WO2007122755A1 - スルフィニルベンズイミダゾール化合物の塩およびそれらの結晶ならびに非晶質体 - Google Patents

スルフィニルベンズイミダゾール化合物の塩およびそれらの結晶ならびに非晶質体 Download PDF

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methyl
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Tetsuya Kawahara
Hitoshi Harada
Hiroki Terauchi
Nobuhisa Watanabe
Masato Ueda
Atsushi Kamada
Sachiko Kikuchi
Hiroshi Ishihara
Koichiro Koyama
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Eisai R & D Management Co., Ltd.
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    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
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    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • the present invention relates to a salt of a sulfielbenzimidazole compound useful as a gastric acid secretion inhibitor, a crystal thereof, and an amorphous body.
  • the present invention also relates to free crystalline and amorphous sulfinylbenzimidazole compounds.
  • Peptic ulcers such as gastric ulcers and duodenal ulcers are thought to occur as a result of the balance between attack factors such as acid and pepsin and defense factors such as mucus and blood flow causing self-digestion. Yes.
  • Patent Document 1 Pamphlet of International Publication No. 91Z19712
  • Patent Document 2 JP-A-59-181277
  • an object of the present invention is to provide various salts, crystals thereof and amorphous materials for the compound (1).
  • Another object of the present invention is to provide a crystal and an amorphous form of the compound (1).
  • the present invention relates to the following [1] to [63].
  • the salt is a salt selected from the group consisting of potassium salt, magnesium salt, lithium salt, calcium salt, or zinc salt strength.
  • a salt crystal (a sodium salt A-type crystal) according to [2], having a chemical shift ( ⁇ 0.5 ppm) and peak at 16.7 ppm in a 13 C solid state NMR spectrum.
  • a salt crystal according to [2] (B-type crystal of sodium salt) having a chemical shift ( ⁇ 0.5 ppm) and a peak at 25.3 ppm in a 13 C solid state NMR spectrum.
  • a medicine comprising the salt, crystal or amorphous substance according to any one of [1] to [55-11].
  • a gastric acid secretion inhibitor comprising the salt, crystal or amorphous substance according to any one of [1] to [55-11].
  • a therapeutic and Z or preventive agent for a disease caused by gastric acid comprising the salt, crystal or amorphous substance according to any one of [1] to [55-11].
  • Gastric ulcer diseases caused by gastric acid include gastric ulcer, duodenal ulcer, anastomotic ulcer, reflux esophagitis (including those that relapse and recur), Zollinger-Ellison syndrome, symptomatic reflux esophagitis, endoscopic negative Reflux esophagitis, non-erosive reflux esophagitis, gastroesophageal reflux disease, NUD (Non- Ulcer Dyspepsia) (non-ulcer dyspepsia), pharyngeal and laryngeal abnormalities, Barrett esophagus, NSAID ulcer, gastritis, gastric bleeding, bleeding Gastritis, gastrointestinal bleeding, peptic ulcer, hemorrhagic ulcer, stress ulcer, gastric hyperacidosis, dyspepsia, gastric failure, elderly ulcer, refractory ulcer, acute gastric mucosal lesion, heartburn, sleep apnea Heartburn, bruxism, stomach pain,
  • a disinfectant or disinfectant for sterilization of Lycopacter pylori into the stomach comprising the salt, crystal or amorphous substance according to any one of [1] to [55-11].
  • the structural formula of a compound may represent a certain isomer for convenience.
  • the present invention includes all optical isomers and isomer mixtures generated in the structure of the compound for convenience. Any one of the isomers or a mixture may be used. Therefore, the compound of the present invention may exist in an optically active form and a racemic form, but is not limited in the present invention and includes both.
  • a crystalline polymorph may be present in an amorphous form, but is not limited in the same manner. Any crystalline form, an amorphous single substance or a mixture may be used.
  • Such compounds include anhydrides, solvates, embodiments in which a solvent is attached (for example, crystals containing attached water), and embodiments in which a solvent is contained in a solid.
  • Crystal and “amorphous body” of the present invention are not particularly limited as long as the “crystal” or “amorphous body” is included, unless otherwise specified. It may be a pure embodiment, or an embodiment containing other crystalline polymorphs or amorphous bodies. Note that an embodiment in which a small amount of the “crystal” or “amorphous body” is also included in the “crystal” or “amorphous body” of the present invention.
  • the “salt” in the present specification is not particularly limited as long as it is a salt of compound (1) and a base.
  • the base in the NH group at the 1- or 3-position of the benzimidazole skeleton, Forms a salt with a base.
  • the base forms a salt at an appropriate ratio of 0.1 to 5 molecules per molecule of the compound, and preferably in the case of a salt with a monovalent base (such as sodium),
  • the base forms a salt at an appropriate ratio of about 1 molecule per molecule of the compound.
  • a salt with a divalent base such as magnesium
  • the base is about 0 per molecule of the compound. 5.
  • the "solvate” of the present invention is not particularly limited as long as it is a solvent used in the production of salts and crystals. Specific examples include, but are not limited to, hydrates, ethanol solvates, acetone solvates, toluene solvates, tert-butyl methyl ether solvates, and the like, and toluene solvates are preferred.
  • the above diffraction angle value is a value within the range of ⁇ 0.2 °. Need to be understood as including. Therefore, a crystal in which the peak (diffraction angle) in the powder X-ray diffraction only coincides with a crystal having a perfectly matched peak (diffraction angle) with an error of about ⁇ 0.2 ° is also included in the present invention.
  • “having a diffraction peak at diffraction angle (2 0 ⁇ 0.2 °) 4.9 °” means “diffraction angle (2 ⁇ ) 4.7 ° to 5. It has a diffraction peak at 1 °.
  • the wave number (cm- 1 ) in the infrared absorption spectrum can have an error within a range of 2cm_1 , so the above wavenumber value is about ⁇ 2cm_1 It should be understood to include numerical values within the range.
  • AT R method in the absorption peak (wavenumber) of crystals only Nag absorption peaks coinciding completely (wave number) Agassi matching crystals present invention at 2 cm _1 about errors.
  • wavenumber having an absorption peak at ( ⁇ 2cm _1) 827cm _1 means “having an absorption peak at a wavenumber 825 ⁇ 829Cm _1".
  • a chemical shift ( ⁇ 0.5 ppm) having a peak at 16.7 ppm means "under normal measurement conditions or substantially the same conditions as in the present specification.”
  • a 13 C solid NM R spectrum was measured and had a peak substantially equivalent to a chemical shift of 16.7 ppm. '' Specifically, it means “having a peak at ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ shift 16.2-17.2ppm”.
  • the "half-width of peak” means the lateral width (ppm) of a peak when the peak shape is cut in the lateral direction at a position half the height of the peak.
  • a combination of measurements of the vector or 15 N solid-state NMR ⁇ vector allows the crystalline or amorphous form contained in the composition such as the drug product or in the drug substance (the number of each crystal in the free form or salt). Including all forms, amorphous, solvates and anhydrides).
  • the measurement method and conditions are not particularly limited as long as they are generally used devices and conditions, but specifically, for example, measurement can be performed with the devices and conditions described in the following examples.
  • the peak of the additive used in the preparation or the like is not detected. Therefore, even when the amount is small, or when crystals or amorphous substances are contained, each crystal or The form of the amorphous body can be examined.
  • compositions such as X-ray diffraction, infrared absorption spectrum (ATR method (total reflection measurement method)), 13 C solid state NMR spectrum, and Z or 15 N solid state NMR spectrum
  • ATR method total reflection measurement method
  • 13 C solid state NMR spectrum 13 C solid state NMR spectrum
  • Z or 15 N solid state NMR spectrum a method for examining the form of crystals or amorphous substances contained in the drug substance.
  • [X2] A method for investigating the form of crystals or amorphous substances contained in a composition such as a drug product or in an active pharmaceutical ingredient using 15 N solid-state NMR spectroscopy.
  • Examples of 15 N solid state NMR spectrum measurement conditions include the following conditions.
  • the "disease or symptom caused by gastric acid” is not particularly limited as long as it is a disease or symptom caused by gastric acid.
  • Preferable examples include gastric ulcer, duodenal ulcer, anastomosis ulcer, reflux esophagus Inflammation, Zollinger-Ellison syndrome, symptomatic reflux esophagitis, endoscope negative reflux esophagitis, non-erosive reflux esophagitis, acute gastric mucosal lesions, etc.
  • Reflux esophagitis, symptomatic reflux esophagitis, gastric ulcer, or duodenal ulcer can be mentioned, and more preferable examples are (1) reflux esophagitis or symptomatic reflux esophagitis, or ( 2) A gastric ulcer or a duodenal ulcer can be given.
  • prophylactic agent includes those administered before the onset of a disease or symptom, as well as maintenance therapeutic agents or preventive agents after recurrence.
  • sterilization aid refers to a drug that is difficult to be effective under acidic conditions and that provides an environment in which the sanitizer is effective.
  • the salt, crystal or amorphous form of the compound (1) of the present invention has an excellent gastric acid secretion inhibitory action and has excellent physical properties as a medical drug, reflux esophagitis and symptomatic properties. It is useful as a therapeutic or prophylactic agent for reflux esophagitis, gastric ulcer or duodenal ulcer.
  • FIG. 1 is a diagram showing a 13 C solid state NMR spectrum of a sodium salt type A crystal obtained in Example 2X.
  • FIG. 2 is a diagram showing a 13 C solid state NMR spectrum of a sodium salt type A crystal obtained in Example 2X.
  • FIG. 3 is a diagram showing a 13 C solid state NMR spectrum of a sodium salt B-type crystal obtained in Example 4X.
  • FIG. 4 is a diagram showing a 13 C solid state NMR spectrum of a sodium salt B-type crystal obtained in Example 4X.
  • FIG. 5 is a diagram showing a 13 C solid state NMR spectrum of a sodium salt C-type crystal obtained in Example IX.
  • FIG. 6 is a diagram showing a 13 C solid state NMR spectrum of a sodium salt C-type crystal obtained in Example IX.
  • FIG. 7 is a diagram showing a 13 C solid state NMR spectrum of a sodium salt D-type crystal obtained in Example 5X.
  • FIG. 8 is a view showing a 13 C solid state NMR spectrum of a sodium salt D-type crystal obtained in Example 5X.
  • FIG. 9 is a diagram showing a 13 C solid state NMR spectrum of an amorphous sodium salt obtained in Example 9X.
  • FIG. 10 is a diagram showing a 13 C solid state NMR spectrum of an amorphous form of a sodium salt obtained in Example 9X.
  • FIG. 11 shows 13 C solid state NMR spectra of the free amorphous material obtained in Example 3Y.
  • FIG. 12 is a diagram showing an infrared absorption spectrum (ATR method) of a sodium salt A-type crystal obtained in Example 2X.
  • FIG. 13 is a diagram showing an infrared absorption spectrum (ATR method) of a sodium salt B-type crystal obtained in Example 4X.
  • FIG. 14 is a diagram showing an infrared absorption spectrum (ATR method) of a sodium salt C-type crystal obtained in Example IX.
  • FIG. 15 is a diagram showing an infrared absorption spectrum (ATR method) of a sodium salt D-type crystal obtained in Example 5X.
  • FIG. 16 is a diagram showing an infrared absorption spectrum (ATR method) of an amorphous sodium salt obtained in Example 9X.
  • FIG. 17 is a diagram showing an infrared absorption spectrum (ATR method) of a free amorphous material obtained in Example 3Y.
  • FIG. 18 is a diagram showing a powder X-ray diffraction pattern of a sodium salt A-type crystal obtained in Example 2X.
  • FIG. 19 is a view showing a powder X-ray diffraction pattern of a sodium salt B-type crystal obtained in Example 4X.
  • FIG. 20 is a view showing a powder X-ray diffraction pattern of a sodium salt C-type crystal obtained in Example IX.
  • FIG. 21 is a diagram showing a powder X-ray diffraction pattern of a sodium salt D-type crystal obtained in Example 5X.
  • FIG. 22 is a diagram showing a powder X-ray diffraction pattern of a sodium salt E-type crystal obtained in Example 8X.
  • FIG. 23 is a diagram showing a powder X-ray diffraction pattern of a sodium salt F-type crystal obtained in Example 10X.
  • FIG. 24 is a view showing a powder X-ray diffraction pattern of a sodium salt G-type crystal obtained in Example 6X.
  • FIG. 25 shows a powder X-ray diffraction pattern of a sodium salt H-form crystal obtained in Example 7X.
  • FIG. 26 is a diagram showing a powder X-ray diffraction pattern of an amorphous sodium salt obtained in Example 3X.
  • FIG. 27 is a diagram showing a powder X-ray diffraction pattern of an amorphous sodium salt obtained in Example 9X.
  • FIG. 28 is a diagram showing a powder X-ray diffraction pattern of a free-form A-type crystal obtained in Example 1Y.
  • FIG. 29 is a view showing a powder X-ray diffraction pattern of a free-form B-type crystal obtained in Example 2Y.
  • FIG. 30 is a diagram showing a powder X-ray diffraction pattern of a free amorphous material obtained in Example 3Y.
  • FIG. 31 is a diagram showing a powder X-ray diffraction pattern of a magnesium salt crystal obtained in Example 2Z.
  • FIG. 32 is a diagram showing a powder X-ray diffraction pattern of crystals of potassium salt obtained in Example 1Z.
  • FIG. 33 is a graph showing a powder X-ray diffraction pattern of a lithium salt crystal obtained in Example 3Z.
  • FIG. 34 is a view showing a powder X-ray diffraction pattern of a zinc salt crystal obtained in Example 4Z.
  • FIG. 35 is a view showing a powder X-ray diffraction pattern of a calcium salt crystal obtained in Example 5Z.
  • the salt of the compound (1) of the present invention can be produced by the method described below. However, the production method of the compound of the present invention is not limited thereto.
  • Compound (1) can be synthesized according to the following examples.
  • Compound (1) used for the production of the salt may be in any form.
  • hydrates and anhydrides both amorphous and crystalline (including multiple crystalline polymorphs)
  • the solid of the compound (1) may be added, or a mixture of the compound and the solvent (solution, suspension, slurry state, etc.) may be added.
  • the base used for the production of the salt is not particularly limited as long as it is a base that can be mixed with the free form of the compound (1) to produce the salt of the compound (1).
  • a base that can be mixed with the free form of the compound (1) to produce the salt of the compound (1).
  • the base used for the production of the salt may be added without dissolving the basic substance in the solution, or may be added with a basic solution obtained by dissolving the basic substance in water or an organic solvent.
  • the salt of compound (1) is produced, it is not particularly limited as long as it is a commonly used operation method. Specifically, for example, the salt of compound (1) is obtained by the following procedure. be able to. After the compound (1), the base and the solution are mixed, the mixture is stirred, allowed to stand or the solvent is distilled off to precipitate the salt of the compound (1). The precipitated salt is separated by a normal filtration operation, washed with an appropriate solvent (usually the same as the solvent used for the precipitation) as necessary, and further dried to obtain a salt of the compound of the present invention.
  • an appropriate solvent usually the same as the solvent used for the precipitation
  • a salt of compound (1) and a base is formed, it is further mixed with a solvent, and this mixture is stirred, allowed to stand or evaporated to remove compound (1). Precipitate the salt.
  • the precipitated salt can be separated by a normal filtration operation, washed with an appropriate solvent (usually the same solvent used for precipitation) as necessary, and further dried to obtain a salt of the compound of the present invention. .
  • Solvents used for the production of salts include ketones such as methyl ethyl ketone and acetone, alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol and n-propanol, esters such as ethyl acetate and methyl acetate. , Hydrocarbons such as hexane and heptane, Typical examples include, but are not limited to, ethers such as trahydrofuran, jetyl ether and dioxane, force rubonic acids such as acetic acid, or water, or a mixed solvent thereof.
  • the amount of the solvent used is the lower limit of the amount of the compound (1) and each base mixed by heating (for example, dissolution, suspension, slurry state, etc.), and the salt yield is not significantly reduced!
  • the upper limit can be selected appropriately. What is necessary is just to select suitably the temperature which mixes a compound (1) and each base according to a solvent.
  • the final cooling temperature can be appropriately selected from the yield and quality of the salt, but is preferably room temperature to 0 ° C.
  • the salt of the present invention may be precipitated by adding a poor solvent (hexane, heptane, etc.) to a solution obtained by mixing the compound (1) and each base.
  • a poor solvent hexane, heptane, etc.
  • the salt separated by the filtration operation can be dried by leaving it in the air. However, when it is produced in a large amount, it may be dried by efficient heating.
  • the drying temperature can be appropriately selected according to the production amount.
  • the drying time may be appropriately selected according to the production amount, the drying apparatus, the drying temperature, etc. until the residual solvent falls below a predetermined amount. Further, drying can be performed under ventilation or under reduced pressure, but is preferably performed under reduced pressure.
  • the degree of vacuum may be appropriately selected according to the production amount, drying apparatus, drying temperature, and the like.
  • A-type crystals of the sodium salt of compound (1) can be produced.
  • the sodium salt of the compound (1) used for the crystallization is a mixture of these solvates, anhydrides, amorphous, or crystalline. May
  • Examples of the solvent used for the crystallization include an alcohol solvent, an ether solvent, an alkyl ketone solvent, and a mixed solvent of two solvents selected from the group consisting of alkyl solvent powers, A mixed solvent of ethanol and methyl t-butyl ether is preferred.
  • the mixing ratio (volume ratio) is preferably 2:13 to 1: 7, more preferably 1: 9 to 1:10.
  • the amount of the solvent used can be appropriately selected with the lower limit being the amount by which the sodium salt of compound (1) is dissolved by heating, and the upper limit being the amount that does not significantly reduce the yield of crystals. Is a volume ratio of 15 to 40 times (vZw), preferably 20 to 35 times the amount 7) of the sodium salt of compound (1).
  • the temperature at which the sodium salt of compound (1) is dissolved by heating may be appropriately selected according to the solvent, and preferably the reflux temperature of the crystallization solvent. To room temperature, more preferably room temperature.
  • the final crystallization temperature can be appropriately selected from the yield and quality of the crystal, but is preferably 0 to 30 ° C.
  • a seed crystal (a small amount of the A-type crystal of the sodium salt of compound (1)) may or may not be added.
  • the crystallized crystal can be separated by a normal filtration operation, washed with a solvent as necessary, and dried to obtain the desired crystal.
  • the solvent used for washing the crystals is a force common to the crystallization solvent, preferably a mixed solvent of ethanol and methyl t-butyl ether (1: 9 to 1:10).
  • the crystals separated by the filtration operation can be dried by leaving them at room temperature under a nitrogen stream or under caloric heat. Drying can also be performed under reduced pressure. The degree of vacuum may be appropriately selected according to the production amount, drying apparatus, drying temperature, and the like.
  • the time required for the residual solvent to fall below a predetermined amount should be appropriately selected according to the production amount, drying apparatus, drying temperature, and the like.
  • (A) Compound (1) and solvent (alcohol solvent such as methanol and ethanol) are mixed to prepare a solution containing compound (1).
  • the solution containing the compound (1) the extracted solution after the reaction treatment obtained in the production of the compound (1) according to Examples and the like can be used as it is. That is, in the production of compound (1), extraction is performed with a solvent (an alkyl ketone solvent such as methyl isobutyl ketone, an ester solvent such as ethyl acetate) during the treatment after the reaction, and the resulting compound (1)
  • a solvent an alkyl ketone solvent such as methyl isobutyl ketone, an ester solvent such as ethyl acetate
  • the solution containing can be used as it is without isolating and purifying the compound (1).
  • the mixture is further mixed with another solvent (an alkyl solvent such as hexane or heptane, a cycloalkyl solvent such as cyclohexane, or an ether solvent such as jetyl ether).
  • an alkyl solvent such as hexane or heptane
  • a cycloalkyl solvent such as cyclohexane
  • an ether solvent such as jetyl ether
  • Ester solvents such as ethyl acetate).
  • the compound (1) used for crystallization may be in any form of solvate, anhydride, amorphous, crystalline, or a mixture thereof. .
  • the extract after the reaction treatment without isolating compound (1) can be used as it is.
  • Examples of the solvent used for crystallization include one solvent selected from the group consisting of ether solvents, ester solvents, and alcohol solvents, or a mixed solvent of two or more solvents.
  • ether solvents methyl t-butyl ether, methyl isobutyl ketone, and ethyl acetate are preferable.
  • mixed solvent 1 propanol and methyl t-butyl ether, 2-propanol and methyl t-butyl ether, 1-butanol and methyl t-butyl ether, methyl isobutyl ketone and methyl t-butyl ether or ethanol and methyl t-butyl ether are preferred! / ,.
  • the mixing ratio (volume ratio) is preferably 1: 100 to 1: 1, and more preferably 1:60 to 1: 2.
  • the amount of the solvent used is a power that can be appropriately selected with the lower limit of the amount at which the free form dissolves at room temperature and the upper limit of the amount that does not significantly reduce the yield of crystals, preferably the weight of compound (1).
  • the volume ratio is 5 to 50 times (vZw), preferably 8 to 35 times (vZw).
  • the crystallized crystal is separated by a normal filtration operation, washed with a solvent as necessary, and further dried to obtain a target crystal.
  • the solvent used for washing the crystal is a force common to the crystallization solvent, preferably a single solution of methyl t-butyl ether, ethyl acetate, methyl isobutyl ketone or a mixed solution of methyl t-butyl ether and methyl isobutyl ketone. .
  • the crystals separated by the filtration operation can be appropriately dried by being left in a nitrogen stream or by heating. Drying can be performed in a nitrogen stream or under reduced pressure. Decompression The degree may be appropriately selected according to the production amount, the drying device, the drying temperature, and the like. For the drying time, the time required for the residual solvent to fall below a predetermined amount should be appropriately selected according to the production amount, drying apparatus, drying temperature, and the like.
  • (A) Compound (1) and a solvent are mixed to prepare a solution containing compound (1).
  • the solution containing the compound (1) the extracted solution after the reaction treatment obtained in the production of the compound (1) according to Examples and the like can be used as it is. That is, in the production of compound (1), extraction is performed with a solvent (such as toluene or a mixed solvent containing toluene) during the treatment after the reaction, and the resulting solution containing compound (1) is converted into compound (1 ) Can be used as is without isolation and purification.
  • a solvent such as toluene or a mixed solvent containing toluene
  • a base sodium hydroxide, sodium alkoxide, etc., or a solution thereof for forming a sodium salt is prepared.
  • Another solvent an alkyl solvent such as hexane or heptane, a cycloalkyl solvent such as cyclohexane, an ether solvent such as jetyl ether is added to the mixture.
  • the sodium salt of the compound (1) used for the crystallization is a mixture of these solvates, anhydrides, amorphous or crystalline, which may be in any form. May be. After the production of compound (1), the extract after the reaction treatment without isolating compound (1) can be used as it is.
  • Solvents used for crystallization are benzene-based solvents such as benzene and toluene, hexane, and hexane.
  • An alkyl solvent such as pentane, a cycloalkyl solvent such as cyclohexane, an ether solvent, and a mixed solvent of two or more solvents selected from the group consisting of an ether solvent and an alcohol solvent are preferable.
  • a mixed solvent of toluene, methyl t-butyl ether and methanol may be added separately.
  • the mixing ratio (volume ratio) when using a mixed solvent of toluene or methyl t-butyl ether is preferably 2: 1 to 1: 2, more preferably 9: 6 to 7: 9.
  • the amount of methanol used (volume ratio) is preferably 0.2 to 0.6, and more preferably 0.3 to 0.5.
  • the amount of the solvent used is a power that can be appropriately selected with the lower limit of the amount in which the free form dissolves at room temperature and the upper limit of the amount that does not significantly reduce the yield of crystals, preferably the weight of compound (1).
  • the volume ratio is 10 to 50 times (vZw), preferably 20 to 35 times (vZw).
  • the crystallized crystal is separated by a normal filtration operation, washed with a solvent as necessary, and dried to obtain the desired crystal.
  • the solvent used for washing the crystals is a force common to the crystallization solvent, preferably a mixed solvent of toluene and methyl t-butyl ether (9: 6-7: 8).
  • the crystals separated by the filtration operation can be appropriately dried by being left under a nitrogen stream or by heating. Drying can be performed in a nitrogen stream or under reduced pressure. The degree of vacuum may be appropriately selected according to the production amount, the drying apparatus, the drying temperature, and the like.
  • the time required for the residual solvent to fall below a predetermined amount should be appropriately selected according to the production amount, drying apparatus, drying temperature, and the like.
  • an amorphous form of the sodium salt of compound (1) can be produced with reference to the following examples (lyophilization method).
  • a sodium salt of compound (1) and a solvent are mixed.
  • the sodium salt of the compound (1) used in the production is a mixture of these solvates, anhydrides, amorphous forms, and crystalline forms. There may be.
  • Examples of the solvent to be used include one solvent selected from the group consisting of an alcohol solvent and water, or a mixed solvent of two solvents, preferably water.
  • the ratio (volume ratio) is 3 to 20 times (vZw), preferably 5 to 10 times (vZw) by volume ratio of the sodium salt of compound (1). Ah.
  • the amorphous substance separated by the filtration operation can be dried at room temperature or by heating.
  • Drying can also be performed under reduced pressure.
  • the degree of vacuum may be appropriately selected according to the production amount, drying apparatus, drying temperature, and the like.
  • the drying time may be appropriately selected according to the production amount, drying apparatus, drying temperature, etc. until the residual solvent falls below a predetermined amount.
  • an amorphous form of the sodium salt of compound (1) By pulverizing the sodium salt of compound (1) (for example, pulverization using a pulverizer such as a mortar or ball mill), an amorphous form of the sodium salt of compound (1) can be obtained.
  • the sodium salt of the compound (1) used for the production is a mixture of these, which may be a solvate, an anhydride, an amorphous form or a crystalline form, in any form. Also good.
  • an amorphous form of the sodium salt of Compound (1) can be produced.
  • An amorphous form of the sodium salt of compound (1) can be obtained by spray drying the sodium salt of compound (1).
  • the sodium salt of compound (1) used in the production may be in any form, solvate, anhydride, amorphous or crystalline, or a mixture thereof.
  • Solvent used can dissolve the sodium salt of compound (1) Any of water, an organic solvent, and a mixture thereof may be used.
  • the salt or crystal of the present invention When used as a medicine, the salt or crystal of the present invention and a suitable additive are usually mixed and formulated. However, it does not deny that the salt and the crystal of the present invention are used as a drug as it is.
  • additives examples include excipients, binders, lubricants, disintegrants, coloring agents, flavoring agents, emulsifiers, surfactants, solubilizers, and suspensions that are generally used in medicine.
  • excipients include lactose, sucrose, glucose, corn starch, mannitol, sorbitol, starch, pregelatinized starch, dextrin, crystalline cellulose, light anhydrous carboxylic acid, aluminum silicate, calcium silicate, and metasilicate. Examples thereof include magnesium aluminate acid and calcium hydrogen phosphate.
  • binder examples include polybulal alcohol, methylcellulose, ethylcellulose, gum arabic, tragacanth, gelatin, shellac, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, polyvinylinole pyrrolidone, macrogol and the like. Can do.
  • Examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, sodium stearyl fumarate, talc, polyethylene glycol, colloidal silica and the like.
  • disintegrant examples include crystalline cellulose, agar, gelatin, calcium carbonate, sodium hydrogen carbonate, calcium citrate, dextrin, pectin, low-substituted hydroxypropenoresenorelose, canoleoxy methinoresenorelose, canolevo Examples thereof include xymethinoresenorelose canoleum, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch, and carboxymethyl starch sodium.
  • colorants it is allowed to be added to pharmaceuticals such as tri-iron oxide, yellow tri-iron oxide, carmine, caramel, ⁇ -strength rotin, titanium oxide, talc, riboflavin sodium phosphate, yellow aluminum lake, etc. Can be mentioned.
  • flavoring agents examples include cocoa powder, heart-bending brain, fragrance powder, heart-strength oil, dragon brain, and cinnamon powder. I can make it.
  • emulsifiers and surfactants examples include stearyl triethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, glyceryl monostearate, sucrose fatty acid ester, glycerin fatty acid ester and the like.
  • solubilizer examples include polyethylene glycol, propylene glycol, benzoic acid benzyl, ethanol, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate, polysorbate 80, nicotinamide, and the like.
  • suspending agent in addition to the above surfactant, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, methinoresenorelose, hydroxymethinoresenorelose, hydroxyethinoresenorelose, hydroxypropylcellulose, etc. Mention may be made of molecules.
  • Examples of the isotonic agent include glucose, sodium chloride salt, mannitol, sorbitol and the like.
  • buffer solutions of phosphate, acetate, carbonate, citrate, and the like examples include buffer solutions of phosphate, acetate, carbonate, citrate, and the like.
  • Examples of the preservative include methyl paraben, propyl paraben, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
  • antioxidant examples include sulfite, ascorbic acid, a-tocopherol and the like.
  • Examples of the stabilizer include those generally used in medicine.
  • absorption promoter examples include those generally used in medicine.
  • oral preparations such as tablets, powders, granules, capsules, syrups, troches, and inhalants; suppositories, ointments, eye ointments, tapes, eye drops, Nasal drops, ear drops
  • Topical preparations such as knops and lotions or injections.
  • the oral preparation is formulated by appropriately combining the above additives. If necessary, these surfaces can be coated.
  • external preparations include excipients, binders, flavoring agents, emulsifiers, surfactants, solubilizers, suspending agents, isotonic agents, preservatives, antioxidants, among others.
  • An appropriate combination of agents, stabilizers or absorption enhancers is formulated.
  • injections are emulsifiers, surfactants, solubilizers, suspending agents, isotonic agents, buffers, preservatives, antioxidants, stabilizers, or absorption enhancers.
  • the drug is formulated with appropriate combinations.
  • a preparation containing a salt, a crystal, or an amorphous form of the compound (1) of the present invention for use in treatment or prevention for humans is a pharmacologically commonly used method or It can be obtained by the following formulation example.
  • the amount used varies depending on the symptoms and age S, usually in the case of an oral preparation, 0.15 to 5000 mg (preferably ⁇ or 0.5 to 5 1500 mg), 0.5 to 1500 mg (preferably 1.5 to 500 mg) for external preparations, 0.3 to 5000 mg (preferably 1 to 500 mg) for injections, once a day Use in divided doses or in 2 to 6 divided doses.
  • 0.15 to 5000 mg preferably ⁇ or 0.5 to 5 1500 mg
  • 0.5 to 1500 mg preferably 1.5 to 500 mg
  • 0.3 to 5000 mg preferably 1 to 500 mg
  • the salt, crystal, and amorphous form of the compound (1) of the present invention can be produced, for example, by the method described in the following examples. It can be confirmed by the method described in. However, these are only examples, and the present invention is not limited to the following specific examples in any case, and may be changed within the scope without departing from the scope of the present invention!
  • the obtained crude product was stirred for 2 hours in a mixture of diisopropyl ether (500 mL) and n-hexane (1.0 L), and then suction filtered. The obtained wet body was vacuum-dried overnight to obtain 666.4 g of the desired product.
  • the ethyl acetate layer was separated, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (1.0 L X 3). The combined ethyl acetate layer was filtered through celite and concentrated under reduced pressure to obtain 1.20 kg of the desired product.
  • Diisopropyl ether (3.5 L) was added to the obtained yellow crystals and dissolved at 50 ° C. Insoluble matter was removed by filtration, and then slow cooling was performed, followed by aging at 5 ° C overnight. The obtained crystals were filtered, washed with heptane (0.5 L), and air-dried to obtain 0.69 kg of the desired product.
  • the obtained organic layer was concentrated under reduced pressure (40 ° C.) to obtain a brown oily substance (2.40 kg, containing 1446 mL of toluene and 168 mL of tetrahydrofuran, calculated from a ⁇ -NMR ⁇ vector).
  • the compound (4) may be a crystalline form of the compound (4) described below, an amorphous form or a mixture thereof! /, .
  • Example IX (R) — 2— ( ⁇ “4— (2. 2 Dimethyl-1,3 Dioxane, 5-yl) Methoxy-3,5 Dimethylviridine-2-yl (methyl 1sulfiel) —1H Benzoimidazole sodium (sodium C-type crystal)
  • L-(+)-Jetyl tartrate (122.9 g, 0. 596 mol) was added to this suspension and washed with toluene (560 mL). After 30 minutes, dissolution was confirmed. After 8 minutes, titanium (IV) tetraisopropoxide (77.0 g, 0.271 mol) was added, washed with toluene (56 mL), and heated and stirred at the same temperature for about 1 hour. The temperature was changed to 8 ° C cooling, and N, N diisopropylethylamine (56.01 g, 0.742 mol) was added and washed with toluene (280 mL).
  • C-type crystals of sodium salt About 13 hours after tert-butyl methyl ether was added dropwise, the precipitated crystals were collected by suction filtration, rinsed with toluene Ztert-butyl methyl ether (1047 mL Zl 93 mL), and then suction-dried for 15 minutes. The obtained wet crystals were dried under reduced pressure (40 ° C.) to obtain crystals of the title compound (hereinafter referred to as “C-type crystals of sodium salt”).
  • tert butyl methyl ether 25. 80 kg was added at 20 ° C with stirring for 14 minutes. It was dripped over the period. The mixture was further stirred for 1 hour and 1 minute, tert-butylmethyl ether (145.93 kg) was added dropwise over 2 hours and 46 minutes, and then stirred at 20 ° C for 17 hours and 45 minutes.
  • the precipitate formed in the mixture was collected by filtration, washed with a mixture of ethanol (2. 30 L) and tert-butyl methyl ether (15.50 kg), and then washed with tert butyl methyl ether (17. 23 kg). , Dried under reduced pressure at 50 ° C. for about 36 hours, passed through a sieve (aperture 1. OOmm), and white crystals of the title compound (hereinafter referred to as “sodium salt type A crystals”) (10. 02kg) Got.
  • the compound (4) was heated for 2 hours at 80 ° C (external temperature) under reduced pressure (lmmHg) under an evaporator intermittent rotation (lmin./pause: 3se./rotation), and then under reduced pressure ( lm mHg) Heated at 100 ° C (external temperature) for 6 hours, then sealed under normal pressure and stored at 23 to 25 ° C.
  • MIBK methylisobutylketone
  • Example 7X (R) — 2— ( ⁇ “4— (2.2 Dimethyl-1-1.3-dioxane-1-yl) methoxy-3.5 3.5 Dimethylviridine-2-yl ⁇ methyl ⁇ sulfinyl ) 1H Benzimidazol sodium salt (sodium salt cocoon crystal)
  • the compound (4) cerium salt G-form crystal obtained in Example 6X was stored at about 60 ° C. for 1 week and referred to as the title compound crystal (hereinafter referred to as “sodium salt H-form crystal”). )
  • reaction mixture was charged with N, N diisopropylethylamine (337 L) at 19.8 ° C. (internal temperature).
  • Tamen hydroperoxide (80%, 1.15g) and toluene (5. OmL) at 5 ° C (external temperature) were heated at 0.2 ° C for 3 minutes at 1 ° C. .
  • the reaction mixture was cooled to ⁇ 5 ° C. (external temperature), 30% aqueous sodium thiosulfate solution (10 g) was added, and the mixture was stirred sufficiently, and then the organic layer was separated.
  • a 1N aqueous sodium hydroxide solution (10 mL) was added to the organic layer, and after sufficient stirring, the aqueous layer was separated.
  • MIBK (20 mL) was added to the resulting aqueous layer, and a 20% aqueous acetic acid solution was gradually added so that the pH was 7.3.
  • the organic layer was separated, and a solution of sodium tert pentoxide (701 mg) in toluene (7 mL) was added dropwise to the organic layer.
  • E-type crystals of sodium salt The pale yellow crystals were further stored at 60 ° C. for 10 days to obtain crystals of the title compound (hereinafter referred to as “E-type crystals of sodium salt”).
  • reaction mixture was cooled to 3 ° C and then tamen hydroperoxide (80%, 4.47 mL) was added over 20 minutes at -1.0 to 0.6 ° C, The reaction mixture was stirred between -1 ° C and 1 ° C for 21 hours and 35 minutes.
  • a 30% aqueous sodium thiosulfate solution (38.4 mL) was added to the reaction mixture at 0.6 ° C to 2.7 ° C, and after sufficient stirring, the organic layer was separated.
  • a 1N sodium hydroxide aqueous solution (38.4 mL) was added to the organic layer, and after sufficient stirring, the aqueous layer was separated.
  • tert butyl methyl ether 38.4 mL was added, and a 20% aqueous acetic acid solution was gradually added so that the pH became 9.87 while stirring.
  • the uppermost layer (organic layer 1) was collected. After adding tert butyl methyl ether (40 mL) to the lower two layers, a 20% aqueous acetic acid solution was gradually added while stirring so that the pH was 9.17. The upper layer (organic layer 2) was separated, and the remaining aqueous layer was added with ethyl acetate (30 mL) and stirred sufficiently, and then the organic layer (organic layer 3) was separated. The organic layers 1 to 3 were combined, dried over anhydrous magnesium sulfate (15 g), filtered, and the solvent was distilled off from the filtrate under reduced pressure.
  • N, N diisopropylethylamine (225 L) was added at 2 ° C, and then from 3.3 ° C to 2.2 ° C tamen hydroperoxide (80%, 224 L) was added.
  • Hyflo Supercell [107.4 g, ethanol / tert-butyl methyl ether (1074 mL / 1074 mL), sequentially washed with tert-butyl methyl ether (537 mL)] Hyflo Supercell was washed with ethanol / tert-butyl methyl ether (215 mL / 215 mL).
  • Example 2Q 2-( ⁇ ⁇ 4-(2.2 dimethyl-1.3 dioxan-5-yl) methoxy-3.5 dimethylpyridine-2-yl ⁇ methyl 1-sulfinyl) 1H -benzimidazole (racemic)
  • Benidoimidazo “L” was a photoactive substance that eluted later when analyzed under the above HPLC analysis conditions (enantiomeric excess).
  • Example compounds were examined using a large dog (weight approximately 14-19 kg) equipped with a chronic gastrostomy tube. The experiment was conducted over 2 days. On the first day, gastric juice was collected every 20 minutes under the condition that histamine (50 or 75 gZkgZh) was administered intravenously for 3 hours. One hour after the start of histamine administration, the Example compounds suspended or dissolved in 0.5% methylcellulose solution were administered via a catheter placed in the duodenum at a volume of 0.1 ml / kg. Thereafter, the gastric acid secretion inhibitory action of the example compounds was examined over 2 hours.
  • histamine 50 or 75 gZkgZh
  • gastric juice was collected every 20 minutes under the condition of intravenous administration of histamine for 2 hours, and the gastric acid secretion inhibitory action was examined.
  • gastric juice 0.5 ml of gastric juice was sampled, and neutralized with a 0.04 mol / l aqueous solution of sodium hydroxide in sodium hydroxide to determine the acid concentration.
  • the amount of gastric acid excretion was determined by multiplying the gastric juice volume by the acid concentration.
  • the gastric acid secretion inhibitory action was evaluated by the gastric acid secretion inhibition rate (%) on the first day.
  • the gastric acid secretion inhibitory action (%) was determined from the following formula. When the number of cases was 2 or more, the average value of all cases was obtained and shown.
  • [B] Gastric acid excretion during 20 minutes from 1 hour 40 minutes to 2 hours after administration of the example compound The duration of the gastric acid secretion inhibitory action was evaluated by the gastric acid secretion inhibition rate (%) on the second day. The gastric acid secretion inhibitory action duration (%) was determined from the following formula.
  • Compound A 30 Og, Ethylcellulose (trade name: Ethosel, Dow Chemical Co.) 8. lg and Hydroxypropylcellulose (trade name: HPC—L, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 16.2 g into 48 9 g of absolute ethanol Dissolved. This solution is coated on 500. lg of non-barrel 108 (trade name, Freund Sangyo), which is the core material, using a Wurster type fluidized bed granulation coating machine (trade name: multiplex, PAREC), and the granules are dried. Obtained.
  • ethylcellulose (trade name: etosel, Dow Chemical Co., Ltd.) 48.6 g and hydroxypropylcellulose (trade name: HPC-L, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 291.9 g are dissolved in 6860 g of absolute ethanol, and stearic acid is added. With the coating solution in which 136.8 g of magnesium (Mallinklot) was dispersed, 554.4 g of the above granules were coated and dried to obtain intermediate layer coated granules.
  • magnesium Mallinklot
  • hydroxypropylmethylcellulose phthalate (trade name: HP-55S, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) and 45.3 g of diacetylino monoglyceride (trade name: Mybasset, Taest International Co., Ltd.) in 11045 g of 80% ethanol aqueous solution Dissolve and further disperse talc (trade name: talc, Matsumura Sangyo Co., Ltd.) 42.3 g, titanium oxide (trade name: Titanium (IV) Oxide, MERCK) 24. 3 g, and then add the above intermediate layer.
  • the coated granules were coated to 1031.7 g and dried to obtain enteric granules.
  • enteric granules 1603.8.8g into light anhydrous carboxylic acid (trade name: Japanese Pharmacopoeia AEROS IL-200, Nippon Aerosil Co., Ltd.) 15. Og and talc (trade name: Hyfiller # 17, Matsumura Sangyo ( 15. Add Og, mix using container mixer (trade name: 2Z5L container mixer, Toyo Packing Co., Ltd.), and force compound A to lmg per capsule. Filled the psel.
  • Granules were produced in the same manner as in Formulation Example 1 according to the following formulation, and filled into capsules so that the total amount of Compound A was 10 mg per capsule.
  • Non-barrel 108 (trade name, Freund industry)
  • the sodium salt crystals (A, B, C and D crystals) obtained in Examples 2X, 4X, IX and 5X and the sodium salt amorphous form obtained in Example 9X, 3Y Tables 3 to 8 show chemical shifts of main peaks in the 13 C solid state NMR spectrum of the free amorphous material obtained in 1. In the table, the numerical range in Katsuko indicates that the peak is broad within this chemical shift range.
  • the infrared absorption spectra of the crystals (ABC and D-type crystals of sodium salt) and amorphous materials obtained in each example are in accordance with the ATR method of the infrared spectrum measurement method described in the general test method of the Japanese Pharmacopoeia. Therefore, it was obtained by measurement under the following conditions.
  • FTZIR 620 manufactured by JASCO Corporation
  • Measurement method ATR method Measuring range: 4000cm ⁇ 650cm
  • the infrared absorption spectrum (ATR method) of the sodium salt type A crystal obtained in Example 2X is shown in Fig. 12; the infrared absorption spectrum of the sodium salt type B crystal obtained in Example 4X (AT R method) ) In Fig. 13; Infrared absorption spectrum (ATR method) of the sodium salt C-type crystal obtained in Example IX in Fig. 14; Infrared of the D-type sodium salt crystal obtained in Example 5X Fig. 15 shows the absorption spectrum (ATR method); Fig. 16 shows the infrared absorption spectrum (ATR method) of the amorphous sodium salt obtained in Example 9X; Fig. 15 shows the free form obtained in Example 3Y.
  • the infrared absorption spectrum (ATR method) of the amorphous material is shown in FIG.
  • the crystals obtained in Examples 2X, 4X, IX and 5X (A, B, C and D crystals of the sodium salt) and the amorphous form of the sodium salt obtained in Example 9X and 3Y Tables 9 to 12 show the wavenumbers (cm- 1 ) of the main absorption peaks in the infrared absorption spectrum (ATR method) of the free amorphous material obtained in ( 1 ).
  • the powder X-ray diffraction measurement of the crystals obtained in each Example was performed under the following measurement conditions in accordance with the powder X-ray diffraction measurement method described in the general test method of the Japanese Pharmacopoeia.
  • Powder X-ray diffractometer RAD—1R (manufactured by Rigaku Corporation) (Example 1Z: Potassium salt) DISCOVER D8 with GADDS (Example 4Z (Zinc salt), 5Z (Calcium salt)) (Operation method)
  • Example 1Z potassium salt
  • Example 4Z zinc salt
  • Example 5Z calcium salt
  • Example 6X G salt of sodium salt
  • Example 2Z Magnesium salt
  • the powder X-ray diffraction pattern of the sodium salt A-type crystal obtained in Example 2X is shown in FIG. 18; the powder X-ray diffraction pattern of the sodium salt B-type crystal obtained in Example 4X is shown in FIG.
  • the powder X-ray diffraction pattern of the sodium salt C-type crystal obtained in Example IX is shown in FIG. 20; the powder X-ray diffraction pattern of the sodium salt D-type crystal obtained in Example 5X is shown in FIG. 21;
  • Example The powder X-ray diffraction pattern of the sodium salt E-type crystal obtained in 8X is shown in FIG. 22; the powder X-ray diffraction pattern of the sodium salt F-type crystal obtained in Example 10 X is shown in FIG. 23; Fig.
  • FIG. 24 shows the powder X-ray diffraction pattern of the sodium salt G-type crystal obtained in Fig. 24;
  • Fig. 25 shows the powder X-ray diffraction pattern of the sodium salt H-type crystal obtained in Example 7X;
  • Fig. 26 shows the powder X-ray diffraction pattern of the amorphous sodium salt obtained.
  • Fig. 27 shows the powder X-ray diffraction pattern of the amorphous sodium salt obtained in Example 9X;
  • Fig. 28 shows the powder X-ray diffraction pattern of the free A-type crystal obtained;
  • Fig. 29 shows the powder X-ray diffraction pattern of the free B-type crystal obtained in Example 2Y; obtained in Example 3Y.
  • FIG. 30 shows the powder X-ray diffraction pattern of the free amorphous material.
  • the magnesium salt crystals obtained in Example 2Z The powder X-ray diffraction pattern is shown in Fig. 31; the powder X-ray diffraction pattern of the potassium salt crystal obtained in Example 1Z is shown in Fig. 32; the powder X-ray diffraction of the lithium salt crystal obtained in Example 3Z.
  • Figure 33 shows the powder X-ray diffraction pattern of the zinc salt crystal obtained in Example 4Z.
  • Figure 34 shows the powder X-ray diffraction pattern of the calcium salt crystal obtained in Example 5Z. Respectively.
  • the salt, crystal or amorphous form of the compound (1) of the present invention has an excellent gastric acid secretion inhibitory action, and also has excellent physical properties as a medical drug, and reflux esophagitis. It can be a useful drug for the treatment or prevention of symptomatic reflux esophagitis, gastric ulcer or duodenal ulcer. That is, according to the present invention, there are provided various salts, crystals, and amorphous bodies of the compound (1) that can be used as a manufacturing intermediate for a drug substance or a drug substance. be able to.

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Abstract

　２－［（｛４－［（２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－５－イル）メトキシ］－３，５－ジメチルピリジン－２－イル｝メチル）スルフィニル］－１Ｈ－ベンズイミダゾールの塩およびそれらの結晶ならびに非晶質体。

Description

明 細 書
スルフィニルベンズイミダゾール化合物の塩およびそれらの結晶ならびに 非晶質体
技術分野
[0001] 本発明は、胃酸分泌抑制剤として有用なスルフィエルベンズイミダゾールイ匕合物の 塩およびそれらの結晶ならびに非晶質体に関する。また本発明は、スルフィニルベン ズイミダゾールイ匕合物のフリー体の結晶および非晶質体にも関する。
背景技術
[0002] 胃潰瘍、十二指腸潰瘍などの消化性潰瘍は、酸、ペプシンなどの攻撃因子と、粘 液、血流などの防御因子とのバランスが崩れ、自己消化を引き起こす結果、発生する と考えられている。
[0003] 消化性潰瘍の治療は、内科的に実施するのが原則であり、種々の薬物療法が試み られている。特に最近、胃壁細胞に存在し、胃酸分泌の最終過程を司る酵素である H + ,K+-ATPaseを特異的に阻害し、酸分泌を抑え、結果、自己消化を防止する 薬剤、例えば、オメブラゾール、ェソメプラゾール、パントプラゾール、ランソプラゾー ル、ラベブラゾール等が開発され、臨床で用いられている。
[0004] これらの薬剤も、優れた治療効果を有するが、より胃酸分泌抑制作用の持続性に 富み、より安全で、適度な物理ィ匕学的安定性を有する薬剤がさらに求められている。
[0005] 本出願時において、 2— [ ({4 [ (2, 2 ジメチルー 1, 3 ジォキサン 5 ィル） メトキシ]— 3, 5 ジメチルビリジン— 2—ィル }メチル)スルフィエル]― 1H ベンズィ ミダゾール (以下、化合物（1)ともいう。 )が、優れた胃酸分泌抑制作用（特に胃酸分 泌抑制作用の持続性に富み、胃内 PHを長時間高く維持できる作用）を示し、特に、 逆流性食道炎、症候性逆流性食道炎、胃潰瘍または十二指腸潰瘍の治療または予 防剤として有用であることは開示されて 、な 、。
したがって、 2— [ ({4— [ (2, 2 ジメチル— 1, 3 ジォキサン— 5—ィル)メトキシ] - 3, 5 ジメチルピリジンー2—ィル }メチル）スルフィエル] 1H べンズイミダゾー ルの塩およびそれらの結晶の態様にっ 、ても開示されて!、な!/、。 [0006] また、本発明に特に関連する化合物が、特許文献 1または 2に記載されているが、 これらの特許文献に記載された具体的化合物と本願の具体的化合物とは化学構造 において相違する。
[0007] 特許文献 1：国際公開第 91Z19712号パンフレット
特許文献 2 :特開昭 59— 181277号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0008] 医薬品として有用な化合物およびその塩ならびにその結晶および非晶質体の物性 は、薬物のノィォアベイラビリティ一、原薬の純度、製剤の処方などに大きな影響を 与えるため、医薬品開発においては、当該化合物に関し、どの塩'結晶形'非晶質体 が医薬品として最も優れているかを、研究する必要がある。すなわち、それらの物性 は、個々の化合物の属性に依存するため、一般的に、良好な物性を有する原薬用の 塩'結晶形'非晶質体を予測することは困難であり、各化合物ごとに実際に種々検討 することが求められる。
[0009] そこで本発明は、化合物（1)について、種々の塩およびそれらの結晶ならびに非 晶質体を提供することを目的とする。また本発明は、化合物（1)の結晶および非晶質 体を提供することも目的とする。
課題を解決するための手段
[0010] 本発明者らは、化合物（1)について、各種の塩、結晶を合成、単離し、その物性や 形態を把握し、種々検討を行った結果、良好な物性を有する原薬用もしくは原薬製 造のための製造中間体としての化合物（1)の塩、結晶を見出し、本発明を完成した。
[0011] すなわち、本発明は、次の [1]〜[63]に関する。
[1] 2- [ ({4- [ (2, 2 ジメチル一 1, 3 ジォキサン一 5—ィル)メトキシ]— 3, 5 -ジメチルピリジン 2—ィル }メチル）スルフィエル]— 1H—ベンズイミダゾールの塩 であって、上記塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、リチウム塩、カルシゥ ム塩または亜鉛塩力 なる群より選ばれる、塩。
[1 - 2] 2- [ ({4- [ (2, 2 ジメチルー 1, 3 ジォキサンー5 ィル)メトキシ]— 3 , 5 ジメチルピリジンー2—ィル }メチル）スルフィエル] 1H べンズイミダゾール の塩であって、上記塩は、カリウム塩、マグネシウム塩、リチウム塩、カルシウム塩また は亜鉛塩力もなる群より選ばれる、塩。
[2] 上記塩は、ナトリウム塩である、 [1]記載の塩。
[3] 13C固体 NMRスペクトルにおいて、化学シフト（±0. 5ppm) 16. 7ppmにピー クを有する、 [2]記載の塩の結晶（ナトリウム塩の A型結晶）。
[4] 13C固体 NMR ^ベクトルにおいて、さらに、化学シフト（±0. 5ppm) 62. 8ppm にピークを有する、 [3]記載の結晶。
[5] 13C固体 NMR^ぺクトノレにおいて、さらに、ィ匕学シフト（±0. 5ppm) 32. 5、 53
. 3、 120. 6、 122. 7、 149. 8および 157. 2ppmにピークを有する、 [4]記載の結 曰曰 o
[6] 赤外吸収スペクトル (ATR法）において、波数（± 2cm_1) 827、 1021および 1 295cm_1に吸収ピークを有する、 [2]記載の塩の結晶（ナトリウム塩の A型結晶）。
[7] 赤外吸収スペクトル (ATR法）において、さらに、波数（± 2cm_1) 739および 1 099cm_1に吸収ピークを有する、 [6]記載の結晶。
[8] 赤外吸収スペクトル (ATR法）において、さらに、波数（± 2cm_1) 992cm_1に 吸収ピークを有する、 [7]記載の結晶。
[9] 粉末 X線回折において、回折角度（2 0 ±0. 2° ) 5. 0° 、 8. 0° 、 9. 9° 、 1 0. 8° 、 11. 7° および 12. 9° に回折ピークを有する、 [2]記載の塩の結晶（ナトリ ゥム塩の A型結晶）。
[10] 13C固体 NMRスペクトルにおいて、化学シフト（±0. 5ppm) 25. 3ppmにピ ークを有する、 [2]記載の塩の結晶（ナトリウム塩の B型結晶）。
[11] 13C固体 NMR ^ベクトルにおいて、さらに、化学シフト（±0. 5ppm) 21. 7pp mにピークを有する、 [10]記載の結晶。
[12] 13C固体 ぺク卜ノレにおいて、さらに、ィ匕学シフト（±0. 5ppm) 17. 8お よび 70. 2ppmにピークを有する、 [11]記載の結晶。
[13] 赤外吸収スペクトル (ATR法）において、波数（± 2cm_1) 829、 1022および 1289cm_1に吸収ピークを有する、 [2]記載の塩の結晶（ナトリウム塩の B型結晶）。
[14] 赤外吸収スペクトル (ATR法）において、さらに、波数（± 2cm_1) 738および 1387cm_1に吸収ピークを有する、 [13]記載の結晶。
[15] 赤外吸収スペクトル (ATR法）において、さらに、波数（± 2cm_1) 798cm_1 に吸収ピークを有する、 [14]記載の結晶。
[16] 粉末 X線回折において、回折角度（2 0 ±0. 2° ) 5. 0° 、 9. 5° 、 9. 9° 、 11. 4° 、 13. 6° 、 15. 6° および 16. 5° に回折ピークを有する、 [2]記載の塩の 結晶（ナトリウム塩の B型結晶）。
[17] 13C固体 ぺク卜ノレにおいて、ィ匕学シフト（±0. 5ppm) 137. 7ppmにピ ークを有する、 [2]記載の塩の結晶（ナトリウム塩の C型結晶）。
[18] 13C固体 NMR ^ベクトルにおいて、さらに、化学シフト（±0. 5ppm) 22. 7pp mにピークを有する、 [17]記載の結晶。
[19] 13C固体 ぺクトノレにおいて、さらに、ィ匕学シフト（±0. 5ppm) 144. Op pmにピークを有する、 [18]記載の結晶。
[20] 赤外吸収スペクトル (ATR法）において、波数（± 2cm_1) 822および 1022c m_1に吸収ピークを有する、 [2]記載の塩の結晶（ナトリウム塩の C型結晶）。
[21] 赤外吸収スペクトル (ATR法）において、さらに、波数（± 2cm_1) 1244cm"1 に吸収ピークを有する、 [20]記載の結晶。
[22] 粉末 X線回折において、回折角度（2 0 ±0. 2° ) 4. 9° 、 9. 8° 、 11. 4° 、 11. 7° 、 14. 6° 、 15. 7° 、 16. 2° 、 17. 3° および 18. 9° に回折ピークを有 する、 [2]記載の塩の結晶（ナトリウム塩の C型結晶）。
[23] 13C固体 ぺク卜ノレにおいて、ィ匕学シフト（±0. 5ppm) 159. 8ppmにピ ークを有する、 [2]記載の塩の結晶（ナトリウム塩の D型結晶）。
[24] 13C固体 NMR ^ベクトルにおいて、さらに、化学シフト（±0. 5ppm) 49. 6お よび 165. 2ppmにピークを有する、 [23]記載の結晶。
[25] 13C固体 NMR ^ベクトルにおいて、さらに、化学シフト（±0. 5ppm) 27. 8お よび 72. 2ppmにピークを有する、 [24]記載の結晶。
[26] 赤外吸収スペクトル (ATR法）において、波数（± 2cm_1) 1077cm_ 1に吸収 ピークを有する、 [2]記載の塩の結晶（ナトリウム塩の D型結晶）。
[27] 赤外吸収スペクトル (ATR法）において、さらに、波数（± 2cm_1) 830および 1093cm_1に吸収ピークを有する、 [26]記載の結晶。
[28] 赤外吸収スペクトル (ATR法）において、さらに、波数（± 2cm_1) 1264cm"1 に吸収ピークを有する、 [27]記載の結晶。
[29] 粉末 X線回折において、回折角度（2 0 ±0. 2° ) 4. 1° 、 10. 4° 、 12. 2° 、 12. 7° 、 17. 1° 、 18. 5° および 19. 4° に回折ピークを有する、 [2]記載の塩 の結晶（ナトリウム塩の D型結晶）。
[30] 粉末 X線回折において、回折角度（2 Θ ±0. 2° ) 4. 4° 、 9. 6° 、 10. 3° 、 16. 2° 、 17. 5° 、 18. 5° および 19. 7° に回折ピークを有する、 [2]記載の塩 の結晶（ナトリウム塩の E型結晶）。
[31] 粉末 X線回折において、回折角度（2 0 ±0. 2° ) 4. 3° 、 8. 6° 、 9. 7° 、 10. 3° 、 12. 7° 、 13. 2° 、 16. 6° 、 17. 5° 、 18. 5° 、 19. 2° および 19. 8 ° に回折ピークを有する、 [2]記載の塩の結晶（ナトリウム塩の F型結晶）。
[32] 粉末 X線回折において、回折角度（2 0 ±0. 2° ) 4. 1° 、 10. 6° 、 16. 9° 、 17. 3° 、 17. 9° 、 18. 4° 、 19. 4° および 19. 7° に回折ピークを有する、 [2] 記載の塩の結晶（ナトリウム塩の G型結晶）。
[33] 粉末 X線回折において、回折角度（2 0 ±0. 2° ) 4. 4° 、 10. 1° 、 10. 3° 、 16. 6° 、 17. 7° 、 18. 6° 、 19. 8° 、 20. 3° および 21. 3° に回折ピークを有 する、 [2]記載の塩の結晶（ナトリウム塩の H型結晶）。
[34] 13C固体 NMR ^ベクトルにおいて、ブロードなピークの頂点を化学シフト
(1) 116. 5〜120. 5ppm (該ピークの半値 4. Oppm以上である。）
に有する、 [2]記載の塩の非晶質体。
[35] 13C固体 NMR ^ベクトルにおいて、さらに、ブロードなピークの頂点を化学シ フト
(2) 145. 5〜151. Oppm (該ピークの半値巾力 . 5ppm以上である。）、
(3) 125. 0〜128. Oppm (該ピークの半値 3. Oppm以上である。）ぉよび
(4) 10. 5〜14. Oppm (該ピークの半値巾が 3. 5ppm以上である。 )
にそれぞれ有する、 [34]記載の非晶質体。
[36] 13C固体 NMR ^ベクトルにおいて、さらに、ブロードなピークの頂点を化学シ フト
(5) 97. 0〜98. 5ppm (該ピークの半値巾が 1. 5ppm以上である。）および
(6) 59. 0〜62. Oppm (該ピークの半値 3. Oppm以上である。 )
にそれぞれ有する、 [35]記載の非晶質体。
[37] 赤外吸収スペクトル (ATR法）において、波数（± 2cm_1) 803および 1269c m_1に吸収ピークを有する、 [2]記載の塩の非晶質体。
[38] 赤外吸収スペクトル (ATR法）において、さらに、波数（± 2cm_1) 822および 1248cm_1に吸収ピークを有する、 [37]記載の非晶質体。
[39] 赤外吸収スペクトル (ATR法）において、さらに、波数（± 2cm_1) 1071cm"1 に吸収ピークを有する、 [38]記載の非晶質体。
[40] 上記塩はカリウム塩である、 [1]記載の塩。
[41] 粉末 X線回折において、回折角度（2 0 ±0. 2° ) 5. 2° 、 10. 4° 、 14. 5° 、 16. 2° および 19. 5° に回折ピークを有する、 [40]記載の塩の結晶。
[42] 上記塩はマグネシウム塩である、 [1]記載の塩。
[43] 粉末 X線回折において、回折角度（2 0 ±0. 2° ) 5. 4° 、 16. 2° および 19 . 9° に回折ピークを有する、 [42]記載の塩の結晶。
[44] 上記塩はリチウム塩である、 [1]記載の塩。
[45] 粉末 X線回折において、回折角度（2 Θ ±0. 2° ) 4. 9° 、 9. 9° 、 15. 9° 、および 22. 9° に回折ピークを有する、 [44]記載の塩の結晶。
[46] 上記塩はカルシウム塩である、 [1]記載の塩。
[47] 上記塩は亜鉛塩である、 [1]記載の塩。
[48] 粉末 X線回折において、回折角度（2 0 ±0. 2° ) 8. 1° 、 12. 5° および 20 . 5° に回折ピークを有する、 2— [ ({4— [ (2, 2—ジメチル一 1, 3—ジォキサン一 5 —ィル)メトキシ]— 3, 5—ジメチルビリジン— 2—ィル }メチル)スルフィエル]— 1H— ベンズイミダゾールの結晶（フリー体の A型結晶）。
[49] 粉末 X線回折において、回折角度（2 Θ ±0. 2° ) 6. 0° 、 9. 0° および 17. 3° に回折ピークを有する、 2— [ ({4— [ (2, 2—ジメチル— 1, 3—ジォキサン— 5— ィル)メトキシ]— 3, 5—ジメチルビリジン— 2—ィル }メチル)スルフィエル]— 1H—ベ ンズイミダゾールの結晶（フリー体の B型結晶）。
[50] 13C固体 NMR ^ベクトルにおいて、ブロードなピークの頂点を化学シフト
(1) 119. 0〜126. 5ppm (該ピークの半値巾力 7. 5ppm以上である。）に有する、 2 - [ ({4- [ (2, 2 ジメチル一 1, 3 ジォキサン一 5—ィル)メトキシ]— 3, 5 ジメチ ルピリジンー2—ィル }メチル）スルフィエル] 1H—べンズイミダゾールの非晶質体。
[51] 13C固体 NMR ^ベクトルにおいて、さらに、ブロードなピークの頂点を化学シ フト
(2) 110. 5〜114. Oppm (該ピークの半値 3. 5ppm以上である。）および（3) 1 33. 5-136. Oppm (該ピークの半値巾が 2. 5ppm以上である。）にそれぞれ有す る、 [50]記載の非晶質体。
[52] 13C固体 NMR ^ベクトルにおいて、さらに、ブロードなピークの頂点を化学シ フト
(5) 142. 5〜145. Oppm (該ピークの半値 2. 5ppm以上である。）および（6) 1 47. 5-152. Oppm (該ピークの半値巾が 4. 5ppm以上である。）にそれぞれ有す る、 [51]記載の非晶質体。
[53] 赤外吸収スペクトル (ATR法）において、波数（± 2cm_1) 822、 1269および 1396cm_1に吸収ピークを有する、 2— [ ({4— [ (2, 2 ジメチル— 1, 3 ジォキサ ン— 5—ィル)メトキシ]— 3, 5 ジメチルビリジン— 2—ィル }メチル)スルフィエル]― 1H-ベンズイミダゾールの非晶質体。
[54] 赤外吸収スペクトル (ATR法）において、さらに、波数（± 2cm_1) 746cm_1 に吸収ピークを有する、 [53]記載の非晶質体。
[55] 赤外吸収スペクトル (ATR法）において、さらに、波数（± 2cm_1) 1010およ び 1034cm_1に吸収ピークを有する、 [54]記載の非晶質体。
[55 - 2] 非晶質である、 2— [ ({4— [ (2, 2 ジメチル— 1, 3 ジォキサン— 5—ィ ル)メトキシ]— 3, 5 ジメチルビリジン— 2—ィル }メチル)スルフィエル]— 1H ベン ズイミダゾールのナトリウム塩。
[55 - 3] 非晶質である、 2— [ ({4— [ (2, 2 ジメチル— 1, 3 ジォキサン— 5—ィ ル)メトキシ]— 3, 5 ジメチルビリジン— 2—ィル }メチル)スルフィエル]— 1H ベン ズイミダゾール。
[55-4] (S)-2-[({4-[(2, 2—ジメチル一 1, 3—ジォキサン一 5—ィル)メトキ シ]— 3, 5—ジメチルビリジン— 2—ィル }メチル)スルフィエル]― 1H—ベンズイミダ ゾールまたはそのナトリウム塩。
(100%eeの光学純度を持つものだけでなぐ (S)-2-[({4-[(2, 2—ジメチルー 1, 3—ジォキサン— 5—ィル)メトキシ]— 3, 5—ジメチルビリジン— 2—ィル }メチル） スルフィエル]― 1H—ベンズイミダゾールまたはそのナトリウム塩を含むもの全てを意 味する。）
[55-5] (R)-2-[({4-[(2, 2—ジメチル一 1, 3—ジォキサン一 5—ィル)メトキ シ]— 3, 5—ジメチルビリジン— 2—ィル }メチル)スルフィエル]― 1H—ベンズイミダ ゾールまたはそのナトリウム塩。
(100%eeの光学純度を持つものだけでなぐ (R)-2-[({4-[(2, 2—ジメチル— 1, 3—ジォキサン— 5—ィル)メトキシ]— 3, 5—ジメチルビリジン— 2—ィル }メチル） スルフィエル]― 1H—ベンズイミダゾールまたはそのナトリウム塩を含むもの全てを意 味する。）
[55-6] (S)-2-[({4-[(2, 2—ジメチルー 1, 3—ジォキサン— 5—ィル)メトキ シ]— 3, 5—ジメチルビリジン— 2—ィル }メチル)スルフィエル]― 1H—ベンズイミダ ゾールのナトリウム塩。
(100%eeの光学純度を持つものだけでなぐ (S)-2-[({4-[(2, 2—ジメチルー 1, 3—ジォキサン— 5—ィル)メトキシ]— 3, 5—ジメチルビリジン— 2—ィル }メチル） スルフィエル]― 1H—ベンズイミダゾールのナトリウム塩を含むもの全てを意味する。 )
[55-7] (R)-2-[({4-[(2, 2—ジメチル一 1, 3—ジォキサン一 5—ィル)メトキ シ]— 3, 5—ジメチルビリジン— 2—ィル }メチル)スルフィエル]― 1H—ベンズイミダ ゾールのナトリウム塩。
(100%eeの光学純度を持つものだけでなぐ (R)-2-[({4-[(2, 2—ジメチル— 1, 3—ジォキサン— 5—ィル)メトキシ]— 3, 5—ジメチルビリジン— 2—ィル }メチル） スルフィエル]― 1H—ベンズイミダゾールのナトリウム塩を含むもの全てを意味する。 )
[55-8] (S)-2-[({4-[(2, 2 ジメチルー 1, 3 ジォキサン— 5—ィル)メトキ シ]— 3, 5 ジメチルビリジン— 2—ィル }メチル)スルフィエル]― 1H ベンズイミダ ゾールのナトリウム塩（（S)体)の含有量が 1.5重量％以下（（S)体と (R)体の合計重 量に基づくパーセンテージ)である、 (R)-2-[({4-[(2, 2 ジメチル— 1, 3 ジ ォキサン— 5—ィル)メトキシ]— 3, 5 ジメチルビリジン— 2—ィル }メチル)スルフィ- ル] 1H—べンズイミダゾールのナトリウム塩（（R)体）。
(すなわち、 97.0%ee以上の光学純度である（R)— 2— [({4— [(2, 2 ジメチル -1, 3 ジォキサン— 5—ィル)メトキシ]— 3, 5 ジメチルビリジン— 2—ィル }メチ ル）スルフィエル] 1H—べンズイミダゾールのナトリウム塩。 )
[55-9] (S)-2-[({4-[(2, 2 ジメチルー 1, 3 ジォキサン— 5—ィル)メトキ シ]— 3, 5 ジメチルビリジン— 2—ィル }メチル)スルフィエル]― 1H ベンズイミダ ゾールのナトリウム塩（（S)体)の含有量が 1重量％以下（（S)体と (R)体の合計重量 に基づくパーセンテージ)である、 (R)-2-[({4-[(2, 2 ジメチル— 1, 3 ジォ キサン— 5—ィル)メトキシ]— 3, 5 ジメチルビリジン— 2—ィル }メチル)スルフィ- ル] 1H—べンズイミダゾールのナトリウム塩（（R)体）。
(すなわち、 98.0%66以上の光学純度でぁる（1¾ 2—[({4 [(2, 2 ジメチル -1, 3 ジォキサン— 5—ィル)メトキシ]— 3, 5 ジメチルビリジン— 2—ィル }メチ ル）スルフィエル] 1H—べンズイミダゾールのナトリウム塩。 )
[55-10] (S)-2-[({4-[(2, 2 ジメチルー 1, 3 ジォキサン一 5—ィル)メト キシ]—3, 5 ジメチルビリジン— 2—ィル }メチル)スルフィエル]― 1H—ベンズイミ ダゾールのナトリウム塩（（S)体)の含有量が 0.5重量％以下（（S)体と (R)体の合計 重量に基づくパーセンテージ)である、 (R)-2-[({4-[(2, 2 ジメチル— 1, 3- ジォキサン— 5—ィル)メトキシ]— 3, 5 ジメチルビリジン— 2—ィル }メチル)スルフィ -ル] 1H—べンズイミダゾールのナトリウム塩（（R)体）。
(すなわち、 99.0%66以上の光学純度でぁる（1¾ 2—[({4 [(2, 2 ジメチル -1, 3 ジォキサン— 5—ィル)メトキシ]— 3, 5 ジメチルビリジン— 2—ィル }メチ ル）スルフィエル] 1H—べンズイミダゾールのナトリウム塩。） [55 - 11] (S) - 2- [ ( {4- [ (2, 2 ジメチルー 1, 3 ジォキサン一 5—ィル)メト キシ]—3, 5 ジメチルビリジン— 2—ィル }メチル)スルフィエル]― 1H—ベンズイミ ダゾールのナトリウム塩（（S)体)の含有量が 0. 25重量％以下（（S)体と (R)体の合 計重量に基づくパーセンテージ)である、 (R) - 2- [ ( {4- [ (2, 2 ジメチル— 1, 3
—ジォキサン— 5—ィル)メトキシ]— 3, 5 ジメチルビリジン— 2—ィル }メチル)スル フィエル] 1H—べンズイミダゾールのナトリウム塩（（R)体）。
(すなわち、 99. 5%ee以上の光学純度である（R)— 2— [ ( {4— [ (2, 2 ジメチル
- 1, 3 ジォキサン— 5—ィル)メトキシ]— 3, 5 ジメチルビリジン— 2—ィル }メチ ル）スルフィエル] 1H—べンズイミダゾールのナトリウム塩。 )
[56] [1]〜[55— 11]のいずれかに記載の塩、結晶または非晶質を含有する、医 薬。
[57] [1]〜[55— 11]のいずれかに記載の塩、結晶または非晶質を含有する、胃 酸分泌抑制剤。
[58] [1]〜[55— 11]のいずれかに記載の塩、結晶または非晶質を含有する、胃 酸に起因する疾患の治療および Zまたは予防剤。
[59] 胃酸に起因する疾患が、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、逆流性食道 炎（再燃'再発を繰り返すものを含む）、 Zollinger-Ellison症候群、症候性逆流性食道 炎、内視鏡陰性逆流性食道炎、非びらん性逆流性食道炎、胃食道逆流症、 NUD (N on- Ulcer Dyspepsia) (非潰瘍性消化不良）、咽喉頭異常、 Barrett食道、 NSAID潰瘍、 胃炎、胃出血、出血性胃炎、消化管出血、消化性潰瘍、出血性潰瘍、ストレス潰瘍、 胃過酸症、消化不良、胃不全、高齢者潰瘍、難治性潰瘍、急性胃粘膜病変、胸焼け 、睡眠時無呼吸症時の胸焼け、歯ぎしり、胃痛、胃もたれ、むかつき、吐き気、顎関 節症または胃びらんである、 [58]の治療および Zまたは予防剤。
[60] 胃酸に起因する疾患が、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、逆流性食道 炎、 Zollinger-Ellison症候群または症候性逆流性食道炎である、 [58]の治療および Zまたは予防剤。
[61] 胃酸に起因する疾患が、逆流性食道炎または症候性逆流性食道炎である、 [ 58]の治療および Zまたは予防剤。 [62] 胃酸に起因する疾患が、胃潰瘍または十二指腸潰瘍である、 [58]の治療お よび Zまたは予防剤。
[63] [1]〜[55— 11]のいずれかに記載の塩、結晶または非晶質を含有する、胃 内へリコパクター ·ピロリ菌の除菌剤または除菌補助剤。
[0012] 以下に、本明細書において記載する用語、記号等の意義を説明し、本発明を詳細 に説明する。
[0013] 本明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがある 力 本発明には化合物の構造上生ずる総ての光学異性体および異性体混合物を含 み、便宜上の式の記載に限定されるものではなぐいずれか一方の異性体でも混合 物でもよい。従って、本発明の化合物には、光学活性体およびラセミ体が存在するこ とがありうるが、本発明においては限定されず、いずれもが含まれる。また、結晶多形 、非晶質が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの結晶形、非晶質の 単一物であっても混合物であってもよぐそして、本発明に係る化合物には無水物、 溶媒和物、溶媒が付着した態様 (例えば付着水を含む結晶）、その他、固体中に溶 媒が含まれる態様が包含される。
[0014] 本発明の「結晶」および「非晶質体」は、特に限定する規定がない限り、当該「結晶」 または「非晶質体」含まれて ヽれば特段限定されず、 100%純粋な態様であってもよ ぐ他の結晶多形や非晶質体を含む態様であってもよい。なお、当該「結晶」または「 非晶質体」が微量含まれる態様に関しても、本発明の「結晶」または「非晶質体」に含 まれる。
[0015] 本明細書における「塩」とは、化合物（1)と塩基との塩であれば特に限定されないが 、上記化合物（1)中、ベンズイミダゾール骨格の 1または 3位の NH基において、塩基 との塩を形成する。具体的には例えば、塩基は、当該化合物 1分子に対し 0. 1〜5分 子の適宜な比で塩を形成し、好ましくは一価の塩基 (ナトリウムなど）との塩の場合に は、塩基は、当該化合物 1分子に対し約 1分子の適宜な比で塩を形成し、二価の塩 基 (マグネシウムなど）との塩の場合には、塩基は、当該化合物 1分子に対し約 0. 5 分子の適宜な比で塩を形成する。
[0016] 本発明の「溶媒和物」は、塩、結晶の製造の際に用いられる溶媒であれば特に限 定されないが、具体的には、水和物、エタノール和物、アセトン和物、トルエン和物、 t ert—ブチルメチルエーテル和物等があげられ、好適には、トルエン和物である。
[0017] 一般に、粉末 X線回折における回折角度（2 Θ )は ±0. 2° の範囲内で誤差が生じ 得るから、上記の回折角度の値は ±0. 2° 程度の範囲内の数値も含むものとして理 解される必要がある。したがって、粉末 X線回折におけるピーク（回折角度）が完全に 一致する結晶だけでなぐピーク（回折角度)が ±0. 2° 程度の誤差で一致する結晶 も本発明に含まれる。
[0018] 本明細書において、例えば「回折角度（2 0 ±0. 2° ) 4. 9° に回折ピークを有す る」とは、「回折角度（2 Θ ) 4. 7° 〜5. 1° に回折ピークを有する」ということを意味す る。
[0019] 一般に、赤外吸収スペクトル (ATR法 (全反射測定法)）における波数 (cm—1)は士 2cm_1の範囲内で誤差が生じ得るから、上記の波数の値は ± 2cm_1程度の範囲内 の数値も含むものとして理解される必要がある。したがって、赤外吸収スペクトル (AT R法）における吸収ピーク (波数）が完全に一致する結晶だけでなぐ吸収ピーク (波 数)が士 2cm_1程度の誤差で一致する結晶も本発明に含まれる。
[0020] 本明細書において、例えば「波数（± 2cm_1) 827cm_1に吸収ピークを有する」と は、「波数 825〜829cm_1に吸収ピークを有する」ということを意味する。
[0021] 一般に、 13C固体 NMRスペクトルにおける化学シフト（ppm)はある程度の誤差が 生じ得るから、 13C固体 NMR ^ベクトルにおけるピーク (ィ匕学シフト）が完全に一致す る結晶だけでなぐ通常の測定条件、もしくは本明細書と実質的に同一の条件にて13 C固体 NMRスペクトル測定を行い、化学シフトが実質的に同等なピークを有する結 晶をも意味するが、具体的には ±0. 5ppm程度の範囲内の数値も含むものとして理 解される。具体的には例えば、 13C固体 NMR ^ベクトルにおけるピーク (ィ匕学シフト） が完全に一致する結晶だけでなぐピーク (化学シフト）が ±0. 5ppm程度の誤差で 一致する結晶も本発明に含まれる。
[0022] 本明細書において、例えば「ィ匕学シフト（±0. 5ppm) 16. 7ppmにピークを有する 」とは、「通常の測定条件、もしくは本明細書と実質的に同一の条件にて13 C固体 NM Rスペクトル測定を行い、化学シフト 16. 7ppmと実質的に同等なピークを有する」こ とを意味する力 具体的には「ィ匕学シフト 16. 2〜17. 2ppmにピークを有する」という ことを意味する。
[0023] 本明細書において、「ピークの半値巾」とは、ピークの高さの半分の位置でピーク形 状を横方向に切った時のピークの横幅 (ppm)を意味する。すなわち（1)各ピークに おいてベースラインを引き、（2)ピークの最大値とベースラインの中間の位置に横線 を引き、（3)この横線がスペクトルと交差する 2点の幅が半値巾である。
[0024] 一般に、非晶質体の13 C固体 NMR ^ベクトルにおける化学シフト（ppm)は各ピー クがブロードになり、誤差も大きく生じ得るから、 13C固体 NMR ^ベクトルにおけるピ ーク (化学シフト）が完全に一致する非晶質体だけでなぐ通常の測定条件、もしくは 本明細書と実質的に同一の条件にて13 C固体 NMR ^ベクトル測定を行い、化学シフ トが実質的に同等なピークを有する非晶質体も本発明に含まれる。
具体的には例えば、「ブロードなピークの頂点を化学シフト 116. 5〜120. 5ppm (該 ピークの半値巾が 4. Oppm以上である。）に有する」とは、「通常の測定条件、もしく は本明細書と実質的に同一の条件にて13 C固体 NMR ^ベクトル測定を行い、化学 シフト 116. 5〜120. 5ppmの間にピークの頂点を有し、かつ当該ピークの半値巾が 4. Oppm以上であるピークと実質的に同等なピークを有する」ことを意味する。
[0025] 粉末 X線回折、赤外吸収スペクトル (ATR法 (全反射測定法) )、 13C固体
ベクトルまたは15 N固体 NMR ^ベクトルの各測定を適宜組み合わせて、製剤等の組 成物中または原薬中に含まれる結晶もしくは非晶質体の態様 (フリー体または塩にお ける各結晶の多形、非晶質体、溶媒和物および無水物全てを含む。）を調べることが できる。測定方法、条件は一般的に用いられている機器、条件であれば特段制限さ れないが、具体的には例えば、下記実施例に記載の機器、条件にて測定することが できる。特に、 15N固体 NMRスペクトルでは、製剤等に使用される添加剤のピークが 検出されないため、少量である場合にも、また結晶もしくは非晶質体が含まれる場合 にも、感度よく各結晶もしくは非晶質体の態様を調べることができる。
このような方法によれば、本願の化合物（1)もしくはその塩に限らず、あらゆる化合 物において、製剤等の組成物中または原薬中に含まれる結晶もしくは非晶質体の態 様を調べることができる。 [0026] すなわち、次の [XI]および [X2]の方法により、製剤等の組成物中または原薬中 に含まれる結晶もしくは非晶質体の態様を調べることができる。
[XI]粉末 X線回折、赤外吸収スペクトル (ATR法 (全反射測定法)）、13 C固体 NMR スペクトルおよび Zまたは15 N固体 NMRスペクトルの各測定を用いた、製剤等の組 成物中または原薬中に含まれる結晶もしくは非晶質体の態様を調べる方法。
[X2] 15N固体 NMRスペクトル測定を用いた、製剤等の組成物中または原薬中に含 まれる結晶もしくは非晶質体の態様を調べる方法。
[0027] 15N固体 NMRスペクトルの測定条件としては、例えば以下のような条件が挙げられ る。
測定装置： AVANCE 400MHz (ブノレカー）
プローブ： 7mm—CPZMAS (ブノレカー）
NMRセル径： 7mm
セル回転数： 6000回転 Z秒
測定法： CPMASS法
観測核：15 N (共鳴周波数： 40. 5568940MHz)
待ち時間： 3秒
コンタクトタイム： 3000マイクロ禾少
積算回数： HOPE— DP : 22217回、 HOPE— DS： 18984
外部標準：グリシンの窒素の化学シフトを lOppmとする。
[0028] 「胃酸に起因する疾患または症状」とは、胃酸に起因する疾患または症状であれば 特に限定されないが、好適例としては、例えば、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰 瘍、逆流性食道炎、 Zollinger-Ellison症候群、症候性逆流性食道炎、内視鏡陰性逆 流性食道炎、非びらん性逆流性食道炎または急性胃粘膜病変等をあげることができ 、より好適な例としては、逆流性食道炎、症候性逆流性食道炎、胃潰瘍または十二 指腸潰瘍をあげることができ、さらに好適な例としては、（1)逆流性食道炎もしくは症 候性逆流性食道炎、または（2)胃潰瘍もしくは十二指腸潰瘍をあげることができる。
[0029] 本明細書において「予防剤」とは、疾患または症状の発症前に投与するものの他、 治癒後の維持療法剤または再発防止剤も含まれる。 本明細書にぉ 、て「除菌補助剤」とは、酸性条件下では効果を奏し難 、除菌剤が 効果を奏するような環境を整える薬剤を ヽぅ。
発明の効果
[0030] 本発明の化合物（1)の塩、結晶、非晶質体は、優れた胃酸分泌抑制作用を有する とともに、医療用の薬剤として優れた物性を有し、逆流性食道炎、症候性逆流性食道 炎、胃潰瘍または十二指腸潰瘍等の治療または予防剤として有用である。
図面の簡単な説明
[0031] [図 1]図 1は、実施例 2Xで得られたナトリウム塩の A型結晶の13 C固体 NMRスぺタト ルを表す図である。
[図 2]図 2は、実施例 2Xで得られたナトリウム塩の A型結晶の13 C固体 NMRスぺタト ルを表す図である。
[図 3]図 3は、実施例 4Xで得られたナトリウム塩の B型結晶の13 C固体 NMR^ぺクト ルを表す図である。
[図 4]図 4は、実施例 4Xで得られたナトリウム塩の B型結晶の13 C固体 NMR^ぺクト ルを表す図である。
[図 5]図 5は、実施例 IXで得られたナトリウム塩の C型結晶の13 C固体 NMRスぺタト ルを表す図である。
[図 6]図 6は、実施例 IXで得られたナトリウム塩の C型結晶の13 C固体 NMRスぺタト ルを表す図である。
[図 7]図 7は、実施例 5Xで得られたナトリウム塩の D型結晶の13 C固体 NMR^ぺクト ルを表す図である。
[図 8]図 8は、実施例 5Xで得られたナトリウム塩の D型結晶の13 C固体 NMR^ぺクト ルを表す図である。
[図 9]図 9は、実施例 9Xで得られたナトリウム塩の非晶質体の13 C固体 NMRスぺタト ルを表す図である。
[図 10]図 10は、実施例 9Xで得られたナトリウム塩の非晶質体の13 C固体 NMRスぺク トルを表す図である。
[図 11]図 11は、実施例 3Yで得られたフリー体の非晶質体の13 C固体 NMR^ぺクト ルを表す図である。
[図 12]図 12は、実施例 2Xで得られたナトリウム塩の A型結晶の赤外線吸収スぺタト ル (ATR法)を表す図である。
[図 13]図 13は、実施例 4Xで得られたナトリウム塩の B型結晶の赤外線吸収スぺタト ル (ATR法)を表す図である。
[図 14]図 14は、実施例 IXで得られたナトリウム塩の C型結晶の赤外線吸収スぺタト ル (ATR法)を表す図である。
[図 15]図 15は、実施例 5Xで得られたナトリウム塩の D型結晶の赤外線吸収スぺタト ル (ATR法)を表す図である。
[図 16]図 16は、実施例 9Xで得られたナトリウム塩の非晶質体の赤外線吸収スぺタト ル (ATR法)を表す図である。
[図 17]図 17は、実施例 3Yで得られたフリー体の非晶質体の赤外線吸収スペクトル（ ATR法)を表す図である。
[図 18]図 18は、実施例 2Xで得られたナトリウム塩の A型結晶の粉末 X線回折パター ンを表す図である。
[図 19]図 19は、実施例 4Xで得られたナトリウム塩の B型結晶の粉末 X線回折パター ンを表す図である。
[図 20]図 20は、実施例 IXで得られたナトリウム塩の C型結晶の粉末 X線回折パター ンを表す図である。
[図 21]図 21は、実施例 5Xで得られたナトリウム塩の D型結晶の粉末 X線回折パター ンを表す図である。
[図 22]図 22は、実施例 8Xで得られたナトリウム塩の E型結晶の粉末 X線回折パター ンを表す図である。
[図 23]図 23は、実施例 10Xで得られたナトリウム塩の F型結晶の粉末 X線回折バタ ーンを表す図である。
[図 24]図 24は、実施例 6Xで得られたナトリウム塩の G型結晶の粉末 X線回折パター ンを表す図である。
[図 25]図 25は、実施例 7Xで得られたナトリウム塩の H型結晶の粉末 X線回折パター ンを表す図である。
[図 26]図 26は、実施例 3Xで得られたナトリウム塩の非晶質体の粉末 X線回折パター ンを表す図である。
[図 27]図 27は、実施例 9Xで得られたナトリウム塩の非晶質体の粉末 X線回折パター ンを表す図である。
[図 28]図 28は、実施例 1Yで得られたフリー体の A型結晶の粉末 X線回折パターンを 表す図である。
[図 29]図 29は、実施例 2Yで得られたフリー体の B型結晶の粉末 X線回折パターンを 表す図である。
[図 30]図 30は、実施例 3Yで得られたフリー体の非晶質体の粉末 X線回折パターン を表す図である。
[図 31]図 31は、実施例 2Zで得られたマグネシウム塩の結晶の粉末 X線回折パターン を表す図である。
[図 32]図 32は、実施例 1Zで得られたカリウム塩の結晶の粉末 X線回折パターンを表 す図である。
[図 33]図 33は、実施例 3Zで得られたリチウム塩の結晶の粉末 X線回折パターンを表 す図である。
[図 34]図 34は、実施例 4Zで得られた亜鉛塩の結晶の粉末 X線回折パターンを表す 図である。
[図 35]図 35は、実施例 5Zで得られたカルシウム塩の結晶の粉末 X線回折パターンを 表す図である。
発明を実施するための最良の形態
[0032] 本発明の化合物（1)の塩は、以下に記載する方法により製造することができる。伹 し、本発明の化合物の製造方法は、これらに限定されるものではない。
[0033] 化合物（1)は、下記実施例に従い合成することができる。
塩の製造に使用する化合物（1)は、どのような形態であってもよい。すなわち、水和 物でも無水物でもよぐ非晶質体でも結晶質体 (複数の結晶多形力 なるものを含む
)でもよく、これらの混合物であってもよい。 [0034] 化合物（1)の塩を製造する際、化合物（1)と塩基と溶媒を混合するが、化合物（1) と塩基と溶媒の加える順番は限定されず、また、加える際、何回かに分けて加えても よい。
化合物（1)を加える際、化合物（1)の固体を加えても、化合物と溶媒との混合物（ 溶液、懸濁またはスラリー状態等)を加えてもよい。
[0035] 塩の製造に使用する塩基は、化合物（1)のフリー体と混ぜ、化合物（1)の塩を製造 できる塩基であれば特に限定されないが、具体的には例えば、金属アルコキシド (例 えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなど C1 6アルコールのナトリウムアルコ キシド、マグネシウムメトキシドなどのマグネシウムアルコキシド、カリウムメトキシドなど のカリウムアルコキシド、リチウムメトキシドなどのリチウムアルコキシドなど）、水酸化ナ トリウム、ハロゲンィ匕金属化合物（例えば塩ィ匕亜鉛などのハロゲンィ匕亜鉛）、金属硝酸 塩 (例えば硝酸カルシウムなど)などが挙げられ、固体であっても、溶媒 (水、 C1 -6 アルコールまたはこれらの混合溶媒）に溶力した溶液であってもよ 、。
[0036] 塩の製造に使用する塩基は、塩基性物質を溶液に溶かすことなく加えても、これら 塩基性物質を水もしくは有機溶媒に溶カゝした塩基性溶液を加えてもょ ヽ。
[0037] 化合物（1)の塩を製造する際、通常用いられる操作方法であれば特に限定されな いが、具体的には例えば、以下のように操作し、化合物（1)の塩を得ることができる。 化合物（1)と塩基と溶液を混合後、この混合液を撹拌、静置もしくは溶媒留去して 化合物（1)の塩を析出させる。析出した塩を通常の濾過操作で分離し、必要に応じ て適切な溶媒 (通常は析出に用いた溶媒と同一)で洗浄し、さらに乾燥し、本発明の 化合物の塩を得ることができる。
[0038] また、上記のように、一度化合物（1)と塩基との塩を生成後、さらに再度溶媒と混合 し、この混合液を撹拌、静置もしくは溶媒留去して化合物（1)の塩を析出させる。析 出した塩を通常の濾過操作で分離し、必要に応じて適切な溶媒 (通常は析出に用い た溶媒と同一)で洗浄し、さらに乾燥し、本発明の化合物の塩を得ることもできる。
[0039] 塩の製造に使用する溶媒として、メチルェチルケトン、アセトンのようなケトン類、メタ ノール、エタノール、イソプロパノール、 n-プロパノールのようなアルコール類、酢酸 ェチル、酢酸メチルのようなエステル類、へキサン、ヘプタンのような炭化水素類、テ トラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ジォキサンのようなエーテル類、酢酸のような力 ルボン酸類、もしくは水、あるいはこれらの混合溶媒が典型的に挙げられるが、これら に限定されない。
[0040] 溶媒の使用量は、化合物（1)と各塩基とが加熱により混合する量 (例えば溶解、懸 濁またはスラリー状態等)を下限とし、塩の収量が著しく低下しな!、量を上限として適 宜選択することができる。化合物（1)と各塩基とを混合する温度は、溶媒に応じて適 宜選択すればよい。また、最終的な冷却温度は、塩の収量と品質等から適宜選択す ることができるが、好ましくは室温〜 0°Cである。
[0041] また、化合物（1)と各塩基とを混合した溶液に貧溶媒 (へキサン、ヘプタン等)をカロ えること〖こよって、本発明の塩を析出させてもよい。
[0042] 濾過操作で分離した塩の乾燥は、大気下に放置することでも可能であるが、大量に 製造する場合には効率的でなぐ加熱によって乾燥してもよい。
乾燥温度としては、製造量に応じて適宜選択することができる。乾燥時間は、残留 溶媒が所定の量を下回るまでの時間を製造量、乾燥装置、乾燥温度等に応じて適 宜選択すればよい。また、乾燥は通風下でも減圧下でも行うことができるが、減圧下 で行うことが好ましい。減圧度は、製造量、乾燥装置、乾燥温度等に応じて適宜選択 すればよい。
[0043] 「ナトリウム の A型結晶の一般観告 法 (1 )1
下記 (A)〜（G)の操作を適宜選択、並び替え、化合物（1)のナトリウム塩の A型結 晶を得ることができる。具体的には例えば、下記の実施例を参照し、化合物（1)のナ トリウム塩の A型結晶を製造することができる。
(A) 化合物（1)のナトリウム塩と溶媒とを混合する。
(B) 化合物（1)のナトリウム塩と溶媒との混合物を、加熱攪拌および Zまたはソニケ ーシヨンする。
(C) 化合物（1)のナトリウム塩と溶媒との混合物に、さらに別の溶媒 (へキサン、へ プタンなどのアルキル系溶媒、シクロへキサンなどのシクロアルキル系溶媒、ジェチ ルエーテルなどのエーテル系溶媒など）を加える。
(D) 化合物（1)のナトリウム塩と溶媒との混合物を冷却または同じ温度で放置する (E) 化合物（1)のナトリウム塩と溶媒との混合物中の析出物をろ取する。
(F) 得られた析出物を洗浄する。
(G) 析出物を乾燥する。
[0044] 晶析に使用する化合物（1)のナトリウム塩は、どのような形態であってもよぐ溶媒 和物でも無水物でもよぐ非晶質でも結晶質でもよぐこれらの混合物であってもよい
[0045] 晶析に使用する溶媒は、アルコール系溶媒、エーテル系溶媒、アルキルケトン系溶 媒およびアルキル系溶媒力 なる群より選ばれる 1の溶媒または 2の溶媒の混合溶媒 を挙げることができ、好ましくはエタノールおよびメチル t ブチルエーテルの混合溶 媒である。
エタノールおよびメチル t ブチルエーテルの混合溶媒を使用する場合の混合比（ 容量比）は、好ましくは 2 : 13〜1： 7であり、より好ましくは 1： 9〜1： 10である。
[0046] また、溶媒の使用量は、化合物（1)のナトリウム塩が加熱により溶解する量を下限と し、結晶の収量が著しく低下しない量を上限として適宜選択することができるが、好ま しくは化合物（1)のナトリウム塩の重量に対する容量比で 15〜40倍量 (vZw)であり 、好ましくは、 20〜35倍量 7 )でぁる。
[0047] 化合物（1)のナトリウム塩を加熱して溶解する温度は、溶媒に応じて化合物（1)の ナトリウム塩が溶解する温度を適宜選択すればよいが、好ましくは結晶化溶媒の還流 温度から室温であり、より好ましくは室温である。
晶析時、冷却しながらもしくは同温度で放置することにより結晶化するが、冷却しな 力 結晶晶析を行う場合、冷却速度を変えると、態様の異なる結晶（多形)を与えうる ので、結晶の品質や粒度等への影響を考慮して適宜冷却速度を調整して実施する ことが可能である。
また、最終的な晶析温度は、結晶の収量と品質等から適宜選択することができるが 、好ましくは 0〜30°Cである。
[0048] 結晶晶析において、種結晶（少量の化合物（1)のナトリウム塩の A型結晶）を加えて も、加えなくても良い。 [0049] 晶析した結晶を通常の濾過操作で分離し、必要に応じて溶媒で洗浄し、さらに乾 燥して目的の結晶を得ることができる。結晶の洗浄に使用する溶媒は、晶析溶媒と共 通である力 好ましくはエタノールおよびメチル t ブチルエーテル（1： 9〜1： 10)の 混合溶媒である。
[0050] 濾過操作で分離した結晶は、窒素気流下に室温にて放置することにより、またはカロ 熱下、乾燥することができる。また、乾燥は減圧下でも行うことができる。減圧度は、製 造量、乾燥装置、乾燥温度等に応じて適宜選択すればよい。
乾燥時間は、残留溶媒が所定の量を下回るまでの時間を製造量、乾燥装置、乾燥 温度等に応じて適宜選択すればょ ヽ。
[0051] 「ナトリウム の A型結晶の一般観告 法 (2)1
下記 (A)〜 (I)の操作を適宜選択、並び替え、化合物（1)のナトリウム塩の A型結 晶を得ることができる。
(A) 化合物（1)と溶媒 (メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒）を混合し、 化合物（1)を含む溶液を調製する。化合物（1)を含む溶液としては、実施例などによ る化合物（1)の製造の際に得られる反応処理後の抽出液をそのまま用いることもでき る。すなわち、化合物（1)の製造において、反応後の処理の際に、溶媒 (メチルイソ ブチルケトンなどのアルキルケトン系溶媒、酢酸ェチルなどのエステル系溶媒など） にて抽出を行い、得られる化合物（1)を含む溶液を、化合物（1)を単離精製すること なぐそのまま用いることもできる。
(B) ナトリウム塩を生成するための塩基 (水酸ィ匕ナトリウム、ナトリウムアルコキシドな ど、またはこれらの水溶液あるいはアルコール溶液）を加える。
(C) 当該混合物を、撹拌および Zまたはソ-ケーシヨンする。
(D) 当該混合物から溶媒を留去する。
(E) 当該混合物に、さらに別の溶媒 (へキサン、ヘプタンなどのアルキル系溶媒、シ クロへキサンなどのシクロアルキル系溶媒、ジェチルエーテルなどのエーテル系溶媒
、酢酸ェチルなどのエステル系溶媒など）をカ卩える。
(F) 当該混合物を冷却または同じ温度で放置する。
(G) 当該混合物中の析出物をろ取する。 (H) 得られた析出物を洗浄する。
(I) 析出物を乾燥する。
[0052] 晶析に使用する化合物（1)は、どのような形態であってもよぐ溶媒和物でも無水物 でもよぐ非晶質でも結晶質でもよぐこれらの混合物であってもよい。化合物（1)の 製造後、化合物（1)を単離することなぐ反応処理後の抽出液をそのまま使用するこ とちでさる。
[0053] 晶析に使用する溶媒は、エーテル系溶媒、エステル系溶媒およびアルコール系溶 媒カ なる群より選ばれる 1の溶媒または 2以上の溶媒の混合溶媒を挙げることがで きる。単独溶媒としては、メチル t—ブチルエーテル、メチルイソブチルケトン、酢酸ェ チルが好ましい。また、混合溶媒としては、 1 プロパノールとメチル t ブチルエー テル、 2—プロパノールとメチル t ブチルエーテル、 1ーブタノールとメチル tーブチ ルエーテル、メチルイソブチルケトンとメチル t ブチルエーテルまたはエタノールとメ チル t ブチルエーテルが好まし!/、。
これらの混合溶媒を使用する場合の混合比 (容量比）は、好ましくは 1： 100〜1： 1 であり、ょり好ましくは1 : 60〜1 : 2でぁる。
[0054] また、溶媒の使用量は、フリー体が室温で溶解する量を下限とし、結晶の収量が著 しく低下しない量を上限として適宜選択することができる力 好ましくは化合物（1)の 重量に対する容量比で 5〜50倍量 (vZw)であり、好ましくは、 8〜35倍量 (vZw) である。
[0055] 結晶晶析において、種結晶（少量の化合物（1)のナトリウム塩の A型結晶）を加えて ちょい。
[0056] 晶析した結晶を通常の濾過操作で分離し、必要に応じて溶媒で洗浄し、さらに乾 燥して目的の結晶を得ることができる。結晶の洗浄に使用する溶媒は、晶析溶媒と共 通である力 好ましくはメチル t ブチルエーテル、酢酸ェチル、メチルイソブチルケト ンの単独溶液あるいはメチル t—ブチルエーテルとメチルイソブチルケトンとの混合溶 液である。
[0057] 濾過操作で分離した結晶は、適宜、窒素気流下放置することにより、または加熱に よって乾燥することができる。乾燥は窒素気流でも減圧下でも行うことができる。減圧 度は、製造量、乾燥装置、乾燥温度等に応じて適宜選択すればよい。 乾燥時間は、残留溶媒が所定の量を下回るまでの時間を製造量、乾燥装置、乾燥 温度等に応じて適宜選択すればょ ヽ。
[0058] けトリウム塩の C型結晶の一般製诰方法 1
下記 (A)〜 (H)の操作を適宜選択、並び替え、化合物（1)のナトリウム塩の C型結 晶を得ることができる。具体的には例えば、下記の実施例を参照し、化合物（1)のナ トリウム塩の C型結晶を製造することができる。
(A)化合物（1)と溶媒とを混合し、化合物（1)を含む溶液を調製する。化合物（1)を 含む溶液としては、実施例などによる化合物（1)の製造の際に得られる反応処理後 の抽出液をそのまま用いることもできる。すなわち、化合物（1)の製造において、反応 後の処理の際に、溶媒 (トルエンまたはトルエンを含む混合溶媒など）にて抽出を行 い、得られる化合物（1)を含む溶液を、化合物（1)を単離精製することなぐそのまま 用いることちでさる。
(B)ナトリウム塩を生成するための塩基 (水酸ィ匕ナトリウム、ナトリウムアルコキシドなど 、またはこれらの溶液）をカ卩える。
(C)当該混合物を、加熱および Zまたはソ-ケーシヨンする。
(D)当該混合物に、別の溶媒 (へキサン、ヘプタンなどのアルキル系溶媒、シクロへ キサンなどのシクロアルキル系溶媒、ジェチルエーテルなどのエーテル系溶媒など） を加える。
(E)当該混合物を冷却または同じ温度で放置する。
(F)当該混合物中の析出物をろ取する。
(G)得られた析出物を洗浄する。
(H)析出物を乾燥する。
[0059] 晶析に使用する化合物（1)のナトリウム塩は、どのような形態であってもよぐ溶媒 和物でも無水物でもよぐ非晶質でも結晶質でもよぐこれらの混合物であってもよい 。化合物（1)の製造後、化合物（1)を単離することなぐ反応処理後の抽出液をその まま使用することもできる。
[0060] 晶析に使用する溶媒は、ベンゼン、トルエンなどのベンゼン系溶媒、へキサン、へ プタンなどのアルキル系溶媒、シクロへキサンなどのシクロアルキル系溶媒、エーテ ル系溶媒およびアルコール系溶媒力 なる群より選ばれる 1の溶媒または 2以上の溶 媒の混合溶媒を挙げることができ、好ましくはトルエン、メチル t ブチルエーテルお よびメタノールの混合溶媒である。また、アルコール系溶媒 (メタノールなど）を別途少 量添カロしてもよ ヽ。
[0061] トルエンやメチル t ブチルエーテルの混合溶媒を使用する場合の混合比 (容量比 )は、好ましくは 2 : 1〜1： 2であり、より好ましくは 9 : 6〜7 : 9である。また、メタノールの 使用量 (容量比）は、好ましくは 0. 2〜0. 6であり、より好ましくは 0. 3〜0. 5である。
[0062] また、溶媒の使用量は、フリー体が室温で溶解する量を下限とし、結晶の収量が著 しく低下しない量を上限として適宜選択することができる力 好ましくは化合物（1)の 重量に対する容量比で 10〜50倍量 (vZw)であり、好ましくは、 20〜35倍量 (vZw )である。
[0063] 結晶晶析において、種結晶（少量の化合物（1)のナトリウム塩の C型結晶）を加えて ちょい。
[0064] 晶析した結晶を通常の濾過操作で分離し、必要に応じて溶媒で洗浄し、さらに乾 燥して目的の結晶を得ることができる。結晶の洗浄に使用する溶媒は、晶析溶媒と共 通である力 好ましくはトルエンおよびメチル t ブチルエーテル (9： 6〜7： 8)の混合 溶媒である。
[0065] 濾過操作で分離した結晶は、適宜、窒素気流下放置することにより、または加熱に よって乾燥することができる。乾燥は窒素気流でも減圧下でも行うことができる。減圧 度は、製造量、乾燥装置、乾燥温度等に応じて適宜選択すればよい。
乾燥時間は、残留溶媒が所定の量を下回るまでの時間を製造量、乾燥装置、乾燥 温度等に応じて適宜選択すればょ ヽ。
[0066] 「ナトリウム塩の非晶皙体の一般 告 法 (凍結 ¾法) 1
下記 (A)〜(D)の操作を適宜選択、並び替え、化合物（1)のナトリウム塩の非晶質 体を得ることができる。具体的には例えば、下記記載の実施例（凍結乾燥法)を参照 し、化合物（1)のナトリウム塩の非晶質体を製造することができる。
(A)化合物（1)のナトリウム塩と溶媒を混合する。 (B)化合物（1)のナトリウム塩と溶媒との混合物を、加熱および Zまたはソ-ケーショ ンする。
(C)化合物（1)のナトリウム塩と溶媒との混合物を冷却し、固化させる。
(D)この固化したィ匕合物（1)のナトリウム塩と溶媒との混合物を減圧下、溶媒留去（ 凍結乾燥)する。
[0067] 製造に使用する化合物（1)のナトリウム塩は、どのような形態であってもよぐ溶媒 和物でも無水物でもよぐ非晶質体でも結晶質体でもよぐこれらの混合物であっても よい。
[0068] 使用する溶媒は、アルコール系溶媒および水からなる群より選ばれる 1の溶媒また は 2の溶媒の混合溶媒を挙げることができ、好ましくは水である。
水を使用する場合の比 (容量比）は、化合物（1)のナトリウム塩の重量に対する容 量比で 3〜20倍量 (vZw)であり、好ましくは、 5〜10倍量(vZw)でぁる。
[0069] 濾過操作で分離した非晶質は、室温または加熱によって乾燥することができる。
乾燥は減圧下でも行うことができる。減圧度は、製造量、乾燥装置、乾燥温度等に 応じて適宜選択すればよい。乾燥時間は、残留溶媒が所定の量を下回るまでの時間 を製造量、乾燥装置、乾燥温度等に応じて適宜選択すればよい。
[0070] 「化 · Π )ナトリウム の の一 観告 去 (粉砕法) 1
化合物（1)のナトリウム塩を粉砕することにより（例えば、乳鉢、ボールミルなどの粉 砕機を用いた粉砕)、化合物（1)のナトリウム塩の非晶質体を得ることができる。製造 に使用する化合物（1)のナトリウム塩は、どのような形態であってもよぐ溶媒和物で も無水物でもよぐ非晶質体でも結晶質体でもよぐこれらの混合物であってもよい。 具体的には例えば、下記の実施例（粉砕法)を参照し、化合物（1)のナトリウム塩の 非晶質体を製造することができる。
[0071] 「化合物 (1)ナトリウム塩の非晶皙体の一般製诰方法 (噜霧乾燥法) 1
化合物（1)のナトリウム塩をスプレードライ法により、化合物（1)のナトリウム塩の非 晶質体を得ることができる。製造に使用する化合物（1)のナトリウム塩は、どのような 形態であってもよぐ溶媒和物でも無水物でもよぐ非晶質体でも結晶質体でもよぐ これらの混合物であってもよい。用いる溶媒は、化合物（1)のナトリウム塩を溶解可能 であれば水、有機溶媒、その混合物の何れであってもよい。
[0072] 本発明の塩または結晶を医薬として使用する場合、通常、本発明の塩または結晶 と適当な添加剤とを混和し、製剤化したものを使用する。ただし、本発明の塩および 結晶を原体のまま医薬として使用することを否定するものではない。
[0073] 上記添加剤としては、一般に医薬に使用される、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤 、着色剤、矯味矯臭剤、乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、 緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤、吸収促進剤等を挙げることができ、所望によ り、これらを適宜組み合わせて使用することもできる。
[0074] 賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、ブドウ糖、コーンスターチ、マン-トール、ソル ビトール、デンプン、 α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、軽質無水ケィ酸、 ケィ酸アルミニウム、ケィ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水 素カルシウム等を挙げることができる。
[0075] 結合剤としては、例えばポリビュルアルコール、メチルセルロース、ェチルセルロー ス、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロー ス、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニノレ ピロリドン、マクロゴール等を挙げることができる。
[0076] 滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル 酸ステアリルナトリウム、タルク、ポリエチレングリコール、コロイドシリカ等を挙げること ができる。
[0077] 崩壊剤としては、例えば結晶セルロース、寒天、ゼラチン、炭酸カルシウム、炭酸水 素ナトリウム、クェン酸カルシウム、デキストリン、ぺクチン、低置換度ヒドロキシプロピ ノレセノレロース、カノレボキシメチノレセノレロース、カノレボキシメチノレセノレロースカノレシゥム 、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチ ナトリウム等を挙げることができる。
[0078] 着色剤としては、三-酸化鉄、黄色三-酸化鉄、カルミン、カラメル、 β一力ロチン、 酸化チタン、タルク、リン酸リボフラビンナトリウム、黄色アルミニウムレーキ等、医薬品 に添加することが許可されているものを挙げることができる。
[0079] 矯味矯臭剤としては、ココア末、ハツ力脳、芳香散、ハツ力油、竜脳、桂皮末等を挙 げることができる。
[0080] 乳化剤または界面活性剤としては、ステアリルトリエタノールァミン、ラウリル硫酸ナト リウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、モノステアリン酸グリセリン、ショ糖脂肪 酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル等を挙げることができる。
[0081] 溶解補助剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、安息香酸ベン ジル、エタノール、コレステロール、トリエタノールァミン、炭酸ナトリウム、クェン酸ナト リウム、ポリソルベート 80、ニコチン酸アミド等を挙げることができる。
[0082] 懸濁化剤としては、前記界面活性剤のほか、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロ リドン、メチノレセノレロース、ヒドロキシメチノレセノレロース、ヒドロキシェチノレセノレロース、 ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子を挙げることができる。
[0083] 等張化剤としては、ブドウ糖、塩ィ匕ナトリウム、マン-トール、ソルビトール等を挙げ ることがでさる。
[0084] 緩衝剤としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クェン酸塩などの緩衝液を挙げること ができる。
[0085] 防腐剤としては、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、ベンジルァ ルコール、フエネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等を挙げることができる。
[0086] 抗酸化剤としては、亜硫酸塩、ァスコルビン酸、 a—トコフエロール等を挙げること ができる。
[0087] 安定化剤としては、一般に医薬に使用されるものを挙げることができる。
[0088] 吸収促進剤としては、一般に医薬に使用されるものを挙げることができる。
[0089] また、製剤としては、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸 入剤のような経口剤;坐剤、軟膏剤、眼軟膏剤、テープ剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤
、ノップ剤、ローション剤のような外用剤または注射剤を挙げることができる。
[0090] 経口剤は、上記添加剤を適宜組み合わせて製剤化する。なお、必要に応じてこれ らの表面をコーティングしてもよ 、。
[0091] 外用剤は、上記添加剤のうち、特に賦形剤、結合剤、矯味矯臭剤、乳化剤、界面 活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤または吸 収促進剤を適宜組み合わせて製剤化する。 [0092] 注射剤は、上記添加剤のうち、特に乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤 、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤または吸収促進剤を適宜組み合 わせて製剤化する。
[0093] 本発明の化合物（1)の塩、結晶、非晶質体を含有する、人への治療または予防等 に用いるための製剤は、製剤学的に一般的に用いられている方法または下記記載 の製剤処方例によって得ることができる。
[0094] 本発明の化合物を医薬として使用する場合、その使用量は症状や年齢により異な る力 S、通常、経口剤の場合に ίま、 0. 15乃至 5000mg (好ましく ίま 0. 5乃至 1500mg )、外用剤の場合には、 0. 5乃至 1500mg (好ましくは 1. 5乃至 500mg)、注射剤の 場合には、 0. 3乃至 5000mg (好ましくは 1乃至 500mg)を 1日に 1回投与または 2乃 至 6回に分けて使用する。なお、上記経口剤および注射剤については、実際に投与 する値を、また、外用剤については、実際に生体に吸収される値を示している。
[0095] 本発明の化合物（1)の塩、結晶、非晶質体は、例えば、以下の実施例に記載した 方法により製造することができ、また、当該化合物の効果は、以下の試験例に記載し た方法により確認することができる。ただし、これらは例示的なものであって、本発明 は、如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではなぐまた本発明の範囲を逸 脱しな 、範囲で変化させてもよ!、。
[0096] 以下の参考例、実施例中の「室温」は通常約 10°Cから 35°Cを示す。％は特記しな い限り重量パーセントを示す。その他の本文中で用いられて!/、る略号は下記の意味 を示す。
s ： シングレット (singlet)
d ： ダブレット（doublet)
t ： トリプレット（triplet)
q ： クァノレテツト (quartet)
m ： マルチプレット (multiplet)
br ： ブロード (broad)
J ： カップリング疋数、 coupling constant)
Hz ： ヘルツ（Hertz) CDC1 ： 重クロロホノレム
3
DMSO-d ： 重ジメチルスルホキシド
6
D O ： 重水
2
CD OD ： 重メタノーノレ
3
NMR ： 核磁気共鳴
実施例
[0097] [製造例]
(観告例 ί) (2. 2 ジメチルー ί. 3 ジォキサン 5 ィル)メタノール
[0098] [化 1]
Figure imgf000030_0001
[0099] 2- (ヒドロキシメチル) -1,3-プロパンジオール (4.09g, 38.5mmol)、アセトン (130ml, 176 8mmol)、および 70%過塩素酸 (1.37g, 9.55mmol)の混合物を室温にて 21時間攪拌した 。濃アンモニア水にて反応混合物を pH = 9に調整した後、濃縮した。残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル： 100g,溶出溶媒：ヘプタン、ヘプタン/酢酸ェ チル = 1/3)により精製し、標記化合物 (4.83g,収率: 85.8%)を無色油状物として得た。 1H NMR (400MHz, DMSO-d ) δ ppm; 1.29(3H, s), 1.30(3H, s), 1.64— 1.74(1H, m), 3.
6
35-3.4K2H, m), 3.61(2H, dd, J=7, 12Hz), 3.82(2H, dd, J=4, 12Hz), 4.54(1H, t, J=5 Hz).
(製造例 2) 2. 3. 5 トリメチルピリジン 1—ォキシド
[0100] [化 2]
Figure imgf000030_0002
酢酸（1.43kg, 23.83mol)に 2,3,5- trimethylpyridine (1.43kg, 11.80mol)を 15分間か けて加えた。 15分後、 35%過酸化水素水（1.38kg, 14.2mol)を 30分間かけて滴下した 後に、 90から 95°Cで終夜攪拌した。反応液に亜硫酸ナトリウム（220g)を投入した。反 応混合液を、炭酸ナトリウム（2.5kg)と水（12L)の混合物に投入し、クロ口ホルムで抽 出した（3.0L X 4)。得られた有機層を結晶が析出するまで濃縮し、析出物に n-へキ サン（2.5L)を加え、氷冷下で一晩攪拌した。得られた結晶を濾過し、 目的物を 1.53kg 得た。
(製造例 3) 2. 3. 5 丄 メチルー 4一二]:口ピ ジン 1 ォキシ
[0102] [化 3]
Figure imgf000031_0001
[0103] 98%硫酸 (4.93kg, 49.3mol)に 2,3,5— trimethylpyridine 1— oxide (1.38kg, lO.lmol)を 投入した。 97%硝酸（1.44kg)を 50分間かけて滴下した後に、 85°Cで 4時間加熱した。 反応液を、炭酸水素アンモ-ゥム（10.6kg)と水（9.0L)の混合物に投入し、酢酸ェチ ルで抽出した (3.0L X 3)。得られた有機層を濃縮し、終夜真空乾燥し、 目的物を 1.50 kg /こ。
(製诰列 4) 4 クロ口一 2. 3. 5 トリメチノレピリジン 1—ォキシド
[0104] [化 4]
Figure imgf000031_0002
[0105] 2,3,5-trimethyl-4-nitropyridine 1- oxide (850g, 4.67mol)に水（400g)と 36%濃塩酸（ 1.69kg)を加え、 70°Cに加熱した。 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（115mL)を加え、 100°C に加熱した。反応終了後に 20°Cまで冷却し、炭酸カリウム（1.40kg)と水（7L)の混合物 中に投入し、クロ口ホルムで抽出し（1.0L X 3)、無水硫酸ナトリウムで乾燥後に濃縮し た。得られた粗体をジイソプロピルエーテル（500mL)と n-へキサン（1.0L)の混合液中 で 2時間攪拌した後に、吸引濾過を行った。得られた湿体を終夜真空乾燥し、 目的 物を 666.4g得た。
(製造例 5) 4—（2. 2 ジメチル— 3 ジォキサン— 5— レ 1メヒキシ— 2」 3Α 5— メチルピ ジン 1—ォキシビ
[0106] [化 5]
Figure imgf000032_0001
[0107」 4— chloro— 2,3,5— trimethylpyridine 1— oxide (840g)、（2,2— dimethy卜 1,3— dioxan— 5— yl) methanol (688g)およびトルエン（2.52L)の混合物を、水分を除去しながら加熱還流し た。共沸脱水を続けながら、水酸化カリウム（0.58kg)を 3時間 45分間かけて投入し、さ らに 2.5時間共沸脱水を続けた。反応系を 30°C以下に冷却し、酢酸ェチル（2.5L)と 1 7%食塩水（3.5L)を加えてー晚静置した。酢酸ェチル層を分取し、水層を酢酸ェチル で抽出した (1.0L X 3)。合わせた酢酸ェチル層をセライトで濾過後、減圧濃縮し、目 的物を 1.20kg得た。
(m^me) \Λ- (2. 2 ジメチルー Ι . 3 ジォキサン 5 ィル)メトキシー 3. 5—ジ
2 レビ '2ジン— 2—ィル Ί ール 1氷禾ロ物
[0108] [化 6]
Figure imgf000032_0002
[0109] 50°C〜60°Cに加熱した 4- (2,2- dimethy卜 1,3- dioxane- 5- yl)methoxy- 2,3,5- trimethy lpyridine 1- oxide (1.20kg)と酢酸ナトリウム（0.18kg)の混合物に、無水酢酸（1.10kg) を 1.5時間かけて滴下した。 0.5時間経過後に、 80°Cにて 4.5時間加熱し、内温 30°C以 下に冷却し放置した後に、減圧濃縮を行った。得られた残渣をメタノール（1.0L)に溶 解し、 48%水酸化ナトリウム水溶液（0.71kg)と冷水（2.85L)の混合物に 1時間かけてカロ えた。室温にて 5時間 45分間攪拌した後に、減圧濃縮した。濃縮残渣に水（3.0L)を 加え、トルエンで抽出し（2.3L X 4)、合わせたトルエン層を水（1.2L)で洗浄した。得ら れた有機層をセライト濾過した後に濃縮した。得られた残渣に、室温でジイソプロピ ルエーテル（1.15L)をカ卩え、さらに温水（45°C, 74mL)をカ卩えた。結晶析出を確認後 2 5°Cで 1時間攪拌し、ヘプタン（3.6L)を投入し、一晩攪拌を続けた。さらに氷冷下で 5 時間攪拌した後に濾過を行い、黄色結晶を得た。得られた黄色結晶にジイソプロピ ルエーテル（3.5L)を加え、 50°Cにて溶解した。不溶物を濾過で除去した後に、徐冷 を行い、 5°Cにて終夜熟成した。得られた結晶を濾過し、ヘプタン（0.5L)にて洗浄し、 風乾を行い、目的物を 0.69kg得た。
(製造例 7) 2— 「4— (2. 2 ジメチル一 1. 3 ジォキサン一 5—ィル)メトキシ一 3. 5 -ジメチルビ JJジン 2 ィルュメチル }チォ )_— 1H-ベンズイミ ゾール
[0110] [化 7]
Figure imgf000033_0001
[0111] [4— (2,2— dimetnyト 1 ,3— dioxan— 5— yl)methoxy— 3,5— dimethyipyndin— 2— yl]methanol mo nohydrate (690g)にトルエンをカ卩えて共沸脱水を行った（2.1L x 5, 1.75L x 1)。得られ た濃縮物にトルエン（393mL)をカ卩え、 [4- (2,2- dimethy卜 1,3- dioxan- 5- yl)methoxy- 3, 5- dimethylpyridin- 2- yl]methanolのトルエン溶液を 921 g得た。
窒素雰囲気下、 [4-(2,2-dimethyl-l,3-dioxan-5-yl)methoxy-3,5-dimethylpyridin-2 -yllmethanolのトルエン溶液 (845.7 g ,含有率 61.7%,含量 521.8 g, 1.855 mol),テト ラヒドロフラン（2609 mL)、トルエン（669 mL)、トリェチルァミン（375.3 g, 3.709 mol)を 順次投入し、ドライアイス/エタノールで冷却下撹拌した。冷却開始後 30分後からメタ ンスルフォユルクロリド（254.9 g, 2.226 mol)を 42分間で滴下した。滴下終了後、氷水 浴で冷却下撹拌した。約 1.5時間後に 2-メルカプトべンズイミダゾール（334.28 g, 2.2 26 mol)のテトラヒドロフラン（3653 mL)溶液を 2分間で投入し、室温で約 18時間撹拌を 続けた。
反応液にトルエン（3653 mL)を投入した後に、 20% w/w水酸化ナトリウム水溶液 (18 52.4 g)を投入し、さらに H O (2322 mL)をカ卩え、抽出と分液を行った。有機層を 20% w
2
/w塩化アンモ-ゥム水溶液 (4174 g)で 2回洗浄、さらに H 0 (4147 mL)で洗浄した。
2
得られた有機層を減圧濃縮 (40°C)し、茶褐色油状物を得た (2.40kg,トルエン 1446 mL,テトラヒドロフラン 168mL含有， ^ -NMR ^ベクトルから算出）。
得られた茶褐色油状物を晶析容器へ移し、トルエン（119 mL)で洗い込み、室温で 撹拌した。 10分後、 tert-ブチルメチルエーテル (134 mL)を投入し、室温撹拌を継続 した。 20分後、さらに tert-ブチルメチルエーテル (127 mL)を投入し、室温撹拌を継 続した。 30分後、さらに tert-ブチルメチルエーテル (266 mL)を 20分間で滴下し、室 温撹拌を継続した。 1分後、さらに tert-ブチルメチルエーテル (522 mL)を滴下してい たところ、 8分後に結晶析出を確認、計 1時間 20分力けて滴下を終了した。 40分間室 温撹拌した後、ヘプタン（2348 mL)を 1時間 17分かけて滴下し、室温で終夜撹拌した ヘプタンを滴下して約 15.5時間後、析出した結晶を吸引濾取し、トルエン/ tert-ブ チルメチルエーテル/ヘプタン（587 mL/391 mL/587 mL)でリンスした後、吸引乾燥 した。得られた湿体結晶を通風乾燥 (50°C)し、目的物を得た。
収量： 619.0 g、含有率： 96.5%、含有量： 597.3 g、収率： 77.8% (含有量ベース）、 HPLC 純度： 98.0%
[0112] < HPLC分析条件 (反応チェック、 HPLC純度測定、および定量） >
Column: YMC- Pack Pro C18 AS- 302 (5 μ m, 4.6mm I.D. x 150mm I.D.)
Eluent: A solution (Acetonitrile/ 20mM Ammonium Acetate aq. = 100/900 (v/v)), B solution (Acetonitrile /20mM Ammonium Acetate aq. = 800/200 (v/v))
Flow rate: 1.0 mL/min
Detection: UV 254 nm
Oven temp.: 25 °C
Sample temp.: 25 °C
Gradient condition (time/B solution cone): 0.01 min/0%, 25min/100%, 30 min/100% , 30.01 min/0%, 40 min/stop
[0113] [実施例] 以下の実施例においては、 2— ({ [4— (2, 2 ジメチルー 1, 3 ジォキサン— 5— ィル)メトキシ—3, 5 ジメチルビリジンー2 ィル]メチル }チォ） 1H べンズイミダ ゾール（別名： 2- [4- (2,2- dimethy卜 1,3- dioxan- 5- ylmethoxy)- 3,5- dimethylpyridin- 2- yHnethyト sulfanyl]- 1H- benzoimidazole)を「ィ匕合物（2)」；（R)—2—（{ [4ー（2, 2— ジメチルー 1, 3 ジォキサンー5 ィル)メトキシ—3, 5 ジメチルビリジン 2—ィル ]メチル }スルフィエル） 1H べンズイミダゾール（別名：2- [4- (2,2- Dimethy卜 1,3- di oxan- 5- yl- methoxy)- 3,5- dimethylpyridin- 2- yl- methane- sulfinyl]- 1H- benzoimidazol e)を「ィ匕合物（3)」；（R)— 2— ({ [4— (2, 2 ジメチル一 1, 3 ジォキサン一 5—ィ ル)メトキシ— 3, 5 ジメチルピリジン— 2—ィル]メチル }スルフィエル）— 1H ベンズ イミダゾール ナトリウム塩（別名： (+)- Sodium 2-[4-(2,2-dimethyl-l,3-dioxan-5-yl)m ethoxy— «3,5— dimethylpyridin— 2— yl]—metnylsulnnyi—lH—benzimiaazole)を「ィ匕合物 (4) 」ともいう。ただし、本明細書中において化合物 (4)は、特に記載がない限り、下記記 載の化合物 (4)の 、ずれの結晶形、非晶質体またはこれらの混合物であってもよ!/、。 実施例 IX (R)— 2— (ί「4— (2. 2 ジメチル一 1. 3 ジォキサン一 5—ィル)メトキ シ—3. 5 ジメチルビリジンー2—ィル Ίメチル 1スルフィエル）—1H べンズイミダゾ ールのナトリウム (ナトリウム の C型結晶）
窒素雰囲気下、 2—（{ [4ー(2, 2 ジメチルー 1, 3 ジォキサンー5 ィル)メトキ シ—3, 5 ジメチルビリジンー2 ィル]メチル }チォ） 1H べンズイミダゾール（ィ匕 合物（2) ) (580. 3g,含有率 96. 5%,含量 560. Og, 1. 354mol)、トルエン（386 4mL)、 H 0 (2. 81g, 0. 156mol)を順次投入し、 60°Cで加熱下撹拌した。 6分後
2
、この懸濁液へ L—( + )—酒石酸ジェチル（122. 9g, 0. 596mol)を投入し、トルェ ン（560mL)で洗い込んだ。 30分後、溶解を確認した。 8分後、チタン (IV)テトライソ プロポキシド（77. 0g, 0. 271mol)を投入し、トルエン（56mL)で洗い込み、同温で 約 1時間加熱撹拌した。 8°C冷却に変更し、 N, N ジイソプロピルェチルァミン（56. 01g, 0. 742mol)を投入、トルエン（280mL)で洗い込んだ。 10分後、タメンヒドロべ ルォキシド（259. 2g, 1. 422mol)の卜ルェン（840mL)溶液を 47分間で滴下し、 8 °Cで約 18. 5時間後攪拌した。冷却した 30%wZwチォ硫酸ナトリウム水溶液（224 0g)を投入し、 12分間攪拌し、水層を廃棄した。有機層に 4%wZw水酸ィ匕ナトリウム 水溶液 (2240g)を投入し、攪拌、静置後、水層を分取し、（R)— 2—（{ [4 (2, 2— ジメチルー 1, 3 ジォキサンー5 ィル)メトキシ—3, 5 ジメチルビリジン 2—ィル ]メチル }スルフィエル） 1H べンズイミダゾール（ィ匕合物（3) )の水酸化ナトリウム 水抽出液を茶黄色懸濁液として得た。トルエン（7840mL)に、この化合物（3)を含 む水酸ィ匕ナトリウム水抽出液 (2. 98kg)を投入、撹拌した。この混合物へ、攪拌下に 20%wZw酢酸水溶液（400mL)、 8%NaOH水溶液（50mL)、 20%wZw酢酸水 溶液 (8mL)を順次投入し pH8. 64に調整し、静置、分液、水層を廃棄した。有機層 を 5%wZw食塩水溶液（2240g)で洗浄、分液し、化合物（3)のトルエン抽出液（7. 31kg,化合物（3)の含有量 567. 7g, 1. 322mol)を茶黄色溶液として得た。
得られたトルエン抽出液に、室温で撹拌しながら 28. 3%ナトリウムメトキシド一メタノ ール溶液（245. 6g, 1. 286mol)を 1分間で投入した。次いで、この溶液に、 tert— ブチルメチルエーテル（1120mL)を 3分間で滴下、室温で撹拌、 6分後に結晶析出 を確認、そのまま約 30分間撹拌した。さらに、 tert ブチルメチルエーテル（7840m L)を 2時間 40分間かけて滴下し、室温で終夜撹拌を継続した。
tert ブチルメチルエーテルを滴下して約 13時間後に、析出した結晶を吸引濾取 、トルエン Ztert—ブチルメチルエーテル（1047mLZl l93mL)でリンスした後、吸 引乾燥を 15分間行った。得られた湿体結晶を減圧乾燥 (40°C)し、標記化合物の結 晶（以下、「ナトリウム塩の C型結晶」と称す。）を得た。
収量： 546.8 g、含有率： 101.7%、含有量： 546.8 g (含有率 100%として）、収率： 90.9% ( 収量ベース）、 HPLC純度： 98.2%、鏡像体過剰率： 99.5% ee以上
く HPLC分析条件 (反応チェック、 HPLC純度測定、および定量） >
Column: YMC- Pack Pro C18 AS- 302 (5 μ m, 4.6mm I.D. x 150mm I.D.)
Eluent: A solution (Acetonitrile/ 20mM Ammonium Acetate aq. = 100/900 (v/v)), B solution (Acetonitrile/ 20mM Ammonium Acetate aq. = 800/200 (v/v))
Flow rate: 1.0 mL/min
Detection: UV 254 nm
Oven temp.: 25。し
Sample temp.: 25 °C Gradient condition (time/B solution cone): 0.01 min/0%, 25min/100%, 30 min/100%
, 30.01 min/0%, 40 min/stop
く HPLC分析条件 (鏡像体過剰率） >
Column: DAICEL CHIRALPAK IA (4.6mm I.D. x 250mm I.D.)
Eluent: ethanol/ tert-buthylmethylether = 150/850 (v/v)
Flow rate: 1.0 mL/min
Detection: UV 284 nm
Oven temp.: 25 °C
Sample temp.: 25 °C
[0116] 上記、「（R) 2— ({ [4— (2, 2 ジメチル一 1, 3 ジォキサン一 5—ィル)メトキシ一 3 , 5 ジメチルピリジンー2 ィル]メチル }スルフィエル） 1H べンズイミダゾール ナトリウム塩」は、上記 HPLC分析条件 (鏡像体過剰率）にて分析した際、より早く溶 出した光学活性体であった。
[0117] 実施例 2X (R) 2— (ί「4— (2. 2 ジメチル— 1. 3 ジォキサン— 5—ィル)メトキシ
- 3. 5 ジメチルピリジンー2—ィル Ίメチル }スルフィエル）—1H べンズイミダゾー ルのナトリウム (ナトリウム の Α型結晶）
2- ({ [4-(2, 2 ジメチルー 1, 3 ジォキサン一 5—ィル)メトキシ一 3, 5 ジメチ ルピリジン 2—ィル]メチル }スルフィエル） 1H—べンズイミダゾールのナトリウム 塩（実施例 IXと同様のナトリウム塩の C型結晶、 12. 41kg, netl l. 6kg)にエタノー ル（18. 30kg)を加え、さらに tert—ブチルメチルエーテル（17. 20kg)を加えた。 混合物を、ハイフロスーパーセル（和光純薬社製、コード： 534- 02315) [2. 30kg, エタノール（13. 70kg)と tert—ブチルメチルエーテル（12. 90kg)の混合液で洗浄 し、次いで tert—ブチルメチルエーテル（17. 20kg)で洗浄したものを使用した。 ]に てろ過し、エタノール（4. 60L)と tert ブチルメチルエーテル（4. 60L)の混合液で ハイフロスーパーセルを洗浄した。
合わせたろ液を、ろ過し、次いでエタノール（1. 2L)と tert ブチルメチルエーテル (1. 2L)の混合液で洗 、こんだ。
合わせたろ液に、撹拌下 20°Cで tert ブチルメチルエーテル（25. 80kg)を 14分 間かけて滴下した。この混合物をさらに 1時間 1分間撹拌後、 tert—プチルメチルェ 一テル（145. 93kg)を 2時間 46分間かけて滴下し、その後、 20°Cで 17時間 45分間 攪拌した。
混合物中に生成した析出物をろ取し、エタノール（2. 30L)と tert—ブチルメチル エーテル（15. 50kg)の混合液で洗浄し、次いで tert ブチルメチルエーテル（17. 23kg)で洗浄し、その後、 50°Cで約 36時間減圧乾燥し、さらに篩（目開き 1. OOmm )に通して、標記化合物の白色結晶（以下、「ナトリウム塩の A型結晶」と称す。 ) (10. 02kg)を得た。
[0118] HPLC純度： 99.2%、含有率： 97.6%、鏡像体過剰率： 99.5%以上
[0119] く HPLC条件 (反応チェック、 HPLC純度測定、および定量） >
Column: YMC- Pack Pro C18 AS- 302, (5 μ m, 4.6mm I.D. x 150mm I.D.)
Mobile phase：
A: Acetonitrile/20mM Ammonium Acetate aq. = 100/900 (v/v)
B: Acetonitrile/20mM Ammonium Acetate aq .= 800/200 (v/v)
Time (min.): B Cone, 0.01:0 25.00:100 30.00:100 30.01:0 35.00: stop
Detection: 254nm
Flow rate: l.OmL/ min
Oven: 25°C
Measuring time: 40min
く HPLC条件 (鏡像体過剰率） >
Column: CHIRALPAK IA, 4.6mm I.D. x 250mm I.D.
Mobile phase: tert-buthylmethylether/ ethanol = 85/15 (v/v)
Detection: 284nm
Flow rate: l.OmL/ min
Oven: 25°C
Measuring time: 30min
[0120] 実施例 3X(粉砕法） （R)— 2— (ί「4— (2. 2 ジメチル一 1. 3 ジォキサン一 5— ィノレ)メトキシ一 3. 5 ジメチルビリジンー2—ィル Ίメチル }スルフィニル） 1H—ベン ズイミダゾールのナトリウム塩 (ナトリウム塩の非晶皙体）
実施例 2Xで得られた、 2— ({ [4— (2, 2 ジメチル一 1, 3 ジォキサン一 5—ィル) メトキシ— 3, 5 ジメチルビリジン— 2—ィル]メチル }スルフィエル）— 1H ベンズィ ミダゾールのナトリウム塩 (化合物 (4) ナトリウム塩の A型結晶）を、窒素気流下で約 40分間乳鉢にて粉砕し、標記化合物の非晶質体を得た。
[0121] 実施例 4X (R)— 2— (ί「4— (2. 2 ジメチル一 1. 3 ジォキサン一 5—ィル)メトキ シ—3. 5 ジメチルビリジンー2—ィル Ίメチル }スルフィニル） 1H べンズイミダゾ ールのナトリウム塩 (ナトリウム塩の Β型結晶）
ナス型コルベンに化合物 (4) (ナトリウム塩の Α型結晶、 1. 5g)を入れ、エバポレー ター間欠回転（lmin. /pause : 3se. Zrotation)下、減圧下（lmmHg) 60°C (外 温)で 2時間加熱し、その後、常圧下、密栓し一夜 23から 25°Cで保管した。
続いて、同様に化合物（4)を、エバポレーター間欠回転（lmin. /pause : 3se. / rotation)下、減圧下（lmmHg) 80°C (外温）で 2時間加熱し、次いで、減圧下（lm mHg) 100°C (外温)で 6時間加熱し、その後、常圧下、密栓し 23から 25°Cで保管し た。
さらにその後、同様に化合物 (4)を、エバポレーター間欠回転（lmin. /pause : 3 se. /rotation)下、減圧下（ImmHg) 100°C (外温)で 4時間加熱し、標記化合物 の結晶（以下、「ナトリウム塩の B型結晶」と称す。 ) (1. Og)を得た。
[0122] < HPLC条件 (反応チェック、 HPLC純度測定、および定量） >
固定相： YMC- Pack Pro C18 AS- 302(4.6mm I.D.x 150mm I.D., 5 ^ m)
移動相： A液 Acetonitrile:20mM Ammonium Acetate aq.=200:1800(v:v)
B液 Acetonitrile:20mM Ammonium Acetate aq =1600:400(v:v) 流速 ： l.OmL/min.
温度 ：25°C
検出器： UV 254nm
Gradient条件： time(min)/B液濃度 (%), 0.01/0, 25/100, 30/100, 30.01/0, 35/stop [0123] 実施例 5X (R)— 2— (ί「4— (2. 2 ジメチル一 1. 3 ジォキサン一 5—ィル)メトキ シ— 3」 5 ジメチルビリジン 2—ィル Ίメチル }スルフィニル） 1H べンズイミダゾ ールのナトリウム塩 (ナトリウム塩の D型結晶）
化合物（4) (ナトリウム塩の A型結晶）（1. 31g)に tert ブチルメチルエーテル（26 mL)とエタノール（1. 3mL)を加えた。次 、でこの混合物へ室温で攪拌しながら水（ 209mg)を加え、次いでエタノール（0. 65mL)をカ卩え、続いて、水（52mg)をカロえ、 さらにその後エタノール (0. 65mL)を加え、 2時間 29分間攪拌した。この混合物中 の析出物をろ取し、その後減圧下で乾燥し、標記化合物の結晶（以下、「ナトリウム塩 の D型結晶」と称す。 ) (857mg、白色固体)を得た。
[0124] 実施例 6X (R)— 2— ( ί「4— (2. 2 ジメチル一 1. 3 ジォキサン一 5—ィル)メトキ シ—3. 5 ジメチルビリジンー2—ィル Ίメチル }スルフィニル） 1H べンズイミダゾ ールのナトリウム (ナトリウム の G型結晶）
窒素雰囲気下、化合物（2) (520mg)に L ( + )—酒石酸ジェチル（95 μ L)とトル ェン（2. 60mL)を加え、 57°Cで加熱した。反応混合物にチタニウム (IV)イソプロボ キシド（73. を加え、同温度で 1時間加熱撹拌した後に、反応混合物を 33. 5
°Cまで冷却した。反応混合物に N, N—ジイソプロピルェチルァミン（69. 9 L)をカロ え、次いでタメンヒドロペルォキシド（80%、 232 L)を 5分間以上力けてカロえ、室温 で 17時間攪拌した。
反応混合物へ、室温で 30%チォ硫酸ナトリウム水溶液（2. OmL)を加え、十分撹 拌した後、有機層を分取した。次いで、有機層へ 1N 水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (2. 0 mL)を加え、十分撹拌した後、水層を分取した。得られた水層にメチルイソプチルケ トン（以下、「MIBK」という。 ) (2. OmL)をカロえ、攪拌しながら pHが 9. 71になるよう に 20%酢酸水を徐々に加えた。有機層を分取し、この有機層に tert ペントキシド ナトリウム（146mg)の MIBK (1. 40mL)懸濁液を滴下し、その後 15時間 50分間攪 拌した。その後、混合物にさらに MIBK (2. OmL)をカ卩え、精製した析出物をろ取し、 標記化合物の結晶（以下、「ナトリウム塩の G型結晶」と称す。）（328mg、白色固体） を得た。
[0125] 実施例 7X (R)— 2— ( ί「4— (2. 2 ジメチル一 1. 3 ジォキサン一 5—ィル)メトキ シ—3. 5 ジメチルビリジンー2—ィル Ίメチル }スルフィニル） 1H べンズイミダゾ ールのナトリウム塩 (ナトリウム塩の Η型結晶） 実施例 6Xで得られた化合物 (4)けトリウム塩の G型結晶）を約 60°Cにて 1週間保 存し、標記化合物の結晶 (以下、「ナトリウム塩の H型結晶」と称す。）を得た。
[0126] 実施例 8X (R)— 2— (ί「4— (2. 2 ジメチル一 1. 3 ジォキサン一 5—ィル)メトキ シ—3. 5 ジメチルビリジンー2—ィル Ίメチル }スルフィニル） 1H べンズイミダゾ ールのナトリウム塩 (ナトリウム塩の Ε型結晶）
化合物（2) (2. 5g)とトルエン（15mL)との混合物に、 L （ + ) 酒石酸ジェチル（ 550mg)のトルエン（2. 5mL)溶液をカ卩えた。 50°Cにて加熱、撹拌し、チタニウム（I V)イソプロポキシド（344mg)およびトルエン（2. 5mL)を加え、 1時間 10分間加熱、 撹拌した。
反応混合物に 19. 8°C (内温）にて N, N ジイソプロピルェチルァミン（337 L)を カロえた。 5°C (外温）にてタメンヒドロペルォキシド（80%, 1. 15g)およびトルエン（ 5. OmL)を 0. 2力らー 3. 1°Cにて 5分間かけてカロえた。
その後、反応混合物を撹拌しながら、 20°Cまで昇温させ、 20°Cで 4時間 40分保持 し、その後に— 1. 1から 0. 3°Cで 15時間、撹拌した。
反応混合物を— 5°C (外温）に冷却し、 30%チォ硫酸ナトリウム水（10g)を加え、十 分撹拌した後、有機層を分取した。有機層に 1N水酸化ナトリウム水溶液 (lOmL)を 加え、十分撹拌した後、水層を分取した。得られた水層に MIBK(20mL)をカ卩え、 p Hが 7. 3になるように、 20%酢酸水溶液を徐々に加えた。混合液を十分撹拌した後 、有機層を分取し、その有機層に tert ペントキシドナトリウム（701mg)のトルエン（ 7mL)溶液を滴下した。次いでこの混合物に種結晶（ィ匕合物 (4) (ナトリウム塩の D型 結晶））をカ卩え、 21時間攪拌し tert—ブチルメチルエーテル（20mL)をカ卩えた。混合 物中に生成した析出物をろ取した。得られた析出物を tert ブチルメチルエーテル および MIBK (3 : 7)混合溶液（5mL)にて洗浄し、窒素気流下で乾燥を行い、淡黄 色結晶（ナトリウム塩の D型結晶）（1. 9g)を得た。
この淡黄色結晶をさらに 60°Cにて 10日間保存し、標記化合物の結晶（以下、「ナト リウム塩の E型結晶」と称す。）を得た。
[0127] 実施例 9X(凍結乾燥法） （R)— 2—（ί「4 (2. 2 ジメチルー 1. 3 ジォキサン
5—ィレ) tキシ— 3._5 ジメチルビ]；ジン— 2—ィノレ 1メチル }スルフィエル） 1H— ベンズイミダゾールのナトリウム塩 (ナトリウム塩の非晶皙体）
2- ({ [4-(2, 2 ジメチルー 1, 3 ジォキサン一 5—ィル)メトキシ一 3, 5 ジメチ ルピリジン 2—ィル]メチル }スルフィエル） 1H—べンズイミダゾールのナトリウム 塩 (化合物 (4) ナトリウム塩の A型結晶）（1. 52g)を蒸留水（10mL)に溶解し、減 圧下に溶媒留去した。得られた残渣 (4. 5mL)に蒸留水 (4mL)を加え、この溶液を ドライアイス—アセトン浴で凍結させた。この凍結物を 14時間 46分間、室温減圧下で 溶媒留去し、標記化合物の非晶質体 (1. 43g、黄白色固体)を得た。
[0128] 実施例 10X (R) - 2- ( ( r4-(2. 2 ジメチルー 1. 3 ジォキサンー5 ィル)メト キシ—3. 5 ジメチルビリジンー2—ィル Ίメチル }スルフィニル） 1H—べンズイミダ ゾールのナトリウム (ナトリウム の F型結晶）
化合物（4) (4g)を氷浴冷却下でエタノール（8mL)を加え、次 、で 1N水酸ィ匕ナトリ ゥム水溶液（9. 31mL)を 10分間かけて滴下した。この混合物にエタノール (4mL) を加え、減圧下溶媒を留去した。次いでさらに、この混合物にエタノール (8mL)をカロ え、減圧下溶媒を留去した。さらにその後、この混合物にエタノール (8mL)を加えて 減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に、酢酸ェチル (80mL)をカ卩え、次いでこの 混合物中へ種結晶 (化合物 (4)けトリウム塩の F型結晶)）を投入し、室温で 14時間 、 4°Cで 25時間静置した。混合物中に生成した析出物をろ過し、酢酸ェチル（30mL )で洗浄し、標記化合物の結晶（以下、「ナトリウム塩の F型結晶」と称す。 ) (1. 097g 、淡黄色結晶）を得た。
[0129] 実施例 1Y (R)— 2— (ί「4— (2. 2 ジメチルー 1. 3 ジォキサン一 5—ィル)メトキ シ—3. 5 ジメチルビリジンー2—ィル Ίメチル }スルフィニル） 1H べンズイミダゾ ール (フリー体の Α型結晶）
窒素雰囲気下、化合物（2) (10g)とトルエン（50mL)の混合物に、室温で L— ( + ) 酒石酸ジェチル（1. 83mL)と水（52. 5 L)を加え、 56°Cで加熱撹拌した。反応 混合物に、同温度でチタニウム（IV)イソプロポキシド（1. 42mL)を加え、 50力ら 60 °Cで 1時間攪拌した。反応混合物を冷却し、その後 28°Cで N, N—ジイソプロピルェ チルァミン（1. 35mL)をカ卩えた。反応混合物を 3°Cに冷却し、次いで、—1. 0から 0. 6°Cにて 20分間かけて、タメンヒドロペルォキシド（80%, 4. 47mL)を加えた後、 反応混合物を— 1°Cから 1°Cの間で 21時間 35分間攪拌した。
反応混合物に、 30%チォ硫酸ナトリウム水溶液（38. 4mL)を 0. 6°Cから 2. 7°Cに て加え、十分撹拌した後、有機層を分取した。有機層に 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（ 38. 4mL)をカ卩え、十分撹拌した後、水層を分取した。得られた水層に tert ブチル メチルエーテル（38. 4mL)を加え、攪拌しながら pHが 9. 87になるように、 20%酢 酸水溶液を徐々に加えた。
3層に分離したうちの最上層（有機層 1)を分取した。下の 2層に tert プチルメチ ルエーテル (40mL)を加えた後に、攪拌しながら pHが 9. 17になるように 20%酢酸 水溶液を徐々に加えた。上層（有機層 2)を分取し、残った水層を酢酸ェチル（30m L)を加え、十分撹拌した後、有機層 (有機層 3)を分取した。有機層 1〜3を合わせて 無水硫酸マグネシウム（15g)で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下溶媒を留去した。得ら れた残渣（9. 9g)をシリカゲルカラムクロマト (NHシリカゲル、展開溶媒:酢酸ェチル およびメタノールの混合液（10 : 0, 9 : 1) )にて精製し、標記化合物の結晶（以下、「 フリー体の A型結晶」と称す。 ) (7. 4g、白色結晶）を得た。
実施例 2Y (R)— 2— (ί「4— (2. 2 ジメチル— 1. 3 ジォキサン— 5—ィル)メトキ シ—3. 5 ジメチルビリジンー2—ィル Ίメチル 1スルフィエル）—1H べンズイミダゾ ール (フリー体の Β型結晶）
化合物（2) (500mg)、トルエン（2. 5mL)および水（2. L)の混合物に、 L— ( + )—酒石酸ジェチル（91 μ L)をカ卩え、 50°Cで加熱、撹拌した。この反応混合物中 にチタニウム (IV)イソプロボキシド（71. 5 L)を添加し、 1時間 20分間加熱撹拌し た。
反応混合物に、撹拌しながら— 2°Cで N, N ジイソプロピルェチルァミン（225 L )を加え、次いで 3. 3°Cから 2. 2°Cでタメンヒドロペルォキシド（80%、 224 L) を加えた。
反応混合物を 17時間 20分間撹拌後、 30%チォ硫酸ナトリウム水溶液（2mL)を加 え、十分撹拌した後、有機層を分取した。この有機層に 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（ 2mL)をカ卩え、十分撹拌した後水層を分取した。得られた水層に tert ブチルメチル エーテル（2mL)をカ卩え、次いで pHが 8. 5になるように 20%酢酸水溶液を徐々に加 えた。混合液を十分撹拌した後、有機層を分取し、その後その有機層に種結晶 (ィ匕 合物（3) )を加え、室温で 3時間攪拌した。混合物中に生成した析出物をろ取し、 ter t ブチルメチルエーテル（2mL)で洗浄し、標記化合物の結晶（以下、「フリー体の B型結晶」と称す。 ) (318mg)を得た。
[0131] 実施例 3Y (R)— 2— (ί「4— (2. 2 ジメチルー 1. 3 ジォキサン一 5—ィル)メトキ シ—3. 5 ジメチルビリジンー2—ィル Ίメチル }スルフィニル） 1H べンズイミダゾ ール (フリー体の非晶皙体）
2- ({ [4-(2, 2 ジメチルー 1, 3 ジォキサン一 5—ィル)メトキシ一 3, 5 ジメチ ルピリジン— 2—ィル]メチル }スルフィエル） 1H ベンズイミダゾール（320mg)を t -ブチルアルコール（7mL)と蒸留水（5mL)の混合液に溶解させ、この溶液をドライ アイス一メタノール浴で凍結させた。この凍結させた溶液を 21時間 10分間、室温減 圧下で溶媒留去し固体を得た。得られた固体を 3日間室温減圧乾燥し、標記化合物 の非晶質体 (324mg、白色粉末)を得た。
[0132] 実施例 1Z (R)— 2— (ί「4— (2. 2 ジメチル— 1. 3 ジォキサン— 5—ィル)メトキ シ—3. 5—ジメチルビリジンー2—ィル Ίメチル 1スルフィエル）—1H—べンズイミダゾ ールのカリウム塩
化合物（3) (lOOmg)のトルエン（0. 36mL)溶液に、カリウムメトキシド（24. 5mg) のメタノール (0. 24mL)溶液を加え、室温で 73時間 28分間攪拌した。この混合物 中に生成した析出物をろ取した。析出物をトルエンおよびメタノール（3： 2)の混合液 (0. 4mL)にて洗浄し、乾燥し、標記化合物（84mg)を得た。
[0133] 実施例 2Z (R)— 2— (ί「4— (2. 2 ジメチルー 1. 3 ジォキサン一 5—ィル)メトキ シ—3. 5 ジメチルビリジンー2—ィル Ίメチル }スルフィニル） 1H べンズイミダゾ 一ノレのマグネシウム塩
化合物（3) (112mg)のメタノール（250 L)溶液に、マグネシウムメトキシド（6%, 229 μ L)を室温でカ卩ぇ攪拌した。 tert ブチルメチルエーテル（4. OmL)を添加し、 1時間 25分間攪拌した後、混合物中に生じた析出物をろ取した。この析出物を tert ブチルメチルエーテルおよびメタノール（9： 1)の混合液 (約 3mL)で洗浄し、減圧 下で乾燥し、標記化合物（78mg、白色固体)を得た。 [0134] 実施例 3Z (R)— 2— (ί「4— (2. 2 ジメチルー 1. 3 ジォキサン一 5—ィル)メトキ シ—3. 5 ジメチルビリジンー2—ィル Ίメチル }スルフィニル） 1H べンズイミダゾ ールのリチウム塩
リチウムメトキシド（18. 3mg)のエタノール （ImL)溶液に、化合物（3) (156mg) を加え、その後振とうした。混合物をろ過し、ろ液に t—ブチルメチルエーテル（10m L)を加えた。混合物中に生成した析出物を吸引ろ取し、析出物を t—ブチルメチル エーテル（ImL)で洗浄した。得られた析出物を一晩減圧乾燥し、標記化合物（白色 固体 53mg)を得た。
[0135] 実施例 4Z (R)— 2— (ί「4— (2. 2 ジメチルー 1. 3 ジォキサン一 5—ィル)メトキ シ—3. 5—ジメチルビリジンー2—ィル Ίメチル 1スルフィエル）—1H—べンズイミダゾ 一ルの新鉛塩
塩ィ匕亜鉛 (608mg)と精製水（ImL)の混合物に化合物 (4) (468mg)を加え、その 後振とうした。この混合物に精製水（2mL)を加え、さらに超音波照射下 (バス型ソニ ケーター)で振とうした。混合物中に生成した析出物を吸引ろ取し、析出物を精製水 ( 2mL)で洗浄した。得られた析出物を一晩減圧乾燥し，標記化合物 (淡黄色固体 4 58mg)を得た。
[0136] 実施例 5Z (R)— 2— (ί「4— (2. 2 ジメチル— 1. 3 ジォキサン— 5—ィル)メトキ シ—3. 5—ジメチルビリジンー2—ィル Ίメチル 1スルフィエル）—1H—べンズイミダゾ ールのカルシウム塩
硝酸カルシウム（892mg)と精製水（ImL)の混合物に化合物 (4) (526mg)をカロえ 、その後振とうした。この混合物に精製水（3mL)を加え、さらに超音波照射下 (バス 型ソ-ケ一ター)で振とうした。混合物中に生成した析出物を吸引ろ取し、析出物を 精製水（ImL)で洗浄した。得られた析出物を一晩減圧乾燥し，標記化合物（白色固 体 430mg)を得た。
[0137] 実施例 1Q (R)— 2— (ί「4— (2. 2 ジメチル一 1. 3 ジォキサン一 5—ィル)メトキ シ—3. 5 ジメチルビリジンー2—ィル Ίメチル }スルフィニル） 1H べンズイミダゾ ールのナトリウム塩 (ナトリウム塩の Α型結晶）
[0138] [化 8]
Figure imgf000046_0001
実施例 IXで得られた、 2— ({ [4-(2, 2—ジメチルー 1, 3—ジォキサンー5—ィル) メトキシ— 3, 5—ジメチルビリジン— 2—ィル]メチル }スルフィエル）— 1H—ベンズィ ミダゾールのナトリウム塩 (ィ匕合物（4) ナトリウム塩の C型結晶）（536.8 g, 1.189 mol) にエタノール（1074 mL)を加え、室温で溶解させ、さらに tert-ブチルメチルエーテル (1074 mL)を投入した。得られた溶液を、ハイフロスーパーセル [107.4g,エタノール/ t ert-ブチルメチルエーテル (1074 mL/1074 mL)、 tert-ブチルメチルエーテル（537 m L)で順次洗浄したもの]で吸引濾過し、ハイフロスーパーセルをエタノール/ tert-ブ チルメチルエーテル（215 mL/ 215 mL)で洗浄した。
得られた濾液を晶析容器へ移し、エタノール/ tert-ブチルメチルエーテル（54 mL/ 54 mL)で洗い込んだ後、室温で撹拌を開始した。 tert-ブチルメチルエーテル (1610 mL)を 6分間で滴下し、室温撹拌を継続した。 11分後、 tert-ブチルメチルエーテル (2 68 mL)を 2分間で滴下し、撹拌継続、 1分後に結晶析出を確認した。そのまま 31分間 室温撹拌した後、 tert-ブチルメチルエーテル (268 mL)を 9分間で滴下した。 8分間室 温撹拌後、さらに tert-ブチルメチルエーテル（8589 mL)を 1時間 10分かけて滴下し、 室温で撹拌を続けた。
tert-ブチルメチルエーテルを滴下終了してから約 22時間後に、窒素を吹きつけな がら、析出した結晶を吸引濾取、エタノール/ tert-ブチルメチルエーテル（107 mL/9 66 mL)、 tert-ブチルメチルエーテル（1074 mL)で順次洗浄し、 8分間吸引乾燥した。 得られた湿体結晶（584.54 g)のうち、 531.10gを、減圧乾燥 (50°C)し、 目的物を得た 収量： 419.6 g、 HPLC純度： 99.4%
粉末 X線結晶回折データから、上記実施例 2Xと同一の結晶（ナトリウム塩の A型結 晶）であることが確認された。 [0140] < HPLC分析条件（HPLC純度測定、および定量） >
Column: YMC- Pack Pro C18 AS- 302 (5 μ m, 4.6mm I.D. x 150mm I.D.)
Eluent: A solution (Acetonitrile/ 20mM Ammonium Acetate aq. = 100/900 (v/v)), B solution (Acetonitrile/ 20mM Ammonium Acetate aq. = 800/200 (v/v))
Flow rate: 1.0 mL/min
Detection: UV 254 nm
Oven temp.: 25 °C
Sample temp.: 25 °C
Gradient condition (time/B solution cone): 0.01 min/0%, 25min/100%, 30 min/100% , 30.01 min/0%, 40 min/stop
[0141] 実施例 2Q 2 - ( ί Γ4 - (2. 2 ジメチルー 1. 3 ジォキサンー5 ィル)メトキシー3 . 5 ジメチルピリジン一 2—ィル Ίメチル 1スルフィニル） 1H -ベンズイミダゾール（ ラセミ体)
[0142] [化 9]
Figure imgf000047_0001
[0143] 化合物（2) (424mg, 1.03mmol)のトルエン (20ml)-メタノール (2ml)溶液に、窒素雰囲 気下、 - 65°Cにて 3-クロ口過安息香酸 (246mg,含量 65%として 0.927mmol)のトルエン (1 ml)-メタノール (lml)溶液を 5分かけて滴下し、その混合物を同条件下で 45分撹拌した 。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。その混合物を酢酸ェチル にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過、濃縮した。残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル： 20g,溶出溶媒：ジクロロメタン、ジクロ ロメタン/メタノール = 10/1)により精製した。標記化合物を含むフラクションを酢酸ェ チルを用いて集め、濃縮した。残渣にジェチルエーテルを加えた。生じた沈殿物を 濾取、ジェチルエーテルにて洗浄し、標記化合物 (274mg,収率: 61.9%)を白色固形物 として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 1.32(3H, s), 1.36(3H, s), 2.02-2.13(1H, m), 2.
6
16(3H, s), 2.20(3H, s), 3.74- 3.84(4H, m), 4.00(2H, dd, J=4, 12Hz), 4.70(1H, d, J=l
4Hz), 4.79(1H, d, J=14Hz), 7.26-7.33(2H, m), 7.60-7.70(2H, m), 8.18(1H, s).
[0144] 実施例 3Q 2- ( ( Γ4-(2. 2 ジメチルー 1. 3 ジォキサンー5 ィル)メトキシー3
, 5 ジメチルピリジンー2—ィル Ίメチル }スルフィニル） 1H べンズイミダゾール のナトリウム塩 (ラセミ体）
[0145] [化 10]
Figure imgf000048_0001
[0146] 2- ({ [4-(2, 2 ジメチルー 1, 3 ジォキサン一 5—ィル)メトキシ一 3, 5 ジメチ ルピリジン 2 ィル]メチル }スルフィエル） 1H べンズイミダゾール (274mg, 0.63 8mmol)のエタノール (10ml)溶液に IN水酸化ナトリウム水溶液 (635 1,濃度 1.004Mと して 0.638mmol)を室温にてカ卩え、その混合物を濃縮した。残渣をエタノールにて 2回 共沸した。残渣をジェチルエーテルにて懸濁、超音波をかけた後、濃縮し、標記化 合物 (260mg,収率: 90.3%)を白色固形物として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 1.33(3Η, s), 1.36(3Η, s), 2.03-2.14(1Η, m), 2.
6
20(3Η, s), 2.21(3Η, s), 3.76— 3.87(4H, m), 4.00(2H, dd, J=4, 11Hz), 4.39(1H, d, J=l 3Hz), 4.75(1H, d, J=13Hz), 6.81— 6.91(2H, m), 7.40-7.48(2H, m), 8.23(1H, s).
[0147] 実施例 4Q (S) - 2- (( f4-(2. 2 ジメチル一 1. 3 ジォキサン一 5—ィル)メトキ シ—3. 5 ジメチルビリジンー2—ィル Ίメチル }スルフィニル） 1H べンズイミダゾ 一ノレ-
[0148] [化 11]
Figure imgf000049_0001
H
[0149] 2- ({ [4-(2, 2 ジメチルー 1, 3 ジォキサン一 5—ィル)メトキシ一 3, 5 ジメチ ルビリジン 2—ィル]メチル }チォ） 1H—べンズイミダゾール（化合物（2) ) (444mg, 1.07mmol)および D- (-) -酒石酸ジェチル (80.6 μ 1, 0.471mmol)のトルエン (脱水 )(2.22 ml)-水 (2.3 1, 0.128mmol)溶液を窒素雰囲気下、 50°Cにて 10分撹拌した。チタユウ ム (IV)イソプロポキシド (63.2 1, 0.214mmol)をカ卩え、その混合物を同条件にて 1時間 撹拌した。室温まで冷却した後、 Ν,Ν-ジイソプロピルェチルァミン (59.6 1, 0.342mm ol)を加え、 0°Cまで冷却した。 0°Cから 2°Cにてタメンヒドロペルォキシド (611 /z l,含量 8 0%として 3.31mmol)を 5分かけて滴下した後、その混合物を窒素雰囲気下、 0°Cから 7 °Cにて 3時間 35分撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、そ の混合物を酢酸ェチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾 過、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル： 20g,溶出溶 媒：ジクロロメタン、ジクロロメタン/メタノール = 20/1)により精製した。標記化合物を 含むフラクションを酢酸ェチルを用いて集め、濃縮し、標記化合物 (388mg,収率: 84.4 %)を無色泡状物として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 1.32(3H, s), 1.36(3H, s), 2.02-2.13(1H, m), 2.
6
16(3H, s), 2.20(3H, s), 3.74- 3.85(4H, m), 4.00(2H, dd, J=4, 12Hz), 4.70(1H, d, J=l 4Hz), 4.79(1H, d, J=14Hz), 7.26-7.34(2H, m), 7.59-7.70(2H, m), 8.18(1H, s).
HPLC;
(条件）カラム： CHIRALPAK AD- H (ダイセル化学工業社製 )(0.46cm φ X25cm)、溶離 液：へキサン/エタノール = l/l(v/v)、流速： 0.6ml/min.、検出： UV(254nm)
(分析結果）保持時間： 17.8分、鏡像体過剰率： 94.4%ee
[0150] 上記、「（S)—2—({ [4— (2, 2 ジメチルー 1, 3 ジォキサン 5 ィル)メトキシ
- 3, 5 ジメチルピリジンー2 ィル]メチル }スルフィエル） 1H べンズイミダゾー ル」は、上記 HPLC分析条件 (鏡像体過剰率）にて分析した際、より遅く溶出した光 学活性体であった。
[0151] 実施例 5Q (S) - 2 - ( ( f4 - (2. 2 ジメチル一 1. 3 ジォキサン一 5—ィル)メトキ シ—3. 5 ジメチルビリジンー2—ィル Ίメチル }スルフィニル） 1H べンズイミダゾ ール ナトリウム塩
[0152] [化 12]
Figure imgf000050_0001
[0153] (S) - 2 - ( { [4 - (2, 2 ジメチルー 1 , 3 ジォキサン一 5—ィル)メトキシ一 3, 5— ジメチルピリジン 2 ィル]メチル }スルフィエル） 1H べンズイミダゾール (379mg , 0.882mmol)のエタノール (10ml)溶液に IN水酸化ナトリウム水溶液 (878 1,濃度 1.00 4Mとして 0.882mmol)を室温にてカ卩え、その混合物を濃縮した。残渣をエタノールにて 共沸した。残渣をジェチルエーテルにて懸濁、超音波をかけた後、濃縮し、標記化 合物 (365mg,収率: 91.7%)を白色固形物として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 1.33(3H, s), 1.36(3H, s), 2.03-2.13(1H, m), 2.
6
20(3H, s), 2.21(3H, s), 3.76- 3.88(4H, m), 4.00(2H, dd, J=4, 12Hz), 4.38(1H, d, J=l 3Hz), 4.75(1H, d, J=13Hz), 6.81— 6.90(2H, m), 7.40-7.47(2H, m), 8.23(1H, s).
HPLC;
(条件）カラム： CHIRALPAK AD- H (ダイセル化学工業社製 )(0.46cm φ X25cm)、溶離 液：へキサン/エタノール = l/l(v/v)、流速： 0.6ml/min.、検出： UV(254nm)
(分析結果）保持時間： 17.0分、鏡像体過剰率： 94.9%ee
比旋光度： [ ] 27.4 = -76.29 (c =0.5, ethanol).
D
[0154] 上記、「（S)—2—( { [4— (2, 2 ジメチルー 1 , 3 ジォキサン 5 ィル)メトキシ
- 3, 5 ジメチルピリジンー2 ィル]メチル }スルフィエル） 1H べンズイミダゾー ル ナトリウム塩」は、上記 HPLC分析条件 (鏡像体過剰率）にて分析した際、より遅く 溶出した光学活性体であった。
[0155] 実施例 6Q (R) - 2- ( ( r4-(2. 2 ジメチルー 1. 3 ジォキサンー5 ィル)メトキ シ—3. 5 ジメチルビリジンー2—ィル Ίメチル }スルフィニル） 1H べンズイミダゾ 一ノレ-
[0156] [化 13]
Figure imgf000051_0001
[0157] 2- ({ [4-(2, 2 ジメチルー 1, 3 ジォキサン一 5—ィル)メトキシ一 3, 5 ジメチ ルビリジン 2 ィル]メチル }チォ） 1H ベンズイミダゾール（化合物（2) ) (591mg, 1.43mmol)および L-(+)_酒石酸ジェチル (108 μ 1, 0.629mmol)のトルエン (脱水 )(2.96 ml)-水 (3.09 1, 0.172mmol)溶液を窒素雰囲気下、 50°Cにて 5分撹拌した。チタ-ゥ ム (IV)イソプロポキシド (84.4 1, 0.286mmol)をカ卩え、その混合物を同条件にて 1時間 撹拌した。室温まで冷却した後、 Ν,Ν-ジイソプロピルェチルァミン (79.7 1, 0.458mm ol)を加え、 0°Cまで冷却した。 0°Cから 1°Cにてタメンヒドロペルォキシド (816 1,含量 8 0%として 4.42mmol)を 10分かけて滴下した後、その混合物を同条件にて 3時間 10分撹 拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、その混合物を酢酸ェ チルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過、濃縮した。残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル： 20g,溶出溶媒：ジクロロメタン、 ジクロロメタン/メタノール = 20/1)により精製した。標記化合物を含むフラクションを酢 酸ェチルを用いて集め、濃縮し、標記化合物 (498mg,収率: 81.1%)を無色泡状物とし て得た。
JH NMR (400MHz, DMSO— d ) δ ppm; 1.32(3H, s), 1.36(3H, s), 2.02-2.12(1H, m), 2.
6
16(3H, s), 2.20(3H, s), 3.74- 3.84(4H, m), 4.00(2H, dd, J=4, 12Hz), 4.70(1H, d, J=l 4Hz), 4.79(1H, d, J=14Hz), 7.26-7.34(2H, m), 7.58-7.70(2H, m), 8.18(1H, s).
HPLC;
Figure imgf000052_0001
'- M m° ZX Φ ω。9 ·ο)( ϋエ^；] _H /^ ) H- IV WdlVHIHD：マ έ （#^)
•DlclH
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96l70ZC/900Zdf/X3d 1-9 HLZZIILOOZ OAV (分析結果）保持時間： 14.4分、鏡像体過剰率： 95.4%ee
[0162] (試験例 1)慢性胃瘻管装着犬における胃酸分泌抑制効果
(1)方法
慢性胃瘻管を装着した大型犬 (体重約 14〜19kg)を用い、実施例化合物の胃酸分 泌抑制作用および胃酸分泌抑制作用持続を検討した。実験は 2日間にわたって実 施した。第 1日目はヒスタミン (50または 75 gZkgZh)を 3時間静脈内持続投与した 条件下で 20分毎に胃液を回収した。ヒスタミン投与開始 1時間後、 0.5%メチルセル口 ース溶液に懸濁または溶解した実施例化合物を 0.1ml/kgの容量で十二指腸内に留 置したカテーテルを介して投与した。その後 2時間にわたり実施例化合物の胃酸分 泌抑制作用を検討した。第 2日目（実施例化合物投与 24時間後）はヒスタミンを 2時間 静脈内持続投与した条件下で、 20分毎に胃液を回収し胃酸分泌抑制作用持続を検 討した。胃液量を測定後、 0.5mlの胃液をサンプリングし、 0.04mol/lの水酸ィ匕ナトリウ ム溶液で PH7.0まで中和滴定し酸濃度を測定した。胃液量に酸濃度を乗じ胃酸排出 量を求めた。胃酸分泌抑制作用は第 1日目の胃酸分泌抑制率 (%)で評価した。以下 に示す式より胃酸分泌抑制作用（%)を求めた。例数 2以上の場合、全ての例数の平 均値を求め示した。
胃酸分泌抑制作用（%) =(A-B)/A X 100
[A] :ヒスタミン投与開始 40分後から 1時間後までの 20分間の胃酸排出量
[B] :実施例化合物投与 1時間 40分後から 2時間後までの 20分間の胃酸排出量 胃酸分泌抑制作用持続は第 2日目の胃酸分泌抑制率 (%)で評価した。以下に示す 式より胃酸分泌抑制作用持続 (%)を求めた。
胃酸分泌抑制作用持続 (%) = (C-D) /C X 100
[C]：第 1日目のヒスタミン投与開始から 1時間後までの総胃酸排出量
[D] :第 2日目のヒスタミン投与開始から 1時間後までの総胃酸排出量
(2)結果
[0163] [表 1] 実施例 投与用量 胃酸分泌抑制作用 胃酸分泌抑制持続 例数
化合物 (mg/kg, に d .) ( ) ( % )
化合物 A 0.1 4 8 6
化合物 A 0.2 4 65 46
化合物 A 0.4 1 0 97 77
化合物 A 0.8 8 1 00 89 化合物 A: (R)— 2— ({ [4— (2, 2 ジメチル— 1, 3 ジォキサン— 5—ィル)メトキシ - 3, 5 ジメチルピリジンー2 ィル]メチル }スルフィエル） 1H べンズイミダゾー ルのナトリウム塩 (ナトリウム塩の A型結晶）
(製剤例 1)カプセル剤
化合物 A 30. Og、ェチルセルロース（商品名：エトセル、ダウケミカル社） 8. lgお よびヒドロキシプロピルセルロース（商品名： HPC— L、信越化学工業） 16. 2gを、 48 9gの無水エタノールに溶解した。この溶液をワースタ一型流動層造粒コーティング機 (商品名：マルチプレックス、パゥレック）を使用して、核物質であるノンバレル 108 (商 品名、フロイント産業） 500. lgにコーティングし乾燥させ、顆粒を得た。
次にェチルセルロース（商品名：エトセル、ダウケミカル社) 48. 6gおよびヒドロキシ プロピルセルロース（商品名： HPC— L、信越化学工業） 291. 9gを、 6860gの無水 エタノールに溶解させ、さらにステアリン酸マグネシウム（マリンクロット社） 136. 8gを 分散させたコーティング液で、上記の顆粒 554. 4gにコーティングし乾燥させ、中間 層被覆顆粒を得た。
さらに、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（商品名： HP— 55S、信越化 学工業) 460. 2gおよびジァセチノレイ匕モノグリセリド (商品名：マイバセット、タエスト' インターナショナル社) 45. 3gを、 11045gの 80%エタノール水溶液に溶解させ、さ らにタルク（商品名：タルク、松村産業 (株)） 42. 3g、酸化チタン (商品名： Titanium (IV) Oxide, MERCK) 24. 3gを分散させた後、上記の中間層被覆顆粒 1031. 7g にコーティングし乾燥させ、腸溶性顆粒を得た。
上記の腸溶性顆粒 1603. 8gに、軽質無水ケィ酸 (商品名：日本薬局方 AEROS IL— 200、 日本ァエロジル (株）） 15. Ogおよびタルク（商品名：ハイフィラー # 17、松 村産業 (株)） 15. Ogを加え、容器型混合機 (商品名： 2Z5L容器型混合機、東洋パ ッキング (株)）を使用して混合し、化合物 Aとして 1カプセル当たり lmgとなるように力 プセルに充填した。
[0165] (製剤例 2)カプセル剤
製剤例 1と同様の方法で、下記の処方により顆粒を製造し、 1カプセル当たりィ匕合 物 Aとして lOmgとなるようにカプセルに充填した。
[0166] [表 2]
Figure imgf000055_0001
単位： g ノンバレル 108 (商品名、フロイント産業）
[0167] 岡体 NMR ^ベクトルの測定
各実施例で得られた結晶（ナトリウム塩の A、 B、 Cおよび D型結晶）および非晶質 体の13 C固体 NMR ^ベクトルは、以下の条件による測定で得られた。
測定装置： AVANCE 400MHz (ブノレカー）
プローブ： 7mm—CPZMAS (ブノレカー）
NMRセル径： 7mm セル回転数： 6000回転 Z秒
測定法： CPTOSS法
観測核： 13C (共鳴周波数：100. 6248425MHz)
待ち時間： 5秒
コンタクトタイム： 1000マイクロ秒
積算回数:各結晶： 1024回、非晶質： 18296
外部標準：グリシンのカルボニル炭素の化学シフトを 176. 03ppmとした。
[0168] 実施例 2Xで得られたナトリウム塩の A型結晶の13 C固体 NMR ^ベクトルを図 1, 2 に；実施例 4Xで得られたナトリウム塩の B型結晶の13 C固体 NMR ^ベクトルを図 3, 4 に；実施例 IXで得られたナトリウム塩の C型結晶の13 C固体 NMR ^ベクトルを図 5, 6 に；実施例 5Xで得られたナトリウム塩の D型結晶の13 C固体 NMRスペクトルを図 7, 8 に；実施例 9Xで得られたナトリウム塩の非晶質体の13 C固体 NMR ^ベクトルを図 9, 10に；実施例 3Yで得られたフリー体の非晶質体の13 C固体 NMRスペクトルを図 11 に、それぞれ示した。
[0169] また、実施例 2X, 4X, IX, 5Xで得られたナトリウム塩の結晶（A、 B、 Cおよび D型 結晶）および実施例 9Xで得られたナトリウム塩の非晶質体、 3Yで得られたフリー体 の非晶質体の13 C固体 NMRスペクトルにおける主なピークの化学シフトを表 3〜8に 、それぞれ示す。なお表中、カツコ内の数字の範囲は、この化学シフトの範囲でピー クがブロードになって 、ることを表す。
[0170] [表 3]
ナトリウム塩の A型結晶 vppm)
162.8 120.6 62.0 16.7
162.1 119.4 60.6 13.7
157.2 118.5 59.1 13.2
149.8 117.1 58.4 12.1
148.2 116.3 53.3 11.1
146.8 98.3 36.4 10.2
145.2 97.7 35.5
126.1 70.4 32.5
125.5 69.1 29.4
124.9 68.4 19.6
122.7 62.8 19.0
ナトリウム塩の B型結晶 vppm)
163.0 122.6 53.3 12.2
162.4 120.0 35.7 11.1
157.4 119.0 35.3
149.3 117.1 30.0
148.6 116.2 29.4
148.0 115.4 25.3
146.8 98.3 21.7
144.9 97.3 19.7
126.1 70.2 18.9
125.6 69.1 17.8
124.8 61.2 14.2
124.6 60.3 13.2 [0172] [表 5]
Figure imgf000058_0001
[0173] [表 6]
Figure imgf000058_0002
[0174] [表 7] [0175]
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000059_0002
[0176] 赤外吸収スペクトルの沏 I定
各実施例で得られた結晶（ナトリウム塩の A B Cおよび D型結晶）および非晶質 体の赤外吸収スペクトルは、日本薬局方の一般試験法に記載された赤外スペクトル 測定法の ATR法に従 、、以下の条件による測定で得られた。
測定装置：日本分光株式会社製 FTZIR— 620
測定法: ATR法 測定範囲： 4000cm 〜650cm
分解能: 4cm_1
[0177] 実施例 2Xで得られたナトリウム塩の A型結晶の赤外線吸収スペクトル (ATR法)を 図 12に；実施例 4Xで得られたナトリウム塩の B型結晶の赤外線吸収スペクトル (AT R法)を図 13に；実施例 IXで得られたナトリウム塩の C型結晶の赤外線吸収スぺタト ル (ATR法)を図 14に；実施例 5Xで得られたナトリウム塩の D型結晶の赤外線吸収 スペクトル (ATR法)を図 15に；実施例 9Xで得られたナトリウム塩の非晶質体の赤外 線吸収スペクトル (ATR法)を図 16に；実施例 3Yで得られたフリー体の非晶質体の 赤外線吸収スペクトル (ATR法)を図 17に、それぞれ示した。
[0178] また、実施例 2X, 4X, IXおよび 5Xで得られた結晶（ナトリウム塩の A、 B、 Cおよび D型結晶）および実施例 9Xで得られたナトリウム塩の非晶質体および 3Yで得られた フリー体の非晶質体の赤外線吸収スペクトル (ATR法）における主な吸収ピークの波 数（cm—1)を表 9〜 12に示した。
[0179] [表 9] ナトリウム塩の A型結晶（cm ナトリウム塩の B型結晶（crrT1)
ヽ
1473 973 1489 1155
1456 956 1473 1072
1417 916 1457 1022
1371 865 1436 917
1295 827 1418 829
1267 799 1396 798
1197 739 1387 739
1154 1374
1099 1339
1072 1317
1021 1289
992 1267
1197 [0180] [表 10]
Figure imgf000061_0001
[0181] [表 11] ナトリウム塩の非晶質体
(実施例 9X) (cm—')
1472 917
1456 822
1373 803
1339 745
1317
1295
1269
1248
1225
1197
1154
1071
1011 [0182] [表 12]
Figure imgf000062_0001
[0183] 粉末 X線冋析パターンの測定
各実施例で得られた結晶の粉末 X線回折測定は、 日本薬局方の一般試験法に記 載された粉末 X線回折測定法に従!ヽ、以下の測定条件で行った。
(装置）
理学 X線 DTAシステム： RINT— 2000 (株式会社リガク製）
粉末 X線回折装置: RAD— 1R (株式会社リガク製）（実施例 1Z:カリウム塩） DISCOVER D8 with GADDS (実施例 4Z (亜鉛塩）、 5Z (カルシウム塩）） (操作方法）
試料について 10mm径銅板、 16mmX 20mmガラス板（実施例 1Z:カリウム塩）ま たはスライドガラス（実施例 4Z：亜鉛塩，実施例 5Z：カルシウム塩）にサンプリングし、 以下の条件で測定を行った。
使用 X線： CuK a線
管電圧: 40kV
管電流： 200mA
発散スリット： lZ2deg
受光スリット： 0. 3mm
散乱スリット： lZ2deg
走査速度: 2° Z分、 10° Z分 (実施例 10X:ナトリウム塩の F型結晶）、
5° Z分 (実施例 6X:ナトリウム塩の G型結晶，実施例 2Z:マグネシウム塩） 走査ステップ： 0.02°
測定範囲（2Θ):2〜40°
[0184] (実施例 1Z記載のカリウム塩 測定条件）
使用 X線： CuKa線
管電圧: 40kV
管電流： 20mA
発散スリット： ldeg
受光スリット： 0.15mm
散乱スリット： ldeg
走査速度: 2° Z分
走査ステップ： 0.02°
測定範囲（2Θ):2〜40°
[0185] (実施例 4Ζ記載の亜鉛塩、実施例 5Ζ記載のカルシウム塩 測定条件）
使用 X線： CuKa線
管電圧: 40kV
管電流： 20mA
コリメーター； 0.8mm ダブルスリット
試料 検出器距離; 15cm
測定時間： 3分間
測定方法:反射法
測定範囲（20):3〜25°
分解能: 0.02°
[0186] 実施例 2Xで得られたナトリウム塩の A型結晶の粉末 X線回折パターンを図 18に； 実施例 4Xで得られたナトリウム塩の B型結晶の粉末 X線回折パターンを図 19に；実 施例 IXで得られたナトリウム塩の C型結晶の粉末 X線回折パターンを図 20に；実施 例 5Xで得られたナトリウム塩の D型結晶の粉末 X線回折パターンを図 21に；実施例 8Xで得られたナトリウム塩の E型結晶の粉末 X線回折パターンを図 22に；実施例 10 Xで得られたナトリウム塩の F型結晶の粉末 X線回折パターンを図 23に；実施例 6Xで 得られたナトリウム塩の G型結晶の粉末 X線回折パターンを図 24に；実施例 7Xで得 られたナトリウム塩の H型結晶の粉末 X線回折パターンを図 25に；実施例 3Xで得ら れたナトリウム塩の非晶質体の粉末 X線回折パターンを図 26に；実施例 9Xで得られ たナトリウム塩の非晶質体の粉末 X線回折パターンを図 27に；実施例 1Yで得られた フリー体の A型結晶の粉末 X線回折パターンを図 28に；実施例 2Yで得られたフリー 体の B型結晶の粉末 X線回折パターンを図 29に；実施例 3Yで得られたフリー体の非 晶質体の粉末 X線回折パターンを図 30に；実施例 2Zで得られたマグネシウム塩の 結晶の粉末 X線回折パターンを図 31に；実施例 1Zで得られたカリウム塩の結晶の粉 末 X線回折パターンを図 32に；実施例 3Zで得られたリチウム塩の結晶の粉末 X線回 折パターンを図 33に；実施例 4Zで得られた亜鉛塩の結晶の粉末 X線回折パターン を図 34〖こ；実施例 5Zで得られたカルシウム塩の結晶の粉末 X線回折パターンを図 3 5に、それぞれ示した。
[0187] また、各実施例で得られた、 (R) - 2- ({ [4-(2, 2—ジメチル一 1, 3—ジォキサ ン— 5—ィル)メトキシ— 3, 5—ジメチルビリジン— 2—ィル]メチル }スルフィエル）— 1 H—べンズイミダゾールのナトリウム塩（ナトリウム塩の A, B, C, D, E, F, Gおよび H 型結晶）、フリー体 (フリー体の Aおよび B型結晶）、マグネシウム塩およびカリウム塩 の結晶の粉末 X線回折パターンにおける主なピークの回折角（2 Θ )を以下に示した
[0188] ナトリウム塩の A型結晶（実施例 2X)
4. 9° 、 8. 0° 、 9. 9° 、 10. 8° 、 11. 7 12. 9° 、 15. 9° 、 17. 7°
[0189] ナトリウム塩の B型結晶（実施例 4X)
5. 0° 、 9. 5° 、 9. 9° 、 11. 5° 、 13. 6 15. 6° 、 16. 5° 、 17. 6° 、 18. 1
[0190] ナトリウム塩の C型結晶（実施例 IX)
4. 9° 、 9. 8° 、 11. 4° 、 11. 7° 、 14. 6° 、 15. 7° 、 16. 2° 、 17. 3° 、 18. 9 ° 、 22. 6° [0191] ナトリウム塩の D型結晶（実施例 5X)
4. 1° 、 10. 4° 、 12. 2° 、 12. 7° 、 17. 1° 、 18. 4° 、 19. 5°
[0192] ナトリウム塩の E型結晶（実施例 8X)
4. 4° 、 9. 6° 、 10. 3° 、 16. 2° 、 17. 5° 、 18. 5° 、 19. 7°
[0193] ナトリウム塩の F型結晶（実施例 10X)
4. 2° 、 8. 6° 、 9. 7° 、 10. 3° 、 12. 7° 、 13. 2° 、 16. 5° 、 17. 5° 、 18. 5
° 、 19. 2° 、 19. 7°
[0194] ナトリウム塩の G型結晶（実施例 6X)
4. 1° 、 10. 6° 、 17. 0° 、 17. 3° 、 17. 9° 、 18. 4° 、 19. 4° 、 19. 7° 、 24.
8°
[0195] ナトリウム塩の H型結晶（実施例 7X)
4. 4° 、 10. 1° 、 10. 3° 、 16. 6° 、 17. 8° 、 18. 6° 、 19. 8° 、 20. 3、 21. 3 [0196] フリー体の A型結晶（実施例 1Y)
8. 1° 、 12. 5° 、 14. 5° 、 14. 8° 、 20. 5° 、 24. 8°
[0197] フリー体の B型結晶（実施例 2Y)
6. 0° 、 9. 0° 、 14. 7° 、 17. 2° 、 18. 9°
[0198] カリウム塩結晶（実施例 1Z)
5. 2° 、 10. 4° 、 14. 5° 、 16. 2° 、 19. 5° 、 20. 9° 、 25. 0°
[0199] マグネシウム塩結晶（実施例 2Z)
5. 4° 、 6. 6° 、 9. 4° 、 16. 2° 、 18. 0° 、 19. 9°
[0200] リチウム塩結晶（実施例 3Z)
4. 9° 、 9. 9° 、 15. 9° 、 22. 9°
産業上の利用可能性
[0201] 本発明の化合物（1)の塩、結晶、非晶質体は、優れた胃酸分泌抑制作用を有する とともに、さらに、医療用の薬剤として優れた物性を有し、逆流性食道炎、症候性逆 流性食道炎、胃潰瘍または十二指腸潰瘍等の治療または予防剤として有用な医薬 となりうる。すなわち、本発明によれば、原薬用もしくは原薬製造のための製造中間 体として利用することができる、化合物（1)の種々の塩、結晶、非晶質体を提供する ことができる。

Claims

請求の範囲
[1] 2-[({4-[(2, 2 ジメチル一 1, 3 ジォキサン一 5—ィル)メトキシ]— 3, 5 ジ メチルピリジンー2—ィル }メチル）スルフィエル] 1H—べンズイミダゾールの塩であ つて、
前記塩は、カリウム塩、マグネシウム塩、リチウム塩、カルシウム塩または亜鉛塩から なる群より選ばれる、塩。
[2] 13C固体 NMR ^ベクトルにおいて、化学シフト（±0.5ppm) 16.7ppmにピークを 有する、 2— [({4— [(2, 2 ジメチル— 1, 3 ジォキサン— 5—ィル)メトキシ]— 3, 5 -ジメチルピリジン 2 ィル }メチル）スルフィエル] 1H ベンズイミダゾールの ナトリウム塩の結晶。
[3] 赤外吸収スペクトル (ATR法）において、波数（±2cm_1)827、 1021および 1295 cm—1に吸収ピークを有する、 2-[({4-[(2, 2 ジメチル一 1, 3 ジォキサン一 5 —ィル)メトキシ]— 3, 5 ジメチルビリジン— 2—ィル }メチル)スルフィエル]— 1H— ベンズイミダゾールのナトリウム塩の結晶。
[4] 粉末 X線回折において、回折角度（20 ±0.2° )5.0° 、 8.0° 、 9.9° 、 10.8 ° 、 11.7° および 12.9° に回折ピークを有する、 2— [({4— [(2, 2 ジメチルー 1, 3 ジォキサン— 5—ィル)メトキシ]— 3, 5 ジメチルビリジン— 2—ィル }メチル） スルフィエル] 1H—べンズイミダゾールのナトリウム塩の結晶。
[5] 13C固体 NMR ^ベクトルにおいて、化学シフト（±0.5ppm)25.3ppmにピークを 有する、 2— [({4— [(2, 2 ジメチル— 1, 3 ジォキサン— 5—ィル)メトキシ]— 3, 5 -ジメチルピリジン 2 ィル }メチル）スルフィエル] 1H ベンズイミダゾールの ナトリウム塩の結晶。
[6] 赤外吸収スペクトル (ATR法）において、波数（±2cm_1)829、 1022および 1289 cm—1に吸収ピークを有する、 2-[({4-[(2, 2 ジメチル一 1, 3 ジォキサン一 5 —ィル)メトキシ]— 3, 5 ジメチルビリジン— 2—ィル }メチル)スルフィエル]— 1H— ベンズイミダゾールのナトリウム塩の結晶。
[7] 粉末 X線回折において、回折角度（20 ±0.2° )5.0° 、 9.5° 、 9.9° 、 11.4 ° 、 13.6° 、 15.6° および 16.5° に回折ピークを有する、 2— [({4— [(2, 2— ジメチル一 1, 3 ジォキサン一 5—ィル)メトキシ]— 3, 5 ジメチルピリジン一 2—ィ ル}メチル）スルフィエル] 1H—べンズイミダゾールのナトリウム塩の結晶。
[8] 13C固体 NMR ^ベクトルにおいて、化学シフト（±0. 5ppm) 137. 7ppmにピーク を有する、 2— [ ({4— [ (2, 2 ジメチル— 1, 3 ジォキサン— 5—ィル)メトキシ]― 3, 5 ジメチルピリジンー2—ィル }メチル）スルフィエル] 1H べンズイミダゾール のナトリウム塩の結晶。
[9] 赤外吸収スペクトル (ATR法）において、波数（± 2cm_1) 822および 1022cm_1に 吸収ピークを有する、 2- [ ({4- [ (2, 2 ジメチル— 1, 3 ジォキサン— 5—ィル） メトキシ]— 3, 5 ジメチルビリジン— 2—ィル }メチル)スルフィエル]― 1H ベンズィ ミダゾールのナトリウム塩の結晶。
[10] 粉末 X線回折において、回折角度（2 0 ±0. 2° ) 4. 9° 、 9. 8° 、 11. 4° 、 11.
7° 、 14. 6° 、 15. 7° 、 16. 2° 、 17. 3° および 18. 9° に回折ピークを有する、 2- [ ({4- [ (2, 2 ジメチル一 1, 3 ジォキサン一 5—ィル)メトキシ]— 3, 5 ジメ チルピリジン 2—ィル }メチル）スルフィエル] 1H—べンズイミダゾールのナトリウ ム塩の結晶。
[11] 13C固体 NMR ^ベクトルにおいて、化学シフト（±0. 5ppm) 159. 8ppmにピーク を有する、 2— [ ({4— [ (2, 2 ジメチル— 1, 3 ジォキサン— 5—ィル)メトキシ]― 3, 5 ジメチルピリジンー2—ィル }メチル）スルフィエル] 1H べンズイミダゾール のナトリウム塩の結晶。
[12] 赤外吸収スペクトル (ATR法）にお!/、て、波数（士 2cm_1) 1077cm_1に吸収ピーク を有する、 2— [ ({4— [ (2, 2 ジメチル— 1, 3 ジォキサン— 5—ィル)メトキシ]― 3, 5 ジメチルピリジンー2—ィル }メチル）スルフィエル] 1H べンズイミダゾール のナトリウム塩の結晶。
[13] 粉末 X線回折において、回折角度（2 0 ±0. 2° ) 4. 1° 、 10. 4° 、 12. 2° 、 12 . 7° 、 17. 1° 、 18. 5° および 19. 4° に回折ピークを有する、 2— [ ({4— [ (2, 2 —ジメチル— 1, 3 ジォキサン— 5—ィル)メトキシ]— 3, 5 ジメチルビリジン— 2— ィル }メチル）スルフィエル] 1H—べンズイミダゾールのナトリウム塩の結晶。
[14] 粉末 X線回折において、回折角度（2 0 ±0. 2° ) 4. 4° 、 9. 6° 、 10. 3° 、 16. 2° 、 17.5° 、 18.5° および 19.7° に回折ピークを有する、 2— [({4— [(2, 2— ジメチル一 1, 3 ジォキサン一 5—ィル)メトキシ]— 3, 5 ジメチルピリジン一 2—ィ ル}メチル）スルフィエル] 1H—べンズイミダゾールのナトリウム塩の結晶。
[15] 粉末 X線回折において、回折角度（20 ±0.2° )4.3° 、 8.6° 、 9.7° 、 10.3 ° 、 12.7° 、 13.2° 、 16.6° 、 17.5° 、 18.5° 、 19.2° および 19.8° に回 折ピークを有する、 2-[({4-[(2, 2 ジメチル— 1, 3 ジォキサン— 5—ィル)メト キシ]—3, 5 ジメチルビリジン— 2—ィル }メチル)スルフィエル]― 1H—ベンズイミ ダゾールのナトリウム塩の結晶。
[16] 粉末 X線回折において、回折角度（20 ±0.2° )4.1° 、 10.6° 、 16.9° 、 17 .3° 、 17.9° 、 18.4° 、 19.4° および 19.で に回折ピークを有する、 2— [({4 -[(2, 2 ジメチルー 1, 3 ジォキサン 5 ィル)メトキシ]— 3, 5 ジメチルピリ ジン 2—ィル }メチル）スルフィエル] 1H—べンズイミダゾールのナトリウム塩の結 曰曰 o
[17] 粉末 X線回折において、回折角度（20 ±0.2° )4.4° 、 10.1° 、 10.3° 、 16 .6° 、 17.7° 、 18.6° 、 19.8° 、 20.3° および 21.3° に回折ピークを有する
、 2-[({4-[(2, 2 ジメチル一 1, 3 ジォキサン一 5—ィル)メトキシ]— 3, 5 ジ メチルピリジンー2—ィル }メチル）スルフィエル] 1H—べンズイミダゾールのナトリウ ム塩の結晶。
[18] 非晶質である、 2-[({4-[(2, 2 ジメチル— 1, 3 ジォキサン— 5—ィル)メトキ シ]— 3, 5 ジメチルビリジン— 2—ィル }メチル)スルフィエル]― 1H ベンズイミダ ゾールのナトリウム塩。
[19] 非晶質である、 2-[({4-[(2, 2 ジメチル— 1, 3 ジォキサン— 5—ィル)メトキ シ]— 3, 5 ジメチルビリジン— 2—ィル }メチル)スルフィエル]― 1H ベンズイミダ ゾーノレ。
[20] 前記塩はカリウム塩である、請求項 1記載の塩。
[21] 粉末 X線回折において、回折角度（20 ±0.2° )5.2° 、 10.4° 、 14.5° 、 16
.2° および 19.5° に回折ピークを有する、請求項 20記載の塩の結晶。
[22] 前記塩はマグネシウム塩である、請求項 1記載の塩。 粉末 X線回折において、回折角度（2 0 ±0. 2° ) 5. 4° 、 16. 2° および 19. 9° に回折ピークを有する、請求項 22記載の塩の結晶。
前記塩はリチウム塩である、請求項 1記載の塩。
粉末 X線回折において、回折角度（2 0 ±0. 2° ) 4. 9° 、 9. 9° 、 15. 9° 、およ び 22. 9° に回折ピークを有する、請求項 24記載の塩の結晶。
前記塩はカルシウム塩である、請求項 1記載の塩。
前記塩は亜鉛塩である、請求項 1記載の塩。
粉末 X線回折において、回折角度（2 0 ±0. 2° ) 8. 1° 、 12. 5° および 20. 5° に回折ピークを有する、 2— [ ({4— [ (2, 2—ジメチル— 1, 3—ジォキサン— 5—ィル )メトキシ]— 3, 5—ジメチルビリジン— 2—ィル }メチル)スルフィエル]— 1H—ベンズ イミダゾールの結晶。
粉末 X線回折において、回折角度（2 0 ±0. 2° ) 6. 0° 、 9. 0° および 17. 3° に回折ピークを有する、 2— [ ({4— [ (2, 2—ジメチル— 1, 3—ジォキサン— 5—ィル )メトキシ]— 3, 5—ジメチルビリジン— 2—ィル }メチル)スルフィエル]— 1H—ベンズ イミダゾールの結晶。
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