KR20130095806A - 치환된 퀴놀린 화합물 및 그 사용 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 단백질 티로신 키나아제 활성 조절 및 증식, 분화, 세포자살, 이동 및 침입과 같은 세포 활성 조절에 유용한, 신규한 치환된 퀴놀린 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 제제를 제공한다. 본 발명은 또한 그러한 화합물을 포함하는 약학적으로 허용가능한 조성물, 및 포유류 특히 인간 내에서 과증식성 질환의 치료에 그러한 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.

Description

치환된 퀴놀린 화합물 및 그 사용 방법{SUBSTITUTED QUINOLINE COMPOUNDS AND METHODS OF USE}
관련 출원에 대한 상호 참조
본원은 2011.2.28자로 출원된 미국 가출원 제 61/447,104호에 대한 우선권을 주장하며, 상기 문헌은 본원에 참조로 그 전체가 포함된다.
기술 분야
본 발명은 포유류에서 암과 같은 과증식성 질환의 치료에 유용한, 신규한 치환된 퀴놀린 화합물 및 그 염에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 단백질 티로신 키나아제 활성을 억제하여 세포간 및/또는 세포내 시그널링을 억제하는 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 포유류, 특히 인간에서 과증식성 질환의 치료에 그러한 화합물을 사용하는 방법, 및 그러한 화합물을 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
단백질 키나아제는 광범위한 세포 과정의 조절에서 중심적 역할을 하는 큰 부류의 단백질을 나타낸다. 시그널링 경로 배열의 조절을 통하여, 단백질 키나아제는 세포 대사, 세포 사이클 진행, 세포 증식 및 세포사, 분화 및 생존을 조절한다. 인간 키놈 (kinome) 내에 500이 넘는 키나아제가 있으며, 이들 중 150이 넘는 것이 염증성 질환, 심혈관 질환, 대사성 질환, 신경퇴행성 질환 및 암을 포함하는 다양한 인간 질환의 개시 및/또는 진행에 수반되는 것으로 보여졌거나 제안된다.
이러한 키나아제의 부분적 리스트는 abl, AATK, ALK, Akt, Axl, bmx, bcr-abl, Blk, Brk, Btk, csk, c-kit, c-Met, c-src, c-fins, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, cRaf1, CSF1R, CSK, DDR1, DDR2, EPHA, EPHB, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, Erk, Fak, fes, FER, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, flt-1, Fps, Frk, Fyn, GSG2, GSK, Hck, ILK, INSRR, IRAK4, ITK, IGF-1R, INS-R, Jak, KSR1, KDR, LMTK2, LMTK3, LTK, Lck, Lyn, MATK, MERTK, MLTK, MST1R, MUSK, NPR1, NTRK, MEK, MER, PLK4, PTK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, RET, ROR1, ROR2, RYK, ros, Ron, SGK493, SRC, SRMS, STYK1, SYK, TEC, TEK, TEX14, TNK1, TNK2, TNNI3K, TXK, TYK2, Tyro-3, tie, tie2, TRK, Yes, 및 Zap70을 포함한다.
단백질 티로신 키나아제는 단백질 키나아제의 아류이다. 이는 또한 성장 인자 수용체 (예를 들어, Axl, VEGFR, c-Met (HGFR), EGFR, PDGFR,및 FGFR) 또는 비-수용체 (예를 들어, c-src 및 bcr-abl) 키나아제로 분류될 수 있다. 수용체 티로신 키나아제는 성장 인자에 대한 세포외 결합 도메인, 막관통 도메인, 및 단백질 내 특정 티로신 잔기를 인산화하기 위한 키나아제로서 역할을 하는 세포내 부분을 가지는 막관통 단백질이다. 단백질 키나아제의 비정상적 발현 또는 활성은 무수히 많은 인간 암의 발병과 직접적으로 관련되어 왔다.
이미 존재하는 혈관으로부터 새로운 모세혈관의 형성인 혈관생성(angiogenesis)은 배발생 중 기관 발달을 위한 필수적 과정이며, 여성 생식 사이클, 염증, 및 성인에서 상처 치유에 결정적이다. 특정 질환, 예를 들어, 망막증 (당뇨망막병증을 포함)과 같은 안혈관신생, 노인 황반 변성, 건선, 혈관아세포종, 혈관종, 동맥경화증,류머티즘 또는 류머티스성 염증성 질환, 특히 관절염 (류머티스성 관절염을 포함)과 같은 염증성 질환, 또는 만성 천식과 같은 기타 만성 염증성 질환, 동맥성 또는 이식후 동맥경화증, 자궁내막증, 및 종양 질환, 예를 들어 소위 고형 종양 및 액체 종양 (백혈병과 같은)이 탈조절된 혈관생성과 관련이 있는 것으로 알려져 있다. 고형 종양은 특히, 기존의 혈관으로부터 발아하는 새로운 모세혈관을 유도하여 그들의 영양, 산소 공급 및 폐기물 제거를 보증함으로써 특정 임계적 크기 이상으로 성장하기 위하여 혈관신생에 의존한다. 또한, 혈관신생은 또한 종양 세포의 다른 부위로의 전이를 촉진한다.
새로운 혈관 성장 및 성숙은 매우 복잡한 협력 과정이며, 다수의 성장 인자에 의한 자극을 필요로 하나, 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 시그널링이 종종 생리적 혈관신생 및 병리적 혈관신생에서 결정적인 속도-제한 단계이다. VEGF는 수용체 티로신 키나아제, VEGFR에 결합하고 이를 활성화한다. 세 개의 VEGFR 이소폼이 인간에서 동정되었다: VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR-2 (KDR/Flk-1) 및 VEGFR-3 (Flt-4). VEGFR-2는 대다수의 VEFG에 대한 세포 반응을, 특히 그 미토겐 및 혈관신생 효과에 있어서 중재한다. VEGFR-1은 VEGFR-2 시그널링을 조절하거나, 또는 VEGFR-2로부터 VEGF를 격리시키는 모조/유인 수용체로서 작용하는 것으로 생각된다. VEGFR-1의 발현은 또한 VEGF와 유사한 메커니즘으로 HIF-1을 통하여 저산소증에 의하여 상향 조절되며; 그 작용은 세포 유형 및 발달 단계에 따라 변화할 것이다 (Stuttfeld E, Ballmer-Hofer K (September 2009). "Structure and function of VEGF receptors". IUBMB Life 61 (9): 915-22.)
VEGFR-2는 혈관신생 및 미세혈관 투과성뿐 아니라 혈관 내피 세포 (EC) 미토게네시스 및 생존의 주요 중재자이므로, VEGFR-2의 키나아제 활성의 직접적인 억제는 혈관신생 감소 및 종양 성장 억제를 가져올 것이다. 나아가, 불안정한 종양 조직 대신에 유전적으로 더 안정한 숙주 내피 세포를 표적으로 하는 VEGFR-2의 억제는 내성 발달 기회를 감소시킬 것이다. VEGFR 시그널링을 표적으로 하는 몇몇 제제는 단독 제제로 투여되거나 또는 화학요법과 조합되어 진행성 암 환자에 이로운 것으로 보여져 왔다 ("VEGF-targeted therapy: mechanisms of anti-tumor activity." Nature Reviews Cancer , 2008 , 8, 579; "Molecular basis for sunitinib efficacy and future clinical development." Nature Reviews Drug Discovery, 2007, 6, 734; "Angiogenesis: an organizing principle for drug discovery?" Nature Reviews Drug Discovery, 2007, 6, 273).
간세포 성장 인자 수용체 (HGFR)로도 불리우는 c-Met은 주로 상피 세포에서 발현되나, 내피세포, 근아세포, 조혈세포 및 운동신경세포 내에서도 동정되었다. c-Met의 천연 리간드는 산란인자 (SF)로도 알려진 간세포 성장인자 (HGF)이다. 배아 및 성인 모두에서, 활성화된 c-Met은, 세포 확산, 세포간 접촉 중단, 및 그 주변으로 세포 이동을 유도하는, 침습성 성장으로 알려진 형태형성 프로그램을 촉진시킨다. ("From Tpr-Met to Met, tumorigenesis and tubes." Oncogene 2007, 26, 1276; "Met Receptor Tyrosine Kinase as a Therapeutic Anticancer Target." Cancer Letter, 2009, 280, 1-14).
광범위한 인간 암이 유방, 간, 폐, 난소, 신장, 갑상선, 대장, 신장, 교아세포종, 전립선 등의 종양을 포함하는, 지속적인 c-Met 자극, 과발현, 또는 돌연변이를 나타낸다. c-Met은 또한 동맥경화증 및 폐 섬유증과도 연관된다. 특정 암 세포의 침습성 성장은 HGF/c-Met 경로를 수반하는 종양-기질 상호작용에 의하여 극적으로 증진된다. 따라서, c-Met 시그널링이 몇몇 암의 진전 및 확산에 수반된다는 광범위한 증거 및 질환에서 그의 역할에 대한 증진된 이해는 암 치료제 개발에서 주요 타겟으로 c-Met에 대한 상당한 관심을 발생시켰다 ("Molecular cancer therapy: can our expectation be MET." Euro. J. Cancer, 2008, 44, 641-651; "Targeting the c-Met Signaling Pathway in Cancer." Clin. Cancer Res. 2006, 12, 3657). c-Met 시그널링 경로를 표적화하는 제제가 현재 임상적으로 조사 중이다 ("Novel Therapeutic Inhibitors of the c-Met Signaling Pathway in Cancer." Clinical Cancer Research, 2009, 15, 2207). "Drug development of MET inhibitors: targeting oncogene addiction and expedience." Nature Review Drug Discovery , 2008, 7, 504).
Axl은 Tyro3 및 Mer을 또한 포함하는 수용체 티로신 키나아제 (RTKs)의 아류에 속한다(TAM). 상기 TAM 수용체는 세포외 영역 내 두 개의 면역글로빈-유사 도메인과 이중 피브로넥틴 타입 III 반복과 세포질 키나아제 도메인의 조합을 특징으로 한다. TAM 수용체에 대한 리간드는 Gas6 (성장 정지-특이적 6) 및 단백질 S, 43% 아미노산 서열 동일성을 나타내고 유사한 도메인 구조를 공유하는 두 개의 비타민 K-의존성 단백질이다 ("The anticoagulation factor protein S and its relative, Gas6, are ligands for the Tyro 3/Axl family of receptor tyrosine kinases." Cell, 1995, 80, 661-670; "Axl receptor tyrosine kinase stimulated by the vitamin K-dependent protein encoded by growth-arrest-specifc gene 6." Nature, 1995, 373, 623-626).
충분한 증거가 정상 세포 및 암 세포 내에서 세포 성장 및 생존을 유도함에 있어서 Gas6/Axl 시스템의 역할을 뒷받침한다 (TAM receptor tyrosine kinases: biologic functions, signaling, and potential therapeutic targeting in human cancer. Adv Cancer Res 2008, 100, 35-83). Axl 과발현 및 시그널링은 대장암, 유방암, 신경교종, 갑상선암, 위암, 악성 흑색종, 폐암, 및 신장암 (RCC)과 같은 몇몇 인간 암과 관련되었다. Axl 생물학의 보다 상세한 역할이 Axl 시그널링 손실이 신경교종 성장을 감소시킨 신경교종, 및 Axl이 세포 이동, 관 형성, 신생혈관생성, 및 종양 성장을 유도하는 유방암에서 입증되었다. Axl은 종양형성에서 복수의 역할을 하며, Axl에 대한 치료적 항체는 악성 종양 세포뿐 아니라 종양 기질에서도 Axl 작용을 차단할 수 있는 것으로 보여졌다. 항-VEGF로의 Axl 억제의 부가적 효과는 Axl 작용 차단이 항혈관신생 요법 증진을 위한 효과적인 접근일 수 있음을 시사한다. ("Axl as a potential therapeutic target in cancer: role of Axl in tumor growth, metastasis and angiogenesis." Oncogene, 2009, 28, 3442-3455; "TAM Receptor Tyrosine Kinases: Biologic Functions, Signaling, and Potential Therapeutic Targeting in Human Cancer." Adv Cancer Res. 2008, 100, 35-83).
암 세포는 증식, 세포자살 및 노화와 같은 타이트하게 조절되는 세포 과정을 피하기 위하여 복수의 메커니즘을 사용하는 것으로 널리 알려져 있다. 따라서, 대부분의 종양은 임의의 단일 키나아제의 억제로부터 벗어날 수 있다. 종양의 전조직 분석은 수용체 티로신 키나아제 (RTK) 동시활성화를 암 세포가 화학내성을 달성하는 중요한 메커니즘으로 확인하였다. RTK 동시활성화를 극복하기 위한 전략 중 하나는 발암 RTK 시그널링을 정지하고 보상 메커니즘을 극복하기 위하여 복수의 RTK를 동시에 치료적으로 표적화하는 것을 수반할 수 있다 ("Receptor Tyrosine Kinas Coactivation Networks in Cancer." Cancer Research, 2010, 70, 3857). VEGFR, c-Met 및 Axl 시그널링을 표적으로 하는 항-종양 접근법은 종양 세포가 단독으로 VEGFR, c-Met (HGFR) 및/또는 Axl 억제를 극복할 수 있는 능력을 피할 수 있으며, 따라서 향상된 암 치료법이 될 수 있다.
발명의 개요
본 발명은 세포 증식성 질환을 치료하기 위한 새로운 화합물 및 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물은 단백질 티로신 키나아제 억제제이다. 바람직하게, 본 발명의 화합물은 예를 들어, VEGFR, c-Met (HGFR) 및 Axl 수용체 시그널링을 억제할 수 있는 복수 작용 억제제이다. 따라서, 본 발명은 예를 들어 VEGF 수용체 시그널링, HGF 수용체 시그널링, 및 Axl 수용체 시그널링과 같은 단백질 티로신 키나아제 수용체 시그널링의 새로운 억제제를 제공한다.
구체적으로, 본 발명의 화합물 및 그 약학적으로 허용가능한 조성물은 VEGFR, c-Met 및 Axl과 같은 수용체 치로신 키나아제의 억제제로서 효과적인 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명은 식 I의 화합물, 및 그의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 대사산물, 및 염을 제공한다:
Figure pct00001
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, X 각각은 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일 측면은 수용체 티로신 키나아제 억제제인 화합물, 또는 그 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 VEGF 수용체 시그널링, HGF 수용체 시그널링 및 Axl 수용체 시그널링 억제제인 화합물, 또는 그 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 조성물을 제공한다. 다른 구현예에서, 본 발명은 부가적인 치료제를 추가로 포함한다.
본 발명의 다른 측면은 단백질 티로신 키나아제를 본 발명에 따른 화합물과 또는 본 발명에 따른 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 단백질 티로신 키나아제를 억제하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 VEGF 수용체 시그널링, HGF 수용체 시그널링 및 Axl 수용체 시그널링의 억제 방법으로서, 상기 수용체를 본 발명에 따른 화합물 또는 본 발명에 따른 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 수용체 단백질 키나아제 활성, 바람직하게 VEGF, HGF 및 Axl 수용체 시그널링의 억제는 세포 또는 다세포 생물 내에서일 수 있다. 다세포 생물 내에서의 경우, 본 발명의 상기 측면에 따른 방법은 상기 생물에 본 발명에 따른 화합물 또는 본 발명에 따른 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 생물은 포유류이다. 다른 구현예에서, 이는 인간이다. 또 다른 구현예에서, 상기 방법은 상기 키나아제를 부가적인 치료제와 접촉시키는 단계를 추가로 포함한다.
본 발명의 다른 측면은 세포를 효과적인 증식 억제 양의 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는 세포의 증식 활성 억제 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 세포를 부가적인 치료제와 접촉시키는 단계를 추가로 포함한다.
본 발명의 다른 측면은 환자 내에서 세포 증식성 질환의 치료 방법으로서, 그러한 치료를 필요로 하는 환자에 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 조성물을 치료 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 부가적인 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
본 발명의 다른 측면은 환자 내에서 종양 성장을 억제하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 조성물을 치료 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 부가적인 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
본 발명의 다른 측면은 식 (I)의 화합물의 제조, 분리, 및 정제 방법을 포함한다.
전술한 것은 본 발명의 특정 측면들을 요약한 것이며, 본 발명의 제한을 의도하지 않는다. 이들 측면 및 다른 측면들 및 구현예들이 이하 보다 상세히 기재된다.
본 발명은 세포 증식성 질환을 치료하기 위한 새로운 화합물 및 방법을 제공한다. 본 발명은 예를 들어 VEGF 수용체 시그널링, HGF 수용체 시그널링, 및 Axl 수용체 시그널링과 같은 단백질 티로신 키나아제 수용체 시그널링의 새로운 억제제를 제공한다.
도 1은 세포 인산화 분석 단계를 도시한다.
도 2는 실시예 1이 무흉선 누드 마우스 내에서 MDA-MB-231 이종이식 종양을 억제하였음을 보이는 데이터를 도시한다.
도 3은 실시예 2가 무흉선 누드 마우스 내에서 MDA-MB-231 이종이식 종양을 억제하였음을 보이는 데이터를 도시한다.
정의 및 일반적 용어
본 발명의 특정 구현예를 상세히 참고하며, 그 실시예는 첨부 구조 및 식에 예시된다. 본 발명은 청구범위에 의하여 정의되는 본 발명의 범위 내에 포함될 수 있는 모든 대안, 변형 및 균등물을 포함하는 것으로 의도된다. 당업자는 본 발명의 실행에 사용될 수 있는, 본원에 기재된 것들과 유사하거나 동등한 많은 방법 및 물질을 인지할 것이다. 본 발명은 본원에 기재된 방법 및 물질에 어떠한 방식으로도 제한되지 않는다. 참조 문헌, 특허 및 유사 물질들 중 하나 이상이 본원과 다르거나 상반될 경우, 이에 제한되지 않으나 정의되는 용어, 용어 사용, 기재된 기술 등을 포함하여 본원이 조절된다.
달리 기재되지 않는 한 본원에 사용되는 다음 정의들이 적용될 것이다. 본 발명의 목적을 위하여, 화학원소가 원소 주기율표, CAS 버젼, 및 Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. 1994에 따라 확인된다. 또한, 유기 화학의 일반적 원리가 "Organic Chemistry," Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, 및 "March's Advanced Organic Chemistry," Michael B. Smith and Jerry March, John Wiley & Sons, New York: 2007에 기재되어 있으며, 상기 문헌들의 전체 내용이 본원에 참조로 포함된다.
본 발명의 화합물은 이하 일반적으로 예시되는 바와 같이 또는 본 발명의 특정 클래스, 서브클래스 및 종에 의하여 예시되는 바와 같이, 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 문구 "임의로 치환되는"은 문구 "치환 또는 비치환되는"과 상호교환가능하게 사용된다. 일반적으로, 용어 "치환된"은 "임의로"가 앞에 있든 없든, 소정의 구조 내 하나 이상의 수소 라디칼의 특정 치환체의 라디칼로의 대체를 의미한다. 달리 기재하지 않는 한, 임의로 치환되는 기는 그 기의 각각의 치환가능한 위치에서 치환체를 가질 수 있다. 소정의 구조 내 2 이상의 위치가 특정 기로부터 선택되는 2 이상의 치환체로 치환될 수 있는 경우, 상기 치환체는 각각의 위치에서 동일 또는 다를 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "알킬" 또는 "알킬기"는 2 내지 20 탄소 원자의 포화 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 의미하며, 상기 알킬 라디칼은 이하 기재되는 하나 이상의 치환체로 독립적으로 임의로 치환될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 알킬기는 1-20 탄소 원자를 함유한다. 일부 구현예에서, 알킬기는 1-10 탄소 원자를 함유한다. 다른 구현예에서, 알킬기는 1-8 탄소 원자를 함유한다. 다른 구현예에서, 알킬기는 1-6 탄소 원자를 함유하고, 또 다른 구현예에서, 알킬기는 1-4 탄소 원자를 함유한다.
알킬기의 예는, 이에 제한되지 않으나, 메틸 (Me, -CH3), 에틸 (Et, -CH2CH3), 1-프로필 (n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필 (i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸 (n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-l-프로필 (i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸 (s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필 (t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸 (n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸 (-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸 (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-l-부틸 (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-l-부틸 (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실 (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실 (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실 (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸 (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸 (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸 (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-di메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-di메틸-2-부틸 (-CH(CH3)C(CH3)3, 1-헵틸, 1-옥틸 등을 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "알킬" 및 접두어 "알크-"는 직쇄 및 분지형 포화 탄소쇄 모두를 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "알콕시"는 산소 원자를 통하여 주요 탄소 원자에 부착되는 앞서 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다. 달리 명시하지 않는 한, 알콕시기는 1-20 탄소 원자를 함유한다. 일부 구현예에서, 알콕시기는 1-10 탄소 원자를 함유한다. 다른 구현예에서, 알콕시기는 1-8 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 구현예에서, 알콕시기는 1-6 탄소 원자를 함유하고, 또 다른 구현예에서, 알콕시기는 1-4 탄소 원자를 함유한다.
알콕시기의 예는, 이에 제한되지 않으나, 메톡시 (MeO, -OCH3), 에톡시 (EtO, -OCH2CH3), 1-프로폭시 (n-PrO, n-프로폭시, -OCH2CH2CH3), 2-프로폭시 (i-PrO, i-프로폭시, -OCH(CH3)2), 1-부톡시 (n-BuO, n-부톡시, -OCH2CH2CH2CH3), 2-메틸-l-프로폭시 (i-BuO, i-부톡시, -OCH2CH(CH3)2), 2-부톡시 (s-BuO, s-부톡시, -OCH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로폭시 (t-BuO, t-부톡시, -OC(CH3)3), 1-펜톡시 (n-펜톡시, -OCH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜톡시 (-OCH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜톡시 (-OCH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부톡시 (-OC(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부톡시 (-OCH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-l-부톡시 (-OCH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-l-부톡시 (-OCH2CH(CH3)CH2CH3) 등을 포함한다.
용어 "히드록시알콕시"는 하나 이상의 히드록실 라디칼로 치환되는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 라디칼을 포함한다. 달리 명시하지 않는 한, 히드록시알콕시기는 1-20 탄소 원자를 함유한다. 일부 구현예에서, 히드록시알콕시기는 1-10 탄소 원자를 함유한다. 다른 구현예에서, 히드록시알콕시기는 1-8 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 구현예에서, 히드록시알콕시기는 1-6 탄소 원자를 함유하고, 또 다른 구현예에서, 히드록시알콕시기는 1-4 탄소 원자를 함유한다. 일부 구현예에서, 히드록시알콕시기는 1-4 히드록실기를 함유한다. 다른 구현예에서, 히드록시알콕시기는 1-3 히드록실기를 함유한다. 또 다른 구현예에서, 히드록시알콕시기는 1-2 히드록실기를 함유하고, 또 다른 구현예에서, 히드록시알콕시기는 하나의 히드록실기를 함유한다.
히드록시알콕시기의 예는, 이에 제한되지 않으나, 히드록시에톡시 (-OCH2CH2OH), 2-히드록시프로폭시 (-OCH2CH(OH)CH3), 3-히드록시프로폭시 (-OCH2CH2CH2OH), -OCH2CH(OH)CH2OH, -OCH(CH3)(CH2OH), -OCH2CH(OH)CH2CH3, -OCH2CH2CH(OH)CH3, -OCH2CH2CH2CH2OH, -OCH2C(OH)(CH3)2, -OCH2CH(CH2OH)2, -OCH2CH(CH3)(CH2OH), -OCH2C(OH)(CH3)(CH2OH), -OCH(CH3)CH(OH)CH3, -OCH(CH2OH)CH2CH3, -OC(CH3)2(CH2OH), -OC(CH3)(CH2OH)2 등을 포함한다.
용어 "할로알킬" 및 "할로알콕시"는 알킬, 또는 알콕시를 의미하고, 경우에 따라 하나 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있다.
용어 "카보사이클", "카보시클릴", "카보시클릭 고리" 및 "지환족"은 모노시클릭, 비시클릭, 또는 트리시클릭 고리 시스템으로서 3 내지 12 탄소 원자를 가지는 1가 또는 다가 비-방향족, 포화 또는 부분적으로 불포화된 고리를 의미한다. 적합한 지환족 기는, 이에 제한되지 않으나, 시클로알킬, 시클로알케닐, 및 시클로알키닐을 포함한다. 지환족 기의 추가적 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 1-시클로펜트-1-에닐, 1-시클로펜트-2-에닐, 1-시클로펜트-3-에닐, 시클로헥실, 1-시클로헥스-1-에닐, 1-시클로헥스-2-에닐, 1-시클로헥스-3-에닐, 시클로헥사디에닐 등을 포함한다.
본원에서 상호 교환가능하게 사용되는 용어 "헤테로사이클", "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭"은 하나 이상의 고리 원이 독립적으로 선택되는 이종원자이고, 완전히 포화된 것이거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하는 것이나, 방향족이 아니고, 분자의 나머지에 단일 부착 지점을 가지는 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 고리 시스템을 의미한다. 하나 이상의 고리 원자는 임의로 본원에 기재되는 하나 이상의 치환체로 독립적으로 치환된다. 일부 구현예에서, 상기 "헤테로사이클", "헤테로시클릴", 또는 "헤테로시클릭" 기는 3 내지 7 고리 원을 가지는 모노사이클 (2 내지 6 탄소 원자 및 N, O. P 및 S로부터 선택되는 1 내지 3 이종 원자 - 여기서 S 또는 P는 임의로 하나 이상의 옥소로 치환되어 기 SO 또는 SO2, PO 또는 PO2을 제공함) 또는 7 내지 10 고리 원을 가지는 바이사이클 (4 내지 9 탄소 원자 및 N, O, P 및 S로부터 선택되는 1 내지 3 이종원자 - 여기서 S 또는 P는 하나 이상의 옥소로 임의로 치환되어 기 SO 또는 SO2, PO 또는 PO2을 제공함).
상기 헤테로시클릴은 탄소 라디칼 또는 이종원자 라디칼일 수 있다. 헤테로사이클의 예는, 이에 제한되지 않으나, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티옥사닐, 피페라지닐, 호모-피페라지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디히드로피라닐, 디히드로티에닐, 디히드로푸라닐, 피라졸리디닐이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소-퀴놀리닐을 포함한다. 2 고리 탄소 원자가 옥소 (=O) 모이어티로 치환되는 헤데로시클릭 기의 예는 피리미딘디오닐 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐이다. 본원에서 헤테로사이클은 본원에 기재되는 하나 이상의 치환체로 독립적으로 임의로 치환된다.
용어 "이종원자"는 나소, 황, 질소, 인 또는 실리콘 중 하나 이상을 의미하며, 질소, 황 또는 인의 산화 형태; 염기성 질소의 4급화된 형태; 또는 헤테로시클릭 고리의 치환가능한 질소, 예를 들어 N (3,4-디히드로-2H-피롤릴 내에서와 같은), NH (피롤리디닐 내에서와 같은), 또는 NR (N-치환된 피롤리디닐 내에서와 같은)을 포함한다.
용어 "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.
용어 "H"는 단일 수소 원자를 나타낸다. 이 라디칼은 예를 들어 산소 원자에 부착되어 히드록실 라디칼을 형성할 수 있다.
단독으로 또는 "아랄킬", "아랄콕시" 또는 "아릴옥시알킬" 내에서와 같이 더 큰 모이어티의 일부로 사용되는 용어 "아릴"은 총 6 내지 14 고리 원을 가지는 모노시클릭, 바이시클릭, 및 트리시클릭 카보시클릭 고리 시스템으로서, 상기 시스템 내 적어도 하나의 고리가 방향족이며, 상기 시스템 내 각각의 고리는 3 내지 7 고리 원을 함유하고, 분자의 나머지에 단일 부착 지점을 가지는 고리 시스템을 의미한다. 용어 "아릴"은 "아릴 고리"와 상호교환 가능하게 사용될 수 있다. 아릴 고리의 예는 페닐, 나프틸 및 안트라센을 포함할 것이다.
단독으로 또는 "헤테로아랄킬" 또는 "헤테로아릴알콕시" 내에서와 같이 더 큰 모이어티의 일부로서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 총 5 내지 14 고리 원을 가지는 모노시클릭, 바이시클릭, 및 트리시클릭 고리 시스템으로서, 상기 시스템 내 적어도 하나의 고리가 방향족이고, 상기 시스템 내 적어도 하나의 고리가 하나 이상의 이종원자를 함유하고, 상기 시스템 내 각각의 고리가 5 내지 7 고리 원을 함유하고, 분자의 나머지 부분에 단일 부착 지점을 가지는 고리 시스템을 의미한다. 용어 "헤테로아릴"은 "헤테로아릴 고리" 또는 "헤테로방향족"과 상호교환가능하게 사용될 수 있다.
헤테로아릴 고리의 추가적 예는 다음 모노사이클: 2-푸라닐, 3-푸라닐, N-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, N-피롤릴, 2-피롤릴, 3- 피롤릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 피리다지닐 (e.g., 3-피리다지닐), 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 테트라졸릴 (e.g., 5- 테트라졸릴), 트리아졸릴 (e.g., 2-트리아졸릴 및 5-트리아졸릴), 2-티에닐, 3-티에닐, 피라졸릴 (e.g., 2-피라졸릴), 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1 ,2,3-트리아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 피라지닐, 1,3,5- 트리아지닐, 및 다음 바이사이클: 벤즈이미다졸릴, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 인돌릴 (e.g., 2-인돌릴), 푸리닐, 퀴놀리닐 (e.g., 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 4-퀴놀리닐), 및 이소퀴놀리닐 (e.g., 1-이소퀴놀리닐, 3-이소퀴놀리닐, 또는 4-이소퀴놀리닐) 을 포함한다.
용어 "카르복시" 또는 "카르복실은 단독으로 또는 "카르복시알킬"과 같이 다른 용어와 함께 사용되든, -CO2H을 나타낸다. 용어 "카보닐"은 단독으로 또는 "아미노카보닐"과 같이 다른 용어와 함께 사용되든 -(C=O)-을 나타낸다.
용어 "알킬아미노"는 "N-알킬아미노" 및 "N,N-디알킬아미노"를 포함하고, 여기서 아미노기들은 하나의 알킬 라디칼 및 두 개의 알킬 라디칼로 각각 독립적으로 치환될 수 있다. 더 바람직한 알킬아미노 라디칼은 질소 원자에 부착되는 1 내지 6 탄소 원자의 하나 또는 두 개의 알킬 라디칼을 가지는 "저급 알킬아미노" 라디칼이다. 적합한 알킬아미노 라디칼은 N-메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노 등과 같은 모노 또는 디알킬아미노일 수 있다.
용어 "아릴아미노"는 N-페닐아미노와 같은 하나 또는 두 개의 아릴 라디칼로 치환된 아미노기를 나타낸다. 아릴아미노 라디칼은 상기 라디칼의 아릴 고리 부분에서 추가로 치환될 수 있다.
용어 "아미노알킬"은 하나 이상의 아미노 라디칼로 치환될 수 있는 1 내지 약 10 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 포함한다. 더 바람직한 아미노 알킬 라디칼은 1 내지 6 탄소 원자 및 하나 이상의 아미노 라디칼을 가지는 "저급아미노알킬" 라디칼이다. 이러한 라디칼의 예는 아미노메틸, 아미노에틸, 아미노프로필, 아미노부틸 및 아미노헥실을 포함한다.
용어 "불포화"는 하나 이상의 불포화 단위를 가짐을 의미한다.
용어 "포함하는"은 지시되는 성분을 포함하나 기타 요소들을 배제하지 않는 오픈 엔드를 의미한다.
본원에 기재되는 치환체로부터 고리 시스템 내 하나의 고리의 중심으로의 결합은 (이하 도시하는 바와 같이) 그것이 부착되는 고리 상의 치환가능한 위치에 치환체의 치환을 나타낸다. 예를 들어, 식 a는 식 b에 도시되는 B 고리 상에 임의의 부위에서 가능한 치환을 나타낸다.
Figure pct00002
식 a 식 b
달리 기재되지 않는 한, 본원에 도시되는 구조는 또한 그 구조의 모든 이성질체 (예를 들어, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 및 기하 이성질체 (또는 구조 이성질체) 형태를 포함한다; 예를 들어, 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 구조, (Z) 및 (E) 이중 결합 이성질체, 및 (Z) 및 (E) 구조 이성질체. 따라서, 본 발명의 화합물의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 기하 이성질체 (또는 구조 이성질체) 혼합물들뿐 아니라 단일 입체화학 이성질체들 또한 본 발명의 범위 내이다.
용어 "호변 이성질체" 또는 "호변 이성질체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통하여 상호전환가능한 상이한 에너지의 구조 이성질체를 의미한다. 예를 들어, 양성자 호변 이성질체 (양성자성 호변 이성질체로도 알려짐)는 케토-에놀 및 이민-엔아민 이성질체화와 같은 양성자의 이동을 통한 상호전환을 포함한다. 원자가 호변 이성질체는 결합 전자 일부의 재조직에 의한 상호전환을 포함한다.
달리 기재하지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 호변 이성질체 형태가 본 발명의 범위 내이다. 또한, 달리 기재하지 않는 한, 본원에 도시되는 구조는 하나 이상의 동위원소 농축 원자의 존재에 있어서만 다른 화합물을 또한 포함한다.
용어 "프로드러그"는 생체 내에서 식 I의 화합물로 변환되는 화합물을 나타낸다. 이러한 변환은 예를 들어 혈액 내 가수분해 또는 혈액 또는 조직 내 프로드러그 형태의 모 형태로의 효소적 변환에 영향을 받을 수 있다. 본 발명의 화합물의 프로드러그는 예를 들어 에스테르일 수 있다. 본 발명에서 프로드러그로 사용될 수 있는 에스테르는 페닐 에스테르, 지방족 (C1-C24) 에스테르, 아실옥시메틸 에스테르, 카보네이트, 카바메이트, 및 아미노산 에스테르이다. 예를 들어, OH 기를 함유하는 본 발명의 화합물은 그 프로드러그 형태 내 이러한 위치에서 아실화될 수 있다. 기타 프로드러그 형태는 예를 들어 모 화합물 상의 OH 기의 포스포네이트화로부터 초래되는 포스페이트와 같은 포스페이트를 포함한다. 프로드러그에 대한 상세한 논의는 T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, J. Rautio et al, Prodrugs: Design and Clinical Applications, Nature Review Drug Discovery, 2008, 7, 255-270, 및 S. J. Hecker et al, Prodrugs of Phosphates and Phosphonates, Journal of Medicinal Chemistry, 2008, 51, 2328-2345에 제공되며, 상기 문헌들 각각은 본원에 참조로 포함된다.
"대사산물"은 특정 화합물 또는 그 염의 신체 내 대사를 통하여 생산되는 생성물이다. 화합물의 대사산물은 당업계에 공지된 통상적 기술을 이용하여 확인될 수 있으며, 그 활성은 본원에 기재되는 것과 같은 시험을 이용하여 결정될 수 있다. 이러한 생성물은 예를 들어, 투여되는 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 탈아미드화, 에스테르화, 탈에스테르화, 효소적 절단 등으로부터 초래될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포유류와 그 대사적 생성물을 얻기에 충분한 시간 동안 접촉시키는 단계를 포함하는 공정에 의하여 생성되는 화합물을 포함하는, 본 발명의 화합물의 대사산물을 포함한다.
본원에 사용되는 입체화학적 정의 및 합의는 일반적으로 S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; and Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994를 따른다. 본 발명의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있으며, 따라서 상이한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 이에 제한되지 않으나, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체 및 아트로프 이성질체 및 라세미 혼합물과 같은 이의 혼합물을 포함하는, 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체 형태는 본 발명의 일부를 구성한다. 많은 유기 화합물이 광학 활성 형태로 존재한다, 즉, 평면 편광의 평면을 회전시킬 수 있는 능력을 가진다. 광학 활성 화합물을 기재함에 있어, 접두사 D 및 L, 또는 R 및 S는 그 키랄 중심(들) 주위의 분자의 절대적 구조를 나타내기 위하여 사용된다. 접두사 d 및 1 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 의한 평면 편광의 회전의 사인을 나타내고, (-) 또는 1은 그 화합물이 좌선성임을 의미한다. 접두어 (+) 또는 d가 붙은 화합물은 우선성이다. 소정의 화학 구조에 대하여, 이들 입체 이성질체들은 서로의 거울상이라는 점을 제외하고 동일하다. 특정 입체 이성질체는 또한 거울상 이성질체로도 언급될 수 있으며, 이러한 이성질체의 혼합물을 종종 거울상 이성질체 혼합물로 언급된다. 거울상 이성질체의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세미체로 언급되며, 이는 화학 반응 또는 공정에서 입체선택 또는 입체특이성이 없는 경우 일어날 수 있다. 용어 "라세미 혼합물" 및 "라세미체"는 광학 활성이 없는, 두 개의 거울상 이성질체 종들의 등몰 혼합물을 의미한다.
본원에 사용되는 "약학적으로 허용가능한 염"은 본 발명의 화합물의 유기 또는 무기 염을 의미한다. 약학적으로 허용가능한 염은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, S. M. Berge et al.는 약학적으로 허용가능한 염을 J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19, 1977에서 상세히 기재한다. 약학적으로 허용가능한 비독성 염의 예는, 이에 제한되지 않으나, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기산과 함께 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산과 같은 유기산과 함께 또는 이온 교환과 같은 당업계에서 사용되는 다른 방법을 사용하여 형성되는 아미노기의 염을 포함한다. 기타 약학적으로 허용가능한 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코펩토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-히드록시-에탄술포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 술페이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탄술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다. 적합한 염기로부터 유도되는 염은 알칼리 금속, 알칼리 토 금속, 암모늄 및 N+(C1 -4 알킬)4 염을 포함한다. 본 발명은 또한 본원에 개시되는 화합물의 염기 질소-함유 기의 4급화를 고려한다. 수용성 또는 지용성 또는 분산가능 생성물이 이러한 4급화에 의하여 얻어질 수 있다. 대표적 알칼리 또는 알칼리 토 금속 염은 소듐, 리튬, 포타슘, 칼슈므, 마그네슘 등을 포함한다. 추가적인 약학적으로 허용가능한 염은, 적절한 경우, 비독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 할라이드, 히드록사이드, 카복실레이트, 술페이트, 포스페이트, 니트레이트, C1-8 술포네이트 및 아릴 술포네이트와 같은 반대이온을 이용하여 형성되는 아민 양이온을 포함한다.
"용매화물"은 하나 이상의 용매 분자와 본 발명의 화합물의 회합 또는 복합체를 의미한다. 용매화물을 형성하는 용매의 예는 이에 제한되지 않으나, 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸아세테이트, 아세트산, 및 에탄올아민을 포함한다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 복합체를 의미한다.
용어 "보호기" 또는 "PG"는 화합물의 다른 작용기와 반응하면서 특정 작용성을 블록 또는 보호하기 위하여 통상적으로 사용되는 치환체를 의미한다. 예를 들어, "아미노-보호기"는 화합물 내 아미노 작용성을 블록 또는 보호하는 아미노기에 부착되는 치환체이다. 적합한 아미노-보호기는 아세틸, 트리플루오로아세틸, t-부톡시, 카보닐 (BOC, Boc), 벤질옥시카보닐 (CBZ, Cbz) 및 9-플루오레닐메틸레녹시-카보닐 (Fmoc)를 포함한다. 유사하게, "히드록시-보고히"는 히드록시 작용성을 블록 또는 보호하는 히드록시기의 치환체를 의미한다. 적합한 보호기는 아세틸 및 실릴을 포함한다. "카복시-보호기"는 카복시 작용성을 블록 또는 보호하는 카복시기의 치환체를 의미한다. 통상적인 카복시-보호기는 -CH2CH2SO2Ph, 시아노에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-(트리메틸실릴) 에톡시-메틸-1, 2-(p-톨루엔술포닐) 에틸, 2-(p-니트로페닐술페닐)-에틸, 2-(디페닐포스피노)-에틸, 니트로에틸 등을 포함한다. 보호기 및 그의 이용에 대한 일반적 기술에 대해서는 T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991; and P. J. Kocienski, Protecting Groups, Thieme, Stuttgart, 2005를 참조한다.
본 발명의 화합물에 대한 기재
본 발명은 수용체 티로신 키나아제, 특히 VEGFR, c-Met 및 Axl 수용체에 의하여 조절되는 질환, 상태 및 이상의 치료에 잠재적으로 유용한, 퀴놀린 화합물, 염, 및 그의 약학적 제제를 제공한다. 보다 구체적으로, 본 발명은 식 I의 화합물, 및 그의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 대사산물 및 염을 제공한다:
Figure pct00003
상기 식에서, R1, R2, R3, R4 및 X 각각은 본원에 정의되는 바와 같다.
식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, R1 및 R2 각각은 독립적으로 H, 알콕시, 또는 히드록시알콕시이고; R3은 H 또는 F이고; R4 는 H, F, Cl, Br, I, CN, 알킬, 할로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬, 또는 시클로알킬알킬이고; X는 CH 또는 N이다.
다른 구현예에서, R1은 히드록시 C2 -6 알콕시이고; R2는 H 또는 메톡시이고; R3은 H 또는 F이고; R4는 H, F, Cl, Br, I, CN, C1 -3 할로알킬, C2 -5 헤테로시클릴, C2-5 헤테로시클릴 C1 -3 알킬, C3 -6 시클로알킬, 또는 C3 -6 시클로알킬 C1 -3 알킬이고; X는 CH 또는 N이다.
다른 구현예에서, R1은 히드록시 C2 -6 알콕시이고; R2는 H 또는 메톡시이고; R3은 H 또는 F이고; R4는 H이고; 및 X는 CH이다.
다른 구현예에서, R1은 히드록시 C2 -6 알콕시이고; R2는 H이고; R3은 H이고; R4는 H이고; 및 X는 CH이다.
다른 구현예에서, R1은 -OCH2C(OH)(CH3)2, -(R)-OCH2CH(OH)CH3, 및 -(S)-OCH2CH(OH)CH3이고; R2는 H이고; R3은 F이고; R4는 H이고; 및 X는 CH이다.
다른 구현예에서, R1은 -OCH2C(OH)(CH3)2, -(R)-OCH2CH(OH)CH3, 및 -(S)-OCH2CH(OH)CH3이고; R2는 H이고; R3은 H이고; R4는 H이고; 및 X는 CH이다.
본원에 개시되는 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물의 일부 비제한적 예가 이하 도시된다:
Figure pct00004
Figure pct00005
본 발명은 또한 앞서 기재한 것들을 포함하는, 급성 또는 만성 과증식성 질환 상태 및/또는 혈관신생 중재 질환 상태의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서, 본 발명의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 포함한다. 본 발명의 화합물은 항암제 제조에 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 단백질 키나아제 억제를 통하여 질환을 약화 또는 예방하기 위한 약제 제조에 유용하다. 본 발명은 치료 유효량의 식 I의 화합물, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물을 포함한다.
본 발명은 또한 대상을 치료 유효량의 식 I의 화합물로 처리하는 단계를 포함하는, 과증식 및 혈관신생 관련 질환을 가지거나 이에 걸리기 쉬운 대상 내에서 상기 질환을 치료하는 방법을 포팜한다.
달리 기재하지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 입체 이성질체, 기하 이성질체 호변 이성질체, 용매화물, 대사산물, 염 및 약학적으로 허용가능한 프로드러그는 본 발명의 범위 내이다.
특정 구현예에서, 상기 염은 약학적으로 허용가능한 염이다. 문구 "약학적으로 허용가능한"은 그 물질 또는 조성물이 그 제제를 구성하는 다른 성분, 및/또는 그것으로 처리되는 포유류와 화학적으로 및/또는 독성학적으로 상용가능하여야 함을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 또한 반드시 약학적으로 허용가능한 염일 필요는 없으며, 식 I의 화합물의 제조 및/또는 정제, 및/또는 식 I의 화합물의 거울상 이성질체 분리를 위한 중간체로서 유용할 수 있는 화합물의 염을 포함한다.
원하는 염을 당업계에서 유용한 적합한 방법에 의하여, 예를 들어 자유 염기를 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산으로, 또는 아세트산, 말레산, 숙신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 글루쿠론산 또는 갈락투론사노가 같은 피라노시딜산, 시트르산 또는 타르타르산과 같은 알카 히드록시산, 아스파르트산 또는 글루탐산과 같은 아미노산, 벤조산 또는 신남산과 같은 방향족 산, p-톨루엔술폰산 또는 에탄술폰산 등과 같은 술폰산과 같은 유기산으로 처리함에 의하여 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물의 조성물, 제제 및 투여
일 측면에 따르면, 본 발명은 식 I의 화합물, 표 1에 열거된 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 베히클을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 조성물 내 화합물의 양은 생물학적 표본 내 또는 환자 내에서 단백질 키나아제를 검출가능하게 억제하기에 효과적인 정도이다.
본 발명의 특정 화합물은 치료를 위한 자유 형태로, 또는 적절한 경우, 그의 약학적으로 허용가능한 유도체로서 존재할 수 있다. 본 발명에 따르면, 약학적으로 허용가능한 유도체는 이에 제한되지 않으나, 필요로 하는 환자에 투여시 본원에 기재되는 화합물 또는 그의 대사산물 또는 잔사를 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는, 약학적으로 허용가능한 프로드러그, 염, 에스테르, 이러한 에스테르의 염, 또는 기타 부가물 또는 유도체를 포함한다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 약학적으로 허용가능한 조성물은, 원하는 특정 제형에 적합한, 임의의 모든 용매화물, 희석제 또는 기타 액체 베히클, 분산액 또는 현탁액 보조제, 게면활성제, 등장제, 점증제 또는 유화제, 방부제, 고체 결합제, 윤활제 등을 포함하는, 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 베히클을 부가적으로 포함한다. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, 2005, ed. D.B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 및 Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988- 1999, Marcel Dekker, New York에, 약학적으로 허용가능한 조성물의 제제화에 사용되는 다양한 담체 및 그의 제조를 위한 공지된 기술이 개시되어 있으며, 상기 문헌 각각은 본원에 참조로 포함된다. 원치 않는 생물학적 효과를 생성하거나 약학적으로 허용가능한 조성물의 다른 성분들과 유해한 방식으로 상호작용함에 의해서와 같이, 임의의 전형적인 담체 매질이 본 발명의 화합물과 상용가능하지 않는 한을 제외하고, 그 용도가 본 발명의 범위 내에 고려된다.
약학적으로 허용가능한 담체로서 작용할 수 있는 물질의 일부 예는 이에 제한되지 않으나, 이온 교환기, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 인간 혈청 알부민과 같은 혈청 단백질, 포스페이트, 글리신, 소르브산 또는 포타슘 소르베이트와 같은 완충 물질, 포화 식물성 지방산의 부분적 글리세라이드 혼합물, 물, 프로타민 술페이트와 같은 염 또는 전해질, 디소듐 하이드로겐 포스페이트, 포타슘 하이드로겐 포스페이트, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 폴리머, 라놀린, 락토오스, 글루코오스 및 수크로오스와 같은 당; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 소듐 카복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 셀룰로오스 및 그 유도체; 분말화된 트라가칸트; 말트; 젤라틴; 탈크; 코코아 버퍼 및 좌제 왁스와 같은 부형제; 피넛오일, 면실유, 해바라기유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대부유와 같은 오일; 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜; 에틸 올레이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; 아가; 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄과 같은 완충제; 알긴산; 발열물질을 함유하지 않는 물; 등장 식염; 링거액; 에틸 알콜, 및 포스페이트 완충 용액을 포함하며, 소듐 라우릴 술페이트 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 기타 비독성 상용가능한 윤활제, 및 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 향수, 방부제 및 항산화제 또한 제조자의 판단에 따라 조성물 내에 존재할 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구, 비경구, 흡입 스프레이에 의하여, 국소적으로, 직장, 비, 구강, 질 또는 삽입된 저장소를 통하여 투여될 수 있다. 본원에 사용되는 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 동맥내, 활액내, 흉골내, 척추 강내, 안내, 간내, 장애내 및 두개내 주사 및 투입 기술을 포함한다. 바람직하게, 상기 조성물은 경구, 복강내 또는 정막내 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물의 무균 주사가능한 형태는 수성 또는 지방질 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 이용하여 당업계에 공지된 기술에 따라 제제화될 수 있다. 무균 주사가능 제제는 또한 비독성 비경구 허용가능한 희석제 또는 용매 내에 무균 주사가능 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄디올 내 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 베히클 및 용매는 물, 링거액 및 등장 염화나트륨 용액이다. 또한, 무균 불휘발유가 용매 또는 현탁 매질로서 전형적으로 사용된다.
이를 위하여, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 블랜드 불휘발유가 사용될 수 있다. 올레산 및 그 글리세라이드 유도체와 같은 지방산은 특히 그 폴리옥시에틸화 버젼 내 올리브유 또는 피마자유와 같은 천연 약학적으로 허용가능한 오일이므로, 주사가능 물질의 제조에 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한 카복시메틸 셀룰로오스와 같은 장쇄 알콜 희석제 또는 분산제, 또는 에멀젼 및 현탁액을 포함하는 약학적으로 허용가능한 제형의 제제화에 통상적으로 사용되는 유사한 분산제를 함유할 수 있다. Tween, Span과 같은 기타 통상적으로 사용되는 계면활성제, 및 약학적으로 허용가능한 고체, 액체 또는 기타 제형의 제조에 통상적으로 사용되는 유화제 또는 생체이용률 증진제를 제제화를 위하여 사용할 수 있다.
본 발명의 약학적으로 허용가능한 조성물은 이에 제한되지 않으나, 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하는 임의의 경구적으로 허용가능한 제형으로 경구 투여될 수 있다. 경구용 정제의 경우, 통상적으로 사용되는 담체는 락토오스 및 옥수수 전분을 포함한다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제 또한 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여를 위하여, 유용한 희석제는 락토오스 및 건조 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액이 경구용으로 요구되는 경우, 활성 성분이 유화제 및 현탁제와 조합된다. 원하는 경우, 특정 감미제, 향미제 또는 착색제를 또한 첨가할 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 약학적으로 허용가능한 조성물은 직장 투여용 좌제 형태로 투여될 수 있다. 이는 상기 제제를 실온에서 고체나 직장 온도에서 액체이므로 직장 내에서 용융되어 약물을 방출시킬 적합한 비-자극성 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌글리콜을 포함한다.
본 발명의 약학적으로 허용가능한 조성물은, 특히, 눈, 피부 또는 하부장관 질환을 포함하는, 치료 표적이 국소 적용에 의하여 용이하게 접근가능한 면적 또는 기관을 포함할 때, 국소 투여될 수 있다. 적합한 국소 제제가 이들 면적 또는 기관 각각에 대하여 용이하게 제조된다.
하부 장관에 대한 국소 적용은 직장 좌약 제제 (아래 참조) 또는 적합한 관장 제제로 실행될 수 있다. 국소-경피 패치 또한 사용될 수 있다. 국소 적용을 위하여, 상기 약학적으로 허용가능한 조성물은 하나 이상의 담체 내에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고 내에 제제화될 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 담체는 이에 제한되지 않으나, 미네랄오일, 액체 페트로라툼, 백색 페트로라툼, 프로필렌글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 포함한다. 대안적으로, 약학적으로 허용가능한 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 내에 현탁 또는 용해되는 활성 성분을 함유하는 적합한 로션 또는 크림 내에 제제화될 수 있다. 적합한 담체는 이에 제한되지 않으나, 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알콜 및 물을 포함한다.
눈에 사용을 위하여, 상기 약학적으로 허용가능한 조성물은 예를 들어 등장 pH 조정된 무균 식염 또는 기타 수용액 내에 미분화된 현탁액으로서, 또는 바람직하게 등장 pH 조정된 무균 식염 또는 기타 수용액 내에 용액으로서, 벤질알코늄 클로라이드와 같은 방부제와 함께 또는 없이 제제화될 수 있다. 대안적으로, 눈에 사용을 위하여, 상기 약학적으로 허용가능한 조성물은 페트로라툼과 같은 연고 내에 제제화될 수 있다. 본 발명의 약학적으로 허용가능한 조성물은 비(nasal) 에어로졸 또는 흡입에 의하여 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약학적 제제 분야에 잘 알려진 기술에 따라 제조될 수 있으며, 벤질 알콜 또는 기타 적합한 방부제, 생체이용률 증진을 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본, 및/또는 기타 전형적인 가용화제 또는 분산제를 사용하여 식염수 내에 용액으로서 제조될 수 있다.
경구 투여용 액체 제형은 이에 제한되지 않으나, 약학적으로 허용가능한 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 성분 외에, 액체 제형은 예를 들어 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 에틸알콜, 이소프로필알콜, 에틸카보네이트, 에틸아세테이트, 벤질알콜, 벤질벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 디메틸포름아미드, 오일 (특히, 면실, 땅콩, 옥수수, 씨, 올리브, 캐스터 및 참기름), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르 및 이의 혼합물과 같은, 당업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제를 함유할 수 있다. 불활성 희석제 외에, 상기 경구 조성물은 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향미제 및 향수와 같은 보조제를 포함할 수 있다.
주사가능한 제제, 예를 들어, 무균 주사가능 수성 또는 유질 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당업계에 공지된 기술에 따라 제제화될 수 있다. 무균 주사가능 제제는 또한 비독성 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 내 무균 주사가능 용액, 현탁액 또는 에멀젼, 예를 들어, 1,3-부탄디올 내 용액일 수 있다. 사용가능한 허용가능한 베히클 및 용매는 물, 링거 용액, U.S.P. 및 등장 염화나트륨 용액을 포함한다. 또한, 무균 불휘발유가 용매 또는 현탁 매질로서 전형적으로 사용된다. 이를 위하여, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 블랜드 불휘발유를 사용할 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사가능 물질의 제조에 사용된다.
상기 주사가능한 제제는 예를 들어 세균-보유 필터를 통한 여과에 의하여, 또는 사용 전 멸균수 또는 기타 무균 주사가능 매질 내 용해 또는 분산가능한 살균 고체 조성물 형태의 살균제를 혼입함으로써 살균될 수 있다. 본 발명의 화합물의 효과를 연장하기 위하여, 피하 또는 근육 주사로부터 화합물의 흡수를 지연시키는 것이 종종 바람직하다. 이는 저조한 수용성을 가지는 결정성 또는 비결정 물질의 액체 현탁액의 사용에 의하여 달성될 수 있다. 그렇다면, 화합물의 흡수 속도는 용출 속도에 의존하며, 이는 결정 크기 및 형태에 의존할 것이다. 대안적으로, 오일 베히클 내 화합물의 용해 또는 현탁에 의하여 비경구 투여되는 화합물 형태의 흡수 지연을 달성한다.
주사가능한 저장소 형태는 폴리락타이드-폴리글리콜라이드와 같은 생분해성 폴리머 내 화합물의 미세캡슐화 매트릭스를 형성함으로써 제조될 수 있다. 화합물 대 폴리머의 비 및 사용되는 특정 폴리머의 성질에 따라, 화합물 방출 속도가 조절될 수 있다. 기타 생분해성 폴리머의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(안하이드라이드)를 포함한다. 주사가능한 저장소 제제는 또한 화합물을 리포솜 또는 신체 조직와 상용가능한 마이크로에멀젼 내 포괄시킴으로써 제조된다.
직장 또는 질 투여용 조성물은 바람직하게 본 발명의 화합물을 주위 온도에서 고체이나 신체 온도에서 액체이므로 직장 또는 질 공동 내에서 용융되어 활성 화합물을 방출시키는 코코아 버터, 폴리에틸렌글리콜 또는 좌제 왁스와 같은 적합한 비-자극성 부형체 또는 담체와 혼합함으로써 제조될 수 있는 좌제이다.
경구 투여용 고체 제형은 캡슐, 정제, 환약, 분말 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 제형 내에, 활성 화합물이 시트르산나트륨 또는 디칼슘 포스페이트와 같은 적어도 하나의 불활성 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체 및/또는 a) 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨, 및 규산과 같은 충전제 또는 증량제, b) 예를 들어 카복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로오스 및 아카시아와 같은 결합제, c) 글리세롤과 같은 보습제, d) 아가-아가, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 탄산나트륨과 같은 붕해제, e) 파라핀과 같은 용액 지연제, f) 4급 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제, g) 예를 들어 시텔 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제, h) 카올린 및 벤토나이트 점토와 같은 흡수제, 및 i) 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트, 및 이의 혼합물과 같은 윤활제와 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환약의 경우, 상기 제형은 또한 완충제를 포함할 수 있다.
유사한 형태의 고체 조성물이 또한 락토오스 또는 유당과 같은 부형제 및 고분자량 폴리에틸렌글리콜 등을 이용하여 충전제로서 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐 내에 사용될 수 있다. 정제, 드라제, 캡슐, 환약 및 과립의 고체 제형은 장용 코팅 및 기타 약학적 제제화 기술 분야에서 잘 알려진 코팅과 같은 코팅 및 쉘로 제조될 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있으며, 또한 활성 성분(들)만을, 또는 우선적으로, 장관의 특정 부분 내에, 임의로 지연된 방식으로 방출시키는 조성물일 수 있다. 사용가능한 포매 조성물의 예는 폴리머 물질 및 왁스를 포함한다. 유사한 형태의 고체 조성물이 또한 라토오스 또는 유당과 같은 부형제 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐 내에 충전제로서 사용될 수 있다.
상기 활성 화합물은 또한 상기한 바와 같은 하나 이상의 부형제를 가지는 미세 캐슐화된 형태일 수 있다. 정제, 드라제, 캡슐, 환약 및 과립의 고체 제형은 장용 코팅, 방출 조절 코팅 및 기타 약학적 제제화 기술 분야에 잘 알려진 코팅과 같은 코팅 및 쉘로 제조될 수 있다. 이러한 고체 제형에서, 황성 화합물은 수크로오스, 락토오스 또는 전분과 같은 적어도 하나의 불활성 희석제와 혼합될 수 있다. 이러한 제형은 또한 통상적인 바와 같이, 불활성 희석제 외의 부가적 물질, 예를 들어, 타정 윤활제 및 기타 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정성 셀룰로오스와 같은 타정 보조제를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환약의 경우, 상기 제형은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있으며, 또한 활성 성분(들)만을, 또는 우선적으로, 장관의 특정 부분 내에, 지연된 방식으로 방출시키는 조성물일 수 있다. 사용가능한 포매 조성물의 예는 폴리머 물질 및 왁스를 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 제형은 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 및 패치를 포함한다. 활성 성분이 살균 조건 하에 약학적으로 허용가능한 담체 및 요구되는 방부제 또는 완충제와 혼합된다. 안과용 제제, 귀에 넣는 물약, 및 점안액 또한 본 발명의 범위 내에 고려된다. 또한, 본 발명은 화합물의 신체로의 조절된 전달을 제공하는 부가적인 이점을 가지는 경피 패치의 사용을 고려한다. 이러한 제형은 상기 화합물을 적절한 매질 내에 용해 또는 분배시킴으로써 제조될 수 있다. 흡수 촉진제가 또한 사용되어 피부를 통한 화합물의 흐름을 증가시킬 수 있다. 상기 속도는 속도 조절 막을 제공함으로써 또는 폴리머 매트릭스 또는 겔 내 화합물을 분산시킴으로써 조절될 수 있다.
본 발명의 화합물은 바람직하게 투여 용이성 및 투여 균일성을 위하여 단위 투여 형태로 제제화된다. 본원에 사용되는 "단위 투여 형태"는 치료된 환자에 적합한 물리적으로 구분된 제제 단위를 의미한다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 일일 사용량은 의학적 판단 범위 내에서 주치의에 의하여 결정될 것이다. 임의의 특정 환자 또는 기관에 대한 특정 효과적인 투여량 수준은 치료된 질환 및 질환의 심각성, 사용되는 특정 화합물의 활성; 사용되는 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적 건강, 성별 및 식이; 투여 시간, 투여 경로, 및 사용되는 특정 화합물의 배출 속도; 치료 기간; 사용되는 특정 화합물과 조합되어 또는 동시에 사용되는 약물, 및 의학 기술 분야에 잘 알려진 요인들을 포함하는 다양한 요인에 의존할 것이다.
단일 투여 형태 내 조성물을 생산하기 위하여 담체 물질과 조합될 수 있는 본 발명의 화합물의 양은 처리될 숙주, 투여의 특정 방식에 따라 변화할 것이다. 바람직하게, 상기 조성물은 0.01 - 200mg/kg 체중/일 사이의 투여량의 억제제가 이들 조성물을 투여받는 환자에 투여될 수 있도록 제제화될 것이다.
본 발명의 화합물은 단독 약학적 제제로서 또는 조합이 허용불가능한 부작용을 야기하지 않을 경우 하나 이상의 부가적인 치료제 (약학적 제제)와 조합되어 투여될 수 있다. 이는 암과 같은 과증식성 질환 치료에 특히 적합할 것이다. 이 경우, 본 발명의 화합물은 공지의 세포독성제, 신호 전달 억제제와, 또는 기타 항암제, 및 이의 혼합물 및 조합과 조합될 수 있다. 본원에 사용되는 특정 질환 또는 상태 치료를 위하여 정상적으로 투여되는 부가적인 치료제는 "치료되는 질환 또는 상태에 적합한" 것으로 알려져 있다. 본원에 사용되는 "부가적인 치료제"는 화학요법제 및 기타 항증식성 제제를 포함하는 것을 의미한다.
예를 들어, 화학요법제 또는 기타 항증식성 제제는 본 발명의 화합물과 조합되어 증식성 질환 또는 암을 치료할 수 있다. 화학요법제 또는 기타 항증식성 제제의 예는, 이에 제한되지 않으나, SAHA, MS-275, MGO 103, 및 WO 2006/010264, WO 03/024448, WO 2004/069823, US 2006/0058298, US 2005/0288282, WO 00/71703, WO 01/38322, WO 01/70675, WO 03/006652, WO 2004/035525, WO 2005/030705, WO 2005/092899에 기재된 것들을 포함하는 HDAC 억제제, 및 이에 제한되지 않으나, 5-아자-dC, 비다자(Vidaza)< 및 데시카빈(Decitabine) 및 US 6,268137, US 5,578,716, US 5,919,772, US 6,054,439, US 6,184,211, US 6,020,318, US 6,066,625, US 6,506,735, US 6,221,849, US 6,953,783, US 11/393,380에 기재된 것들을 포함하는 탈메틸화제를 포함한다.
본 발명의 다른 구현예에서, 예를 들어, 화학요법제 또는 기타 항증식성 제제가 본 발명의 화합물과 조합되어 증식성 질환 및 암을 치료할 수 있다. 공지된 화학요법제의 예는 이에 제한되지 않으나, 예를 들어, 본 발명의 항암제와 조합 사용될 수 있으며, 수술, 방사선요법 (단지 몇몇 예로, 감마 방사선, 중성자 빔 방사선 요법, 전자빔 방사선요법, 양성자 요법, 근접 방사선요법, 및 전신성 방사활성 동위원소), 내분비 요법, 탁산 (탁솔, 탁소테르 등), 백금 유도체, 생물학적 반응 조절제 (인터페론, 인터루킨 및 종양 괴사 인자 (TNF), TRAIL 수용체 표적화제), 임의의 부작용을 약화시키기 위한 발열요법 및 한냉요법 제제 (예를 들어, 진토제), 및 이에 제한되지 않으나, 알킬화제 (메클로르에타민, 클로람부실, 시클로포스파미드, 메팔란, 이포스파미드), 대사길항제 (메토트렉세이트, 페메트렉세드 등), 퓨린 길항제 및 피리미딘 길항제 (6-머캅토퓨린, 5-플루오로우라실, 시타라빌, 겜시타빈), 방추체 저해제 (빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 파클리탁셀), 포도필로톡신 (에토포시드, 이리노테칸, 토코테칸), 항생제 (독소루빈, 블레오마이신, 미토마이신), 니트로소우레아 (카르무스틴, 로무스틴), 무기 이온 (시스플라틴, 카보플라틴), 세포 사이클 억제제 (KSP 유사분열 키네신 억제제, CENP-E 및 CDK 억제제), 효소 (아스파라기나아제), 및 호르몬 (타목시펜, 류플로리드, 플루타미드, 및 메게스트롤), 글리벡 (TM), 아드리아마이신, 덱사메타손, 및 시클로포스파미드, 혈관형성 억제제 (아바스틴 등), 모노클로날 항체 (벨리무맙 (벤리스타), 브렌툭시맙 (애드세트리스), 세툭시맙 (에르비툭스), 젬투주맙 (마일로타르그), 이필리무맙 (예보이), 오파투무맙 (아르제라), 파니투무맙 (벡티빅스), 라니비주맙 (루세티스), 리툭시맙 (리툭산), 토시투모맙 (벡사르), 트라스투주맙 (헤르셉틴), 키나아제 억제제 (이마티닙 (글리벡), 수니티닙 (수텐트), 소라페닙 (넥사바르), 세툭시맙 (에르비툭스), 트라스투주맙 (헤르세팁), 엘로티닙 (타르세바), 제피티닙 (이레사), 다사티닙 (스프리셀), 닐로티닙 (타시그나), 라파티닙 (티커브), 크리조티닙 (잘코리), 룩솔리티닙 (자카피), 베무라페닙 (젤보라프), 반데타닙 (카프렐사), 파조파닙 (보트리엔트) 등), mTOR, HIF (저산소증 유도 요인) 경로와 같은 암 경로를 억제 또는 활성화하는 제제 (에버롤리무스 및 셈시롤리무스와 같은) 등을 포함하는 기타 승인된 화학요법 약물을 포함하는 기타 요법 또는 항암제를 포함한다. 최근 암 치료법에 대한 보다 포괄적 논의에 대해서는, http://www.nci.nih.gov/, http://www.fda.gov/cder/cancer/druglist-rame.htm에서 FDA 승인 항암제, 및 Merck Manual, Eighteenth Ed. 2006를 참조하며, 상기 문헌들의 내용 전체가 본원에 참조로 포함된다.
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 세포독성 항암제와 조합될 수 있다. 이러한 제제의 예는 Merck Index 13th Edition (2001)에서 찾을 수 있다. 이들 제제는 제한없이, 아스파라기나아제, 블레오마이신, 카보플라틴, 카르무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 콜라스파제, 시클로포스파미드, 시타라빈, 다카바진, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신 (아드리아마이신), 에피루비신, 에토포시드, 5-플루오로우라실, 헥사메틸멜라민, 히드록시우레아, 이포스파미드, 이리노테칸, 류코보린, 로무스틴, 메클로르에타민, 5-머캅토퓨린, 메스나, 메토트렉세이트, 미토마이신 C, 미톡산트론, 프레드니솔론, 프레드니손, 프로카바진, 랄록시펜, 스트렙토조신, 마톡시펜, 티오구아닌, 토포테칸, 빈블라스틴, 빈크리스틴 및 빈데신을 포함한다.
본 발명의 화합물과 사용에 적합한 기타 세포독성 약물은 이에 제한되지 않으나, 예를 들어 Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Ninth Edition, 1996, McGraw-Hill)에 기재된 것들과 같은 종양 질환 치료에 사용되는 것으로 승인된 화합물들을 포함한다. 이러한 제제는 제한없이, 아미노글루테티미드, L-아스파라기나아제, 아자티오프린, 5-아자시티딘 클라드리빈, 부술판, 디에틸스틸베스트롤, 21,2'-디플루오로디옥시시티딘, 도세칵셀, 에리쓰로히드록시노닐아데닌, 에티닐 에스트라디올, 5-플루오로디옥시우리딘, 5-플루오로디옥시우리딘 모노포스페이트, 플루다라빈 포스페이트, 플루옥시메스테론, 플루타미드, 히드록시프로제스테론 카프로에이트, 이다루비신, 인터페론, 메드록시프로제스테론 아세테ㅌ이트, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 미토탄, 파클리탁셀, 펜토스타틴, N-포스포노아세틸-L-아스파테이트 (PALA), 플리카마이신, 세무스틴, 테니포시드, 테스토스테론 프로피오네이트, 티오테파, 트리메틸멜라민, 우리딘 및 비노렐빈을 포함한다.
본 발명의 화합물과 사용에 적합한 기타 세포독성 약물은 또한 옥살리플라틴, 젬시타빈, 카페시타빈, 에포틸론 및 그 천연 또는 합성 유도체, 테모졸로미드 (Quinn et al., J. Clin. Oncology 2003, 21(4), 646-651), 토시투모맙 (Bexxar), 트라베덱틴 (Vidal et al., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2004, 23, abstract 3181), 및 키네신 스핀들 단백질 Eg5의 억제제 (Wood et al., Curr. Opin. Pharmacol. 2001, 1, 370-377)와 같은 새롭게 발견된 세포독성 원리를 포함한다.
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 기타 신호 전달 억제제와 조합될 수 있다. 이러한 제제의 예는 제한 없이, 헤르셉틴 (트라스투주맙), 에르비툭스 (세툭시맙), 예보이 (이필리무맙) 및 페르투주맙과 같은 항체요법제를 포함한다. 이러한 요법제의 예는 또한 제한 없이, 이마티닙 (글리벡), 수니티닙 (수텐트), 소라페닙 (넥사바르), 엘로티닙 (타르세바), 제피티닙 (이레사), 다사티닙 (스프리셀), 닐로티닙 (타시그나), 라파티닙 (티케브), 크리조티닙 (잘코리), 룩솔리티닙 (자카피), 베뮤라페닙 (젤보라프), 반데타닙 (카프렐사), 파조파닙 (보트리엔트), 아파티닙, 알리세르팁, 아무바티닙, 악시티닙, 보수티닙, 브리바닙, 카네르티닙, 카보잔티닙, 세디라닙, 크레놀라닙, 다브라페닙, 다코미티닙, 다누세르팁, 도비티닙, 포레티닙, 가네테스핍, 이브루티닙, 이니파립, 렌바티닙, 리니파닙, 린스티닙, 마시티닙, 모멜로티닙, 모테사닙, 네라티닙, 니라파립, 오프로조밉, 올라파립, 픽틸리십, 포나티닙, 퀴자르티닙, 레고라페닙, 리고세르팁, 루카파립, 사라카티닙, 사리데깁, 탄두티닙, 타소시티닙, 텔라티닙, 티반티닙, 티보자닙, 토파시티닙, 트라메티닙, 바탈라닙, 벨리파립, 비스모데깁, 볼라세르팁, BMS-540215, BMS777607, JNJ38877605, TKI258, GDC-0941 (Folkes, et al., J. Med. Chem. 2008, 51, 5522), BZE235 등과 같은 소분자 키나아제 억제제를 포함한다.
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 히스톤 데아세틸라아제 억제제와 조합될 수 있다. 이러한 제제의 예는 제한 없이, 수베로일아닐리드 히드록사믹산 (SAHA), LAQ-824 (Ottmann et al., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2004, 23, abstract 3024), LBH-589 (Beck et al., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2004, 23, abstract 3025), MS-275 (Ryan et al., Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, abstract 2452), FR-901228 (Piekarz et al., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2004, 23, abstract 3028) 및 MGCDOl 03 (US 6,897,220)을 포함한다.
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 프로테아솜 억제제, 및 m-TOR 억제제와 같은 항암제와 조합될 수 있다. 이는 제한 없이, 보르테조밉, 및 CCI-779 (Wu et al., Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, abstract 3849)를 포함한다. 본 발명의 화합물은 이에 제한되지 않으나 캄포테신을 포함하는 토포이소머라아제 억제제와 같은 기타 항암제와 조합될 수 있다.
부가적 제제는 상기 화합물-함유 조성물과 별개로, 복수 투여 요법의 일부로서 투여될 수 있다. 대안적으로 이들 제제는 단일 투여 형태의 일부일 수 있고, 단일 조성물 내 본 발명의 화합물과 혼합될 수 있다. 복수 투여 요법의 일부로 투여되는 경우, 두 활성 제제가 동시에, 순차적으로 또는 원하는 제제의 활성을 초래할 서로로부터 일정 시간 내에 투여될 수 있다.
담체 물질과 조합되어 단일 투여 형태를 생산할 (상기한 부가적 치료제를 포함하는 조성물 내에) 상기 화합물 및 부가적 치료제 모두의 양은 처리될 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 변화할 것이다. 정상적으로, 본 발명의 조성물 내에 존재하는 부가적인 치료제의 양은 그 치료제를 단독 활성제로 포함하는 조성물 내 정상적으로 투여될 양보다 많지 않을 것이다. 바람직하게, 본 발명에 개시되는 조성물 내 부가적인 치료제의 양은 그 제제를 단독 치료 활성제로 포함하는 조성물 내 정상적으로 전재하는 양의 약 50% 내지 100% 범위일 것이다. 부가적 치료제를 포함하는 조성물 내에, 그 부가적 치료제 및 본 발명의 화합물은 상승 작용할 것이다.
본 발명의 화합물 및 조성물의 용도
본 발명은 식 I의 화합물, 또는 표 1에 열거된 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 베히클을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 조성물 내 화합물의 양은 VEGFR, Axl 및 c-Met 억제제 활성과 같은 단백질 키나아제를 검출가능하게 억제하기에 효과적인 양이다. 본 발명의 화합물은 종양형성 억제제로서 또는 VEGFR, Axl 및 c-Met 시그널링의 유해한 효과를 최소화하기 위하여 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은, 환자에 본 발명의 화합물 또는 조성물을 유효량으로 투여함으로써, 이에 제한되지 않으나, 환자 내 증식성 질환, 상태 또는 장애의 예방 또는 치료에 유용할 것이다. 이러한 질환, 상태 또는 장애는 암, 특히 전이성 암, 동맥경화증 및 폐 섬유증을 포함한다.
본 발명의 화합물은 이에 제한되지 않으나: 방광, 유방, 대장, 신장, 간, 폐 (소세포 폐암을 포함), 식도, 담장, 난소, 췌장, 위, 자궁 경관, 갑상선, 전립선 및 피부 (편평세포암종을 포함)의 암; 림프 계열의 조혈성 종양 (백혈병, 급성 임파선 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 호지킨 림프증, 비-호지킨 림프종, 모발상 세포 림프종 및 버켓 림프종을 포함); 골수계열의 조혈성 종양 (급성 및 만성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군 및 전골수성 백혈병을 포함); 간엽 기원의 종양 (섬유육종 및 횡문근육종, 및 기타 육종, 예를 들어 연조직 및 골을 포함); 중추 및 말초 신경계의 종양 (성상세포종, 신경아세포종, 신경교종 및 신경초종을 포함); 및 기타 종양 (흑색종, 정상피종, 기형암종, 골육종, 색소성 건피증, 케라톡탄토마, 갑상선 여포암 및 카포시 육종을 포함)을 포함하는 암 및 전이를 포함하는 종양 형성 치료에 유용할 것이다.
상기 화합물은 또한 각막 이식 거부, 안혈관신생, 부상 또는 감염 후 혈관신생을 포함하는 망막 혈관신생, 당뇨망막병증, 수정체후 섬유증식증 및 혈관신생성 녹내장과 같은 안질환; 망막허혈; 초자체 출혈; 위궤양과 같은 궤양 질환; 영유아 혈관종, 인두의 혈관섬유종 및 골의 무혈성 괴사를 포함하는 혈관종; 및 자궁내막증과 같은 여성 생식기 장애의 치료에 유용할 것이다. 상기 화합물은 또한 부종, 및 혈관 투과성 항진 상태의 치료에 유용할 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 당뇨망막병증 및 미세혈관병증과 같은 당뇨병 상태의 치료에 유용할 것이다. 본 발명의 화합물은 또한 대상 내에서 종양 내 혈류 감소에 유용할 것이다. 본 발명의 화합물은 또한 대상 내에서 종양의 전이 감소에 유용할 것이다.
인간 치료에 유용한 것 이외에도, 이들 화합물은 포유류, 설치류 등을 포함하는 애완 동물, 이국적 동물, 및 가축의 수의학적 치료에 유용할 것이다. 더 바람직한 동물은 말, 개 및 고양이를 포함한다. 본 발명의 화합물은 그의 약학적으로 허용가능한 유도체를 포함한다.
복수 형태가 화합물, 염 등에 대하여 사용되는 경우, 이는 단일 화합물, 염 등을 또한 의미하는 것으로 간주된다.
본 발명의 화합물 또는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법은 환자에 화학요법제 또는 항증식성 제제, 또는 소염제로부터 선택되는 부가적인 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있으며 (병용 요법), 상기 부가적인 치료제는 치료되는 질환에 적절하고, 부가적인 치료제는 본 발명의 화합물 또는 조성물과 함께 단일 투여 형태로 투여되거나 또는 본 발명의 화합물 또는 조성물과 별도로 복수 투여 형태의 일부로서 투여된다. 상기 부가적인 치료제는 본 발명의 화합물과 동시에 또는 다른 시간에 투여될 수 있다. 후자의 경우, 투여는 예를 들어, 6 시간, 12 시간, 1 일, 2 일, 3 일, 1 주, 2 주, 3 주, 1 개월 또는 2 개월 시차를 둘 수 있다.
본 발명은 또한 VEGFR, Axl 또는 c-Met를 발현하는 세포의 성장을 억제하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 상기 세포를 본 발명의 화합물 또는 조성물과 접촉시켜, 세포의 성장 억제를 야기하는 단계를 포함한다. 그 성장이 억제될 수 있는 세포의 예는 유방암 세포, 대장암 세포, 폐암 세포, 유두갑상선암 세포, 전립선암 세포, 림프종 세포, 결장암 세포, 췌장암 세포, 난소암 세포, 자궁경부암 세포, 중추신경계암 세포, 골육종 세포, 신장암 세포, 간세포암 세포, 방광암 세포, 위암 세포, 두경부 편평상피암 세포, 흑색종 세포, 또는 백혈병 세포를 포함한다.
본 발명은 생물학적 표본을 본 발명의 화합물 또는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 생물학적 표본 내에서 VEGFR, Axl 또는 c-Met 키나아제 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다. 용어 "생물학적 표본"은 생물 밖의 표본을 의미하며, 제한 없이, 세포 배양액 또는 그 추출물; 포유류로부터 얻어지는 생검 물질 또는 그 추출물; 및 혈액, 타액, 뇨, 배설물, 정액, 눈물 또는 기타 체액 또는 그 추출물을 포함한다. 생물학적 표본 내에서 키나아제 활성, 특히 VEGFR, Axl 또는 c-Met 키나아제 활성의 억제는 당업계에 공지된 다양한 목적을 위하여 유용하다. 이러한 목적의 예는, 이에 제한되지 않으나, 수혈, 기관 이식, 생물 표본 저장, 및 생물 검정을 포함한다.
본 발명의 특정 구현예에서, 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 조성물의 "유효량" 또는 "유효 투여량"은 전술한 질환 중 하나 이상을 치료하거나 그 심각성을 완화시키기에 효과적인 양이다. 본 발명의 방법에 따르면, 상기 화합물 및 조성물은 질환 또는 장애를 치료하거나 그 심각성을 완화시키기 위하여 효과적인 임의의 양 및 임의의 투여 경로로 투여될 수 있다. 요구되는 정확한 양은 대상의 종, 연령, 및 성별, 감염 심각성, 특정 제제, 투여 방식 등에 따라 대상마다 변화할 것이다. 화합물 또는 조성물은 상기 논의한 바와 같이 하나 이상의 다른 치료제와 함께 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 그 약학적 조성물은 보철, 인공 밸브, 혈관 이식편, 스텐트 및 카테테르와 같은 삽입가능한 의료 장치를 코팅하기 위하여 사용될 수 있다. 예를 들어, 혈관 스텐트가 재협착 (손상 후 혈관벽의 다시 좁혀짐)을 극복하기 위하여 사용되어 왔다. 그러나, 스텐트 또는 기타 삽입가능한 장치를 사용하는 환자는 혈전 형성 또는 혈소판 활성화 위험이 있다. 이러한 원치 않는 효과는 상기 장치를 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적으로 허용가능한 조성물로 미리 코팅함으로써 예방 또는 완화될 수 있다.
적합한 코팅 및 코팅된 삽입가능한 장치의 일반적 제조는 미국 특허 제 6,099,562; 5,886,026; 및 5,304,121 호에 기재되어 있으며, 상기 문헌 각각의 내용은 본원에 참조로 포함된다. 상기 코팅은 히드로겔 폴리머, 폴리메틸디실록산, 폴리카프로락톤, 폴리에틸렌글리콜, 폴리락트산, 에틸렌 비닐 아세테이트, 및 그 혼합물과 같은 전형적으로 생체혼화성 폴리머 물질이다. 상기 코팅은 플루오로실리콘, 폴리사카라이드, 폴리에틸렌글리콜, 포스포리피드, 또는 그 조합의 적합한 탑코트에 의하여 더욱 커버되어 조성물 내로의 조절된 방출 특성을 부여할 수 있다. 본 발명의 화합물로 코팅되는 삽입가능한 장치는 본 발명의 다른 구현예이다. 상기 화합물은 또한 비드와 같은 삽입가능한 의료 장치 상에 코팅되거나, 또는 폴리머 또는 기타 분자와 함께 동시-제제화되어, "약물 저장소"를 제공함으로써 약물이 그 약물의 수용액 투여시보다 더 장기간에 걸쳐 방출되도록 할 수 있다.
일반적 합성 절차
본 발명을 예시하기 위하여, 이하 실시예가 포함된다. 그러나, 이들 실시예들은 본 발명은 제한하는 것이 아니라 단지 본 발명의 실행 방법을 제안하는 것임을 이해하여야 한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 본원에 기재되는 방법에 의하여 제조될 수 있으며, 치환체들은 추가로 주목되는 경우를 제외하고 상기 식 I에 정의한 바와 같다. 이하 비제한적 도식 및 실시예들이 본 발명을 추가로 예증하기 위하여 제시된다. 당업자는 본원에 기재되는 화학적 반응이 다수의 본 발명의 기타 화합물들을 제조하기 위하여 용이하게 조정될 수 있음을 인식할 것이며, 본 발명의 화합물의 대안적인 제조 방법은 본 발명의 범위 내로 간주된다. 예를 들어, 본 발명에 따른 비-예증된 화합물의 합성이 당업자에게 분명한 변형에 의하여, 예를 들어, 간섭 기를 적절히 보호함으로써, 기재된 것 이외에 당업계에 공지된 적합한 시약을 사용함으로써, 및/또는 반응 조건의 퉁상적 변형을 가함으로써 성공적으로 수행될 수 있다. 대안적으로 본원에 개시되거나 당업계에 공지된 다른 반응들이 본 발명의 다른 화합물들의 제조를 위하여 적용될 수 있는 것으로 인식될 것이다.
이하 기재되는 실시예에서, 달리 기재하지 않는 한, 모든 온도는 섭씨로 기재된다. 시약은 Aldrich Chemical Company, Arco Chemical Company and Alfa Chemical Company, Shanghai Medpep.Co Ltd, Aladdin-Shanghai Jinchun Reagents, Ltd와 같은 상업적 공급업자로부터 구입되었으며, 달리 기재하지 않는 한 추가 정제 없이 사용되었다. 통상적 용매는 Shantou XiLong Chemical Factory, Guangdong Guanghua Reagent Chemical Factory Co. Ltd., Guangzhou Reagent Chemical Factory, Tainjin YuYu Fine Chemical Ltd., Qingdao Tenglong Reagent Chemical Ltd., 및 Qingdao Ocean Chemical Factory와 같은 상업적 공급업자로부터 구입되었다.
무수 THF, 디옥산, 톨루엔 및 에테르를 상기 용매를 나트륨으로 환류함으로써 얻었다. 무수 CH2Cl2 및 CHCl3를 상기 용매를 CaH2. EtOAc, PE, 헥산, DMA로 환류함으로써 얻었으며, DMF를 사용 전에 무수 Na2SO4로 처리하였다.
이하 기재되는 반응들은 일반적으로 질소 또는 아르곤의 정압 하에 또는 건조 튜브를 이용하여 (달리 기재하지 않는 한) 무수 용매 내에서 수행되었으며, 반응 플라스크에는 전형적으로 기질 및 시약의 시린지를 통한 투입을 위하여 고무 셉터가 장착되었다. 유리 제품은 오븐 건조 및/또는 열 건조하였다.
컬럼 크로마토그래피를 실리카 겔 컬럼을 이용하여 수행하였다. 실리카 겔 (300-400 메쉬)은 Qingdao Ocean Chemical Factory로부터 구입하였다. 1H NMR 스펙트럼을 주위 온도에서 Bruker 400 MHz 분광광도계로 기록하였다. 1H NMR 스펙트럼을 대비 표준으로서 TMS (0 ppm) 또는 클로로포름 (7.25 ppm)을 사용하여 CDCl3, d8-DMSO, CD3OD 또는 d6-아세톤 용액으로서 (ppm으로 보고) 얻었다. 피크 다중도가 보고되는 경우, 이하 약어가 사용된다: s (싱글렛), d (더블렛), t (트리플렛), m (멀티플렛), br (넓혀진), dd (더블렛의 더블렛), dt (트리플렛의 더블렛). 커플링 계수가 주어질 경우 헤르츠 (Hz)로 보고된다.
저해상도 질량 스펙트럼 (MS) 데이터는 일반적으로 210/254 nm에서 UV 검출 및 저해상도 전기분무 방식을 이용하여 (H2O 내 0.1% 포름산) 내에서 Agilent 1200 Series LCMS (Zorbax SB-C18, 2.1 x 30 mm, 4 micorn, 10 minutes run, 0.6 mL/min 유속, 5 내지 95% (CH3CN 내 0.1% 포름산) 상에서 결정되었다.
화합물의 순도를 210 nm 및 254 nm에서 UV 검출을 이용하여 Agilent 1100 Series 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의하여 평가하였다. 컬럼을 정상적으로 40℃에서 작동시켰다.
이하 약어들이 본원 명세서 전체를 통하여 사용된다:
HOAc 아세트산
MeCN, CH3CN 아세토니트릴
NH3 암모니아
NH4Cl 염화암모늄
HBTA O-벤조트리아졸-l-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
PyBop 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트
Pd2(dba)3 비스(디벤질리덴아세톤) 팔라듐
BINAP 2,2'-비스(디페닐포스피노)-l ,1'-비나프틸
TEAC 비스(테트라-에틸암모늄)카보네이트
BBr3 삼브롬화 붕소
BSA 소 혈청 알부민
BOC, Boc 부틸옥시카보닐
Ca(SO3CF3)2 칼슘 트리플루오로메틸 술포네이트
Cs2CO3 탄산세슘
CHCl3 클로로포름
CDCl3 중수소치환 클로로포름
Cu 구리
CuI 요오드화구리(I)
Et2O 디에틸 에테르
DBU 1 ,8-디아자비시클로[5 A0]운데스-7-엔
DIBAL 디이소부틸알루미늄 하이드라이드
DIAD 디이소프로필 아조디카복실레이트
DIEA 또는 DIPEA 디이소프로필에틸아민
DEAD 디메틸 아조디카복실레이트
DMF 디메틸포름아미드
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DMSO 디메틸술폭사이드
EDC, EDCI 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드
dppa 디페닐포스포릴 아지드
EtOAc, EA, 에틸 아세테이트
FBS 소 태아 혈청
g 그램
h 시간
HBr 브롬화수소산
HCl 염산
HOBt 1-히드록시벤조트리아졸 수화물
H2 수소
H2O2 과산화수소
Fe 철
LiHMDS 리튬 비스(트리메틸실릴)-아미드
LDA 리튬 디이소프로필아미드
MCPBA 메타-클로로퍼벤조산
MgSO4 황산마그네슘
MeOH, CH3OH 메탄올
MeI 요오드화메틸
2-MeTHF 2-메틸 테트라히드로푸란
CH2Cl2, DCM 염화메틸렌
NMP N-메틸피롤리돈
mL, ml 밀리리터
N2 질소
Pd/C 탄소상 팔라듐
Pd(OAc)2 아세트산 팔라듐
Pd(OH)2 수산화팔라듐
Pd(PPh3)4 팔라듐 테트라키스 트리페닐포스핀
Pd(dppf)Cl2 l,l-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 클로라이드
PE 페트롤륨 에테르 (60-90℃)
PBS 인산 완충액
POCl3 옥시염화인
K2CO3 탄산칼륨
KOH 수산화칼륨
RT rt r.t. 실온
Rt 체류 시간
NaHCO3 탄산수소나트륨
NaBH4 수소화 붕소 나트륨
NaBH3CN 소듐 시아노보로하이드라이드
NaOtBu 소듐 tert-부톡사이드
NaOH 수산화나트륨
NaClO2 아염소산 나트륨
NaCl 염화나트륨
NaH2PO4 소듐 비포스페이트
NaH 수산화나트륨
NaI 요오드화나트륨
Na2SO4 황산나트륨
TBTU O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N ',N '-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
THF 테트라히드로푸란
Et3N, TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
P(t-bu)3 트리(tert-부틸)포스핀
H2O 물
도식
Figure pct00006
PG: 보호기; Ar: 치환된 아릴 또는 헤테로아릴; E-O: R1에 의하여 정의되는 기
원하는 키나아제 억제제 퀴놀린 8을 도식 1에 예시되는 공정에 의하여 제조할 수 있으며, 여기서 R1, R2, R3, R4 및 X는 본원에 정의되는 바와 같다. 0℃와 같은 적절한 온도에서 HNO3와 같은 적합한 질화 시약에 의하여 치환된 아릴 1을 질화하여 화합물 2를 얻는다.다음, NO2기가 Fe 또는 Zn 분말과 같은 환원제, 또는 환원제 SnCl2에 의하여, 또는 Pd/C와 같은 Pd 촉매의 존재 하에 수소화 조건 하에 환원된다. 아닐린 3을 염기성 조건 하에 포르메이트 (예를 들어, 에틸 포르메이트)로 응축시켜 치환된 퀴놀린 4를 얻는다. 4 내에 히드록시기를 가열 조건 하에 POCl3 또는 SOCl2와 같은 염소화제를 이용하여 Cl로 전환시켜 퀴놀린 클로라이드 5를 얻는다. 5를 적절한 아릴 유도체 (자유 OH기를 가지는)로 커플링하여 치환된 디아릴 에테르 6을 얻는다. 보호기 PG를 제거하여 화합물 7을 얻으며, 이를 E-L (L = OMs, Cl, Br 또는 I와 같은 적합한 이탈기이고, E-O는 R1에 의하여 정의되는 모이어티임)로 응축하여 화합물 8을 제공한다.
Figure pct00007

대안적으로, 키나아제 억제제 13을 도식 2의 공정을 이용하여 제조할 수 있다. 가열 조건 하에 질소-아릴 유도체를 이용하여 9를 응축시켜 화합물 10을 얻는다. 보호기 PG 제거를 위하여 탈보호하여 화합물 11을 얻는다. 커플링 공정을 통한 E 기의 부착에 이어 질소기를 환원시켜 화합물 12를 얻는다. EDCI 또는 GATU와 같은 커플링제의 존재하에 아닐린 12를 산과 커플링하여 원하는 키나아제 억제제 13을 제공한다.
실시예
실시예 1 N-(3- 플루오로 -4-((7-(2-히드록시-2- 메틸프로폭시 )퀴놀린-4-일) 옥시 ) 페닐 )-1,5-디메틸-3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1 H - 피라졸 -4- 카복사미드
Figure pct00008
단계 1) 5-(((3-( 벤질옥시 ) 페닐 )아미노)메틸렌)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온
무수 EtOH (970 mL) 내 3-(벤질옥시)벤젠아민 (970 g, 4.9 mol, Wuhan Xinghuayuan Tech. Co. Ltd.) 및 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (842.3 g, 5.8 mol) 용액에, 트리에톡시메탄 (865.7 g, 5.8 mol)을 첨가하였다. 상기 현탁액을 1 시간 동안 환류로 가열하였다. 다음, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 추가적인 2 시간 동안 계속하여 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 고체를 무수 EtOH (970 mL) 내에서 2 시간 동안 교반하고, 여과에 의하여 수집하였다. 고체를 45℃에서 진공 내에서 건조하여 표제 화합물을 연노란색 고체로서 수득하였다 (1.7 kg, 96.5 %).
MS (ESI, neg. ion) m/z: 352.3 [M-1];
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ):δ1.71 (s, 6H), 5.16 (s, 2H), 6.91 (dd, J = 2.0 Hz, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 1.6 Hz, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.36 (m, 3H), 7.39 - 7.43 (m, 2H), 7.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 11.23 (d, J = 14.4 Hz, 1H).
단계 2) 7-( 벤질옥시 )퀴놀린-4-올
1,2-디클로로벤젠 (3 L, Aladdin) 내 5-((3-(벤질옥시)페닐아미노)메틸렌)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (300 g, 849.8 mol) 용액을 환류로 5 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 다음, 얼음 조 내에서 2 시간 동안 추가적으로 냉각시켰다. 고체를 여과를 통하여 수집하고, 실온에서 2 시간 동안 MeOH (300 mL)와 함께 교반하였다. 고체를 여과를 통하여 수집하고, 45℃에서 진공 내에서 건조하여 표제 화합물을 연한 고체로서 수득하였다 (103 g, 48.5 %).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 252.2 [M+1];
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ5.23 (s, 2H), 5.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.02 (t, 2H), 7.41 (t, 1H), 7.45 (t, J = 6.8 Hz, J = 7.6 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.84 (t, J = 6.4 Hz, J = 6.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 11.60 (s, 1H).
단계 3) 7-(벤질 옥시 )-4-클로로퀴놀린
톨루엔 (134 mL) 내 7-(벤질옥시)퀴놀린-4-올 (72 g, 287 mmol)의 현탁액에, 포스포릴 트리클로라이드 (44 g, 287 mmol, Tianjin FuChen Chem. Co. Ltd.)를 첨가하였다. 상기 현탁액을 120℃로 1 시간 동안 가열하였다. 다음, 반응 혼합물을 70℃로 냉각하고 EtOAc (600 mL)로 희석시켰다. 결과 생성되는 혼합물을 얼음 조를 이용하여 15℃로 냉각하면서 30 분 동안 교반하였다. 상기 용액의 온도를 20℃ 하에 유지하면서 상기 혼합물을 3 M NaOH 수용액으로 pH 7~8로 중화하였다. 수성 층을 분리하고 EtOAc (200 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층들을 염수 (200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축시켜 표제 화합물을 연노란색 고체로서 수득하였다 (70.8 g, 91.6 %).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 270.1 [M+1];
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ5.31 (s, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.42 (t, J = 7.2 Hz, J = 7.6 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 2.8 Hz, J = 9.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.13 (t, J = 4.8 Hz, J = 4.0 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 4.8 Hz, 1H).
단계 4) 7-(벤질 옥시 )-4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)퀴놀린
톨루엔 (42 mL) 내 7-(벤질옥시)-4-클로로퀴놀린 (45 g, 0.17 mol) 및 2-플루오로-4-니트로페놀 (28.9 g, 0.18 mol)의 현탁액에, DIPEA (25.9 g, 0.2 mol)를 첨가하였다. 상기 현탁액을 115℃로 12 시간 동안 가열한 다음, 진공 내에서 농축시켰다. 잔사를 EtOH (45 mL)로 희석시키고, 60℃에서 30 분 동안 교반한 다음, 얼음 조 내에서 0℃로 냉각되도록 하였다. 고체를 여과를 통하여 수집하고, 45℃에서 24 시간 동안 진공 내에서 건조시켜 표제 화합물을 옅은 회색 고체로서 수득하였다 (59.1 g, 91 %).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 391.1 [M+1];
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ5.33 (s, 2H), 6.79 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.39 - 7.44 (m, 3H), 7.52 - 7.57 (m, 3H), 7.64 (t, J = 8.4 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 8.16 - 8.21 (m, 2H), 8.46 (dd, J = 2.8 Hz, J = 10.4 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 4.8 Hz, 1H).
단계 5) 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)퀴놀린-7- 올
디옥산 (425 mL) 내 7-(벤질옥시)-4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)퀴놀린 (100 g, 256.4 mmol) 및 conc. HCl (425 mL, 5.1 mol)의 현탁액을 100℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과를 통하여 수집하였다. 다음, 고체를 무수 EtOH (100 mL) 내에 현탁시키고, 2 시간 동안 교반하였다. 고체를 수집하고 60℃에서 12 시간 동안 건조하여 표제 화합물을 연한 색의 고체로서 수득하였다 (73.3 g, 85 %).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 301 [M+1];
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ7.06 - 7.07 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.54 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.89 - 7.94 (m, 1H), 8.28 - 8.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.41 - 8.43 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.51 - 8.54 (d, J = 10 Hz, 1H), 8.94 - 8.96 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 12.00 (s, 1H).
단계 6) 1-((4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)퀴놀린-7- 일 )옥시)-2-메틸프로판-2- 올
THF/H2O (1 L, THF/H2O = 1:1, v/v) 내 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)퀴놀린-7-올 (60 g, 0.2 mol)의 용액에, 실온에서 NaOH (24 g, 0.6 mol)을 첨가한 다음, 이소부틸렌 옥사이드 (144 g, 2 mol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 45℃에서 10 시간 동안 교반한 다음, EtOAc (1 L)로 희석하였다. 결과 형성되는 용액을 1 M NaOH 수용액 (500 mL x 4)으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축시켰다. 잔사를 500 mL의 페트롤륨 에테르로 세척하고, 여과를 통하여 수집하여 표제 화합물을 연노란색 고체로서 수득하였다 (31.6 g, 42.5 %).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 373.1 [M+1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ1.41 (s, 6H), 2.28 (s, 1H), 3.98 (s, 2H), 6.53 - 6.54 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.26 - 7.36 (m, 2H), 7.45 - 7.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.12 - 8.20 (m, 3H), 8.69 - 8.70 (d, J = 4.8 Hz, 1H).
단계 7) 1-((4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)퀴놀린-7- 일 )옥시)-2-메틸프로판-2- 올
THF/H2O (54 mL, THF/H2O = 4:1) 내 1-((4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)퀴놀린-7-일)옥시)-2-메틸프로판-2-올 (10.04 g, 27 mmol) 및 HCOOK (15.87 g, 189 mmol )의 혼합물에, 촉매량의 Pd/C (5 %, 53 % ~ 55 % 수분 함량, w/w)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 45℃에서 5 시간 동안 교반한 다음, THF/H2O (40 mL, v/v = 1:1)로 희석하였다. 결과 형성되는 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 내에서 농축시켰다. 잔사를 EtOH/H2O (30 mL x 3, v/v = 5:1)로 세척하고, 45℃에서 24 시간 동안 진공 내에서 건조하여 표제 화합물을 연회색 고체로서 수득하였다 (8.1 g, 87 %).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 343.1 [M+1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ1.40 (s, 6H), 3.81 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 6.39 - 6.40 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.49 - 6.57 (m, 2H), 7.00 - 7.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.27 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 8.27 - 8.30 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.57 - 8.58 (d, J = 4.0 Hz, 1H).
단계 8) N-(3-플루오로-4-((7-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)퀴놀린-4- 일 )옥시)페닐)-1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1 H -피라졸-4-카복사미드
디클로로메탄 (30 mL) 내 1-((4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)퀴놀린-7-일)옥시)-2-메틸프로판-2-올 (5 g, 14.6 mmol), 1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카복시산 (3.46 g, 14.9 mmol) 및 HOAT (0.39 g, 2.9 mmol)의 용액에, EDCI (3.35 g, 17.5 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 41℃에서 6 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하였다. 결과 형성되는 현탁액을 여과하고, 고체를 95% 에탄올 (50 mL x 2)로 세척하였다. 고체를 여과를 통하여 수집하고, 45℃에서 6 시간 동안 진공 내에서 건조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (6.35 g, 78 %).
실시예 2 ( R )-N-(3- 플루오로 -4-((7-(2- 히드록시프로폭시 )퀴놀린-4-일) 옥시 )페닐)-1,5-디메틸-3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1 H - 피라졸 -4- 카복사미드
Figure pct00009
단계 1) 4-(4-아미노-2- 플루오로페녹시 )퀴놀린-7-올
EtOH/H2O (84 mL, v/v = 4:1)의 혼합 용액 내 7-(벤질옥시)-4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)퀴놀린 (16.38 g, 42 mmol) 및 HCOONH4 (26.46 g, 420 mmol)의 혼합물에, 촉매량의 Pd/C (0.50 g, 5 % 양, 53 % ~ 55 % 수분 함량, w/w)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 24 시간 동안 교반하고, LC-MS에 의하여 모니터링하였다. 7-(벤질옥시)-4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)퀴놀린이 완전히 소비된 후, 6 M HCl (80 mL)를 반응 혼합물에 상기 고체가 용해될 때까지 첨가하였다. 결과 형성되는 용액을 여과하였다. 포화 NaHCO3 수용액 (210 mL)을 여액에 첨가하여 최종 pH를 6.0~6.5로 조정한 다음, 물 (20 mL)과 CH2Cl2 (50 mL)의 혼합물을 첨가하였다. 결과 형성되는 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의하여 수집하고, MeOH/DCM (50 mL, v/v = 1/1)의 혼합물로 세척하고, 45℃에서 진공 내에서 건조하여 표제 화합물을 연노란색 고체로서 수득하였다 (11.0 g, 92 %).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 271.2 [M+1]; LC-MS Rt: 2.421 min;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ5.47 (s, 2H), 6.30 - 6.31 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.45 - 6.47 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.53 - 6.56 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.04 - 7.08 (t, 1H), 7.17 - 7.19 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.23(s, 1H), 8.14 - 8.16 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.50 - 8.51 (d, J = 4 Hz, 1H), 10.28 (s, 1H).
단계 2) N-(3-플루오로-4-((7-히드록시퀴놀린-4- 일 )옥시)페닐)-1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1 H -피라졸-4-카복사미드
DMF (50 mL) 및 톨루엔 (30 mL) 내 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)퀴놀린-7-올 (10 g, 37.0 mmol), 1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카복시산 (10 g, 44.4 mmol), HOAT (0.5 g, 3.7 mmol)의 용액에, EDCI (8.5 g, 44.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 밤새 교반한 다음, 물 (100 mL)로 희석하고, 실온에서 2 시간 동안 계속하여 교반하였다. 고체를 여과를 통하여 수집하고, 95 % EtOH (50 mL) 및 DCM (25 mL)의 혼합물로 세척한 다음, 3 M 염산 (10.5 mL)으로 처리하였다. 결과 형성되는 고체를 수집하고, 95 % EtOH 및 H2O (90 mL, EtOH/H2O = 5:1, v/v)의 혼합물 내에서 재결정화하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (11.7 g, 60.8 %).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 485.2 [M+1];
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ2.72 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 6.40 (s, 1H), 7.21 - 7.28 (m, 2H), 7.36 - 7.46 (m, 4H), 7.53 - 7.60 (m, 3H), 8.01 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 10.98 (s, 1H).
단계 3) ( R )-N-(3-플루오로-4-((7-(2-히드록시 프로폭시 )퀴놀린-4- 일 )옥시)페닐)-1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1 H -피라졸-4-카복사미드
10 mL DMF 내 N-(3-플루오로-4-((7-히드록시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카복사미드 (100 mg, 0.21 mmol) 및 Cs2CO3 (337 mg, 1.03 mmol)의 혼합물에, (R)-2-메틸옥시란 (5 mL, 71.60 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 40℃로 가온하고 2 일 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 진공 내에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (1:15 (v/v) MeOH/DCM)에 의하여 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (60 mg, 54 %).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 543.2 [M+1]; LC-MS Rt: 2.983 min;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ1.33 - 1.36 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.80 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.95 -4.02 (m, 1H), 4.09 - 4.15 (m, 1H), 4.25 - 4.35 (m, 1H), 6.40 - 6.50 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.13 - 7.21 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.22 - 7.28 (m, 1H), 7.28 - 7.34 (m, 1H), 7.34 - 7.39 (m, 2H), 7.39 - 7.42 (s, 1H), 7.43 - 7.52 (m, 1H), 7.53 - 7.60 (m, 2H), 7.89 - 7.96 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 8.26 - 8.31 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.57 - 8.61 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 10.88 (s, 1H).
실시예 3 ( S )-N-(3- 플루오로 -4-((7-(2- 히드록시프로폭시 )퀴놀린-4-일) 옥시 )페닐)-1,5-디메틸-3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1 H - 피라졸 -4- 카복사미드
Figure pct00010
표제 화합물을 N-(3-플루오로-4-((7-히드록시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카복사미드 (1.00 g, 2.07 mmol), (S)-2-메틸옥시란 (1.44 mL, 20.70 mmol) 및 10 mL DMF 내 Cs2CO3 (1.35 g, 4.14 mmol)를 사용하여 실시예 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (663 mg, 55 %).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 543.2 [M+1]; LC-MS Rt: 2.935 min;
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ1.30 - 1.40 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.79 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.96 -4.02 (dd, J 1 = 7.5 Hz, J 2 = 9.5 Hz, 1H), 4.08 - 4.14 (dd, J 1 = 3.3 Hz, J 2 = 9.5 Hz, 1H), 4.25 - 4.34 (m, 1H), 6.40 - 6.50 (dd, J 1 = 1.0 Hz, J 2 = 5.2 Hz, 1H), 7.13 - 7.19 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.22 - 7.26 (dd, J 1 = 2.5 Hz, J 2 = 9.2 Hz, 1H), 7.28 - 7.33 (m, 1H), 7.34 - 7.37 (m, 2H), 7.39 - 7.41 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.45 - 7.50 (m, 1H), 7.53 - 7.59 (m, 2H), 7.90 - 7.95 (dd, J 1 = 2.5 Hz, J 2 = 12.5 Hz, 1H), 8.26 - 8.30 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.57 - 8.60 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 10.88 (s, 1H).
실시예 4 N-(3- 플루오로 -4-((7-(2-히드록시-2- 메틸프로폭시 )-6-메톡시퀴놀린-4-일) 옥시 ) 페닐 )-1,5-디메틸-3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1 H - 피라졸 -4- 카복사미 드
Figure pct00011
DMF/t-BuOH (15.60 mL/3.90 mL) 내 Cs2CO3 (1.35 g, 4.14 mmol) 및 N-(3-플루오로-4-((7-히드록시-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카복사미드 (5.00 g, 9.73 mmol)의 혼합물에, 이소부틸렌 옥사이드 (8.60 mL, 97.30 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 50℃로 가온하고, 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 내에서 농축하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(1:25 (v/v) = 메탄올/디클로로메탄) 에 의하여 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (2.28 g, 40 %).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 587.2 [M+1]; LC-MS Rt: 2.911 min;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ1.41 (s, 6H), 2.79 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.99 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 6.41 - 6.46 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.14 - 7.22 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.29 - 7.34 (m, 1H), 7.34 - 7.39 (m, 2H), 7.39 - 7.43 (s, 1H), 7.45 - 7.51 (m, 1H), 7.53 - 7.60 (m, 3H), 7.90 - 7.97 (dd, J 1 = 2.3 Hz, J 2 = 12.5 Hz, 1H), 8.46 - 8.50 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 10.89 (s, 1H).
실시예 5 N-(3- 플루오로 -4-((7-(2-히드록시-2- 메틸프로폭시 )퀴놀린-4-일) 옥시 ) 페닐 )-1,5-디메틸-3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1 H - 피라졸 -4- 카복사미드 염산 염
Figure pct00012
DCM/MeOH (30 mL, v/v = 1:2) 내 N-(3-플루오로-4-((7-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카복사미드 (300 mg, 0.54 mmol)의 용액에, EtOAc (5.4 mL) 내 1 N HCl을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의하여 수집하고, 에탄올 (20 mL)로 세척하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (304 mg, 95.2 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ: 1.27 (s, 6H), 2.71 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.98 (s, 2H), 6.92 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.41 (m, 3H), 7.53 (m, 2H), 7.57 (m, 4H), 8.05 (dd, J = 2.4 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 5.20 Hz, 1H), 11.04 (s,1H).
실시예 6 N-(3- 플루오로 -4-((7-(2-히드록시-2- 메틸프로폭시 )퀴놀린-4-일) 옥시 ) 페닐 )-1,5-디메틸-3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1 H - 피라졸 -4- 카복사미드 말리에이트
Figure pct00013
표제 화합물을 DCM/MeOH (45 mL, v/v = 1:2) 내 N-(3-플루오로-4-((7-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카복사미드 (1000 mg, 1.80 mmol), 및 MeOH (2 mL) 내 말레산 용액 (220 mg, 1.90 mmol)을 사용하여 실시예 5에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (973 mg, 80.5 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ1.26 (s, 6H), 2.71 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 6.20 (s, 1H), 6.58 (d, 5.2 Hz, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.41 (m, 4H), 7.50 (m, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.99 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 8.28 (d, J =8.4 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 4.80 Hz, 1H), 10.99 (s, 1H).
실시예 7 N-(3- 플루오로 -4-((7-(2-히드록시-2- 메틸프로폭시 )퀴놀린-4-일) 옥 시) 페닐 )-1,5-디메틸-3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1 H - 피라졸 -4- 카복사미드 p - 톨루엔술포네이트
Figure pct00014
표제 화합물을 DCM/MeOH (45 mL, v/v = 1:2) 내 N-(3-플루오로-4-((7-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카복사미드 (1.0 g, 1.80 mmol), 및 MeOH (2 mL) 내 p-톨루엔술폰산 (325 mg, 1.89 mmol)의 용액을 사용하여 실시예 5에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (910 mg, 70 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ1.39 (s, 6H), 2.35 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 4.14 (s, 2H), 6.68 (d, 6.4 Hz, 1H), 7.18 (m, 3H), 7.35 (m, 3H), 7.45 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.00 (dd, J = 2.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 6.80 Hz, 1H), 11.01 (s, 1H).
실시예 8 N-(3- 플루오로 -4-((7-(2-히드록시-2- 메틸프로폭시 )퀴놀린-4-일) 옥 시) 페닐 )-1,5-디메틸-3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1 H - 피라졸 -4- 카복사미드 벤젠술포네이트
Figure pct00015
표제 화합물을 DCM/MeOH (30 mL, v/v = 1:2) 내 N-(3-플루오로-4-((7-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카복사미드 (650 mg, 1.17 mmol), 및 MeOH (1.5 mL) 내 벤젠술폰산 (194 mg, 1.22 mmol) 용액을 사용하여 실시예 5에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (595 mg, 71.5 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ1.27 (s, 6H), 2.71 (s, 3H), 3.98 (s, 2H), 6.94 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.41 (m, 3H), 7.51 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.57 (m, 5H), 8.05 (dd, J = 2.0 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 6.80 Hz, 1H), 11.05 (s, 1H).
실시예 9 N-(4-((7-(2-히드록시-2- 메틸프로폭시 )퀴놀린-4-일) 옥시 ) 페닐 )-1,5-디메틸-3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1 H - 피라졸 -4- 카복사미드
Figure pct00016
단계 1) 7-(벤질 옥시 )-4-(4-니트로페녹시)퀴놀린
톨루엔 (10 mL) 내 4-니트로페놀 (6.2 g, 44.5 mmol) 및 7-(벤질옥시)-4-클로로퀴놀린 (10 g, 37.1 mmol)의 현탁액에, DIPEA (6.2 g, 48.2 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 115℃에서 12 시간 동안 환류시킨 다음, 실온으로 냉각시켰다. DCM (50 mL)을 상기 혼합물에 첨가하고, 결과 형성되는 용액을 1 M NaOH (30 mL 각각)로 수상이 무색으로 될 때까지 수차례 세척하였다. 유기상을 진공 내에서 농축하여 갈색 고체를 수득하였다 (13.2 g, 95.7 %). 상기 고체를 실온에서 12 시간 동안 95 % EtOH (30 mL) 내에서 교반하고, 여과하여 표제 화합물을 회갈색 고체로서 수득하였다 (12.1 g, 91.7 %).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 373.1 [M+1];
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ5.32 (s, 2H), 6.86 - 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.36 (t, 1H), 7.38 - 7.40 (m, 1H), 7.42 - 7.44 (m, 2H), 7.52 - 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.56 - 7.57 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.06 - 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.32 - 8.34 (m, 2H), 8.74 - 8.75 (d, J = 4.0 Hz, 1H).
단계 2) 4-(4-니트로페녹시)퀴놀린-7- 올
7-(벤질옥시)-4-(4-니트로페녹시)퀴놀린 (10.85 g, 29.14 mmol) 및 1,4-디옥산 (38 mL)의 혼합물에 농축 염산 (38 mL)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 오일 배스 내에서 100 ℃에서 9 시간 동안 교반하고, TLC 및 LC-MS에 의하여 모니터링하였다. 7-(벤질옥시)-4-(4-니트로페녹시)퀴놀린이 완전히 소비된 후, 상기 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 고체를 수집하고 95 % EtOH (30 mL) 내에서 2 시간 동안 교반하였다. 표제 화합물을 여과에 의하여 베이지색 고체로서 수집하였다 (8.25 g, 88.7 %).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 283.1 [M+1];
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ6.94 - 6.96 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.51 - 7.53 (dd, J = 2.24 Hz, J = 2.24 Hz, 1H), 7.70 - 7.75 (m, 3H), 8.41 - 8.48 (m, 3H), 8.92 - 8.94 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 11.93 (s, 1H).
단계 3) 2- 메틸 -1-((4-(4- 니트로페녹시 )퀴놀린-7-일) 옥시 )프로판-2-올
4-(4-니트로페녹시)퀴놀린-7-올 (14.45 g, 45.33 mmol)을 함유하는 플라스크에, 물/95 % EtOH (90 mL/10 mL ) 내 수산화나트륨 (3.63 g, 90.66 mmol) 용액을 첨가한 후, 이소부틸렌 옥사이드 (12.12 mL, 136 mmol, 0℃로 미리 냉각됨)를 첨가하였다. 45℃에서 10 분 동안 교반한 후, 이소부틸렌 옥사이드 (12.12 mL, 136 mmol, 0℃로 미리 냉각됨)를 더 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 추가적인 12 시간 동안 계속하여 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 4 시간 동안 계속하여 교반한 다음, 0℃로 냉각하고, 추가적인 10 분 동안 교반하였다. 결과 형성되는 고체를 여과한 다음, DCM (130 mL) 내에 용해하였다. 상기 용액을 여과하고 진공 내에서 농축시켰다. 잔사를 페트롤륨 에테르 (30 mL)로 세척하고, 45℃에서 진공 내에서 밤새 건조하여 표제 화합물을 노란색 고체로서 수득하였다 (6.86 g, 42.7 %).
단계 4) 1-((4-(4-아미노페녹시)퀴놀린-7- 일 )옥시)-2-메틸프로판-2- 올
물 (4 mL) 및 THF (12 mL) 내 2-메틸-1-((4-(4-니트로페녹시)퀴놀린-7-일)옥시)프로판-2-올 (2.8 g, 7.9 mmol) 및 HCOOK (4.6 g, 55.3 mmol)의 용액에, 10 % Pd/C (0.24 g)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 45℃에서 21 시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과하였다. 유기상을 분리하고 염수 (20 mL)로 세척하였다. 수상을 EtOAc (15 mL)로 추출하였다. 조합된 유기상들을 진공 내에서 농축하고, 잔사를 50℃에서 밤새 건조하여 표제 화합물을 노란색 고체로서 수득하였다 (2.5 g, 97.7 %).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 325.2 [M+1];
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ1.27 (s, 6H), 3.16 - 3.17 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 4.73 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 6.36 - 6.37 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.66 - 6.68 (m, 2H), 6.91 - 6.93 (m, 2H), 7.26 - 7.29 (dd, J = 2.52 Hz, J = 2.48 Hz, 1H), 8.74 - 8.75 (d, J = 4.0 Hz, 1H).
단계 5) N-(4-((7-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)퀴놀린-4- 일 )옥시)페닐)-1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1 H -피라졸-4-카복사미드
DCM (31 mL) 내 1-((4-(4-아미노페녹시)퀴놀린-7-일)옥시)-2-메틸프로판-2-올 (3.75 g, 11.6 mmol)의 용액에, 1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카복시산 (2.7 g, 11.8 mmol), HOAT (0.32 g, 2.32 mmol), EDCI (2.7 g, 13.9 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류시킨 다음, 45℃로 냉각하고, 4 시간 동안 계속하여 교반하였다. 추가적인 EDCI (0.4 eq., 0.90 g, 4.64 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 45℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc (30 mL) 및 물 (30 mL)의 혼합물로 희석하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하였다. 고체를 95 % EtOH (15 mL) 내에서 -5℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과를 통하여 수집하고, 50℃에서 밤새 진공 내에서 건조하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (3.04 g, 48.87 %).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 539.2 [M+1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ1.40 (s, 6H), 2.80 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.97 (s, 2H), 6.45 - 6.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.11 - 7.13 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 7.36 - 7.39 (m, 3H), 7.47 - 7.49 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.58 (m, 2H), 7.74 - 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.25 - 8.27 (d, J = 9.04 Hz, 1H), 8.56 - 8.57 (d, J = 5.08 Hz, 1H).
13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6): δ11.46, 26.63, 33.31, 48.62, 68.63, 76.24, 97.04, 108.13, 119.04, 120.75, 121.56, 122.81, 127.19, 128.91, 129.51, 133.02, 136.46, 148.93, 151.82, 153.75, 160.37, 161.18, 161.24, 163.05.
실시예 10 N-(4-((7-(2- 히드록시에톡시 )퀴놀린-4-일) 옥시 ) 페닐 )-1,5-디메틸-3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1 H - 피라졸 -4- 카복사미드
Figure pct00017
단계 1) 2-((4-(4-니트로페녹시)퀴놀린-7- 일 )옥시)에탄올
DMF (20 mL) 내 4-(4-니트로페녹시)퀴놀린-7-올 (2.82 g, 10 mmol)의 용액에, KOH 펠릿 (1.12 g, 20 mmol) 및 2-브로모에탄올 (1.87 g, 15 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 다음, 반응 혼합물을 45℃로 가온하고, 12 시간 동안 교반하였다. 다음, 혼합물을 진공 내에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (EtOAc/PE = 1:1) 표제 화합물을 연노란색 고체로서 수득하였다 (417 mg, 12.8 %).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 327.1 [M+1].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ8.74 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.34 (dd, J 1 = 2.2 Hz, J 2 = 7.0 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.31 (dd, J 1 = 2.5 Hz, J 2 = 9.2 Hz, 1H), 4.97 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.18 (t, J 1 = 4.7 Hz, J 2 = 5.0 Hz, 2H), 3.80 (m, 2H).
단계 2) 2-((4-(4-아미노페녹시)퀴놀린-7- 일 )옥시)에탄올
물 (1 mL) 및 THF (3 mL) 내 2-((4-(4-니트로페녹시)퀴놀린-7-일)옥시)에탄올 (0.32 g, 1 mmol), HCOOK (0.59 g, 7 mmol)의 현탁액에, 10 % Pd/C (0.03 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (5 mL)로 희석시키고, 셀라이트 패드를 통하여 여과하였다. 여액을 진공 내에서 농축하고, 95% 에탄올 (1 mL) 및 물 (5 mL)의 혼합물로 세척하였다. 고체를 여과에 의하여 수집하고, 50℃에서 밤새 진공 내에서 건조하여 표제 화합물을 연노란색 고체로서 수득하였다 (140 mg, 47.3 %).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 297.2 [M+1].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ8.54 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.26 (dd, J 1 = 2.5 Hz, J 2 = 9.1 Hz, 1H), 6.92 (dd, J 1 = 2.1 Hz, J 2 = 6.7 Hz, 2H), 6.66 (dd, J 1 = 2.2 Hz, J 2 = 6.7 Hz, 2H), 6.36 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.96 (s, 1H), 4.16 (t, J 1 = 4.7 Hz, J 2 = 5.0 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 4.6 Hz, 2H).
단계 3) N-(4-((7-(2- 히드록시에톡시 )퀴놀린-4-일) 옥시 ) 페닐 )-1,5-디메틸-3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1 H - 피라졸 -4- 카복사미드
DCM (1.5 mL) 내 2-((4-(4-아미노페녹시)퀴놀린-7-일)옥시)에탄올 (0.14 g, 0.5 mmol), 1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카복시산 (0.11 g, 0.51 mmol)의 용액에, HOAT (0.014 g, 0.1 mmol), 및 EDCI (0.11 g, 0.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 냉각된 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, 여과하였다. 고체를 수집하고, EtOAc (3 mL) 및 물 (3 mL)의 혼합물 내에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과에 의하여 수집하고, 50℃에서 9 시간 동안 진공 내에서 건조하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (180 mg, 74.7 %).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 511.3 [M+1].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ10.83 (s, 1H), 8.59 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.59 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.43 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.95 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.80 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.71 (s, 3H).
실시예 11 ( R )-N-(4-((7-(2- 히드록시프로폭시 )퀴놀린-4-일) 옥시 ) 페닐 )-1,5-디메틸-3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1 H - 피라졸 -4- 카복사미드
Figure pct00018
단계 1) ( R )-1-((4-(4-니트로페녹시)퀴놀린-7- 일 )옥시) 프로판 -2- 올
THF (35 mL) / aq. NaOH (37.8 g, 7.4 %) 내 4-(4-니트로페녹시)퀴놀린-7-올 (10 g, 35.5 mmol)의 현탁액에, (R)-2-메틸옥시란 (10.3 g, 177.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 18 시간 동안 교반한 다음, 진공 내에서 농축시켰다. 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하였다. 유기상을 분리하고, 진공 내에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/PE = 1:1)에 의하여 정제하여 표제 화합물을 노란색 고체로서 수득하였다 (3.6 g, 29.9 %).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 341.10 [M+1];
단계 2) ( R )-1-((4-(4-아미노페녹시)퀴놀린-7- 일 )옥시) 프로판 -2- 올
THF/H2O (33 mL/11 mL) 내 (R)-1-((4-(4-니트로페녹시)퀴놀린-7-일)옥시)프로판-2-올 (3.6 g, 10.6 mmol) 및 HCOOK (6.2 g, 74.1 mmol)의 현탁액에, 촉매량의 10 % Pd/C (33 mg)를 첨가하였다. 73℃에서 5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과하고, 여과 케이크를 DCM (50 mL)으로 세척하였다. 유기상을 분리하고, Na2SO4 상에 건조하고, 진공 내에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE = 1:1)에 의하여 정제하여 표제 화합물을 노란색 고체로서 수득하였다 (2.5 g, 76.2 %).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 311.2 [M+1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ1.32 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 4.00 - 4.04 (m, 2H), 4.18 - 4.20 (m, 1H), 6.42 (d, J = 5.44 Hz, 1H), 6.80 - 6.82 (m, 2H), 6.92 - 6.94 (m, 2H), 7.26 - 7.31 (m, 2H), 8.24 (d, J = 9.04 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 5.44 Hz, 1H).
단계 3) ( R )-N-(4-((7-(2-히드록시 프로폭시 )퀴놀린-4- 일 )옥시)페닐)-1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1 H -피라졸-4-카복사미드
DCM (35 mL) 내 (R)-1-((4-(4-아미노페녹시)퀴놀린-7-일)옥시)프로판-2-올 (2.5 g, 11.9 mmol), 1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카복시산 (2.0 g, 8.6 mmol) 및 HOAT (0.2 g, 1.6 mmol)의 용액에, EDCI (1.9 g, 9.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 43℃에서 12 시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각하고, DCM 및 H2O (50 mL/50 mL)의 혼합물로 희석하였다. 유기상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에 컬럼 크로마토그래피(EtOAc)에 의하여 정제하여 표제 화합물을 노란색 고체로서 수득하였다 (0.6 g, 14.3 %).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 525.20 [M+1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ1.34 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.80 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.96 - 4.13 (m, 2H), 4.29 - 4.30 (m, 1H), 6.45 (d, J = 5.28 Hz, 1H), 7.11 - 7.13 (m, 2H), 7.21 - 7.24 (m, 1H), 7.35 -7.39 (m, 3H), 7.45 - 7.49 (m, 1H), 7.54 - 7.57 (m, 2H), 7.74 - 7.76 (m, 2H), 8.25 (d, J = 9.16 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 5.28 Hz, 1H).
실시예 12 ( S )-N-(4-((7-(2- 히드록시프로폭시 )퀴놀린-4-일) 옥시 ) 페닐 )-1,5-디메틸-3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1 H - 피라졸 -4- 카복사미드
Figure pct00019
표제 화합물을 DCM (21 mL) 내 (S)-1-((4-(4-아미노페녹시)퀴놀린-7-일)옥시)프로판-2-올 (3.24 g, 10.5 mmol), 1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카복시산 (2.55 g, 11.0 mmol), EDCI (2.4 g, 12.5 mmol) 및 HOAT (0.28 g, 2.1 mmol)를 사용하여 실시예 11에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc)에 의하여 정제하여 표제 화합물을 노란색 고체로 수득하였다 (1.82 g, 33.2 %).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 525.20 [M+1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ1.34 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.81 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.95 - 4.13 (m, 2H), 4.28 - 4.29 (m, 1H), 6.44 (d, J = 5.28 Hz, 1H), 7.11 - 7.13 (m, 2H), 7.22 - 7.24 (m, 1H), 7.35 - 7.39 (m, 3H), 7.46 - 7.49 (m, 1H), 7.55 - 7.58 (m, 2H), 7.74 - 7.76 (m, 2H), 8.26 (d, J = 9.16 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 5.28 Hz, 1H).
실시예 13 N-(3- 플루오로 -4-((7-(2- 히드록시에톡시 )퀴놀린-4-일) 옥시 ) 페닐 )-1,5-디메틸-3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1 H - 피라졸 -4- 카복사미드
Figure pct00020
화학식 : C29H25FN4O5
정확한 질량:528.18
표제 화합물을 DCM (3 mL) 내 2-((4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)퀴놀린-7-일)옥시)에탄올 (90 mg, 0.28 mmol), 1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카복시산 (67.8 mg, 0.29 mmol), EDCI (65.9 mg, 0.34 mmol) 및 HOAT (8 mg, 0.06 mmol)을 사용하여 실시예 10에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에 컬럼 크로마토그래피(PE:EtOAc = 1:1 to EtOAc)에 의하여 정제하여 표제 화합물을 연노란색 고체로서 수득하였다 (70 mg, 46.3 %).
LC-MS (ESI, pos, ion) m/z: 529 [M+1], Rt = 3.062 min;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ2.71 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.78 - 3.82 (dd, J = 5.32 Hz, J = 9.92 Hz, 2H), 4.16 - 4.19 (t, J = 5.04 Hz, J = 9.76 Hz, 2H), 4.94 - 4.96 (t, J = 5.48 Hz, J = 11.04 Hz, 1H), 6.47 - 6.48 (dd, J = 0.84 Hz, J = 5.24 Hz, 1H) 7.30 - 7.36 (m, 2H), 7.40 - 7.45 (m, 4 H), 7.52 - 7.54 (m, 1H), 7.53 - 7.61 (m, 2H), 7.96 - 8.00 (dd, J = 2.4 Hz, 13.08 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 9.16 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 10.97 (s, 1H).
실시예 14 N-(3- 플루오로 -4-((7-((1-히드록시-2- 메틸프로판 -2-일) 옥시 )퀴놀린-4-일) 옥시 ) 페닐 )-1,5-디메틸-3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1 H - 피라졸 -4- 카복사미드
Figure pct00021
단계 1) 2-((4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)퀴놀린-7-일)옥시)-2-메틸프로피온산
아세톤 (67 mL) 내 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)퀴놀린-7-올 (5 g, 16.7 mmol) 및 NaOH (6.7 g, 166.7 mmol)의 혼합물에, 클로로포름 (21.9 g, 183.3 mmol)을 실온에서 적가하였다. 상기 혼합물이 갈색으로 된 후, 반응 혼합물을 환류로 1 시간 동안 가열하였다. 다음, 물 (10 mL)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 결과 형성되는 용액을 1 N HCl 용액으로 pH 3~4로 조정하였다. 결과 형성되는 혼합물을 진공 내에서 농축한 다음, EtOAc (30 mL)로 추출하였다. 유기상을 분리하고, 진공 내에서 농축하고, 95 % EtOH (10 mL)로 처리하였다. 결과 형성되는 고체를 여과에 의하여 수집하고, 밤새 진공 내에서 건조하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다 (2.34 g, 36.4 %).
LC-MS (ESI, pos, ion) m/z: 387 [M+1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ1.92 (s, 6H), 6.48 - 6.49 (m, 1H), 7.27-7.40 (m, 2H), 7.82(d, 1H, J = 2.44 Hz), 8.13 - 8.19 (m, 3H), 8.54 (d, J = 5.6 Hz, 1H).
단계 2) 메틸 2-((4-(2- 플루오로 -4- 니트로페녹시 )퀴놀린-7-일) 옥시 )-2- 메틸프로파노에이트
CH2Cl2 (60 mL) 내 2-((4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)퀴놀린-7-일)옥시)-2-메틸프로피온산 (3 g, 7.75 mmol), EDCI (1.8 g, 9.3 mmol) 및 HOAT (0.2 g, 1.6 mmol)의 용액에, CH3OH (5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 20 mL의 CH2Cl2로 희석하였다. 유기상을 분리하고, 물 (20 mL)로 세척하고, 진공 내에서 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 2:1)에 의하여 정제하여 표제 화합물을 노란색 오일로서 수득하였다 (3 g, 96.5 %).
단계 3) 2-((4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)퀴놀린-7- 일 )옥시)-2-메틸프로판-1- 올
THF (25 mL) 내 메틸 2-((4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)퀴놀린-7-일)옥시)-2-메틸프로파노에이트 (3 g, 7.5 mmol)의 용액에, 0 ℃에서 LiAlH4 (0.34 g, 9 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 4 시간 동안 교반한 다음, H2O (30 mL)로 퀀칭하였다. 유기 용매를 진공 내에서 제거하고, 잔사를 DCM (100 mL)으로 희석하였다. 유기상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 표제 화합물을 노란색 고체로서 수득하였다 (0.95 g, 34.1 %).
MS (ESI, pos, ion) m/z: 373 [M+1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ1.47 (s, 6H), 3.72 (s, 2H), 6.55 - 6.56 (m, 1H), 7.27 - 7.38 (m, 2H), 7.72 (d, J = 2.28 Hz, 1H), 8.13 - 8.19 (m, 3H), 8.71 (d, J = 5.12 Hz, 1H).
단계 4) 2-((4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)퀴놀린-7- 일 )옥시)-2-메틸프로판-1- 올
THF (23 mL) 내 2-((4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)퀴놀린-7-일)옥시)-2-메틸프로판-1-올 (5.8 g, 15.6 mmol)의 용액에, 물 (7.8 mL) 내 HCOOK (9.16 g, 10.9 mmol) 용액을 첨가한 후, 촉매량의 Pd/C (5 %, 53 % ~ 55 % 수분 함량)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 45℃로 가열하고, 12 시간 동안 교반한 다음, 셀라이트 패드를 통하여 여과하였다. 유기상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축시켜 노란색 폼 고체를 수득하였다. 표제 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc/DCM = 1/1)에 의하여 정제하여 연노란색 고체를 수득하였다 (4.0 g, 75 %).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 343.1 [M+1];
HPLC: Rt: 7.467 min, 순도: 254 nm에서 99.17 % 및 210 nm에서 99.09 %;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ):δ1.33 (s, 6H), 3.49 (s, 2H), 5.05 (s, 1H), 5.49 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 6.43 (dd, J = 1.0 Hz, J = 5.18 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 1.92 Hz, J = 8.0 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 2.52 Hz, J = 13.16 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 8.96 Hz, J = 18.04 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 2.36 Hz, J = 9.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.28 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 9.08 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 5.2 Hz, 1H).
단계 5) N-(3-플루오로-4-((7-((1-히드록시-2-메틸프로판-2- 일 )옥시)퀴놀린-4- 일 )옥시)페닐)-1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1 H -피라졸-4-카복사미드
DCM (30 mL) 내 2-((4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)퀴놀린-7-일)옥시)-2-메틸프로판-1-올 (2.84 g, 8.3 mmol)의 용액에, 1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카복시산 (1.97 g, 8.4 mmol), EDCI (1.92 g, 10.0 mmol) 및 HOAT (0.23 g, 1.7 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 환류에서 4 시간 동안 교반한 다음, 진공 내에서 농축시켰다. 잔사를 95 % EtOH (50 mL) /물 (30 mL) 내에서 교반한 다음, 여과하여 표제 화합물을 연노란색 고체로서 수득하였다 (3.52 g, 76.2 %).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 557.2 [M+1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ10.88 (s, 1H), 8.62 - 8.60 (d, J = 5.2 Hz, 1H)，8.31 - 8.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.94 - 7.93 (dd, J = 12.4 Hz, 1H), 7.66 - 7.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.58 - 7.55 (m, 2H), 7.50 - 7.46 (m, 1H), 7.37 - 7.35 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.32 - 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.26 - 7.24 (dd, J = 12.4 Hz, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 1H), 6.45 - 6.44 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 1.44 (s, 6H).
실시예 15 N-(4-((7-(2-히드록시-2- 메틸프로폭시 )-6- 메톡시퀴놀린 -4-일) 옥시 ) 페닐 )-1,5-디메틸-3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1 H - 피라졸 -4- 카복사미드
Figure pct00022
단계 1) 1-(4-벤질 옥시 -3-메톡시 페닐 )에탄온
DMF (800 mL) 내 4-히드록시-3-메톡시아세토페논 (40 g, 240 mmol), 벤질 bromide (34.1 mL, 260 mmol) 및 탄산칼륨 (50.0 g, 360 mmol)의 혼합물을 40℃에서 5 시간 동안 교반하였다.반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 얼음 및 물의 혼합물 (2000 mL) 내로 부었다. 고체를 여과에 의하여 수집하고, 물로 세척하고, 진공 내에서 건조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (60.66 g, 98 %).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 257.2 [M+1].
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.55 - 7.54 (d, J = 2 Hz, 6H), 7.51 - 7.49 (dd, J = 2.04 Hz, J = 8.36 Hz, 1H), 7.45 - 7.43 (m, 2H), 7.40 - 7.36 (m, 2H), 7.34 - 7.32 (d, J = 7.16 Hz, 1H), 6.90 -6.88 (d, J = 8.36 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.55 (s, 3H).
단계 2) 1-(4- 벤질옥시 -5- 메톡시 -2- 니트로페닐 ) 에탄온
DCM (750 mL) 내 1-(4-벤질옥시-3-메톡시페닐)에탄온 (51.3 g, 200 mmol)의 용액에 0℃에서 질산 (68 %, 21 mL, 300 mmol)을 20분에 걸쳐 적가한 후, 황산 (98 %, 16.3 mL, 300 mmol)을 40분에 걸쳐 적가하였다. 추가적인 질산 (14.3 mL, 200 mmol)을 추가적인 20 분 동안 적가하였다. 다음, 반응 혼합물을 pH가 7~8이 될 때까지 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 에탄올 (850 mL)로부터 재결정하여 표제의 화합물을 연노란색 고체로서 수득하였다 (40 g, 68 %).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 302.1 [M+1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ7.66 (s, 1H), 7.46 - 7.35 (m, 5H), 6.76 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.48 (s, 3H).
단계 3) 1-(2-아미노-4-(벤질 옥시 )-5-메톡시 페닐 )에탄온
톨루엔/물 (500 mL/500 mL) 혼합물 내 1-(4-벤질옥시-5-메톡시-2-니트로페닐)에탄온 (36.00 g, 120 mmol), 철 분말 (26.80 g, 480 mmol) 및 HCOONH4 (31.53 g, 500 mmol)의 현탁액을 103℃에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc (500 mL)로 희석하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통하여 여과하였다. 여액을 진공 내에서 농축시켜 표제 화합물을 노란색 고체로서 수득하였다 (32.1 g, 99 %).
MS(ESI, pos. ion) m/z: 272.2 [M+1];
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ7.46 - 7.35 (m, 5H), 7.15 (s, 1H), 7.07 (s, 2H), 6.41 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).
단계 4) 7-(벤질 옥시 )-6-메톡시 퀴놀린 -4- 올
DME (700 mL) 내 1-(2-아미노-4-(벤질옥시)-5-메톡시페닐)에탄온 (29.00 g, 108 mmol)의 용액에, 소듐 메톡사이드 (46.70 g, 864 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음, 에틸 포르메이트를 첨가하고 (64 mL, 648 mmol), 8 시간 동안 계속하여 교반하였다. 상기 혼합물을 H2O (500 mL)로 희석하고, 1 N HCl로 중화하였다. 결과 형성되는 고체를 여과를 통하여 수집하고, 물로 세척하고, 진공 내에서 밤새 건조하여 표제 화합물을 노란색 고체로서 수득하였다 (15.9 g, 53 %).
MS(ESI, pos. ion) m/z: 282.2 [M+1];
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ):δ11.58 (s, 1H), 7.77 - 7.75 (d, J = 6.84 Hz, 1H), 7.49 - 7.36 (m, 6H), 5.95 - 5.93 (d, J = 6.72 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.83 (s, 3H).
단계 5) 7-( 벤질옥시 )-4- 클로로 -6- 메톡시퀴놀린
톨루엔 (75 mL) 내 7-(벤질옥시)-6-메톡시퀴놀린-4-올 (24.60 g, 87.45 mmol) 용액에, 염화옥시인 (90 mL)을 서서히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 환류로 2 시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각하고, EtOAc (200 mL)로 희석하였다. 결과 형성되는 용액을 얼음 및 3 N NaOH의 혼합물 내로 조금씩 부었다. 혼합물의 pH를 3 N NaOH로 7~8로 조정하였다. 유기상을 분리하고, 물 (200 mL)로 세척한 다음, 염수 (100 mL)로 세척하고, 진공 내에서 농축하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (22.1 g, 84.5 %).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 300.01 [M+1];
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ8.60 - 8.59 (d, J = 4.84 Hz, 1H), 7.55 - 7.54 (m, 6H), 5.95 - 5.93 (d, J = 6.72 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 3.97 (s, 3H).
단계 6) 7-(벤질 옥시 )-6-메톡시-4-(4-니트로페녹시)퀴놀린
자일렌 (40 mL) 및 N-에틸디이소프로필아민 (90 mL) 내 7-(벤질옥시)-4-클로로-6-메톡시퀴놀린 (20.00 g, 70.92 mmol) 및 p-니트로페놀 (13.83 g, 100 mmol)의 현탁액을 12 시간 동안 환류하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고 EtOH (200 mL)로 희석하였다. 고체를 여과에 의하여 수집하고 진공 내에서 60℃에서 밤새 건조하여 표제 화합물을 연노란색 고체로서 수득하였다 (22.6 g, 84.3 %).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 403.1[M+1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.60 - 8.58 (d, J = 5.12 Hz, 1H), 8.33 (s, 2H), 8.31 -8.31 (d, J = 2.08 Hz, 1H), 7.53 - 7.50 (d, J = 8.04 Hz, 3H), 7.52 - 7.33 (m, 4H), 7.25 - 7.24 (d, J = 2.08 Hz, 1H), 6.68 - 6.67 (d, J = 5.12 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.00 (s, 3H).
단계 7) 4-(4-아미노페녹시)-6-메톡시 퀴놀린 -7- 올
MeOH/H2O (345 mL/200 mL) 내 7-(벤질옥시)-6-메톡시-4-(4-니트로페녹시)퀴놀린 (43.00 g, 120 mmol), 10 % Pd/C (4.30 g) 및 HCOOK (89.93 g, 600 mmol)의 현탁액을 밤새 환류시켰다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc (300 mL)로 희석하고, 셀라이트 패드를 통하여 여과하였다. 여액을 진공 내에서 농축하고, 잔사를 물로 세척하고, 60℃에서 밤새 진공 내에서 건조하여 표제 화합물을 노란색 고체로서 수득하였다 (28.8 g, 95.5 %).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 283.1 [M+1];
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ):δ10.03 (s, 1H), 8.36 - 8.35 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.92 - 6.90 (dd, J = 6.72 Hz, J = 2 Hz, 2H), 6.67 - 6.65 (dd, J = 6.68 Hz, J = 2.08 Hz, 1H), 6.30 - 6.28 (d, J = 5.24 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.93 (s, 3H).
단계 8) N-(4-((7-히드록시-6-메톡시 퀴놀린 -4- 일 )옥시)페닐)-1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1 H -피라졸-4-카복사미드
DMF (50 mL) 내 4-(4-아미노페녹시)-6-메톡시퀴놀린-7-올 (3.61 g, 12.8 mmol) 및 1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카복시산 (2.85 g, 12.27 mmol)의 용액에, EDCI (2.81 g, 14.66 mmol) 및 HOAT (0.33 g, 2.4 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 60℃에서 10 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, H2O (200 mL)로 희석하였다. 고체를 여과에 의하여 수집하고, 60℃에서 밤새 진공 내에서 건조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (5.7 g, 89.9 %).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 497.2 [M+1].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ10.99 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 7.84 - 7.82 (d, J = 8.76 Hz, 2H), 7.78 - 7.76 (d, J = 7.64 Hz, 2H), 7.62 - 7.58 (t, J = 7.84 Hz, 2H), 7.54 -7.46 (m, 2H), 7.46 - 7.43 (m, 4H), 6.42 (s, 1H), 6.03 - 6.01 (d, J = 7.68 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 2.72 (s, 3H).
단계 9) N-(4-((7-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-6-메톡시 퀴놀린 -4- 일 )옥시)페닐)-1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카복사미드
DMF/H2O (21 mL/4 mL) 내 N-(4-((7-히드록시-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카복사미드 (4.93 g, 9.93 mmol) 및 이소부틸렌 옥사이드 (8.8 mL, 100 mmol)의 용액에, K2CO3 (2.74 g, 2 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 60℃에서 12 시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각하고, 수성 NaH2PO4 (포화 용액, 10 mL) 처리하여 혼합물의 pH를 7~8로 조정하였다. 고체를 여과에 의하여 수집하고, EtOAc/EtOH (80 mL/15 mL)로 세척하였다. 표제 화합물을 연노란색 고체로서 수득하였다 (1.93 g, 34.3 %).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 569.2 [M+1].
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ10.83 (s, 1H), 8.40 - 8.46 (d, J = 5.32 Hz, 1H), 7.77 -7.75 (dd, J = 2.08 Hz, 6.8 Hz, 2H), 7.58 - 7.36 (m, 7H), 7.15 - 7.13 (d, J = 8.92 Hz, 2H), 6.49 - 6.47 (d, J = 5.32 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.99 (s, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 1.41 (s, 6H).
실시예 16 ( S )-N-(4-((7-(2- 히드록시프로폭시 )-6- 메톡시퀴놀린 -4-일) 옥시 ) 페닐 )-1,5-디메틸-3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1 H - 피라졸 -4- 카복사미드
Figure pct00023
표제 화합물을 DMF/H2O (21 mL/4 mL) 내 N-(4-((7-히드록시-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카복사미드 (4.93 g, 9.93 mmol), (S)-2-메틸옥시란 (8.8 mL, 150 mmol) 및 K2CO3 (2.74 g, 19.8 mmol)를 사용하여 실시예 15에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 50/1 to 20/1)에 의하여 정제하여 연한색 고체로서 수득하였다 (2.1 g, 38.3 %).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 555.2 [M+1].
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ10.78 (s, 1H), 8.46 - 8.47 (d, J = 5.28 Hz, 1H), 7.74 - 7.77 (d, J = 8.92 Hz, 2H), 7.56 - 7.58 (m, 3H), 7.47 - 7.49 (m, 1H), 7.41(s, 1H), 7.36 - 7.38 (m, 2H), 7.12 -7.14 (d, J = 8.88 Hz, 2H), 6.47 - 6.48 (d, J = 5.28 Hz, 1H), 4.32 - 4.36 (m, 2H), 4.17 (s, 3H), 4.14 - 4.17 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 1.32 - 1.34 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 17 ( R )-N-(4-((7-(2- 히드록시프로폭시 )-6- 메톡시퀴놀린 -4-일) 옥시 ) 페닐 )-1,5-디메틸-3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1 H - 피라졸 -4- 카복사미드
Figure pct00024
표제 화합물을 DMF/H2O (25 mL/5 mL) 내 N-(4-((7-히드록시-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카복사미드 (5.5 g, 11.1 mmol), (R)-2-메틸옥시란 (8 ml, 111 mmol) 및 K2CO3 (3.1 g, 222.2 mmol)를 사용하여 실시예 15에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH(V/V=40/1))에 의하여 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (1.5 g, 25 %).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 555.2 [M+1].
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ1.32 - 1.34 (d, J = 8 Hz, 3H), 2.80 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.99 (m, 1H), 4.33 - 4.36 (m, 2H), 6.46 - 6.48 (d, J = 5.28 Hz, 1H), 7.12 - 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.36 - 7.40 (m, 3H), 7.47 - 7.44 (m, 1H), 7.54 - 7.58 (m, 3H), 7.74 - 7.77 (m, 2H), 8.46 - 8.47 (d, J = 4 Hz, 1H).
실시예 18 N-(4-((7-(2- 히드록시에톡시 )-6- 메톡시퀴놀린 -4-일) 옥시 ) 페닐 )-1,5-디메틸-3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1 H - 피라졸 -4- 카복사미드
Figure pct00025
표제 화합물을 DMF/H2O (24 mL/6 mL) 내 N-(4-((7-히드록시-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카복사미드 (5 g, 10 mmol), oxirane (5.8 mL, 100 mmol) 및 K2CO3 (2.74 g, 2 mmol)를 사용하여 실시예 15에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH=30/1)에 의하여 정제하여 표제 화합물을 연백색 고체로서 수득하였다 (0.8 g, 15 %).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 541.2 [M+1].
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ10.83 (s, 1H), 8.45 - 8.46 (d, J = 5.24 Hz, 1H), 7.71 - 7.74 (m, 2H), 7.57 - 7.61 (m, 2H), 7.49 - 7.53 (m, 2H), 7.42 - 7.44 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.22 - 7.24 (d, J = 8.92 Hz, 2H), 6.46 - 6.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.71 (s, 3H).
생물학적 시험
c-Met, VEGFR 및 Axl 관련 활성과 같은 수용체 티로신 키나아제 억제제로서, 및 이종이식 동물 모델 내 항종양제로서 본 발명의 화합물의 효능을 다음과 같이 평가할 수 있다. 분석 결과는 본 발명의 특정 화합물이 세포 내 c-Met, VEGFR 및 Axl 인산화를 강력하게 억제함을 입증하며, 특정 이종이식 모델 내 강력한 투여량 의존적 항종양 활성을 입증한다.
키나아제 분석
고정화된 수초 염기성 단백질 (MBP) 내로의 -33P ATP의 혼입의 측정에 의하여 키나아제 분석을 수행할 수 있다. 4℃에서 24 시간 동안 Tris-완충식염수 (TBS; 50mM Tris pH 8.0, 138mM NaCl, 2.7mM KCl) 내 20㎍/ml MBP를 60㎕/웰로 배양함으로써, 고 결합 백색 384 웰 플레이트 (Greiner)를 MBP (Sigma #M-1891)로 코팅한다. 플레이트를 100㎕ TBS로 3X 세척한다. 키나아제 반응을 키나아제 완충액 (5mM Hepes pH 7.6, 15mM NaCl, 0.01% 소 감마 글루뷸린 (Sigma #I-5506), 10mM MgCl2, 1mM DTT, 0.02% TritonX-100) 내 총 34㎕의 부피 내에서 수행한다. 화합물 희석을 DMSO 내에서 수행하고 최종 DMSO 농도 1%로 분석 웰에 첨가한다. 각각의 데이터 지점을 이중으로 측정하고, 각각의 개별 화합물 측정을 위하여 적어도 2회 이중 분석을 수행한다. 효소를 예를 들어 10nM 또는 20nM의 최종 농도로 첨가한다. 비표지된 ATP 및 -33P ATP의 혼합물을 첨가하여 반응을 개시한다 (전형적으로, 웰 당 2 x 106 cpm of -33P ATP (3000Ci/mmole) 및 10μM 비표지 ATP). 반응을 교반하면서 실온에서 1 시간 동안 수행한다. 플레이트를 TBS로 7x 세척한 다음, 50㎕/웰의 섬광액 (Wallac)을 첨가한다. 플레이트를 Wallac Trilux 카운터를 이용하여 판독한다. 이는 이러한 분석의 단지 하나의 포맷이며; 당업자에게 공지된 다양한 기타 포맷이 가능하다.
상기 분석 절차를 이용하여 억제를 위한 IC50 및/또는 억제 상수 Ki를 결정할 수 있다. 상기 IC50는 분석 조건 하에 효소 활성을 50% 감소시키는데에 요구되는 화합물의 농도로 정의된다. 상기 IC50 값은 1/2 로그 희석 시리즈를 사용하여 10 포인트 곡선을 그림으로써 추정될 수 있다 (예를 들어, 전형적인 곡선은 다음 화합물 농도를 사용하여 그릴 수 있다; 100μM, 30μM, 10μM, 3μM, 1μM, 0.3μM, 0.1μM, 0.03μM, 0.01μM 및 0μM).
본원에 기재되는 키나아제 분석은 Millipore UK Ltd, Dundee Technology Park, Dundee DD2 1SW, UK에서 수행되었다.
c- Met (h) 분석
Met(h)를 8 mM MOPS pH 7.0, 0.2 mM EDTA, 250μM KKKSPGEYVNIEFG, 10 mM MgAcetate 및 [γ33P-ATP] (특이 활성 대략 500 cpm/pmol, 요구되는 농도)와 인큐베이션한다. MgATP 믹트를 첨가하여 반응을 개시한다. 실온에서 40 분 동안 인큐베이션 후, 3% 인산 용액을 첨가하여 반응을 중단한다. 다음, 10μL의 반응물을 P30 필터매트 상으로 스포팅하고, 75 mM 인산 내 5분 동안 3회 및 건조 및 섬광 계수 전에 메탄올 내에서 1회 세척한다.
KDR(h)(VEGF-R2(h)) 분석
KDR(h)를 8 mM MOPS pH 7.0, 0.2 mM EDTA, 0.33 mg/mL 수초 염기성 단백질, 10 mM MgAcetate 및 [γ-33P-ATP] (특이 활성 대략 500 cpm/pmol, 요구되는 농도)와 인큐베이션한다. MgATP 믹스를 첨가하여 반응을 개시한다. 실온에서 40 분 동안 인큐베이션 후, 3% 인산 용액을 첨가하여 반응을 중단한다. 다음, 10μL의 반응물을 P30 필터매트 상으로 스포팅하고, 75 mM 인산 내 5분 동안 3회 및 건조 및 섬광 계수 전에 메탄올 내에서 1회 세척한다.
Axl(h) 분석
Axl(h)을 8 mM MOPS pH 7.0, 0.2 mM EDTA, 250μM KKSRGDYMTMQIG, 10 mM MgAcetate 및 [γ-33P-ATP] (특이 활성 대략 500 cpm/pmol, 요구되는 농도)와 인큐베이션한다. MgATP 믹스를 첨가하여 반응을 개시한다. 실온에서 40 분 동안 인큐베이션 후, 3% 인산 용액을 첨가하여 반응을 중단한다. 다음, 10μL의 반응물을 P30 필터매트 상으로 스포팅하고, 75 mM 인산 내 5분 동안 3회 및 건조 및 섬광 계수 전에 메탄올 내에서 1회 세척한다.
본원에 개시되는 화합물은 c-(Met)(h), KDR(h) 및 Axl(h) 분석에서 강력한 활성을 나타냈다. 표 2는 c-(Met)(h), KDR(h) 및 Axl(h) 분석에서 본원에 기재되는 일부 실시예들의 IC50을 열거한다.
실시예 # IC50 (nM)
c-Met (h) KDR (h) Axl (h)
실시예 1 19 37 11
실시예 2 7 23 ND
실시예 4 10 40 17
실시예 9 13 ND 5
실시예 11 15 ND ND
실시예12 13 ND ND
실시예 14 27 ND ND
ND: 측정되지 않음
세포 인산화 분석
일반적으로, 완전한 표적 결합을 허용하기 위하여 세포를 시험 화합물과 예비 인큐베이션한다. 자기인산화 수준을 샌드위치-ELISA 기법에 의하여 측정한다. 반대수(semi-logarithmic) 단계로 8 개의 화합물 농도를 시험함으로써 IC50 값을 결정한다 (각각의 농도를 이중으로). 세포 인산화 분석 단계를 도 1에 예시한다. 본원에 기재되는 세포 인산화 분석은 ProQinase GmbH, Breisacher Straβe 117 D-79106, Freiburg, Germany에서 수행되었다.
c- Met 인산화 분석
인간 위선암 세포주 MKN45는 c-Met을 과발현하는 것으로 알려져 있다. c-Met 과발현은 키나아제의 구성적 리간드-비의존적 자기인산화를 초래한다. SU1127 첨가에 의하여 포스포-MET 수준이 크게 감소하며, 따라서 화합물의 억제 성능을 결정하기 위한 동적 습성을 달성하였다. 이어서, 포스포-MET 시그널을 샌드위치-ELISA 기법에 의하여 정량하였다. 상기 분석은 공지된 MET 키나아제 활성 억제제에 근거하여 검증된다.
VEGF - R2 인산화 분석
불멸화 인간 제대혈관 내피 세포 (HUE)는 인간 VEGF-R2을 과발현시키는 것으로 알려져 있다. 이들 세포를 그의 생리학적 리간드 VEGF-A로 자극하면 강한 수용체 자기인산화가 초래된다. 완전한 표적 결합을 허용하기 위하여 세포 자극 전에 화합물을 예비 인큐베이션한다. 자극 조건을 최적화하여 포스포-VEGF-R2 시그널의 투여량-관련 억제를 결정하고, 연이어 이를 샌드위치-ELISA 기법에 의하여 정량한다. 상기 분석을 공지된 VEGF-R2 키나아제 활성 억제제에 근거하여 검증한다.
Axl 인산화 분석
세포 AXL 인산화 분석을 마우스 배아 섬유아세포 (MEF) 백그라운드 상에서 행하였다. 세포를 전장 AXL 단백질을 발현하도록 형질감염시켰다. 클론 선택 후, 고수준의 자기인산화된 AXL로 형질전환된 세포주를 수득하였다. 스타우로스포린을 첨가하여 포스포-AXL 수준을 크게 감소시키며, 따라서, 화합물의 억제 성능을 결정하기 위한 동적 습성을 달성하였다. 포스포 AXL 수준을 샌드위치-ELISA 기법에 의하여 정량한다.
본원에 개시된 화합물은 일반적으로 c-Met, VEGF-R2 및 Axl(h) 세포 인산화 분석에서 강력한 활성을 나타냈다. 예를 들어, 실시예 1의 IC50은 c-Met, VEGF-R2 및 Axl 세포 인산화 분석에서 각각 6.9, 1.7 및 < 1.0 nM이었다.
종양 이종이식 모델
본원에 개시된 화합물의 효능을 표준 쥐 종양형성 모델 내에서 평가하였다. 인간 종양 세포 (U87MG 교모세포종 세포, MKN45 위선암 세포, Caki-1 신장암 세포, HUH 7 간암 세포, NCI-H441 폐선암 상피 세포, MDA-MB-231 유방암 세포, SMMC-7721 간세포암 세포, 모두 ATCC로부터)를 배양액 내 쏟고, 수확하고, 6-7주령 암컷 무흉선 누드 마우스의 뒤옆구리로 피하 주사하였다 (BALB/cA nu/nu, Shanghai SLAC Laboratory Animal, Co.) (베히클 군에 대하여 n = 10, 각각의 투여군에 대하여 n = 8). 종양이 100-230 mm3 부피에 도달하였을 때, 동물을 무작위로 베히클 대조군 (예를 들어, 물 내 2% HPMC+1% Tween-80) 및 화합물 군으로 나누었다. 연이어, 위관 영양법에 의한 화합물의 투여가 (예를 들어, 3-50 mpk/투여량, 물 내 2% HPMC+1% Tween-80 내 용해됨) 종양 세포 감염 후 0 일부터 15 일까지 임의의 곳에서 시작하며, 일반적으로 실험 기군 동안 1일 1회 지속한다. 본원에 기재되는 종양 이종이식 동물 모델을 사용하는 연구는 Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, 555 Zu Chong Zhi Road, Zhang Jiang Hi-Tech Park, Pudong, Shanghai, 201203, China에서 수행되었다.
종양 성장 억제 ( TGI ) 분석
종양 성장의 진전을 종양 부피에 의하여 평가하고 시간의 함수로서 기록한다. 피하 종양의 장축(L), 및 단축(W)을 캘리퍼스로 주 2회 측정하고, 종양 부피 (TV)를 (L x W2)/2로 계산하였다. TGI를 베히클 처리 및 약물 처리 마우스의 종양 부피의 종간값 간의 차리로부터 계산하였으며, 다음 관계에 따라 베히클 처리된 대조군의 종양 부피 중간값의 백분율로서 나타냈다:
Figure pct00026

반복 측정 변화 분석(RMANOVA)에 의하여 최초 통계 분석을 행한다. 이어서 다중 비교를 위하여 Scheffe 사후 검정을 행한다. 베히클 단독 (2% HPMC+1% Tween-80 등)이 음성 대조군이다.
도 2는 MDA-MB-231 유방암 모델 내 실시예 1의 종양 성장 억제 효과를 예시한다. 실시예 1은 연속 21 일 동안 10, 20 및 40 mg/kg의 투여량으로 1일 1회 (QD) 경구 투여되었다 (p.o.) 모든 투여량은 통계학적으로 유의한, 무흉선 누드 마우스 내 피하 성장한 MDA-MB-231 종양 성장의 투여량-의존적 억제를 생산하였다. 처리 마지막 날 (21일), 10, 20 및 40 mg/kg 투여량은 베히클 처리군의 평균 종양 부피와 비교하여, 평균 종양 부피를 각각 97%, 112% 및 120% 감소시켰다 (TGI).
도 3은 MDA-MB-231 유방암 모델 내 실시예 2의 종양 성장 억제 효과를 예시한다. 실시예 2는 연속 21 일 동안 10, 20 및 40 mg/kg의 투여량으로 1일 1회 (QD) 경구 투여되었다 (p.o.). 모든 투여량은 통계학적으로 유의한, 무흉선 누드 마우스 내 피하 성장한 MDA-MB-231 종양 성장의 투여량-의존적 억제를 생산하였다. 처리 마지막 날 (21일), 10, 20 및 40 mg/kg 투여량은 베히클 처리군의 평균 종양 부피와 비교하여, 평균 종양 부피를 각각 72%, 87% 및 96% 감소시켰다 (TGI).
실시예 1 또한 다양한 이종 이식 동물 모델 내에서 14-21일 동안 1일 1회 (QD) 경구 투여되었다 (p.o.). 20 mg/kg 투여량에서, 실시예 1은 무흉선 누드 마우스 내 피하 성장한 특정 종양의 통계학적으로 유의한 억제를 생산하였다. 실시예 1, 2 및 9로부터 예증적 이종이식 연구 결과를 표 3에 열거한다.

TGI% (투여 마지막날)		 이종이식 모델 (투여 스케쥴, 일)
MKN45
(16 일)		 Caki-1
(21 일)		 NCI-H441
(21 일)		 Huh-7
(14 일)		 U87MG
(16 일)		 MDA-MB-231 (21 일)
실시예 1 97
(20 mpg)		 87
(20 mpg)		 97
(20 mpg)		 53
(20 mpg)		 98
(10 mpg)		 97
(10 mpg)
실시예 2 22
(20 mpg)		 ND ND ND ND 72
(10 mpg)
실시예 9 ND ND ND ND 97
(10 mpg)		 ND
ND: 측정되지 않음; mpg: mg/kg.
마지막으로, 본 발명의 실생하는 대안적인 방식이 있음을 주목하여야 한다. 따라서, 본 발명의 구현예들은 예시적인 것이며 제한적인 것이 아닌 것으로 간주되어야 하며, 본 발명은 본원에 제공되는 상세한 설명에 제한되지 않으며, 첨부하는 청구항들의 범위 및 균등물 내에서 변형될 수 있다. 본원에 인용되는 모든 문헌 및 특허들은 본원에 참조로 포함된다.

Claims (13)

  1. 식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, N-산화물, 수화물, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그:
    Figure pct00027

    상기 식에서, R1 및 R2는 독립적으로 H, 알콕시, 또는 히드록시알콕시이고; R3은 H 또는 F이고; R4 는 H, F, Cl, Br, I, CN, 알킬, 할로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬, 또는 시클로알킬알킬이고; X는 CH 또는 N이고, 여기서 R1 및 R2 중 적어도 하나가 히드록시알콕시임.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 히드록시 C2 -6 알콕시이고; R3은 H 또는 F이고; R2는 H 또는 메톡시이고; 및 R4는 H, F, Cl, Br, I, CN, C1 -3 할로알킬, C2 -5 헤테로시클릴, C2 -5 헤테로시클릴 C1-3 알킬, C3 -6 시클로알킬, 또는 C3 -6 시클로알킬 C1 -3 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    R1은 히드록시 C2 -6 알콕시이고; R2는 H 또는 메톡시이고; R3은 H 또는 F이고; R4는 H 또는 F이고; 및 X는 CH인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    R1은 히드록시 C2 -6 알콕시이고; R2는 H이고; R3은 H 또는 F이고; R4는 H이고; 및 X는 CH인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    다음 구조 중 하나를 가지는 화합물, 또는 그의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, N-산화물, 수화물, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용가능한 염, 또는 프로드러그:
    Figure pct00028

    Figure pct00029

    Figure pct00030
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 희석제, 보조제, 베히클 또는 이의 조합을 포함하는 약학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서,
    화학요법제, 항증식성 제제, 동맥경화 치료제, 폐 섬유증 치료제, 및 이의 조합으로부터 선택되는 치료제를 추가로 포함하는 약학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 부가적인 치료제는 아드리아마이신, 라파마이신, 템시롤리무스, 에베롤리무스, 익사베필론, 젬시타빈, 시클로포스파미드, 덱사메타손, 에토포시드, 플루오로우라실, 아파티닙, 알리세르티브, 아뮤바티니브, 악시티닙, 보수티닙, 브리바닙, 카보잔티닙, 세디라닙, 크레놀라닙, 크리조티닙, 다브라페닙, 다코미티닙, 다사티닙, 다누세르팁, 도비티닙, 엘로티닙, 포레티닙, 가네테스핍, 제피티닙, 이브루티닙, 이마티닙, 이니파립, 라파티닙, 렌바티닙, 리니파닙, 린시티닙, 마시티닙, 모멜로티닙, 모테사닙, 네라티닙, 니라파립, 닐로티닙, 오프로조밉, 올라파립, 파조파닙, 피크틸리십, 포나티닙, 퀴자르티닙, 레고라페닙, 리고세르팁, 루카파립, 룩솔리티닙, 사라카티닙, 사리데깁, 소라페닙, 수니티닙, 타소시티닙, 텔라티닙, 티반티닙, 티보자닙, 토파시티닙, 트라메티닙, 반데타닙, 벨리파립, 베무라페닙, 비스모데깁, 볼라세르팁, 인터페론, 카보플라틴, 토포테칸, 탁솔, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 테모졸리미드, 토시투모맙, 트라베덱틴, 벨리무맙, 베바시주맙, 브렌툭시맙, 세툭시맙, 젬투주맙, 이필리무맙, 오파투무맙, 파니투무맙, 라니비주맙, 리툭시맙, 토시투모맙, 트라스투주맙 또는 이의 조합인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  9. 환자 내에서 증식성 질환을 예방, 관리, 치료 또는 그 심각성을 감소시키는데에 사용하기 위한, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 증식성 질환은 전이암, 대장암, 위선암, 방광암, 유방암, 신장암, 간암, 폐암, 갑상선암, 두경부암, 전립선암, 췌장암, CNS 암, 교모세포종, 골수증식성 질환 동맥경화증 또는 폐 섬유증인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적 조성물.
  11. 생물학적 표본을 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 생물학적 표본 내에서 단백질 키나아제 활성을 억제 또는 조절하는 방법.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 단백질 키나아제는 수용체 티로신 키나아제인 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 수용체 티로신 키나아제는 VEGFR, c-Met 및 Axl인 것을 특징으로 하는 방법.
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Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1797881B1 (en) 2004-09-17 2009-04-15 Eisai R&D Management Co., Ltd. Medicinal composition with improved stability and reduced gelation properties
EP2281901B1 (en) * 2005-08-02 2013-11-27 Eisai R&D Management Co., Ltd. Anti-tumour pharmaceutical composition with angiogenesis inhibitors
US20090053236A1 (en) 2005-11-07 2009-02-26 Eisai R & D Management Co., Ltd. USE OF COMBINATION OF ANTI-ANGIOGENIC SUBSTANCE AND c-kit KINASE INHIBITOR
EP2036557B1 (en) * 2006-05-18 2015-10-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent for thyroid cancer
JP5319306B2 (ja) * 2007-01-29 2013-10-16 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 未分化型胃癌治療用組成物
US8952035B2 (en) * 2007-11-09 2015-02-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of anti-angiogenic substance and anti-tumor platinum complex
MX2011000661A (es) 2008-07-16 2011-05-25 Pharmacyclics Inc Inhibidores de tirosina cinasa de bruton para el tratamiento de tumores solidos.
IL300955A (en) 2010-06-03 2023-04-01 Pharmacyclics Llc (R)-1-(3-(4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-H1-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-1-yl)piperidin-1-yl)prop-2-en-1- Indicated for use as a drug to treat chronic lymphocytic leukemia or small lymphocytic lymphoma
CN102958523B (zh) 2010-06-25 2014-11-19 卫材R&D管理有限公司 使用具有激酶抑制作用的组合的抗肿瘤剂
AU2012225735B2 (en) 2011-03-04 2016-03-10 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Amino-quinolines as kinase inhibitors
WO2012144463A1 (ja) * 2011-04-18 2012-10-26 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 腫瘍治療剤
US9945862B2 (en) 2011-06-03 2018-04-17 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
KR20140048968A (ko) 2011-07-13 2014-04-24 파마시클릭스, 인코포레이티드 브루톤형 티로신 키나제의 억제제
TWI547494B (zh) 2011-08-18 2016-09-01 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之胺基喹唑啉類
CA2853806C (en) 2011-11-02 2020-07-14 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of hsp90 inhibitors with platinum-containing agents
US9402831B2 (en) * 2011-11-14 2016-08-02 Synta Pharmaceutical Corp. Combination therapy of HSP90 inhibitors with BRAF inhibitors
CN102643268B (zh) * 2011-12-30 2014-05-21 沈阳药科大学 喹啉类及噌啉类化合物及其应用
WO2013180949A1 (en) * 2012-05-27 2013-12-05 Ning Xi Substituted quinoline compounds and methods of use
CN104704129A (zh) 2012-07-24 2015-06-10 药品循环公司 与对布鲁顿酪氨酸激酶(btk)抑制剂的抗性相关的突变
EP2879677B1 (en) 2012-07-28 2017-06-14 Calitor Sciences, LLC Substituted pyrazolone compounds and methods of use
US8975282B2 (en) 2012-07-28 2015-03-10 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted pyrazolone compounds and methods of use
TW201425307A (zh) 2012-09-13 2014-07-01 Glaxosmithkline Llc 作為激酶抑制劑之胺基－喹啉類
AR092529A1 (es) 2012-09-13 2015-04-22 Glaxosmithkline Llc Compuesto de aminoquinazolina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para la preparacion de un medicamento
KR101738063B1 (ko) 2012-09-21 2017-05-19 아로그 파마슈티칼스, 인코퍼레이티드 구조적으로 활성인 인산화된 ｆｌｔ３ 키나제의 억제 방법
CN103724349A (zh) * 2012-10-11 2014-04-16 韩冰 一类治疗脑性瘫痪的化合物及其用途
JP2016503399A (ja) * 2012-10-25 2016-02-04 ノバルティス アーゲー 組合せ
IL266415B2 (en) * 2012-11-30 2024-03-01 Glaxosmithkline Llc Innovative pharmaceutical composition
BR112015009004A8 (pt) 2012-12-21 2021-07-20 Eisai R&D Man Co Ltd forma amorfa de derivado de quinolina e método de produção da mesma
ES2654100T3 (es) 2013-02-21 2018-02-12 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Quinazolinas como inhibidores de quinasa
CU24400B1 (es) * 2013-04-08 2019-04-04 Bayer Pharma AG Una composición que comprende 2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolinas sustituidas
MX368099B (es) 2013-05-14 2019-09-19 Eisai R&D Man Co Ltd Biomarcadores para predecir y evaluar el grado de respuesta de sujetos con cancer de endometrio a compuestos de tipo lenvatinib.
US9415050B2 (en) 2013-08-12 2016-08-16 Pharmacyclics Llc Methods for the treatment of HER2 amplified cancer
CN103788067A (zh) * 2014-01-14 2014-05-14 北京万全德众医药生物技术有限公司 一种3-[3-乙氧基-4-(n-邻苯二甲先亚胺基)]苯氨基-n-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)]苯基-2-氰基-2-丙烯酰胺的制备方法
WO2015142867A1 (en) * 2014-03-18 2015-09-24 Stc.Unm Synergistic enhancement of 5-fluorouracil cytotoxicity by deoxyuridine analogs in cancer cells
WO2015143400A1 (en) 2014-03-20 2015-09-24 Pharmacyclics, Inc. Phospholipase c gamma 2 and resistance associated mutations
US20150299219A1 (en) 2014-04-22 2015-10-22 Calitor Sciences, Llc Bicyclic pyrazolone compounds and methods of use
CN104119317B (zh) * 2014-07-25 2016-08-17 沈阳药科大学 含1,2,3-三氮唑的喹啉类化合物及其制备方法和应用
HRP20221047T1 (hr) 2014-08-28 2022-11-11 Eisai R&D Management Co., Ltd. Derivat kinolina visoke čistoće i postupak za njegovu proizvodnju
US9867831B2 (en) * 2014-10-01 2018-01-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination treatment of acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome
CN107427505A (zh) 2015-02-25 2017-12-01 卫材R&D管理有限公司 用于抑制喹啉衍生物的苦味的方法
WO2016140717A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
US10654808B2 (en) * 2015-04-07 2020-05-19 Guangdong Raynovent Biotech Co., Ltd. Tyrosine kinase inhibitor and pharmaceutical composition comprising same
BR112017021929B1 (pt) 2015-04-14 2023-05-09 Qurient Co., Ltd. Derivados de quinolina como inibidores tam rtk, composição farmacêutica compreendendo os referidos derivados e uso destes
WO2016183071A1 (en) 2015-05-11 2016-11-17 Incyte Corporation Hetero-tricyclic compounds and their use for the treatment of cancer
US11369623B2 (en) 2015-06-16 2022-06-28 Prism Pharma Co., Ltd. Anticancer combination of a CBP/catenin inhibitor and an immune checkpoint inhibitor
WO2017027717A1 (en) 2015-08-12 2017-02-16 Incyte Corporation Bicyclic fused pyrimidine compounds as tam inhibitors
WO2017035366A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Incyte Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives as tam inhibitors
CN106632253B (zh) * 2015-11-02 2019-03-22 广东东阳光药业有限公司 一种取代的喹啉化合物的晶型及其药物组合物和用途
CN106632254B (zh) * 2015-11-02 2019-03-01 广东东阳光药业有限公司 一种取代的喹啉化合物的晶型及其药物组合物和用途
US9920033B2 (en) 2015-11-14 2018-03-20 Calitor Sciences, Llc Crystalline form of a substituted quinoline compound and pharmaceutical compositions thereof
WO2017083789A1 (en) * 2015-11-14 2017-05-18 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Crystalline form of a substituted quinoline compound and pharmaceutical compositions thereof
CN105330646B (zh) * 2015-12-04 2019-05-24 上海勋和医药科技有限公司 一种抗肿瘤药马来酸来那替尼的制备方法
KR102558066B1 (ko) 2016-03-28 2023-07-25 인사이트 코포레이션 Tam 억제제로서 피롤로트리아진 화합물
KR101796684B1 (ko) 2016-05-19 2017-11-10 건국대학교 산학협력단 케라틴 8 인산화 억제제를 포함하는 황반변성 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 황반변성 치료제의 스크리닝 방법
WO2017218365A1 (en) * 2016-06-16 2017-12-21 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Crystalline form of a substituted quinoline compound and pharmaceutical compositions thereof
CN107641099A (zh) * 2016-07-20 2018-01-30 广东东阳光药业有限公司 取代的4‑羟基喹啉类化合物的制备方法
WO2018026877A1 (en) * 2016-08-05 2018-02-08 Calitor Sciences, Llc Process for preparing substituted quinolin-4-ol compounds
WO2018049329A1 (en) * 2016-09-12 2018-03-15 Zhuhai Beihai Biotech Co., Ltd. Formulations of cabozantinib
CN106749231B (zh) * 2016-10-09 2019-03-01 南京纳丁菲医药科技有限公司 萘啶化合物和药物组合物及它们的应用
RU2644155C1 (ru) * 2016-12-12 2018-02-08 Закрытое акционерное общество "Р-Фарм" (ЗАО "Р-Фарм") 2-(3-(4-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)-1-(этилсульфонил)азетидин-3-ил)ацетонитрила геминафтилдисульфонат в качестве ингибитора Янус киназ
NZ755835A (en) 2017-01-17 2023-12-22 Heparegenix Gmbh Protein kinase inhibitors for promoting liver regeneration or reducing or preventing hepatocyte death
CN110753546B (zh) * 2017-04-17 2023-11-10 耶鲁大学 治疗或预防急性肺损伤的化合物、组合物和方法
KR20200088308A (ko) 2017-09-27 2020-07-22 인사이트 코포레이션 Tam 억제제로서 유용한 피롤로트리아진 유도체의 염
EP3719012B1 (en) * 2017-11-24 2024-03-06 Medshine Discovery Inc. N-[4-[(2-amino-4-pyridinyl)oxy]-3-fluorophenyl]-3-(4-fluorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-5-pyrimidinecarboxamide derivatives as c-met/axl inhibitors for the treatment of tumors
IL278960B1 (en) * 2018-05-30 2024-04-01 Qurient Co Ltd History of quinoline as inhibitors of AXL/MER RTK and CSF1R
CA3101983A1 (en) * 2018-06-01 2019-12-05 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Quinoline derivatives useful as tyrosine kinase inhibitors
MA53010A (fr) 2018-06-29 2021-05-05 Incyte Corp Formulations d'un inhibiteur de axl/mer
CN110845406B (zh) * 2019-12-04 2021-07-20 广州安岩仁医药科技有限公司 喹啉类化合物的制备方法
CN111440177B (zh) * 2020-05-25 2022-06-14 辽宁大学 一种取代吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5304121A (en) 1990-12-28 1994-04-19 Boston Scientific Corporation Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating
US5716981A (en) 1993-07-19 1998-02-10 Angiogenesis Technologies, Inc. Anti-angiogenic compositions and methods of use
JPH09506253A (ja) 1993-11-30 1997-06-24 マクギル・ユニヴァーシティ Ｄｎａメチルトランスフェラーゼの阻害
US5578716A (en) 1993-12-01 1996-11-26 Mcgill University DNA methyltransferase antisense oligonucleotides
US6099562A (en) 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
US6268137B1 (en) 1996-05-22 2001-07-31 Methylgene, Inc. Specific inhibitors of DNA methyl transferase
US6020318A (en) 1997-05-30 2000-02-01 Methylgene, Inc. DNA methyltransferase genomic sequences and antisense oligonucleotides
EP0985035A2 (en) 1997-05-30 2000-03-15 McGILL UNIVERSITY Dna methyltransferase genomic sequences and antisense oligonucleotides
US6066625A (en) 1998-02-03 2000-05-23 Methylgene, Inc. Optimized antisense oligonucleotides complementary to DNA methyltransferase sequences
US6953783B1 (en) 1998-10-19 2005-10-11 Methylgene, Inc. Modulation of gene expression by combination therapy
KR20020007398A (ko) 1999-05-03 2002-01-26 추후제출 히스톤 탈아세틸화효소의 억제
AU783504C (en) 1999-11-23 2006-08-03 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
WO2003006652A2 (en) 2000-03-24 2003-01-23 Methylgene, Inc. Inhibition of specific histone deacetylase isoforms
CA2404002A1 (en) 2000-03-24 2001-09-27 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
EP1429765A2 (en) 2001-09-14 2004-06-23 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US6897220B2 (en) 2001-09-14 2005-05-24 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US7868204B2 (en) 2001-09-14 2011-01-11 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
CN100448844C (zh) 2002-10-17 2009-01-07 梅特希尔基因公司 组蛋白脱乙酰酶抑制剂
AU2004276337B2 (en) 2003-09-24 2009-11-12 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
JP5319113B2 (ja) 2004-03-26 2013-10-16 メチルジーン インコーポレイテッド ヒストンデアセチラーゼの阻害剤
WO2006010264A1 (en) 2004-07-30 2006-02-02 Methylgene, Inc. Inhibitors of vegf receptor and hgf receptor signaling
JO2787B1 (en) * 2005-04-27 2014-03-15 امجين إنك, Alternative amide derivatives and methods of use
MX2007014616A (es) 2005-05-20 2009-08-12 Methylgene Inc Inhibidores de señalizacion del receptor del factor a de crecimiento endotelial vascular y del receptor del factor de crecimiento de hepatocitos.
WO2007033196A1 (en) 2005-09-14 2007-03-22 Bristol-Myers Squibb Company Met kinase inhibitors
WO2007035428A1 (en) 2005-09-15 2007-03-29 Bristol-Myers Squibb Company Met kinase inhibitors
EP2001880A2 (en) 2006-03-07 2008-12-17 Array Biopharma, Inc. Heterobicyclic pyrazole compounds and methods of use
EP2023926B1 (en) 2006-05-19 2011-10-12 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Pyridonecarboxamide derivatives useful in treating hyper-proliferative and angiogenesis disorders
US20080004273A1 (en) 2006-05-30 2008-01-03 Stephane Raeppel Inhibitors of protein tyrosine kinase activity
CN101528702A (zh) 2006-06-08 2009-09-09 阿雷生物药品公司 喹啉化合物和使用方法
ES2449482T3 (es) 2007-01-09 2014-03-19 Amgen Inc. Derivados de bis-aril-amida útiles para el tratamiento de cáncer
EP2170395A1 (en) * 2007-07-02 2010-04-07 Wyeth LLC Modulators of axl for use in treating bone disorders
WO2009096435A1 (ja) 2008-01-29 2009-08-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited 縮合複素環誘導体およびその用途
US8735584B2 (en) 2008-02-28 2014-05-27 Merck Patent Gmbh Protein kinase inhibitors and use thereof
US8445509B2 (en) 2008-05-08 2013-05-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic derivatives and use thereof
WO2009140549A1 (en) * 2008-05-14 2009-11-19 Amgen Inc. Combinations vegf(r) inhibitors and hepatocyte growth factor (c-met) inhibitors for the treatment of cancer
TWI365185B (en) 2008-07-24 2012-06-01 Lilly Co Eli Amidophenoxyindazoles useful as inhibitors of c-met
CA2738583A1 (en) * 2008-10-01 2010-04-08 Ludwig Institute For Cancer Research Methods for the treatment of cancer
AU2009303602B2 (en) * 2008-10-14 2012-06-14 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Compounds and methods of use
KR100961410B1 (ko) 2008-10-14 2010-06-09 (주)네오팜 단백질 키나제 억제제로서 헤테로사이클릭 화합물
EP2408300B1 (en) * 2009-03-21 2016-05-11 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Amino ester derivatives, salts thereof and methods of use
WO2011017142A1 (en) 2009-08-06 2011-02-10 Merck Patent Gmbh Novel bicyclic urea compounds
CN102086211B (zh) 2009-12-08 2013-09-11 广东东阳光药业有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的芳杂环化合物
CN102212062B (zh) 2010-04-02 2015-04-29 广东东阳光药业有限公司 氨基酯类衍生物及其盐和使用方法
AU2011278832B2 (en) 2010-07-14 2014-03-13 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd Novel fused heterocyclic derivatives useful as c-Met tyrosine kinase inhibitors
WO2012008564A1 (ja) 2010-07-16 2012-01-19 協和発酵キリン株式会社 含窒素芳香族複素環誘導体
KR20130108318A (ko) 2010-08-27 2013-10-02 메르크 파텐트 게엠베하 푸로피리딘 유도체들
EP2423208A1 (en) 2010-08-28 2012-02-29 Lead Discovery Center GmbH Pharmaceutically active compounds as Axl inhibitors
EP2621483A1 (en) 2010-09-27 2013-08-07 Exelixis, Inc. Dual inhibitors of met and vegf for the treatment of castration resistant prostate cancer and osteoblastic bone metastases
CN103420986A (zh) 2012-05-18 2013-12-04 广东东阳光药业有限公司 取代的喹啉化合物及其使用方法和用途
WO2013180949A1 (en) 2012-05-27 2013-12-05 Ning Xi Substituted quinoline compounds and methods of use

Also Published As

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AU2012223639B2 (en) 2015-03-19
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US9598400B2 (en) 2017-03-21
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SG190735A1 (en) 2013-07-31
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US20120219522A1 (en) 2012-08-30
RU2568258C2 (ru) 2015-11-20

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