KR20080108406A

KR20080108406A - 술피닐벤즈이미다졸 화합물의 염과 이것의 결정 및비정질체

Info

Publication number: KR20080108406A
Application number: KR1020087018378A
Authority: KR
Inventors: 데츠야 가와하라; 히토시 하라다; 히로키 데라우치; 노부히사 와타나베; 마사토 우에다; 아츠시 가마다; 사치코 기쿠치; 히로시 이시하라; 고이치로 고야마
Original assignee: 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤
Priority date: 2006-04-14
Filing date: 2006-10-13
Publication date: 2008-12-15
Also published as: CA2642835C; IL194478A0; WO2007122755A1; US20090182149A1; CA2642835A1; WO2007122686A1; CN101336240A; CN101336240B; EP2077265A4; AU2006342614A1; EP2077265A1

Abstract

2-[({4-[(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시]-3,5-디메틸피리딘-2-일}메틸)술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 염 및 이들의 결정 및 비정질체.

Description

술피닐벤즈이미다졸 화합물의 염과 이것의 결정 및 비정질체{SALT OF SULFINYLBENZIMIDAZOLE COMPOUND, AND CRYSTAL AND AMORPHOUS FORM THEREOF}

본 발명은, 위산 분비 억제제로서 유용한 술피닐벤즈이미다졸 화합물의 염 및 이것의 결정 및 비정질체에 관한 것이다. 또 본 발명은, 술피닐벤즈이미다졸 화합물의 프리체의 결정 및 비정질체에도 관한 것이다.

위 궤양, 십이지장 궤양 등의 소화성 궤양은, 산, 펩신 등의 공격 인자와, 점액, 혈류 등의 방어 인자와의 균형이 깨어져, 자기 소화를 일으킨 결과 발생한다고 생각되고 있다.

소화성 궤양의 치료는 내과적으로 실시하는 것이 원칙이며, 다양한 약물 요법이 시도되고 있다. 특히 최근, 위벽 세포에 존재하고 위산 분비의 최종 과정을 담당하는 효소인 H+, K+-ATP아제를 특이적으로 저해하여 산 분비를 억제하여, 그 결과 자기 소화를 방지하는 약제, 예를 들어 오메프라졸, 에소메프라졸, 판토프라졸, 란소프라졸, 라베프라졸 등이 개발되어 임상에서 사용되고 있다.

이러한 약제도 우수한 치료 효과를 갖지만, 보다 위산 분비 억제 작용의 지속성이 풍부하고, 보다 안전하며, 적절한 물리 화학적 안정성을 가지는 약제가 더욱 요구되고 있다.

본 출원시에, 2-[({4-[(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시]-3,5-디메틸피리딘-2-일}메틸)술피닐]-1H-벤즈이미다졸(이하, 화합물 (1)이라고도 함)이, 우수한 위산 분비 억제 작용(특히 위산 분비 억제 작용의 지속성이 풍부하고, 위내 pH를 장시간 높게 유지할 수 있는 작용)을 나타내고, 특히 역류성 식도염, 증후성 역류성 식도염, 위 궤양 또는 십이지장 궤양의 치료제 또는 예방제로서 유용하다는 것은 개시되어 있지 않다.

따라서, 2-[({4-[(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시]-3,5-디메틸피리딘-2-일}메틸)술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 염 및 이것의 결정의 형태에 관해서도 개시되어 있지 않다.

또, 본 발명과 특히 관련된 화합물이, 특허 문헌 1 또는 2에 기재되어 있지만, 이들 특허 문헌에 기재된 구체적 화합물과 본원의 구체적 화합물은 화학 구조에 있어서 상이하다.

특허 문헌 1: 국제 공개 제91/19712호 팜플렛

특허 문헌 2: 일본 특허 공개 소59-181277호 공보

[발명의 개시]

[발명이 해결하고자 하는 과제]

의약품으로서 유용한 화합물 및 그 염과 그 결정 및 비정질체의 물성은, 약물의 생체이용률, 원약의 순도, 제제의 처방 등에 큰 영향을 미치기 때문에, 의약품 개발에 있어서는, 그 화합물에 관하여 어느 염ㆍ결정형ㆍ비정질체가 의약품으로서 가장 우수한지를 연구할 필요가 있다. 즉, 이러한 물성은 개개의 화합물의 속성에 의존하기 때문에, 일반적으로 양호한 물성을 가지는 원약용 염ㆍ결정형ㆍ비정질체를 예측하기는 어렵고, 각 화합물마다 실제로 다양하게 검토하는 것이 요구된다.

따라서 본 발명은, 화합물 (1)에 관해, 여러가지 염과 이들의 결정 및 비정질체를 제공하는 것을 목적으로 한다. 또, 본 발명은 화합물 (1)의 결정 및 비정질체를 제공하는 것도 목적으로 한다.

[과제를 해결하기 위한 수단]

본 발명자들은, 화합물 (1)에 관해 각종 염, 결정을 합성, 단리하고, 그 물성이나 형태를 파악하여 여러가지로 검토한 결과, 양호한 물성을 가지는 원약용 또는 원약 제조를 위한 제조 중간체로서의 화합물 (1)의 염, 결정을 발견하여 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명은 다음 [1]∼[63]에 관한 것이다.

[1] 2-[({4-[(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시]-3,5-디메틸피리딘-2-일}메틸)술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 염으로서, 상기 염은 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염, 리튬염, 칼슘염 또는 아연염으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 염.

[1-2] 2-[({4-[(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시]-3,5-디메틸피리딘-2-일}메틸)술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 염으로서, 상기 염은 칼륨염, 마그네슘염, 리튬염, 칼슘염 또는 아연염으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 염.

[2] 상기 염은 나트륨염인 [1]에 기재된 염.

[3] ¹³C 고체 NMR 스펙트럼에 있어서, 화학 시프트(±0.5 ppm) 16.7 ppm에 피크를 가지는 것인 [2]에 기재된 염의 결정(나트륨염의 A형 결정).

[4] ¹³C 고체 NMR 스펙트럼에 있어서, 또한 화학 시프트(±0.5 ppm) 62.8 ppm에 피크를 가지는 것인 [3]에 기재된 결정.

[5] ¹³C 고체 NMR 스펙트럼에 있어서, 또한 화학 시프트(±0.5 ppm) 32.5, 53.3, 120.6, 122.7, 149.8 및 157.2 ppm에 피크를 가지는 것인 [4]에 기재된 결정.

[6] 적외 흡수 스펙트럼(ATR법)에 있어서, 파수(±2 cm^-1) 827, 1021 및 1295 cm^-1에 흡수 피크를 가지는 것인 [2]에 기재된 염의 결정(나트륨염의 A형 결정).

[7] 적외 흡수 스펙트럼(ATR법)에 있어서, 또한 파수(±2 cm^-1) 739 및 1099 cm^-1에 흡수 피크를 가지는 것인 [6]에 기재된 결정.

[8] 적외 흡수 스펙트럼(ATR법)에 있어서, 또한 파수(±2 cm^-1) 992 cm^-1에 흡수 피크를 가지는 것인 [7]에 기재된 결정.

[9] 분말 X선 회절에 있어서, 회절 각도(2θ±0.2°) 5.0°, 8.0°, 9.9°, 10.8°, 11.7° 및 12.9°에 회절 피크를 가지는 것인 [2]에 기재된 염의 결정(나트륨염의 A형 결정).

[10] ¹³C 고체 NMR 스펙트럼에 있어서, 화학 시프트(±0.5 ppm) 25.3 ppm에 피크를 가지는 것인 [2]에 기재된 염의 결정(나트륨염의 B형 결정).

[11] ¹³C 고체 NMR 스펙트럼에 있어서, 또한 화학 시프트(±0.5 ppm) 21.7 ppm에 피크를 가지는 것인 [10]에 기재된 결정.

[12] ¹³C 고체 NMR 스펙트럼에 있어서, 또한 화학 시프트(±0.5 ppm) 17.8 및 70.2 ppm에 피크를 가지는 것인 [11]에 기재된 결정.

[13] 적외 흡수 스펙트럼(ATR법)에 있어서, 파수(±2 cm^-1) 829, 1022 및 1289 cm^-1에 흡수 피크를 가지는 것인 [2]에 기재된 염의 결정(나트륨염의 B형 결정).

[14] 적외 흡수 스펙트럼(ATR법)에 있어서, 또한 파수(±2 cm^-1) 738 및 1387 cm^-1에 흡수 피크를 가지는 것인 [13]에 기재된 결정.

[15] 적외 흡수 스펙트럼(ATR법)에 있어서, 또한 파수(±2 cm^-1) 798 cm^-1에 흡수 피크를 가지는 것인 [14]에 기재된 결정.

[16] 분말 X선 회절에 있어서, 회절 각도(2θ±0.2°) 5.0°, 9.5°, 9.9°, 11.4°, 13.6°, 15.6° 및 16.5°에 회절 피크를 가지는 것인 [2]에 기재된 염의 결정(나트륨염의 B형 결정).

[17] ¹³C 고체 NMR 스펙트럼에 있어서, 화학 시프트(±0.5 ppm) 137.7 ppm에 피크를 가지는 것인 [2]에 기재된 염의 결정(나트륨염의 C형 결정).

[18] ¹³C 고체 NMR 스펙트럼에 있어서, 또한 화학 시프트(±0.5 ppm) 22.7 ppm에 피크를 가지는 것인 [17]에 기재된 결정.

[19] ¹³C 고체 NMR 스펙트럼에 있어서, 또한 화학 시프트(±0.5 ppm) 144.0 ppm에 피크를 가지는 것인 [18]에 기재된 결정.

[20] 적외 흡수 스펙트럼(ATR법)에 있어서, 파수(±2 cm^-1) 822 및 1022 cm^-1에 흡수 피크를 가지는 것인 [2]에 기재된 염의 결정(나트륨염의 C형 결정).

[21] 적외 흡수 스펙트럼(ATR법)에 있어서, 또한 파수(±2 cm^-1) 1244 cm^-1에 흡수 피크를 가지는 것인 [20]에 기재된 결정.

[22] 분말 X선 회절에 있어서, 회절 각도(2θ±0.2°) 4.9°, 9.8°, 11.4°, 11.7°, 14.6°, 15.7°, 16.2°, 17.3° 및 18.9°에 회절 피크를 가지는 것인 [2]에 기재된 염의 결정(나트륨염의 C형 결정).

[23] ¹³C 고체 NMR 스펙트럼에 있어서, 화학 시프트(±0.5 ppm) 159.8 ppm에 피크를 가지는 것인 [2]에 기재된 염의 결정(나트륨염의 D형 결정).

[24] ¹³C 고체 NMR 스펙트럼에 있어서, 또한 화학 시프트(±0.5 ppm) 49.6 및 165.2 ppm에 피크를 가지는 것인 [23]에 기재된 결정.

[25] ¹³C 고체 NMR 스펙트럼에 있어서, 또한 화학 시프트(±0.5 ppm) 27.8 및 72.2 ppm에 피크를 가지는 것인 [24]에 기재된 결정.

[26] 적외 흡수 스펙트럼(ATR법)에 있어서, 파수(±2 cm^-1) 1077 cm^-1에 흡수 피크를 가지는 것인 [2]에 기재된 염의 결정(나트륨염의 D형 결정).

[27] 적외 흡수 스펙트럼(ATR법)에 있어서, 또한 파수(±2 cm^-1) 830 및 1093 cm^-1에 흡수 피크를 가지는 것인 [26]에 기재된 결정.

[28] 적외 흡수 스펙트럼(ATR법)에 있어서, 또한 파수(±2 cm^-1) 1264 cm^-1에 흡수 피크를 가지는 것인 [27]에 기재된 결정.

[29] 분말 X선 회절에 있어서, 회절 각도(2θ±0.2°) 4.1°, 10.4°, 12.2°, 12.7°, 17.1°, 18.5° 및 19.4°에 회절 피크를 가지는 것인 [2]에 기재된 염의 결정(나트륨염의 D형 결정).

[30] 분말 X선 회절에 있어서, 회절 각도(2θ±0.2°) 4.4°, 9.6°, 10.3°, 16.2°, 17.5°, 18.5° 및 19.7°에 회절 피크를 가지는 것인 [2]에 기재된 염의 결정(나트륨염의 E형 결정).

[31] 분말 X선 회절에 있어서, 회절 각도(2θ±0.2°) 4.3°, 8.6°, 9.7°, 10.3°, 12.7°, 13.2°, 16.6°, 17.5°, 18.5°, 19.2° 및 19.8°에 회절 피크를 가지는 것인 [2]에 기재된 염의 결정(나트륨염의 F형 결정).

[32] 분말 X선 회절에 있어서, 회절 각도(2θ±0.2°) 4.1°, 10.6°, 16.9°, 17.3°, 17.9°, 18.4°, 19.4° 및 19.7°에 회절 피크를 가지는 것인 [2]에 기재된 염의 결정(나트륨염의 G형 결정).

[33] 분말 X선 회절에 있어서, 회절 각도(2θ± 0.2°) 4.4°, 10.1°, 10.3°, 16.6°, 17.7°, 18.6°, 19.8°, 20.3° 및 21.3°에 회절 피크를 가지는 것인 [2]에 기재된 염의 결정(나트륨염의 H형 결정).

[34] ¹³C 고체 NMR 스펙트럼에 있어서, 넓은 피크의 정점을 화학 시프트

(1) 116.5∼120.5 ppm(그 피크의 반값폭이 4.0 ppm 이상임)

에 가지는 것인 [2]에 기재된 염의 비정질체.

[35] ¹³C 고체 NMR 스펙트럼에 있어서, 또한 넓은 피크의 정점을 화학 시프트

(2) 145.5∼151.0 ppm(그 피크의 반값폭이 5.5 ppm 이상임),

(3) 125.0∼128.0 ppm(그 피크의 반값폭이 3.0 ppm 이상임), 및

(4) 10.5∼14.0 ppm(그 피크의 반값폭이 3.5 ppm 이상임)

에 각각 가지는 것인 [34]에 기재된 비정질체.

[36] ¹³C 고체 NMR 스펙트럼에 있어서, 또한 넓은 피크의 정점을 화학 시프트

(5) 97.0∼98.5 ppm(그 피크의 반값폭이 1.5 ppm 이상임), 및

(6) 59.0∼62.0 ppm(그 피크의 반값폭이 3.0 ppm 이상임)

에 각각 가지는 것인 [35]에 기재된 비정질체.

[37] 적외 흡수 스펙트럼(ATR법)에 있어서, 파수(±2 cm^-1) 803 및 1269 cm^-1에 흡수 피크를 가지는 것인 [2]에 기재된 염의 비정질체.

[38] 적외 흡수 스펙트럼(ATR법)에 있어서, 또한 파수(±2 cm^-1) 822 및 1248 cm^-1에 흡수 피크를 가지는 것인 [37]에 기재된 비정질체.

[39] 적외 흡수 스펙트럼(ATR법)에 있어서, 또한 파수(±2 cm^-1) 1071 cm^-1에 흡수 피크를 가지는 것인 [38]에 기재된 비정질체.

[40] 상기 염은 칼륨염인 [1]에 기재된 염.

[41] 분말 X선 회절에 있어서, 회절 각도(2θ±0.2°) 5.2°, 10.4°, 14.5°, 16.2° 및 19.5°에 회절 피크를 가지는 것인 [40]에 기재된 염의 결정.

[42] 상기 염은 마그네슘염인 [1]에 기재된 염.

[43] 분말 X선 회절에 있어서, 회절 각도(2θ±0.2°) 5.4°, 16.2° 및 19.9°에 회절 피크를 가지는 것인 [42]에 기재된 염의 결정.

[44] 상기 염은 리튬염인 [1]에 기재된 염.

[45] 분말 X선 회절에 있어서, 회절 각도(2θ±0.2°) 4.9°, 9.9°, 15.9° 및 22.9°에 회절 피크를 가지는 것인 [44]에 기재된 염의 결정.

[46] 상기 염은 칼슘염인 [1]에 기재된 염.

[47] 상기 염은 아연염인 [1]에 기재된 염.

[48] 분말 X선 회절에 있어서, 회절 각도(2θ±0.2°) 8.1°, 12.5° 및 20.5°에 회절 피크를 가지는 2-[({4-[(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시]-3,5-디메틸피리딘-2-일}메틸)술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 결정(프리체의 A형 결정).

[49] 분말 X선 회절에 있어서, 회절 각도(2θ±0.2°) 6.0°, 9.0° 및 17.3°에 회절 피크를 가지는 2-[({4-[(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시]-3,5-디메틸피리딘-2-일}메틸)술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 결정(프리체의 B형 결정).

[50] ¹³C 고체 NMR 스펙트럼에 있어서, 넓은 피크의 정점을 화학 시프트

(1) 119.0∼126.5 ppm(그 피크의 반값폭이 7.5 ppm 이상임)에 가지는 것인 2-[({4-[(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시]-3,5-디메틸피리딘-2-일}메틸)술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 비정질체.

[51] ¹³C 고체 NMR 스펙트럼에 있어서, 또한 넓은 피크의 정점을 화학 시프트

(2) 110.5∼114.0 ppm(그 피크의 반값폭이 3.5 ppm 이상임) 및 (3) 133.5∼136.0 ppm(그 피크의 반값폭이 2.5 ppm 이상임)에 각각 가지는 것인 [50]에 기재된 비정질체.

[52] ¹³C 고체 NMR 스펙트럼에 있어서, 또한 넓은 피크의 정점을 화학 시프트

(5) 142.5∼145.0 ppm(그 피크의 반값폭이 2.5 ppm 이상임) 및 (6) 147.5∼152.0 ppm(그 피크의 반값폭이 4.5 ppm 이상임)에 각각 가지는 것인 [51]에 기재된 비정질체.

[53] 적외 흡수 스펙트럼(ATR법)에 있어서, 파수(±2 cm^-1) 822, 1269 및 1396 cm^-1에 흡수 피크를 가지는 2-[({4-[(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시]-3,5-디메틸피리딘-2-일}메틸)술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 비정질체.

[54] 적외 흡수 스펙트럼(ATR법)에 있어서, 또한 파수(±2 cm^-1) 746 cm^-1에 흡수 피크를 가지는 것인 [53]에 기재된 비정질체.

[55] 적외 흡수 스펙트럼(ATR법)에 있어서, 또한 파수(±2 cm^-1) 1010 및 1034cm^-1에 흡수 피크를 가지는 것인 [54]에 기재된 비정질체.

[55-2] 비정질인 2-[({4-[(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시]-3,5-디메틸피리딘-2-일}메틸)술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 나트륨염.

[55-3] 비정질인 2-[({4-[(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시]-3,5-디메틸피리딘-2-일}메틸)술피닐]-1H-벤즈이미다졸.

[55-4] (S)-2-[({4-[(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시]-3,5-디메틸피리딘-2-일}메틸)술피닐]-1H-벤즈이미다졸 또는 그 나트륨염:

(100% ee의 광학 순도를 가지는 것뿐만 아니라, (S)-2-[({4-[(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시]-3,5-디메틸피리딘-2-일}메틸)술피닐]-1H-벤즈이미다졸 또는 그 나트륨염을 포함하는 것 모두를 의미함).

[55-5] (R)-2-[({4-[(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시]-3,5-디메틸피리딘-2-일}메틸)술피닐]-1H-벤즈이미다졸 또는 그 나트륨염:

(100% ee의 광학 순도를 가지는 것뿐만 아니라, (R)-2-[({4-[(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시]-3,5-디메틸피리딘-2-일}메틸)술피닐]-1H-벤즈이미다졸 또는 그 나트륨염을 포함하는 것 모두를 의미함).

[55-6] (S)-2-[({4-[(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시]-3,5-디메틸피리딘-2-일}메틸)술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 나트륨염:

(100% ee의 광학 순도를 가지는 것뿐만 아니라, (S)-2-[({4-[(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시]-3,5-디메틸피리딘-2-일}메틸)술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 나트륨염을 포함하는 것 모두를 의미함).

[55-7] (R)-2-[({4-[(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시]-3,5-디메틸피리딘-2-일}메틸)술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 나트륨염:

(100% ee의 광학 순도를 가지는 것뿐만 아니라, (R)-2-[({4-[(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시]-3,5-디메틸피리딘-2-일}메틸)술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 나트륨염을 포함하는 것 모두를 의미함).

[55-8] (S)-2-[({4-[(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시]-3,5-디메틸피리딘-2-일}메틸)술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 나트륨염((S)체)의 함유량이 1.5 중량% 이하[(S)체와 (R)체의 합계 중량에 기초한 백분율]인 (R)-2-[({4-[(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시]-3,5-디메틸피리딘-2-일}메틸)술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 나트륨염((R)체):

(즉, 97.0% ee 이상의 광학 순도인 (R)-2-[({4-[(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시]-3,5-디메틸피리딘-2-일}메틸)술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 나트륨염).

[55-9] (S)-2-[({4-[(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시]-3,5-디메틸피리딘-2-일}메틸)술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 나트륨염((S)체)의 함유량이 1 중량% 이하[(S)체와 (R)체의 합계 중량에 기초한 백분율]인 (R)-2-[({4-[(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시]-3,5-디메틸피리딘-2-일}메틸)술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 나트륨염((R)체):

(즉, 98.0% ee 이상의 광학 순도인 (R)-2-[({4-[(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시]-3,5-디메틸피리딘-2-일}메틸)술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 나트륨염).

[55-10] (S)-2-[({4-[(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시]-3,5-디메틸피리딘-2-일}메틸)술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 나트륨염((S)체)의 함유량이 0.5 중량% 이하[(S)체와 (R)체의 합계 중량에 기초한 백분율]인 (R)-2-[({4-[(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시]-3,5-디메틸피리딘-2-일}메틸)술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 나트륨염((R)체):

(즉, 99.0% ee 이상의 광학 순도인 (R)-2-[({4-[(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시]-3,5-디메틸피리딘-2-일}메틸)술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 나트륨염).

[55-11] (S)-2-[({4-[(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시]-3,5-디메틸피리딘-2-일}메틸)술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 나트륨염((S)체)의 함유량이 0.25 중량% 이하[(S)체와 (R)체의 합계 중량에 기초한 백분율]인 (R)-2-[({4-[(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시]-3,5-디메틸피리딘-2-일}메틸)술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 나트륨염((R)체):

(즉, 99.5% ee 이상의 광학 순도인 (R)-2-[({4-[(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시]-3,5-디메틸피리딘-2-일}메틸)술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 나트륨염).

[56] [1]∼[55-11] 중 어느 하나에 기재된 염, 결정 또는 비정질을 함유하는 의약.

[57] [1]∼[55-11] 중 어느 하나에 기재된 염, 결정 또는 비정질을 함유하는 위산 분비 억제제.

[58] [1]∼[55-11] 중 어느 하나에 기재된 염, 결정 또는 비정질을 함유하는 위산에 기인하는 질환의 치료제 및/또는 예방제.

[59] 위산에 기인하는 질환이 위 궤양, 십이지장 궤양, 문합부 궤양, 역류성 식도염(재연ㆍ재발을 반복하는 것을 포함함), 졸링거-엘리슨(Zollinger-Ellison) 증후군, 증후성 역류성 식도염, 내시경 음성 역류성 식도염, 비미란성 역류성 식도염, 위식도 역류증, NUD(Non-Ulcer Dyspepsia; 비궤양성 소화 불량), 인후두 이상, 바렛(Barrett) 식도, NSAID 궤양, 위염, 위출혈, 출혈성 위염, 소화관 출혈, 소화성 궤양, 출혈성 궤양, 스트레스 궤양, 위과산증, 소화 불량, 위부전, 고령자 궤양, 난치성 궤양, 급성 위점막 병변, 명치 부근의 통증, 수면시 무호흡증시의 명치 부근의 통증, 이갈기, 위통, 위트림, 메스꺼움, 구역질, 악관절증 또는 위미란인 [58]의 치료제 및/또는 예방제.

[60] 위산에 기인하는 질환이 위 궤양, 십이지장 궤양, 문합부 궤양, 역류성 식도염, 졸링거-엘리슨 증후군 또는 증후성 역류성 식도염인 [58]의 치료제 및/또는 예방제.

[61] 위산에 기인하는 질환이 역류성 식도염 또는 증후성 역류성 식도염인 [58]의 치료제 및/또는 예방제.

[62] 위산에 기인하는 질환이 위 궤양 또는 십이지장 궤양인 [58]의 치료제 및/또는 예방제.

[63] [1]∼[55-11] 중 어느 하나에 기재된 염, 결정 또는 비정질을 함유하는 위내 헬리코박터ㆍ파이로리균의 제균제 또는 제균 보조제.

이하에, 본 명세서에서 기재하는 용어, 기호 등의 의의를 설명하고, 본 발명을 상세히 설명한다.

본 명세서 중에서는, 화합물의 구조식이 편의상 일정한 이성체를 나타내는 경우가 있지만, 본 발명에는 화합물의 구조상 발생하는 모든 광학 이성체 및 이성체 혼합물을 포함하여, 편의상의 식의 기재에 한정되지 않고, 어느 하나의 이성체이어도 되고 혼합물이라도 된다. 따라서, 본 발명의 화합물에는, 광학 활성체 및 라세미체가 존재하는 경우가 있을 수 있지만, 본 발명에서는 한정되지 않고 모두 포함된다. 또, 결정 다형, 비정질이 존재하는 경우도 있지만 동일하게 한정되지 않고, 어느 하나의 결정형, 비정질의 단일물이어도 되고 혼합물이어도 되고, 그리고, 본 발명에 따른 화합물에는 무수물, 용매화물, 용매가 부착된 형태[예를 들어 부착수(付着水)를 포함하는 결정], 그 밖에 고체 중에 용매가 포함되는 형태가 포함된다.

본 발명의 「결정」 및 「비정질체」는, 특별한 규정이 없는 한 그 「결정」 또는 「비정질체」가 포함되어 있으면 특별히 한정되지 않고, 100% 순수한 형태이어도 되고, 다른 결정 다형이나 비정질체를 포함하는 형태이어도 된다. 또한, 그 「결정」 또는 「비정질체」가 미량 포함되는 형태도 본 발명의 「결정」 또는 「비정질체」에 포함된다.

본 명세서에서의 「염」이란, 화합물 (1)과 염기와의 염이라면 특별히 한정되지 않지만, 상기 화합물 (1) 중 벤즈이미다졸 골격의 1번 또는 3번 위치의 NH기에서 염기와의 염을 형성한다. 구체적으로는 예를 들어, 염기는 그 화합물 1 분자에 대해 0.1∼5 분자의 적절한 비로 염을 형성하고, 바람직하게는 1가의 염기(나트륨 등)와의 염의 경우에는, 염기는 그 화합물 1 분자에 대해 약 1 분자의 적절한 비로 염을 형성하고, 2가의 염기(마그네슘 등)와의 염의 경우에는, 염기는 그 화합물 1 분자에 대해 약 0.5 분자의 적절한 비로 염을 형성한다.

본 발명의 「용매화물」은, 염, 결정의 제조시에 사용되는 용매라면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는, 수화물, 에탄올화물, 아세톤화물, 톨루엔화물, tert-부틸메틸에테르화물 등을 들 수 있고, 적합하게는 톨루엔화물이다.

일반적으로, 분말 X선 회절에서의 회절 각도(2θ)는 ±0.2°의 범위 내에서 오차가 발생할 수 있기 때문에, 상기 회절 각도의 값은 ±0.2° 정도의 범위 내의 수치도 포함하는 것으로 이해될 필요가 있다. 따라서, 분말 X선 회절에서의 피크(회절 각도)가 완전히 일치하는 결정뿐만 아니라, 피크(회절 각도)가 ±0.2° 정도의 오차로 일치하는 결정도 본 발명에 포함된다.

본 명세서에서, 예를 들어 「회절 각도(2θ±0.2°) 4.9°에 회절 피크를 가진다」란, 「회절 각도(2θ) 4.7°∼5.1°에 회절 피크를 가진다」라는 것을 의미한다.

일반적으로, 적외 흡수 스펙트럼(ATR법(전반사 측정법))에서의 파수(cm^-1)는 ±2 cm^-1의 범위 내에서 오차가 발생할 수 있기 때문에, 상기 파수의 값은 ±2 cm^-1 정도의 범위 내의 수치도 포함하는 것으로 이해될 필요가 있다. 따라서, 적외 흡수 스펙트럼(ATR법)에서의 흡수 피크(파수)가 완전히 일치하는 결정뿐만 아니라, 흡수 피크(파수)가 ±2 cm^-1 정도의 오차로 일치하는 결정도 본 발명에 포함된다.

본 명세서에서, 예를 들어 「파수(±2 cm^-1) 827 cm^-1에 흡수 피크를 가진다」란, 「파수 825∼829 cm^-1에 흡수 피크를 가진다」라는 것을 의미한다.

일반적으로, ¹³C 고체 NMR 스펙트럼에서의 화학 시프트(ppm)는 어느 정도의 오차가 발생할 수 있기 때문에, ¹³C 고체 NMR 스펙트럼에서의 피크(화학 시프트)가 완전히 일치하는 결정뿐만 아니라, 통상의 측정 조건, 또는 본 명세서와 실질적으로 동일한 조건으로 ¹³C 고체 NMR 스펙트럼을 측정하여, 화학 시프트가 실질적으로 동등한 피크를 가지는 결정도 의미하지만, 구체적으로는 ±0.5 ppm 정도의 범위 내의 수치도 포함하는 것으로 이해된다. 구체적으로는 예를 들어, ¹³C 고체 NMR 스펙트럼에서의 피크(화학 시프트)가 완전히 일치하는 결정뿐만 아니라, 피크(화학 시프트)가 ±0.5 ppm 정도의 오차로 일치하는 결정도 본 발명에 포함된다.

본 명세서에서, 예를 들어 「화학 시프트(±0.5 ppm) 16.7 ppm에 피크를 가진다」란, 「통상의 측정 조건, 또는 본 명세서와 실질적으로 동일한 조건으로 ¹³C 고체 NMR 스펙트럼을 측정하여, 화학 시프트 16.7 ppm과 실질적으로 동등한 피크를 가진다」라는 것을 의미하지만, 구체적으로는「화학 시프트 16.2∼17.2 ppm에 피크를 가진다」라는 것을 의미한다.

본 명세서에서 「피크의 반값폭」이란, 피크 높이의 반분의 위치에서 피크 형상을 가로 방향으로 절단했을 때의 피크의 가로폭(ppm)을 의미한다. 즉, (1) 각 피크에서 베이스라인을 긋고, (2) 피크의 최대값과 베이스라인의 중간 위치에 가로선을 긋고, (3) 이 가로선이 스펙트럼과 교차하는 2 점의 폭이 반값폭이다.

일반적으로, 비정질체의 ¹³C 고체 NMR 스펙트럼에서의 화학 시프트(ppm)는 각 피크가 넓어지고 오차도 크게 발생할 수 있기 때문에, ¹³C 고체 NMR 스펙트럼에서의 피크(화학 시프트)가 완전히 일치하는 비정질체뿐만 아니라, 통상의 측정 조건, 또는 본 명세서와 실질적으로 동일한 조건으로 ¹³C 고체 NMR 스펙트럼을 측정하여, 화학 시프트가 실질적으로 동등한 피크를 가지는 비정질체도 본 발명에 포함된다.

구체적으로는 예를 들어, 「넓은 피크의 정점을 화학 시프트 116.5∼120.5 ppm(그 피크의 반값폭이 4.0 ppm 이상임)에 가진다」란, 「통상의 측정 조건, 또는 본 명세서와 실질적으로 동일한 조건으로 ¹³C 고체 NMR 스펙트럼을 측정하여, 화학 시프트 116.5∼120.5 ppm 사이에 피크의 정점을 가지며 그 피크의 반값폭이 4.0 ppm 이상인 피크와 실질적으로 동등한 피크를 가진다」는 것을 의미한다.

분말 X선 회절, 적외 흡수 스펙트럼(ATR법(전반사 측정법)), ¹³C 고체 NMR 스펙트럼 또는 ¹⁵N 고체 NMR 스펙트럼의 각 측정을 적절하게 조합하여, 제제 등의 조성물 중 또는 원약 중에 포함되는 결정 또는 비정질체의 형태(프리체 또는 염에서의 각 결정의 다형, 비정질체, 용매화물 및 무수물 모두를 포함함)를 조사할 수 있다. 측정 방법, 조건은 일반적으로 사용되고 있는 기기, 조건이라면 특별히 제한되지 않지만, 구체적으로는 예를 들어, 하기 실시예에 기재된 기기, 조건으로 측정할 수 있다. 특히, ¹⁵N 고체 NMR 스펙트럼에서는, 제제 등에 사용되는 첨가제의 피크가 검출되지 않기 때문에, 소량인 경우에도, 또 결정 또는 비정질체가 포함되는 경우에도, 양호한 감도로 각 결정 또는 비정질체의 형태를 조사할 수 있다.

이러한 방법에 의하면, 본원의 화합물 (1) 또는 그 염에 한정되지 않고, 모든 화합물에서, 제제 등의 조성물 중 또는 원약 중에 포함되는 결정 또는 비정질체의 형태를 조사할 수 있다.

즉, 다음 [X1] 및 [X2]의 방법에 의해, 제제 등의 조성물 중 또는 원약 중에 포함되는 결정 또는 비정질체의 형태를 조사할 수 있다.

[X1] 분말 X선 회절, 적외 흡수 스펙트럼[ATR법(전반사 측정법)], ¹³C 고체 NMR 스펙트럼 및/또는 ¹⁵N 고체 NMR 스펙트럼의 각 측정을 이용한, 제제 등의 조성물 중 또는 원약 중에 포함되는 결정 또는 비정질체의 형태를 조사하는 방법.

[X2] ¹⁵N 고체 NMR 스펙트럼 측정을 이용한, 제제 등의 조성물 중 또는 원약 중에 포함되는 결정 또는 비정질체의 형태를 조사하는 방법.

¹⁵N 고체 NMR 스펙트럼의 측정 조건으로는, 예를 들어 이하와 같은 조건을 들 수 있다.

측정 장치: AVANCE 400 MHz[(브루커(BRUKER)]

프로브: 7 mm-CP/MAS(브루커)

NMR 셀 직경: 7 mm

셀 회전수: 6000 회전/초

측정법: CPMASS법

관측 핵: ¹⁵N(공명 주파수: 40.5568940 MHz)

대기 시간: 3 초

컨택트 타임: 3000 마이크로초

적산 횟수: HOPE-DP: 22217회, HOPE-DS: 18984

외부 표준: 글리신의 질소의 화학 시프트를 10 ppm으로 한다.

「위산에 기인하는 질환 또는 증상」이란, 위산에 기인하는 질환 또는 증상이라면 특별히 한정되지 않지만, 적합한 예로는, 예를 들어, 위 궤양, 십이지장 궤양, 문합부 궤양, 역류성 식도염, 졸링거-엘리슨 증후군, 증후성 역류성 식도염, 내시경 음성 역류성 식도염, 비미란성 역류성 식도염 또는 급성 위점막 병변 등을 들 수 있고, 보다 적합한 예로는, 역류성 식도염, 증후성 역류성 식도염, 위 궤양 또는 십이지장 궤양을 들 수 있으며, 더욱 적합한 예로는, (1) 역류성 식도염 또는 증후성 역류성 식도염, 또는 (2) 위 궤양 또는 십이지장 궤양을 들 수 있다.

본 명세서에서 「예방제」란, 질환 또는 증상의 발증 전에 투여하는 것 이외에, 치유 후의 유지 요법제 또는 재발 방지제도 포함된다.

본 명세서에서 「제균 보조제」란, 산성 조건 하에서는 효과를 나타내기 어려운 제균제가 효과를 나타내는 환경을 갖추는 약제를 말한다.

[발명의 효과]

본 발명의 화합물 (1)의 염, 결정, 비정질체는, 우수한 위산 분비 억제 작용을 가지고, 의료용 약제로서 우수한 물성을 가지며, 역류성 식도염, 증후성 역류성 식도염, 위 궤양 또는 십이지장 궤양 등의 치료제 또는 예방제로서 유용하다.

[도면의 간단한 설명]

도 1은 실시예 2X에서 얻어진 나트륨염의 A형 결정의 ¹³C 고체 NMR 스펙트럼을 나타내는 도면이다.

도 2는 실시예 2X에서 얻어진 나트륨염의 A형 결정의 ¹³C 고체 NMR 스펙트럼을 나타내는 도면이다.

도 3은 실시예 4X에서 얻어진 나트륨염의 B형 결정의 ¹³C 고체 NMR 스펙트럼을 나타내는 도면이다.

도 4는 실시예 4X에서 얻어진 나트륨염의 B형 결정의 ¹³C 고체 NMR 스펙트럼을 나타내는 도면이다.

도 5는 실시예 1X에서 얻어진 나트륨염의 C형 결정의 ¹³C 고체 NMR 스펙트럼을 나타내는 도면이다.

도 6은 실시예 1X에서 얻어진 나트륨염의 C형 결정의 ¹³C 고체 NMR 스펙트럼을 나타내는 도면이다.

도 7은 실시예 5X에서 얻어진 나트륨염의 D형 결정의 ¹³C 고체 NMR 스펙트럼을 나타내는 도면이다.

도 8은 실시예 5X에서 얻어진 나트륨염의 D형 결정의 ¹³C 고체 NMR 스펙트럼을 나타내는 도면이다.

도 9는 실시예 9X에서 얻어진 나트륨염의 비정질체의 ¹³C 고체 NMR 스펙트럼을 나타내는 도면이다.

도 10은 실시예 9X에서 얻어진 나트륨염의 비정질체의 ¹³C 고체 NMR 스펙트럼을 나타내는 도면이다.

도 11은 실시예 3Y에서 얻어진 프리체의 비정질체의 ¹³C 고체 NMR 스펙트럼을 나타내는 도면이다.

도 12는 실시예 2X에서 얻어진 나트륨염의 A형 결정의 적외선 흡수 스펙트럼(ATR법)을 나타내는 도면이다.

도 13은 실시예 4X에서 얻어진 나트륨염의 B형 결정의 적외선 흡수 스펙트럼(ATR법)을 나타내는 도면이다.

도 14는 실시예 1X에서 얻어진 나트륨염의 C형 결정의 적외선 흡수 스펙트럼(ATR법)을 나타내는 도면이다.

도 15는 실시예 5X에서 얻어진 나트륨염의 D형 결정의 적외선 흡수 스펙트럼(ATR법)을 나타내는 도면이다.

도 16은 실시예 9X에서 얻어진 나트륨염의 비정질체의 적외선 흡수 스펙트럼(ATR법)을 나타내는 도면이다.

도 17은 실시예 3Y에서 얻어진 프리체의 비정질체의 적외선 흡수 스펙트럼(ATR법)을 나타내는 도면이다.

도 18은 실시예 2X에서 얻어진 나트륨염의 A형 결정의 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 도면이다.

도 19는 실시예 4X에서 얻어진 나트륨염의 B형 결정의 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 도면이다.

도 20은 실시예 1X에서 얻어진 나트륨염의 C형 결정의 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 도면이다.

도 21은 실시예 5X에서 얻어진 나트륨염의 D형 결정의 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 도면이다.

도 22는 실시예 8X에서 얻어진 나트륨염의 E형 결정의 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 도면이다.

도 23은 실시예 10X에서 얻어진 나트륨염의 F형 결정의 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 도면이다.

도 24는 실시예 6X에서 얻어진 나트륨염의 G형 결정의 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 도면이다.

도 25는 실시예 7X에서 얻어진 나트륨염의 H형 결정의 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 도면이다.

도 26은 실시예 3X에서 얻어진 나트륨염의 비정질체의 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 도면이다.

도 27은 실시예 9X에서 얻어진 나트륨염의 비정질체의 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 도면이다.

도 28은 실시예 1Y에서 얻어진 프리체의 A형 결정의 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 도면이다.

도 29는 실시예 2Y에서 얻어진 프리체의 B형 결정의 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 도면이다.

도 30은 실시예 3Y에서 얻어진 프리체의 비정질체의 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 도면이다.

도 31은 실시예 2Z에서 얻어진 마그네슘염의 결정의 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 도면이다.

도 32는 실시예 1Z에서 얻어진 칼륨염의 결정의 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 도면이다.

도 33은 실시예 3Z에서 얻어진 리튬염의 결정의 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 도면이다.

도 34는 실시예 4Z에서 얻어진 아연염의 결정의 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 도면이다.

도 35는 실시예 5Z에서 얻어진 칼슘염의 결정의 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 도면이다.

[발명을 실시하기 위한 최적의 실시형태]

본 발명의 화합물 (1)의 염은, 이하에 기재하는 방법에 의해 제조할 수 있다. 단, 본 발명의 화합물의 제조 방법은 이들에 한정되지 않는다.

화합물 (1)은 하기 실시예에 따라 합성할 수 있다.

염의 제조에 사용하는 화합물 (1)은 어떠한 형태이어도 된다. 즉, 수화물이어도 되고 무수물이어도 되고, 비정질체이어도 되고 결정질체(복수의 결정 다형으로 이루어진 것을 포함함)이어도 되며, 이들의 혼합물이어도 된다.

화합물 (1)의 염을 제조할 때, 화합물 (1)과 염기와 용매를 혼합하지만, 화합물 (1)과 염기와 용매를 첨가하는 순서는 한정되지 않고, 또 첨가할 때 몇 회로 나누어 첨가해도 된다.

화합물 (1)을 첨가할 때, 화합물 (1)의 고체를 첨가해도 되고, 화합물과 용매의 혼합물(용액, 현탁 또는 슬러리 상태 등)을 첨가해도 된다.

염의 제조에 사용하는 염기는, 화합물 (1)의 프리체와 혼합하여 화합물 (1)의 염을 제조할 수 있는 염기라면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 예를 들어, 금속알콕시드(예를 들어 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드 등 C1-6 알코올의 나트륨알콕시드, 마그네슘메톡시드 등의 마그네슘알콕시드, 칼륨메톡시드 등의 칼륨알콕시드, 리튬메톡시드 등의 리튬알콕시드 등), 수산화나트륨, 할로겐화금속 화합물(예를 들어 염화아연 등의 할로겐화아연), 금속질산염(예를 들어 질산칼슘 등) 등을 들 수 있고, 고체이어도 되고, 용매(물, C1-6 알코올 또는 이들의 혼합 용매)에 용해시킨 용액이어도 된다.

염의 제조에 사용하는 염기는, 염기성 물질을 용액에 용해시키지 않고 첨가해도 되고, 이들 염기성 물질을 물 또는 유기 용매에 용해시킨 염기성 용액을 첨가해도 된다.

화합물 (1)의 염을 제조할 때, 통상 사용되는 조작 방법이라면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 예를 들어, 이하와 같이 조작하여 화합물 (1)의 염을 얻을 수 있다.

화합물 (1)과 염기와 용액을 혼합한 후, 이 혼합액을 교반, 정치 또는 용매 유거(留去)하여 화합물 (1)의 염을 석출한다. 석출한 염을 통상의 여과 조작으로 분리하고, 필요에 따라 적절한 용매(통상은 석출에 사용한 용매와 동일)로 세정하고 건조시켜, 본 발명의 화합물의 염을 얻을 수 있다.

또, 상기와 같이, 한 번 화합물 (1)과 염기와의 염을 생성한 후, 또 다시 용매와 혼합하고, 이 혼합액을 교반, 정치 또는 용매 유거하여 화합물 (1)의 염을 석출한다. 석출한 염을 통상의 여과 조작으로 분리하고, 필요에 따라 적절한 용매(통상은 석출에 사용한 용매와 동일)로 세정하고 건조시켜, 본 발명의 화합물의 염을 얻을 수도 있다.

염의 제조에 사용하는 용매로서, 메틸에틸케톤, 아세톤과 같은 케톤류, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올과 같은 알코올류, 아세트산에틸, 아세트산메틸과 같은 에스테르류, 헥산, 헵탄과 같은 탄화수소류, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디옥산과 같은 에테르류, 아세트산과 같은 카르복실산류, 또는 물, 또는 이들의 혼합 용매를 전형적으로 들 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다.

용매의 사용량은, 화합물 (1)과 각 염기를 가열에 의해 혼합하는 양(예를 들어 용해, 현탁 또는 슬러리 상태 등)을 하한으로 하고, 염의 수량이 현저하게 저하하지 않는 양을 상한으로 하여 적절히 선택할 수 있다. 화합물 (1)과 각 염기를 혼합하는 온도는 용매에 따라 적절하게 선택하면 된다. 또, 최종적인 냉각 온도는, 염의 수량과 품질 등으로부터 적절히 선택할 수 있지만, 바람직하게는 실온 내지 0℃이다.

또, 화합물 (1)과 각 염기를 혼합한 용액에 빈용매(헥산, 헵탄 등)를 첨가함으로써 본 발명의 염을 석출해도 된다.

여과 조작으로 분리한 염의 건조는, 대기 하에 방치하는 것으로도 가능하지만, 대량으로 제조하는 경우에는 효율적이지 않고, 가열에 의해 건조시켜도 된다.

건조 온도는 제조량에 따라 적절히 선택할 수 있다. 건조 시간은, 잔류 용매가 소정량을 하회하기까지의 시간을 제조량, 건조 장치, 건조 온도 등에 따라 적절히 선택하면 된다. 또, 건조는 통풍 하에서도 감압 하에서도 행할 수 있지만, 감압 하에서 행하는 것이 바람직하다. 감압도는, 제조량, 건조 장치, 건조 온도 등에 따라 적절히 선택하면 된다.

[나트륨염의 A형 결정의 일반 제조 방법(1)]

하기 (A)∼(G)의 조작을 적절히 선택, 순서 변경하여, 화합물 (1)의 나트륨염의 A형 결정을 얻을 수 있다. 구체적으로는 예를 들어, 하기의 실시예를 참조하여 화합물 (1)의 나트륨염의 A형 결정을 제조할 수 있다.

(A) 화합물 (1)의 나트륨염과 용매를 혼합한다.

(B) 화합물 (1)의 나트륨염과 용매의 혼합물을 가열 교반 및/또는 초음파 처리한다.

(C) 화합물 (1)의 나트륨염과 용매의 혼합물에, 또 다른 용매(헥산, 헵탄 등의 알킬계 용매, 시클로헥산 등의 시클로알킬계 용매, 디에틸에테르 등의 에테르계 용매 등)를 첨가한다.

(D) 화합물 (1)의 나트륨염과 용매의 혼합물을 냉각 또는 동일한 온도에서 방치한다.

(E) 화합물 (1)의 나트륨염과 용매의 혼합물 중의 석출물을 여과한다.

(F) 얻어진 석출물을 세정한다.

(G) 석출물을 건조시킨다.

정석(晶析)에 사용하는 화합물 (1)의 나트륨염은, 어떠한 형태이어도 되고, 용매화물이어도 되고 무수물이어도 되고, 비정질이어도 되고 결정질이어도 되며, 이들의 혼합물이어도 된다.

정석에 사용하는 용매는, 알코올계 용매, 에테르계 용매, 알킬케톤계 용매 및 알킬계 용매로 이루어진 군에서 선택되는 1종의 용매 또는 2종의 용매의 혼합 용매를 들 수 있고, 바람직하게는 에탄올 및 메틸 t-부틸에테르의 혼합 용매이다.

에탄올 및 메틸 t-부틸에테르의 혼합 용매를 사용하는 경우의 혼합비(용량비)는 바람직하게는 2:13∼1:7이고, 보다 바람직하게는 1:9∼1:10이다.

또, 용매의 사용량은, 화합물 (1)의 나트륨염이 가열에 의해 용해되는 양을 하한으로 하고, 결정의 수량이 현저하게 저하하지 않는 양을 상한으로 하여 적절히 선택할 수 있지만, 바람직하게는 화합물 (1)의 나트륨염의 중량에 대한 용량비로 15∼40 배량(v/w)이고, 바람직하게는 20∼35 배량(v/w)이다.

화합물 (1)의 나트륨염을 가열하여 용해시키는 온도는, 용매에 따라 화합물 (1)의 나트륨염이 용해되는 온도를 적절히 선택하면 되지만, 바람직하게는 결정화 용매의 환류 온도 내지 실온이며, 보다 바람직하게는 실온이다.

정석시, 냉각시키면서 또는 동일한 온도에서 방치함으로써 결정화하지만, 냉각시키면서 결정 정석을 행하는 경우, 냉각 속도를 바꾸면, 형태가 상이한 결정(다형)을 형성할 수 있기 때문에, 결정의 품질이나 입도 등에 대한 영향을 고려하여 적절하게 냉각 속도를 조정하여 실시하는 것이 가능하다.

또, 최종적인 정석 온도는, 결정의 수량과 품질 등으로부터 적절히 선택할 수 있지만, 바람직하게는 0∼30℃이다.

결정 정석에서 종결정(소량의 화합물 (1)의 나트륨염의 A형 결정)을 첨가해도 되고, 첨가하지 않아도 된다.

정석한 결정을 통상의 여과 조작으로 분리하고, 필요에 따라 용매로 세정하고 건조시켜 원하는 결정을 얻을 수 있다. 결정의 세정에 사용하는 용매는, 정석 용매와 공통이지만, 바람직하게는 에탄올 및 메틸 t-부틸에테르(1:9∼1:10)의 혼합 용매이다.

여과 조작으로 분리한 결정은, 질소 기류 하에 실온에서 방치함으로써, 또는 가열 하에 건조시킬 수 있다. 또, 건조는 감압 하에서도 행할 수 있다. 감압도는 제조량, 건조 장치, 건조 온도 등에 따라 적절히 선택하면 된다.

건조 시간은, 잔류 용매가 소정량을 하회하기까지의 시간을 제조량, 건조 장치, 건조 온도 등에 따라 적절히 선택하면 된다.

[나트륨염의 A형 결정의 일반 제조 방법(2)]

하기 (A)∼(I)의 조작을 적절히 선택, 순서 변경하여, 화합물 (1)의 나트륨염의 A형 결정을 얻을 수 있다.

(A) 화합물 (1)과 용매(메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매)를 혼합하여, 화합물 (1)을 포함하는 용액을 조제한다. 화합물 (1)을 포함하는 용액으로는, 실시예 등에 의한 화합물 (1)의 제조시에 얻어지는 반응 처리 후의 추출액을 그대로 사용할 수도 있다. 즉, 화합물 (1)의 제조에 있어서, 반응 후의 처리시에, 용매(메틸이소부틸케톤 등의 알킬케톤계 용매, 아세트산에틸 등의 에스테르계 용매 등)로 추출하여, 얻어지는 화합물 (1)을 포함하는 용액을, 화합물 (1)을 단리 정제하지 않고 그대로 사용할 수도 있다.

(B) 나트륨염을 생성하기 위한 염기(수산화나트륨, 나트륨알콕시드 등, 또는 이들의 수용액 또는 알코올 용액)를 첨가한다.

(C) 그 혼합물을 교반 및/또는 초음파 처리한다.

(D) 그 혼합물로부터 용매를 유거한다.

(E) 그 혼합물에, 또 다른 용매(헥산, 헵탄 등의 알킬계 용매, 시클로헥산 등의 시클로알킬계 용매, 디에틸에테르 등의 에테르계 용매, 아세트산에틸 등의 에스테르계 용매 등)를 첨가한다.

(F) 그 혼합물을 냉각 또는 동일한 온도에서 방치한다.

(G) 그 혼합물 중의 석출물을 여과한다.

(H) 얻어진 석출물을 세정한다.

(I) 석출물을 건조시킨다.

정석에 사용하는 화합물 (1)은, 어떠한 형태이어도 되고, 용매화물이어도 되고 무수물이어도 되고, 비정질이어도 되고 결정질이어도 되며, 이들의 혼합물이어도 된다. 화합물 (1)의 제조 후, 화합물 (1)을 단리하지 않고, 반응 처리 후의 추출액을 그대로 사용할 수도 있다.

정석에 사용하는 용매는, 에테르계 용매, 에스테르계 용매 및 알코올계 용매로 이루어진 군에서 선택되는 1종의 용매 또는 2종 이상의 용매의 혼합 용매를 들 수 있다. 단독 용매로는, 메틸 t-부틸에테르, 메틸이소부틸케톤, 아세트산에틸이 바람직하다. 또, 혼합 용매로는, 1-프로판올과 메틸 t-부틸에테르, 2-프로판올과 메틸 t-부틸에테르, 1-부탄올과 메틸 t-부틸에테르, 메틸이소부틸케톤과 메틸 t-부틸에테르 또는 에탄올과 메틸 t-부틸에테르가 바람직하다.

이들 혼합 용매를 사용하는 경우의 혼합비(용량비)는, 바람직하게는 1:100∼1:1이고, 보다 바람직하게는 1:60∼1:2이다.

또, 용매의 사용량은, 프리체가 실온에서 용해되는 양을 하한으로 하고, 결정의 수량이 현저하게 저하하지 않는 양을 상한으로 하여 적절히 선택할 수 있지만, 바람직하게는 화합물 (1)의 중량에 대한 용량비로 5∼50 배량(v/w)이고, 바람직하게는 8∼35 배량(v/w)이다.

결정 정석에서, 종결정(소량의 화합물 (1)의 나트륨염의 A형 결정)을 첨가해도 된다.

정석한 결정을 통상의 여과 조작으로 분리하고, 필요에 따라 용매로 세정하고 건조시켜 원하는 결정을 얻을 수 있다. 결정의 세정에 사용하는 용매는 정석 용매와 공통이지만, 바람직하게는 메틸 t-부틸에테르, 아세트산에틸, 메틸이소부틸케톤의 단독 용액 또는 메틸 t-부틸에테르와 메틸이소부틸케톤의 혼합 용액이다.

여과 조작으로 분리한 결정은, 적절하게 질소 기류 하에 방치함으로써, 또는 가열에 의해 건조시킬 수 있다. 건조는 질소 기류 하에서도 감압 하에서도 행할 수 있다. 감압도는, 제조량, 건조 장치, 건조 온도 등에 따라 적절히 선택하면 된다.

[나트륨염의 C형 결정의 일반 제조 방법]

하기 (A)∼(H)의 조작을 적절히 선택, 순서 변경하여, 화합물 (1)의 나트륨염의 C형 결정을 얻을 수 있다. 구체적으로는 예를 들어, 하기의 실시예를 참조하여, 화합물 (1)의 나트륨염의 C형 결정을 제조할 수 있다.

(A) 화합물 (1)과 용매를 혼합하여, 화합물 (1)을 포함하는 용액을 조제한다. 화합물 (1)을 포함하는 용액으로는, 실시예 등에 의한 화합물 (1)의 제조시에 얻어지는 반응 처리 후의 추출액을 그대로 사용할 수도 있다. 즉, 화합물 (1)의 제조에서, 반응 후의 처리시에, 용매(톨루엔 또는 톨루엔을 포함하는 혼합 용매 등)로 추출하여, 얻어지는 화합물 (1)을 포함하는 용액을, 화합물 (1)을 단리 정제하지 않고 그대로 사용할 수도 있다.

(B) 나트륨염을 생성하기 위한 염기(수산화나트륨, 나트륨알콕시드 등 또는 이들의 용액)를 첨가한다.

(C) 그 혼합물을 가열 및/또는 초음파 처리한다.

(D) 그 혼합물에 다른 용매(헥산, 헵탄 등의 알킬계 용매, 시클로헥산 등의 시클로알킬계 용매, 디에틸에테르 등의 에테르계 용매 등)를 첨가한다.

(E) 그 혼합물을 냉각 또는 동일한 온도에서 방치한다.

(F) 그 혼합물 중의 석출물을 여과한다.

(G) 얻어진 석출물을 세정한다.

(H) 석출물을 건조시킨다.

정석에 사용하는 화합물 (1)의 나트륨염은, 어떠한 형태이어도 되고, 용매화물이어도 되고 무수물이어도 되고, 비정질이어도 되고 결정질이어도 되며, 이들의 혼합물이어도 된다. 화합물 (1)의 제조 후, 화합물 (1)을 단리하지 않고, 반응 처리 후의 추출액을 그대로 사용할 수도 있다.

정석에 사용하는 용매는, 벤젠, 톨루엔 등의 벤젠계 용매, 헥산, 헵탄 등의 알킬계 용매, 시클로헥산 등의 시클로알킬계 용매, 에테르계 용매 및 알코올계 용매로 이루어진 군에서 선택되는 1종의 용매 또는 2종 이상의 용매의 혼합 용매를 들 수 있고, 바람직하게는 톨루엔, 메틸 t-부틸에테르 및 메탄올의 혼합 용매이다. 또, 알코올계 용매(메탄올 등)를 별도로 소량 첨가해도 된다.

톨루엔이나 메틸 t-부틸에테르의 혼합 용매를 사용하는 경우의 혼합비(용량비)는, 바람직하게는 2:1∼1:2이고, 보다 바람직하게는 9:6∼7:9이다. 또, 메탄올의 사용량(용량비)은, 바람직하게는 0.2∼0.6이고, 보다 바람직하게는 0.3∼0.5이다.

또, 용매의 사용량은, 프리체가 실온에서 용해되는 양을 하한으로 하고, 결정의 수량이 현저하게 저하하지 않는 양을 상한으로 하여 적절히 선택할 수 있지만, 바람직하게는 화합물 (1)의 중량에 대한 용량비로 10∼50 배량(v/w)이고, 바람직하게는 20∼35 배량(v/w)이다.

결정 정석에서, 종결정(소량의 화합물 (1)의 나트륨염의 C형 결정)을 첨가해도 된다.

정석한 결정을 통상의 여과 조작으로 분리하고, 필요에 따라 용매로 세정하고 건조시켜 원하는 결정을 얻을 수 있다. 결정의 세정에 사용하는 용매는, 정석 용매와 공통이지만, 바람직하게는 톨루엔 및 메틸 t-부틸에테르(9:6∼7:8)의 혼합 용매이다.

[나트륨염의 비정질체의 일반 제조 방법(동결 건조법)]

하기 (A)∼(D)의 조작을 적절히 선택, 순서 변경하여, 화합물 (1)의 나트륨염의 비정질체를 얻을 수 있다. 구체적으로는 예를 들어, 하기 기재의 실시예(동결 건조법)를 참조하여, 화합물 (1)의 나트륨염의 비정질체를 제조할 수 있다.

(A) 화합물 (1)의 나트륨염과 용매를 혼합한다.

(B) 화합물 (1)의 나트륨염과 용매의 혼합물을 가열 및/또는 초음파 처리한다.

(C) 화합물 (1)의 나트륨염과 용매의 혼합물을 냉각시켜 고화시킨다.

(D) 이 고화된 화합물 (1)의 나트륨염과 용매의 혼합물을 감압 하에 용매 유거(동결 건조)한다.

제조에 사용하는 화합물 (1)의 나트륨염은, 어떠한 형태이어도 되고, 용매화물이어도 되고 무수물이어도 되고, 비정질체이어도 되고 결정질체이어도 되며, 이들의 혼합물이어도 된다.

사용하는 용매는, 알코올계 용매 및 물로 이루어진 군에서 선택되는 1종의 용매 또는 2종의 용매의 혼합 용매를 들 수 있고, 바람직하게는 물이다.

물을 사용하는 경우의 비(용량비)는, 화합물 (1)의 나트륨염의 중량에 대한 용량비로 3∼20 배량(v/w)이고, 바람직하게는 5∼10 배량(v/w)이다.

여과 조작으로 분리한 비정질은, 실온 또는 가열에 의해 건조시킬 수 있다.

건조는 감압 하에서도 행할 수 있다. 감압도는, 제조량, 건조 장치, 건조 온도 등에 따라 적절히 선택하면 된다. 건조 시간은, 잔류 용매가 소정량을 하회하기까지의 시간을 제조량, 건조 장치, 건조 온도 등에 따라 적절히 선택하면 된다.

[화합물 (1) 나트륨염의 비정질체의 일반 제조 방법(분쇄법)]

화합물 (1)의 나트륨염을 분쇄함으로써(예를 들어, 유발, 볼밀 등의 분쇄기를 사용한 분쇄), 화합물 (1)의 나트륨염의 비정질체를 얻을 수 있다. 제조에 사용하는 화합물 (1)의 나트륨염은, 어떠한 형태이어도 되고, 용매화물이어도 되고 무수물이어도 되고, 비정질체이어도 되고 결정질체이어도 되며, 이들의 혼합물이어도 된다.

구체적으로는 예를 들어, 하기의 실시예(분쇄법)를 참조하여, 화합물 (1)의 나트륨염의 비정질체를 제조할 수 있다.

[화합물 (1) 나트륨염의 비정질체의 일반 제조 방법(분무 건조법)]

화합물 (1)의 나트륨염을 스프레이 드라이법에 의해, 화합물 (1)의 나트륨염의 비정질체를 얻을 수 있다. 제조에 사용하는 화합물 (1)의 나트륨염은, 어떠한 형태이어도 되고, 용매화물이어도 되고 무수물이어도 되고, 비정질체이어도 되고 결정질체이어도 되며, 이들의 혼합물이어도 된다. 사용하는 용매는, 화합물 (1)의 나트륨염을 용해시킬 수 있다면 물, 유기 용매, 그 혼합물 어느 것이라도 된다.

본 발명의 염 또는 결정을 의약으로서 사용하는 경우, 통상 본 발명의 염 또는 결정과 적당한 첨가제를 혼화하여 제제화한 것을 사용한다. 단, 본 발명의 염 및 결정을 원체 그대로 의약으로서 사용하는 것을 부정하는 것은 아니다.

상기 첨가제로는 일반적으로 의약에 사용되는, 부형제, 결합제, 활택제, 붕괴제, 착색제, 교미교취제, 유화제, 계면활성제, 용해 보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충제, 방부제, 항산화제, 안정화제, 흡수 촉진제 등을 들 수 있고, 원한다면 이들을 적절히 조합하여 사용할 수도 있다.

부형제로는, 예를 들어 젖당, 백당, 포도당, 옥수수 전분, 만니톨, 솔비톨, 전분, α화 전분, 덱스트린, 결정 셀룰로스, 경질 무수 규산, 규산알루미늄, 규산칼슘, 메타규산알루민산마그네슘, 인산수소칼슘 등을 들 수 있다.

결합제로는, 예를 들어 폴리비닐알코올, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 아라비아 고무, 트래거캔스, 젤라틴, 셸락, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 매크로골 등을 들 수 있다.

활택제로는, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 푸마르산스테아릴나트륨, 탈크, 폴리에틸렌글리콜, 콜로이드 실리카 등을 들 수 있다.

붕괴제로는, 예를 들어 결정 셀룰로스, 한천, 젤라틴, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨, 시트르산칼슘, 덱스트린, 펙틴, 저치환도 히드록시프로필셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스칼슘, 크로스카멜로스나트륨, 카르복시메틸스타치, 카르복시메틸스타치나트륨 등을 들 수 있다.

착색제로는, 삼이산화철, 황색 삼이산화철, 카민, 캬라멜, β-카로틴, 산화티탄, 탈크, 인산리보플라빈나트륨, 황색 알루미늄 레이크 등, 의약품에 첨가하는 것이 허가되어 있는 것을 들 수 있다.

교미교취제로는, 코코아 분말, 박하뇌(멘톨), 방향산, 박하유, 용뇌, 계피 분말 등을 들 수 있다.

유화제 또는 계면활성제로는, 스테아릴트리에탄올아민, 라우릴황산나트륨, 라우릴아미노프로피온산, 레시틴, 모노스테아르산글리세린, 자당지방산에스테르, 글리세린지방산에스테르 등을 들 수 있다.

용해 보조제로는, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 벤조산벤질, 에탄올, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 탄산나트륨, 시트르산나트륨, 폴리솔베이트 80, 니코틴산아미드 등을 들 수 있다.

현탁화제로는, 상기 계면활성제 외에, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로스, 히드록시메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스 등의 친수성 고분자를 들 수 있다.

등장화제로는, 포도당, 염화나트륨, 만니톨, 솔비톨 등을 들 수 있다.

완충제로는, 인산염, 아세트산염, 탄산염, 시트르산염 등의 완충액을 들 수 있다.

방부제로는, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 클로로부탄올, 벤질알코올, 펜에틸알코올, 데히드로아세트산, 소르브산 등을 들 수 있다.

항산화제로는, 아황산염, 아스코르브산, α-토코페롤 등을 들 수 있다.

안정화제로는, 일반적으로 의약에 사용되는 것을 들 수 있다.

흡수 촉진제로는, 일반적으로 의약에 사용되는 것을 들 수 있다.

또, 제제로는, 정제, 산제(가루약), 과립제, 캡슐제, 시럽제, 트로키제, 흡입제와 같은 경구제; 좌제, 연고제, 안연고제, 테이프제, 점안제, 점비제, 점이제, 퍼프제, 로션제와 같은 외용제 또는 주사제를 들 수 있다.

경구제는, 상기 첨가제를 적절히 조합하여 제제화한다. 필요에 따라 이들의 표면을 코팅해도 된다.

외용제는, 상기 첨가제 중, 특히 부형제, 결합제, 교미교취제, 유화제, 계면활성제, 용해 보조제, 현탁화제, 등장화제, 방부제, 항산화제, 안정화제 또는 흡수 촉진제를 적절히 조합하여 제제화한다.

주사제는, 상기 첨가제 중, 특히 유화제, 계면활성제, 용해 보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충제, 방부제, 항산화제, 안정화제 또는 흡수 촉진제를 적절히 조합하여 제제화한다.

본 발명의 화합물 (1)의 염, 결정, 비정질체를 함유하는, 사람에 대한 치료 또는 예방 등에 사용하기 위한 제제는, 제제학적으로 일반적으로 사용되고 있는 방법 또는 하기 기재의 제제 처방예에 의해 얻을 수 있다.

본 발명의 화합물을 의약으로서 사용하는 경우, 그 사용량은 증상이나 연령에 따라 다르지만, 통상 경구제의 경우에는 0.15∼5000 mg(바람직하게는 0.5∼1500 mg), 외용제의 경우에는 0.5∼1500 mg(바람직하게는 1.5∼500 mg), 주사제의 경우에는 0.3∼5000 mg(바람직하게는 1∼500 mg)을 1일 1회 투여 또는 2∼6회로 나눠 사용한다. 또한, 상기 경구제 및 주사제에 관해서는 실제로 투여하는 값을, 또 외용제에 관해서는 실제로 생체에 흡수되는 값을 나타내고 있다.

본 발명의 화합물 (1)의 염, 결정, 비정질체는, 예를 들어 이하의 실시예에 기재한 방법에 의해 제조할 수 있고, 또 그 화합물의 효과는, 이하의 시험예에 기재한 방법에 의해 확인할 수 있다. 단, 이들은 예시적인 것으로, 본 발명은 어떠한 경우도 이하의 구체예에 제한되지 않고, 또 본 발명의 범위를 일탈하지 않는 범위에서 변화시켜도 된다.

이하의 참고예, 실시예 중의 「실온」은 통상 약 10℃∼35℃를 나타낸다. %는 특기하지 않는 한 중량 퍼센트를 나타낸다. 그 밖의 본문 중에서 사용되고 있는 약호는 하기의 의미를 나타낸다.

s: 단일선(singlet)

d: 이중선(doublet)

t: 삼중선(triplet)

q: 사중선(quartet)

m: 다중선(multiplet)

br: 넓음(broad)

J: 커플링 정수(coupling constant)

Hz: 헤르츠(Hertz)

CDCl₃: 중클로로포름

DMSO-d₆: 중디메틸술폭시드

D₂O: 중수

CD₃OD: 중메탄올

NMR: 핵자기공명

[제조예]

(제조예 1) (2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메탄올

2-(히드록시메틸)-1,3-프로판디올(4.09 g, 38.5 mmol), 아세톤(130 ㎖, 1768 mmol) 및 70% 과염소산(1.37 g, 9.55 mmol)의 혼합물을 실온에서 21 시간 교반하였다. 진한 암모니아수로 반응 혼합물을 pH 9로 조정한 후 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(실리카겔: 100 g, 용출 용매: 헵탄, 헵탄/아세트산에틸=1/3)로 정제하여, 표기 화합물(4.83 g, 수율: 85.8%)을 무색 유상물로서 얻었다.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm; 1.29(3H, s), 1.30(3H, s), 1.64-1.74(1H, m), 3.35-3.41(2H, m), 3.61(2H, dd, J=7, 12Hz), 3.82(2H, dd, J=4, 12Hz), 4.54(1H, t, J=5Hz).

(제조예 2) 2,3,5-트리메틸피리딘 1-옥사이드

아세트산(1.43 kg, 23.83 mol)에 2,3,5-트리메틸피리딘(1.43 kg, 11.80 mol) 을 15 분에 걸쳐 첨가하였다. 15 분 후, 35% 과산화수소수(1.38 kg, 14.2 mol)를 30 분에 걸쳐 적하한 후, 90∼95℃에서 밤새 교반하였다. 반응액에 아황산나트륨(220 g)을 투입하였다. 반응 혼합액을 탄산나트륨(2.5 kg)과 물(12 L)의 혼합물에 투입하여 클로로포름으로 추출하였다(3.0 L×4). 얻어진 유기층을 결정이 석출될 때까지 농축하고, 석출물에 n-헥산(2.5 L)을 첨가하여 빙냉 하에 하룻밤 교반하였다. 얻어진 결정을 여과하여 목적물을 1.53 kg 얻었다.

(제조예 3) 2,3,5-트리메틸-4-니트로피리딘 1-옥사이드

98% 황산(4.93 kg, 49.3 mol)에 2,3,5-트리메틸피리딘 1-옥사이드(1.38 kg, 10.1 mol)를 투입하였다. 97% 질산(1.44 kg)을 50 분에 걸쳐 적하한 후에 85℃에서 4 시간 가열하였다. 반응액을 탄산수소암모늄(10.6 kg)과 물(9.0 L)의 혼합물에 투입하여 아세트산에틸로 추출하였다(3.0 L×3). 얻어진 유기층을 농축하고 밤새 진공 건조시켜 목적물을 1.50 kg 얻었다.

(제조예 4) 4-클로로-2,3,5-트리메틸피리딘 1-옥사이드

2,3,5-트리메틸-4-니트로피리딘 1-옥사이드(850 g, 4.67 mol)에 물(400 g)과 36% 진한 염산(1.69 kg)을 첨가하여 70℃로 가열하였다. N,N-디메틸포름아미드(115 ㎖)를 첨가하여 100℃로 가열하였다. 반응 종료 후에 20℃까지 냉각시키고, 탄산칼륨(1.40 kg)과 물(7 L)의 혼합물 중에 투입하여 클로로포름으로 추출하고(1.0 L×3), 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후에 농축하였다. 얻어진 조체(粗體)를 디이소프로필에테르(500 ㎖)와 n-헥산(1.0 L)의 혼합액 중에서 2 시간 교반한 후 흡인 여과를 행하였다. 얻어진 습체를 밤새 진공 건조시켜 목적물을 666.4 g 얻었다.

(제조예 5) 4-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시-2,3,5-트리메틸피리딘 1-옥사이드

4-클로로-2,3,5-트리메틸피리딘 1-옥사이드(840 g), (2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메탄올(688 g) 및 톨루엔(2.52 L)의 혼합물을, 수분을 제거하면서 가열 환류하였다. 공비 탈수를 계속하면서 수산화칼륨(0.58 kg)을 3 시간 45 분에 걸쳐 투입하고, 2.5 시간 공비 탈수를 더 계속하였다. 반응계를 30℃ 이하로 냉각시키고, 아세트산에틸(2.5 L)과 17% 식염수(3.5 L)를 첨가하여 하룻밤 정치하였다. 아세트산에틸층을 분리하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다(1.0 L×3). 합한 아세트산에틸층을 셀라이트로 여과한 후 감압 농축하여 목적물을 1.20 kg 얻었다.

(제조예 6) [4-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일]메탄올 1수화물

50℃∼60℃로 가열한 4-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시-2,3,5-트리메틸피리딘 1-옥사이드(1.20 kg)와 아세트산나트륨(0.18 kg)의 혼합물에, 무수 아세트산(1.10 kg)을 1.5 시간에 걸쳐 적하하였다. 0.5 시간 경과 후에 80℃에서 4.5 시간 가열하고, 내부 온도 30℃ 이하로 냉각시켜 방치한 후에 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 메탄올(1.0 L)에 용해시키고, 48% 수산화나트륨 수용액(0.71 kg)과 냉수(2.85 L)의 혼합물에 1 시간에 걸쳐 첨가하였다. 실온에서 5 시간 45 분 동안 교반한 후 감압 농축하였다. 농축 잔사에 물(3.0 L)을 첨가하여 톨루엔으로 추출하고(2.3 L×4), 합한 톨루엔층을 물(1.2 L)로 세정하였다. 얻어진 유기층을 셀라이트 여과한 후에 농축하였다. 얻어진 잔사에 실온에서 디이소프로필에테르(1.15 L)를 첨가하고, 온수(45℃, 74 ㎖)를 더 첨가하였다. 결정 석출을 확인한 후 25℃에서 1 시간 교반하고, 헵탄(3.6 L)을 투입하여 하룻밤 교반을 계속하였다. 빙냉 하에 5 시간 더 교반한 후에 여과하여 황색 결정을 얻었다. 얻어진 황색 결정에 디이소프로필에테르(3.5 L)를 첨가하여 50℃에서 용해시켰다. 불용물을 여과로 제거한 후 서냉시키고 5℃에서 밤새 숙성시켰다. 얻어진 결정을 여과하여 헵탄(0.5 L)으로 세정하고, 바람으로 건조시켜 목적물을 0.69 kg 얻었다.

(제조예 7) 2-({[4-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일]메틸}티오)-1H-벤즈이미다졸

[4-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일]메탄올 1수화물(690 g)에 톨루엔을 첨가하여 공비 탈수를 행하였다(2.1 L×5, 1.75 L×1). 얻어진 농축물에 톨루엔(393 ㎖)을 첨가하여, [4-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일]메탄올의 톨루엔 용액을 921 g 얻었다.

질소 분위기 하에 [4-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일]메탄올의 톨루엔 용액(845.7 g, 함유율 61.7%, 함량 521.8 g, 1.855 mol), 테트라히드로푸란(2609 ㎖), 톨루엔(669 ㎖), 트리에틸아민(375.3 g, 3.709 mol)을 순서대로 투입하여, 드라이아이스/에탄올로 냉각 하에 교반하였다. 냉각 개시 후 30 분 후부터 메탄술포닐클로라이드(254.9 g, 2.226 mol)를 42 분 동안 적하하였다. 적하 종료 후 빙수욕에서 냉각 하에 교반하였다. 약 1.5 시간 후에 2-머캅토벤즈이미다졸(334.28 g, 2.226 mol)의 테트라히드로푸란(3653 ㎖) 용액을 2 분 동안 투입하여, 실온에서 약 18 시간 교반을 계속하였다.

반응액에 톨루엔(3653 ㎖)을 투입한 후에 20%(w/w) 수산화나트륨 수용액(1852.4 g)을 투입하고, H₂O(2322 ㎖)를 더 첨가하여 추출과 분액을 행하였다. 유기층을 20%(w/w) 염화암모늄 수용액(4174 g)으로 2회 세정하고, H₂O(4147 ㎖)로 더 세정하였다.

얻어진 유기층을 감압 농축(40℃)하여 다갈색 유상물을 얻었다(2.40 kg, 톨루엔 1446 ㎖, 테트라히드로푸란 168 ㎖ 함유, ¹H-NMR 스펙트럼에서 산출).

얻어진 다갈색 유상물을 정석 용기로 옮기고 톨루엔(119 ㎖)으로 세정하여 실온에서 교반하였다. 10 분 후 tert-부틸메틸에테르(134 ㎖)를 투입하여 실온 교반을 계속하였다. 20 분 후 tert-부틸메틸에테르(127 ㎖)를 투입하여 실온 교반을 계속하였다. 30 분 후 tert-부틸메틸에테르(266 ㎖)를 20 분 동안 적하하여 실온 교반을 계속하였다. 1 분 후 tert-부틸메틸에테르(522 ㎖)를 적하한 결과, 8 분 후에 결정 석출을 확인하고, 총 1 시간 20 분에 걸쳐 적하를 종료하였다. 40 분 동안 실온 교반한 후, 헵탄(2348 ㎖)을 1 시간 17 분에 걸쳐 적하하여 실온에서 밤새 교반하였다.

헵탄을 적하하고 약 15.5 시간 후, 석출한 결정을 흡인 여과하고, 톨루엔/tert-부틸메틸에테르/헵탄(587 ㎖/391 ㎖/587 ㎖)으로 헹군 후 흡인 건조시켰다. 얻어진 습체 결정을 통풍 건조(50℃)시켜 목적물을 얻었다.

수량: 619.0 g, 함유율: 96.5%, 함유량: 597.3 g, 수율: 77.8%(함유량 베이스), HPLC 순도: 98.0%

컬럼: YMC-Pack Pro C18 AS-302(5 ㎛, 4.6 mm I.D.×150 mm I.D.)

용출액: A 용액(아세토니트릴/20 mM 아세트산암모늄 수용액=100/900(v/v)), B 용액(아세토니트릴/20 mM 아세트산암모늄 수용액=800/200(v/v))

유속: 1.0 ㎖/min

검출: UV 254 nm

오븐 온도: 25℃

샘플 온도: 25℃

구배 조건(시간/B 용액 농도): 0.01 min/0%, 25 min/100%, 30 min/100%, 30.01 min/0%, 40 min/중단

[실시예]

이하의 실시예에서는, 2-({[4-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일]메틸}티오)-1H-벤즈이미다졸(별칭: 2-[4-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일메톡시)-3,5-디메틸피리딘-2-일-메틸-술파닐]-1H-벤즈이미다졸)을 「화합물 (2)」; (R)-2-({[4-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일]메틸}술피닐)-1H-벤즈이미다졸(별칭: 2-[4-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일-메톡시)-3,5-디메틸피리딘-2-일-메탄-술피닐]-1H-벤즈이미다졸)을 「화합물 (3)」; (R)-2-({[4-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일]메틸}술피닐)-1H-벤즈이미다졸 나트륨염(별칭: (+)-나트륨 2-[4-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일]-메틸술피닐-1H-벤즈이미다졸)을 「화합물 (4)」라고도 한다. 단, 본 명세서 중에서 화합물 (4)는 특별히 기재가 없는 한, 하기 기재의 화합물 (4)의 결정형, 비정질체 또는 이들의 혼합물 어느 것이라도 된다.

실시예 1X: (R)-2-({[4-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일]메틸}술피닐)-1H-벤즈이미다졸의 나트륨염(나트륨염의 C형 결정)

질소 분위기 하에, 2-({[4-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일]메틸}티오)-1H-벤즈이미다졸(화합물 (2))(580.3 g, 함유율 96.5%, 함량 560.0 g, 1.354 mol), 톨루엔(3864 ㎖), H₂O(2.81 g, 0.156 mol)를 순서대로 투입하여, 60℃에서 가열 하에 교반하였다. 6 분 후 이 현탁액에 L-(+)-타르타르산디에틸(122.9 g, 0.596 mol)을 투입하고 톨루엔(560 ㎖)으로 세정하였다. 30 분 후 용해를 확인하였다. 8 분 후 티탄(IV) 테트라이소프로폭시드(77.0 g, 0.271 mol)를 투입하고 톨루엔(56 ㎖)으로 세정하여, 동일한 온도에서 약 1 시간 가열 교반하였다. 8℃ 냉각으로 변경하고, N,N-디이소프로필에틸아민(56.01 g, 0.742 mol)을 투입하여 톨루엔(280 ㎖)으로 세정하였다. 10 분 후 큐멘 히드로퍼옥사이드(259.2 g, 1.422 mol)의 톨루엔(840 ㎖) 용액을 47 분 동안 적하하고, 8℃에서 약 18.5 시간 후교반하였다. 냉각시킨 30%(w/w) 티오황산나트륨 수용액(2240 g)을 투입하여 12 분 동안 교반하고, 수층을 폐기하였다. 유기층에 4%(w/w) 수산화나트륨 수용액(2240 g)을 투입하여 교반하고 정치한 후, 수층을 분리하고, (R)-2-({[4-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일]메틸}술피닐)-1H-벤즈이미다졸(화합물 (3))의 수산화나트륨 수추출액을 다황색 현탁액으로서 얻었다. 톨루엔(7840 ㎖)에 이 화합물 (3)을 포함하는 수산화나트륨 수추출액(2.98 kg)을 투입하여 교반하였다. 이 혼합물에, 교반 하에 20%(w/w) 아세트산 수용액(400 ㎖), 8% NaOH 수용액(50 ㎖), 20%(w/w) 아세트산 수용액(8 ㎖)을 순서대로 투입하여 pH 8.64로 조정하고, 정치, 분액하고, 수층을 폐기하였다. 유기층을 5%(w/w) 식염수 용액(2240 g)으로 세정하고 분액하여, 화합물 (3)의 톨루엔 추출액[7.31 kg, 화합물 (3)의 함유량 567.7 g, 1.322 mol]을 다황색 용액으로서 얻었다.

얻어진 톨루엔 추출액에, 실온에서 교반하면서 28.3% 나트륨메톡시드-메탄올 용액(245.6 g, 1.286 mol)을 1 분 동안 투입하였다. 이어서, 이 용액에 tert-부틸메틸에테르(1120 ㎖)를 3 분 동안 적하하여 실온에서 교반하고, 6 분 후에 결정 석출을 확인하여, 그대로 약 30 분 동안 교반하였다. tert-부틸메틸에테르(7840 ㎖)를 2 시간 40 분에 걸쳐 더 적하하여 실온에서 밤새 교반을 계속하였다.

tert-부틸메틸에테르를 적하하고 약 13 시간 후에, 석출한 결정을 흡인 여과하고, 톨루엔/tert-부틸메틸에테르(1047 ㎖/1193 ㎖)로 헹군 후, 흡인 건조를 15 분 동안 행하였다. 얻어진 습체 결정을 감압 건조(40℃)시켜 표기 화합물의 결정(이하, 「나트륨염의 C형 결정」이라고 칭함)을 얻었다.

수량: 546.8 g, 함유율: 101.7%, 함유량: 546.8 g(함유율 100%로 하여), 수율: 90.9%(수량 베이스), HPLC 순도: 98.2%, 경상체(거울상이성체) 과잉률: 99.5% ee 이상

컬럼: YMC-Pack Pro C18 AS-302(5 ㎛, 4.6 mm I.D.×150 mm I.D.)

용출액: A 용액[아세토니트릴/20 mM 아세트산암모늄 수용액=100/900(v/v)], B 용액[아세토니트릴/20 mM 아세트산암모늄 수용액=800/200(v/v)]

유속: 1.0 ㎖/min

검출: UV 254 nm

오븐 온도: 25℃

샘플 온도: 25℃

컬럼: DAICEL CHIRALPAK IA(4.6 mm I.D.×250 mm I.D.)

용출액: 에탄올/tert-부틸메틸에테르=150/850(v/v)

유속: 1.0 ㎖/min

검출: UV 284 nm

오븐 온도: 25℃

샘플 온도: 25℃

상기 「(R)2-({[4-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일]메틸}술피닐)-1H-벤즈이미다졸 나트륨염」은, 상기 HPLC 분석 조건(경상체 과잉률)으로 분석했을 때, 보다 빠르게 용출된 광학 활성체였다.

실시예 2X: (R)2-({[4-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일]메틸}술피닐)-1H-벤즈이미다졸의 나트륨염(나트륨염의 A형 결정)

2-({[4-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일]메틸}술피닐)-1H-벤즈이미다졸의 나트륨염(실시예 1X와 동일한 나트륨염의 C형 결정, 12.41 kg, 순량 11.6 kg)에 에탄올(18.30 kg)을 첨가하고, tert-부틸메틸에테르(17.20 kg)를 더 첨가하였다.

혼합물을 하이플로 수퍼셀(Hyflo Super-Cel; 와코준야쿠사 제조, 코드: 534-02315)[2.30 kg, 에탄올(13.70 kg)과 tert-부틸메틸에테르(12.90 kg)의 혼합액으로 세정하고, 이어서 tert-부틸메틸에테르(17.20 kg)로 세정한 것을 사용하였다]로 여과하고, 에탄올(4.60 L)과 tert-부틸메틸에테르(4.60 L)의 혼합액으로 하이플로 수퍼셀을 세정하였다.

합한 여과액을 여과하고, 이어서 에탄올(1.2 L)과 tert-부틸메틸에테르(1.2 L)의 혼합액으로 세정하였다.

합한 여과액에, 교반 하에 20℃에서 tert-부틸메틸에테르(25.80 kg)를 14 분에 걸쳐 적하하였다. 이 혼합물을 1 시간 1 분 동안 더 교반한 후, tert-부틸메틸에테르(145.93 kg)를 2 시간 46 분에 걸쳐 적하한 후, 20℃에서 17 시간 45 분 동안 교반하였다.

혼합물 중에 생성된 석출물을 여과하고, 에탄올(2.30 L)과 tert-부틸메틸에테르(15.50 kg)의 혼합액으로 세정하고, 이어서 tert-부틸메틸에테르(17.23 kg)로 세정한 후, 50℃에서 약 36 시간 감압 건조시키고, 체(메쉬 1.00 mm)에 통과시켜 표기 화합물의 백색 결정(이하, 「나트륨염의 A형 결정」이라고 칭함)(10.02 kg)을 얻었다.

HPLC 순도: 99.2%, 함유율: 97.6%, 경상체 과잉률: 99.5% 이상

컬럼: YMC-Pack Pro C18 AS-302, (5 ㎛, 4.6 mm I.D.×150 mm I.D.)

이동상:

A: 아세토니트릴/20 mM 아세트산암모늄 수용액=100/900(v/v)

B: 아세토니트릴/20 mM 아세트산암모늄 수용액=800/200(v/v)

시간(min): B 농도, 0.01:0, 25.00:100, 30.00:100, 30.01:0, 35.00:중단

검출: 254 nm

유속: 1.0 ㎖/min

오븐: 25℃

측정 시간: 40 min

컬럼: CHIRALPAK IA, 4.6 mm I.D.×250 mm I.D.

이동상: tert-부틸메틸에테르/에탄올=85/15(v/v)

검출: 284 nm

유속: 1.0 ㎖/min

오븐: 25℃

측정 시간: 30 min

실시예 3X: (분쇄법) (R)-2-({[4-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일]메틸}술피닐)-1H-벤즈이미다졸의 나트륨염(나트륨염의 비정질체)

실시예 2X에서 얻어진, 2-({[4-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일]메틸}술피닐)-1H-벤즈이미다졸의 나트륨염(화합물 (4) 나트륨염의 A형 결정)을, 질소 기류 하에 약 40 분 동안 유발로 분쇄하여 표기 화합물의 비정 질체를 얻었다.

실시예 4X: (R)-2-({[4-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일]메틸}술피닐)-1H-벤즈이미다졸의 나트륨염(나트륨염의 B형 결정)

가지형 플라스크에 화합물 (4)(나트륨염의 A형 결정, 1.5 g)를 넣고, 증발기 간헐 회전(1 min/중지: 3 sec/회전) 하에, 감압 하(1 mmHg) 60℃(외부 온도)에서 2 시간 가열한 후, 상압 하에 마개를 밀봉하여 23∼25℃에서 하룻밤 보관하였다.

이어서, 동일하게 화합물 (4)를, 증발기 간헐 회전(1 min/중지: 3 sec/회전)하에, 감압 하(1 mmHg) 80℃(외부 온도)에서 2 시간 가열하고, 이어서 감압 하(1 mmHg) 100℃(외부 온도)에서 6 시간 가열한 후, 상압 하에 마개를 밀봉하여 23∼25℃에서 보관하였다.

그 후, 동일하게 화합물 (4)를 증발기 간헐 회전(1 min/중지: 3 sec/회전) 하에, 감압 하(1 mmHg) 100℃(외부 온도)에서 4 시간 가열하여 표기 화합물의 결정(이하, 「나트륨염의 B형 결정」이라고 칭함)(1.0 g)을 얻었다.

고정상: YMC-Pack Pro C18 AS-302(4.6 mm I.D.×150 mm I.D., 5 ㎛)

이동상: A액 아세토니트릴:20 mM 아세트산암모늄 수용액=200:1800(v:v)

B액 아세토니트릴:20 mM 아세트산암모늄 수용액=1600:400(v:v)

유속: 1.0 ㎖/min

온도: 25℃

검출기: UV 254 nm

구배 조건: 시간(min)/B액 농도(%), 0.01/0, 25/100, 30/100, 30.01/0, 35/중단

실시예 5X: (R)-2-({[4-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일]메틸}술피닐)-1H-벤즈이미다졸의 나트륨염(나트륨염의 D형 결정)

화합물 (4)(나트륨염의 A형 결정)(1.31 g)에 tert-부틸메틸에테르(26 ㎖)와 에탄올(1.3 ㎖)을 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물에 실온에서 교반하면서 물(209 mg)을 첨가한 다음 에탄올(0.65 ㎖)을 첨가하고, 이어서 물(52 mg)을 첨가하고, 그 후 에탄올(0.65 ㎖)을 더 첨가하여 2 시간 29 분 동안 교반하였다. 이 혼합물 중의 석출물을 여과한 후 감압 하에 건조시켜 표기 화합물의 결정(이하, 「나트륨염의 D형 결정」이라고 칭함)(857 mg, 백색 고체)을 얻었다.

실시예 6X: (R)-2-({[4-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일]메틸}술피닐)-1H-벤즈이미다졸의 나트륨염(나트륨염의 G형 결정)

질소 분위기 하에, 화합물 (2)(520 mg)에 L-(+)-타르타르산디에틸(95 ㎕)과 톨루엔(2.60 ㎖)을 첨가하여 57℃에서 가열하였다. 반응 혼합물에 티타늄(IV) 이소프로폭시드(73.7 ㎕)를 첨가하여 동일한 온도에서 1 시간 가열 교반한 후에, 반응 혼합물을 33.5℃까지 냉각시켰다. 반응 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민(69.9 ㎕)을 첨가하고, 이어서 큐멘 히드로퍼옥사이드(80%, 232 ㎕)를 5 분 이상에 걸쳐 첨가하고, 실온에서 17 시간 교반하였다.

반응 혼합물에 실온에서 30% 티오황산나트륨 수용액(2.0 ㎖)을 첨가하여 충분히 교반한 후 유기층을 분리하였다. 이어서, 유기층에 1 N 수산화나트륨 수용 액(2.0 ㎖)을 첨가하여 충분히 교반한 후 수층을 분리하였다. 얻어진 수층에 메틸이소부틸케톤(이하, 「MIBK」라 함)(2.0 ㎖)을 첨가하여 교반하면서 pH가 9.71이 되도록 20% 아세트산수를 서서히 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 이 유기층에 tert-펜톡시나트륨(146 mg)의 MIBK(1.40 ㎖) 현탁액을 적하한 후 15 시간 50 분 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물에 MIBK(2.0 ㎖)를 더 첨가하고, 정제한 석출물을 여과하여, 표기 화합물의 결정(이하, 「나트륨염의 G형 결정」이라고 칭함)(328 mg, 백색 고체)을 얻었다.

실시예 7X: (R)-2-({[4-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일]메틸}술피닐)-1H-벤즈이미다졸의 나트륨염(나트륨염의 H형 결정)

실시예 6X에서 얻어진 화합물 (4)(나트륨염의 G형 결정)를 약 60℃에서 일주일 보존하여 표기 화합물의 결정(이하, 「나트륨염의 H형 결정」이라고 칭함)을 얻었다.

실시예 8X: (R)-2-({[4-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일]메틸}술피닐)-1H-벤즈이미다졸의 나트륨염(나트륨염의 E형 결정)

화합물 (2)(2.5 g)와 톨루엔(15 ㎖)의 혼합물에 L-(+)-타르타르산디에틸(550 mg)의 톨루엔(2.5 ㎖) 용액을 첨가하였다. 50℃에서 가열, 교반하고, 티타늄(IV) 이소프로폭시드(344 mg) 및 톨루엔(2.5 ㎖)을 첨가하여 1 시간 10 분 동안 가열, 교반하였다.

반응 혼합물에 19.8℃(내부 온도)에서 N,N-디이소프로필에틸아민(337 ㎕)을 첨가하였다. -5℃(외부 온도)에서 큐멘 히드로퍼옥사이드(80%, 1.15 g) 및 톨루 엔(5.0 ㎖)을 -0.2℃∼-3.1℃에서 5 분에 걸쳐 첨가하였다.

그 후, 반응 혼합물을 교반하면서 20℃까지 승온시키고, 20℃에서 4 시간 40 분 유지한 후 -1.1℃∼0.3℃에서 15 시간 교반하였다.

반응 혼합물을 -5℃(외부 온도)로 냉각시키고, 30% 티오황산나트륨수(10 g)를 첨가하여 충분히 교반한 후 유기층을 분리하였다. 유기층에 1 N 수산화나트륨 수용액(10 ㎖)을 첨가하여 충분히 교반한 후 수층을 분리하였다. 얻어진 수층에 MIBK(20 ㎖)를 첨가하고, pH가 7.3이 되도록, 20% 아세트산 수용액을 서서히 첨가하였다. 혼합액을 충분히 교반한 후 유기층을 분리하고, 그 유기층에 tert-펜톡시나트륨(701 mg)의 톨루엔(7 ㎖) 용액을 적하하였다. 이어서 이 혼합물에 종결정(화합물 (4)(나트륨염의 D형 결정))을 첨가하고, 21 시간 교반하여 tert-부틸메틸에테르(20 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물 중에 생성된 석출물을 여과하였다. 얻어진 석출물을 tert-부틸메틸에테르 및 MIBK(3:7) 혼합 용액(5 ㎖)으로 세정하고, 질소 기류 하에 건조시켜 담황색 결정(나트륨염의 D형 결정)(1.9 g)을 얻었다.

이 담황색 결정을 60℃에서 10 일 동안 더 보존하여 표기 화합물의 결정(이하, 「나트륨염의 E형 결정」이라고 칭함)을 얻었다.

실시예 9X: (동결 건조법) (R)-2-({[4-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일]메틸}술피닐)-1H-벤즈이미다졸의 나트륨염(나트륨염의 비정질체)

2-({[4-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일]메틸}술피닐)-1H-벤즈이미다졸의 나트륨염(화합물 (4) 나트륨염의 A형 결정)(1.52 g)을 증 류수(10 ㎖)에 용해시키고, 감압 하에 용매 유거하였다. 얻어진 잔사(4.5 ㎖)에 증류수(4 ㎖)를 첨가하고, 이 용액을 드라이아이스-아세톤욕으로 동결시켰다. 이 동결물을 14 시간 46 분 동안 실온 감압 하에 용매 유거하여 표기 화합물의 비정질체(1.43 g, 황백색 고체)를 얻었다.

실시예 10X: (R)-2-({[4-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일]메틸}술피닐)-1H-벤즈이미다졸의 나트륨염(나트륨염의 F형 결정)

화합물 (4)(4 g)를 빙욕 냉각 하에 에탄올(8 ㎖)에 첨가하고, 이어서 1 N 수산화나트륨 수용액(9.31 ㎖)을 10 분에 걸쳐 적하하였다. 이 혼합물에 에탄올(4 ㎖)을 첨가하여 감압 하에 용매를 유거하였다. 이어서, 이 혼합물에 에탄올(8 ㎖)을 더 첨가하여 감압 하에 용매를 유거하였다. 그 후, 이 혼합물에 에탄올(8 ㎖)을 더 첨가하여 감압 하에 용매를 유거하였다. 얻어진 잔사에 아세트산에틸(80 ㎖)을 첨가하고, 이어서 이 혼합물 중에 종결정(화합물 (4)(나트륨염의 F형 결정))을 투입하여, 실온에서 14 시간, 4℃에서 25 시간 정치하였다. 혼합물 중에 생성된 석출물을 여과하고, 아세트산에틸(30 ㎖)로 세정하여, 표기 화합물의 결정(이하, 「나트륨염의 F형 결정」이라고 칭함)(1.097 g, 담황색 결정)을 얻었다.

실시예 1Y: (R)-2-({[4-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일]메틸}술피닐)-1H-벤즈이미다졸(프리체의 A형 결정)

질소 분위기 하에, 화합물 (2)(10 g)와 톨루엔(50 ㎖)의 혼합물에 실온에서 L-(+)-타르타르산디에틸(1.83 ㎖)과 물(52.5 ㎕)을 첨가하여, 56℃에서 가열 교반하였다. 반응 혼합물에, 동일한 온도에서 티타늄(IV) 이소프로폭시드(1.42 ㎖)를 첨가하여, 50∼60℃에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후 28℃에서 N,N-디이소프로필에틸아민(1.35 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -3℃로 냉각시킨 다음, -1.0℃∼0.6℃에서 20 분에 걸쳐 큐멘 히드로퍼옥사이드(80%, 4.47 ㎖)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 -1℃∼1℃ 사이에서 21 시간 35 분 동안 교반하였다.

반응 혼합물에 30% 티오황산나트륨 수용액(38.4 ㎖)을 0.6℃∼2.7℃에서 첨가하여 충분히 교반한 후 유기층을 분리하였다. 유기층에 1 N 수산화나트륨 수용액(38.4 ㎖)을 첨가하여 충분히 교반한 후 수층을 분리하였다. 얻어진 수층에 tert-부틸메틸에테르(38.4 ㎖)를 첨가하고, 교반하면서 pH가 9.87이 되도록 20% 아세트산 수용액을 서서히 첨가하였다.

3층으로 분리한 것 중 최상층(유기층 1)을 분리하였다. 아래의 2층에 tert-부틸메틸에테르(40 ㎖)를 첨가한 후에 교반하면서 pH가 9.17이 되도록 20% 아세트산 수용액을 서서히 첨가하였다. 상층(유기층 2)을 분리하고, 남은 수층을 아세트산에틸(30 ㎖)을 첨가하여 충분히 교반한 후 유기층(유기층 3)을 분리하였다. 유기층 1∼3을 합하여 무수 황산마그네슘(15 g)으로 건조시키고 여과하여, 여과액으로부터 감압 하 용매를 유거하였다. 얻어진 잔사(9.9 g)를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[NH 실리카겔, 전개 용매:아세트산에틸 및 메탄올의 혼합액(10:0, 9:1)]로 정제하여, 표기 화합물의 결정(이하, 「프리체의 A형 결정」이라고 칭함)(7.4 g, 백색 결정)을 얻었다.

실시예 2Y: (R)-2-({[4-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일]메틸}술피닐)-1H-벤즈이미다졸(프리체의 B형 결정)

화합물 (2)(500 mg), 톨루엔(2.5 ㎖) 및 물(2.62 ㎕)의 혼합물에, L-(+)-타르타르산디에틸(91 ㎕)을 첨가하여 50℃에서 가열, 교반하였다. 이 반응 혼합물 중에 티타늄(IV) 이소프로폭시드(71.5 ㎕)를 첨가하여 1 시간 20 분 동안 가열 교반하였다.

반응 혼합물에, 교반하면서 -2℃에서 N,N-디이소프로필에틸아민(225 ㎕)을 첨가하고, 이어서 -3.3℃∼-2.2℃에서 큐멘 히드로퍼옥사이드(80%, 224 ㎕)를 첨가하였다.

반응 혼합물을 17 시간 20 분 동안 교반한 후, 30% 티오황산나트륨 수용액(2 ㎖)을 첨가하여 충분히 교반한 후 유기층을 분리하였다. 이 유기층에 1 N 수산화나트륨 수용액(2 ㎖)을 첨가하여 충분히 교반한 후 수층을 분리하였다. 얻어진 수층에 tert-부틸메틸에테르(2 ㎖)를 첨가하고, 이어서 pH가 8.5가 되도록 20% 아세트산 수용액을 서서히 첨가하였다. 혼합액을 충분히 교반한 후 유기층을 분리하고, 그 후 그 유기층에 종결정[화합물 (3)]을 첨가하여 실온에서 3 시간 교반하였다. 혼합물 중에 생성된 석출물을 여과하고 tert-부틸메틸에테르(2 ㎖)로 세정하여, 표기 화합물의 결정(이하, 「프리체의 B형 결정」이라고 칭함)(318 mg)을 얻었다.

실시예 3Y: (R)-2-({[4-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일]메틸}술피닐)-1H-벤즈이미다졸(프리체의 비정질체)

2-({[4-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일]메틸}술피닐)-1H-벤즈이미다졸(320 mg)을 t-부틸알코올(7 ㎖)과 증류수(5 ㎖)의 혼합액에 용해시키고, 이 용액을 드라이아이스-메탄올욕으로 동결시켰다. 이 동결시킨 용액 을 21 시간 10 분 동안, 실온 감압 하에 용매 유거하여 고체를 얻었다. 얻어진 고체를 3 일동안 실온 감압 건조시켜 표기 화합물의 비정질체(324 mg, 백색 분말)를 얻었다.

실시예 1Z: (R)-2-({[4-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일]메틸}술피닐)-1H-벤즈이미다졸의 칼륨염

화합물 (3)(100 mg)의 톨루엔(0.36 ㎖) 용액에 칼륨메톡시드(24.5 mg)의 메탄올(0.24 ㎖) 용액을 첨가하여 실온에서 73 시간 28 분 동안 교반하였다. 이 혼합물 중에 생성된 석출물을 여과하였다. 석출물을 톨루엔 및 메탄올(3:2)의 혼합액(0.4 ㎖)으로 세정하고 건조시켜 표기 화합물(84 mg)을 얻었다.

실시예 2Z: (R)-2-({[4-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일]메틸}술피닐)-1H-벤즈이미다졸의 마그네슘염

화합물 (3)(112 mg)의 메탄올(250 ㎕) 용액에 마그네슘메톡시드(6%, 229 ㎕)를 실온에서 첨가하여 교반하였다. tert-부틸메틸에테르(4.0 ㎖)를 첨가하여 1 시간 25 분 동안 교반한 후, 혼합물 중에 생긴 석출물을 여과하였다. 이 석출물을 tert-부틸메틸에테르 및 메탄올(9:1)의 혼합액(약 3 ㎖)으로 세정하고 감압 하에 건조시켜, 표기 화합물(78 mg, 백색 고체)을 얻었다.

실시예 3Z: (R)-2-({[4-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일]메틸}술피닐)-1H-벤즈이미다졸의 리튬염

리튬메톡시드(18.3 mg)의 에탄올(1 ㎖) 용액에 화합물 (3)(156 mg)을 첨가한 후 진탕하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액에 t-부틸메틸에테르(10 ㎖)를 첨가하였 다. 혼합물 중에 생성된 석출물을 흡인 여과하여, 석출물을 t-부틸메틸에테르(1 ㎖)로 세정하였다. 얻어진 석출물을 하룻밤 감압 건조시켜 표기 화합물(백색 고체 53 mg)을 얻었다.

실시예 4Z: (R)-2-({[4-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일]메틸}술피닐)-1H-벤즈이미다졸의 아연염

염화아연(608 mg)과 정제수(1 ㎖)의 혼합물에 화합물 (4)(468 mg)를 첨가한 후 진탕하였다. 이 혼합물에 정제수(2 ㎖)를 첨가하고, 초음파 조사(배스형 소니케이터) 하에 더 진탕하였다. 혼합물 중에 생성된 석출물을 흡인 여과하고 석출물을 정제수(2 ㎖)로 세정하였다. 얻어진 석출물을 하룻밤 감압 건조시켜 표기 화합물(담황색 고체 458 mg)을 얻었다.

실시예 5Z: (R)-2-({[4-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일]메틸}술피닐)-1H-벤즈이미다졸의 칼슘염

질산칼슘(892 mg)과 정제수(1 ㎖)의 혼합물에 화합물 (4)(526 mg)를 첨가한 후 진탕하였다. 이 혼합물에 정제수(3 ㎖)를 첨가하고, 초음파 조사(배스형 소니케이터) 하에 더 진탕하였다. 혼합물 중에 생성된 석출물을 흡인 여과하고 석출물을 정제수(1 ㎖)로 세정하였다. 얻어진 석출물을 하룻밤 감압 건조시켜 표기 화합물(백색 고체 430 mg)을 얻었다.

실시예 1Q: (R)-2-({[4-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일]메틸}술피닐)-1H-벤즈이미다졸의 나트륨염(나트륨염의 A형 결정)

실시예 1X에서 얻어진, 2-({[4-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일]메틸}술피닐)-1H-벤즈이미다졸의 나트륨염(화합물 (4) 나트륨염의 C형 결정)(536.8 g, 1.189 mol)에 에탄올(1074 ㎖)을 첨가하여 실온에서 용해시키고, tert-부틸메틸에테르(1074 ㎖)를 투입하였다. 얻어진 용액을 하이플로 수퍼셀[107.4 g, 에탄올/tert-부틸메틸에테르(1074 ㎖/1074 ㎖), tert-부틸메틸에테르(537 ㎖)로 순서대로 세정한 것]로 흡인 여과하고, 하이플로 수퍼셀을 에탄올/tert-부틸메틸에테르(215 ㎖/215 ㎖)로 세정하였다.

얻어진 여과액을 정석 용기로 옮기고, 에탄올/tert-부틸메틸에테르(54 ㎖/54 ㎖)로 세정한 후 실온에서 교반을 시작하였다. tert-부틸메틸에테르(1610 ㎖)를 6 분 동안 적하하고 실온 교반을 계속하였다. 11 분 후 tert-부틸메틸에테르(268 ㎖)를 2 분 동안 적하하여 교반을 계속하고, 1 분 후에 결정 석출을 확인하였다. 그대로 31 분 동안 실온에서 교반한 후 tert-부틸메틸에테르(268 ㎖)를 9 분 동안 적하하였다. 8 분 동안 실온에서 교반한 후, tert-부틸메틸에테르(8589 ㎖)를 1 시간 10 분에 걸쳐 적하하고, 실온에서 교반을 계속하였다.

tert-부틸메틸에테르를 적하 종료하고 나서 약 22 시간 후에, 질소를 불어 넣으면서 석출한 결정을 흡인 여과하고, 에탄올/tert-부틸메틸에테르(107 ㎖/966 ㎖), tert-부틸메틸에테르(1074 ㎖)로 순서대로 세정하여 8 분 동안 흡인 건조시켰 다. 얻어진 습체 결정(584.54 g) 중 531.10 g을 감압 건조(50℃)시켜 목적물을 얻었다.

수량: 419.6 g, HPLC 순도: 99.4%

분말 X선 결정 회절 데이터로부터, 상기 실시예 2X와 동일한 결정(나트륨염의 A형 결정)인 것이 확인되었다.

컬럼: YMC-Pack Pro C18 AS-302(5 ㎛, 4.6 mm I.D.×150 mm I.D.)

용출액: A 용액(아세토니트릴/20 mM 아세트산암모늄 수용액=100/900(v/v)),

B 용액(아세토니트릴/20 mM 아세트산암모늄 수용액=800/200(v/v))

유속: 1.0 ㎖/min

검출: UV 254 nm

오븐 온도: 25℃

샘플 온도: 25℃

실시예 2Q: 2-({[4-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일]메틸}술피닐)-1H-벤즈이미다졸(라세미체)

화합물 (2)(424 mg, 1.03 mmol)의 톨루엔(20 ㎖)-메탄올(2 ㎖) 용액에, 질소 분위기 하 -65℃에서 3-클로로과벤조산(246 mg, 함량 65%로 하여 0.927 mmol)의 톨루엔(1 ㎖)-메탄올(1 ㎖) 용액을 5 분에 걸쳐 적하하고, 그 혼합물을 동일한 조건 하에 45 분 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하였다. 그 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과하고 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(NH 실리카겔: 20 g, 용출 용매: 디클로로메탄, 디클로로메탄/메탄올=10/1)로 정제하였다. 표기 화합물을 포함하는 분획을 아세트산에틸을 사용하여 모아 농축하였다. 잔사에 디에틸에테르를 첨가하였다. 발생한 침전물을 여과하고 디에틸에테르로 세정하여, 표기 화합물(274 mg, 수율: 61.9%)을 백색 고형물로서 얻었다.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm; 1.32(3H, s), 1.36(3H, s), 2.02-2.13(1H, m), 2.16(3H, s), 2.20(3H, s), 3.74-3.84(4H, m), 4.00(2H, dd, J=4, 12Hz), 4.70(1H, d, J=14Hz), 4.79(1H, d, J=14Hz), 7.26-7.33(2H, m), 7.60-7.70(2H, m), 8.18(1H, s).

실시예 3Q: 2-({[4-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일]메틸}술피닐)-1H-벤즈이미다졸의 나트륨염(라세미체)

2-({[4-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일]메틸}술피닐)-1H-벤즈이미다졸(274 mg, 0.638 mmol)의 에탄올(10 ㎖) 용액에 1 N 수산화나트륨 수용액(635 ㎕, 농도 1.004 M로 하여 0.638 mmol)을 실온에서 첨가하여 그 혼합물을 농축하였다. 잔사를 에탄올로 2회 공비하였다. 잔사를 디에틸에테르로 현탁하고 초음파를 가한 후 농축하여, 표기 화합물(260 mg, 수율: 90.3%)을 백색 고형물로서 얻었다.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm; 1.33(3H, s), 1.36(3H, s), 2.03-2.14(1H, m), 2.20(3H, s), 2.21(3H, s), 3.76-3.87(4H, m), 4.00(2H, dd, J=4, 11Hz), 4.39(1H, d, J=13Hz), 4.75(1H, d, J=13Hz), 6.81-6.91(2H, m), 7.40-7.48(2H, m), 8.23(1H, s).

실시예 4Q: (S)-2-({[4-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일]메틸}술피닐)-1H-벤즈이미다졸

2-({[4-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일]메틸}티오)-1H-벤즈이미다졸(화합물 (2))(444 mg, 1.07 mmol) 및 D-(-)-타르타르산디에틸(80.6 ㎕, 0.471 mmol)의 톨루엔(탈수)(2.22 ㎖)-물(2.3 ㎕, 0.128 mmol) 용액을 질소 분위기 하에 50℃에서 10 분 동안 교반하였다. 티타늄(IV) 이소프로폭시 드(63.2 ㎕, 0.214 mmol)를 첨가하고, 그 혼합물을 동일한 조건으로 1 시간 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, N,N-디이소프로필에틸아민(59.6 ㎕, 0.342 mmol)을 첨가하여 0℃까지 냉각시켰다. 0℃∼2℃에서 큐멘 히드로퍼옥사이드(611 ㎕, 함량 80%로 하여 3.31 mmol)를 5 분에 걸쳐 적하한 후, 그 혼합물을 질소 분위기 하에 0℃∼7℃에서 3 시간 35 분 동안 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 후, 그 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과하고 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(NH 실리카겔: 20 g, 용출 용매: 디클로로메탄, 디클로로메탄/메탄올=20/1)로 정제하였다. 표기 화합물을 포함하는 분획을 아세트산에틸을 사용하여 모아 농축하여, 표기 화합물(388 mg, 수율: 84.4%)을 무색 포상물로서 얻었다.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm; 1.32(3H, s), 1.36(3H, s), 2.02-2.13(1H, m), 2.16(3H, s), 2.20(3H, s), 3.74-3.85(4H, m), 4.00(2H, dd, J=4, 12Hz), 4.70(1H, d, J=14Hz), 4.79(1H, d, J=14Hz), 7.26-7.34(2H, m), 7.59-7.70(2H, m), 8.18(1H, s).

HPLC;

(조건) 컬럼: CHIRALPAK AD-H(다이셀화학공업사 제조)(0.46 cmφ×25 cm), 용리액: 헥산/에탄올=1/1(v/v), 유속: 0.6 ㎖/min., 검출: UV(254 nm)

(분석 결과) 유지 시간: 17.8 분, 경상체 과잉률: 94.4% ee

상기 「(S)-2-({[4-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시-3,5-디메틸피리딘- 2-일]메틸}술피닐)-1H-벤즈이미다졸」은, 상기 HPLC 분석 조건(경상체 과잉률)으로 분석했을 때, 보다 느리게 용출된 광학 활성체였다.

실시예 5Q: (S)-2-({[4-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일]메틸}술피닐)-1H-벤즈이미다졸 나트륨염

(S)-2-({[4-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일]메틸}술피닐)-1H-벤즈이미다졸(379 mg, 0.882 mmol)의 에탄올(10 ㎖) 용액에 1 N 수산화나트륨 수용액(878 ㎕, 농도 1.004 M로 하여 0.882 mmol)을 실온에서 첨가하여 그 혼합물을 농축하였다. 잔사를 에탄올로 공비하였다. 잔사를 디에틸에테르로 현탁하고 초음파를 가한 후 농축하여, 표기 화합물(365 mg, 수율: 91.7%)을 백색 고형물로서 얻었다.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm; 1.33(3H, s), 1.36(3H, s), 2.03-2.13(1H, m), 2.20(3H, s), 2.21(3H, s), 3.76-3.88(4H, m), 4.00(2H, dd, J=4, 12Hz), 4.38(1H, d, J=13Hz), 4.75(1H, d, J=13Hz), 6.81-6.90(2H, m), 7.40-7.47(2H, m), 8.23(1H, s).

HPLC;

(분석 결과) 유지 시간: 17.0 분, 경상체 과잉률: 94.9% ee

비선광도: [α_D]27.4=-76.29(c=0.5, 에탄올).

상기 「(S)-2-({[4-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일]메틸}술피닐)-1H-벤즈이미다졸 나트륨염」은, 상기 HPLC 분석 조건(경상체 과잉률)으로 분석했을 때, 보다 느리게 용출된 광학 활성체였다.

실시예 6Q: (R)-2-({[4-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일]메틸}술피닐)-1H-벤즈이미다졸

2-({[4-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일]메틸}티오)-1H-벤즈이미다졸(화합물 (2))(591 mg, 1.43 mmol) 및 L-(+)-타르타르산디에틸(108 ㎕, 0.629 mmol)의 톨루엔(탈수)(2.96 ㎖)-물(3.09 ㎕, 0.172 mmol) 용액을 질소 분위기 하에 50℃에서 5 분 동안 교반하였다. 티타늄(IV) 이소프로폭시드(84.4 ㎕, 0.286 mmol)를 첨가하여 그 혼합물을 동일한 조건으로 1 시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, N,N-디이소프로필에틸아민(79.7 ㎕, 0.458 mmol)을 첨가하여 0℃까지 냉각시켰다. 0℃∼1℃에서 큐멘 히드로퍼옥사이드(816 ㎕, 함량 80%로 하여 4.42 mmol)를 10 분에 걸쳐 적하한 후, 그 혼합물을 동일한 조건으로 3 시간 10 분 동안 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 후, 그 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과하고 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(NH 실리카겔: 20 g, 용출 용매: 디클로로메탄, 디클로로메탄/메탄올=20/1)로 정제하였다. 표기 화합물을 포함하는 분획을 아세트산에틸을 사용하여 모아 농축하여, 표기 화합물(498 mg, 수율: 81.1%)을 무색 포상물로서 얻었다.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm; 1.32(3H, s), 1.36(3H, s), 2.02-2.12(1H, m), 2.16(3H, s), 2.20(3H, s), 3.74-3.84(4H, m), 4.00(2H, dd, J=4, 12Hz), 4.70(1H, d, J=14Hz), 4.79(1H, d, J=14Hz), 7.26-7.34(2H, m), 7.58-7.70(2H, m), 8.18(1H, s).

HPLC;

(조건) 컬럼: CHIRALPAK AD-H(다이셀화학공업사 제조)(0.46 cmφ×25 cm), 용리액: 헥산/에탄올=1/1(v/v), 유속: 0.6 ㎖/min, 검출: UV(254 nm)

(분석 결과) 유지 시간: 14.6 분, 경상체 과잉률: 95.4% ee

상기 「(R)-2-({[4-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일]메틸}술피닐)-1H-벤즈이미다졸」은, 상기 HPLC 분석 조건(경상체 과잉률)으로 분석했을 때, 보다 빠르게 용출된 광학 활성체였다.

실시예 7Q: (R)-2-({[4-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일]메틸}술피닐)-1H-벤즈이미다졸 나트륨염

(R)-2-({[4-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일]메틸}술피닐)-1H-벤즈이미다졸(480 mg, 1.12 mmol)의 에탄올(10 ㎖) 용액에 1 N 수산화나트륨 수용액(1.12 ㎖, 농도 1.004 M로 하여 1.12 mmol)을 실온에서 첨가하여 그 혼합물을 농축하였다. 잔사를 에탄올로 공비하였다. 잔사를 디에틸에테르로 현탁하고 초음파를 가한 후 농축하여, 표기 화합물(447 mg, 수율: 88.4%)을 백색 고형물로서 얻었다.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm; 1.33(3H, s), 1.36(3H, s), 2.03-2.14(1H, m), 2.21(6H, s), 3.76-3.87(4H, m), 4.00(2H, dd, J=4, 12Hz), 4.39(1H, d, J=13Hz), 4.74(1H, d, J=13Hz), 6.82-6.90(2H, m), 7.40-7.48(2H, m), 8.23(1H, s).

HPLC;

(분석 결과) 유지 시간: 14.4 분, 경상체 과잉률: 95.4% ee

(시험예 1) 만성 위루관 장착견에서의 위산 분비 억제 효과

(1) 방법

만성 위루관을 장착한 대형견(체중 약 14∼19 kg)을 이용하여, 실시예 화합물의 위산 분비 억제 작용 및 위산 분비 억제 작용 지속을 검토하였다. 실험은 2 일에 걸쳐 실시하였다. 1 일째는 히스타민(50 또는 75 ㎍/kg/h)을 3 시간 동안 정맥내 지속 투여하는 조건 하에 20 분마다 위액을 회수하였다. 히스타민 투여 개시 1 시간 후, 0.5% 메틸셀룰로스 용액에 현탁 또는 용해한 실시예 화합물을 0.1 ㎖/kg의 용량으로 십이지장 내에 설치한 카테터를 통해 투여하였다. 그 후 2 시간에 걸쳐 실시예 화합물의 위산 분비 억제 작용을 검토하였다. 2 일째(실시예 화합물 투여 24 시간 후)는 히스타민을 2 시간 동안 정맥내 지속 투여하는 조건 하에 20 분마다 위액을 회수하여 위산 분비 억제 작용 지속을 검토하였다. 위액량을 측정한 후 0.5 ㎖의 위액을 샘플링하고, 0.04 mol/l의 수산화나트륨 용액으로 pH 7.0까지 중화 적정하여 산 농도를 측정하였다. 위액량에 산 농도를 곱하여 위산 배출량을 구하였다. 위산 분비 억제 작용은 1 일째의 위산 분비 억제율(%)로 평가하였다. 이하에 나타내는 식으로 위산 분비 억제 작용(%)을 구하였다. 예수 2 이상의 경우, 모든 예수의 평균치를 구하여 나타내었다.

위산 분비 억제 작용(%)=(A-B)/A×100

[A]: 히스타민 투여 개시 40 분 후부터 1 시간 후까지의 20 분 동안의 위산 배출량

[B]: 실시예 화합물 투여 1 시간 40 분 후부터 2 시간 후까지의 20 분 동안의 위산 배출량

위산 분비 억제 작용 지속은 2 일째의 위산 분비 억제율(%)로 평가하였다. 이하에 나타내는 식으로 위산 분비 억제 작용 지속(%)을 구하였다.

위산 분비 억제 작용 지속(%)=(C-D)/C×100

[C]: 1 일째의 히스타민 투여 개시부터 1 시간 후까지의 총 위산 배출량

[D]: 2 일째의 히스타민 투여 개시부터 1 시간 후까지의 총 위산 배출량

(2) 결과

화합물 A: (R)-2-({[4-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일]메틸}술피닐)-1H-벤즈이미다졸의 나트륨염(나트륨염의 A형 결정)

(제제예 1) 캡슐제

화합물 A 30.0 g, 에틸셀룰로스(상품명: 에토셀, 다우케미컬사) 8.1 g 및 히드록시프로필셀룰로스(상품명: HPC-L, 신에츠화학공업) 16.2 g을, 489 g의 무수 에탄올에 용해하였다. 이 용액을 워스터형 유동층 조립 코팅기(상품명: 멀티플렉스, 파우레크)를 사용하여, 핵 물질인 논파레일 108(상품명, 프로인트 산업) 500.1 g에 코팅하고 건조시켜 과립을 얻었다.

다음으로 에틸셀룰로스(상품명: 에토셀, 다우케미컬사) 48.6 g 및 히드록시프로필셀룰로스(상품명: HPC-L, 신에츠화학공업) 291.9 g을, 6860 g의 무수 에탄올에 용해시키고, 스테아르산마그네슘(말린크로트사) 136.8 g을 분산시킨 코팅액으로 상기 과립 554.4 g에 코팅하고 건조시켜 중간층 피복 과립을 얻었다.

히드록시프로필메틸셀룰로스프탈레이트(상품명: HP-55S, 신에츠화학공업) 460.2 g 및 디아세틸화 모노글리세라이드(상품명: 마이바셋, 퀘스트 인터내셔널사) 45.3 g을, 11045 g의 80% 에탄올 수용액에 용해시키고, 탈크(상품명: 탈크, 마츠무라산업(주)) 42.3 g, 산화티탄(상품명: Titanium(IV) Oxide, MERCK) 24.3 g을 분산시킨 후, 상기 중간층 피복 과립 1031.7 g에 코팅하고 건조시켜 장용성 과립을 얻었다.

상기 장용성 과립 1603.8 g에, 경질 무수 규산[상품명: 일본약국방 AEROSIL-200, 일본에어로실(주)] 15.0 g 및 탈크(상품명: 하이필러 #17, 마츠무라산업(주)) 15.0 g을 첨가하여, 용기형 혼합기(상품명: 2/5L 용기형 혼합기, 도요파킹(주))를 사용하여 혼합하여, 화합물 A로서 1 캡슐당 1 mg이 되도록 캡슐에 충전하였다.

(제제예 2) 캡슐제

제제예 1과 동일한 방법으로 하기의 처방에 의해 과립을 제조하여, 1 캡슐당 화합물 A로서 10 mg이 되도록 캡슐에 충전하였다.

¹³ C 고체 NMR 스펙트럼의 측정

각 실시예에서 얻어진 결정(나트륨염의 A, B, C 및 D형 결정) 및 비정질체의 ¹³C 고체 NMR 스펙트럼은 이하의 조건에 의한 측정으로 얻어졌다.

측정 장치: AVANCE 400 MHz(브루커)

프로브: 7 mm-CP/MAS(브루커)

NMR 셀 직경: 7 mm

셀 회전수: 6000 회전/초

측정법: CPTOSS법

관측핵: ¹³C(공명주파수: 100.6248425 MHz)

대기 시간: 5 초

컨택트 타임: 1000 마이크로초

적산 횟수: 각 결정: 1024회, 비정질: 18296

외부 표준: 글리신의 카르보닐탄소의 화학 시프트를 176.03 ppm으로 하였다.

실시예 2X에서 얻어진 나트륨염의 A형 결정의 ¹³C 고체 NMR 스펙트럼을 도 1, 2에; 실시예 4X에서 얻어진 나트륨염의 B형 결정의 ¹³C 고체 NMR 스펙트럼을 도 3, 4에; 실시예 1X에서 얻어진 나트륨염의 C형 결정의 ¹³C 고체 NMR 스펙트럼을 도 5, 6에; 실시예 5X에서 얻어진 나트륨염의 D형 결정의 ¹³C 고체 NMR 스펙트럼을 도 7, 8에; 실시예 9X에서 얻어진 나트륨염의 비정질체의 ¹³C 고체 NMR 스펙트럼을 도 9, 10에; 실시예 3Y에서 얻어진 프리체의 비정질체의 ¹³C 고체 NMR 스펙트럼을 도 11에 각각 나타내었다.

또, 실시예 2X, 4X, 1X, 5X에서 얻어진 나트륨염의 결정(A, B, C 및 D형 결정) 및 실시예 9X에서 얻어진 나트륨염의 비정질체, 3Y에서 얻어진 프리체의 비정질체의 ¹³C 고체 NMR 스펙트럼에서의 주된 피크의 화학 시프트를 표 3∼8에 각각 나타낸다. 표 중, 괄호 안의 숫자의 범위는, 이 화학 시프트의 범위에서 피크가 넓어져 있는 것을 나타낸다.

적외 흡수 스펙트럼의 측정

각 실시예에서 얻어진 결정(나트륨염의 A, B, C 및 D형 결정) 및 비정질체의 적외 흡수 스펙트럼은, 일본약국방의 일반 시험법에 기재된 적외 스펙트럼 측정법의 ATR법에 따라서, 이하의 조건에 의한 측정으로 얻어졌다.

측정 장치: 일본분광 주식회사 제조 FT/IR-620

측정법: ATR법

측정 범위: 4000 cm^-1∼650 cm^-1

분해능: 4 cm^-1

실시예 2X에서 얻어진 나트륨염의 A형 결정의 적외선 흡수 스펙트럼(ATR법)을 도 12에; 실시예 4X에서 얻어진 나트륨염의 B형 결정의 적외선 흡수 스펙트럼(ATR법)을 도 13에; 실시예 1X에서 얻어진 나트륨염의 C형 결정의 적외선 흡수 스펙트럼(ATR법)을 도 14에; 실시예 5X에서 얻어진 나트륨염의 D형 결정의 적외선 흡수 스펙트럼(ATR법)을 도 15에; 실시예 9X에서 얻어진 나트륨염의 비정질체의 적외선 흡수 스펙트럼(ATR법)을 도 16에; 실시예 3Y에서 얻어진 프리체의 비정질체의 적외선 흡수 스펙트럼(ATR법)을 도 17에 각각 나타내었다.

또, 실시예 2X, 4X, 1X 및 5X에서 얻어진 결정(나트륨염의 A, B, C 및 D형 결정) 및 실시예 9X에서 얻어진 나트륨염의 비정질체 및 3Y에서 얻어진 프리체의 비정질체의 적외선 흡수 스펙트럼(ATR법)에서의 주된 흡수 피크의 파수(cm^-1)를 표 9∼12에 나타내었다.

분말 X선 회절 패턴의 측정

각 실시예에서 얻어진 결정의 분말 X선 회절 측정은, 일본약국방의 일반 시험법에 기재된 분말 X선 회절 측정법에 따라서, 이하의 측정 조건으로 실시하였다.

(장치)

이학 X선 DTA 시스템: RINT-2000(주식회사 리가쿠 제조)

분말 X선 회절 장치: RAD-1R(주식회사 리가쿠 제조)(실시예 1Z: 칼륨염)

GADDS가 구비된 DISCOVER D8(실시예 4Z(아연염), 5Z(칼슘염))

(조작 방법)

시료에 관해 10 mm 직경 구리판, 16 mm×20 mm 유리판(실시예 1Z: 칼륨염) 또는 슬라이드 글라스(실시예 4Z: 아연염, 실시예 5Z: 칼슘염)에 샘플링하여, 이하의 조건으로 측정하였다.

사용 X선: CuK α선

관 전압: 40 kV

관 전류: 200 mA

발산 슬릿: 1/2 deg

수광 슬릿: 0.3 mm

산란 슬릿: 1/2 deg

주사 속도: 2°/분,

10°/분(실시예 10X: 나트륨염의 F형 결정),

5°/분(실시예 6X: 나트륨염의 G형 결정, 실시예 2Z: 마그네슘염)

주사 스텝: 0.02°

측정 범위(2θ): 2∼40°

(실시예 1Z 기재의 칼륨염 측정 조건)

사용 X선: CuK α선

관 전압: 40 kV

관 전류: 20 mA

발산 슬릿: 1 deg

수광 슬릿: 0.15 mm

산란 슬릿: 1 deg

주사 속도: 2°/분

주사 스텝: 0.02°

측정 범위(2θ): 2∼40°

(실시예 4Z 기재의 아연염, 실시예 5Z 기재의 칼슘염 측정 조건)

사용 X선: CuK α선

관 전압: 40 kV

관 전류: 20 mA

콜리메이터: 0.8 mm 더블 슬릿

시료-검출기 거리: 15 cm

측정 시간: 3 분 동안

측정 방법: 반사법

측정 범위(2θ): 3∼25°

분해능: 0.02°

실시예 2X에서 얻어진 나트륨염의 A형 결정의 분말 X선 회절 패턴을 도 18에; 실시예 4X에서 얻어진 나트륨염의 B형 결정의 분말 X선 회절 패턴을 도 19에; 실시예 1X에서 얻어진 나트륨염의 C형 결정의 분말 X선 회절 패턴을 도 20에; 실시예 5X에서 얻어진 나트륨염의 D형 결정의 분말 X선 회절 패턴을 도 21에; 실시예 8X에서 얻어진 나트륨염의 E형 결정의 분말 X선 회절 패턴을 도 22에; 실시예 10X에서 얻어진 나트륨염의 F형 결정의 분말 X선 회절 패턴을 도 23에; 실시예 6X에서 얻어진 나트륨염의 G형 결정의 분말 X선 회절 패턴을 도 24에; 실시예 7X에서 얻어진 나트륨염의 H형 결정의 분말 X선 회절 패턴을 도 25에; 실시예 3X에서 얻어진 나트륨염의 비정질체의 분말 X선 회절 패턴을 도 26에; 실시예 9X에서 얻어진 나트륨염의 비정질체의 분말 X선 회절 패턴을 도 27에; 실시예 1Y에서 얻어진 프리체의 A형 결정의 분말 X선 회절 패턴을 도 28에; 실시예 2Y에서 얻어진 프리체의 B형 결정의 분말 X선 회절 패턴을 도 29에; 실시예 3Y에서 얻어진 프리체의 비정질체의 분말 X선 회절 패턴을 도 30에; 실시예 2Z에서 얻어진 마그네슘염의 결정의 분말 X선 회절 패턴을 도 31에; 실시예 1Z에서 얻어진 칼륨염의 결정의 분말 X선 회절 패턴을 도 32에; 실시예 3Z에서 얻어진 리튬염의 결정의 분말 X선 회절 패턴을 도 33에; 실시예 4Z에서 얻어진 아연염의 결정의 분말 X선 회절 패턴을 도 34에; 실시예 5Z에서 얻어진 칼슘염의 결정의 분말 X선 회절 패턴을 도 35에 각각 나타내었다.

또, 각 실시예에서 얻어진 (R)-2-({[4-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일]메틸}술피닐)-1H-벤즈이미다졸의 나트륨염(나트륨염의 A, B, C, D, E, F, G 및 H형 결정), 프리체(프리체의 A 및 B형 결정), 마그네슘염 및 칼륨염의 결정의 분말 X선 회절 패턴에서의 주된 피크의 회절각(2θ)을 이하에 나타내었다.

나트륨염의 A형 결정 (실시예 2X)

4.9°, 8.0°, 9.9°, 10.8°, 11.7°, 12.9°, 15.9°, 17.7°

나트륨염의 B형 결정 (실시예 4X)

5.0°, 9.5°, 9.9°, 11.5°, 13.6°, 15.6°, 16.5°, 17.6°, 18.1°

나트륨염의 C형 결정 (실시예 1X)

4.9°, 9.8°, 11.4°, 11.7°, 14.6°, 15.7°, 16.2°, 17.3°, 18.9°, 22.6°

나트륨염의 D형 결정 (실시예 5X)

4.1°, 10.4°, 12.2°, 12.7°, 17.1°, 18.4°, 19.5°

나트륨염의 E형 결정 (실시예 8X)

4.4°, 9.6°, 10.3°, 16.2°, 17.5°, 18.5°, 19.7°

나트륨염의 F형 결정 (실시예 10X)

4.2°, 8.6°, 9.7°, 10.3°, 12.7°, 13.2°, 16.5°, 17.5°, 18.5°, 19.2°, 19.7°

나트륨염의 G형 결정 (실시예 6X)

4.1°, 10.6°, 17.0°, 17.3°, 17.9°, 18.4°, 19.4°, 19.7°, 24.8°

나트륨염의 H형 결정 (실시예 7X)

4.4°, 10.1°, 10.3°, 16.6°, 17.8°, 18.6°, 19.8°, 20.3°, 21.3°

프리체의 A형 결정 (실시예 1Y)

8.1°, 12.5°, 14.5°, 14.8°, 20.5°, 24.8°

프리체의 B형 결정 (실시예 2Y)

6.0°, 9.0°, 14.7°, 17.2°, 18.9°

칼륨염 결정 (실시예 1Z)

5.2°, 10.4°, 14.5°, 16.2°, 19.5°, 20.9°, 25.0°

마그네슘염 결정 (실시예 2Z)

5.4°, 6.6°, 9.4°, 16.2°, 18.0°, 19.9°

리튬염 결정 (실시예 3Z)

4.9°, 9.9°, 15.9°, 22.9°

본 발명의 화합물 (1)의 염, 결정, 비정질체는 우수한 위산 분비 억제 작용을 가지고, 또한 의료용 약제로서 우수한 물성을 가지며, 역류성 식도염, 증후성 역류성 식도염, 위 궤양 또는 십이지장 궤양 등의 치료제 또는 예방제로서 유용한 의약이 될 수 있다. 즉, 본 발명에 의하면, 원약용 또는 원약 제조를 위한 제조 중간체로서 이용할 수 있는, 화합물 (1)의 여러가지 염, 결정, 비정질체를 제공할 수 있다.

Claims

2-[({4-[(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시]-3,5-디메틸피리딘-2-일}메틸)술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 염으로서,

상기 염은 칼륨염, 마그네슘염, 리튬염, 칼슘염 또는 아연염으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 염.
¹³C 고체 NMR 스펙트럼에 있어서, 화학 시프트(±0.5 ppm) 16.7 ppm에 피크를 가지는 2-[({4-[(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시]-3,5-디메틸피리딘-2-일}메틸)술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 나트륨염의 결정.
적외 흡수 스펙트럼(ATR법)에 있어서, 파수(±2 cm^-1) 827, 1021 및 1295 cm^-1에 흡수 피크를 가지는 2-[({4-[(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시]-3,5-디메틸피리딘-2-일}메틸)술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 나트륨염의 결정.
분말 X선 회절에 있어서, 회절 각도(2θ±0.2°) 5.0°, 8.0°, 9.9°, 10.8°, 11.7° 및 12.9°에 회절 피크를 가지는 2-[({4-[(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시]-3,5-디메틸피리딘-2-일}메틸)술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 나트륨염의 결정.
¹³C 고체 NMR 스펙트럼에 있어서, 화학 시프트(±0.5 ppm) 25.3 ppm에 피크를 가지는 2-[({4-[(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시]-3,5-디메틸피리딘-2-일}메틸)술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 나트륨염의 결정.
적외 흡수 스펙트럼(ATR법)에 있어서, 파수(±2 cm^-1) 829, 1022 및 1289 cm^-1에 흡수 피크를 가지는 2-[({4-[(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시]-3,5-디메틸피리딘-2-일}메틸)술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 나트륨염의 결정.
분말 X선 회절에 있어서, 회절 각도(2θ±0.2°) 5.0°, 9.5°, 9.9°, 11.4°, 13.6°, 15.6° 및 16.5°에 회절 피크를 가지는 2-[({4-[(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시]-3,5-디메틸피리딘-2-일}메틸)술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 나트륨염의 결정.
¹³C 고체 NMR 스펙트럼에 있어서, 화학 시프트(±0.5 ppm) 137.7 ppm에 피크를 가지는 2-[({4-[(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시]-3,5-디메틸피리딘-2-일}메틸)술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 나트륨염의 결정.
적외 흡수 스펙트럼(ATR법)에 있어서, 파수(±2 cm^-1) 822 및 1022 cm^-1에 흡수 피크를 가지는 2-[({4-[(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시]-3,5-디메틸피리딘-2-일}메틸)술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 나트륨염의 결정.
분말 X선 회절에 있어서, 회절 각도(2θ±0.2°) 4.9°, 9.8°, 11.4°, 11.7°, 14.6°, 15.7°, 16.2°, 17.3° 및 18.9°에 회절 피크를 가지는 2-[({4-[(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시]-3,5-디메틸피리딘-2-일}메틸)술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 나트륨염의 결정.
¹³C 고체 NMR 스펙트럼에 있어서, 화학 시프트(±0.5 ppm) 159.8 ppm에 피크를 가지는 2-[({4-[(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시]-3,5-디메틸피리딘-2-일}메틸)술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 나트륨염의 결정.
적외 흡수 스펙트럼(ATR법)에 있어서, 파수(±2 cm^-1) 1077 cm^-1에 흡수 피크를 가지는 2-[({4-[(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시]-3,5-디메틸피리딘-2-일}메틸)술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 나트륨염의 결정.
분말 X선 회절에 있어서, 회절 각도(2θ±0.2°) 4.1°, 10.4°, 12.2°, 12.7°, 17.1°, 18.5° 및 19.4°에 회절 피크를 가지는 2-[({4-[(2,2-디메틸- 1,3-디옥산-5-일)메톡시]-3,5-디메틸피리딘-2-일}메틸)술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 나트륨염의 결정.
분말 X선 회절에 있어서, 회절 각도(2θ±0.2°) 4.4°, 9.6°, 10.3°, 16.2°, 17.5°, 18.5° 및 19.7°에 회절 피크를 가지는 2-[({4-[(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시]-3,5-디메틸피리딘-2-일}메틸)술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 나트륨염의 결정.
분말 X선 회절에 있어서, 회절 각도(2θ±0.2°) 4.3°, 8.6°, 9.7°, 10.3°, 12.7°, 13.2°, 16.6°, 17.5°, 18.5°, 19.2° 및 19.8°에 회절 피크를 가지는 2-[({4-[(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시]-3,5-디메틸피리딘-2-일}메틸)술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 나트륨염의 결정.
분말 X선 회절에 있어서, 회절 각도(2θ±0.2°) 4.1°, 10.6°, 16.9°, 17.3°, 17.9°, 18.4°, 19.4° 및 19.7°에 회절 피크를 가지는 2-[({4-[(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시]-3,5-디메틸피리딘-2-일}메틸)술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 나트륨염의 결정.
분말 X선 회절에 있어서, 회절 각도(2θ±0.2°) 4.4°, 10.1°, 10.3°, 16.6°, 17.7°, 18.6°, 19.8°, 20.3° 및 21.3°에 회절 피크를 가지는 2-[({4- [(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시]-3,5-디메틸피리딘-2-일}메틸)술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 나트륨염의 결정.
비정질인 2-[({4-[(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시]-3,5-디메틸피리딘-2-일}메틸)술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 나트륨염.
비정질인 2-[({4-[(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시]-3,5-디메틸피리딘-2-일}메틸)술피닐]-1H-벤즈이미다졸.
제1항에 있어서, 상기 염은 칼륨염인 염.
제20항에 있어서, 분말 X선 회절에 있어서, 회절 각도(2θ±0.2°) 5.2°, 10.4°, 14.5°, 16.2° 및 19.5°에 회절 피크를 가지는 염의 결정.
제1항에 있어서, 상기 염은 마그네슘염인 염.
제22항에 있어서, 분말 X선 회절에 있어서, 회절 각도(2θ±0.2°) 5.4°, 16.2° 및 19.9°에 회절 피크를 가지는 염의 결정.
제1항에 있어서, 상기 염은 리튬염인 염.
제24항에 있어서, 분말 X선 회절에 있어서, 회절 각도(2θ±0.2°) 4.9°, 9.9°, 15.9° 및 22.9°에 회절 피크를 가지는 염의 결정.
제1항에 있어서, 상기 염은 칼슘염인 염.
제1항에 있어서, 상기 염은 아연염인 염.
분말 X선 회절에 있어서, 회절 각도(2θ±0.2°) 8.1°, 12.5° 및 20.5°에 회절 피크를 가지는 2-[({4-[(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시]-3,5-디메틸피리딘-2-일}메틸)술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 결정.
분말 X선 회절에 있어서, 회절 각도(2θ±0.2°) 6.0°, 9.0° 및 17.3°에 회절 피크를 가지는 2-[({4-[(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시]-3,5-디메틸피리딘-2-일}메틸)술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 결정.