ES2449482T3 - Derivados de bis-aril-amida útiles para el tratamiento de cáncer - Google Patents
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Abstract
Compuesto de la siguiente fórmula I **Fórmula** R1 enantiómeros, diastereómeros, sales y solvatos del mismo en la que R1 es **Fórmula**
Description
Derivados de bis-aril-amida utiles para el tratamiento de cancer
Esta invencion se encuentra en el campo de los agentes farmaceuticos y especificamente se refiere a compuestos,
a composiciones, a usos y a compuestos para su uso en el tratamiento de cancer.
Las proteinas cinasas representan una gran familia de proteinas, que desemperian un papel fundamental en la
regulacion de una amplia variedad de procesos celulares, manteniendo el control sobre la funci6n celular. Una lista
parcial de tales cinasas incluye ab1, Akt, bcr-ab1, Blk, Brk, Btk, c-kit, c-Met, c-src, c-fms, CDK1, CDK2, CDK3,
CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, cRaf1, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, Erk, Fak, fes,
FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, fit-1, Fps, Frk, Fyn, Hck, IGF-1R, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK,
p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ron ros, tie, tie2, TRK, Yes y Zap70. La inhibiciOn de tales cinasas se ha convertido
en una importante diana terapeutica.
El receptor del factor de crecimiento de hepatocitos (quot;c-Metquot;) es una tirosina cinasa receptora Unica que se muestra
que se sobreexpresa en una variedad de tumores malignos. c-Met comprende normalmente, en su forma nativa, una
proteina tirosina cinasa transmembrana de 190 kDa heterodimerica (una cadena a de 50 kDa con uniones disulfuro
yuna cadena f3 de 145 kDa con uniones disulfuro) (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84:6379-6383 (1987)). c-Met se
expresa principalmente en celulas epiteliales y la estimulacion de c-Met conduce a dispersion, angiogenesis,
proliferacion y metastasis. (Vease Cytokine and Growth Factor Reviews, 13:41-59 (2002)).
El ligando para c-Met es el factor de crecimiento de hepatocitos (tambien conocido como factor de dispersion, HGF y
SF). HGF es una proteina heterodimerica secretada por celulas de origen mesodermico (Nature, 327:239-242
(1987); J. Cell Biol., 111:2097-2108 (1990)).
Se han descrito diversas actividades biologicas para HGF a traves de la interacci6n con c-met (Hepatocyte Growth
Factor -Scatter Factor (HGF-SF) and the c-Met Receptor, Goldberg y Rosen, eds., Birkhauser Verlag-Basel, 67-79
(1993)). El efecto biologic° de HGF/SF puede depender, en parte, de la celula diana. HGF induce un espectro de
actividades biolOgicas en celulas epiteliales, incluyendo mitogenesis, estimulacion de la motilidad celular y fomento
dela invasion de la matriz (Biochem. Biophys. Res. Comm., 122:1450-1459 (1984); Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.,
88:415-419 (1991)). Estimula la motilidad e invasividad de celulas de carcinoma, habiendose implicado la primera en
la migraci6n de celulas requerida para la metastasis. HGF tambien puede actuar como quot;factor de dispersiOnquot;, una
actividad que fomenta la disociaci6n de celulas epiteliales y endoteliales vasculares (Nature, 327:239-242 (1987); J.
Cell Biol., 111:2097-2108 (1990); EMBO J., 10:2867-2878 (1991); Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:649-653 (1993)).
Por tanto, se cree que HGF es importante en la invasiOn tumoral (Hepatocyte Growth Factor-Scatter Factor (HGF-
SF) and the c-Met Receptor, Goldberg y Rosen, eds., Birkhauser Verlag-Basel, 131-165 (1993)).
HGF y c-Met se expresan a niveles anOmalamente altos en una gran variedad de tumores solidos. Se han
observado altos niveles de HGF y/o c-Met en tumores de higado, mama, pancreas, pulmon, rihOn, vejiga, ovario,
cerebro, prostata, vesicula y mieloma adernas de muchos otros. Se ha investigado el papel de HGF/c-Met en la
metastasis en ratones usando lineas celulares transformadas con HGF/c-Met (J. Mol. Med., 74:505-513 (1996)).
Tambien se ha sugerido que la sobreexpresi6n del oncogen de c-Met desemperia un papel en la patogenia y la
progresion de tumores de tiroides derivados del epitelio folicular (Oncogene, 7:2549-2553 (1992)). HGF es un
morfogen (Development, 110:1271-1284 (1990); Cell, 66:697-711 (1991)) y un potente factor angiogenico (J. Cell
Biol., 119:629-641 (1992)).
Untrabajo reciente sobre la relaciOn entre la inhibicion de la angiogenesis y la supresiOn o reversiOn de la progresiOn
tumoral muestra una gran promesa en el tratamiento de cancer (Nature, 390:404-407 (1997)), especialmente el uso
de mOltiples inhibidores de la angiogenesis en comparaciOn con el efecto de un Onico inhibidor. Puede estimularse la
angiogenesis por HGF, asi como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y el factor de crecimiento de
fibroblastos basic° (bFGF).
La angiogenesis, el proceso de formaciOn de nuevos vasos sanguineos a partir de la vasculatura existente y la
arteriogenesis, la remodelaciOn de pequehos vasos para dar vasos de conducci6n mas grandes son ambos
aspectos fisiologicamente importantes del crecimiento vascular en tejidos de adulto. Estos procesos de crecimiento
vascular se requieren para procesos beneficiosos tales como reparaci6n de tejidos, cicatrizaciOn de heridas,
recuperaciOn de isquemia de tejido y ciclos menstruales. Tambien se requieren para el desarrollo de estados
patologicos tales como el crecimiento de neoplasias, retinopatia diabetica, artritis reumatoide, psoriasis,
determinadas formas de degeneracion macular y determinadas patologias inflamatorias. La inhibicion del
crecimiento vascular en estos contextos tambien ha mostrado efectos beneficiosos modelos con animales
preclinicos. Por ejemplo, la inhibici6n de la angiogenesis mediante el bloqueo del factor de crecimiento endotelial
vascular o su receptor ha dado como resultado la inhibici6n del crecimiento tumoral y retinopatia. Ademas, el
desarrollo de tejido de pannus patologico en artritis reumatoide implica angiogenesis y podria bloquearse mediante
inhibidores de angiogenesis.
La capacidad para estimular el crecimiento vascular tiene una utilidad potencial para el tratamiento de patologias
inducidas por isquemia tales como infarto de miocardio, enfermedad de la arteria coronaria, enfermedad vascular
periferica y accidente cerebrovascular. La formaciOn de nuevos vasos y/o la expansion de pequerios vasos en
tejidos isquemicos previene la muerte de tejido isquemico e induce reparaci6n de tejido. Se sabe que determinadas
enfermedades estan asociadas con una desregulacion de la angiogenesis, por ejemplo neovascularizacion ocular,
tal como retinopatias (incluyendo retinopatia diabetica), degeneracion macular relacionada con la edad, psoriasis,
5 hemangioblastoma, hemangioma, arteriosclerosis, enfermedad inflamatoria, tal como una enfermedad inflamatoria
reumatoide o reumatica, especialmente artritis (incluyendo artritis reumatoide), u otros trastornos inflamatorios
cronicos, tales como asma cronica, aterosclerosis arterial o tras un trasplante, endometriosis, y enfermedades
neoplasicas, por ejemplo los denominados tumores solidos y tumores liquidos (tales coma leucemias). El tratamiento
de la malaria y enfermedades virales relacionadas tambien puede estar mediado por HGF y cMet.
10 Tambien se han observado niveles elevados de HGF y c-Met en entornos no oncologicos, tales coma hipertensi6n,
infarto de miocardio y artritis reumatoide. Se ha observado que los niveles de HGF aumentan en el plasma de
pacientes con insuficiencia hepatica (Gohda et al. , citado anteriormente) y en el plasma (Hepatol., 13:734-750
(1991)) o suero (J. Biochem., 109:8-13 (1991)) de animales con dario hepatica inducido de manera experimental.
Tambien se ha mostrado que HGF es un mit6geno para determinados tipos celulares, incluyendo melanocitos,
15 celulas tubulares renales, queratinocitos, determinadas celulas endoteliales y celulas de origen epitelial (Biochem.
Biophys. Res. Commun., 176:45-51 (1991); Biochem. Biophys. Res. Commun., 174:831-838 (1991); Biochem.,
30:9768-9780 (1991); Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88:415-419 (1991)). Se ha postulado que tanto el protooncogen de
c-Met como HGF desempenan un papel en reacciones de la microglia que dan lesiones del SNC (Oncogene, 8:219222 (1993)).
20 Las celulas SCC metastasicas sobreexpresan c-Met y tienen una potenciaci6n de la tumorigenesis y metastasis in
vivo [G. Gong et al. , Oncogene, 23:6199-6208 (2004)]. Se requiere c-Met para la supervivencia de las celulas
tumorales [N. Shinomiya et al. , Cancer Research, 64:7962-7970 (2004)]. Para una revision general vease C.
Birchmeier etal. , Nature Reviews/Molecular Biology 4:915-925 (2003).
En vista del papel de HGF y/o c-Met en la potenciaci6n o el fomento de tales enfermedades o estados patologicos,
25 seria Otil disponer de un medio de reduccion o inhibiciOn sustancial de uno o mas de los efectos biologicos de HGF y
su receptor. Por tanto, un compuesto que reduce el efecto de HGF seria un compuesto Otil. No se han descrito
anteriormente los compuestos de la presente invencien como inhibidores de la angiogenesis tales como para el
tratamiento de cancer.
Los compuestos de la presente invenciOn son inhibidores de c-Met.
30 La presente invencion proporciona una clase de compuestos iitiles en el tratamiento de cancer y angiogenesis segiin
se definen mediante la formula I.
enantiomeros, diastereomeros, sales y solvatos de los mismos
en la que
35 R1 es
N\
sktAr
0
R2 es
Rb
N\
NRb
Rb
R3es hidrdigeno o alquilo opcionalmente sustituido con uno o mas grupos Z;
Rb en cada aparicion es independientemente alquilo Ci.6, hidroxialquilo C1_6, alcoxialquilo C1_6, arilo C6-10 o aril C6-10—
alquilo C1-3;
Rb es alquilo C1-6;
Z es un sustituyente opcional seleccionado independientemente en cada aparicion de halo, alquilo, alquenilo y
10 alquinilo; y
n es un nOmero entero de desde cero hasta tres.
En otra realizaciOn, la presente invenciOn proporciona una composicion farmaceutica que comprende un portador
farmaceuticamente aceptable y un compuesto segun se define en la reivindicaciOn 1.
En otra realizaciOn, la presente invencion se refiere a un compuesto segOn se define en la reivindicacion 1 para su
uso en: el tratamiento de cancer en un sujeto; el tratamiento de angiogenesis en un sujeto; el tratamiento de
trastornos relacionados con la proliferaciOn en un mamifero; la reducciOn del flujo sanguineo en un tumor en un
5 sujeto; la reducciOn del tame° de un tumor en un sujeto; el tratamiento de retinopatia diabetica en un sujeto; el
tratamiento de inflamaci6n en un mamifero; la inhibicion de la activacion de celulas T en un mamifero; el tratamiento
de artritis, artritis reumatoide, artritis psoriasica u osteoartritis en un mamifero; el tratamiento de rechazo de
trasplante de Organos, trasplante agudo o heteroinjerto u homoinjerto, o induccion de tolerancia al trasplante en un
mamifero; el tratamiento de lesiOn isquemica o por reperfusion, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular en
10 un mamifero; o el tratamiento de esclerosis multiple, enfermedad inflamatoria del intestino, incluyendo colitis
ulcerosa, enfermedad de Crohn, lupus, hipersensibilidad de contact°, hipersensibilidad de tipo retardado y
enteropatia sensible al gluten, diabetes tipo 1, psoriasis, dermatitis de contacto, tiroiditis de Hashimoto, sindrome de
Sjogren, hipertiroidismo autoinmunitario, enfermedad de Addison, enfermedad poliglandular autoinmunitaria,
alopecia autoinmunitaria, anemia perniciosa, vitiligo, hipopituitarismo autoinmunitario, sindrome de Guillain-Barre,
15 glomerulonefritis, enfermedad del suero, urticaria, enfermedades alergicas, asma, fiebre del heno, rinitis alergica,
esclerodermia, micosis fungoide, dermatomiositis, alopecia areata, dermatitis actinica cronica, eccema, enfermedad
de Behcet, pustulosis palmoplantar, pioderma gangrenoso, sindrome de Sezary, dermatitis atopica, esclerosis
sistemica, morfea o dermatitis atOpica en un mamifero.
Se exponen realizaciones preferidas en las reivindicaciones dependientes.
20 Compuestos preferidos de la presente invenciOn incluyen ademas compuestos en los que R2 es
, o
OH
La invenciOn tambien se refiere a composiciones farmaceuticas que contienen los compuestos anteriores, junto con
un vehiculo o portador farmaceuticamente aceptable.
INDICACIONES
25 Los compuestos de la presente invencion serian Utiles para la prevencion o el tratamiento de enfermedades
relacionadas con la angiogenesis. Los compuestos de la invenciOn tienen actividad inhibidora de c-Met. Los
compuestos de la invencion son Utiles en terapia como agentes antineoplasicos o para minimizar efectos
perjudiciales de HGF.
Los compuestos de la invenciOn serian Utiles para el tratamiento de neoplasia incluyendo cancer y metastasis,
30 incluyendo: carcinoma tal como cancer de vejiga, mama, colon, rition, higado, pulmon (incluyendo cancer de pulmon
de celulas pequenas), es6fago, vesicula, ovario, pancreas, estomago, cuello uterino, tiroides, prostata y piel
(incluyendo carcinoma de celulas escamosas); tumores hematopoyeticos del linaje linfoide (incluyendo leucemia,
leucemia linfocitica aguda, leucemia linfoblastica aguda, linfoma de celulas B, linfoma de celulas T, linfoma de
Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de celulas pilosas y linfoma de Burkett); tumores hematopoyeticos del linaje
35 mieloide (incluyendo leucemias mielogenas agudas y crOnicas, sindrome mielodisplasico y leucemia promielocitica);
tumores de origen mesenquimatoso (incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma, y otros sarcomas, por ejemplo de
tejido blando y hueso); tumores del sistema nervioso central y periferico (incluyendo astrocitoma, neuroblastoma,
glioma y schwannomas); y otros tumores (incluyendo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma,
xenoderoma pigmentoso, queratoacantoma, cancer folicular de tiroides y sarcoma de Kaposi).
Preferiblemente, los compuestos son utiles para el tratamiento de neoplasia seleccionada de cancer de pulmon,
cancer de colon y cancer de mama.
Los compuestos tambien serian utiles para el tratamiento de estados oftalmologicos tales como rechazo de injerto
de cornea, neovascularizacion ocular, neovascularizacion retiniana incluyendo neovascularizacion tras lesion o
infeccion, retinopatia diabetica, fibroplasia retrolenticular y glaucoma neovascular; isquemia retiniana; hemorragia
vitrea; enfermedades ulcerosas tales como Olcera gastrica; estados patologicos, pero no malignos tales como
hemangiomas, incluyendo hemangiomas infantiles, angiofibroma nasofaringeo y necrosis avascular del hueso; y
trastornos del sistema reproductor femenino tales como endometriosis. Los compuestos tambien son utiles para el
tratamiento de edema, y estados de hiperpermeabilidad vascular.
Los compuestos de la invencion son Utiles en terapia de enfermedades proliferativas. Estos compuestos pueden
usarse para el tratamiento de una enfermedad reumatica o reumatoide inflamatoria, especialmente de
manifestaciones en el aparato locomotor, tales como diversas enfermedades reumatoides inflamatorias,
especialmente poliartritis cronica incluyendo artritis reumatoide, artritis juvenil o artropatia psoriasica; sindrome
paraneoplasico o enfermedades inflamatorias inducidas por tumor, derrames turbios, colagenosis, tal como lupus
eritematoso sistemico, polimiositis, dermatomiositis, esclerodermia sisternica o colagenosis mixta; artritis
posinfecciosa (cuando no pueden encontrarse organismos patogenos vivos a o en la parte afectada del cuerpo),
espondiloartritis seronegativa, tal como espondilitis anquilosante; vasculitis, sarcoidosis o artrosis; o cualquier
combined& adicional de las mismas. Un ejemplo de un trastorno relacionado con inflamaci6n es (a) inflamed
sinovial, por ejemplo, sinovitis, incluyendo cualquiera de las formas particulares de sinovitis, en particular bursitis y
sinovitis purulenta, siempre que no este inducida por cristales. Tal inflamed& sinovial puede ser, por ejemplo,
consecuencia o estar asociada con enfermedad, por ejemplo, artritis, por ejemplo osteoartritis, artritis reumatoide o
artritis deformante. La presente invencion puede aplicarse edemas al tratamiento sistemico de la inflamacion, por
ejemplo enfermedades o estados inflamatorios, de las articulaciones o el aparato locomotor en la region de las
inserciones tendinosas y vainas de tendones. Tal inflamaci6n puede ser, por ejemplo, consecuencia o estar
asociada con enfermedad o adicionalmente (en un sentido mas amplio de la invencion) con intervencion quirOrgica,
incluyendo, en particular, estados tales como endopatia de insercion, sindrome miofascial y tendomiosis. La
presente invencion puede aplicarse edemas especialmente al tratamiento de la inflamacion, por ejemplo,
enfermedad o estado inflamatorio, de tejidos conjuntivos incluyendo dermatomiositis y miositis.
Estos compuestos pueden usarse como principios activos frente a estados patologicos tales como artritis,
aterosclerosis, psoriasis, hemangiomas, angiogenesis miocardica, sintomas colaterales coronarios y cerebrales,
angiogenesis de extremidades isquernicas, cicatrizaci6n de heridas, enfermedades relacionadas con Olcera peptica
por Helicobacter, fracturas, fiebre por arafiazo de gato, rubeosis, glaucoma neovascular y retinopatias tales como las
asociadas con retinopatia diabetica o degeneracion macular. Ademas, algunos de estos compuestos pueden usarse
como principios activos frente a tumores solidos, ascitis maligna, canceres hematopoyeticos y trastornos
hiperproliferativos tales como hiperplasia del tiroides (especialmente enfermedad de Grave) y quistes (tales como
hipervascularidad del estroma ovarico, caracteristica del sindrome de ovario poliquistico (sindrome de Stein-
Leventhal)) puesto que tales enfermedades requieren una proffered& de celulas de vasos sanguineos para el
crecimiento y/o la metastasis.
Adernas, algunos de estos compuestos pueden usarse como principios activos frente a quemaduras, enfermedad
pulmonar cr6nica, accidente cerebrovascular, pOlipos, anafilaxia, inflamed& cronica y alergica, sindrome de
hiperestimulacion ovarica, edema cerebral asociado a tumor cerebral, edema pulmonar o cerebral inducido por alta
altitud, traumatismo o hipoxia, edema ocular y macular, ascitis y otras enfermedades en las que hiperpermeabilidad
vascular, derrames, exudados, extravasacion de proteinas o edema son manifestaciones de la enfermedad. Los
compuestos tambien seran Utiles en el tratamiento de trastornos en los que la extravasacion de proteinas conduce a
la deposiciOn de flbrina y matriz extracelular, fomentando la proliferaciOn del estroma (por ejemplo, fibrosis, cirrosis y
sindrome del time' carpiano).
Los compuestos de la presente invencion tambien son utiles en el tratamiento de Olceras incluyendo Olceras
bacterianas, fOngicas, de Mooren y colitis ulcerosa.
Los compuestos de la presente invenciOn tambien son Utiles en el tratamiento de estados en los que se produce
angiogenesis, edema o deposici6n de estroma no deseados en infecciones virales tales como herpes simple, herpes
zoster, SIDA, sarcoma de Kaposi, infecciones protozoarias y toxoplasmosis, tras traumatismo, radiacion, accidente
cerebrovascular, endometriosis, sindrome de hiperestimulacion ovarica, lupus sisternico, sarcoidosis, sinovitis,
enfermedad de Crohn, anemia drepanocitica, enfermedad de Lyme, penfigoide, enfermedad de Paget, sindrome de
hiperviscosidad, enfermedad de Osler-Weber-Rendu, inflamed& cronica, enfermedad pulmonar obstructive cronica,
asma y enfermedad reumatoide o reumatica inflamatoria. Los compuestos tambien son Utiles en la reducci& de la
grasa subcutanea para el tratamiento de la obesidad.
Los compuestos de la presente invenciOn tambien son Utiles en el tratamiento de estados oculares tales como
edema ocular y macular, enfermedad neovascular ocular, escleritis, queratotomia radial, uveitis, vitritis, miopia,
fosetas 6pticas, desprendimiento de retina cr6nico, complicaciones despues de laser, glaucoma, conjuntivitis,
enfermedad de Stargardt y enfermedad de Eales edemas de retinopatia y degeneraciOn macular.
Los compuestos de la presente invencion tambien son Utiles en el tratamiento de estados cardiovasculares tales
como aterosclerosis, reestenosis, arteriosclerosis, oclusiOn vascular y enfermedad obstructiva de la carOtida.
Los compuestos de la presente invencion tambien son Utiles en el tratamiento de indicaciones relacionadas con
cancer tales como tumores solidos, sarcomas (especialmente sarcoma de Ewing y osteosarcoma), retinoblastoma,
rabdomiosarcomas, neuroblastoma, tumores malignos hematopoyeticos, incluyendo leucemia y linfoma, derrames
pleurales o pericardicos inducidos por tumor y ascitis maligna.
Los compuestos de la presente invenciOn tambien son Utiles en el tratamiento de estados diabeticos tales como
retinopatia diabetica y microangiopatia.
Los compuestos de la presente invenciOn tambien son Utiles en la reduccion del flujo sanguineo en un tumor en un
sujeto.
Los compuestos de la presente invencion tambien son Utiles en la reduccion de la metastasis de un tumor en un
sujeto.
Los compuestos de esta invencion tambien pueden actuar como inhibidores de otras proteinas cinasas, por ejemplo
tie-2, Ick, src, fgf, c-Met, ron, ckit y ret, y por tanto ser eficaces en el tratamiento de enfermedades asociadas con
otras proteinas cinasas.
Ademas de ser Calles para el tratamiento de seres humanos, estos compuestos tambien son Utiles para el
tratamiento veterinario de animales de compania, animales exoticos y animales de granja, incluyendo mamiferos,
roedores y similares. Animales mas preferidos incluyen caballos, perros y gatos.
Tal como se usa en el presente documento, los compuestos de la presente invencion incluyen los derivados
farmaceuticamente aceptables de los mismos.
Cuando se usa la forma plural para compuestos, sales y similares, se toma que esto significa tambien un Calico
compuesto, sal y similar.
DEFINICIONES
quot;Angiogenesisquot; se define como cualquier alteraciOn de un lecho vascular existente o la formacion de nueva
vasculatura, lo que beneficia a la perfusi6n tisular. Esto incluye la formacion de nuevos vasos mediante el brote de
celulas endoteliales a partir de vasos sanguineos existentes o la remodelacion de vasos existentes para alterar
propiedades de tamario, madurez, direccion o flujo para mejorar la perfusion sanguinea del tejido.
Tal como se usa en el presente documento, quot;HGFquot; se refiere a factor de crecimiento de hepatocitos/factor de
dispersion. Esto incluye factor de crecimiento de hepatocitos/factor de dispersion purificado, fragmentos de factor de
crecimiento de hepatocitos/factor de dispersion, fragmentos sintetizados quimicamente de factor de crecimiento de
hepatocitos/factor de dispersion, derivados o versiones mutadas de factor de crecimiento de hepatocitos/factor de
dispersion y protelnas de fusi6n que comprenden factor de crecimiento de hepatocitos/factor de dispersion y otra
proteina. quot;HGFquot; tal como se usa en el presente documento tambien incluye factor de crecimiento de
hepatocitos/factor de dispersion aislado de especies distintas de seres humanos.
Tal como se usa en el presente documento quot;c-Metquot; se refiere al receptor de HGF. Esto incluye receptor purificado,
fragmentos de receptor, fragmentos de receptor sintetizados quimicamente, derivados o versiones mutadas de
receptor y proteinas de fusion que comprenden el receptor y otra proteina. quot;c-Metquot; tal como se usa en el presente
documento tambien incluye el receptor de HGF aislado de una especie distinta de seres humanos.
Tal como se usa en el presente documento, quot;HGFquot; se refiere a factor de crecimiento de hepatocitos/factor de
dispersiOn. Esto incluye factor de crecimiento de hepatocitos/factor de dispersion purificado, fragmentos de factor de
crecimiento de hepatocitos/factor de dispersi6n, fragmentos sintetizados quimicamente de factor de crecimiento de
hepatocitos/factor de dispersion, derivados o versiones mutadas de factor de crecimiento de hepatocitos/factor de
dispersi6n y proteinas de fusiOn que comprenden factor de crecimiento de hepatocitos/factor de dispersion y otra
proteina. quot;HGFquot; tal como se usa en el presente documento tambien incluye factor de crecimiento de
hepatocitos/factor de dispersi6n aislado de especies distintas de seres humanos.
Tal como se usa en el presente documento quot;c-Metquot; se refiere al receptor de HGF. Esto incluye receptor purificado,
fragmentos de receptor, fragmentos de receptor sintetizados quimicamente, derivados o versiones mutadas de
receptor y proteinas de fusi6n que comprenden el receptor y otra proteina. quot;c-Metquot; tal como se usa en el presente
documento tambien incluye el receptor de HGF aislado de una especie distinta de seres humanos.
Tal como se usa en el presente documento, los terminos quot;factor de crecimiento de hepatocitosquot; y quot;HGFquot; se refieren a
un factor de crecimiento que tiene normalmente una estructura con seis dominios (dominios dedo, Kringle 1, Kringle
2, Kringle 3, Kringle 4 y serina proteasa). Los fragmentos de HGF constituyen HGF con menos dominios y las
variantes de HGF pueden tener algunos de los dominios de HGF repetidos; ambos se incluyen si todavia conservan
su respectiva capacidad para unirse a un receptor de HGF. Los terminos quot;factor de crecimiento de hepatocitosquot; y
quot;HGFquot; incluyen factor de crecimiento de hepatocitos de seres humanos (quot;huHGFquot;) y cualquier especie de mamifero
no humano, y en particular HGF de rata. Los terminos tal como se usan en el presente documento incluyen formas
maduras, pre, pre-pro y pro, purificadas a partir de una fuente natural, sintetizadas quimicamente o producidas de
manera recombinante. HGF humano este codificado por la secuencia de ADNc publicada por Miyazawa et al.
(1989), citado anteriormente, o Nakamura et al. (1989), citado anteriormente. Las secuencias notificadas por
Miyazawa etal.y Nakamura etal. difieren en 14 aminoacidos. El motivo de las diferencias no este totalmente claro;
artefactos de cloned& o polimorrismos estan entre las posibilidades. Ambas secuencias se abarcan
especificamente por los terminos anteriores. Se entendera que existen variaciones alelicas naturales y pueden
producirse entre individuos, tal como se demuestra mediante una o mas diferencias de aminoacidos en la secuencia
de aminoacidos de cada individuo. Los terminos quot;factor de crecimiento de hepatocitosquot; y quot;HGFquot; incluyen
especificamente el huHGF delta 5 tal como se da a conocer por Seki etal. , citado anteriormente.
Los terminos quot;receptor de HGFquot; y quot;c-Metquot; cuando se usan en el presente documento se refieren a un receptor celular
para HGF, que incluye normalmente un dominio extracelular, un dominio transmembrana y un dominio intracelular,
asi como variantes y fragmentos del mismo que conservan la capacidad para unirse a HGF. Los terminos quot;receptor
de HGFquot; y quot;c-Metquot; incluyen la molecule de polipeptido que comprende la secuencia de aminoacidos native, de
longitud complete codificada por el gen conocido de forma diverse como p190.sup.MET. La presente definici6n
abarca especificamente formas solubles del receptor de HGF, y receptor de HGF de fuentes naturales, producido de
manera sintetica in vitro u obtenido mediante manipulacion genetica incluyendo metodos de tecnologia de ADN
recombinante. Las variantes o los fragmentos de receptor de HGF comparten preferiblemente una homologia de
secuencia de at menos aproximadamente el 65%, y mas preferiblemente una homologia de secuencia de al menos
aproximadamente el 75% con cualquier dominio de la secuencia de aminoacidos de c-Met humana publicada en
Rodrigues etal,Mol. Cell. Biol, 11:2962-2970 (1991); Park etal. , Proc. Natl. Acad. Sci, 84:6379-6383 (1987); o
Ponzetto et al. , Oncogene, 6:553-559 (1991).
Los terminos quot;agonistaquot; y quot;agonisticoquot; cuando se usan en el presente documento se refieren a o describen una
molecule que puede, directa o indirectamente, inducir, fomentar o potenciar sustancialmente la actividad biolOgica de
HGF o la activaciOn del receptor de HGF.
Los terminos quot;cancerquot; y quot;cancerosoquot; cuando se usan en el presente documento se refieren a o describen el estado
fisiologico en mamiferos que se caracteriza normalmente por crecimiento celular no regulado. Los ejemplos de
cancer incluyen pero no se limitan a carcinoma, linfoma, sarcoma, blestome y leucemia. Los ejemplos mas
particulares de tales canceres incluyen carcinoma de celulas escamosas, cancer de pulmon, cancer de pancreas,
cancer cervicouterino, cancer de vejiga, hepatoma, cancer de mama, carcinoma de colon y cancer de cabeza y
cuello. Aunque el termino quot;cancerquot; tat como se usa en el presente documento no se limita a una forma especifica
cualquiera de la enfermedad, se cree que los compuestos para su uso en la invencion serail particularmente
eficaces para canceres que se encuentra que est& acompariados per un aumento de los niveles de HGF o la
expresi6n de c-Met en el mamifero.
Los terminos quot;taterquot;, quot;tratamientoquot; y quot;terapiaquot; tat como se usan en el presente documento se refieren a terapia
curative, terapia profilactica y terapia preventive.
El termino quot;mamiferoquot; tat come se usa en el presente documento se refiere a cualquier mamifero clasificado como
mamifero, incluyendo seres humanos, vacas, caballos, perros y gates. En una realized& preferida de la invenciOn,
el mamifero es un ser humane.
Dade que se observan niveles elevados de c-Met y HGF en hipertension, arteriosclerosis, infarto de miocardio y
artritis reumatoide, los ligandos de acido nucleico serviran come agentes terapeuticos Utiles para estas
enfermedades.
El termino quot;tratamientoquot; incluye tratamiento terapeutico asi come tratamiento profilactico (o bien que previene la
apariciOn de trastornos totalmente o bien que retrasa la apariciOn de un estadio evidente de manera preclinica de
trastornos en individuos).
Un quot;derivado farmaceuticamente aceptablequot; indica cualquier sal, ester de un compuesto de esta invenciOn o
cualquier otro compuesto que tras su administracion a un paciente puede proporcionar (directa o indirectamente) un
compuesto de esta invencion, o un metabolito o residue del mismo, caracterizado per la capacidad para inhibir la
angiogenesis.
El termino quot;terapeuticamente eficazquot; pretende calificar la cantidad de cada agente, que lograra el objetivo de mejora
de la gravedad del trastorno y la frecuencia de incidencia con respecto al tratamiento de cada agente per si mismo,
mientras que se evitan efectos secundarios adversos asociados normalmente con terapias alternatives. Per ejemplo,
agentes terapeuticos neoplasicos eficaces prolongan la capacidad de supervivencia del paciente, inhiben el
crecimiento celular en rapida proliferacion asociado con el neoplasma o efectUan una regresion del neoplasma.
El termino quot;Hquot; indica un unico atom° de hidr6geno. Este radical puede estar unido, per ejemplo, a un atomo de
oxigeno para formar un radical hidroxilo.
Cuando se usa el termino quot;alquiloquot;, o bien solo o bien dentro de otros terminos tales como quot;haloalquiloquot; y
quot;alquilaminoquot;, abarca radicales lineales o ramificados que tienen de uno a aproximadamente doce atomos de
carbono. Radicales alquilo mas preferidos son radicales quot;alquilo inferioresquot; que tienen de uno a aproximadamente
seis atomos de carbono. Los ejennplos de tales radicales incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isoannilo, hexilo y similares. Se prefieren incluso mas los radicales alquilo
inferiores que tienen uno o dos atomos de carbono. El termino quot;alquileniloquot; abarca radicales alquilo divalentes en
puente tales como metilenilo y etilenilo. El termino quot;alquilo inferior sustituido con R2quot; no incluye un resto acetal.
El termino quot;alqueniloquot; abarca radicales lineales o ramificados que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono
de dos a aproximadamente doce atomos de carbono. Radicales alquenilo mas preferidos son radicales quot;alquenilo
inferioresquot; que tienen de dos a aproximadamente seis atomos de carbono. Los radicales alquenilo inferiores mas
preferidos son radicales que tienen de dos a aproximadamente cuatro atomos de carbono. Los ejemplos de
radicales alquenilo incluyen etenilo, propenilo, alilo, propenilo, butenilo y 4-metilbutenilo. Los terminos quot;alqueniloquot; y
quot;alquenilo inferiorquot; abarcan radicales que tienen orientaciones quot;cisquot; y quot;transquot;, o alternativamente, orientaciones quot;Equot; y
quot;Z"
El termino quot;alquiniloquot; indica radicales lineales o ramificados que tienen al menos un triple enlace carbono-carbono y
que tienen de dos a aproximadamente doce atomos de carbon°. Radicales alquinilo mas preferidos son radicales
quot;alquinilo inferioresquot; que tienen de dos a aproximadamente seis atomos de carbono. Los mas preferidos son
radicales alquinilo inferiores que tienen de dos a aproximadamente cuatro atomos de carbono. Los ejemplos de tales
radicales incluyen propargilo, butinilo y similares.
El termino quot;haloquot; significa halogenos tales como atomos de Nor, cloro, bromo o yodo.
El termino quot;haloalquiloquot; abarca radicales en los que uno cualquiera o mas de los atomos de carbono del alquilo esta
sustituido con halo tal como se definio anteriormente. Especificamente se abarcan radicales monohaloalquilo,
dihaloalquilo y polihaloalquilo incluyendo perhaloalquilo. Un radical monohaloalquilo, por ejemplo, puede tener o bien
un atom° de yodo, bromo, cloro o bien fluor dentro del radical. Los radicales dihalo y polihaloalquilo pueden tener
dos o mas de los mismos atomos de halogen° o una combinaci6n de diferentes radicales halo. quot;Haloalquilo inferior"
abarca radicales que tienen 1-6 atomos de carbono. Se prefieren incluso mas radicales haloalquilo inferiores que
tienen de uno a tres atomos de carbono. Los ejemplos de radicales haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo,
trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo,
diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo. quot;Perfluoroalquiloquot; significa radicales
alquilo que tienen todos los atomos de hidr6geno sustituidos por atomos de flOor. Los ejemplos incluyen
trifluorometilo y pentafluoroetilo.
El termino quot;hidroxialquiloquot; abarca radicales alquilo lineales o ramificados que tienen de uno a aproximadamente diez
atomos de carbono, uno cualquiera de los cuales puede estar sustituido con uno o mas radicales hidroxilo. Radicales
hidroxialquilo mas preferidos son radicales quot;hidroxialquilo inferioresquot; que tienen de uno a seis atomos de carbono y
uno o mas radicales hidroxilo. Los ejemplos de tales radicales incluyen hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo,
hidroxibutilo e hidroxihexilo. Se prefieren incluso mas radicales hidroxialquilo inferiores que tienen de uno a tres
atomos de carbono.
El termino quot;alcoxiloquot; abarca radicales que contienen oxi lineales o ramificados que tienen cada uno partes de alquilo
de uno a aproximadamente diez atomos de carbono. Radicales alcoxilo mas preferidos son radicales quot;alcoxilo
inferioresquot; que tienen de uno a seis atomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen metoxilo, etoxilo,
propoxilo, butoxilo y terc-butoxilo. Se prefieren incluso mas radicales alcoxilo inferiores que tienen de uno a tres
atomos de carbono. Los radicales alcoxilo pueden estar adicionalmente sustituidos con uno o mas atomos de
halogen°, tales como flOor, cloro o bromo, para proporcionar radicales quot;haloalcoxiloquot;. Se prefieren incluso mas
radicales haloalcoxilo inferiores que tienen de uno a tres atomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales
incluyen fluorometoxilo, clorometoxilo, trifluorometoxilo, trifluoroetoxilo, fluoroetoxilo y fluoropropoxilo.
El termino quot;ariloquot;, solo o en combinacion, significa un sistema aromatic° carbociclico que contiene uno o dos anillos
en el que tales anillos pueden estar unidos entre si de manera condensada. El termino quot;ariloquot; abarca radicales
aromaticos tales como fenilo, naftilo, indenilo, tetrahidronaftilo e indanilo. Un arilo mas preferido es fenilo. Dicho
grupo quot;ariloquot; puede tener de 1 a 3 sustituyentes tales como alquilo inferior, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano,
alcoxilo y alquilamino inferior. Fenilo sustituido con -0-CH2-0-forma el sustituyente de arilbenzodioxolilo.
El termino quot;heterocicliloquot; (o quot;heterocicloquot;) abarca radicales de anillos saturados, parcialmente saturados e
insaturados que contienen heteroatomos, en los que los heteroatomos pueden seleccionarse de nitr6geno, azufre y
oxigeno. No incluye anillos que contienen partes de -0-0-, -0-S-o -S-S-. Dicho grupo quot;heterocicliloquot; puede tener de
1 a 3 sustituyentes tales como hidroxilo, Boc, halo, haloalquilo, ciano, alquilo inferior, aralquilo inferior, oxo, alcoxilo
inferior, amino y alquilamino inferior.
Los ejemplos de radicales heterociclicos saturados incluyen grupos heteromonociclicos de 3 a 6 miembros que
contienen de 1 a 4 atomos de nitrogen° [por ejemplo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, pirrolinilo, piperazinilo];
grupo heteromonociclico de 3 a 6 nniembros saturado que contiene de 1 a 2 atomos de oxigeno y de 1 a 3 atomos
de nitrogen° [por ejemplo, morfolinilo]; grupo heteromonociclico de 3 a 6 miembros saturado que contiene de 1 a 2
atomos de azufre y de 1 a 3 atomos de nitr6geno [por ejemplo, tiazolidinilo]. Los ejemplos de radicales heterociclilo
parcialmente saturados incluyen dihidrotienilo, dihidropiranilo, dihidrofurilo, dihidrotiazolilo.
Los ejemplos de radicales heterociclicos insaturados, tambien denominados radicales quot;heteroariloquot;, incluyen grupo
heteromonociclico de 5 a 6 miembros insaturado que contiene de 1 a 4 atomos de nitr6geno, por ejemplo pirrolilo,
imidazolilo, pirazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo [por ejemplo, 4H-1,2,4triazolilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 2H-12,3-triazolilo]; grupo heteromonociclico de 5 a 6 miembros insaturado que contiene
un atom° de oxigeno, por ejemplo, piranilo, 2-furilo, 3-furilo, etc.; grupo heteromonociclico de 5 a 6 miembros
insaturado que contiene un atom° de azufre, por ejemplo, 2-tienilo, 3-tienilo, etc.; grupo heteromonociclico de 5 a 6
miembros insaturado que contiene de 1 a 2 atomos de oxigeno y de 1 a 3 atomos de nitr6geno, por ejemplo,
oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo [por ejemplo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo]; grupo
heteromonociclico de 5 a 6 miembros insaturado que contiene de 1 a 2 atomos de azufre y de 1 a 3 atomos de
nitrogen°, por ejemplo, tiazolilo, tiadiazolilo [por ejemplo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo].
El termino heterociclilo (o heterociclo) tambien abarca radicales en los que los radicales heterociclicos se
fusionan/condensan con radicales arilo: grupo heterociclico condensado insaturado que contiene de 1 a 5 atomos de
nitrogen°, par ejemplo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo,
benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo [por ejemplo, tetrazolo[1,5-b]piridazinilo]; grupo heterociclico condensado
insaturado que contiene de 1 a 2 atomos de oxigeno y de 1 a 3 atomos de nitr6geno [por ejemplo, benzoxazolilo,
benzoxadiazolilo]; grupo heterociclico condensado insaturado que contiene de 1 a 2 atomos de azufre y de 1 a 3
atomos de nitrogen° [por ejemplo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo]; y grupo heterociclico condensado saturado,
parcialmente insaturado e insaturado que contiene de 1 a 2 atomos de oxigeno o azufre [por ejemplo, benzofurilo,
benzotienilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo y dihidrobenzofurilo]. Radicales heterociclicos preferidos incluyen
radicales condensados o no condensados de cinco a diez miembros. Ejemplos mas preferidos de radicales
heteroarilo incluyen quinolilo, isoquinolilo, imidazolilo, piridilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, furilo y pirazinilo. Otros
radicales heteroarilo preferidos son heteroarilo de 5 6 6 miembros, que contienen uno o dos heteroatomos
seleccionados de azufre, nitrOgeno y oxigeno, seleccionados de tienilo, furilo, pirrolilo, indazolilo, pirazolilo, oxazolilo,
triazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridilo, piperidinilo y pirazinilo.
Ejemplos particulares de heteroarilo que no contiene nitrogen° incluyen piranilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo,
benzofurilo, benzotienilo y similares.
Ejemplos particulares de heterociclilo saturado y parcialmente saturado incluyen pirrolidinilo, imidazolidinilo,
piperidinilo, pirrolinilo, pirazolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, tiazolidinilo, dihidrotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxanilo, indolinilo, isoindolinilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobenzofurilo, isocromanilo, cromanilo, 1,2dihidroquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinolilo, 2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1H-3-azafluorenilo, 5,6,7-trihidro-1,2,4-triazolo[3,4-a]isoquinolilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo, benzo[1,4]dioxanilo, 2,3
dihidro-1H-1V-benzo[d]isotiazol-6-ilo, dihidropiranilo, dihidrofurilo y dihidrotiazolilo y similares.
El termino quot;sulfoniloquot;, ya se use solo o unido a otros terminos tales como alquilsulfonilo, indica respectivamente
radicales divalentes -SO2-.
Los terminos quot;sulfamiloquot;, quot;aminosulfoniloquot; y quot;sulfonamidiloquot; indican un radical sulfonilo sustituido con un radical
amina, formando una sulfonamida (-SO2NH2).
El termino quot;alquilaminosulfoniloquot; incluye quot;N-alquilaminosulfoniloquot; en el que radicales sulfamilo estan
independientemente sustituidos con uno o dos radical(es) alquilo. Radicales alquilaminosulfonilo mas preferidos son
radicales quot;alquilaminosulfonilo inferioresquot; que tienen de uno a seis atomos de carbono. Se prefieren incluso mas
radicales alquilaminosulfonilo inferiores que tienen de uno a tres atomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales
alquilaminosulfonilo inferiores incluyen N-metilaminosulfonilo y N-etilaminosulfonilo.
Los terminos quot;carboxiquot; o quot;carboxiloquot;, ya se usen solos o con otros terminos, tales coma quot;carboxialquiloquot;, indican
-CO2H.
El termino quot;carboniloquot;, ya se use solo o con otros terminos, tal coma quot;aminocarboniloquot;, indica -(C=0)-.
El termino quot;aminocarboniloquot; indica un grupo amida de formula -C(=0)NH2.
Los terminos quot;N-alquilaminocarboniloquot; y quot;N,N-dialquilaminocarboniloquot; indican radicales aminocarbonilo
independientemente sustituidos con uno o dos radicales alquilo, respectivamente. Se prefiere mas
quot;alquilaminocarbonilo inferiorquot; que tiene radicales alquilo inferiores tal coma se describi6 anteriormente unidos a un
radical aminocarbonilo.
Los terminos quot;N-arilaminocarboniloquot; y quot;N-alquil-N-arilaminocarboniloquot; indican radicales aminocarbonilo sustituidos,
respectivamente, con un radical arilo, o un radical alquilo y uno arilo.
Los terminos quot;heterociclilalquileniloquot; y quot;heterociclilalquiloquot; abarcan radicales alquilo sustituidos con grupo
heterociclico. Radicales heterociclilalquilo mas preferidos son radicales quot;heteroarilalquilo de 5 6 6 miembrosquot; que
tienen panes de alquilo de uno a seis atomos de carbono y un radical heteroarilo de 5 6 6 miembros. Se prefieren
incluso mas radicales heteroarilalquilenilo inferiores que tienen panes de alquilo de uno a tres atomos de carbono.
Los ejemplos incluyen radicales tales como piridilmetilo y tienilmetilo.
El termino quot;aralquiloquot; abarca radicales alquilo sustituidos con arilo. Radicales aralquilo preferibles son radicales
quot;aralquilo inferioresquot; que tienen radicales arilo unidos a radicales alquilo que tienen de uno a seis atomos de
carbono. Se prefieren incluso mas quot;fenilalquileniloquot; unidos a partes de alquilo que tienen de uno a tres atomos de
carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen bencilo, difenilmetilo y feniletilo. El arilo en dicho aralquilo puede
estar adicionalmente sustituido con halo, alquilo, alcoxilo, haloalquilo y haloalcoxilo.
El termino quot;alquiltioquot; abarca radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado, de uno a diez atomos de
carbono, unidos a un atom° de azufre divalente. Se prefieren incluso mas radicales alquiltio inferiores que tienen de
uno a tres atomos de carbono. Un ejemplo de quot;alquiltioquot; es metiltio (CH3S-).
El termino quot;haloalquiltioquot; abarca radicales que contienen un radical haloalquilo, de uno a diez atomos de carbono,
unidos a un atom° de azufre divalente. Se prefieren incluso mas radicales haloalquiltio inferiores que tienen de uno a
tres atomos de carbono. Un ejemplo de quot;haloalquiltioquot; es trifluorometiltio.
El termino quot;alquilaminoquot; abarca quot;N-alquilaminoquot; y quot;N,N-dialquilanninoquot; en los que grupos amino estan
independientemente sustituidos con un radical alquilo y con dos radicales alquilo, respectivamente. Radicales
alquilamino mas preferidos son radicales quot;alquilamino inferioresquot; que tienen uno o dos radicales alquilo de uno a seis
atomos de carbono, unidos a un atom° de nitr6geno. Se prefieren incluso mas radicales alquilamino inferiores que
tienen de uno a tres atomos de carbono. Radicales alquilamino adecuados pueden ser mono o dialquilamino tal
como N-metilamino, N-etilamino, N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino y similares.
El termino quot;arilaminoquot; indica grupos amino, que se han sustituido con uno o dos radicales arilo, tales como Nfenilamino. Los radicales arilamino pueden estar adicionalmente sustituidos en la parte de anillo de arilo del radical.
El termino quot;heteroarilaminoquot; indica grupos amino, que se han sustituido con uno o dos radicales heteroarilo, tales
como N-tienilamino. Los radicales quot;heteroarilaminoquot; pueden estar adicionalmente sustituidos en la parte de anillo de
heteroarilo del radical.
El termino quot;aralquilaminoquot; indica grupos amino, que se han sustituido con uno o dos radicales aralquilo. Se prefieren
mas radicales fenil-alquil C1-C3-amino, tales como N-bencilamino. Los radicales aralquilamino pueden estar
adicionalmente sustituidos en la parte de anillo de arilo.
Los terminos quot;N-alquil-N-arilaminoquot; y quot;N-aralquil-N-alquilaminoquot; indican grupos amino, que se han sustituido
independientemente con un radical aralquilo y uno alquilo, o un radical arilo y uno alquilo, respectivamente, en un
grupo amino.
El termino quot;aminoalquiloquot; abarca radiales alquilo lineales o ramificados que tienen de uno a aproximadamente diez
atomos de carbono, uno cualquiera de los cuales puede estar sustituido con uno o mas radicales amino. Radicales
aminoalquilo mas preferidos son radicales quot;aminoalquilo inferioresquot; que tienen de uno a seis atomos de carbono y
uno o mas radicales amino. Los ejemplos de tales radicales incluyen aminometilo, aminoetilo, aminopropilo,
aminobutilo y aminohexilo. Se prefieren incluso mas radicales aminoalquilo inferiores que tienen de uno a tres
atomos de carbon°.
El termino quot;alquilaminoalquiloquot; abarca radicales alquilo sustituidos con radicales alquilamino. Radicales
alquilaminoalquilo mas preferidos son radicales quot;alquilaminoalquilo inferioresquot; que tienen radicales alquilo de uno a
seis atomos de carbono. Se prefieren incluso mas radicales alquilaminoalquilo inferiores que tienen radicales alquilo
de uno a tres atomos de carbon°. Radicales alquilaminoalquilo adecuados pueden estar mono o dialquilsustituidos,
tales como N-metilaminometilo, N,N-dimetil-aminoetilo, N,N-dietilaminometilo y similares.
El termino quot;alquilaminoalcoxiloquot; abarca radicales alcoxilo sustituidos con radicales alquilamino. Radicales
alquilaminoalcoxilo mas preferidos son radicales quot;alquilaminoalcoxilo inferioresquot; que tienen radicales alcoxilo de uno
a seis atomos de carbono. Se prefieren incluso mas radicales alquilaminoalcoxilo inferiores que tienen radicales
alquilo de uno a tres atomos de carbono. Radicales alquilaminoalcoxilo adecuados pueden estar mono o
dialquilsutituidos, tales como N-metilaminoetoxilo, N,N-dimetilaminoetoxilo, N,N-dietilaminoetoxilo y similares.
El termino quot;alquilaminoalcoxialcoxiloquot; abarca radicales alcoxilo sustituidos con radicales alquilaminoalcoxilo.
Radicales alquilaminoalcoxialcoxilo mas preferidos son radicales quot;alquilaminoalcoxialcoxilo inferioresquot; que tienen
radicales alcoxilo de uno a seis atomos de carbono. Se prefieren incluso mas radicales alquilaminoalcoxialcoxilo
inferiores que tienen radicales alquilo de uno a tres atomos de carbono. Radicales alquilaminoalcoxialcoxilo
adecuados pueden estar mono o dialquilsustituidos, tales como N-metilaminometoxietoxilo, N-metilaminoetoxietoxilo,
N,N-dimetilaminoetoxietoxilo, N,N-dietilaminometoximetoxilo y similares.
El termino quot;carboxialquiloquot; abarca radicales alquilo lineales o ramificados que tienen de uno a aproximadamente diez
atomos de carbono, uno cualquiera de los cuales puede estar sustituido con uno o mas radicales carboxilo.
Radicales carboxialquilo mas preferidos son radicales quot;carboxialquilo inferioresquot; que tienen de uno a seis atomos de
carbono y un radical carboxilo. Los ejemplos de tales radicales incluyen carboximetilo, carboxipropilo y similares. Se
prefieren incluso mas radicales carboxialquilo inferiores que tienen de uno a tres grupos CH2.
El termino quot;halosulfoniloquot; abarca radicales sulfonilo sustituidos con un radical halogen°. Los ejemplos de tales
radicales halosulfonilo incluyen clorosulfonilo y fluorosulfonilo.
El tannin° quot;ariltioquot; abarca radicales arilo de seis a diez atomos de carbono, unidos a un atom° de azufre divalente.
Un ejemplo de quot;ariltioquot; es feniltio.
El termino quot;aralquiltioquot; abarca radicales aralquilo tal como se describi6 anteriormente, unidos a un atom° de azufre
divalente. Se prefieren mas los radicales fenil-alquil Ci-C3-tio. Un ejemplo de quot;aralquiltioquot; es benciltio.
El termino quot;ariloxiloquot; abarca radicales arilo opcionalmente sustituidos, tal como se definio anteriormente, unidos a un
atom° de oxigeno. Los ejemplos de tales radicales incluyen fenoxilo.
El termino quot;aralcoxiloquot; abarca radicales aralquilo que contienen oxi unidos a traves de un atom° de oxigeno a otros
radicales. Radicales aralcoxilo mas preferidos son radicales quot;aralcoxilo inferioresquot; que tienen radicales fenilo
opcionalmente sustituidos unidos a un radical alcoxilo inferior tal como se describio anteriormente.
El termino quot;heteroariloxiloquot; abarca radicales heteroarilo opcionalmente sustituidos, tal como se defini6 anteriormente,
unidos a un atom° de oxigeno.
El termino quot;heteroarilalcoxiloquot; abarca radicales heteroarilalquilo que contienen oxi unidos a traves de un atom° de
oxigeno a otros radicales. Radicales heteroarilalcoxilo mas preferidos son radicales quot;heteroarilalcoxilo inferioresquot; que
tienen radicales heteroarilo opcionalmente sustituidos unidos a un radical alcoxilo inferior tal como se describi6
anteriormente.
El tannin° quot;cicloalquiloquot; incluye grupos carbociclicos saturados. Grupos cicloalquilo preferidos incluyen anillos C3-Cs.
Compuestos mas preferidos incluyen ciclopentilo, ciclopropilo y ciclohexilo.
El termini° quot;cicloalquilalquiloquot; abarca radicales alquilo sustituidos con cicloalquilo. Radicales cicloalquilalquilo
preferibles son radicales quot;cicloalquilalquilo inferioresquot; que tienen radicales cicloalquilo unidos a radicales alquilo que
tienen de uno a seis atomos de carbono. Se prefieren incluso mas quot;cicloalquilalquilo de 5-6 miembrosquot; unido a partes
de alquilo que tienen de uno a tres atomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen ciclohexilmetilo. El
cicloalquilo en dichos radicales puede estar adicionalmente sustituido con halo, alquilo, alcoxilo e hidroxilo.
El tannin° quot;cicloalqueniloquot; incluye grupos carbociclicos que tienen uno o mas dobles enlaces carbono-carbono
incluyendo compuestos de quot;cicloalquildieniloquot;. Grupos cicloalquenilo preferidos incluyen anillos C3-C6. Compuestos
mas preferidos incluyen, por ejemplo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexenilo y cicloheptadienilo.
La expresiOn quot;que comprendequot; quiere decir que tiene extremos abiertos, incluyendo el componente indicado pero sin
excluir otros elementos.
El tannin° quot;formula lquot; incluye cualquier subformula.
Los compuestos de la invenciOn estan dotados de actividad inhibidora de c-Met.
La presente invencion tambien comprende el uso de un compuesto de la invencion, o sal farmaceuticamente
aceptable del mismo, en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento o bien de manera aguda o bien de
manera crOnica de un estado patolOgico mediado por angiogenesis, incluyendo los descritos anteriormente. Los
compuestos de la presente invencion son Utiles en la fabricacion de un medicamento anticancerigeno. Los
compuestos de la presente invencion tambien son Utiles en la fabricaciOn de un medicament° para atenuar o
prevenir trastornos a traves de la inhibicion de c-Met.
La presente invencion comprende una composici6n farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente
eficaz de un compuesto de formula I en asociaciOn con al menos un portador, adyuvante o diluyente
farmaceuticamente aceptable.
COMBINACIONES
Aunque los compuestos de la invencion pueden administrarse como el Onico principio activo farmaceutico, tambien
pueden usarse en combinaciOn con uno o mas compuestos de la invencion u otros agentes. Cuando se administran
como una combinaci6n, los agentes terapeuticos pueden formularse como composiciones separadas que se
administran al mismo tiempo o secuencialmente en diferentes momentos, o los agentes terapeuticos pueden
administrarse como una Unica composici6n.
El termino quot;terapia conjuntaquot; (o quot;terapia de combinacionquot;), al definir el uso de un compuesto de la presente invencion
y otro agente farmaceutico, pretende abarcar la administracion de cada agente de manera secuencial en un regimen
que proporcionara efectos beneficiosos de la combinaciOn de farmacos, y pretende tambien abarcar la
administracion conjunta de estos agentes de una manera sustancialmente simultanea, tal como en una Unica
capsule que tiene una razon fijada de estos principios activos o en multiples capsules separadas para cada agente.
Especificamente, la administracion de compuestos de la presente invencion puede ser conjuntamente con terapias
adicionales conocidas por los expertos en la tecnica en la prevenciOn o el tratamiento de neoplasia, tal como con
radioterapia o con agentes citostaticos o citot6xicos.
Si se formula como una dosis fijada, tales productos de combinacion emplean los compuestos de esta invencion
dentro de los intervalos de dosificacion aceptados. Los compuestos de formula 1 tambien pueden administrarse
secuencialmente con agentes citot6xicos o anticancerigenos conocidos cuando una formulaciOn de combinaciOn es
inapropiada. La invencion no este limitada en el orden de administraci6n; los compuestos de la invencion pueden
administrarse o bien antes de, de manera simultanea con o bien despues de la administraci6n del agente citotoxico o
anticancerigeno conocido.
Actualmente, el tratamiento convencional de tumores primarios consiste en extirpaci6n quirurgica seguido por o bien
radiaci6n o bien quimioterapia administrada por via i.v. El regimen quimioterapico tipico consiste en o bien agentes
alquilantes de ADN, agentes intercalantes de ADN, inhibidores de CDK o bien venenos de microtObulos. Las dosis
de quimioterapia usadas estan justo por debajo de la dosis maxima tolerada y por tanto las toxicidades limitantes de
la dosis incluyen normalmente nauseas, vOmitos, diarrea, perdida de cabello, neutropenia y similares.
Existen grandes numeros de agentes antineoplasicos disponibles en uso comercial, en evaluacion clinica y en
desarrollo preclinico, que podrian seleccionarse para el tratamiento de neoplasia mediante quimioterapia
farmacologica de combinaci6n. Tales agentes antineoplasicos se encuentran en varies categories principales,
concretamente, agentes de tipo antibiOtico, agentes alquilantes, agentes antimetabolito, agentes hormonales,
agentes inmunologicos, agentes de tipo interferon y una categoria de agentes varios.
Una primera familia de agentes antineoplasicos, que pueden usarse en combinaci6n con compuestos de la presente
invenciOn, consiste en agentes antineoplasicos de tipo antimetabolito/inhibidores de la timidilato sintasa. Pueden
seleccionarse agentes antineoplasicos antimetabolito adecuados del grupo que consiste en 5-FU-fibrinogeno, acid°
acantifolico, aminotiadiazol, brequinar sodico, carmofur, CGP-30694 de Ciba-Geigy, ciclopentilcitosina, fosfatoestearato de citarabina, conjugados de citarabina, DATHF de Lilly, DDFC de Merrel Dow, dezaguanina,
didesoxicitidina, didesoxiguanosina, didox, DMDC de Yoshitomi, doxifluridina, EFINA de Wellcome, EX-015 de Merck
&Co., fazarabina, floxuridina, fosfato de fludarabina, 5-fluorouracilo, N-(2'-furanidil)-5-fluorouracilo, FO-152 de
Daiichi Seiyaku, isopropilpirrolizina, LY-188011 de Lilly, LY-264618 de Lilly, metobenzaprim, metotrexato, MZPES de
Wellcome, norespermidina, NSC-127716 de NCI, NSC-264880 de NCI, NSC-39661 de NCI, NSC-612567 de NCI,
PALA de Warner-Lambert, pentostatina, piritrexim, plicamicina, PL-AC de Asahi Chemical, TAC-788 de Takeda,
tioguanina, tiazofurina, TIF de Erbamont, trimetrexato, inhibidores de la tirosina cinasa, UFT de Taiho y uricitina.
Una segunda familia de agentes antineoplasicos, que pueden usarse en combinaci6n con compuestos de la
presente invenciOn, consiste en agentes antineoplasicos de tipo alquilante. Pueden seleccionarse agentes
antineoplasicos de tipo alquilante adecuados del grupo que consiste en 254-S de Shionogi, analogos de aldofosfamida, altretamina, anaxirona, BBR-2207 de Boehringer Mannheim, bestrabucilo, budotitano, CA-102 de
Wakunaga, carboplatino, carmustina, Chinoin-139, Chinoin-153, clorambucilo, cisplatino, ciclofosfamida, CL-286558
de American Cyanamid, CY-233 de Sanofi, ciplatato, D-19-384 de Degussa, DACHP(Myr)2 de Sumimoto,
difenilespiromustina, diplatino citostatico, derivados de distamicina de Erba, DWA-2114R de Chugai, ITI E09,
elmustina, FCE-24517 de Erbamont, fosfato &Mimi de estramustina, fotemustina, G-6-M de Unimed, GYKI-17230 de
Chinoin, hepsulfam, ifosfamida, iproplatino, lomustina, mafosfamida, mitolactol, NK-121 de Nippon Kayaku, NSC
264395 de NCI, NSC-342215 de NCI, oxaliplatino, PCNU de Upjohn, prednimustina, PTT-119 de Proter, ranimustina,
semustina, SK&F-101772 de SmithKline, SN-22 de Yakult Honsha, espiromustina, TA-077 de Tanabe Seiyaku,
tauromustina, temozolomida, teroxirona, tetraplatino y trimelamol.
Una tercera familia de agentes antineoplasicos que puede usarse en combinaciOn con compuestos de la presente
invenciOn consiste en agentes antineoplasicos de tipo antibiOtico. Pueden seleccionarse agentes antineoplasicos de
tipo antibiotic° adecuados del grupo que consiste en 4181-A de Taiho, aclarubicina, actinomicina D, actinoplanona,
ADR-456 de Erbamont, derivado de aeroplisinina, AN-201-1I de Ajinomoto, AN-3 de Ajinomoto, anisomicinas de
Nippon Soda, antraciclina, azinomicina-A, bisucaberina, BL-6859 de Bristol-Myers, BMY-25067 de Bristol-Myers,
BMY-25551 de Bristol-Myers, BMY-26605 de Bristol-Myers, BMY-27557 de Bristol-Myers, BMY-28438 de Bristol-
Myers, sulfato de bleomicina, briostatina-1, C-1027 de Taiho, caliquemicina, cromoximicina, dactinomicina,
daunorubicina, DC-102 de Kyowa Hakko, DC-79 de Kyowa Hakko, DC-88A de Kyowa Hakko, DC89-A1 de Kyowa
Hakko, DC92-B de Kyowa Hakko, ditrisarubicina B, DOB-41 de Shionogi, doxorubicina, doxorubicina-fibrinOgeno,
elsamicina-A, epirubicina, erbstatina, esorubicina, esperamicina-Al , esperamicina-A1b, FCE-21954 de Erbamont,
FK-973 de Fujisawa, fostriecina, FR-900482 de Fujisawa, glidobactina, gregatina-A, grincamicina, herbimicina,
idarubicina, iludinas, kazusamicina, kesarirodinas, KM-5539 de Kyowa Hakko, KRN-8602 de Kirin Brewery, KT-5432
de Kyowa Hakko, KT-5594 de Kyowa Hakko, KT-6149 de Kyowa Hakko, LL-D49194 de American Cyanamid, ME
2303 de Meiji Seika, menogarilo, mitomicina, mitoxantrona, M-TAG de SmithKline, neoenactina, NK-313 de Nippon
Kayaku, NKT-01 de Nippon Kayaku, NSC-357704 de SRI International, oxalisina, oxaunomicina, peplomicina,
pilatina, pirarubicina, porotramicina, pirindanicina A, RA-1 de Tobishi, rapamicina, rizoxina, rodorubicina,
sibanomicina, siwenmicina, SM-5887 de Sumitomo, SN-706 de Snow Brand, SN-07 de Snow Brand, sorangicina-A,
esparsomicina, SS-21020 de SS Pharmaceutical, SS-7313B de SS Pharmaceutical, SS-9816B de SS
Pharmaceutical, estefimicina B, 4181-2 de Taiho, talisomicina, TAN-868A de Takeda, terpentecina, trazina,
tricrozarina A, U-73975 de Upjohn, UCN-10028A de Kyowa Hakko, WF-3405 de Fujisawa, Y-25024 de Yoshitomi y
zorubicina.
Una cuarta familia de agentes antineoplasicos que puede usarse en combinacion con compuestos de la presente
invencion consiste en una familia variada de agentes antineoplasicos, incluyendo agentes que interaccionan con la
tubulina, inhibidores de la topoisomerasa II, inhibidores de la topoisomerasa I y agentes hormonales, seleccionados
del grupo que consiste en a-caroteno, a-difluorometil-arginina, acitretina, AD-5 de Biotec, AHC-52 de Kyorin,
alstonina, amonafida, anfetinilo, amsacrina, Angiostat, ankinonnicina, antineoplaston A10, antineoplaston A2,
antineoplaston A3, antineoplaston A5, antineoplaston AS2-1, APD de Henkel, glicinato de afidicolina, asparaginasa,
Avarol, baccharina, batracilina, benfluron, benzotript, BIM-23015 de Ipsen-Beaufour, bisantreno, BMY-40481 de
Bristol-Myers, boro-10 de Vestar, bromofosfamida, BW-502 de Wellcome, BW-773 de Wellcome, caracemida,
clorhidrato de carmetizol, CDAF de Ajinomoto, clorsulfaquinoxalona, CHX-2053 de Chemes, CHX-100 de Chemex,
CI-921 de Warner-Lambert, CI-937 de Warner-Lambert, CI-941 de Warner-Lambert, CI-958 de Warner-Lambert,
clanfenur, claviridenona, compuesto 1259 de ICN, compuesto 4711 de ICN, Contracan, CPT-11 de Yakult Honsha,
crisnatol, curaderm, citocalasina B, citarabina, citocitina, D-609 de Merz, maleato de DABIS, dacarbazina,
dateliptinio, didemnina-B, eter de dihematoporfirina, dihidrolenperona, dinalina, distamicina, DM-341 de Toyo
Pharmar, DM-75 de Toyo Pharmar, DN-9693 de Daiichi Seiyaku, docetaxel eliprabina, acetato de eliptinio, EPMTC
de Tsumura, las epotilonas, ergotamina, etopOsido, etretinato, fenretinida, FR-57704 de Fujisawa, nitrato de galio,
genkwadafnina, GLA-43 de Chugai, GR-63178 de Glaxo, grifolan NMF-5N, hexadecilfosfocolina, HO-221 de Green
Cross, homoharringtonina, hidroxiurea, ICRF-187 de BTG, ilmofosina, isoglutamina, isotretinoina, JI-36 de Otsuka,
K-477 de Ramot, K-76COONa de Otsuka, K-AM de Kureha Chemical, KI-8110 de MECT Corp, L-623 de American
Cyanamid, leucorregulina, lonidamina, LU-23-112 de Lundbeck, LY-186641 de Lilly, MAP de NCI (US), maricina,
MDL-27048 de Merrel Dow, MEDR-340 de Medco, merbarona, derivados de merocianina, metilanilinoacridina, MGI136 de Molecular Genetics, minactivina, mitonafida, mitoquidona mopidamol, motretinida, MST-16 de Zenyaku
Kogyo, N-(retinoil)aminoacidos, N-021 de Nisshin Flour Milling, deshidroalaninas N-acetiladas, nafazatrom, NCU-190
de Taisho, derivado de nocodazol, Normosang, NSC-145813 de NCI, NSC-361456 de NCI, NSC-604782 de NCI,
NSC-95580 de NCI, octreotida, ONO-112 de Ono, oquizanocina, Org-10172 de Akzo, paclitaxel, pancratistatina,
pazeliptina, PD-111707 de Warner-Lambert, PD-115934 de Warner-Lambert, PD-131141 de Warner-Lambert, PE1001 de Pierre Fabre, peptido D de ICRT, piroxantrona, polihematoporfirina, acid° polipreico, porfirina de Efamol,
probimano, procarbazina, proglumida, proteasa nexina I de Invitron, RA-700 de Tobishi, razoxano, RBS de Sapporo
Breweries, restrictina-P, reteliptina, acid° retinoico, RP-49532 de Rhone-Poulenc, RP-56976 de Rhone-Poulenc,
SK&F-104864 de SmithKline, SM-108 de Sumitomo, SMANCS de Kuraray, SP-10094 de SeaPharm, espatol,
derivados de espirociclopropano, espirogermanio, Unimed, SS-554 de SS Pharmaceutical, estripoldinona,
estipoldiona, SUN 0237 de Suntory, SUN 2071 de Suntory, superoxido dismutasa, T-506 de Toyama, T-680 de
Toyama, taxol, TEI-0303 de Teijin, teniposido, taliblastina, TJB-29 de Eastman Kodak, tocotrienol, topotecan,
topostina, TT-82 de Teijin, UCN-01 de Kyowa Hakko, UCN-1028 de Kyowa Hakko, Ukrain, USB-006 de Eastman
Kodak, sulfato de vinblastina, vincristina, vindesina, vinestramida, vinorelbina, vintriptol, vinzolidina, witanOlidos y
YM-534 de Yamanouchi.
Alternativamente, los presentes compuestos tambien pueden usarse en terapias conjuntas con otros agentes
antineoplasicos, tales como acemanano, aclarubicina, aldesleucina, alemtuzumab, alitretinoina, altretamina,
amifostina, ecido aminolevulinico, amrubicina, amsacrina, anagrelida, anastrozol, ANGER, ancestim, ARGLABIN,
triOxido de arsenic°, BAM 002 (Novelos), bexaroteno, bicalutamida, broxuridina, capecitabina, celmoleucina,
cetrorelix, cladribina, clotrimazol, ocfosfato de citarabina, DA 3030 (Dong-A), daclizumab, denileucina diftitox,
deslorelina, dexrazoxano, dilazep, docetaxel, docosanol, doxercalciferol, doxifluridina, doxorubicina, bromocriptina,
carmustina, citarabina, fluorouracilo, HIT diclofenaco, interferOn alfa, daunorubicina, doxorubicina, tretinoina,
edelfosina, edrecolomab, eflornitina, emitefur, epirubicina, epoetina beta, fosfato de etoposido, exemestano,
exisulind, fadrozol, filgrastim, finasterida, fosfato de fludarabina, formestano, fotemustina, nitrato de galio,
gemcitabina, gemtuzumab zogamicina, combinaci6n de gimeracil/oteracil/tegafur, glicopina, goserelina, heptaplatino,
gonadotropina coriOnica humana, alfa-fetoproteina fetal humana, acid° ibandrOnico, idarubicina, (imiquimod,
interferOn alfa, interferOn alfa natural, interferon alfa-2, interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon alfa-N1,
interferOn alfa-n3, interferOn alfacon-1, interferon alfa natural, interferOn beta, interferon beta-1a, interferon beta-1b,
interferon gamma, interferen gamma-1a natural, interferen gamma-1b, interleucina-1 beta, iobenguano, irinotecan,
irsogladina, lanreotida, LC 9018 (Yakult), leflunomida, lenograstim, sulfato de lentinano, letrozol, interferon alfa
leucocitario, leuprorelina, levamisol + fluorouracilo, liarozol, lobaplatino, lonidamina, lovastatina, masoprocol,
melarsoprol, metoclopramida, mifepristona, miltefosina, mirimostim, ARN bicatenario con apareamiento erroneo,
mitoguazona, mitolactol, mitoxantrona, molgramostim, nafarelina, naloxona + pentazocina, nartograstim, nedaplatino,
nilutamida, noscapina, proteinas estimuladoras de la eritropoyesis novedosas, NSC 631570 octreotida, oprelvekina,
osaterona, oxaliplatino, paclitaxel, acid° pamidronico, pegaspargasa, peginterfer6n alfa-2b, polisulfato sedico de
pentosano, pentostatina, picibanilo, pirarubicina, anticuerpo policlonal anti-timocitos de conejo, polietilenglicolinterferen alfa-2a, porfimero sodico, raloxifeno, raltitrexed, rasburicasa, etidronato de renio Re 186, retinamida RII,
rituximab, romurtida, lexidronam samario (153 Sm), sargramostim, sizofirano, sobuzoxano, sonermina, cloruro de
estroncio-89, suramina, tasonermina, tazaroteno, tegafur, temoporfina, temozolomida, teniposido,
tetraclorodecaoxido, talidomida, timalfasina, tirotropina alfa, topotecan, toremifeno, tositumomab-yodo 131,
trastuzumab, treosulfano, tretinoina, trilostano, trimetrexato, triptorelina, factor de necrosis tumoral alfa, natural,
5 ubenimex, vacuna contra el cancer de vejiga, vacuna de Maruyama, vacuna de lisado de melanoma, valrubicina,
verteporfina, vinorelbina, VIRULIZIN, zinostatina estimalamero, o acido zoledronico; abarelix; AE 941 (Aeterna),
ambamustina, oligonucle6tido antisentido, bc1-2 (Genta), APC 8015 (Dendreon), cetuximab, decitabina,
dexaminoglutetimida, diazicuona, EL 532 (Elan), EM 800 (Endorecherche), eniluracilo, etanidazol, fenretinida,
filgrastima SDO1 (Amgen), fulvestrant, galocitabina, inmunogeno gastrina 17, terapia genica con HLA-B7 (Vical),
10 factor estimulante de colonias de granulocitos y macr6fagos, diclorhidrato de histamina, ibritumomab tiuxetan,
ilomastat, IM 862 (Cytran), interleucina-2, iproxifeno, LDI 200 (Milkhaus), leridistim, lintuzumab, AcM contra CA 125
(Biomira), AcM contra el cancer (Japan Pharmaceutical Development), AcM contra HER-2 y Fc (Medarex), AcM
105AD7 idiotipico (CRC Technology), AcM contra CEA idiotipico (Trilex), AcM LYM-1-yodo 131 (Techniclone), AcM
contra mucina epitelial polimorfica-itrio 90 (Antisoma), marimastat, menogarilo, mitumomab, motexafin gadolinio, MX
15 6(Galderma), nelarabina, nolatrexed, proteina P 30, pegvisomant, pemetrexed, porfiromicina, prinomastat, RL 0903
(Shire), rubitecan, satraplatino, fenilacetato de sodio, acido esparfOsico, SRL 172 (SR Pharma), SU 5416 (SUGEN),
TA 077 (Tanabe), tetratiomolibdato, taliblastina, trombopoyetina, etiletiopurpurina de este°, tirapazamina, vacuna
contra el cancer (Biomira), vacuna contra el melanoma (Universidad de Nueva York), vacuna contra el melanoma
(Instituto Sloan Kettering), vacuna de oncolisado de melanoma (Colegio Medico de Nueva York), vacuna de lisados
20 decelulas de melanoma virales (Hospital Royal Newcastle) o valspodar.
Alternativamente, los presentes compuestos pueden usarse tambien en terapias conjuntas con inhibidores de
VEGFR incluyendo:
N-(4-clorofeniI)-4-(4-piridinilmetil)-1-ftalazinamina;
444-[[[[4-cloro-3-(trifluorometipfenil]amino]carboniljamino]fenoxi]-N-metil-2-piridincarboxamida;
25 N[2-(dietilamino)etil]-5-[(5-fluoro-1 ,2-dihidro-2-oxo-3H-indol-3-iliden)metil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida;
3-[(4-bromo-2,6-difluorofenipmetoxi]-5-M[4-(1-pirrolidinipbutil]amino]carbonil]amino]-4-isotiazolcarboxamida;
N-(4-bromo-2-fluorofeni1)-6-metoxi-7-[(1-metil-4-piperidinil)metoxi]-4-quinazolinamina;
ester 345,6,7,13-tetrahidro-9-[(1-metiletoxi)metil]-5-oxo-12H-indeno[2,1-a]pirrolo[3,4-c]carbazol-12-il]propilico de
N,N-dimetil-glicina;
30 N45-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolilynetil]tio]-2-tiazolil]-4-piperidincarboxamida;
N43-cloro-4-[(3-fluorofenil)metoxi]feni1]-645-[[[2-(metilsulfonil)etigamino]metil]-2-furanil]-4-quinazolinamina;
4-[(4-metil-1-piperazinil)metig-N44-metil-34[4-(3-piridini1)-2-pirimidininaminoFfenil]benzamida;
N-(3-cloro-4-fluorofeni1)-7-metoxi-643-(4-morfolinil)propoxi]-4-quinazolinamina;
N-(3-etinilfeniI)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina;
35 N-(3-(M2R)-1-metil-2-pirrolidinipmetil)oxi)-5-(trifluorometipfeni1)-2-((3-(1,3-oxazol-5-ipfenil)amino)-3piridincarboxamida;
2-(((4-fluorofenipmetil)amino)-N-(3-((((2R)-1-metil-2-pirrolidinipmetil)oxi)-5-(trifuorometipfenil)-3-piridincarboxamida;
N-[3-(azetidin-3-ilmetoxi)-5-trifluorometil-feniI]-2-(4-fluoro-bencilamino)-nicotinamida;
6-fluoro-N-(4-(1-metiletil)feni1)-24(4-piridinilmetil)amino)-3-piridincarboxamida;
40 2-((4-piridinilmetil)amino)-N-(3-(((2S)-2-pirrolidinilmetil)oxi)-5-(trifluorometil)feni1)-3-piridincarboxamida;
N-(3-(1,1-dimetiletil)-1H-pirazol-5-0-2-((4-piridinilmetil)amino)-3-piridincarboxamida;
N-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-6-0-2-((4-piridinilmetil)amino)-3-piridincarboxamida;
N-(3-((((2S)-1-metil-2-pirrolidinil)metil)oxi)-5-(trifluorometil)feni1)-2-((4-piridinilmetil)amino)-3-piridinacarboxamida;
2((4-piridinilmetil)amino)-N-(3-((2-(l -pirrolidinil)etil)oxi)-4-(trifluorometipfeni1)-3-piridincarboxamida;
45 N-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indo1-6-11)-2-((4-piridinilmetil)amino)-3-piridincarboxamida;
N-(4-(pentafluoroetil)-3-(((2S)-2-pirrolidinilmetil)oxi)feni1)-2-((4-piridinilmetil)amino)-3-piridincarboxamida;
15
N-(3-((3-azetidinilmetil)oxi)-5-(trifluorometil)feniI)-2-((4-piridinilmetil)amino)-3-piridincarboxamida;
N-(3-(4-piperidiniloxi)-5-(trifluorometil)feniI)-2-((2-(3-piridinil)etil)amino)-3-piridincarboxamida;
N-(4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-0-2-(1H-indazol-6-ilamino)-nicotinamida;
2-(1H-indazol-6-ilamino)-N43-(1-metilpirrolidin-2-ilmetoxi)-5-trifluorometil-fenill-nicotinamida;
5 N-(1 -(2-dimetilamino-acetil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-i1]-2-(1H-indazol-6-ilamino)-nicotinamida;
2-(1H-indazol-6-ilamino)-N43-(pirrolidin-2-ilmetoxi)-5-trifluorometil-fenill-nicotinamida;
N-(1-acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-64)-2-(1 H-indazol-6-ilamino)-nicotinamida;
N-(4,4-dimetil-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-0-2-(1H-indazol-6-ilamino)-nicotinamida;
N[4-(terc-butil)-3-(3-piperidilpropil)fenil][2-(1 H-indazol-6-ilamino)(3-piridil)]carboxamida;
10 N[5-(terc-butil)isoxazol-3-il][2-(1 H-indazol-6-ilamino)(3-piridiWcarboxamida; y
N[4-(terc-buti)fenil]-[2-(1 H-indazol-6-ilamino)(3-piridil)]carboxamida.
En terapia de combinaciOn pueden usarse otros compuestos descritos en las siguientes patentes y solicitudes de
patente: documentos US 6.258.812, US 2003/0105091, WO 01/37820, US 6.235.764, WO 01/32651, US 6.630.500,
US 6.515.004, US 6.713.485, US 5.521.184, US 5.770.599, US 5.747.498, WO 02/68406, WO 02/66470, WO
En algunas realizaciones, la combinacion comprende una composiciOn de la presente invencion en combinaci6n con
al menos un agente antiangiogenico. Los agentes incluyen composiciones quimicas preparadas de manera sintetica
in vitro, anticuerpos, regiones de union a antigeno, radionuclidos, y combinaciones y conjugados de los mismos. Un
20 agente puede ser un agonista, antagonista, modulador alosterico, toxina o, mas generalmente, puede actuar para
inhibir o estimular su diana (por ejemplo, activaciOn o inhibici6n de receptor o enzima), y fomentar de ese modo la
muerte celular o detener el crecimiento celular.
Los agentes antitumorales a modo de ejemplo incluyen HERCEPTINTm (trastuzumab), clue puede usarse para tratar
el cancer de mama y otras formas de cancer, y RITUXANTm (rituximab), ZEVALINIM (ibritumomab tiuxetan) y
25 LYMPHOCIDETm (epratuzumab), que pueden usarse para tratar linfoma no Hodgkin y otras formas de cancer,
GLEEVACTM
que puede usarse para tratar leucemia mieloide cronica y tumores del estroma gastrointestinal, y
BEXXARTM (yodo 131-tositumomab) que puede usarse para el tratamiento de linfoma no Hodgkin.
Los agentes antiangiogenicos a modo de ejemplo incluyen ERBITUXTm (IMC-C225), agentes inhibidores de KDR
(receptor de dominio cinasa) (por ejemplo, anticuerpos y regiones de uni6n a antigeno que se unen especificamente
30 al receptor de dominio cinasa), agentes anti-VEGF (por ejemplo, anticuerpos o regiones de uniOn a antigeno que se
unen especificamente a VEGF, receptores de VEGF solubles o una regi6n de uni6n a ligando de los mismos) tal
como AVASTINTm o VEGF-TRAPTm, y agentes anti-receptor de VEGF (por ejemplo, anticuerpos o regiones de uniOn
a antigeno que se unen especificamente al mismo), agentes inhibidores de EGFR (por ejemplo, anticuerpos o
regiones de uniOn a antigeno que se unen especificamente at mismo) tat como ABX-EGF (panitumumab), IRESSATM
35 (gefitinib), TARCEVArm (erlotinib), agentes anti-Angl y anti-Ang2 (por ejemplo, anticuerpos o regiones de uniOn a
antigeno que se unen especificamente a los mismos o sus receptores, por ejemplo, Tie2fTek), y agentes inhibidores
de cinasa anti-Tie2 (por ejemplo, anticuerpos o regiones de union a antigeno que se unen especificamente al
mismo). Las composiciones farmaceuticas de la presente invenciOn tambien pueden incluir uno o mas agentes (por
ejemplo, anticuerpos, regiones de uni6n a antigeno o receptores solubles) que se unen especificamente y que
40 inhiben la actividad de factores de crecimiento, tales como antagonistas de factor de crecimiento de hepatocitos
(HGF, tambien conocido como factor de dispersi6n), y anticuerpos o regiones de union a antigen° que se unen
especificamente a su receptor quot;c-metquot;.
Otros agentes antiangiogenicos incluyen Campath, IL-8, B-FGF, antagonistas de Tek (Ceretti et al, publicacion
estadounidense n.° 2003/0162712; patente estadounidense n.° 6.413.932), agentes anti-TWEAK (por ejemplo,
45 anticuerpos que se unen especificamente o regiones de union a antigeno o antagonistas de receptores de TWEAK
solubles; vease, Wiley, patente estadounidense n.° 6.727.225), dominio de desintegrina ADAM para antagonizar la
uniOn de la integrina a sus ligandos (Fanslow etal. , publicaciOn estadounidense n.° 2002/0042368), anticuerpos antiefrina y/o anticuerpos anti-receptor de eph que se unen especificamente o regiones de union a antigeno (patentes
estadounidenses n.°s 5.981.245; 5.728.813; 5.969.110; 6.596.852; 6.232.447; 6.057.124 y los miembros de la familia
50 depatente de las mismas), y antagonistas anti-PDGF-BB (por ejemplo, anticuerpos que se unen especificamente o
regiones de uni6n a antigeno) asi como anticuerpos o regiones de uni6n a antigen° que se unen especificamente a
ligandos de PDGF-BB, y agentes inhibidores de cinasa de PDGFR (por ejemplo, anticuerpos o regiones de uniOn a
antigeno que se unen especificamente al mismo).
Agentes antiangiogenicos/antitumorales adicionales incluyen: SD-7784 (Pfizer, EE.UU.); cilengitida (Merck KGaA,
Alemania, documento EPO 770622); pegaptanib octasodico, (Gilead Sciences, EE.UU.); Alfastatin, (BioActa, RU);
M-PGA, (Celgene, EE.UU., documento US 5712291); ilomastat, (Arriva, EE.UU., documento US 5892112);
emaxanib, (Pfizer, EE.UU., documento US 5792783); vatalanib, (Novartis, Suiza); 2-metoxiestradiol, (EntreMed,
EE.UU.); TLC ELL-12, (Elan, lrlanda); acetato de anecortave, (Alcon, EE.UU.); AcM alfa-D148, (Amgen, EE.UU.);
CEP-7055,(Cephalon, EE.UU.); AcM anti-Vn, (Crucell, Paises Bajos) DAC:antiangiogenico, (ConjuChem, Canada);
angiocidina, (InKine Pharmaceutical, EE.UU.); KM-2550, (Kyowa Hakko, Jap6n); SU-0879, (Pfizer, EE.UU.); CGP79787, (Novartis, Suiza, documento EP 970070); tecnologia ARGENT, (Ariad, EE.UU.); YIGSR-Stealth, (Johnson &
Johnson, EE.UU.); fragmento E de fibrinOgeno, (BioActa, RU); inhibidor de la angiogenesis, (Trigen, RU); TBC-1635,
(Encysive Pharmaceuticals, EE.UU.); SC-236, (Pfizer, EE.UU.); ABT-567, (Abbott, EE.UU.); metastatina, (EntreMed,
EE.UU.); inhibidor de la angiogenesis, (Tripep, Suecia); maspina, (Sosei, Japan); 2-metoxiestradiol, (Oncology
Sciences Corporation, EE.UU.); ER-68203-00, (IVAX, EE.UU.); Benefin, (Lane Labs, EE.UU.); Tz-93, (Tsumura,
Japon); TAN-1120, (Takeda, Jap6n); FR-111142, (Fujisawa, Jap6n, documento JP 02233610); factor plaquetario 4,
(RepliGen, EE.UU., documento EP 407122); antagonista de factor de crecimiento endotelial vascular, (Borean,
Dinamarca); terapia contra el cancer, (Universidad de Carolina del Sur, EE.UU.); bevacizumab (DCIp), (Genentech,
EE.UU.); inhibidores de la angiogenesis, (SUGEN, EE.UU.); XL 784, (Exelixis, EE.UU.); XL 647, (Exelixis, EE.UU.);
AcM, integrina alfa5beta3, segunda generacion, (Applied Molecular Evolution, EE.UU. y MedImmune, EE.UU.);
terapia genica, retinopatia, (Oxford BioMedica, RU); clorhidrato de enzastaurina (USAN), (Lilly, EE.UU.); CEP 7055,
(Cephalon, EE.UU. y Sanofi-Synthelabo, Francia); BC 1, (Institut° Genoves de Investigacion del Cancer, Italia);
inhibidor de la angiogenesis, (Alchemia, Australia); antagonista de VEGF, (Regeneron, EE.UU.); agente
antiangiogenico derivado de BPI y rBPI 21, (X0MA, EE.UU.); PI 88, (Progen, Australia); cilengitida (DCIp), (Merck
KGaA, Alemania; Universidad Tecnica de MOnich, Alemania, FundaciOn de Investigacion y Clinica Scripps, EE.UU.);
cetuximab (DCI), (Aventis, Francia); AVE 8062, (Ajinomoto, Japan); AS 1404, (Cancer Research Laboratory, Nueva
Zelanda); SG 292, (Telios, EE.UU.); endostatina, (Hospital Infantil de Boston, EE.UU.); ATN 161, (Attenuon,
EE.UU.); ANGIOSTATINA, (Hospital Infantil de Boston, EE.UU.); 2-metoxiestradiol, (Hospital Infantil de Boston,
EE.UU.); ZD 6474, (AstraZeneca, RU); ZD 6126, (Angiogene Pharmaceuticals, RU); PPI 2458, (Praecis, EE.UU.);
AZD 9935, (AstraZeneca, RU); AZD 2171, (AstraZeneca, RU); vatalanib (DCIp), (Novartis, Suiza y Schering AG,
Alemania); inhibidores de la ruta del factor tlsular, (EntreMed, EE.UU.); pegaptanib (DICp), (Gilead Sciences,
EE.UU.); xantorrizol, (Universidad de Yonsei, Corea del Sur); vacuna, a base de genes, VEGF-2, (Fundacion de
Investigacion y Clinica Scripps, EE.UU.); SPV5.2, (Supratek, Canada); SDX 103, (Universidad de California en San
Diego, EE.UU.); PX 478, (ProlX, EE.UU.); METASTATINA, (EntreMed, EE.UU.); troponina I, (Universidad de
Harvard, EE.UU.); SU 6668, (SUGEN, EE.UU.); OXI 4503, (OXiGENE, EE.UU.); o-guanidinas, (Dimensional
Pharmaceuticals, EE.UU.); motuporamina C, (Universidad de la Columbia Britanica, Canada); CDP 791, (Celltech
Group, RU); atiprimod (DCIp), (GlaxoSmithKline, RU); E 7820, (Eisai, Japan); CYC 381, (Universidad de Harvard,
EE.UU.); AE 941, (Aeterna, Canada); vacuna, angiogenesis, (EntreMed, EE.UU.); inhibidor del activador del
plasminogen° de tipo urocinasa, (Dendreon, EE.UU.); oglufanida (DCIp), (Melmotte, EE.UU.); inhibidores del HIF-1
alfa, (Xenova, RU); CEP 5214, (Cephalon, EE.UU.); BAY RES 2622, (Bayer, Alemania); angiocidina, (InKine,
EE.UU.); A6, (Angstrom, EE.UU.); KR 31372, (Institut° Coreano de Investigacion de Tecnologia Quimica, Corea del
Sur); GW 2286, (GlaxoSmithKline, RU); EHT 0101, (ExonHit, Francia); CP 868596, (Pfizer, EE.UU.); CP 564959,
(OSI, EE.UU.); CP 547632, (Pfizer, EE.UU.); 786034, (Glaxo SmithKline, RU); KRN 633, (Kirin Brewery, Jap6n);
sistema de administracion de farmacos, intraocular, 2-metoxiestradiol, (EntreMed, EE.UU.); anginex, (Universidad de
Maastricht, Paises Bajos, y Universidad de Minnesota, EE.UU.); ABT 510, (Abbott, EE.UU.); ML 993, (Novartis,
Suiza); VEGI, (ProteomTech, EE.UU.); inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa, (Instituto Nacional del
Envejecimiento, EE.UU.); SU 11248, (Pfizer, EE.UU. y SUGEN EE.UU.); ABT 518, (Abbott, EE.UU.); YH16, (Yantai
Rongchang, China); S-3APG, (Hospital Infantil de Boston, EE.UU. y EntreMed, EE.UU.); AcM, KDR, (ImClone
Systems, EE.UU.); AcM, alfa5 beta1, (Protein Design, EE.UU.); inhibidor de cinasa KDR, (Celltech Group, RU, y
Johnson & Johnson, EE.UU.); GFB 116, (Universidad del Sur de Florida, EE.UU. y Universidad de Yale, EE.UU.);
CS 706, (Sankyo, JapOn); profarmaco de combretastatina A4, (Universidad Estatal de Arizona, EE.UU.);
condroitinasa AC, (IBEX, Canada); BAY RES 2690, (Bayer, Alemania); AGM 1470, (Universidad de Harvard,
EE.UU., Takeda, Jap6n, y TAP, EE.UU.); AG 13925, (Agouron, EE.UU.); tetratiomolibdato, (Universidad de
Michigan, EE.UU.); GCS 100, (Universidad Estatal de Wayne, EE.UU.) CV 247, (Ivy Medical, RU); CKD 732, (Chong
Kun Dang, Corea del Sur); AcM, factor de crecimiento endotelial vascular, (Xenova, RU); irsogladina (DCI), (Nippon
Shinyaku, Japan); RG 13577, (Aventis, Francia); WX 360, (VVilex, Alemania); escualamina (DCIp), (Genaera,
EE.UU.); RPI 4610, (Sirna, EE.UU.); terapia contra el cancer, (Marinova, Australia); inhibidores de heparanasa,
(InSight, Israel); KL 3106, (Kolon, Corea del Sur); Honokiol, (Universidad de Emory, EE.UU.); ZK CDK, (Schering
AG, Alemania); ZK Angio, (Schering AG, Alemania); ZK 229561, (Novartis, Suiza, y Schering AG, Alemania); XMP
300, (X0MA, EE.UU.); VGA 1102, (Taisho, Japan); moduladores del receptor de VEGF, (Pharmacopeia, EE.UU.);
antagonistas de VE-cadherina-2, (ImClone Systems, EE.UU.); vasostatina, (lnstitutos Nacionales de Salud, EE.UU.);
vacuna, Flk-1, (ImClone Systems, EE.UU.); TZ 93, (Tsumura, Jap6n); TumStatin, (Hospital Beth Israel, EE.UU.); FLT
1soluble truncado (receptor de factor de crecimiento endotelial vascular 1), (Merck & Co, EE.UU.); ligandos de Tie2, (Regeneron, EE.UU.); e inhibidor de trombospondina 1, (FundaciOn Allegheny sobre Salud, Educacion e
InvestigaciOn, EE.UU.).
Alternativamente, los presentes compuestos pueden usarse tambien en terapias conjuntas con otros agentes
antineoplasicos, tales como antagonistas de VEGF, otros inhibidores de cinasa incluyendo inhibidores de p38,
inhibidores de KDR, inhibidores de EGF e inhibidores de CDK, inhibidores de TNF, inhibidores de metaloproteasas
de la matriz (MMP), inhibidores de COX-2 incluyendo celecoxib, AINE, o inhibidores de avi33.
La presente invenciOn da a conocer procedimientos para la preparaci6n de un compuesto de fOrmula I. En la familia
de compuestos de fOrmula I tambien se incluyen las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos. El termino
quot;sales farmaceuticamente aceptablesquot; abarca sales comunmente usadas para formar sales de metales alcalinos y
5 para formar sales de adicion de acidos libres o bases libres. La naturaleza de la sal no es critica, siempre que sea
farmaceuticamente aceptable. Pueden prepararse sales de adici6n de acid° farmaceuticamente aceptables
adecuadas de compuestos de formula I a partir de un acid° inorganic° o a partir de un acid° organic°. Ejemplos de
tales acidos inorganicos son acid° clorhidrico, bromhidrico, yodhidrico, nitrico, carbonic°, sulfuric° y fosforico. Los
acidos organicos apropiados pueden seleccionarse de clases alifaticas, cicloalifaticas, aromaticas, arilalifaticas,
10 heterociclicas, carboxilicas y sulfonicas de acidos organicos, ejemplos de los cuales son acid° fOrmico, acetic°,
adipico, butirico, propi6nico, succinico, glicOlico, gluconico, lactic°, malico, tartaric°, citrico, ascorbic°, glucuronico,
maleico, fumarico, piruvico, aspartico, glutamico, benzoico, antranilico, mesilico, 4-hidroxibenzoico, fenilacetico,
mandelico, embonico (pamoico), metanosulfOnico, etanosulfonico, etanodisulfonico, bencenosulfonico, pantotenico,
2-hidroxietanosulfonico, toluenosulfOnico, sulfanilico, ciclohexilaminosulfonico, canforico, canforsulfOnico,
15 digluconico, ciclopentanopropiOnico, dodecilsulfOnico, glucoheptanoico, glicerofosfonico, heptanoico, hexanoico, 2hidroxi-etanosulfOnico, nicotinico, 2-naftalenosulfOnico, oxalic°, palmoico, pectinico, persulfurico, 2-fenilpropionico,
picrico, pivalico, propionico, succinico, tartaric°, tiocianico, mesilico, undecanoico, estearico, algenico, 3hidroxibutirico, salicilico, galactarico y galacturonico. Las sales de adicion de base farmaceuticamente aceptables
adecuadas de compuestos de fOrmula I incluyen sales metalicas, tales como sales preparadas a partir de aluminio,
20 calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc, o sales preparadas a partir de bases organicas incluyendo aminas
primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas ciclic,as, tales como cafeina, arginina,
dietilamina, N-etil-piperidina, aistidina, glucamina, isopropilamina, lisina, morfolina, N-etil-morfolina, piperazina,
piperidina, trietilamina, trimetilamina. Todas estas sales pueden prepararse mediante medios convencionales a partir
del compuesto correspondiente de la invencion haciendo reaccionar, por ejemplo, el acid° o la base apropiados con
25 el compuesto de fOrmula I. Cuando un grupo basic° y un grupo acid° estan presentes en la misma molecula, un
compuesto de formula I puede formar tambien sales internas.
PROCEDIMIENTOS DE SiNTESIS GENERALES
Los compuestos de la invencion pueden sintetizarse segOn los siguientes procedimientos de los esquemas 1-10, en
los que los sustituyentes son tal como se definieron para la formula I anterior, excepto cuando se indique de otro
30 modo.
Se usan las siguientes abreviaturas en toda la memoria descriptiva:
HOAc acid°acetic°
MeCN, CH3CN -acetonitrilo
NH3 amoniaco
35 NH4CI clorurode amonio
Ar arg6n
HBTA hexafluorofosfatode 0-benzotriazol-1-il-N,N,N',NAetrametiluronio
HATU hexafluorofosfatode 0-(7-azabenzotriazol-1-i1)-N,N,N',NAetrametiluronio
PyBop hexafluorofosfato de benzotriazol-1-11-oxi-tripirrolidino-fosfonio
40 Pd2(dba)3 bis(dibencilidenacetona)paladio
BINAP 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
TEAC carbonatode bis(tetra-etilamonio)
BBr3 tribromurode boro
BSA albOmina de suero bovino
45 Br2 bromo
BOG butiloxicarbonilo
C52CO3 carbonatode cesio
CHCI3 cloroformo
CDCI3 cloroformodeuterado
Cu cobre
Cul yodurode cobre (I)
Et20 dietileter
DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DIBAL hidrurode diisobutilalumino
DIAD azodicarboxilatode diisopropilo
DIEA diisopropiletilamina
DMF dimetilformamida
DMAP 4-dimetilaminopiridina
DMSO dimetilsulfoxido
EDC, EDCI clorhidratode 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
dppa difenilfosforilazida
Et0Ac acetatode etilo
FBS suerobovino fetal
gramo
h hora
HBr acid°bromhidrico
HCI -acidoclorhidrico
HOBt 1-hidroxibenzotriazolhidratado
H2 hidr6geno
H202 perOxidode hidrOgeno
Fe hierro
LiHMDS bis(trimetilsiliI)-amiduro de litio
LDA diisopropilamidurode litio
MCPBA -acidometa-cloroperbenzoico
MgSO4 sulfatode magnesio
Me0H, CH3OH metanol
Mel -yodurode metilo
CH2Cl2, DCM clorurode metileno
NMP N-metilpirrolidinona
mL, ml mililitro
N2 nitrogeno
Pd/C paladiosobre carbono
Pd(OAc)2 acetatode paladio
Pd(OH)2 -hidr6xidode paladio
Pd(PPh3)4 tetrakis(trifenilfosfina)paladio
Pd(dppf)C12 clorurode 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio
PBS solucionsauna tamponada con fosfato
POCI3 oxiclorurode fOsforo
K2CO3 carbonatode potasio
5 KOH hidroxidode potasio
TA temperaturaambiente
NaHCO3 bicarbonatode sodio
NaBH4 borohidrurode sodio
NaBH3CN cianoborohidrurode sodio
10 NaOtBu terc-butOxidode sodio
NaOH hidroxidode sodio
NaC102 cloritode sodio
NaCI clorurode sodio
NaHPO4 bifosfatode sodio
15 NaH hidrurode sodio
Nal yodurode sodio
Na2SO4 sulfatode sodio
TBTU tetrafluoroborato de 0-benzotriazol-1-il-N,N,N',NAetrametiluronio
THF tetrahidrofurano
20 Et3N, TEA trietilamina
TFA acidotrifluoroacotico
P(t-bu)3 tri(terc-butil)fosfina
H20 agua
Aunque las propiedades farmacolOgicas de los compuestos de formula I varian con el cambio estructural, en
25 general, la actividad que presentan los compuestos de formula I pueden demostrarse in vivo. Las propiedades
farmacologicas de los compuestos de esta invencion pueden confirmarse mediante varios ensayos farmacologicos in
vitro. Los ensayos farmacologicos a modo de ejemplo que siguen se han Ilevado a cabo con los compuestos segiin
la invenciOn y sus sales. Compuestos de la presente invenciOn mostraron inhibicion de la cinasa c-Met a dosis
menores que 10 M.
30 Esquema 1
Pdgdbah
tigando X-phos
KOAc
H2N
sat. de Pd
Ejemplo 1:
N-(4-(3-Amino-1H-indazol-4-11)-3-fluorofeni1)-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamida. Se carg6
un tubo sellable con aducto de PdC12(dppf)-CH2Cl2 (0,014 g, 0,017 mmol), N-(3-fluoro-4-(4)4,5,5-tetrametil-1,3,25 dioxaborolan-2-ipfeni1)-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamida (0,150 g, 0,34 mmol), 4-yodo1H-indazol-3-amina (0,089 g, 0,34 mmol), NaHCO3 (0,38 ml, 0,75 mmol), dioxano (4,0 ml) y se cubrio con nitrogeno.
Se sello el recipiente y se calento a 80°C durante 16 h. Se permiti6 que se enfriara la mezcla hasta ta y se diluy6 con
acetato de etilo. Se lavo la fase organica con agua y salmuera, se sec6 sobre Na2SO4, se filtro y se evapor6. Se
purifico la mezcla mediante cromatografia ultrarrapida con un eluyente de gradiente de metanol a del 0% al 10% en
10 acetato de etilo. Se obtuvo el compuesto del titulo como un sOlido de color tostado (80 mg, 50%). EM (ESI de ion
pos.) m/z= 457 (MH+). Masa calc. para C25H21FN602: 456,48. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,74 (s, 1H), 11,01
(s, 1H), 7,85-7,88 (m, 1H), 7,58-7,62, 7,50-7,60 (m, 1H), 7,46 (d, J= 7,45 Hz, 2H), 7,27-7,6 (m, 4H), 6,80-6,85 (m,
1H), 4,23 (s, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,6 (s, 3H).
Los compuestos de los ejemplos 2-9 se prepararon usando un protocolo similar al ejemplo 1:
15 Ejemplo 2:
N-(4-(1-Amino-5-isoquinolini1)-3-fluorofeni1)-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamida. EM (ES1
de ion pos.) m/z= 468 (MH+). Masa calc. para C27H22FN502: 467,49. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,07 (s, 1H),
8,25 (d, J = 7,45, 1H), 7,86 (d, J= 12 Hz, 1H), 7,76 (d, J= 6,07 Hz, 1H), 7,58-7,62 (m, 2H), 7,50-7,55 (m, 3H), 7,45 (d,
20 J=7,60 Hz, 2H), 7,30-7,35 (m, 2H), 6,89 (sa, 2H), 6,50-6,55 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 2,72 (s, 3H).
Ejemplo 3:
OH
N-(4-(1-Amino-5-isoquinolini1)-3-fluorofeni1)-1-(2-hidroxilo-2-metilpropil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidro-1H-pirazol-4carboxamida. EM (ESI de ion pos.) m/z= 526 (MH+). Masa calc. para C30H28FN503: 525,58.
25 Ejemplo 4:
21
N-(3-Fluoro-4-(5-isoquinolinil)feni1)-1,5-dimetil-3-oxo-2-feni1-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamida. EM (ESI de ion
pos.) m/z= 453 (MH+). Masa calc. para C27H21FN402: 452,48.
Ejemplo 5:
OH
N-(4-(3-Amino-1H-indazol-4-0-3-fluorofeni1)-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidro-1H-pirazol-4carboxamida. EM (ESI de ion pos.) m/z= 515 (MH+). Masa calc. para C28H27FN603: 514,56.
Ejemplo 6:
10 N-(3-fluoro-4-(5-isoquinolinil)feni1)-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-metil-3-oxo-2-feni1-2,3-dihidro-1H-pirazol-4carboxamida. EM (ESI de ion pos.) m/z= 511 (MH+). Masa calc. para C30H27FN403: 510,56. 1H-RMN (400 MHz,
DMSO-d6) 8 11,04 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,50 (d, J = 6,0, 1H), 8,18-8,22 (m, 1H), 7,94 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 7,75-7,78
(m, 2H), 7,53-7,60 (m, 2H), 7,40-7,50 (m, 4H), 7,36 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 3,30 (s, 2H), 2,81 (s, 3H), 0,97 (s, 6H).
Ejemplo 7:
N-(2-Fluoro-4-(5-isoquinolinil)feni1)-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-metil-3-oxo-2-feni1-2,3-dihidro-1H-pirazol-4carboxamida. EM (ESI de ion pos.) m/z= 511 (MH+). Masa calc. para C301-127FN403: 510,56.
Ejemplo 8:
OH
N-(4-(3-Amino-1H-indazol-4-il)feni1)-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidro-1H-pirazol-4carboxamida. EM (ESI de ion pos.) m/z= 497 (MH+). Masa calc. para C28H28FN603: 496,57
Ejemplo 9:
10 N-(3-Fluoro-4-pirido[3,4-d]piridazin-1-ilfeni1)-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamida. EM (ESI
de ion pos.) m/z= 455 (MH+). Masa calc. para C31H30FN403: 454,46
Ejemplo 10:
N--)40.2
1-(2-Hidroxi-2-metilpropil)-N-(4-(5-isoquinolini1)-3-metilfeni1)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidro-1H-pirazol-4carboxamida. Se cargo un tubo sellable con aducto de PdC12(dppf)-CH2C12 (0,013 g, 0,016 mmol), acid° isoquinolin5-ilbordnico (0,057 g, 0,33 mmol), N-(4-bromo-3-metilfeni1)-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-metil-3-oxo-2-feni1-2,3-dihidro
5 1H-pirazol-4-carboxamida (0,150 g, 0,33 mmol) y 4 ml de dioxano. A esta mezcla, se le ariadie disolucion de
NaHCO3 (0,49 ml, 0,98 mmol) y se cubrio la mezcla de reaccion con N2. Se sello el recipiente y se calento a 80°C
durante 19 h. Se permiti6 que se enfriara la mezcla hasta ta, se filtro a traves de un lecho de Celite usando acetato
de etilo como eluyente y se lave la fase organica con agua, salmuera, se sec6 sobre Na2SO4, se filtro y se evapor6.
Se purified la mezcla mediante cromatografia ultrarrapida usando una mezcla de Me0H en Et0Ac como eluyente.
10 Seaisle el compuesto del titulo como un solid° de color blanquecino (80 mg). EM (ESI de ion pos.) m/z= 507 (MH+).
Masa calc. para C311-130FIN1403: 506,60. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 10,86 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,45 (d, J = 5,9
Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,74-7,80 (m, 1H), 7,56-7,85 (m, 5H), 7,44-7,50 (m, 1H), 7,37 (d, J = 7,7 Hz, 2H),
7,25 (d, J= 5,8 Hz, 1H), 7,17 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 3,31 (s, 2H), 2,82 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 0,98 (s, 6H).
Esquema 2
NH2
Pd(PPh3)4, Na2CO3, HATU, DCM, ta
I-120, Et0H, PhMeMOT
15
Ejemplo 11
N-(3-Fluoro-4-(isoquinolin-5-il)feni1)-1-((S)-2-hidroxipropil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamida.
Se suspendieron 3-fluoro-4-(isoquinolin-5-il)bencenamina (309,9 mg, 1301 1.tmol) y acid° (S)-1-(2-hidroxipropil)-5
metil-3-oxo-2-feni1-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxilico (359 mg, 1301 4mol) en DCM (6,5 ml) y DMF (0,65 ml) y se
afiadio HATU (579 mg, 1523 pmol). Se agit6 la reacciOn bajo nitrogen° durante 5 dias, y luego se filtro. Se lavo el
5 sOlido con DCM, y se concentr6 el filtrado y se purific6 sobre gel de silice (DCM / Me0H 50:1 -gt;40:1 -gt; 30:1-gt; 10:1.
Se recogieron las fracciones con producto, se concentraron, se trataron con Me0H y se filtraron. Se lavo el solid°
con Me0H, se recogi6, se sec6 a alto vacio proporcionando la N-(3-fluoro-4-(isoquinolin-5-il)feni1)-1-((S)-2hidroxipropil)-5-metil-3-oxo-2-feni1-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamida deseada (216,0 mg, 435,0 mmol,
rendimiento del 33%). EM (ESI de ion pos.) m/z: 497 (MH+). Masa exacta calc. para C291-125FN403: 496. 1H-RMN
10 (400 MHz, CDCI3) 8 10,93 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,49 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 8,01 (dd, J= 7,0 Hz, 3,0 Hz, 1H), 7,87 (dd, J
= 12,0 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,71 -7,64 (m, 2H), 7,59 -7,52 (m, 3H), 7,48 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,42 -7,34 (m, 3H), 7,31 (d,
J= 8,0 Hz, 1H), 4,00 -3,83 (m, 2H), 3,72 (dd, J= 15,0 Hz, 3,0 Hz, 1H), 2,89 (s, 3H), 1,29 -1,24 (m, 1H), 1,11 (d, J =
6,0 Hz, 3H).
Los compuestos de los ejemplos 12 y 13 se prepararon usando un protocolo similar at ejemplo 11:
15 Ejemplo 12:
HO
N-(3-Fluoro-4-(isoquinolin-5-il)feni1)-1-((R)-2-hidroxipropil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamida.
EM (ESI de ion pos.) m/z: 497 (MH+). Masa exacta calc. para C29H25FN403: 496.
Ejemplo 13:
OH
1-(2-Hidroxi-2-metilpropil)-5-metil-N-(4-(1-(3-morfolinopropilamino)-isoquinolin-5-ipfeni1)-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidro-1Hpirazol-4-carboxamida.
EM (ESI de ion pos.) m/z: 635 (MH+). Masa exacta calc. para C37H42N604: 634. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) 8 10,76
(s, 1 H), 9,23 (s, 1 H), 8,66 (d, J=8,18 Hz, 1 H), 7,63 -7,75 (m, 4 H), 7,34 -7,51 (m, 4 H), 7,20 -7,26 (m, 3 H), 7,08
25 (d, J=7,31 Hz, 1 H), 3,79 - 4,0 (m, 10 H), 3,32 (s, 4 H), 2,83 (s, 3 H), 2,36 (s, 2 H), 1,08 (s, 6 H)
Ejemplo 14:
OH
N-(4-(1-(2-(Dimetilamino)etilamino)isoquinolin-5-11)feni1)-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-metil-3-oxo-2-feni1-2,3-dihidro1H-pirazol-4-carboxamida.
Se afiadi6 5-bromo-N-(2-(dimetilamino)etil)isoquinolin-1-amina (0,068 g, 0,2 mmol) a un vial para microondas
5 equipado con una barrita de agitaci6n, junto con 1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-N-(4-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)feni1)-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamida (0,2 g, 0,3 mmol). Entonces se atiadio
1,4-dioxano (3 ml, 35 mmol) a la mezcla, seguido por K2CO3 2 M (0,5 ml). Luego de anadio Fibrecat (2,93% de Pd,
0,010 g) a la mezcla. Se tap6 el vial, luego se puso en un microondas de CEM durante 10 minutos a 120°C con
80 vatios de potencia suministrados a traves de una caracteristica Powermax. Se diluyo la mezcla con DCM y agua,
10 entonces se recogi6 la fase organica mediante extracciOn con DCM (3 x 10 ml). Se secaron las fases organicas
combinadas sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacio. Se purific6 el producto bruto mediante
cromatografia con amino-propilo de ISCO usando Me0H/DCM como eluyente. Esto proporciono los compuestos del
titulo como un solid° amorfo de color tostado (85 mg). EM (ESI de ion pos.) m/z: 579 (MH+). Masa exacta calc. para
C34H38N603: 578.
15 Los compuestos de los ejemplos 15 y 16 se prepararon usando un protocolo similar al ejemplo 14:
Ejemplo 15:
OH
N-(4-(1-((2-(Dimetilamino)etil)(metil)amino)isoquinolin-5-il)feni1)-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-metil-3-oxo-2-feni1-2,3dihidro-1H-pirazol-4-carboxamida. EM (ESI de ion pos.) m/z: 593 (MH+). Masa exacta calc. para C35H40N603: 592.
20 Ejemplo 16:
OH
N-(4-(1-((3-(Dimetilamino)propil)(metil)amino)isoquinolin-5-il)feni1)-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-metil-3-oxo-2-feni1-2,3dihidro-1H-pirazol-4-carboxamida. EM (ESI de ion pos.) m/z: 607 (MH+). Masa exacta calc. para C36H42N603: 606.
Ejemplo 17:
5
N-(3-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)feni1)-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidro-1H-pirazol-4carboxamida. Se cargo un tubo sellable de 75 ml con Pd2dba3 (0,0453 g, 0,0495 mmol), 2-(diciclohexilfosfino)2',4',6'-tri-1-propil-1,1'-bifenilo (0,0943 g, 0,198 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-i1)1,3,2-dioxaborolano (0,905 g, 3,56 mmol), N-(4-bromo-3-fluorofeni1)-1,5-dimetil-3-oxo-2-feni1-2,3-dihidro-1H-pirazol-4
10 carboxamida (0,800 g, 1,98 mmol), acetato de potasio (0,388 g, 3,96 mmol) y 6 ml de dioxano y se cubriO con N2. Se
sello el recipiente y se calentO a 80°C durante 16 h. Se permitio que se enfriara la mezcla hasta ta, se diluy6 con
40 ml de Et0Ac, se lavO con agua y salmuera. Se sec6 la fase organica sobre Na2SO4, se filtro y se evaporo. Se
purifico la mezcla mediante cromatografia ultrarrapida usando un gradiente de Et0Ac en DCM como eluyente. Se
recogi6 el compuesto del titulo como un solido de color tostado (815 mg). EM (ESI de ion pos.) m/z: 452 (MH+).
15 Masa exacta calc. para C24H27BFN304: 451.
Los compuestos de los ejemplos 18 y 19 se prepararon usando un protocolo similar al ejemplo 17:
Ejemplo 18:
N-(3-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-11)feni1)-1-(2-hidroxi-2-metilproPil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,320 dihidro-1H-pirazol-4-carboxamida.
27
Ejemplo 19:
N-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)feni1)-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3dihidro-1H-pirazol-4-carboxamida.
5 Ejemplo 20:
1-(2-Hidroxi-2-metilpropil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-11)feni1)-2,3-dihidro-1Hpirazol-4-carboxamida. Se cargo un matraz con acid° 1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-metil-3-oxo-2-feni1-2,3-dihidro-1Hpirazol-4-carboxilico (0,500 g, 1,72 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencenamina (0,377 g,
10 1,72 mmol), K2CO3 (0,476 g, 3,44 mmol), HATU (0,982 mg, 2,58 mmol) y CH2Cl2 (10 ml) y se agito la mezcla a ta
durante 14 h. Se diluyo la mezcla con CHCI3 (100 ml), se lavo con agua y NaHCO3 sat. Se sec6 la fase organica
sobre Na2SO4, se filtrO y se evaporo. Se obtuvo el compuesto del titulo como un solido de color blanco (873 mg). EM
(ESI de ion pos.) m/z: 492 (MH+). Masa exacta calc. para C27H34BN305: 491.
Los compuestos de los ejemplos 21-24 se prepararon usando un protocolo similar al ejemplo 20:
15 Ejemplo 21:
N-(4-Bromo-3-fluorofeni1)-1,5-dimetil-3-oxo-2-feni1-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamida. EM (ESI de ion pos.) m/z:
404 (MH+). Masa exacta calc. para C18H15BrFN302: 404.
Ejemplo 22:
N-(4-Bromo-2-fluorofeni1)-1,5-dimetil-3-oxo-2-feni1-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamida. EM (ESI de ion pos.) m/z:
404 (MH+). Masa exacta calc. para C18H15BrFN302: 404.
Ejemplo 23:
N-(4-Bromo-3-metilfeni1)-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamida. EM
(ESI de ion pos.) m/z: 458 (MH+). Masa exacta calc. para C22H24BrN303: 458.
Ejemplo 24:
OH
10 N-(4-Bromo-3-fluorofen il)-1-(2-h idroxi-2-metilpropil)-5-nnetil-3-oxo-2-fen 11-2,3-d ih idro-1 H-pirazol-4-carboxamida.
Esquema 3
BnCO2C1
Ca(014)2
1,4-dioxano
HO7c)
H2
Me0)-1
Pd/C
Ejemplo 25:
5-Metil-3-oxo-2-feni1-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxilato de bencilo. Se calentO hasta 50°C una suspension de 3metil-1-feni1-1H-pirazol-5-ol (10,0 g, 57 mmol) e hidr6xido de calcio (8,5 g, 115 mmol) en 1,4-dioxano seco (100 ml)
durante 20 min. Se enfrio bruscamente la suspension hasta 10°C y se ariadio cloroformiato de bencilo (8,2 ml,
57 mmol) en dioxano (10 ml). Se calento la suspensi6n resultante hasta 90°C durante 3 h, se enfri6 hasta 25°C y
entonces, se ariadio HCI 1 M (200 ml) muy frio (0°C). Se agitO la mezcla a 25°C durante la noche. Se lav6 un solid°
recogido mediante filtracion con Et0H frio (2x25 ml) y eter (50 ml), se seco a 80°C (baho de arena) expuesto a aire
durante 4 h dando el compuesto del titulo (14,0 g, rendimiento del 79%) como un sOlido de color blanquecino. EM
(ESI de ion pos.) m/z: 309 (MH+). Masa exacta calc. para C18H16N203 308.
10 Ejemplo 26:
1-(2-Hidroxi-2-metilpropil)-5-metil-3-oxo-2-feni1-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxilato de bencilo. A una suspension con
agitacion de 5-hidroxi-3-metil-1-feni1-1H-pirazol-4-carboxilato de bencilo (3380 mg, 11 mmol) en clorobenceno
(30 ml) a 10°C bajo nitr6geno se le ahadio trimetilaluminio (16 ml, 33 mmol, 2 M en tolueno). La temperatura interna
15 alcanzo los 27°C. A 25°C, se atiadi6 1,2-epoxi-2-metilpropano (1000 mg, 16 mmol). Se agit6 la mezcla de reacci6n
durante 3 h a 25°C, y entonces se diluyo con THF (500 ml). Se enfri6 bruscamente la mezcla resultante hasta 10°C,
y se afiadio sulfato de sodio decahidratado (2 g). Tras 1 h, se atiadieron otros 2 g de sulfato de sodio decahidratado.
Tras 2 h, se Mit el gel a trues de un lecho de Celite y se lava con Et0Ac (3x100 ml). Entonces se lavO el filtrado
con HCI 1 M ac. (50 ml) y salmuera. Se sea) la fase organica sobre MgSO4 y se concentrO. Se purifico el residuo
20 con cromatografia con 120 g de silice (Et0Ac al 30gt;90%/hex), dando el compuesto del titulo (1,11 g, rendimiento del
27%) como un sOlido amorfo. EM (ESI de ion pos.) m/z: 381 (MH+). Masa exacta calc. para C22H24N1204 380.
Ejemplo 27:
HO
Acido 1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-metil-3-oxo-2-feni1-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxilico. Se purg6 con arg6n una
25 disolucion con agitaci6n de 1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-metil-3-oxo-2-feni1-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxilato de
bencilo (300 mg, 789 'mot) en Me0H (10 ml) durante 10 min. A esta disoluciOn se le ahadio Pd/C (40 mg), y se agito
la mezcla durante 3 h bajo un globo de hidr6geno. Se monitorizo la reacci6n mediante CL-EM. Se filtro la mezcla de
reaccion mezcla a traves de un lecho de Celite y se concentr6 a presi6n reducida dando el compuesto del titulo
(220 mg, rendimiento del 96,1%) como un sOlido de color blanquecino. EM (ESI de ion pos.) m/z: 291 (MH+). Masa
30 exacta calc. para C15H18N204 290.
Los compuestos de los ejemplos 28 y 29 se prepararon usando un protocolo similar al ejemplo 27:
Ejemplo 28:
Acido (S)-1-(2-hidroxipropil)-5-metil-3-oxo-2-feni1-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxilico. EM (ESI de ion pos.) m/z: 277
(MH+). Masa exacta calc. para C14F116N204: 276.
Ejemplo 29:
HO
Acido (R)-1-(2-hidroxipropil)-5-metil-3-oxo-2-feni1-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxilico. EM (ESI de ion pos.) m/z: 277
(MH+). Masa exacta calc. para C141-116N204: 276.
5 Ejemplo 30:
Acido (S)-1-(2-hidroxipropil)-5-metil-3-oxo-2-feni1-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxilico. A un matraz de fondo redondo
de 500 ml se le afiadio 5-metil-3-oxo-2-feni1-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxilato de bencilo (3,1 g, 10 mmol),
clorobenceno (30 ml) y se enfri6 la mezcla en un bano de hielo. Se ariadio el trimetilaluminio (25 ml, 50 mmol) y se
10 retir6 el ban° de hielo seguido por la adiciOn de (S)-2-metiloxirano (0,87 g, 15 mmol). Se agit6 la mezcla durante 1 h
y se enfri6 en un ban° de hielo con la adici6n de THE (60 ml). Se anadi6 sulfato de sodio decahidratado (3 g) a la
mezcla con precaucion (formaciOn de espuma) y se agito la mezcla durante 1 h. Se afiadi6 sulfato de sodio (10 g) y
se agit6 durante 1 h. Se filtrO la mezcla a trues de Celite, se lavo con cloroformo/isopropanol 4:1 y se concentro el
filtrado, se diluyo con cloroformo, se lavo con HCI 1 N y bicarbonato de sodio sat. Se sec6 la fase organica sobre
15 sulfato de sodio y se concentr6. Se purific6 el producto bruto mediante cromatografia sobre gel de since eluyendo
con metanol/cloroformo, proporcionando el compuesto del titulo como una espuma (1,5 g). EM (ESI de ion pos.) m/z:
367 (MH+). Masa exacta calc. para C21H22N204: 366.
El compuesto del ejemplo 31 se prepar6 usando un protocolo similar al ejemplo 30.
Ejemplo 31:
(R)-1-(2-hidroxipropil)-5-metil-3-oxo-2-feni1-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxilato de bencilo. ). EM (ESI de ion pos.)
m/z: 367 (MH+). Masa exacta calc. para C21H22N204: 366.
Ejemplo 32:
4-Yodo-1H-indazol-3-annina. Se calento a 110°C una mezcla de 2-fluoro-6-yodobenzonitrilo (5,040 g, 20 mmol),
hidrato de hidracina (10 ml, 319 mmol) y n-butanol (100 ml) durante 5 h y se permiti6 que se enfriara la mezcla hasta
ta. Se repartiO la mezcla entre 100 ml de Et0Ac y 200 ml de agua y se separaron las fases. Se extrajo la fase
acuosa con Et0Ac adicional (25 ml) y se combin6 con la fase organica. Se combinaron las fases organicas
5 combinadas y se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron. Se obtuvo el
1
compuesto del titulo como un sOlido de color blanquecino (5,25 g). H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) ö 11,79 (s, 1H),
7,34(d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,27 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 6,90-6,95 (m, 1H), 5,04 (s, 2H).
Esquema 4
m-CPBA
CI
NH2
10 Ejemplo 33:
N-Oxido de 5-bromoisoquinolina. A una disoluciOn de 5-bromoisoquinolina (10,65 g, 51,19 mmol) en CH2Cl2
(250 ml), se le anadio m-CPBA (9,717 g, 56,31 mmol) y se puso la mezcla a reflujo durante 20 h y se permiti6 que se
enfriara hasta ta. Se lavO la mezcla con Na2S03 sat. (75 ml), entonces 3 veces con NaOH 1 N, luego con salmuera.
15 SesecO la fase organica con Na2SO4, se filtro y se evapor6. Se cristalizo el residuo en CH2Cl2: Et20 produciendo el
compuesto del titulo como un solid° esponjoso de color blanco (4,58 g). EM (ESI de ion pos.) m/z: 224 (MH+). Masa
exacta calc. para C9H5BrNO: 224.
Ejemplo 34:
Cl
20 5-Bromo-1-cloroisoquinolina. A una disoluciOn de N-Oxido de 5-bromoisoquinolina (4,56 g, 20,4 mmol) en 100 ml de
CH2Cl2, se le anadio oxicloruro de fosforo (4,17 ml, 44,8 mmol) y se calento la mezcla a 45°C durante 4 h. Se
permitio que se enfriara la mezcla y se evaporo. Se anadieron agua y hielo de manera alterna, en porciones y se
ariadiO CH2Cl2 a la mezcla. Se hizo que la fase organica tuviese pH 14 con NaOH 1 M, y se lave) la fase organica con
NaHCO3 sat., se sec6 sobre Na2SO4, se filtro y se evaporo. Se trituro el solid° con metanol y se recogiO el
25 compuesto del titulo como un sOlido esponjoso de color blanquecino (3,93 g). EM (ESI de ion pos.) m/z: 242 (MH+).
Masa exacta calc. para C9H5BrCIN: 242.
Ejemplo 35:
5-Bromoisoquinolin-1-amina. Se combinaron acetamida (4,9 g, 82 mmol), 5-bromo-1-cloroisoquinolina (1,00 g,
30 4,1 mmol) y K2CO3 (2,8 g, 21 mmol) en un tubo sellado y se calento la mezcla a 200°C durante 1,5 h. Se permitio
que se enfriara la mezcla hasta ta y se suspendi6 el residuo solid° en 400 ml de agua. Se recogiO el solido de color
marrOn como el compuesto del titulo (750 mg). EM (ESI de ion pos.) m/z: 223 (MH+). Masa exacta calc. para
C9H7BrN2: 223.
Ejemplo 36:
5-Bromo-N-(3-(dimetilannino)propil)-N-metilisoquinolin-1-amina. Se anadio 5-bromo-1-cloroisoquinolina (0,2 g,
0,8 nnmol) a un vial para microondas, junto con piridina (3 ml, 37 mmol) con barrita de agitaci6n. Entonces se afiadio
N,N,Nquot;-trimetil-1,3-propanodiamina (0,32 ml, 1 mmol) a la mezcla, mientras se agitaba. Se puso el vial en un
5 microondas de CEM durante 10 minutos a 100°C, mientras que se suministraban 80 vatios de potencia a traves de
una caracteristica Powermax. Se diluyo la mezcla con DCM y agua y se extrajo la fase organica con DCM (3 x
10 ml). Se secaron los extractos organicos combinados sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacio. Se
purific6 el material bruto nnediante cromatografia sobre gel de amino-propil-silice de ISCO usando Me0H/DCM como
eluyente. Esto dio un solido amorfo de color tostado tras secar a alto vacio, que era el producto del titulo (65 mg).
10 EM(ESI de ion pos.) m/z: 324 (MH+). Masa exacta calc. para C15H20BrN3: 322.
Los compuestos de los ejemplos 37-39 se prepararon usando un protocolo similar al ejemplo 36:
Ejemplo 37:
5-Bronno-N-(3-morfolinopropil)isoquinolin-1-amina.
15 Ejemplo 38:
5-Bromo-N-(2-(dimetilamino)etil)isoquinolin-1-amina. EM (ESI de ion pos.) m/z: 294 (MH+). Masa exacta calc. para
C13H16BrN3: 294.
Ejemplo 39:
N
5-Bromo-N-(2-(dimetilamino)etil)-N-metilisoquinolin-1-amina. EM (ESI de ion pos.) m/z: 310 (MH+). Masa exacta
calc. para C141-118BrN3: 308.
Ejemplo 40:
1-Cloropirido[3,4-d]piridazina. Se carg6 un matraz con pirido[3,4-d]piridazin-1-ol (0,080 g, 0,54 mmol) (vease
Brzezinski, J. Z.; Bzowski, H. B.; Epsztajin, J. Tetrahedron, 1996, 52, 3261-72) y oxibromuro de fosforo (0,62 g,
2,2 mmol) y se calento a 80°C. 2:30 pm. Todavia se pegaba solid° a as paredes del matraz de modo que se
5 anadieron 3 ml de POCI3 y se puso a reflujo 4 h y se concentro la mezcla a vacio. Se extingui6 la mezcla con hielo y
NaHCO3 sat. y se recogi6 el solid° de color marr6n. El solid° es una mezcla del compuesto del titulo y 1bromopirido[3,4-d]piridazina (22 mg). EM (ESI de ion pos.) m/z: 166 (MH+). Masa exacta calc. para C7H4CIN3: 165.
Ejemplo 41:
NH2
10 3-Fluoro-4-(isoquinolin-5-il)bencenamina. Se suspendieron 4-bromo-3-fluorobencenamina (2,51 g, 13 mmol) y acid°
5-isoquinolinaboronico (4,23 g, 24 mmol) en tolueno (35 ml) y Et0H (35 ml) y se afiadio tetrakis(trifenilfosfina)paladio
(812 mg, 0,70 mmol), seguido por carbonato de sodio acuoso al 10% (40 ml). Se equip6 el matraz con un
condensador de reflujo y se puso en un bafio de hielo precalentado (110°C) y se agit6 bajo nitrogen° durante
4 horas. Entonces se enfri6 la reacci6n hasta temperatura ambiente, se concentrO parcialmente, y se diluyo con
15 agua. Se extrajo la fase acuosa con DCM, y se combinaron los extractos organicos, se secaron sobre sulfato de
sodio, se filtraron, se concentraron, y se purificaron sobre gel de silice (DCM / Me0H 50: 1 -gt; 30:1 -gt; 20:1). Se
recogieron las fracciones con product°, se concentraron, y se lavaron con DCM y hexanos. Se sec6 el solid°
restante a alto vacio proporcionando la 3-fluoro-4-(isoquinolin-5-11)bencenamina deseada (2,568 g, 10,78 mmol,
pureza del 94%, rendimiento del 82%). EM (ESI de ion pos.) m/z: 497 (MH+). Masa exacta calc. para C15H11 FN2:
20 239. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 9,30 (s, 1H), 8,50 (dd, J = 6,0 Hz, 2,0 Hz, 1H), 8,02 -7,96 (m, 1H), 7,68 -7,63 (m,
2H), 7,58 -7,54 (m, 1H), 7,16 (dt, J = 8,0 Hz, 2,0 Hz, 1H), 6,61 (dt, J = 8,0 Hz, 2,0 Hz, 1H), 6,56 (dt, J = 11,5 Hz,
2,0 Hz, 1H), 3,93 (s a, 2H).
El compuesto del ejemplo 42 se prepar6 usando un protocolo similar al ejemplo 41:
Ejemplo 42:
25
5-(4-AminofeniI)-N-(3-morfolinopropil)isoquinolin-1-amina.
PRUEBAS BIOLOGICAS
Se demuestra la eficacia de los compuestos de la invencion como inhibidores de la actividad relacionada con HGF
tal como sigue.
30 Ensayo del receptor c-Met
Clonacion, expresion y purificaciOn del dominio cinasa c-Met
Se genera un producto de PCR que cubre los residuos 1058-1365 de c-Met (dominio cinasa c-Met) segOn se
describe en el documento WO 06/116.713.
Purificaci6n alternativa de GST-cMET humano de celulas de baculovirus
35 Se rompen celulas de baculovirus en 5x (volumen/peso) de tampon de lisis (HEPES 50 mM, pH 8,0, NaCl 0,25 M,
mercaptoetanol 5 mM, glicerol al 10% mas inhibidores de proteasa Complete (Roche (n.° 10019600), 1 comprimido
por 50 ml de tampon). Se centrifuga la suspension de celulas lisadas a 100.000 x g (29.300 rpm) en un rotor de
ultracentrifuga de Ti45 de Beckman durante 1 h. Se incuba el sobrenadante con 10 ml de glutation-Sepharose 4B de
Amersham Biosciences (n.° 27-4574-01). Se Ileva a cabo la incubacion durante la noche en una sala fria
5 (aproximadamente a 8°C). Se vierten la resina y el sobrenadante en una columna desechable de tame° apropiado
y se recoge el flujo a traves del sobrenadante. Se lava la resina con 10 voliimenes de columna (100 ml) de tampon
de lisis. Se eluye el GST-cMET con 45 ml de glutation 10 mM (Sigma n.° G-4251) en tampOn de lisis. Se recoge la
elucion como fracciones de 15 ml. Se corren alicuotas de las fracciones de eluciOn en SDS-PAGE (gel de Tris-glicina
at 12%, Invitrogen, n.° EC6005BOX). Se tine el gel con tinci6n de azul de Coomassie al 0,25%. Se concentran las
10 fracciones con GST-cMET con un concentrador Vivaspin de 20 ml (n.° VS2002; punto de corte de PM de 10,00)
hasta un volumen final menor que 2,0 ml. Se aplica la disolucion concentrada de GST-cMET a una columna
Superdex 75 16/60 (Amersham Biosciences n.° 17-1068-01) equilibrada con Tris 25 mM, pH 7,5, NaCI 100 mM,
mercaptoetanol 10 mM, glicerol at 10%. Se eluye el GST-cMET con una corrida isocratica del tampon anterior,
recogiendose el eluyente en fracciones de 1,0 ml. Se corren fracciones con lecturas significativas de D0280 en otro
15 gel de Tris-glicina al 12%. Se reCinen los tubos maximos con GST-cMET y se lee la D0280 con el tamp6n de columna
enumerado anteriormente como tamp6n de blanco.
La fosforilaciOn del GST-cMET purificado se realiza incubando la proteina durante 3 h a TA con lo siguiente:
Concentraci6n final
a) ATP 100 mM (Sigma n.° A7699) 25 mM
20 b) MgC12 1,0 M (Sigma n.° M-0250) 100 mM
c) Ortovanadato de sodio 200 mM (Sigma n.° S-6508) 15 mM
d) Tris-HCI 1,0 M, pH 7,00 (interno) 50 mM
e) H20
f) GST-cMET 0,2-0,5 mg/ml
25 Tras incubar, se concentra la disoluciOn en un concentrador Vivaspin de 20 ml hasta un volumen menor que 2,00 ml.
Se aplica la disolucion a la misma columna Superdex 75 16/60 usada anteriormente tras la nueva equilibraciOn. Se
eluye el GST-cMET tal como se describi6 anteriormente. Se corren las fracciones de elucion correspondientes al
pico que eluy6 en primer lugar en el cromatograma en un gel de Tris-glicina al 12%, como anteriormente, para
identificar las fracciones con GST-cMET. Se reunen las fracciones y se lee la D0280 con el tampon de columna
30 usado como blanco.
Un tamp6n de reacci6n de cinasa se prepara tat como sigue:
Por 1 I
HEPES 60 mM pH 7,4 disolucion madre 1 M 16,7X 60ml
NaCI 50 mM disoluciOnmadre 5 M 100X 10ml
35 MgC12 20 mM disolucionmadre 1 M 50X 20ml
MnCl2 5 mM disolucionmadre 1 M 200X 5ml
Cuando se Ileva a cabo el ensayo, se afiade nuevo:
DTT 2 mM disolucionmadre 1 M 500X
BSA al 0,05 % disolucionmadre al 5% 100X
40 Na30V4 0,1 mM disolucion madre 0,1 M 1000X
El tampon de HTRF contiene:
Tris-HCI 50 mM (pH 7,5), NaCI 100 mM, BSA at 0,1%, Tween 20 al 0,05%, EDTA 5 mM
Ariadir SA-APC nuevo (conjugado de estreptavidina-aloficocianina PJ25S Phycolink, Prozyme Inc.) y Eu-PT66
(anticuerpo anti-fosforotirosina marcado con Eu-W1024 PT66, AD0069, lote 168465, Perkin-Elmer Inc.) hasta
45 alcanzar la concentracion final:
Eu-PT66 0,1 nM final
SA-APC 11 nM final
Metodos
1. Diluir la enzima GST-cMet (P) en tampon cinasa tal como sigue:
Preparar una disolucion de trabajo de GST-cMet (P) 8 nM (de 7,32 pM a 8 nM, 915 X, de 10 pl a 9,15 ml). En una
5 placa transparente de 96 pocillos [Costar n.° 3365] anadir 100 pi en once columnas, en una columna ariadir 100 ptl
de tampon de reacciOn de cinasa solo.
2. Preparaci6n de placas de ensayo:
Usar Biomek FX para transferir 10 IA de enzinna GST-cMet (P) 8 nM, 48,4 il de tampon de reaccion de cinasa, 1,6 111
de compuesto (en DMSO) (concentracion inicial a 10 mM, 1 mM y 0,1 mM, dilucion secuencial 1:3 para alcanzar 10
10 puntos de prueba) en una placa transparente de 96 pocillos costar [Costar n.° 3365], mezclar varias veces. Entonces
incubar la placa a TA durante 30 min.
3. Preparar disoluciOn de trabajo de ATP y gastrina en tampon de reaccion de cinasa tal como sigue:
Preparar una disolucion de trabajo de ATP 16 pM y gastrina 4 pM
Por 10 ml
15 Disolucion madre de gastrina 4 0/1 (de500pM a 4 pM, 125 X) 80pl
Disolucion madre de ATP 161.IM (de10001AM a 16 pM, 62,5 X) 1600
Usar Biomek FX para anadir 20 pl de disolucion de trabajo de ATP y gastrina a la placa de ensayo para iniciar la
reacci6n, incubar la placa a TA durante 1 h.
4. Transferir 5 pl del product° de reacci6n al final de 1 h a 80 pl de tampon de HTRF a una placa negra [Costar n.°
20 3356], y leer en Discover despues de 30 min. de incubacion.
Resumen de las condiciones de ensavo:
Km de ATP* 61.1M
[ATP] 4pM
Km de gastrina/p(EY) 3,8pM
25 gastrina 1pM
enzima 1nM
Se determinaron la Km de ATP y la Km de gastrina para diversas enzimas mediante marcaje con 33P/HTRF y
metodos de HTRF.
Ensayo de autofosforilacion basado en celulas con c-Met
30 Seobtuvieron celulas PC3 humanas y CT26 de ratOn de la ATCC. Se cultivaron las celulas en un medio de
crecimiento que contenia RPMI 1640, penicilina/estreptomicina/glutamina (1X) y FBS al 5%. Se sembraron en placa
2 x 104 celulas en el medio por pocillo en una placa de 96 pocillos y se incubaron a 37°C durante la noche. Se
privaron de suero las celulas remplazando los medios de crecimiento por medio basic° (DMEM de bajo contenido en
glucosa + BSA al 0,1%, 120 pl por pocillo) a 37°C durante 16 h. Se diluyeron en serie los compuestos (o bien 1 mM
35 o bien 0,2 mM) en DMSO al 100% (1:3) 3333 veces en una placa de 96 pocillos, diluyendo 1:3 con DMSO de la
columna 1 a la 11 (las columnas 6 y 12 no reciben ningun compuesto). Se diluyeron las muestras de compuesto
(2,4 id por pocillo) con medio basic° (240 gl) en una placa de 96 pocillos. Se lavaron las celulas una vez con medio
basic° (GIBCO, DMEM 11885-076) entonces se ariadio disoluciOn de compuesto (100 A. Se incubaron las celulas a
37°C durante 1 h. Se diluyo una disoluciOn (2 mg/ml) de CHO-HGF (7,5 pi) con 30 ml de medio basic°
40 proporcionando una concentraci6n final de 500 fig/ml. Se transfirieron estos medios que contenian HGF (120 RI) a
una placa de 96 pocillos. Se ariadieron compuestos (1,2 1.1.1) a los medios que contenian HGF y se mezclaron bien.
Se ariadio la mezcla de medios/HGF/compuesto (100 RI) a las celulas (concentracion de HGF final -250 ng/ml),
entonces se incub6 a 37°C durante 10 min. Se prepare) un tampon de lisado celular (20 ml) que contenia Triton X
100 al 1%, Tris 50 mM pH 8,0, NaCI 100 mM, 200 pl de inhibidor de proteasa (Sigma, n.° P-8340), 2 comprimidos de
45 inhibidor de proteasa de Roche (Complete, n.° 1-697-498), 200 pl de inhibidor de fosfatasa II (Sigma, n.° P-5726), y
una disoluciOn de vanadato de sodio (que contenia 900 pl de PBS, 100 IA de NaV03 300 mM, 6 gl de H202
(disolucion madre al 30%) y se agit6 a TA durante 15 min.) (90 1.11). Se lavaron las celulas una vez con PBS 1X
enfriado con hielo (GIBCO, n.° 14190-136), entonces se ariadito tampOn de lisis (60 ).tl) y se incubaron las celulas
sobre hielo durante 20 min.
Se realizo el ensayo de IGEN tal como sigue: se incubaron previamente perlas de estreptavidina Dynabeads M-280
con anticuerpo anti-HGFR humano biotinilado (240 pl de anticuerpo anti-HGFR humano (R&D Systems, BAF527 o
BAF328) a 100 pg/m1 + 360 pl de perlas (IGEN n.° 10029 + 5,4 pl de tampon -PBS/BSA al 1%/Tween 20 al 0,1%)
rotando durante 30 min. a TA. Se transfirieron perlas de anticuerpos (25 pl) a una placa de 96 pocillos. Se transfiri6
la disolucion de lisado celular (25 pl) afiadida y se agito la placa a TA durante 1 h. Se afiadi6 anti-fosfotirosina 4G10
(Upstate 05-321) (19,7 pl de anticuerpo + 6 ml de PBS IX) (12,5 pl) a cada pocillo, entonces se incubo durante 1 h a
TA. Se ariadio etiqueta ORI anti-IgG de rat6n (ORIGEN n.° 110087) (24 pl de anticuerpo + 6 ml de tampon) (12,5 pl)
acada pocillo, entonces se incubo a TA durante 30 min. Se afiadio PBS 1X (175 p.1) a cada pocillo y se leyo la
electroquimioluminiscencia mediante un IGEN M8. Se analizaron los datos sin procesar usando una ecuaci6n de
ajuste de 4 parametros en XLFit.
rHu-bFGF: Concentraci6n de la disolucion madre de 180 nq/pl: rHu-bFGF de R&D: se afiadieron 139 pl del vehiculo
apropiado anterior al vial liofilizado de 25 pg. Se afiadieron 13,3 p.I del vial de disoluciOn madre [180 ng/pl] y 26,6 ul
devehiculo produciendo una concentraci6n final de 3,75 pM.
Preparacion de discos de nitrocelulosa: Se cort6 la punta de una aguja de calibre 20 como un cuadrado y se bisel6
con papel de lija para crear un punz6n. Entonces se us6 esta punta para cortar discos de --:L= 0,5 mm de diametro a
partir de una hoja de papel de filtro de nitrocelulosa (Gelman Sciences). Se colocaron entonces los discos
preparados en tubos Eppendorf de microcentrifuga que contenian disoluciones o bien de BSA al 0,1% en vehiculo
de PBS, rHu-VEGF 10 pM (R&D Systems, Mineapolis, MN), o bien de rHu-bFGF 3,75 p.M (R&D Systems,
Minneapolis, MN) y se dejo empapar durante 45-60 min. antes de su uso. Cada disco de filtro de nitrocelulosa
absorbe aproximadamente 0,1 ill de disolucion.
Modelo tumoral
Se expandieron celulas A431 (ATCC) en cultivo, se recogieron y se inyectaron por via subcutanea en ratones
atimicos hembra de 5-8 semanas de edad (CD1 nu/nu, Charles River Labs) (n = 5-15). La posterior administraci6n
de compuesto mediante sonda oral (10-200 mpk/dosis) comenz6 en cualquier momento desde el dia 0 hasta el dia
29 tras la exposici6n a celulas tumorales y generalmente continUa o bien una vez o bien dos veces al dia durante la
duracion del experimento. Se sigui6 la progresion del crecimiento tumoral mediante mediciones con calibre
tridimensional y se registro en funcion del tiempo. Se realiza un analisis estadistico inicial mediante analisis de
varianza de medidas repetidas (RMANOVA), seguido por una prueba post-hoc de Scheffe para comparaciones
mOltiples. El control negativo era el vehiculo solo (Ora-Plus, pH 2,0).
Modelos tumorales
Se expandieron celulas tumorales de glioma humano (celulas U87MG, ATCC) en cultivo, se recogieron y se
inyectaron por via subcutanea en ratones atimicos hembra de 5-8 semanas de edad (CD1 nu/nu, Charles River
Labs) (n=10). La posterior administracion de compuesto mediante sonda oral o por via i.p. (10-100 mpk/dosis)
comenz6 en cualquier momento desde el dia 0 hasta el dia 29 tras la exposici6n a celulas tumorales y generalmente
continCia o bien una vez o bien dos veces al dia durante la duracion del experimento. Se siguio la progresion del
crecimiento tumoral mediante mediciones con calibre tridimensional y se registr6 en funci6n del tiempo. Se realiza un
analisis estadistico inicial mediante analisis de varianza de medidas repetidas (RMANOVA), seguido por una prueba
post-hoc de Scheffe para comparaciones multiples. El control negativo era el vehiculo solo (captisol, o similar).
Se expandieron celulas tumorales de adenocarcinoma gastrico humano (celulas MKN45, ATCC) en cultivo, se
recogieron y se inyectaron por via subcutanea en ratones atimicos hembra de 5-8 semanas de edad (CD1 nu/nu,
Charles River Labs) (n=10). La posterior administracion de compuesto mediante sonda oral o por via i.p. (10100 mpk/dosis) comenzo en cualquier momento desde el dia 0 hasta el dia 29 tras la exposicion a celulas tumorales
ygeneralmente continua o bien una vez o bien dos veces al dia durante la duracion del experimento. Se siguio la
progresion del crecimiento tumoral mediante mediciones con calibre tridimensional y se registro en funciOn del
tiempo. Se realiza un analisis estadistico inicial mediante analisis de varianza de medidas repetidas (RMANOVA),
seguido por una prueba post-hoc de Scheffe para comparaciones multiples. El control negativo era el vehiculo solo
(captisol, o similar).
Se han sometido a ensayo los compuestos ejemplificados en el presente documento e inhiben c-Met. Se
proporcionan valores de actividad ilustrativos en la siguiente tabla.
- Ej.
- K1 de cMet (pM)
- 1
- 0, 021
- 2
- 0, 028
- 3
- 0, 056
- 4
- 0, 073
- 5
- 0, 085
- 6
- 0, 1 42
- 7
- 0, 1 56
- 8
- 0, 252
- 9
- 2, 382
- 1 0
- 0, 373
- 1 1
- 0, 047
- 1 2
- 0, 062
- 1 3
- 3, 288
- 1 4
- gt; 20
- 1 5
- gt; 6, 67
- 1 6
- 1 , 448
FORMULACIONES
Tambien se abarca dentro de esta invencion una clase de composiciones farmaceuticas que comprende los
compuestos activos de la fOrmula I en asociacion con uno o mas portadores y/o diluyentes y/o adyuvantes
5 farmaceuticamente aceptables no toxicos (denominados conjuntamente en el presente documento como materiales
quot;portadoresquot;) y, si se desea, otros principios activos. Los compuestos activos de la presente invencion pueden
administrarse mediante cualquier via adecuada, preferiblemente en forma de una composicion farmaceutica
adaptada para una via de este tipo, y en una dosis eficaz para el tratamiento pretendido. Los compuestos y las
composiciones de la presente invencion pueden administrarse, por ejemplo, por via oral, por via mucosa, por via
10 topica, por via rectal, por via pulmonar tal como mediante pulverizacion de inhalaciOn, o por via parental incluyendo
por via intravascular, por via intravenosa, por via intraperitoneal, por via subcutanea, por via intramuscular, por via
intraesternal y tecnicas de infusion, en formulaciones unitarias de dosificaciOn que contienen portadores, adyuvantes
y vehiculos farmaceuticamente aceptables convencionales.
Los compuestos farmaceuticamente activos de esta invencion pueden procesarse segim metodos convencionales
15 de farmacia para producir agentes farmaceuticos para su administracion a pacientes, incluyendo seres humanos y
otros mamiferos.
Para la administracion oral, la composicion farmaceutica puede estar en forma de, por ejemplo, un comprimido, una
capsula, una suspensi6n o un liquido. La composici6n farmaceutica se prepara preferiblemente en forma de una
unidad de dosificaci6n que contiene una cantidad particular del principio activo. Ejemplos de tales unidades de
20 dosificaciOn son comprimidos o capsulas. Por ejemplo, estos pueden contener una cantidad de principio activo de
desde aproximadamente 1 hasta 2000 mg, preferiblemente desde aproximadamente 1 hasta 500 mg. Una dosis
diaria adecuada para un ser humano u otro mamifero puede variar ampliamente dependiendo del estado del
paciente y otros factores, pero, una vez mas, puede determinarse usando metodos rutinarios.
La cantidad de compuestos que se administran y el regimen de dosificacion para tratar un estado patolOgico con los
25 compuestos y/o las composiciones de esta invenciOn depende de una variedad de factores, incluyendo la edad, el
peso, el sexo y el estado medico del sujeto, el tipo de enfermedad, la gravedad de la enfermedad, la via y frecuencia
de administraci6n, y el compuesto particular empleado. Por tanto, el regimen de dosificacion puede variar
ampliamente, pero puede determinarse de manera rutinaria usando metodos convencionales. Una dosis diaria de
aproximadamente 0,01 a 500 mg/kg, preferiblemente entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 50 mg/kg y
30 mas preferiblemente entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal puede ser
apropiada. La dosis diaria puede administrarse en de una a cuatro dosis al dia.
Para fines terapeuticos, los compuestos activos de esta invencion se combinan de manera habitual con uno o mas
adyuvantes apropiados para la via de administraciOn indicada. Si se administra por v.o., los compuestos pueden
mezclarse con lactosa, sacarosa, polvo de almidOn, esteres de celulosa de acidos alcanoicos, esteres alquilicos de
35 celulosa, talco, acid° esterarico, estearato de magnesio, Oxido de magnesio, sales de sodio y calcio de acidos
fosfOrico y sulfurico, gelatina, goma arabiga, alginato de sodio, polivinilpirrolidona y/o poli(alcohol vinilico), y entonces
se comprimen o se encapsulan para su administraciOn conveniente. Tales capsulas o comprimidos pueden contener
una formulacion de liberaciOn controlada tal como puede proporcionarse en una dispersion de compuesto activo en
hidroxipropilmetilcelulosa.
40 Enel caso de psoriasis y otros estados cutaneos, puede ser preferible aplicar una preparacion t6pica de compuestos
de esta invencion a la zona afectada de dos a cuatro veces al dia.
Las formulaciones adecuadas para la administraci6n t6pica incluyen preparaciones liquidas o semiliquidas
adecuadas para la penetracion a traves de la piel (por ejemplo, linimentos, lociones, pomadas, cremas o pastas) y
en gotas adecuadas para la administraci6n al ojo, oido o nariz. Una dosis topica adecuada de principio activo de un
45 compuesto de la invencion es de 0,1 mg a 150 mg administrada de una a cuatro, preferiblemente de una o dos
veces al dia. Para la administraci6n topica, el principio activo puede comprender desde el 0,001% hasta el 10% p/p,
por ejemplo, desde el 1% hasta el 2% en peso de la formulacion, aunque puede comprender hasta el 10% p/p, pero
preferiblemente no mas del 5% p/p, y mas preferiblemente desde el 0,1% hasta el 1% de la formulacion.
Cuando se formula en una pomada, los principios activos pueden emplearse con base de pomada o bien miscible en
agua o bien parafinica. Alternativamente, los principios activos pueden formularse en una crema con una base de
crema de aceite en agua. Si se desea, la fase acuosa de la base de crema puede incluir, por ejemplo al menos el
30% p/p de un alcohol polihidroxilado tal como propilenglicol, butano-1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol,
polietilenglicol y mezclas de los mismos. La formulaciOn t6pica puede incluir de manera deseada un compuesto, que
potencia la absorcion o penetraci6n del principio activo a traves de la piel u otras zonas afectadas. Ejemplos de tales
potenciadores de la penetracion dermica incluyen DMSO y analogos relacionados.
Los compuestos de esta invenciOn tambien pueden administrarse mediante un dispositivo transdermico.
Preferiblemente, la administraci6n transdermica se lograra usando un parche o bien del tipo de membrana porosa y
dep6sito o bien de una variedad de matriz sOlida. En cualquier caso, el principio activo se administra de manera
continua desde el deposit° o microcapsulas a traves de una membrana al adhesivo permeable al principio activo,
que esta en contact° con la piel o mucosa del receptor. Si el principio activo se absorbe a traves de la piel, se
administra un flujo predeterminado y controlado del agente activo al receptor. En el caso de las microcapsulas, el
agente de encapsulacion tambien puede funcionar como membrana.
La fase oleosa de las emulsiones de esta invencion puede constituirse a partir de componentes conocidos de una
manera conocida. Aunque la fase puede comprender meramente un emulsionante, puede comprender una mezcla
de al menos un emulsionante con una grasa o un aceite o con tanto una grasa como un aceite. Preferiblemente, se
incluye un emulsionante hidrofilo junto con un emulsionante lip6filo, que actila como estabilizante. Tambien se
prefiere incluir tanto un aceite como una grasa. Juntos, el/los emulsionante(s) con o sin estabilizante(s) constituye(n)
la denominada cera emulsionante, y la cera junto con el aceite y la grasa constituyen la denominada base de
pomada emulsionante, que forma la fase dispersa oleosa de las formulaciones de crema. Los emulsionantes y
estabilizantes de emulsion adecuados para su uso en la formulacion de la presente invencion incluyen Tween 60,
Span 80, alcohol cetoestearilico, alcohol miristilico, monoestearato de glicerilo, laurilsulfato de sodio, diestearato de
glicerilo solo o con una cera, u otros materiales bien conocidos en la tecnica.
La eleccion de aceites o grasas adecuados para la formulacion se basa en la consecuci6n de las propiedades
cosmaticas deseadas, puesto que la solubilidad del compuesto activo en la mayoria de los aceites que
probablemente van a usarse en formulaciones de emulsion farmaceuticas es muy baja. Por tanto, la crema debe ser
preferiblemente un producto lavable, que no mancha y no grasiento con consistencia adecuada para evitar fugas de
tubos u otros recipientes. Pueden usarse esteres alquilicos mono o dibasicos de cadena lineal o ramificada tales
como di-isoadipato, estearato de isocetilo, diester de propilenglicol de acidos grasos de coco, miristato de isopropilo,
oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etilhexilo o una combinacion de esteres
de cadena ramificada. Estos pueden usarse solos o en combinaci6n dependiendo de las propiedades requeridas.
Alternativamente, pueden usarse lipidos de alto punto de fusiOn tales como parafina blanda blanca y/o parafina
liquida u otros aceites minerales.
Las formulaciones adecuadas para la administraci6n al ojo tambien incluyen colirios en los que los principios activos
se disuelven o se suspenden en un portador adecuado, especialmente un disolvente acuoso para los principios
activos. Los principios activos estan presentes preferiblemente en tales formulaciones en una concentracion del 0,5
al 20%, ventajosamente del 0,5 al 10% y de manera particularmente aproximada el 1,5% p/p.
Las formulaciones para la administracion parenteral pueden estar en forma de suspensiones o disoluciones de
inyeccion esteriles isotOnicas acuosas o no acuosas. Estas disoluciones y suspensiones pueden prepararse a partir
de polvos o granulos esteriles usando uno o mas de los portadores o diluyentes mencionados para su uso en las
formulaciones para la administracion oral o usando otros agentes humectantes o dispersantes y agentes de
suspensi6n adecuados. Los compuestos pueden disolverse en agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de
maiz, aceite de semilla de algodon, aceite de cacahuete, aceite de sesamo, alcohol bencilico, cloruro de sodio,
goma tragacanto y/o diversos tampones. Otros adyuvantes y modos de administracion se conocen bien y
ampliamente en la tecnica farmaceutica. El principio activo tambien puede administrarse mediante inyecci6n como
una composiciOn con portadores adecuados incluyendo soluciOn salina, dextrosa o agua, o con ciclodextrina (es
decir, Captisol), solubilizacion con codisolvente (es decir, propilenglicol) o solubilizaciOn micelar (es decir, Tween
80).
La preparaci6n inyectable esteril tambien puede ser una suspensiOn o disolucion inyectable esteril en un disolvente o
diluyente aceptable por via parenteral no t6xico, por ejemplo como una disolucion en 1,3-butanodiol. Entre los
disolventes y vehiculos aceptables que pueden emplearse estan agua, disolucion de Ringer y disolucion de cloruro
de sodio isot6nica. Adernas, se emplean convencionalmente aceites fijos esteriles como medio de suspension o
disolvente. Para este fin puede emplearse cualquier aceite fijo insipido, incluyendo mono o digliceridos sinteticos.
Adernas, acidos grasos tales como acid° oleico encuentran uso en la preparaciOn de inyectables.
Para la administraci6n pulmonar, la composiciOn farmaceutica puede administrarse en forma de un aerosol o con un
inhalador incluyendo aerosol de polvo seco.
Pueden prepararse supositorios para la administracion rectal del farmaco mezclando el farmaco con un excipiente
no irritante adecuado tal como manteca de cacao y polietilenglicoles que son sOlidos a temperaturas habituales pero
liquidos a la temperatura rectal y por tanto se fundiran en el recto y liberaran el farmaco.
Las composiciones farmaceuticas pueden someterse a operaciones farmaceuticas convencionales tales como
5 esterilizacion y/o pueden contener adyuvantes convencionales, tales como conservantes, estabilizantes, agentes
humectantes, emulsionantes, tampones etc. Pueden prepararse adicionalmente comprimidos y pildoras con
recubrimientos entericos. Tales composiciones tambien pueden comprender adyuvantes, tales como agentes
humectantes, edulcorantes, aromatizantes y perfumantes.
Lo anterior es meramente ilustrativo de la invencion y no pretende limitar la invencion a los compuestos dados a
10 conocer. Se pretende que variaciones y cambios, que son obvios para un experto en la tecnica, esten dentro del
alcance y la naturaleza de la invencion, que se definen en las reivindicaciones adjuntas.
A partir de la descripcion anterior, un expert° en la tecnica puede determinar facilmente las caracteristicas
esenciales de esta invencion, y sin apartarse del espiritu y el alcance de la misma, puede realizar diversos cambios
y modificaciones de la invencion para adaptarla a diversas utilizaciones y condiciones.
15 No se esperan efectos toxicologicos inaceptables cuando los compuestos de la presente invencion se administran
segun la presente invencion.
Claims (7)
- REIVINDICACIONESCompuesto de la siguiente fOrmula IR2.r(z\0/n R1enanti6meros, diastereOmeros, sales y solvatos del mismoen la queR1 es,r■AnrNN,Aw0R2 esReR3 es hidrogeno o alquilo opcionalmente sustituido con uno o mas grupos Z; Rb en cada aparicion es independientemente alquilo Ci_6, hidroxialquilo Ci, alcoxialquilo Ci_6, arilo C6-10 o aril C6-10-alquilo c1_3;5 Rces alquilo C1-6;Z es un sustituyente opcional seleccionado independientemente en cada aparicion de halo, alquilo,alquenilo y alquinilo; yn es un numero entero de desde cero hasta tres.
- 2. Compuesto segun la reivindicaciOn 1, en el que R2 esON10
- 3. Compuesto segun la reivindicaciOn 1, seleccionado deOHOH
-
- 4.
- ComposiciOn farmaceutica que comprende un portador farmaceuticamente aceptable y un compuesto segan la reivindicaciOn 1.
-
- 5.
- Compuesto segun la reivindicacion 1, para uso en: el tratamiento de cancer en un sujeto; el tratamiento de
5 angiogenesis en un sujeto; el tratamiento de trastornos relacionados con la proliferacion en un mamifero; la reducci6n del flujo sanguineo en un tumor en un sujeto; la reducci6n del tamatio de un tumor en un sujeto; el tratamiento de retinopatia diabetica en un sujeto; el tratamiento de inflamacion en un mamifero; la inhibiciOn de la activaciOn de celulas T en un mamifero; el tratamiento de artritis, artritis reumatoide, artritis psoriasica u osteoartritis en un mamifero; el tratamiento de rechazo de trasplante de arganos, trasplante10 agudoo heteroinjerto u homoinjerto, o inducciOn de tolerancia al trasplante en un mamifero; el tratamiento de lesion isquemica o por reperfusion, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular en un mamifero; o el tratamiento de esclerosis mOltiple, enfermedad inflamatoria del intestino, incluyendo colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, lupus, hipersensibilidad de contacto, hipersensibilidad de tipo retardado y enteropatia sensible al gluten, diabetes tipo 1, psoriasis, dermatitis de contacto, tiroiditis de Hashimoto,15 sindrome de Sjogren, hipertiroidismo autoinmunitario, enfermedad de Addison, enfermedad poliglandular autoinmunitaria, alopecia autoinmunitaria, anemia perniciosa, vitiligo, hipopituitarismo autoinmunitario, sindrome de Guillain-Barre, glomerulonefritis, enfermedad del suero, urticaria, enfermedades alergicas, asma, fiebre del heno, rinitis alergica, esclerodermia, micosis fungoide, dermatomiositis, alopecia areata, dermatitis actinica cronica, eccema, enfermedad de Behcet, pustulosis palmoplantar, pioderma gangrenoso,20 sindromede Sezary, dermatitis aft:pica, esclerosis sisternica, morfea o dermatitis atopica en un mamifero. - 6. Uso de un compuesto segiin la reivindicaciOn 1, para la preparaciOn de un medicamento para: el tratamiento de cancer en un sujeto; el tratamiento de angiogenesis en un sujeto; el tratamiento de trastornos relacionados con la proliferaciOn en un mamffero; la reducci6n del flujo sanguineo en un tumor en un sujeto; la reducci6n del tamario de un tumor en un sujeto; el tratamiento de retinopatia diabatica en un25 sujeto;el tratamiento de inflamaciOn en un mamifero; la inhibicion de la activaciOn de celulas T en un mamifero; el tratamiento de artritis, artritis reumatoide, antis psoriasica u osteoartritis en un mamifero; el tratamiento de rechazo de trasplante de arganos, trasplante agudo o heteroinjerto u homoinjerto, o inducci6n de tolerancia al trasplante en un mamifero; el tratamiento de lesiOn isquernica o por reperfusiOn, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular en un mamifero; o el tratamiento de esclerosis30 enfermedad inflamatoria del intestino, incluyendo colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, lupus, hipersensibilidad de contacto, hipersensibilidad de tipo retardado y enteropatia sensible al gluten, diabetes tipo 1, psoriasis, dermatitis de contacto, tiroiditis de Hashimoto, sindrome de Sjogren, hipertiroidismo autoinmunitario, enfermedad de Addison, enfermedad poliglandular autoinmunitaria, alopecia autoinmunitaria, anemia perniciosa, vitiligo, hipopituitarismo autoinmunitario, sindrome de Guillain-Barre,35 glomerulonefritis, enfermedad del suero, urticaria, enfermedades alergicas, asma, fiebre del heno, rinitis alergica, esclerodermia, micosis fungoide, dermatomiositis, alopecia areata, dermatitis actinica cranica, eccema, enfermedad de Behcet, pustulosis palmoplantar, pioderma gangrenoso, sindrome de Sezary, dermatitis atopica, esclerosis sisternica, morfea o dermatitis atopica en un mamifero.
- 7. Compuesto para su uso segOn la reivindicacion 5 o uso segtin la reivindicaciOn 6, para el tratamiento decancer en un sujeto, que comprende una combinacion con un compuesto seleccionado de los agentes de tipo antibi6tico, agentes alquilantes, agentes antimetabolito, agentes hormonales, agentes inmunologicos, agentes de tipo interfer6n y agentes varios.
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