CN107778289A - 5‑（2‑氟苯基）‑n‑甲基‑1‑（3‑吡啶基磺酰基）‑1h‑吡咯‑3‑甲氨醋酸盐的多晶型物 - Google Patents

5‑（2‑氟苯基）‑n‑甲基‑1‑（3‑吡啶基磺酰基）‑1h‑吡咯‑3‑甲氨醋酸盐的多晶型物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及新的5‑（2‑氟苯基）‑N‑甲基‑1‑（3‑吡啶基磺酰基）‑1H‑吡咯‑3‑甲氨醋酸盐晶型，并描述了各个晶型的制备方法，该药物主要用于治疗糜烂性食管炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、幽门螺杆菌根除适应症，并治疗由于胃酸过多而引起的相关疾病。

Description

5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲 氨醋酸盐的多晶型物
技术领域
本发明涉及钾离子竞争型酸阻滞剂，具体的涉及5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨醋酸盐的多晶型物。
背景技术
胃酸相关性疾病是消化系统疾病中最为常见的一类疾病，是指一类由于胃酸分泌过多，或对胃酸特别敏感而引起的一类消化道疾病的总称，常见的有胃食管反流病，消化性溃疡、卓-艾综合征及非甾体类抗炎药物引起的消化系统疾病。质子泵抑制剂（PPIs）是目前抑酸作用最强的一类药物，如奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑等。由于PPIs存在着夜间酸反跳现象，从而影响治疗效果。 钾离子竞争型酸阻滞剂（P-CAB）类药物的出现很好地解决了这一问题，通过竞争型抑制剂质子泵（H+,ATPase）中的K+而起作用，临床上可明显减少夜间酸反跳的发生，此类药物包括：TAK438、瑞伐拉赞（Revaprazan）等。
TAK438（5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨富马酸盐）是武田制药公司研制的一种钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB），体外实验研究表明该化合物抑制剂质子泵（H+,ATPase）的能力是兰索拉唑的400倍，可有效抑制胃酸分泌，具有持续时间长的优点，但该化合物的水溶性差，动物口服生物利用度仅10%，限制了该化合物发挥其抑酸和治疗胃酸相关性疾病的作用。
发明内容
本文在研究现有技术的基础上，开发出了水溶性与稳定性较好的5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨醋酸盐，同时研究出了3种不同的晶型，包括A晶型，B晶型以及C晶型，为以后的剂型研究提供了支持，从而更有效的治疗胃酸相关性疾病，满足不同的临床用药需求。
一种5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨醋酸盐的A晶型，其特征在于确定的X- 射线衍射晶格平面间隔d=6.291、8.920、10.129、11.115、16.688、17.566、17.886、19.817、22.797、25.240，其中d值误差范围为±0.1。
5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨醋酸盐的A晶型，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨溶于有机溶剂中；
（2）通过滴加冰乙酸搅拌，转化为5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨醋酸盐；
（3）冰浴0-5℃沉淀出A晶型；
（4）过滤后，滤饼35±5℃真空干燥。
如步骤（1）所述的有机溶剂醇类溶剂、脂类溶剂。
一种5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨醋酸盐的B晶型，其特征在于确定的X- 射线衍射晶格平面间隔d=9.777、10.177、15.226、17.880、20.302、24.922、25.898，其中d值误差范围为±0.1。
一种5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨醋酸盐的C晶型，其特征在于确定的X- 射线衍射晶格平面间隔d=3.905、5.682、7.706、11.542、13.050、14.208、16.894、19.503、21.807，其中d值误差范围为±0.1。
5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨醋酸盐的A晶型，B晶型或者C晶型制备的药物，可用于治疗糜烂性食管炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、幽门螺杆菌根除适应症，并治疗由于胃酸过多而引起的相关疾病。
借助热分析，在30至200℃的范围内测量，可以进一步表征本发明的三种晶型，测量结果显示，A晶型在115.1℃至115.9℃熔解，B晶型在115.5℃至116.5℃熔解，C晶型在116.1℃至116.9℃熔解。
应当理解的是，本发明的晶型含有的水，可能为结晶水，也可能为未结合的水，即为非结晶水的水。
有益效果：
本发明的晶体形态具有以下优点：
降低吸湿性；
在压片过程中具有更好的压缩性；
延长了保存期限；
具有更好的热力学稳定性，也就是对抗热和湿度的稳定性；
具有更好的对光照、及UV光的耐受性；
增加了堆积密度；
提高了溶解度；
调高了颜色稳定性；
在制备的过程中有更好的过滤性质。
附图说明
图1: 本发明A晶型的XRPD谱图。
图2：本发明B晶型的XRPD谱图。
图3：本发明C晶型的XRPD谱图。
图4：本发明A晶型的TG谱图。
图5：本发明A晶型的DSC谱图。
具体实施方式
以下实施例用以说明本发明，但不作为对本发明的限制。
以下参考实施例中，所用仪器：
熔点仪：申光WRR，上海精密仪器厂
高效液相色谱仪：安捷伦1260
电子天平：Mettler XS105
真空烘箱：真空干燥箱DZF6021 上海索谱仪器公司
恒温恒湿试验箱
X射线衍射仪：Bruker D8 Advance X射线衍射仪
实施例1 A晶型
在100 mL 单口瓶中，加入5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨（5.0 g，14.49 mmol）和乙酸乙酯（25 mL），并在室温下（25℃）搅拌溶解，向反应体系中滴加冰乙酸（0.5 mL，17..39 mmol），在该温度下搅拌60min，有固体析出，降温至0-5℃，继续搅拌1h将固体过滤出，并用乙酸乙酯洗（10 mL*2次），将所得到固体在真空烘箱中干燥（35℃）4小时，得类白色固体4.3 g，收率为74%。
将5 -（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨醋酸盐的A晶型进行粉末X射线衍射，扫描范围在2θ 区间自3°至40°，得到该化合物的晶型结构，测试条件：40kv 40mA；狭缝：1.0/1.0/Ni/0.1；步长：0.02°；靶型：Cu；Range:3.00-40.00 Deg；scanRate：10.00 Deg/min。
实施例2 B晶型
在100 mL 单口瓶中，加入5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨（5.0 g，14.49 mmol）和乙酸乙酯（25 mL），并在室温下（25℃）搅拌溶解，向反应体系中滴加冰乙酸（0.5mL，17.39 mmol），在该温度下搅拌30min，有固体析出，搅拌加热至50±5℃，保温1h，后将温度降至2℃，并搅拌30分钟，将固体过滤出，并用乙酸乙酯洗（20 mL*2次），将所得到固体在真空烘箱中干燥（35℃）4小时，得类白色固体3.8 g，收率为65.5%。
将5 -（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨醋酸盐的B晶型进行粉末X射线衍射，扫描范围在2θ 区间自3°至40°，得到该化合物的晶型结构，测试条件：40kv 40mA；狭缝：1.0/1.0/Ni/0.1；步长：0.02°；靶型：Cu；Range:3.00-40.00 Deg；scanRate：10.00 Deg/min。
实施例3 C晶型
在100 mL 单口瓶中，加入5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨（5.0 g，14.49 mmol）和四氢呋喃（50 mL），并在室温下（25℃）搅拌溶解，向反应体系中滴加冰乙酸（0.5 mL，17.39 mmol），搅拌加热至60℃，并在该温度下搅拌30分钟，降温至40℃，保温搅拌5h，后降温至0±5℃，并在该温度下搅拌30min，抽滤，THF洗（30 mL*2次），将所得到固体在真空烘箱中干燥（35℃）4小时，得类白色固体2.6 g，收率为44.8%。
将5 -（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨醋酸盐的C晶型进行粉末X射线衍射，扫描范围在2θ 区间自3°至40°，得到该化合物的晶型结构，测试条件：40kv 40mA；狭缝：1.0/1.0/Ni/0.1；步长：0.02°；靶型：Cu；Range:3.00-40.00 Deg；scanRate：10.00 Deg/min。
实施例4 稳定性试验
1.影响因素实验：
高温（40℃）、高温（60℃）分别在第5天和第10天取样，对化合物性状进行研究（颜色、溶解度），用高效液相色谱仪检测有关物质与含量。
高湿（75%RH）、高湿（92.5% RH）分别在第5天和第10天取样，对化合物性状进行研究（颜色、溶解度），用高效液相色谱仪检测有关物质与含量。
光照（4500 lx）分别在第5天和第10天取样，对化合物性状进行研究（颜色、溶解度），用高效液相色谱仪检测有关物质与含量。
2.加速实验：
高温（40℃）、高湿（75%RH）分别在第1个月、第3个月、第6个月取样，对化合物性状进行研究（颜色、溶解度），用高效液相色谱仪检测有关物质与含量。
通过对该化合物测定的数据进行分析发现，A晶型在影响因素实验中，性状、含量无明显变化，有关物质的测定中无新杂质生成；在30天的加速实验实验中，性状无变化、含量几乎无变化，有关物质没有增多；相比之下，B晶型显示出了较差的高湿稳定性，而C晶型在光照条件下较为稳定，但高湿条件依然不稳定。

Claims (7)

1.一种5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨醋酸盐的A晶型，其特征在于具有下述XRPD数据：
。
2.制备如权利要求1所述的5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨醋酸盐的A晶型，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨溶于有机溶剂中；
（2）通过滴加冰乙酸搅拌，转化为5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨醋酸盐；
（3）冰浴0-5℃沉淀出A晶型；
（4）过滤后，滤饼35±5℃真空干燥。
3.如权利要求2所述的方法，其制备溶剂包括醇类溶剂、脂类溶剂。
4.如权利要求2所述的方法，其析晶温度为0℃至30℃。
5.一种5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨醋酸盐的B晶型，其特征在于具有下述XRPD数据：
。
6.一种5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨醋酸盐的C晶型，其特征在于具有下述XRPD数据：
。
7.如权利要求1、权利要求5或权利要求6的化合物晶型制备的药物，其特征在于该药物用于治疗糜烂性食管炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、幽门螺杆菌根除适应症，并治疗由于胃酸过多而引起的相关疾病。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20230017553A (ko) 2021-07-28 2023-02-06 대봉엘에스 주식회사 보노프라잔 공형성화물, 및 이의 제조방법

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105693693A (zh) * 2014-11-27 2016-06-22 江苏柯菲平医药股份有限公司 一种吡咯类胃酸分泌和抑制剂化合物盐的制备
CN106632246A (zh) * 2015-10-30 2017-05-10 江苏柯菲平医药股份有限公司 一种吡咯类胃酸分泌抑制剂化合物盐的晶型及其制备

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105693693A (zh) * 2014-11-27 2016-06-22 江苏柯菲平医药股份有限公司 一种吡咯类胃酸分泌和抑制剂化合物盐的制备
CN106632246A (zh) * 2015-10-30 2017-05-10 江苏柯菲平医药股份有限公司 一种吡咯类胃酸分泌抑制剂化合物盐的晶型及其制备

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20230017553A (ko) 2021-07-28 2023-02-06 대봉엘에스 주식회사 보노프라잔 공형성화물, 및 이의 제조방법

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