリウム塩の結晶〔2-{[4-(3-メトキシプロポ
キシ)-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-
1H-ベンズイミダゾール・ナトリウム塩の結晶〕(II)お
よびその無晶質固体の吸湿性実験結果を示す。
ール・ナトリウム塩の結晶〔2-{[4-(3-メトキシプロポ
キシ)-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-
1H-ベンズイミダゾール・ナトリウム塩の結晶〕(II)お
よびその無晶質固体の吸湿性実験結果を示す。
【００４６】（実験方法）実施例１で得た2-{[4-(3-メ
トキシプロポキシ)-3-メチルピリジン-2-イル]メチルス
ルフィニル}-1H-ベンズイミダゾール・ナトリウム塩結
晶(II)、および比較対照(先行技術)として特開平1-6270
号公報(実施例33)に従って得た2-{[4-(3-メトキシプロ
ポキシ)-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニ
ル}-1H-ベンズイミダゾール・ナトリウム塩(非晶質)
を、25℃において下表に示す相対湿度中に２週間保存
し、試料重量を測定して重量変化(増加)率を求めた。
トキシプロポキシ)-3-メチルピリジン-2-イル]メチルス
ルフィニル}-1H-ベンズイミダゾール・ナトリウム塩結
晶(II)、および比較対照(先行技術)として特開平1-6270
号公報(実施例33)に従って得た2-{[4-(3-メトキシプロ
ポキシ)-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニ
ル}-1H-ベンズイミダゾール・ナトリウム塩(非晶質)
を、25℃において下表に示す相対湿度中に２週間保存
し、試料重量を測定して重量変化(増加)率を求めた。
【００４７】（結果）(1) 2-{[4-(3-メトキシプロポキシ)-3-メチルピリジン-
2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベンズイミダゾール・
ナトリウム塩結晶(II)の吸湿性（図6参照）
2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベンズイミダゾール・
ナトリウム塩結晶(II)の吸湿性（図6参照）
【００４８】 (2) 2-{[4-(3-メトキシプロポキシ)-3-メチルピリジン-
2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベンズイミダゾール・
ナトリウム塩無晶質固体の吸湿性（図7参照）
2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベンズイミダゾール・
ナトリウム塩無晶質固体の吸湿性（図7参照）
【００４９】
【００５０】上記実験結果から、本発明にかかる結晶は
相対湿度60%まで吸湿安定性に優れることが明らかであ
る。一方、従来技術により得られた製品(無晶質固体)
は、湿度に対し不安定であることも明らかである。
相対湿度60%まで吸湿安定性に優れることが明らかであ
る。一方、従来技術により得られた製品(無晶質固体)
は、湿度に対し不安定であることも明らかである。
【図１】 ラベプラゾール・ナトリウム塩結晶(II)の、
粉末Ｘ線回折パターンである。
粉末Ｘ線回折パターンである。
【図２】 ラベプラゾール・ナトリウム塩無晶質固体
の、粉末Ｘ線回折パターンである。
の、粉末Ｘ線回折パターンである。
【図３】 ラベプラゾール・ナトリウム塩結晶(II)の、
臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルである。
臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルである。
【図４】 ラベプラゾール・ナトリウム塩結晶(II)の示
差走査熱量測定結果である。
差走査熱量測定結果である。
【図５】 ラベプラゾール・ナトリウム塩無晶質固体の
示差走査熱量測定結果である。
示差走査熱量測定結果である。
【図６】 ラベプラゾール・ナトリウム塩結晶(II)の吸
湿性実験結果を示したグラフである。
湿性実験結果を示したグラフである。
【図７】 ラベプラゾール・ナトリウム塩無晶質固体の
吸湿性実験結果を示したグラフである。
吸湿性実験結果を示したグラフである。
Claims (11)
- 【請求項１】 下記一般式で表されるスルホキシド誘導
体またはその薬理学的に許容される塩の結晶(I)。 【化１】 （式中、R1は水素原子、メトキシ基またはジフルオロメ
トキシ基を、R2はメチル基またはメトキシ基を、R3は3-
メトキシプロポキシ基、メトキシ基または2,2,2-トリフ
ルオロエトキシ基を、R4は水素原子またはメチル基をそ
れぞれ意味する。Bは水素原子、アルカリ金属原子また
は1/2アルカリ土類金属原子を意味する。） - 【請求項２】 スルホキシド誘導体が、2-{[4-(3-メト
キシプロポキシ)-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスル
フィニル}-1H-ベンズイミダゾール、2-{[4-(2,2,2-トリ
フルオロエトキシ)-3-メチルピリジン-2-イル]メチルス
ルフィニル}-1H-ベンズイミダゾール、5-メトキシ-2-
[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジル)メチルスルフ
ィニル]-1H-ベンズイミダゾールまたは5-ジフルオロメ
トキシ-2-[(4,5-ジメトキシ-2-ピリジル)メチルスルフ
ィニル]-1H-ベンズイミダゾールから選ばれた１種であ
る、請求項１記載のスルホキシド誘導体またはその薬理
学的に許容される塩の結晶(I)。 - 【請求項３】 粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θで
表される下記回折角度にピークを有し、 および／または臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルに
おいて、波数 524.5、621.0、740.9、822.8、897.6、971.6、1
024.4、1099.0、1154.1、1193.8、1268.2、1296.1、1381.2、14
64.6、1583.6、2929.5、3036.0、3422.3cm-1 に特性吸収を
有することを特徴とする、下記化学式で表される2-{[4-
(3-メトキシプロポキシ)-3-メチルピリジン-2-イル]メ
チルスルフィニル}-1H-ベンズイミダゾール・ナトリウ
ム塩の結晶(II)。 【化２】 - 【請求項４】 結晶が針状晶である、請求項３記載の2-
{[4-(3-メトキシプロポキシ)-3-メチルピリジン-2-イ
ル]メチルスルフィニル}-1H-ベンズイミダゾール・ナト
リウム塩の結晶(II)。 - 【請求項５】 下記一般式で表されるスルホキシド誘導
体またはその薬理学的に許容される塩の無晶質固体(II
I) 【化３】 （式中、R1、R2、R3、R4、Bは前記と同様の意味を有す
る。）を低級脂肪酸エステル中にて結晶化することを特
徴とする、スルホキシド誘導体またはその薬理学的に許
容される塩の結晶(I)の製造法。 - 【請求項６】 下記一般式で表されるスルホキシド誘導
体またはその薬理学的に許容される塩のアセトン錯体(I
V) 【化４】 （式中、R1、R2、R3、R4、Bは前記と同様の意味を有する。
n、mはそれぞれ独立して１〜４の実数を意味する。）を
低級脂肪酸エステル中にて結晶化することを特徴とす
る、スルホキシド誘導体またはその薬理学的に許容され
る塩の結晶(I)の製造法。 - 【請求項７】 スルホキシド誘導体が、2-{[4-(3-メト
キシプロポキシ)-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスル
フィニル}-1H-ベンズイミダゾール、2-{[4-(2,2,2-トリ
フルオロエトキシ)-3-メチルピリジン-2-イル]メチルス
ルフィニル}-1H-ベンズイミダゾール、5-メトキシ-2-
[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジル)メチルスルフ
ィニル]-1H-ベンズイミダゾールまたは5-ジフルオロメ
トキシ-2-[(4,5-ジメトキシ-2-ピリジル)メチルスルフ
ィニル]-1H-ベンズイミダゾールから選ばれた１種であ
る、請求項５または６記載のスルホキシド誘導体または
その薬理学的に許容される塩の結晶(I)の製造法。 - 【請求項８】 低級脂肪酸エステルが、ギ酸メチル、ギ
酸エチル、ギ酸プロピル、ギ酸イソプロピル、ギ酸ブチ
ル、ギ酸イソブチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プ
ロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチ
ル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、プロピ
オン酸プロピル、プロピオン酸イソプロピル、プロピオ
ン酸ブチル、プロピオン酸イソブチル、酪酸メチル、酪
酸エチル、酪酸プロピル、酪酸イソプロピル、酪酸ブチ
ル、酪酸イソブチル、イソ酪酸メチル、イソ酪酸エチ
ル、イソ酪酸プロピル、イソ酪酸イソプロピル、イソ酪
酸ブチルまたはイソ酪酸イソブチルから選ばれた１種以
上である、請求項５ないし７記載のスルホキシド誘導体
またはその薬理学的に許容される塩の結晶(I)の製造
法。 - 【請求項９】 スルホキシド誘導体またはその薬理学的
に許容される塩の無晶質固体(III)またはスルホキシド
誘導体またはその薬理学的に許容される塩のアセトン錯
体(IV)を、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブ
チル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸イソブチルま
たは酪酸エチルから選ばれた１種以上の溶媒中で結晶化
することを特徴とする、スルホキシド誘導体またはその
薬理学的に許容される塩の結晶(I)の製造法。 - 【請求項１０】 2-{[4-(3-メトキシプロポキシ)-3-メ
チルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベンズ
イミダゾールまたはその薬理学的に許容される塩の無晶
質固体(V)を、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸イ
ソブチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸イソブチ
ルまたは酪酸エチルから選ばれた１種以上の溶媒中で結
晶化することを特徴とする、2-{[4-(3-メトキシプロポ
キシ)-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-
1H-ベンズイミダゾールまたはその薬理学的に許容され
る塩の結晶(II)の製造法。 - 【請求項１１】 2-{[4-(3-メトキシプロポキシ)-3-メ
チルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベンズ
イミダゾールまたはその薬理学的に許容される塩のアセ
トン錯体(VI)を、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸
イソブチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸イソブ
チルまたは酪酸エチルから選ばれた１種以上の溶媒中で
結晶化することを特徴とする、2-{[4-(3-メトキシプロ
ポキシ)-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニ
ル}-1H-ベンズイミダゾールまたはその薬理学的に許容
される塩の結晶(II)の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11210654A JP2001039975A (ja) | 1999-07-26 | 1999-07-26 | スルホキシド誘導体の結晶およびその製造法 |
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|---|---|---|---|
| JP11210654A JP2001039975A (ja) | 1999-07-26 | 1999-07-26 | スルホキシド誘導体の結晶およびその製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001039975A true JP2001039975A (ja) | 2001-02-13 |
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|---|---|---|---|
| JP11210654A Pending JP2001039975A (ja) | 1999-07-26 | 1999-07-26 | スルホキシド誘導体の結晶およびその製造法 |
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|---|---|
| JP (1) | JP2001039975A (ja) |
Cited By (17)
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|---|---|---|---|---|
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| WO2004035052A1 (ja) * | 2002-10-16 | 2004-04-29 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 安定な固形製剤 |
| JP2004155773A (ja) * | 2002-10-16 | 2004-06-03 | Takeda Chem Ind Ltd | 安定な固形製剤 |
| EP1452533A1 (en) * | 2003-02-28 | 2004-09-01 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Crystalline form Z of rabeprazole sodium and process for preparation thereof |
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