ES2644873T3 - Derivados de 6-([1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilmetil)-1,6-naftiridin-5(6H)-ona como inhibidores de c-Met - Google Patents

Derivados de 6-([1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilmetil)-1,6-naftiridin-5(6H)-ona como inhibidores de c-Met Download PDF

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Description

Derivados de 6-([1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilmetil)-1,6-naftiridin-5(6H)-ona como inhibidores de c-Met
Campo de la invención
Esta invención se encuentra en el campo de los agentes farmacéuticos y se refiere específicamente a compuestos, composiciones y compuestos para su uso en el tratamiento de cáncer.
Antecedentes de la invención
Las proteína cinasas representan una gran familia de proteínas, que desempeñan un papel central en la regulación de una amplia variedad de procesos celulares, manteniendo el control sobre la función celular. Una lista parcial de tales cinasas incluye abl, Akt, bcr-abl, BIk, Brk, Btk, c-kit, c-Met, c-src, c-fms, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, cRa1, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, Erk, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, flt-1, Fps, Frk, Fyn, Hck, IGF-1R, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ros, tie, tie2, TRK, Yes y Zap70. La inhibición de tales cinasas se ha convertido en una importante diana terapéutica.
El receptor del factor de crecimiento de hepatocitos (“c-Met”) es una tirosina cinasa receptora única que se muestra que se sobreexpresa en una variedad de tumores malignos. c-Met comprende normalmente, en su forma nativa, una proteína tirosina cinasa que se extiende por la membrana heterodimérica de 190 kDa (una cadena α de 50 kDa y una cadena β de 145 kDa unidas por disulfuros) (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84:6379-6383 (1987)). c-Met se expresa principalmente en células epiteliales y la estimulación de c-Met conduce a dispersión, angiogénesis, proliferación y metástasis. (Véase Cytokine and Growth Factor Reviews, 13:41-59 (2002)).
El ligando para c-Met es el factor de crecimiento de hepatocitos (también conocido como factor de dispersión, HGF y SF). HGF es una proteína heterodimérica secretada por células de origen mesodérmico (Nature, 327:239-242 (1987); J. Cell Biol., 111: 2097-2108 (1990)).
Se han descrito diversas actividades biológicas para HGF a través de la interacción con c-met (Hepatocyte Growth Factor-Scatter Factor (HGF-SF) and the c-Met Receptor, Goldberg y Rosen, eds., Birkhauser Verlag-Basilea, 67-79 (1993). El efecto biológico de HGF/SF puede depender en parte de la célula diana. HGF induce un espectro de actividades biológicas en células epiteliales, incluyendo mitogénesis, estimulación de la motilidad celular y promoción de la invasión de la matriz (Biochem. Biophys. Res. Comm., 122:1450-1459 (1984); Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 88:415-419 (1991)). Estimula la motilidad e invasividad de células de carcinoma, habiéndose implicado a la primera en la migración de células requerida para la metástasis. HGF también puede actuar como “factor de dispersión”, una actividad que promueve la disociación de células endoteliales vasculares y epiteliales (Nature, 327:239-242 (1987); J. Cell Biol., 111:2097-2108 (1990); EMBO J., 10:2867-2878 (1991); Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:649-653 (1993)). Por tanto, se cree que HGF es importante en la invasión tumoral (Hepatocyte Growth Factor-Scatter Factor (HGF-SF) and the C-Met Receptor, Goldberg y Rosen, eds., Birkhauser Verlag-Basilea, 131-165 (1993)).
HGF y c-Met se expresan a niveles anómalamente altos en una gran variedad de tumores sólidos. Se han observado altos niveles de HGF y/o c-Met en hígado, mama, páncreas, pulmón, riñón, vejiga, ovario, cerebro, próstata, vesícula biliar y tumores de mieloma además de muchos otros. El papel de HGF/c-Met en la metástasis se ha investigado en ratones usando líneas celulares transformadas con HGF/c-Met (J. MoI. Med., 74:505-513 (1996)). También se ha sugerido que la sobreexpresión del oncogén de c-Met desempeña un papel en la patogénesis y la progresión de tumores de tiroides derivados del epitelio folicular (Oncogene, 7:2549-2553 (1992)). HGF es un morfógeno (Development, 110:1271-1284 (1990); Cell, 66:697-711 (1991)) y un potente factor angiogénico (J. Cell Biol., 1 19:629-641 (1992)).
El trabajo reciente sobre la relación entre la inhibición de la angiogénesis y la supresión o reversión de la progresión tumoral es muy prometedor en el tratamiento de cáncer (Nature, 390:404-407 (1997)), especialmente el uso de múltiples inhibidores de la angiogénesis en comparación con el efecto de un único inhibidor. La angiogénesis puede estimularse por HGF, así como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y el factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF).
La angiogénesis, el proceso de formación de nuevos vasos sanguíneos a partir de la vasculatura existente, y la arteriogénesis, la remodelación de pequeños vasos para dar vasos de conductos mayores son ambos aspectos fisiológicamente importantes del crecimiento vascular en tejidos adultos. Estos procesos de crecimiento vascular se requieren para procesos beneficiosos tales como reparación tisular, cicatrización de heridas, recuperación de isquemia tisular y ciclo menstrual. También se requieren para el desarrollo de estados patológicos tales como el crecimiento de neoplasias, retinopatía diabética, artritis reumatoide, psoriasis, determinadas formas de degeneración macular y determinadas patologías inflamatorias. La inhibición del crecimiento vascular en estos contextos ha mostrado también efectos beneficiosos en modelos animales preclínicos. Por ejemplo, la inhibición de la angiogénesis bloqueando el factor de crecimiento endotelial vascular o su receptor ha dado como resultado la inhibición del crecimiento tumoral y retinopatía. Además, el desarrollo de tejido de paño patológico en artritis
reumatoide implica angiogénesis y podría bloquearse por inhibidores de angiogénesis.
La capacidad para estimular el crecimiento vascular tiene utilidad potencial para el tratamiento de patologías inducidas por isquemia tales como infarto de miocardio, arteriopatía coronaria, enfermedad vascular periférica y accidente cerebrovascular. La formación de nuevos vasos y/o la expansión de pequeños vasos en tejidos isquémicos impide la muerte del tejido isquémico e induce reparación tisular. Se sabe que determinadas enfermedades están asociadas con angiogénesis desregulada, por ejemplo ocular neovascularización, tal como retinopatías (incluyendo retinopatía diabética), degeneración macular relacionada con la edad, psoriasis, hemangioblastoma, hemangioma, arteriosclerosis, enfermedad inflamatoria, tal como una enfermedad inflamatoria reumatoide o reumática, especialmente artritis (incluyendo artritis reumatoide), u otros trastornos inflamatorios crónicos, tales como asma crónica, aterosclerosis arterial o postrasplante, endometriosis y enfermedades neoplásicas, por ejemplo los denominados tumores sólidos y tumores líquidos (tales como leucemias). El tratamiento de malaria y enfermedades virales relacionadas también puede estar mediado por HGF y cMet.
También se han observado niveles elevados de HGF y c-Met en entornos no oncológicos, tales como hipertensión, infarto de miocardio y artritis reumatoide. Se ha observado que los niveles de HGF aumentan en el plasma de pacientes con insuficiencia hepática (Gohda et al., citado anteriormente) y en el plasma (Hepatol., 13:734-750 (1991)) o suero (J. Biochem., 109:8-13 (1991)) de animales con daño hepático inducido experimentalmente. También se ha mostrado que HGF es un mitógeno para determinados tipos de células, incluyendo melanocitos, células tubulares renales, queratinocitos, determinadas células endoteliales y células de origen epitelial (Biochem. Biophys. Res. Commun., 176:45-51 (1991); Biochem. Biophys. Res. Commun., 174:831-838 (1991); Biochem., 30:9768-9780 (1991); Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88:415-419 (1991)). Se ha planteado que tanto HGF como el protooncogén de c-Met desempeñan un papel en las reacciones de la microglía frente a lesiones del SNC (Oncogene, 8:219-222 (1993)).
Las células SCC metastásicas sobreexpresan c-Met y tienen tumorigénesis y metástasis potenciadas in vivo [G. Gong et al., Oncogene, 23:6199-6208 (2004)]. Se requiere c-Met para la supervivencia de células tumorales [N. Shinomiya et al., Cancer Research, 64:7962-7970 (2004)]. Para una revisión general véase C. Birchmeier et al., Nature Reviews/Molecular Biology 4:915-925 (2003).
En vista del papel de HGF y/o c-Met en la potenciación o promoción de tales enfermedades o estados patológicos, sería útil tener un medio para reducir o inhibir sustancialmente uno o más de los efectos biológicos de HGF y su receptor. Por tanto un compuesto que reduce el efecto de HGF sería un compuesto útil. Los compuestos de la presente invención no se han descrito anteriormente como inhibidores de la angiogénesis tal como para el tratamiento de cáncer.
La solicitud de Sugen WO 05/010005 describe determinados compuestos de triazolotriazina que son inhibidores de c-met. La solicitud de Diamon Shamrock Corp. WO 83/00864 da a conocer determinados compuestos de triazolotriazina que son útiles como agentes antiinflamatorios. Las solicitudes de Yamanouchi EP 1481955 y US 2005/0261297 dan a conocer determinados compuestos heterocíclicos que contienen nitrógeno que son agentes terapéuticos que tienen un efecto estimulante de la formación de hueso.
El documento WO 2008/008539 da a conocer inhibidores de c-Met heterocíclicos.
Los compuestos de la presente invención son inhibidores de c-Met.
Descripción de la invención
Las realizaciones de la invención son:
1. Un compuesto que se selecciona de:
o una sal del mismo.
2. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1 junto con un portador o vehículo farmacéuticamente aceptable.
5 3. El compuesto según la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento de cáncer.
4.
El compuesto para su uso según la reivindicación 3, que va a usarse en combinación con al menos un compuesto seleccionado de agentes de tipo antibiótico, agentes alquilantes, agentes antimetabolitos, agentes hormonales, agentes inmunológicos, agentes de tipo interferón y agentes misceláneos.
5.
El compuesto según la reivindicación 1, para su uso en la reducción del tamaño tumoral.
10 6. El compuesto según la reivindicación 1, para su uso en la reducción de la metástasis en un tumor.
7. El compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que es
8.
El compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que es
9.
El compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que es
10.
El compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que es
11.
El compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que es
12.
El compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que es
13.
El compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que es
14. El compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que es
15.
El compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que es
16.
El compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que es
17. El compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que es
18. El compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que es
Una clase de compuestos útiles en el tratamiento de cáncer y angiogénesis se ilustra mediante las fórmulas I, II, III; IV, V, VI yVII
enantiómeros, diastereómeros, sales y solvatos de los mismos en las que J esN o CR3;
W es CR2b;
W*es N oCR2b;
Xes O o S;
Z y Z* son independientemente -O-, -S(O)v-o -NR5-;
Ra, Rb, Rc y Rd son cada uno independientemente H, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, -NO2, -CN, -NR5R5a , -OR4, -C(=O)R4, -C(=O)OR4; -C(=O)NR5R5a , -N(R5)C(-O)NR5R5a , -OC(=O)NR5R5a , -S(O)vR4, -S(O)2NR5R5a , -N(R5)SO2R4 cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos R10 según permita la valencia;
o Ra y Rb junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden combinarse para formar un cicloalquilo de 3-10 miembros, un anillo de cicloalquenilo de 3-10 miembros o un anillo de heterociclo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos R10 según permita la valencia;
o Rc y Rd junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden combinarse para formar un cicloalquilo de 3-10 miembros, un anillo de cicloalquenilo de 3-10 miembros o un anillo de heterociclo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos R10 según permita la valencia;
o Ra y/o Rb pueden combinarse con cualquiera de Rc o Rd para formar un anillo de heterociclo o anillo de cicloalquilo de 3-8 miembros parcial o completamente saturado, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos R10 según permita la valencia;
o Ra y Rb pueden combinarse para formar un grupo carbonilo;
o Rc y Rd unidos al mismo átomo de carbono pueden combinarse para formar un grupo carbonilo; R1
es arilo, heteroarilo o heterociclo cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos R10 según permita la valencia;
R2 es
(i)
H, halo, ciano, nitro, o
(ii)
alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, -OR4, -S(O)vR4, -NR5R5a , -C(=O)R4, -C(=S)R4, -C(=O)OR4, -C(=S)OR4, -C(=O)NR5R5a , -C(=S)NR5R5a , -N(R5)C(=O)NR5R5a , -N(R5)C(=S)NR5R5a , -N(R5)C(=O)R4, -N(R5)C(=S)R4, -OC(=O)NR5R5a, -OC(=S)NR5R5a, -SO2NR5R5a, -N(R5)SO2R4, -N(R5)SO2NR5R5a, -N(R5)C(=O)OR4, -N(R5)C(=S)OR4, -N(R5)SO2R4, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más R10 según permita la valencia,
siempre que en los compuestos de fórmula I cuando W y J son ambos N, R2 es distinto de
(a)
-NR5R5a en donde R5 y R5a son independientemente H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo y cicloalquilalquilo; y
(b)
fenilo sustituido con un grupo
en donde G1 y G2 son independientemente alquilo, cicloalquilo, o G1 y G2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos se combinan para formar un anillo de heterociclo de 5 a 8 miembros;
R2a, R2b y R3 se seleccionan independientemente en cada aparición de H, halo, ciano, nitro, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, -OR4, -S(O)vR4, -NR5R5a , -C(=O)R4, -C(=S)R4, -C(=O)OR4, -C(=S)OR4, -C(=O)NR5R5a , -C(=S)NR5R5a , -N(R5)C(=O)NR5R5a , -N(R5)C(=S)NR5R5a , -N(R5)C(=O)R4, -N(R5)C(=S)R4, -OC(=O)NR5R5a, -OC(=S)NR5R5a, -SO2NR5R5a, -N(R5)SO2R4, -N(R5)SO2NR5R5a, -N(R5)C(=O)OR4, -N(R5)C(=S)OR4, -N(R5)SO2R4, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos R10 según permita la valencia;
R4 se selecciona independientemente en cada aparición de H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo y cicloalquilalquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente según permita la valencia con uno o más grupos
R10
;
R5 y R5a se seleccionan independientemente en cada aparición de H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo y cicloalquilalquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido según permita la valencia con uno o más R10;
o R5 y R5a pueden combinarse para formar un anillo de heterociclo opcionalmente sustituido con uno o más R10;
R10
en cada aparición es independientemente, halo, ciano, nitro, oxo, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, -(alquilen)m-OR4, -(alquilen)m-S(O)vR4, -(alquilen)m-NR5R5a , -(alquilen)m-C(=O)R4, -(alquilen)mC(=S)R4, -(alquilen)m-C(=O)OR4, -(alquilen)m-OC(=O)R4, -(alquilen)m-C(=S)OR4, -(alquilen)m-C(=O)NR5R5a , -(alquilen)m-C(=S)NR5R5a , -(alquilen)m-N(R5)C(=O)NR5R5a , -(alquilen)m-N(R5)C(=S)NR5R5a , -(alquilen)mN(R5)C(=O)R4, -(alquilen)m-N(R5)C(=S)R4, -(alquilen)m-OC(=O)NR5R5a , -(alquilen)m-OC(=S)NR5R5a , -(alquilen)m-SO2NR5R5a , -(alquilen)m-N(R5)SO2R4, -(alquilen)m-N(R5)SO2NR5R5a , -(alquilen)m-N(R5)C(=O)OR4, -(alquilen)mN(R5)C(=S)OR4 o -(alquilen)m-N(R5)SO2R4;
en las que dichos grupos alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilo pueden estar además sustituidos independientemente con uno o más -(alquilen)m-OR4, -(alquilen)m-S(O)vR4, -(alquilen)m-NR5R5a , -(alquilen)mC(=O)R4, -(alquilen)m-C(=S)R4, -(alquilen)m-C(=O)OR4, -(alquilen)m-OC(=O)R4, -(alquilen)m-C(=S)OR4, -(alquilen)mC(=O)NR5R5a , -(alquilen)m-C(=S)NR5R5a , -(alquilen)m-N(R5)C(=O)NR5R5a , -(alquilen)m-N(R5)C(=S)NR5R5a , -(alquilen)m-N(R5)C(=O)R4, -(alquilen)m-N(R5)C(=S)R4, -(alquilen)m-OC(=O)NR5R5a , -(alquilen)m-OC(=S)NR5R5a , -(alquilen)m-SO2NR5R5a , -(alquilen)m-N(R5)SO2R4, -(alquilen)m-N(R5)SO2NR5R5a , -(alquilen)m-N(R5)C(=O)OR4, -(alquilen)m-N(R5)C(=S)OR4 o -(alquilen)m-N(R5)SO2R4;
y además en las que dos cualesquiera grupos R10 unidos al mismo átomo o unidos a átomos adyacentes pueden combinarse para formar un sistema de anillos de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido;
m es0 ó1;
n es0, 1ó 2;
q y t son cada uno independientemente 0 ó 1;
ves 0, 1ó 2.
R1
Los compuestos pueden incluir compuestos en los que es fenilo, naftilo, benzodioxolilo, benzooxazolilo, benzoisoxazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirazidinilo, isoquinolinilo, quinolinilo, quinazolinilo, quinazolinonilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, benzotriazinilo, triazolopiridinilo, triazolopirimidinilo, triazolopiridazinilo, imidazopiridinilo, imidazopirimidinilo, imidazopiridazinilo, pirrolopiridinilo, pirrolopirimidinilo, pirrolopiridazinilo, pirazolopiridinilo, pirazolopirimidinilo, pirazolopiridazinilo, cinnolinilo, tienopiridinilo, tienopirimidinilo, tienopiridazinilo, furopiridinilo, furopirimidinilo, furopirazidinilo, benzofuranilo, benzoimidazolilo, indolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, piridopirimidinilo, oxazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, pirazolopirazinilo, triazolopirazinilo y triazolopiridinilo cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos R10 según permita la valencia.
Los grupos R1 preferidos incluyen
en los que m* es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, según permita la valencia. Los grupos R1 pueden incluir
en los que R10a, R10b, R10y y R10z están independientemente ausentes, son halo, ciano, nitro, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, -(alquilen)m-OR4, -(alquilen)m-NR5R5a , -(alquilen)m-C(=O)R4, -(alquilen)m-C(=O)OR4, -(alquilen)m-OC(=O)R4, -(alquilen)m-C(=O)NR5R5a , -(alquilen)m-N(R5)C(=O)NR5R5a , -(alquilen)m-N(R5)C(=O)R4, -(alquilen)m-OC(=O)NR5R5a o -(alquilen)m-N(R5)C(=O)OR4;
o en los que R10a y R10b se combinan para formar un sistema de anillos de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido.
Los grupos R1 pueden incluir además
en los que a es un enlace o está ausente;
U5 es C oN;
U6 es NH, O o S; y
5 m+es0,1,2ó3.
Los grupos R1 pueden incluir restos que o bien no están sustituidos o bien están sustituidos independientemente según permita la valencia con uno o más halo, ciano, nitro, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, -(alquilen)m-OR4, -(alquilen)m-NR5R5a , -(alquilen)m-C(=O)R4, -(alquilen)m-C(=O)OR4, -(alquilen)m-OC(=O)R4, -(alquilen)m-C(=O)NR5R5a , -(alquilen)m-N(R5)C(=O)NR5R5a , -(alquilen)m-N(R5)C(=O)R4, -(alquilen)m-OC(=O)NR5R5a o -(alquilen)m
10 N(R5)C(=O)OR4.
Se ilustran además compuestos en los que R2 es H, halo, ciano, alquinilo, -C(=O)NR5R5a , -N(R5)C(=O)R4, -N(R5)C(=O)OR4, fenilo, naftilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, tetrahidropiridinilo, piridinonilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, indolinonilo, isoidolinilo, isoindolinonilo, dihidrobenzofuranilo, dihidroisobenzofuranilo, 15 benzofuranilo, isobenzofuranilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinazolinonilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, dihidroquinolinonilo, dihidroisoquinolinonilo, quinoxalinilo, tetrahidroquinoxalinilo, benzomorfolinilo, dihidrobenzodioxinilo, imidazopirid inilo, naftiridinilo, benzotriazinilo, triazolopiridinilo, triazolopirimidinilo, triazolopiridazinilo, imidazopiridinilo, imidazopirimidinilo, imidazopiridazinilo, pirrolopiridinilo, pirrolopirimidinilo, pirrolopiridazinilo, pirazolopiridinilo, pirazolopirimidinilo, pirazolopiridazinilo, cinnolinilo,
20 tienopirrolilo, tetrahidrotienopirrolilo, dihidrotienopirrolonilo, tienopiridinilo, tienopirimidinilo, tienopiridazinilo, furopiridinilo, furopirimidinilo, furopirazidinilo, benzofuranilo, benzoimidazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo o benzoisotiazolilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos R10 según permita la valencia.
Los grupos R2 pueden incluir
25 (a) halo, alquinilo, -C(=O)NR5R5a , -N(R5)C(=O)R4 o -N(R5)C(=O)OR4 cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos R10 según permita la valencia; y
(b) un sistema de anillos de arilo, heteroarilo o heterociclo seleccionado de
en los que m* es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, según permita la valencia.
Los compuestos pueden incluir compuestos que tienen cualquiera o ambos de los grupos R1 preferidos y grupos R2 preferidos o bien solos o bien en cualquier combinación de los mismos.
Los compuestos pueden incluir compuestos en los que los grupos Ra, Rb, Rc y Rd son independientemente hidrógeno, alquilo (especialmente metilo) y halógeno (especialmente flúor).
Los compuestos dentro del alcance de la fórmula I y II pueden incluir compuestos de las siguientes fórmulas IA, IB, IC, ID yIIA
enantiómeros, diastereómeros, sales y solvatos de los mismos, en las que las variables Ra, Rb, Rc, Rd, R1, R2, R2a , R2b, R3, Z, Z*, n, q y t son tal como se definió previamente. Los compuestos de fórmulas IA, IB, IC, ID y IIA pueden incluir compuestos que tienen cualquiera de los grupos R1 y grupos R2 preferidos, o bien solos o bien en cualquier combinación de los mismos.
Los compuestos dentro del alcance de la fórmula I y II también incluyen compuestos que tienen la siguiente fórmula IE, IF, IIB y IIC
enantiómeros, diastereómeros, sales y solvatos de los mismos en las que las variables Ra, Rb, Rc, Rd, R2, R2a, R2b y Z*, son tal como se definieron anteriormente, siempre que en los compuestos de fórmula IE R2 no sea fenilo sustituido con un grupo
en los que G1 y G2 son independientemente alquilo, cicloalquilo, o G1 y G2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos se combinan para formar un anillo de heterociclo de 5 a 8 miembros; y en las que además q es0, 1,2 ó3; n* es 0, 1ó 2; 10 t*es0ó1 U1, U2, U3 y U4 son cada uno independientemente C o N; y R10c
en cada aparición se selecciona independientemente de los grupos enumerados en la definición de R10 previamente descrita anteriormente.
Los compuestos de fórmulas IE, IF, IIB y IIC pueden incluir compuestos que tienen cualquiera de los grupos R2 15 preferidos descritos anteriormente.
Los compuestos dentro del alcance de las fórmulas IE e IF pueden incluir compuestos de la siguiente fórmula IEi, IEii, IEiii, IEiv, IFi, IFii, IFiii e IFiv
enantiómeros, diastereómeros, sales y solvatos de los mismos.
Los compuestos dentro del alcance de la fórmula I pueden incluir además compuestos de las siguientes fórmulas IEA e IFA
enantiómeros, diastereómeros, sales y solvatos de los mismos en las que las variables Ra, Rb, Rc, Rd, R2, R2a, R2b , R10c, U1, U2, U3, Z*, n*, q y t* son tal como previamente se definieron anteriormente siempre que en los compuestos de fórmula IEA R2 no sea fenilo sustituido con un grupo
en los que G1 y G2 son independientemente alquilo, cicloalquilo, o G1 y G2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos se combinan para formar un anillo de heterociclo de 5 a 8 miembros. Los compuestos preferidos de fórmulas IEA y IFA incluyen compuestos que tienen cualquiera de los grupos R2 preferidos descritos anteriormente.
Los compuestos de fórmulas IEA e IFA pueden incluir compuestos de fórmulas IEAi, IEAii, IEAiii, IFAi, IFAii e IFAiii
enantiómeros, diastereómeros, sales y solvatos de los mismos.
Los compuestos dentro del alcance de la fórmula I pueden incluir además compuestos de la siguiente fórmula IG o IH
en las que U es CR10c o N, y las variables Ra, Rb, R2, R2a, R2b, R10a, R10b, R10c y Z* son tal como previamente se definieron anteriormente, siempre que en los compuestos de fórmula IG R2 no sea fenilo sustituido con un grupo
5 en los que G1 y G2 son independientemente alquilo, cicloalquilo, o G1 y G2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos se combinan para formar un anillo de heterociclo de 5 a 8 miembros. Los compuestos preferidos de fórmulas IG e IH incluyen compuestos que tienen cualquiera de los grupos R2 preferidos descritos anteriormente.
Los compuestos dentro del alcance de la fórmula I pueden incluir además compuestos de la siguiente fórmula IJ o IK.
10 Los compuestos de fórmula IJ se definen en la reivindicación 2.
en la que a es un enlace o está ausente; U5 es C o N; U6 es NH, O o S; y m+ es 0, 1, 2 ó 3. Los compuestos preferidos de fórmulas IJ e IK incluyen compuestos que tienen cualquiera de los grupos R2 preferidos descritos anteriormente.
5 Los compuestos preferidos de la presente invención incluyen los compuestos ejemplificados en los ejemplos 503
534.
La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos anteriores, junto con un portador o vehículo farmacéuticamente aceptable.
INDICACIONES
10 Los compuestos de la presente invención serían útiles para, pero sin limitarse a, la prevención o el tratamiento de enfermedades relacionadas con angiogénesis. Los compuestos de la invención tienen actividad inhibidora de c-Met. Los compuestos de la invención son útiles en terapia como agentes antineoplásicos o para minimizar los efectos perjudiciales de HGF.
Los compuestos de la invención serían útiles para el tratamiento de neoplasia incluyendo cáncer y metástasis,
15 incluyendo, pero sin limitarse a: carcinoma tal como cáncer de la vejiga, la mama, el colon, el riñón, el hígado, el pulmón (incluyendo cáncer de pulmón de células pequeñas), el esófago, la vesícula biliar, el ovario, el páncreas, el estómago, el cuello uterino, el tiroides, la próstata y la piel (incluyendo carcinoma de células escamosas); tumores hematopoyéticos de linaje linfoide (incluyendo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de células pilosas y
20 linfoma de Burkett); tumores hematopoyéticos de linaje mieloide (incluyendo leucemias mielógenas aguda y crónica, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica); tumores de origen mesenquimatoso (incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma, y otras sarcomas, por ejemplo de tejidos blandos y hueso); tumores del sistema nervioso central y periférico (incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas); y otros tumores (incluyendo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentoso, queratoctantoma, cáncer folicular de
25 tiroides y sarcoma de Kaposi).
Preferiblemente, los compuestos son útiles para el tratamiento de neoplasia seleccionada de cáncer de pulmón, cáncer de colon y cáncer de mama.
Los compuestos también serían útiles para el tratamiento de estados oftalmológicos tales como rechazo de injerto de córnea, neovascularización ocular, neovascularización retiniana incluyendo neovascularización tras lesión o
infección, retinopatía diabética, fibroplasia retrolental y glaucoma neovascular; isquemia retiniana; hemorragia vítrea; enfermedades ulcerosas tales como úlcera gástrica; estados patológicos, pero no malignos, tales como hemangiomas, incluyendo hemanginomas infantiles, angiofibroma de la nasofaringe y necrosis avascular de hueso; y trastornos del sistema reproductor femenino tales como endometriosis. Los compuestos también son útiles para el tratamiento de edema, y estados de hiperpermeabilidad vascular.
Los compuestos de la invención son útiles en terapia de enfermedades proliferativas. Estos compuestos pueden usarse para el tratamiento de una enfermedad reumatoide o reumática inflamatoria, especialmente de manifestaciones en el aparato locomotor, tales como diversas enfermedades reumatoides inflamatorias, especialmente poliartritis crónica incluyendo artritis reumatoide, artritis juvenil o artropatía psoriásica; síndrome paraneoplásico o enfermedades inflamatorias inducidas por tumor, efusiones turbias, colagenosis, tal como lupus eritematoso sistémico, polimiositis, dermatomiositis, esclerodermia sistémica o colagenosis mixta; artritis posinfecciosa (cuando no puede encontrarse ningún organismo patógeno vivo en la parte afectada del cuerpo), espondiloartritis seronegativa, tal como espondilitis anquilosante; vasculitis, sarcoidosis o artrosis; o además cualquier combinación de los mismos. Un ejemplo de un trastorno relacionado con inflamación es (a) inflamación sinovial, por ejemplo, sinovitis, incluyendo cualquiera de las formas particulares de sinovitis, en particular sinovitis bursal y sinovitis purulenta, siempre que no esté inducida por cristales. Tal inflamación sinovial puede ser, por ejemplo, consecuencia de o estar asociada con una enfermedad, por ejemplo artritis, por ejemplo osteoartritis, artritis reumatoide o artritis deformante. La presente invención puede aplicarse además al tratamiento sistémico de inflamación, por ejemplo enfermedades o estados inflamatorios, de las articulaciones o el aparato locomotor en la región de las inserciones de los tendones y vainas de los tendones. Tal inflamación puede ser, por ejemplo, consecuencia de o estar asociada con una enfermedad o además (en un sentido más amplio de la invención) con intervención quirúrgica, incluyendo, en particular estados tales como endopatía de inserción, síndrome miofascial y tendomiosis. La presente invención puede aplicarse además especialmente al tratamiento de inflamación, por ejemplo enfermedad o estado inflamatorio, de tejidos conjuntivos incluyendo dermatomiositis y miositis.
Estos compuestos pueden usarse como agentes activos contra estados patológicos tales como artritis, aterosclerosis, psoriasis, hemangiomas, angiogénesis miocárdica, daños colaterales coronarios y cerebrales, angiogénesis de extremidades isquémicas, cicatrización de heridas, enfermedades relacionadas con úlcera péptica por Helicobacter, fractura, fiebre por arañazo de gato, rubeosis, glaucoma neovascular y retinopatías tales como las asociadas con retinopatía diabética o degeneración macular. Además, algunos de estos compuestos pueden usarse como agentes activos contra tumores sólidos, ascitis maligna, cánceres hematopoyéticos y trastornos hiperproliferativos tales como hiperplasia del tiroides (especialmente enfermedad de Grave), y quistes (tales como hipervascularidad del estroma ovárico, característico del síndrome de ovario poliquístico (síndrome de Stein-Leventhal)) puesto que tales enfermedades requieren una proliferación de células de vasos sanguíneos para el crecimiento y/o la metástasis.
Además, algunos de estos compuestos pueden usarse como agentes activos contra quemaduras, enfermedad pulmonar crónica, accidente cerebrovascular, pólipos, anafilaxia, inflamación crónica y alérgica, síndrome de hiperestimulación ovárica, edema cerebral asociado con tumor cerebral, edema cerebral o pulmonar inducido por la altitud, traumatismo o hipoxia, edema ocular y macular, ascitis, y otras enfermedades en las que hiperpermeabilidad vascular, efusiones, exudados, extravasación de proteínas o edema es una manifestación de la enfermedad. Los compuestos también serán útiles en el tratamiento de trastornos en los que extravasación de proteínas conduce a la deposición de fibrina y matriz extracelular, promoviendo la proliferación del estroma (por ejemplo fibrosis, cirrosis y síndrome del túnel carpiano).
Los compuestos de la presente invención también son útiles en el tratamiento de úlceras incluyendo úlceras bacterianas, fúngicas, de Mooren y colitis ulcerosa.
Los compuestos de la presente invención también son útiles en el tratamiento de estados en los que se produce angiogénesis no deseada, edema o deposición de estroma en infecciones virales tales como herpes simple, herpes zóster, SIDA, sarcoma de Kaposi, infecciones protozoarias y toxoplasmosis, tras traumatismo, radiación, accidente cerebrovascular, endometriosis, síndrome de hiperestimulación ovárica, lupus sistémico, sarcoidosis, sinovitis, enfermedad de Crohn, anemia de células falciformes, enfermedad de Lyme, pénfigo, enfermedad de Paget, síndrome de hiperviscosidad, enfermedad de Osler-Weber-Rendu, inflamación crónica, enfermedad pulmonar oclusiva crónica, asma y enfermedad reumatoide o reumática inflamatoria. Los compuestos también son útiles en la reducción de la grasa subcutánea y para el tratamiento de la obesidad.
Los compuestos de la presente invención también son útiles en el tratamiento de estados oculares tales como edema ocular y macular, enfermedad neovascular ocular, escleritis, queratotomía radial, uveítis, vitritis, miopía, fosetas ópticas, desprendimiento de retina crónico, complicaciones tras cirugía láser, glaucoma, conjuntivitis, enfermedad de Stargardt y enfermedad de Eales además de retinopatía y degeneración macular.
Los compuestos de la presente invención también son útiles en el tratamiento de estados cardiovasculares tales como aterosclerosis, reestenosis, arteriosclerosis, oclusión vascular y enfermedad obstructiva de la carótida.
Los compuestos de la presente invención también son útiles en el tratamiento de indicaciones relacionadas con
cáncer tales como tumores sólidos, sarcomas (especialmente sarcoma de Ewing y osteosarcoma), retinoblastoma, rabdomiosarcomas, neuroblastoma, tumores malignos hematopoyéticos, incluyendo leucemia y linfoma, efusiones pleurales o pericárdicas inducidas por tumor y ascitis maligna.
Los compuestos de la presente invención también son útiles en el tratamiento de estados diabéticos tales como retinopatía diabética y microangiopatía.
Los compuestos de la presente invención también son útiles en la reducción del flujo sanguíneo en un tumor en un sujeto.
Los compuestos de la presente invención también son útiles en la reducción de la metástasis de un tumor en un sujeto.
Los compuestos de esta invención también pueden actuar como inhibidores de otras proteína cinasas, por ejemplo tie-2, lck, src, fgf, c-Met, ron, ckit y ret, y por tanto ser eficaces en el tratamiento de enfermedades asociadas con otras proteína cinasas.
Además de ser útiles para el tratamiento de seres humanos, estos compuestos también son útiles para tratamiento veterinario de animales de compañía, animales exóticos y animales de granja, incluyendo mamíferos, roedores, y similares. Los animales más preferidos incluyen caballos, perros y gatos.
Tal como se usa en el presente documento, los compuestos de la presente invención incluyen los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Cuando se usa la forma en plural para compuestos, sales, y similares, pretende significar también un único compuesto, sal y similar.
Definiciones
“Angiogénesis” se define como cualquier alteración de un lecho vascular existente o la formación de nueva vasculatura, lo que beneficia a la perfusión tisular. Esto incluye la formación de nuevos vasos por la aparición de células endoteliales a partir de vasos sanguíneos existentes o la remodelación de vasos existentes para alterar las propiedades de tamaño, madurez, dirección o flujo para mejorar la perfusión sanguínea del tejido.
Tal como se usa en el presente documento, “HGF” se refiere a factor de crecimiento de hepatocitos/factor de dispersión. Esto incluye factor de dispersión/factor de crecimiento de hepatocitos purificado, fragmentos de factor de crecimiento de hepatocitos/factor de dispersión, fragmentos sintetizados químicamente de factor de crecimiento de hepatocitos/factor de dispersión, derivados o versiones mutadas de factor de crecimiento de hepatocitos/factor de dispersión, y proteínas de fusión que comprenden factor de crecimiento de hepatocitos/factor de dispersión y otra proteína. “HGF” tal como se usa en el presente documento también incluye factor de crecimiento de hepatocitos/factor de dispersión aislado de especies distintas de seres humanos.
Tal como se usa en el presente documento “c-Met” se refiere al receptor para HGF. Esto incluye receptor purificado, fragmentos de receptor, fragmentos sintetizados químicamente de receptor, derivados o versiones mutadas de receptor, y proteínas de fusión que comprenden el receptor y otra proteína. “c-Met” tal como se usa en el presente documento también incluye el receptor HGF receptor aislado de una especie distinta de seres humanos.
Tal como se usa en el presente documento, “HGF” se refiere a factor de crecimiento de hepatocitos/factor de dispersión. Esto incluye factor de dispersión/factor de crecimiento de hepatocitos purificado, fragmentos de factor de crecimiento de hepatocitos/factor de dispersión, fragmentos sintetizados químicamente de factor de crecimiento de hepatocitos/factor de dispersión, derivados o versiones mutadas de factor de crecimiento de hepatocitos/factor de dispersión, y proteínas de fusión que comprenden factor de crecimiento de hepatocitos/factor de dispersión y otra proteína. “HGF” tal como se usa en el presente documento también incluye factor de crecimiento de hepatocitos/factor de dispersión aislado de especies distintas de seres humanos.
Tal como se usa en el presente documento “c-Met” se refiere al receptor para HGF. Esto incluye receptor purificado, fragmentos de receptor, fragmentos sintetizados químicamente de receptor, derivados o versiones mutadas de receptor, y proteínas de fusión que comprenden el receptor y otra proteína. “c-Met” tal como se usa en el presente documento también incluye el receptor de HGF aislado de una especie distinta de seres humanos.
Tal como se usa en el presente documento, los términos “factor de crecimiento de hepatocitos” y “HGF” se refieren a un factor de crecimiento que tiene normalmente una estructura con seis dominios (dominios de dedo, Kringle 1, Kringle 2, Kringle 3, Kringle 4 y serina proteasa). Fragmentos de HGF constituidos por HGF con menos dominios y variantes de HGF pueden tener algunos de los dominios de HGF repetidos; ambos se incluyen si todavía conservan su capacidad respectiva para unirse al receptor de HGF. Los términos “factor de crecimiento de hepatocitos” y “HGF” incluyen factor de crecimiento de hepatocitos de seres humanos (“huHGF”) y cualquier especie de mamífero no humano, y en particular HGF de rata. Los términos tal como se usan en el presente documento incluyen formas madura, pre, pre-pro y pro, purificadas a partir de una fuente natural, sintetizadas químicamente o producidas de
manera recombinante. HGF humano se codifica por la secuencia de ADNc publicada por Miyazawa et al. (1989), citado anteriormente, o Nakamura et al. (1989), citado anteriormente. Las secuencias notificadas por Miyazawa et al. y Nakamura et al. difieren en 14 aminoácidos. El motivo de estas diferencias no está totalmente claro; entre las posibilidades están polimorfismo o artefactos de clonación. Ambas secuencias se engloban específicamente por los términos anteriores. Se entenderá que existen variaciones alélicas naturales y pueden producirse entre individuos, tal como se demuestra mediante diferencias de uno o más aminoácidos en la secuencia de aminoácidos de cada individuo. Los términos “factor de crecimiento de hepatocitos” y “HGF” incluyen específicamente el huHGF delta 5 tal como se da a conocer por Seki et al., citado anteriormente.
Los términos “receptor de HGF” y “c-Met” cuando se usan en el presente documento se refieren a un receptor celular para HGF, que incluye normalmente un dominio extracelular, un dominio transmembrana y un dominio intracelular, así como variantes y fragmentos de los mismos que conservan la capacidad para unirse a HGF. Los términos “receptor de HGF” y “c-Met” incluyen la molécula de polipéptido que comprende secuencia de aminoácidos de longitud completa, nativa codificada por el gen conocido de manera diversa como p190.sup.MET. La presente definición engloba específicamente formas solubles del receptor de HGF, y receptor de HGF de fuentes naturales, producido de manera sintética in vitro u obtenido mediante manipulación genética incluyendo métodos de tecnología de ADN recombinante. Las variantes o los fragmentos del receptor de HGF comparten preferiblemente una homología de secuencia de al menos aproximadamente el 65%, y más preferiblemente una homología de secuencia de al menos aproximadamente el 75% con cualquier dominio de la secuencia de aminoácidos de c-Met humano publicada en Rodrigues et al., MoI. Cell. Biol., 11: 2962-2970 (1991); Park et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 84:6379-6383 (1987); o Ponzetto et al., Oncogene, 6:553-559 (1991).
Los términos “agonista” y “agonístico” cuando se usan en el presente documento se refieren a o describen una molécula que puede, directa o indirectamente, inducir, promover o potenciar sustancialmente la actividad biológica de HGF o la activación del receptor de HGF.
Los términos “cáncer” y “canceroso” cuando se usan en el presente documento se refieren a o describen el estado fisiológico en mamíferos que se caracteriza normalmente por crecimiento celular no regulado. Los ejemplos de cáncer incluyen pero no se limitan a, carcinoma, linfoma, sarcoma, blastoma y leucemia. Los ejemplos más particulares de tales cánceres incluyen carcinoma de células escamosas, cáncer de pulmón, cáncer pancreático, cáncer de cuello uterino, cáncer de vejiga, hepatoma, cáncer de mama, carcinoma de colon y cáncer de cabeza y cuello. Aunque el término “cáncer” tal como se usa en el presente documento no se limita a ninguna forma específica de la enfermedad, se cree que los métodos de la invención serán particularmente eficaces para cánceres que se encuentra que están acompañados por niveles aumentados de HGF o expresión de c-Met en el mamífero.
Los términos “tratar”, “tratamiento” y “terapia” tal como se usan en el presente documento se refieren a terapia curativa, terapia profiláctica y terapia preventiva.
El término “mamífero” tal como se usa en el presente documento se refiere a cualquier mamífero clasificado como mamífero, incluyendo seres humanos, vacas, caballos, perros y gatos. En una realización preferida de la invención, el mamífero es un ser humano.
Dado que se observan niveles elevados c-Met y HGF en hipertensión, arteriosclerosis, infarto de miocardio y artritis reumatoide, ligandos de ácido nucleico servirán como agentes terapéuticos útiles para estas enfermedades.
El término “tratamiento” incluye tratamiento terapéutico así como tratamiento profiláctico (o bien que previene la aparición de trastornos conjuntamente o bien que retrasa la aparición es un estadio preclínicamente evidente de trastornos en individuos).
Un “derivado farmacéuticamente aceptable” indica cualquier sal, éster de un compuesto de esta invención, o cualquier otro compuesto que tras su administración a un paciente puede proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de esta invención, o un metabolito o residuo del mismo, caracterizado por la capacidad para inhibir la angiogénesis.
La frase “terapéuticamente eficaz” pretende calificar la cantidad de cada agente que logrará el objetivo de mejora de la gravedad del trastorno y la frecuencia de incidencia con respecto al tratamiento de cada agente por sí mismo, al tiempo que se evitan efectos secundarios adversos normalmente asociados con terapias alternativas. Por ejemplo, los agentes terapéuticos neoplásicos eficaces prolongan la capacidad de supervivencia del paciente, inhiben el crecimiento celular en proliferación rápida asociado con la neoplasia o efectúan una regresión de la neoplasia.
El término “H” indica un único átomo de hidrógeno. Este radical puede estar unido, por ejemplo, a un átomo de oxígeno para formar un radical hidroxilo.
Cuando se usa el término “alquilo”, o bien solo o bien dentro de otros términos tales como “haloalquilo” y “alquilamino”, engloba radicales lineales o ramificados que tienen de uno a aproximadamente doce átomos de carbono. Radicales alquilo más preferidos son radicales “alquilo inferior” que tienen de uno a aproximadamente seis átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isoamilo, hexilo y similares. Incluso se prefieren más radicales alquilo inferior que
tienen uno o dos átomos de carbono. El término “alquilenilo” engloba radicales alquilo divalentes en puente tales como metilenilo y etilenilo. El término “alquilo inferior sustituido con R2” no incluye un resto acetal.
El término “alquenilo” engloba radicales lineales o ramificados que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono de dos a aproximadamente doce átomos de carbono. Radicales alquenilo más preferidos son radicales “alquenilo inferior” que tienen de dos a aproximadamente seis átomos de carbono. Los radicales alquenilo inferior más preferidos son radicales que tienen de dos a aproximadamente cuatro átomos de carbono. Los ejemplos de radicales alquenilo incluyen etenilo, propenilo, alilo, propenilo, butenilo y 4-metilbutenilo. Los términos “alquenilo” y “alquenilo inferior” engloban radicales que tienen orientaciones “cis” y “trans”, o alternativamente, orientaciones “E” y “Z”.
El término “alquinilo” indica radicales lineales o ramificados que tienen al menos un triple enlace carbono-carbono y que tienen de dos a aproximadamente doce átomos de carbono. Los radicales alquinilo más preferidos son radicales “alquinilo inferior” que tienen de dos a aproximadamente seis átomos de carbono. Los más preferidos son radicales alquinilo inferior que tienen de dos a aproximadamente cuatro átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen propargilo, butinilo, y similares.
Los radicales alquilo, alquilenilo, alquenilo y alquinilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más grupos funcionales tales como halo, hidroxilo, nitro, amino, ciano, haloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo y similares.
El término “halo” significa halógenos tales como átomos de flúor, cloro, bromo o yodo.
El término “haloalquilo” engloba radicales en los que uno cualquiera o más de los átomos de carbono del alquilo está sustituido con halo tal como se definió anteriormente. Se engloban específicamente radicales monohaloalquilo, dihaloalquilo y polihaloalquilo incluyendo perhaloalquilo. Un radical monohaloalquilo, para un ejemplo, puede tener cualquiera de un átomo de yodo, bromo, cloro o flúor dentro del radical. Los radicales dihalo y polihaloalquilo pueden tener dos o más de los mismos átomos de halo o una combinación de diferentes radicales halo. “Haloalquilo inferior” engloba radicales que tienen 1-6 átomos de carbono. Incluso se prefieren más radicales haloalquilo inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos de radicales haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo. “Perfluoroalquilo” significa radicales alquilo que tienen todos los átomos de hidrógeno reemplazados por átomos de flúor. Los ejemplos incluyen trifluorometilo y pentafluoroetilo.
El término “hidroxialquilo” engloba radicales alquilo lineales o ramificados que tienen de uno a aproximadamente diez átomos de carbono uno cualquiera de los cuales puede estar sustituido con uno o más radicales hidroxilo. Radicales hidroxialquilo más preferidos son radicales “hidroxialquilo inferior” que tienen de uno a seis átomos de carbono y uno o más radicales hidroxilo. Los ejemplos de tales radicales incluyen hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo e hidroxihexilo. Incluso se prefieren más radicales hidroxialquilo inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono.
El término “alcoxilo” engloba radicales que contienen oxilo lineales o ramificados que tienen cada uno partes de alquilo de uno a aproximadamente diez átomos de carbono. Radicales alcoxilo más preferidos son radicales “alcoxilo inferior” que tienen de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo y terc-butoxilo. Incluso se prefieren más radicales alcoxilo inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. Los radicales alcoxilo pueden estar sustituidos adicionalmente con uno o más átomos de halo, tales como flúor, cloro o bromo, para proporcionar radicales “haloalcoxilo”. Incluso se prefieren más radicales haloalcoxilo inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen fluorometoxilo, clorometoxilo, trifluorometoxilo, trifluoroetoxilo, fluoroetoxilo y fluoropropoxilo.
El término “arilo”, solo o en combinación, significa un sistema aromático carbocíclico que contiene uno o dos anillos en los que tales anillos pueden estar unidos entre sí de una manera condensada. El término “arilo” engloba radicales aromáticos tales como fenilo, naftilo, indenilo, tetrahidronaftilo e indanilo. Se prefiere más fenilo. Dicho grupo “arilo” puede tener 1 o más sustituyentes tales como alquilo inferior, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxilo, alquilamino inferior, y similar. Fenilo sustituido con -O-CH2-O-forma el sustituyente arilbenzodioxolilo.
El término “heterociclilo” (o “heterociclo”) engloba radicales de anillos que contienen heteroátomos saturados y parcialmente saturados, en los que los heteroátomos pueden seleccionarse de nitrógeno, azufre y oxígeno. No incluye anillos que contengan partes de -O-O-, -O-S-o -S-S-. Dicho grupo “heterociclilo” puede tener de 1 a 3 sustituyentes tales como hidroxilo, Boc, halo, haloalquilo, ciano, alquilo inferior, aralquilo inferior, oxo, alcoxilo inferior, amino, alquilamino inferior, y similares.
Los ejemplos de radicales heterocíclicos saturados incluyen grupos heteromonocíclicos de 3 a 6 miembros saturados que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno [por ejemplo pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, pirrolinilo, piperazinilo]; grupo heteromonocíclico de 3 a 6 miembros saturado que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo morfolinilo]; grupo heteromonocíclico de 3 a 6 miembros saturado que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, tiazolidinilo]. Los ejemplos de radicales heterociclilo parcialmente saturados incluyen dihidrotienilo, dihidropiranilo, dihidrofurilo,
dihidrotiazolilo, y similares.
Los ejemplos particulares de heterociclilo saturado y parcialmente saturado incluyen pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, pirrolinilo, pirazolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, tiazolidinilo, dihidrotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxanilo, indolinilo, isoindolinilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobenzofurilo, isocromanilo, cromanilo, 1,2dihidroquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinolilo, 2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1H-3-azafluorenilo, 5,6,7-trihidro-1,2,4-triazolo[3,4-a]isoquinolilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo, benzo[1,4]dioxanilo, 2,3dihidro-1H-1λ’-benzo[d]isotiazol-6-ilo, dihidropiranilo, dihidrofurilo y dihidrotiazolilo, y similares.
El término heterociclilo, (o heterociclo) también engloba radicales en los que radicales heterocíclicos se fusionan/condensan con radicales arilo: grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene de 1 a 5 átomos de nitrógeno, por ejemplo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo [por ejemplo, tetrazolo[1,5-b]piridazinilo]; grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo benzoxazolilo, benzoxadiazolil]; grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo]; y grupo heterocíclico condensado saturado, parcialmente insaturado e insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno o de azufre [por ejemplo benzofurilo, benzotienilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo y dihidrobenzofurilo].
El término “heteroarilo” indica sistemas de anillo de arilo que contienen uno o más heteroátomos seleccionados del grupo O, N y S, en los que el/los átomo(s) de nitrógeno y azufre del anillo están opcionalmente oxidados, y el/los átomo(s) de nitrógeno están opcionalmente cuaternizados. Los ejemplos incluyen grupo heteromonociclilo de 5 a 6 miembros insaturado que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, 2piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo [por ejemplo, 4H-1,2,4-triazolilo, 1H-1,2,3triazolilo, 2H-1,2,3-triazolilo]; grupo heteromonocíclico de 5 a 6 miembros insaturado que contiene un átomo de oxígeno, por ejemplo, piranilo, 2-furilo, 3-furilo, etc.; grupo heteromonocíclico de 5 a 6 miembros insaturado que contiene un átomo de azufre, por ejemplo, 2-tienilo, 3-tienilo, etc.; grupo heteromonocíclico de 5 a 6 miembros insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo [por ejemplo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo]; grupo heteromonocíclico de 5 a 6 miembros insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, tiazolilo, tiadiazolilo [por ejemplo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo].
El término “sulfonilo”, ya se use solo o unido a otros términos tales como alquilsulfonilo, indica respectivamente radicales -SO2-divalentes.
Los términos “sulfamilo”, “aminosulfonilo” y “sulfonamidilo” indican un radical sulfonilo sustituido con un radical amina, formando una sulfonamida (-SO2NH2).
El término “alquilaminosulfonilo” incluye “N-alquilaminosulfonilo” en el que radicales sulfamilo están sustituidos independientemente con uno o dos radicales alquilo. Radicales alquilaminosulfonilo más preferidos son “alquilaminosulfonilo inferior” que tienen de uno a seis átomos de carbono. Incluso se prefieren más radicales alquilaminosulfonilo inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales alquilaminosulfonilo inferior incluyen N-metilaminosulfonilo y N-etilaminosulfonilo.
Los términos “carboxi” o “carboxilo”, ya se usen solos o con otros términos, tales como “carboxialquilo”, indican -CO2H.
El término “carbonilo”, ya se use solo o con otros términos, tales como “aminocarbonilo”, indica -(C=O)-.
El término “aminocarbonilo” indica un grupo amida de fórmula -C(=O)NH2.
Los términos “N-alquilaminocarbonilo” y “N,N-dialquilaminocarbonilo” indican radicales aminocarbonilo sustituidos independientemente con uno o dos radicales alquilo, respectivamente. Se prefieren más “alquilaminocarbonilo inferior” que tiene radicales alquilo inferior tal como se describió anteriormente unidos a un radical aminocarbonilo.
Los términos “N-arilaminocarbonilo” y “N-alquil-N-arilaminocarbonil” indican radicales aminocarbonilo sustituidos, respectivamente, con un radical arilo, o un alquilo y un radical arilo.
Los términos “heterociclilalquilenil” y “heterociclilalquilo” engloban radicales alquilo sustituidos con grupo heterocíclico. Radicales heterociclilalquilo más preferidos son radicales “heteroarilalquilo de 5 ó 6 miembros” que tienen partes de alquilo de uno a seis átomos de carbono y un radical heteroarilo de 5 ó 6 miembros. Incluso se prefieren más radicales heteroarilalquilenilo inferior que tienen partes de alquilo de uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos incluyen radicales tales como piridilmetilo y tienilmetilo.
El término “aralquilo” engloba radicales alquilo sustituidos con arilo. Radicales aralquilo preferibles son radicales “aralquilo inferior” que tienen radicales arilo unidos a radicales alquilo que tienen de uno a seis átomos de carbono. Incluso se prefieren más “fenilalquilenilo” unido a partes de alquilo que tienen de uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen bencilo, difenilmetilo y feniletilo. El arilo en dicho aralquilo puede estar
adicionalmente sustituido con halo, alquilo, alcoxilo, halcoalquilo y haloalcoxilo.
El término “alquiltio” engloba radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado, de uno a diez átomos de carbono, unido a un átomo de azufre divalente. Incluso se prefieren más radicales alquiltio inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. Un ejemplo de “alquiltio” es metiltio, (CH3S-).
El término “haloalquiltio” engloba radicales que contienen un radical haloalquilo, de uno a diez átomos de carbono, unido a un átomo de azufre divalente. Incluso se prefieren más radicales haloalquiltio inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. Un ejemplo de “haloalquiltio” es trifluorometiltio.
El término “alquilamino” engloba “N-alquilamino” y “N,N-dialquilamino” en los que grupos amino están sustituidos independientemente con un radical alquilo y con dos radicales alquilo, respectivamente. Radicales alquilamino más preferido son radicales “alquilamino inferior” que tienen uno o dos radicales alquilo de uno a seis átomos de carbono, unidos a un átomo de nitrógeno. Incluso se prefieren más radicales alquilamino inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. Radicales alquilamino adecuados pueden ser mono o dialquilamino tal como N-metilamino, Netilamino, N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino y similares.
El término “arilamino” indica grupos amino, que se han sustituido con uno o dos radicales arilo, tales como Nfenilamino. Los radicales arilamino pueden estar sustituidos adicionalmente en la parte de anillo de arilo del radical.
El término “heteroarilamino” indica grupos amino, que se han sustituido con uno o dos radicales heteroarilo, tales como N-tienilamino. Los radicales “heteroarilamino” pueden estar sustituidos adicionalmente en la parte de anillo de heteroarilo del radical.
El término “aralquilamino” indica grupos amino, que se han sustituido con uno o dos radicales aralquilo. Se prefieren más radicales fenil-alquil C1-C3-amino, tales como N-bencilamino. Los radicales aralquilamino pueden estar sustituidos adicionalmente en la parte de anillo de arilo.
Los términos “N-alquil-N-arilamino” y “N-aralquil-N-alquilamino” indican grupos amino, que se han sustituido independientemente con un radical aralquilo y uno alquilo, o un radical arilo y uno alquilo, respectivamente, en un grupo amino.
El término “aminoalquilo” engloba radicales alquilo lineales o ramificados que tienen de uno a aproximadamente diez átomos de carbono uno cualquiera de los cuales puede estar sustituido con uno o más radicales amino. Radicales aminoalquilo más preferidos son radicales “aminoalquilo inferior” que tienen de uno a seis átomos de carbono y uno
o más radicales amino. Los ejemplos de tales radicales incluyen aminometilo, aminoetilo, aminopropilo, aminobutilo y aminohexilo. Incluso se prefieren más radicales aminoalquilo inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono.
El término “alquilaminoalquil” engloba radicales alquilo sustituidos con radicales alquilamino. Radicales alquilaminoalquilo más preferidos son radicales “alquilaminoalquilo inferior” que tienen radicales alquilo de uno a seis átomos de carbono. Incluso se prefieren más radicales alquilaminoalquilo inferior que tienen radicales alquilo de uno a tres átomos de carbono. Radicales alquilaminoalquilo adecuados pueden estar sustituidos con mono o dialquilo, tales como N-metilaminometilo, N,N-dimetil-aminoetilo, N,N-dietilaminometilo y similares.
El término “alquilaminoalcoxilo” engloba radicales alcoxilo sustituidos con radicales alquilamino. Radicales alquilaminoalcoxilo más preferidos son radicales “alquilaminoalcoxilo inferior” que tienen radicales alcoxilo de uno a seis átomos de carbono. Incluso se prefieren más radicales alquilaminoalcoxilo inferior que tienen radicales alquilo de uno a tres átomos de carbono. Radicales alquilaminoalcoxilo adecuados pueden estar sustituidos con mono o dialquilo, tales como N-metilaminoetoxilo, N,N-dimetilaminoetoxilo, N,N-dietilaminoetoxilo y similares.
El término “alquilaminoalcoxialcoxilo” engloba radicales alcoxilo sustituidos con radicales alquilaminoalcoxilo. Radicales alquilaminoalcoxialcoxilo más preferidos son radicales “alquilaminoalcoxialcoxilo inferior” que tienen radicales alcoxilo de uno a seis átomos de carbono. Incluso se prefieren más radicales alquilaminoalcoxialcoxilo inferior que tienen radicales alquilo de uno a tres átomos de carbono. Radicales alquilaminoalcoxialcoxilo inferiores pueden estar sustituidos con mono o dialquilo, tales como N-metilaminometoxietoxilo, N-metilaminoetoxietoxilo, N,Ndimetilaminoetoxietoxilo, N,N-dietilaminometoximetoxilo y similares.
El término “carboxialquilo” engloba radicales alquilo lineales o ramificados que tienen de uno a aproximadamente diez átomos de carbono uno cualquiera de los cuales puede estar sustituido con uno o más radicales carboxilo. Radicales carboxialquilo más preferidos son radicales “carboxialquilo inferior” que tienen de uno a seis átomos de carbono y un radical carboxilo. Los ejemplos de tales radicales incluyen carboximetilo, carboxipropilo, y similares. Incluso se prefieren más radicales carboxialquilo inferior que tienen de uno a tres grupos CH2.
El término “halosulfonilo” engloba radicales sulfonilo sustituidos con un radical halógeno. Los ejemplos de tales radicales halosulfonilo incluyen clorosulfonilo y fluorosulfonilo.
El término “ariltio” engloba radicales arilo de seis a diez átomos de carbono, unidos a un átomo de azufre divalente. Un ejemplo de “ariltio” es feniltio.
El término “aralquiltio” engloba radicales aralquilo tal como se describieron anteriormente, unidos a un átomo de azufre divalente. Se prefieren más radicales fenil-alquiltio C1-C3. Un ejemplo de “aralquiltio” es benciltio.
El término “ariloxilo” engloba radicales arilo sustituidos opcionalmente, tal como se definieron anteriormente, unidos a un átomo de oxígeno. Los ejemplos de tales radicales incluyen fenoxilo.
El término “aralcoxilo” engloba radicales aralquilo que contienen oxilo unidos a través de un átomo de oxígeno a otros radicales. Radicales aralcoxilo más preferidos son radicales “aralcoxilo inferior” que tienen radicales fenilo opcionalmente sustituidos unidos a un radical alcoxilo inferior tal como se describió anteriormente.
El término “heteroariloxilo” engloba radicales heteroarilo sustituidos opcionalmente, tal como se definieron anteriormente, unidos a un átomo de oxígeno.
El término “heteroarilalcoxilo” engloba radicales heteroarilalquilo que contienen oxilo unidos a través de un átomo de oxígeno a otros radicales. Radicales heteroarilalcoxilo más preferidos son radicales “heteroarilalcoxilo inferior” que tienen radicales heteroarilo sustituidos opcionalmente unidos a radical alcoxilo inferior tal como se describió anteriormente.
El término “cicloalquilo” incluye grupos carbocíclicos saturados. Los grupos cicloalquilo preferidos incluyen anillos C3-C6. Los compuestos más preferidos incluyen ciclopentilo, ciclopropilo y ciclohexilo.
El término “cicloalquilalquilo” engloba radicales alquilo sustituidos con cicloalquilo. Radicales cicloalquilalquilo preferibles son radicales “cicloalquilalquilo inferior” que tienen radicales cicloalquilo unidos a radicales alquilo que tienen de uno a seis átomos de carbono. Incluso se prefiere más “cicloalquilalquilo de 5-6 miembros” unido a partes de alquilo que tienen de uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen ciclohexilmetilo. El cicloalquilo en dichos radicales puede estar sustituido adicionalmente con halo, alquilo, alcoxilo e hidroxilo.
El término “cicloalquenilo” incluye grupos carbocíclicos que tienen uno o más dobles enlaces carbono-carbono incluyendo compuestos de “cicloalquildienilo”. Los grupos cicloalquenilo preferidos incluyen anillos C3-C6. Los compuestos más preferidos incluyen, por ejemplo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexenilo y cicloheptadienilo.
El término “que comprende” pretende ser de extremos abiertos, incluyendo el componente indicado pero sin excluir otros elementos.
El/los término(s) “formulas I, II, III, IV, V, VI y VII” o bien solos o bien en combinación incluyen cualquier subfórmula.
Los compuestos de la invención están dotados de actividad inhibidora de c-Met.
La presente invención también comprende el uso de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o bien de manera aguda o bien de manera crónica de un estado patológico mediado por angiogénesis, incluyendo los descritos anteriormente. Los compuestos de la presente invención son útiles en la fabricación de un medicamento anticancerígeno. Los compuestos de la presente invención también son útiles en la fabricación de un medicamento para atenuar o prevenir trastornos a través de la inhibición de c-Met.
La presente invención comprende una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención en asociación con al menos un portador, adyuvante o diluyente farmacéuticamente aceptable.
COMBINACIONES
Aunque los compuestos de la invención pueden administrarse como el único agente farmacéutico activo, pueden usarse también en combinación con uno o más compuestos de la invención u otros agentes. Cuando se administran como una combinación, los agentes terapéuticos pueden formularse como composiciones separadas que se administran al mismo tiempo o secuencialmente a diferentes tiempos, o los agentes terapéuticos pueden administrarse como una única composición.
La frase “coterapia” (o “terapia de combinación”), en la definición del uso de un compuesto de la presente invención y otro agente farmacéutico, pretende englobar la administración de cada agente de una manera secuencial en un régimen que proporcionará efectos beneficiosos de la combinación de fármacos, y pretende englobar también la coadministración de estos agentes de una manera sustancialmente simultánea, tal como en una única cápsula que tienen una razón fija de estos agentes activos o en múltiples cápsulas separadas para cada agente.
Específicamente, la administración de compuestos de la presente invención puede ser conjuntamente con terapias adicionales conocidas por los expertos en la técnica en la prevención o el tratamiento de neoplasia, tal como con radioterapia o con agentes citostáticos o citotóxicos.
Si se formulan como una dosis fija, tales productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro de los intervalos de dosificación aceptados. Los compuestos de la presente invención también pueden
administrarse secuencialmente con agentes citotóxicos o anticancerígenos conocidos cuando una formulación de combinación es inapropiada. La invención no está limitada en la secuencia de administración; los compuestos de la invención pueden administrarse o bien antes de, simultáneamente con o tras la administración del agente citotóxico
o anticancerígeno conocido.
Actualmente, el tratamiento convencional de tumores primarios consiste en extirpación quirúrgica seguido por o bien radiación o bien quimioterapia administrada por vía i.v. El régimen de quimioterapia típico consiste en o bien agentes alquilantes del ADN, agentes intercalantes del ADN, inhibidores de CDK inhibidores o venenos de microtúbulos. Las dosis de quimioterapia usadas están justo por debajo de la dosis tolerada máxima y por tanto las toxicidades limitantes de la dosis incluyen normalmente náuseas, vómitos, diarrea, pérdida de cabello, neutropenia y similares.
Hay grandes números de agentes antineoplásicos disponibles en uso comercial, en evaluación clínica y en desarrollo preclínico, que se seleccionarían para el tratamiento de neoplasia mediante quimioterapia farmacológica de combinación. Tales agentes antineoplásicos se encuentran dentro de varias categorías principales, concretamente, agentes de tipo antibiótico, agentes alquilantes, agentes antimetabolito, agentes hormonales, agentes inmunológicos, agentes de tipo interferón y una categoría de agentes misceláneos.
Una primera familia de agentes antineoplásicos, que pueden usarse en combinación con compuestos de la presente invención, consiste en agentes antineoplásicos de tipo antimetabolito/inhibidor de timidilato sintasa. Los agentes antineoplásicos antimetabolito adecuados pueden seleccionarse de pero sin limitarse al grupo que consiste en 5-FUfibrinógeno, ácido acantifólico, aminotiadiazol, brequinar sódico, carmofur, Ciba-Geigy CGP-30694, ciclopentilcitosina, fosfato-estearato de citarabina, conjugados de citarabina, Lilly DATHF, Merrel Dow DDFC, dezaguanina, didesoxicitidina, didesoxiguanosina, didox, Yoshitomi DMDC, doxifluridina, Wellcome EHNA, Merck & Co. EX-015, fazarabina, floxuridina, fosfato de fludarabina, 5-fluorouracilo, N-(2’-furanidil)-5-fluorouracilo, Daiichi Seiyaku FO-152, isopropilpirrolizina, Lilly LY-188011, Lilly LY-264618, metobenzaprim, metotrexato, Wellcome MZPES, norespermidina, NCI NSC-127716, NCI NSC-264880, NCI NSC-39661, NCI NSC-612567, Warner-Lambert PALA, pentostatina, piritrexim, plicamicina, Asahi Chemical PL-AC, Takeda TAC-788, tioguanina, tiazofurina, Erbamont TIF, trimetrexato, inhibidores de tirosina cinasa, Taiho UFT y uricitina.
Una segunda familia de agentes antineoplásicos, que pueden usarse en combinación con compuestos de la presente invención, consiste en agentes antineoplásicos de tipo alquilante. Los agentes antineoplásicos de tipo alquilante adecuados pueden seleccionarse de pero sin limitarse al grupo que consiste en Shionogi 254-S, análogos de aldo-fosfamida, altretamina, anaxirona, Boehringer Mannheim BBR-2207, bestrabucilo, budotitano, Wakunaga CA-102, carboplatino, carmustina, Chinoin-139, Chinoin-153, clorambucilo, cisplatino, ciclofosfamida, American Cianamid CL-286558, Sanofi CY-233, ciplatato, Degussa D-19-384, Sumimoto DACHP(Myr)2, difenilespiromustina, diplatino citostático, derivados de distamicina de Erba, Chugai DWA-2114R, ITI E09, elmustina, Erbamont FCE24517, fosfato sódico de estramustina, fotemustina, Unimed G-6-M, Chinoin GYKI-17230, hepsulfam, ifosfamida, iproplatino, lomustina, mafosfamida, mitolactol, Nippon Kayaku NK-121, NCI NSC-264395, NCI NSC-342215, oxaliplatino, Upjohn PCNU, prednimustina, Proter PTT-1 19, ranimustina, semustina, SmithKline SK&F-101772, Yakult Honsha SN-22, espiromustina, Tanabe Seiyaku TA-077, tauromustina, temozolomida, teroxirona, tetraplatino y trimelamol.
Una tercera familia de agentes antineoplásicos que pueden usarse en combinación con compuestos de la presente invención consiste en agentes antineoplásicos de tipo antibiótico. Los agentes antineoplásicos de tipo antibiótico adecuados pueden seleccionarse de pero sin limitarse al grupo que consiste en Taiho 4181-A, aclarubicina, actinomicina D, actinoplanona, Erbamont ADR-456, derivado de aeropliysinina, Ajinomoto AN-201-II, Ajinomoto AN3, anisomicinas de Nippon Soda, antraciclina, azinomicina-A, bisucaberina, Bristol-Myers BL-6859, Bristol-Myers BMY-25067, Bristol-Myers BMY-25551, Bristol-Myers BMY-26605, Bristol-Myers BMY-27557, Bristol-Myers BMY28438, sulfato de bleomicina, briostatina-1, Taiho C-1027, caliquemicina, cromoximicina, dactinomicina, daunorubicina, Kyowa Hakko DC-102, Kyowa Hakko DC-79, Kyowa Hakko DC-88A, Kyowa Hakko DC89-A1, Kyowa Hakko DC92-B, ditrisarubicina B, Shionogi DOB-41, doxorubicina, doxorubicina-fibrinógeno, elsamicina-A, epirubicina, erbstatina, esorubicina, esperamicina-A1, esperamicina-Alb, Erbamont FCE-21954, Fujisawa FK-973, fostriecina, Fujisawa FR-900482, glidobactina, gregatina-A, grincamicina, herbimicina, idarubicina, iludinas, kazusamicina, kesarirodinas, Kyowa Hakko KM-5539, Kirin Brewery KRN-8602, Kyowa Hakko KT-5432, Kyowa Hakko KT-5594, Kyowa Hakko KT-6149, American Cianamid LL-D49194, Meiji Seika ME 2303, menogarilo, mitomicina, mitoxantrona, SmithKline M-TAG, neoenactina, Nippon Kayaku NK-313, Nippon Kayaku NKT-01, SRI International NSC-357704, oxalisina, oxaunomicina, peplomicina, pilatino, pirarubicina, porotramicina, pirindanicina A, Tobishi RA-I, rapamicina, rizoxina, rodorubicina, sibanomicina, siwenmicina, Sumitomo SM-5887, Snow Brand SN-706, Snow Brand SN-07, sorangicina-A, esparsomicina, SS Pharmaceutical SS-21020, SS Pharmaceutical SS7313B, SS Pharmaceutical SS-9816B, estefimicina B, Taiho 4181-2, talisomicina, Takeda TAN-868A, terpentecina, trazina, tricrozarina A, Upjohn U-73975, Kyowa Hakko UCN-10028A, Fujisawa WF-3405, Yoshitomi Y-25024 y zorubicina.
Una cuarta familia de agentes antineoplásicos que pueden usarse en combinación con compuestos de la presente invención consiste en una familia miscelánea de agentes antineoplásicos, incluyendo agentes que interaccionan con la tubulina, inhibidores de topoisomerasa II, inhibidores de topoisomerasa I y agentes hormonales, seleccionados de pero sin limitarse al grupo que consiste en α-caroteno, α-difluorometil-arginina, acitretina, Biotec AD-5, Kyorin AHC
52, alstonina, amonafida, amfetinilo, amsacrina, angiostat, ankinomicina, antineoplastón A10, antineoplastón A2, antineoplastón A3, antineoplastón A5, antineoplastón AS2-1, Henkel APD, glicinato de afidicolina, asparaginasa, Avarol, baccarina, batracilina, benflurón, benzotript, Ipsen-Beaufour BIM-23015, bisantreno, Bristol-Myers BMY40481, Vestar boro-10, bromofosfamida, Wellcome BW-502, Wellcome BW-773, caracemida, clorhidrato de carmetizol, Ajinomoto CDAF, clorsulfaquinoxalona, Chemes CHX-2053, Chemex CHX-100, Warner-Lambert CI-921, Warner-Lambert CI-937, Warner-Lambert CI-941, Warner-Lambert CI-958, clanfenur, claviridenona, compuesto de ICN 1259, compuesto de ICN 4711, Contracan, Yakult Honsha CPT-11, crisnatol, curaderm, citocalasina B, citarabina, citocitina, Merz D-609, maleato de DABIS, dacarbazina, dateliptinio, didemnina-B, dihematoporfirina éter, dihidrolenperona, dinalina, distamicina, Toyo Pharmar DM-341, Toyo Pharmar DM-75, Daiichi Seiyaku DN-9693, docetaxel eliprabina, acetato de eliptinio, Tsumura EPMTC, las epotilonas, ergotamina, etopósido, etretinato, fenretinida, Fujisawa FR-57704, nitrato de galio, genkwadafnina, Chugai GLA-43, Glaxo GR-63178, grifolan NMF5N, hexadecilfosfocolina, Green Cross HO-221, homoharringtonina, hidroxiurea, BTG ICRF-187, ilmofosina, isoglutamina, isotretinoína, Otsuka JI-36, Ramot K-477, Otsuak K-76COONa, Kureha Chemical K-AM, MECT Corp KI-8110, American Cianamid L-623, leukoregulina, lonidamina, Lundbeck LU-23-112, Lilly LY-186641, NCI (US) MAP, maricina, Merrel Dow MDL-27048, Medco MEDR-340, merbarona, derivados de merocianina, metilanilinoacridina, Molecular Genetics MGI-136, minactivina, mitonafida, mitoquidona mopidamol, motretinida, Zenyaku Kogyo MST-16, N-(retinoil)aminoácidos, Nisshin Flour Milling N-021, deshidroalaninas N-aciladas, nafazatrom, Taisho NCU-190, derivado de nocodazol, Normosang, NCI NSC-145813, NCI NSC-361456, NCI NSC604782, NCI NSC-95580, ocreotida, Ono ONO-112, oquizanocina, Akzo Org-10172, paclitaxel, pancratistatina, pazeliptina, Warner-Lambert PD-111707, Warner-Lambert PD-115934, Warner-Lambert PD-131141, Pierre Fabre PE-1001, ICRT péptido D, piroxantrona, polihematoporfirina, ácido polipreico, porfirina de Efamol, probimano, procarbazina, proglumida, proteasa nexina I de Invitron, Tobishi RA-700, razoxano, Sapporo Breweries RBS, restrictina-P, reteliptina, ácido retinoico, Rhone-Poulenc RP-49532, Rhone-Poulenc RP-56976, SmithKline SK&F104864, Sumitomo SM-108, Kuraray SMANCS, SeaPharm SP-10094, espatol, derivados de espirociclopropano, espirogermanio, Unimed, SS Pharmaceutical SS-554, estripoldinona, estipoldiona, Suntory SUN 0237, Suntory SUN 2071, superóxido dismutasa, Toyama T-506, Toyama T-680, taxol, Teijin TEI-0303, tenipósido, taliblastina, Eastman Kodak TJB-29, tocotrienol, topotecán, topostina, Teijin TT-82, Kyowa Hakko UCN-01, Kyowa Hakko UCN-1028, ukraína, Eastman Kodak USB-006, sulfato de vinblastina, vincristina, vindesina, vinestramida, vinorelbina, vintriptol, vinzolidina, withanolidas y Yamanouchi YM-534.
Alternativamente, los presentes compuestos también pueden usarse en coterapias con otros agentes antineoplásicos, tales como acemanano, aclarubicina, aldesleucina, alemtuzumab, alitretinoína, altretamina, amifostina, ácido aminolevulínico, amrubicina, amsacrina, anagrelida, anastrozol, ANCER, ancestim, ARGLABIN, trióxido de arsénico, BAM 002 (Novelos), bexaroteno, bicalutamida, broxuridina, capecitabina, celmoleucina, cetrorelix, cladribina, clotrimazol, ocfosfato de citarabina, DA 3030 (Dong-A), daclizumab, denileucina diftitox, deslorelina, dexrazoxano, dilazep, docetaxel, docosanol, doxercalciferol, doxifluridina, doxorubicina, bromocriptina, carmustina, citarabina, fluorouracilo, diclofenaco de HIT, interferón alfa, daunorubicina, doxorubicina, tretinoína, edelfosina, edrecolomab, eflornitina, emitefur, epirubicina, epoetina beta, fosfato de etopósido, exemestano, exisυlind, fadrozol, filgrastim, finasterida, fosfato de fludarabina, formestano, fotemustina, nitrato de galio, gemcitabina, gemtuzumab zogamicina, combinación de gimeracilo/oteracilo/tegafur, glicopina, goserelina, heptaplatino, gonadotropina coriónica humana, alfa-fetoproteína fetal humana, ácido ibandrónico, idarubicina, (imiquimod, interferón alfa, interferón alfa, natural, interferón alfa-2, interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón alfa-N1, interferón alfa-n3, interferón alfacon-1, interferón alfa, natural, interferón beta, interferón beta-1a, interferón beta-1b, interferón gamma, interferón gamma-1a natural, interferón gamma-1b, interleucina-1 beta, iobenguano, irinotecán, irsogladina, lanreotida, LC 9018 (Yakult), leflunomida, lenograstim, sulfato de lentinan, letrozol, interferón alfa de leucocitos, leuprorelina, levamisol + fluorouracilo, liarozol, lobaplatino, lonidamina, lovastatina, masoprocol, melarsoprol, metoclopramida, mifepristona, miltefosina, mirimostim, ARN bicatenario con apareamiento erróneo, mitoguazona, mitolactol, mitoxantrona, molgramostim, nafarelina, naloxona + pentazocina, nartograstim, nedaplatino, nilutamida, noscapina, proteína estimulante de la eritropoyesis novedosa, NSC 631570 octreotida, oprelvekina, osaterona, oxaliplatino, paclitaxel, ácido pamidrónico, pegaspargasa, peginterferón alfa-2b, polisulfato sódico de pentosano, pentostatina, picibanil, pirarubicina, anticuerpo policlonal anti-timocitos de conejo, polietilenglicolinterferón alfa-2a, porfímero sodico, raloxifeno, raltitrexed, rasburicasa, etidronato de renio Re 186, RII retinamida, rituximab, romurtida, samario (153 Sm) lexidronam, sargramostim, sizofiran, sobuzoxano, sonermina, cloruro de estroncio-89, suramina, tasonermina, tazaroteno, tegafur, temoporfina, temozolomida, tenipósido, tetraclorodecaóxido, talidomida, timalfasina, tirotropina alfa, topotecán, toremifeno, tositumomab-yodo 131, trastuzumab, treosulfano, tretinoína, trilostano, trimetrexato, triptorelina, factor de necrosis tumoral alfa, natural, ubenimex, vacuna contra el cáncer de vejiga, vacuna de Maruyama, vacuna de lisado de melanoma, valrubicina, verteporfina, vinorelbina, VIRULIZIN, estimalámero de zinostatina o ácido zoledrónico; abarelix; AE 941 (Aeterna), ambamustina, oligonucleótido antisentido, bcl-2 (Genta), APC 8015 (Dendreon), cetuximab, decitabina, dexaminoglutetimida, diazicuona, EL 532 (Elan), EM 800 (Endorecherche), eniluracilo, etanidazol, fenretinida, filgrastim SDOl (Amgen), fulvestrant, galocitabina, inmunógeno de gastrina 17, terapia génica con HLA-B7 (Vical), factor estimulante de las colonias de granulocitos y macrófagos, diclorhidrato de histamina, ibritumomab tiuxetano, ilomastat, IM 862 (Cytran), interleucina-2, iproxifeno, LDI 200 (Milkhaus), leridistim, lintuzumab, AcM contra CA 125 (Biomira), AcM contra el cáncer (Japan Pharmaceutical Development), AcM contra HER-2 y Fc MAb (Medarex), AcM contra 105AD7 idiotípico (CRC Technology), AcM contra CEA idiotípico (Trilex), AcM contra LYM-1-yodo 131 (Techniclone), AcM contra mucina epitelial polimórfica-itrio 90 (Antisoma), marimastat, menogarilo, mitumomab,
motexafina gadolinio, MX 6 (Galderma), nelarabina, nolatrexed, proteína P 30, pegvisomant, pemetrexed, porfiromicina, prinomastat, RL 0903 (Shire), rubitecán, satraplatino, fenilacetato de sodio, ácido esparfósico, SRL 172 (SR Pharma), SU 5416 (SUGEN), TA 077 (Tanabe), tetratiomolibdato, taliblastina, trombopoyetina, etiletiopurpurina de estaño, tirapazamina, vacuna contra el cáncer (Biomira), vacuna contra el melanoma (New York University), vacuna contra el melanoma (Sloan Kettering Institute), vacuna de oncolisado de melanoma (New York Medical College), vacuna de lisado de células de melanoma virales (Royal Newcastle Hospital) o valspodar.
Alternativamente, los presentes compuestos también pueden usarse en coterapias con inhibidores de VEGFR incluyendo AMG 706 (motesanib difosfato); N-(4-clorofenil)-4-(4-piridinilmetil)-1-ftalazinamina; 4-[4-[[[[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino]carbonil]amino]fenoxi]-N-metil-2-piridincarboxamida; N-[2-(dietilamino)etil]-5-[(5-fluoro-1,2-dihidro-2-oxo-3H-indol-3-iliden)metil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida; 3-[(4-bromo-2,6-difluorofenil)metoxi]-5-[[[[4-(1-pirrolidinil)butil]amino]carbonil]amino]-4-isotiazolcarboxamida;
N-(4-bromo-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-[(1-metil-4-piperidinil)metoxi]-4-quinazolinamina; éster 3-[5,6,7,13-tetrahidro-9-[(1-metiletoxi)metil]-5-oxo-12H-indeno[2,1-a]pirrolo[3,4-c]carbazol-12-il]propílico de N,Ndimetil-glicina;
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-piperidincarboxamida; N-[3-cloro-4-[(3-fluorofenil)metoxi]fenil]-6-[5-[[[2-(metilsulfonil)etil]amino]metil]-2-furanil]-4-quinazolinamina 4-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-N-[4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-fenil]benzamida N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-[3-(4-morfolinil)propoxi]-4-quinazolinamina N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina N-(3-((((2R)-1-metil-2-pirrolidinil)metil)oxi)-5-(trifluorometil)fenil)-2-((3-(1,3-oxazol-5-il)fenil)amino)-3
piridincarboxamida; 2-(((4-fluorofenil)metil)amino)-N-(3-((((2R)-1-metil-2-pirrolidinil)metil)oxi)-5-(trifluorometil)fenil)-3-piridincarboxamida; N-[3-(azetidin-3-ilmetoxi)-5-trifluorometil-fenil]-2-(4-fluoro-bencilamino)-nicotinamida; 6-fluoro-N-(4-(1-metiletil)fenil)-2-((4-piridinilmetil)amino)-3-piridincarboxamida; 2-((4-piridinilmetil)amino)-N-(3-(((2S)-2-pirrolidinilmetil)oxi)-5-(trifluorometil)fenil)-3-piridincarboxamida; N-(3-(1,1-dimetiletil)-1H-pirazol-5-il)-2-((4-piridinilmetil)amino)-3-piridincarboxamida; N-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-6-il)-2-((4-piridinilmetil)amino)-3-piridincarboxamida; N-(3-((((2S)-1-metil-2-pirrolidinil)metil)oxi)-5-(trifluorometil)fenil)-2-((4-piridinilmetil)amino)-3-piridincarboxamida; 2-((4-piridinilmetil)amino)-N-(3-((2-(1-pirrolidinil)etil)oxi)-4-(trifluorometil)fenil)-3-piridincarboxamida; N-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2-((4-piridinilmetil)amino)-3-piridincarboxamida; N-(4-(pentafluoroetil)-3-(((2S)-2-pirrolidinilmetil)oxi)fenil)-2-((4-piridinilmetil)amino)-3-piridincarboxamida; N-(3-((3-azetidinilmetil)oxi)-5-(trifluorometil)fenil)-2-((4-piridinilmetil)amino)-3-piridincarboxamida; N-(3-(4-piperidiniloxi)-5-(trifluorometil)fenil)-2-((2-(3-piridinil)etil)amino)-3-piridincarboxamida; N-(4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-2-(1H-indazol-6-ilamino)-nicotinamida; 2-(1H-indazol-6-ilamino)-N-[3-(1-metilpirrolidin-2-ilmetoxi)-5-trifluorometil-feniI]-nicotinamida; N-[1-(2-dimetilamino-acetil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il]-2-(1H-indazol-6-ilamino)-nicotinamida; 2-(1H-indazol-6-ilamino)-N-[3-(pirrolidin-2-ilmetoxi)-5-trifluorometil-fenil]-nicotinamida; N-(1-acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2-(1H-indazol-6-ilamino)-nicotinamida;
N-(4,4-dimetil-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-2-(1H-indazoI-6-ilamino)-nicotinamida;
N-[4-(terc-butil)-3-(3-piperidilpropil)fenil][2-(1H-indazol-6-ilamino)(3-piridil)]carboxamida;
N-[5-(terc-butil)isoxazol-3-il][2-(1H-indazol-6-ilamino)(3-piridil)]carboxamida; y
N-[4-(terc-butil)fenil][2-(1H-indazol-6-ilamino)(3-piridil)]carboxamida.
Otros compuestos descritos en las siguientes patentes y solicitudes de patente pueden usarse en la terapia de combinación: US 6.258.812, US 2003/0105091, WO 01/37820, US 6.235.764, WO 01/32651, US 6.630.500, US 6.515.004, US 6.713.485, US 5.521.184, US 5.770.599, US 5.747.498, WO 02/68406, WO 02/66470, WO 02/55501, WO 04/05279, WO 04/07481, WO 04/07458, WO 04/09784, WO 02/59110, WO 99/45009, WO 00/59509, WO 99/61422, US 5,990,141, WO 00/12089 y WO 00/02871.
En algunas realizaciones, la combinación comprende una composición de la presente invención en combinación con al menos un agente antiangiogénico. Los agentes son inclusivos de, pero sin limitarse a, composiciones químicas preparadas de manera sintética in vitro, anticuerpos, regiones de unión a antígeno, radionúclidos, y combinaciones y conjugados de los mismos. Un agente puede ser un agonista, antagonista, modulador alostérico, toxina o, más generalmente, puede actuar inhibiendo o estimulando su diana (por ejemplo, activación o inhibición de receptor o enzima), y promoviendo de ese modo la muerte celular o la detención del crecimiento celular.
Los agentes antitumorales a modo de ejemplo incluyen HERCEPTIN™ (trastuzumab), que puede usarse para tratar cáncer de mama y otras formas de cáncer, y RITUXAN™ (rituximab), ZEVALIN™ (ibritumomab tiuxetano), y LYMPHOCIDE™ (epratuzumab), que pueden usarse para tratar linfoma no Hodgkin y otras formas de cáncer, GLEEV AC™ que puede usarse para tratar leucemia mieloide crónica y tumores estromales gastrointestinales, y BEXXAR™ (yodo 131 tositumomab) que puede usarse para el tratamiento de linfoma no Hodgkins.
Los agentes antiangiogénicos a modo de ejemplo incluyen ERBITUX™ (IMC-C225), agentes inhibidores de KDR (receptor de dominio cinasa) (por ejemplo, anticuerpos y regiones de unión a antígeno que se unen específicamente al receptor de dominio cinasa), agentes anti-VEGF (por ejemplo, anticuerpos o regiones de unión a antígeno que se unen específicamente a VEGF, o receptores de VEGF solubles o una región de unión a ligando de los mismos) tales como AVASTIN™ o VEGF-TRAP™, y agentes anti-receptor de VEGF (por ejemplo, anticuerpos o regiones de unión a antígeno que se unen específicamente al mismo), agentes inhibidores de EGFR (por ejemplo, anticuerpos o regiones de unión a antígeno que se unen específicamente al mismo) tales como ABX-EGF (panitumumab), IRESSA™ (gefitinib), TARCEVA™ (erlotinib), agentes anti-Ang1 y anti-Ang2 (por ejemplo, anticuerpos o regiones de unión a antígeno que se unen específicamente a los mismos o a sus receptores, por ejemplo, Tie2/Tek), y agentes inhibidores anti-Tie2 cinasa (por ejemplo, anticuerpos o regiones de unión a antígeno que se unen específicamente a la misma). Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también pueden incluir uno o más agentes (por ejemplo, anticuerpos, regiones de unión a antígeno o receptores solubles) que se unen específicamente e inhiben la actividad de factores de crecimiento, tales como antagonistas de factor de crecimiento de hepatocitos (HGF, también conocido como factor de dispersión), y anticuerpos o regiones de unión a antígeno que se unen específicamente a su receptor “c-met”.
Otros agentes antiangiogénicos incluyen Campath, IL-8, B-FGF, antagonistas de Tek (Ceretti et al., publicación estadounidense n.º 2003/0162712; patente estadounidense n.º 6.413.932), agentes anti-TWEAK (por ejemplo, anticuerpos o regiones de unión a antígeno que se unen específicamente, o antagonistas de receptor de TWEAK soluble; véase, Wiley, patente estadounidense n.º 6.727.225), dominio de distintegrina de ADAM para antagonizar la unión a sus ligandos (Fanslow et al., publicación estadounidense n.º 2002/0042368), anticuerpos o regiones de unión a antígeno que se unen específicamente anti-receptor de eph y/o anti-efrina (patentes estadounidenses n.os 5.981.245; 5.728.813; 5.969.110; 6.596.852; 6.232.447; 6.057.124 y miembros de la familia de patentes de las mismas), y antagonistas anti-PDGF-BB (por ejemplo, anticuerpos o regiones de unión a antígeno que se unen específicamente) así como anticuerpos o regiones de unión a antígeno que se unen específicamente a ligandos de PDGF-BB, y agentes inhibidores de PDGFR cinasa (por ejemplo, anticuerpos o regiones de unión a antígeno que se unen específicamente a la misma).
Los agentes antiangiogénicos/antitumorales adicionales incluyen: SD-7784 (Pfizer, EE.UU.); cilengitida (Merck KGaA, Alemania, documento EPO 770622); pegaptanib octasodio, (Gilead Sciences, EE.UU.); alfastatina, (BioActa, RU); M-PGA, (Celgene, EE.UU., documento US 5712291); ilomastat, (Arriva, EE.UU., documento US 58921 12); emaxanib, (Pfizer, EE.UU., documento US 5792783); vatalanib, (Novartis, Suiza); 2-metoxiestradiol, (EntreMed, EE.UU.); TLC ELL-12, (Elan, Irlanda); acetato de anecortavo, (Alcon, EE.UU.); AcM alfa-D148, (Amgen, EE.UU.); CEP-7055, (Cephalon, EE.UU.); AcM anti-Vn, (Crucell, Países Bajos) DAC:antiangiogénico, (ConjuChem, Canadá); angiocidina, (InKine Pharmaceutical, EE.UU.); KM-2550, (Kyowa Hakko, Japón); SU-0879, (Pfizer, EE.UU.); CGP79787, (Novartis, Suiza, documento EP 970070); ARGENT technology, (Ariad, EE.UU.); YIGSR-Stealth, (Johnson & Johnson, EE.UU.); fragmento de fibrinógeno-E, (BioActa, RU); inhibidor de la angiogénesis, (Trigen, RU); TBC-1635, (Encysive Pharmaceuticals, EE.UU.); SC-236, (Pfizer, EE.UU.); ABT-567, (Abbott, EE.UU.); metastatina, (EntreMed, EE.UU.); inhibidor de la angiogénesis, (Tripep, Suecia); maspina, (Sosei, Japón); 2-metoxiestradiol, (Oncology Sciences Corporation, EE.UU.); ER-68203-00, (IVAX, EE.UU.); benefina, (Lane Labs, EE.UU.); Tz-93, (Tsumura,
Japón); TAN-1120, (Takeda, Japón); FR-111142, (Fujisawa, Japón, documento JP 02233610); factor plaquetario 4, (RepliGen, EE.UU., documento EP 407122); antagonista de factor de crecimiento endotelial vascular, (Borean, Dinamarca); terapia contra el cáncer, (University of South Carolina, EE.UU.); bevacizumab (plNN), (Genentech, EE.UU.); inhibidores de la angiogénesis, (SUGEN, EE.UU.); XL 784, (Exelixis, EE.UU.); XL 647, (Exelixis, EE.UU.); AcM, integrina alfa5beta3, segunda generación, (Applied Molecular Evolution, EE.UU. y Medlmmune, EE.UU.); terapia génica, retinopatía, (Oxford BioMedica, RU); clorhidrato de enzastaurina (USAN), (Lilly, EE.UU.); CEP 7055, (Cephalon, EE.UU. y Sanofi-Synthelabo, Francia); BC 1, (Genoa Institute of Cancer Research, Italia); inhibidor de la angiogénesis, (Alchemia, Australia); antagonista de VEGF, (Regeneron, EE.UU.); agente antiangiogénico derivado de BPI y rBPI 21, (XOMA, EE.UU.); PI 88, (Progen, Australia); cilengitida (plNN), (Merck KGaA, Alemania; Múnich Technical University, Alemania, Scripps Clinic and Research Foundation, EE.UU.); cetuximab (INN), (Aventis, Francia); AVE 8062, (Ajinomoto, Japón); AS 1404, (Cancer Research Laboratory, Nueva Zelanda); SG 292, (Telios, EE.UU.); endostatina, (Boston Childrens Hospital, EE.UU.); ATN 161, (Attenoun, EE.UU.); ANGIOSTATINA, (Boston Childrens Hospital, EE.UU.); 2-metoxiestradiol, (Boston Childrens Hospital, EE.UU.); ZD 6474, (AstraZeneca, RU); ZD 6126, (Angiogene Pharmaceuticals, RU); PPI 2458, (Praecis, EE.UU.); AZD 9935, (AstraZeneca, RU); AZD 2171, (AstraZeneca, RU); vatalanib (pINN), (Novartis, Suiza y Schering AG, Alemania); inhibidores de la ruta de factores tisulares, (EntreMed, EE.UU.); pegaptanib (Pinn), (Gilead Sciences, EE.UU.); xantorrizol, (Yonsei University, Corea del Sur); vacuna, basada en genes, VEGF-2, (Scripps Clinic and Research Foundation, EE.UU.); SPV5.2, (Supratek, Canadá); SDX 103, (University of California en San Diego, EE.UU.); PX 478, (ProlX, EE.UU.); METASTATINA, (EntreMed, EE.UU.); troponina I, (Harvard University, EE.UU.); SU 6668, (SUGEN, EE.UU.); OXI 4503, (OXiGENE, EE.UU.); o-guanidinas, (Dimensional Pharmaceuticals, EE.UU.); motuporamina C, (British Columbia University, Canadá); CDP 791, (Celltech Group, RU); atiprimod (pINN), (GlaxoSmithKline, RU); E 7820, (Eisai, Japón); CYC 381, (Harvard University, EE.UU.); AE 941, (Aeterna, Canadá); vacuna, angiogénesis, (EntreMed, EE.UU.); inhibidor del activador de plasminógeno urocinasa, (Dendreon, EE.UU.); oglufanida (pINN), (Melmotte, EE.UU.); inhibidores de HIF-1alfa, (Xenova, RU); CEP 5214, (Cephalon, EE.UU.); BAY RES 2622, (Bayer, Alemania); angiocidina, (InKine, EE.UU.); A6, (Angstrom, EE.UU.); KR 31372, (Korea Research Institute of Chemical Technology, Corea del Sur); GW 2286, (GlaxoSmithKline, RU); EHT 0101, (ExonHit, Francia); CP 868596, (Pfizer, EE.UU.); CP 564959, (OSI, EE.UU.); CP 547632, (Pfizer, EE.UU.); 786034, (GlaxoSmithKline, RU); KRN 633, (Kirin Brewery, Japón); sistema de administración de fármacos, intraocular, 2-metoxiestradiol, (EntreMed, EE.UU.); anginex, (Maastricht University, Países Bajos, y Minnesota University, EE.UU.); ABT 510, (Abbott, EE.UU.); AAL 993, (Novartis, Suiza); VEGI, (ProteomTech, EE.UU.); inhibidores de factor de necrosis tumoral-alfa, (National Institute on Aging, EE.UU.); SU 11248, (Pfizer, EE.UU. y SUGEN EE.UU.); ABT 518, (Abbott, EE.UU.); YH16, (Yantai Rongchang, China); S3APG, (Boston Childrens Hospital, EE.UU. y EntreMed, EE.UU.); AcM, KDR, (ImClone Systems, EE.UU.); AcM, alfa5 beta1, (Protein Design, EE.UU.); inhibidor de KDR cinasa, (Celltech Group, RU, y Johnson & Johnson, EE.UU.); GFB 116, (South Florida University, EE.UU. y Yale University, EE.UU.); CS 706, (Sankyo, Japón); profármaco de combretastatina A4, (Arizona State University, EE.UU.); condroitinasa AC, (IBEX, Canadá); BAY RES 2690, (Bayer, Alemania); AGM 1470, (Harvard University, EE.UU., Takeda, Japón, y TAP, EE.UU.); AG 13925, (Agouron, EE.UU.); tetratiomolibdato, (University of Michigan, EE.UU.); GCS 100, (Wayne State University, EE.UU.) CV 247, (Ivy Medical, RU); CKD 732, (Chong Kun Dang, Corea del Sur); AcM, factor de crecimiento endotelial vascular, (Xenova, RU); irsogladina (INN), (Nippon Shinyaku, Japón); RG 13577, (Aventis, Francia); WX 360, (Wilex, Alemania); escualamina (pINN), (Genaera, EE.UU.); RPI 4610, (Sirna, EE.UU.); terapia contra el cáncer, (Marinova, Australia); inhibidores de heparanasa, (InSight, Israel); KL 3106, (Kolon, Corea del Sur); Honokiol, (Emory University, EE.UU.); ZK CDK, (Schering AG, Alemania); ZK Angio, (Schering AG, Alemania); ZK 229561, (Novartis, Suiza, y Schering AG, Alemania); XMP 300, (XOMA, EE.UU.); VGA 1102, (Taisho, Japón); moduladores del receptor de VEGF, (Pharmacopeia, EE.UU.); antagonistas de VE-cadherina-2, (ImClone Systems, EE.UU.); vasostatina, (National Institutes of Health, EE.UU.); vacuna, FIk-1, (ImClone Systems, EE.UU.); TZ 93, (Tsumura, Japón); tumstatina, (Beth Israel Hospital, EE.UU.); FLT 1 soluble truncado (receptor 1 de factor de crecimiento endotelial vascular), (Merck & Co, EE.UU.); ligandos de Tie-2, (Regeneron, EE.UU.); e inhibidor de trombospondina 1, (Allegheny Health, Education and Research Foundation, EE.UU.).
Alternativamente, los presentes compuestos también pueden usarse en coterapias con otros agentes antineoplásicos, tales como antagonistas de VEGF, otros inhibidores de cinasa incluyendo inhibidores de p38, inhibidores de KDR, inhibidores de EGF e inhibidores de CDK, inhibidores de TNF, inhibidores de metaloproteasas de la matriz (MMP), inhibidores de COX-2 incluyendo celecoxib, AINE o inhibidores de αvβ3.
La presente invención ilustra procedimientos para la preparación de un compuesto de fórmula I, II, III, IV, V, VI y VII.
También se incluyen en la familia de compuestos actuales las sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos. El término “sales farmacéuticamente aceptables” engloba sales comúnmente usadas para formar sales de metales alcalinos y para formar sales de adición de ácidos libres o bases libres. La naturaleza de la sal no es crítica, siempre que sea farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de compuestos de la presente invención pueden prepararse a partir de un ácido inorgánico o a partir de un ácido orgánico. Ejemplos de tales ácidos inorgánicos son ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico y fosfórico. Pueden seleccionarse ácidos orgánicos apropiados de las clases alifática, cicloalifática, aromática, arilalifática, heterocíclica, carboxílica y sulfónica de ácidos orgánicos, ejemplos de los cuales son ácido fórmico, acético, adípico, butírico, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, mesílico, 4
hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico, etanodisulfónico, bencenosulfónico, pantoténico, 2-hidroxietanosulfónico, toluenosulfónico, sulfanílico, ciclohexilaminosulfónico, canfórico, canforsulfónico, diglucónico, ciclopentanopropiónico, dodecilsulfónico, glucoheptanoico, glicerofosfónico, heptanoico, hexanoico, 2-hidroxi-etanosulfónico, nicotínico, 2-naftalenosulfónico, oxálico, palmoico, pectínico, persulfúrico, 2-fenilpropiónico, pícrico, piválico, propiónico, succínico, tartárico, tiociánico, mesílico, undecanoico, esteárico, algénico, β-hidroxibutirico, salicílico, galactárico y galacturónico. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables de compuestos de la invención actual incluyen sales metálicas, tales como sales hechas de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc, o sales hechas de bases orgánicas incluyendo aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas cíclicas, tales como cafeína, arginina, dietilamina, N-etilpiperidina, aistidina, glucamina, isopropilamina, lisina, morfolina, N-etilomorfolina, piperazina, piperidina, trietilamina, trimetilamina. Todas estas sales pueden prepararse por medios convencionales a partir del correspondiente compuesto de la invención haciendo reaccionar, por ejemplo, el ácido o la base apropiada con el compuesto de la invención actual. Cuando están presentes un grupo básico y un grupo ácido en la misma molécula, un compuesto de la invención actual también puede formar sales internas.
PROCEDIMIENTOS DE SÍNTESIS GENERALES
Los compuestos de la invención pueden sintetizarse según los procedimientos generales descritos en el documento WO 08/008539 así como los ilustrados en los compuestos de ejemplo descritos a continuación.
Las siguientes abreviaturas se usan a lo largo de toda la memoria descriptiva:
HOAc
- ácido acético
MeCN, CH3CN
- acetonitrilo
NH3
- amoniaco
NH4Cl
- cloruro de amonio
Ar
- argon
HBTA
- hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N’,N’-tetrametiluronio
HATU
- hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio
PyBop
- hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tripirrolidino-fosfonio
Pd2(dba)3
- bis(dibencilidenacetona)paladio
BINAP
- 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1-binaftilo
TEAC
- bis(tetra-etilamonio)carbonato
BBr3
- tribromuro de boro
BSA
- albúmina sérica bovina
Br2
- bromo
BOC
- butiloxicarbonilo
Cs2CO3
- carbonato de cesio
CHCl3
- cloroformo
CDCl3
- cloroformo deuterado
Cu
- cobre
CuI
- yoduro de cobre (I)
Et2O
- dietil éter
DBU
- 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DIBAL
- hidruro de diisobutilaluminio
DIAD
- azodicarboxilato de diisopropilo
DIEA
- diisopropiletilamina
DMF -dimetilformamida DMAP -4-dimetilaminopiridina DMSO -dimetisulfóxido EDC, EDCI -clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
5 dppa -difenilfosforilazida EtOAc -acetato de etilo FBS -suero bovino fetal g -gramo h -hora
10 HBr -ácido bromhídrico HCl -ácido clorhídrico HOBt -1-hidroxibenzotriazol hidratado H2 -hidrógeno H2O2 -peróxido de hidrógeno
15 Fe -hierro LiHMDS -bis(trimetilsilil)-amida de litio LDA -diisopropilamida de litio MCPBA -ácido meta-cloroperbenzoico MgSO4 -sulfato de magnesio
20 MeOH, CH3OH -metanol MeI -yoduro de metilo CH2Cl2, DCM -cloruro de metileno NMP -N-metilpirrolidinona ML, ml -mililitro
25 N2 -nitrógeno Pd/C -paladio sobre carbono Pd(OAc)2 -acetato de paladio Pd(OH)2 -hidróxido de paladio Pd(PPh3)4 -tetrakistrifenilfosfina de paladio
30 Pd(dppf)Cl2 -cloruro de 1,1-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio PBS -solución salina tamponada con fosfato POCl3 -oxicloruro de fósforo K2CO3 -carbonato de potasio KOH -hidróxido de potasio
35 TA -temperatura ambiente NaHCO3 -bicarbonato de sodio NaBH4 -borohidruro de sodio
NaBH3CN
- cianoborohidruro de sodio
NaOtBu
- terc-butóxido de sodio
NaOH
- hidróxido de sodio
NaClO2
- clorito de sodio
5
NaCl - cloruro de sodio
NaHPO4
- bifosfato de sodio
NaH
- hidruro de sodio
NaI
- yoduro de sodio
Na2SO4
- sulfato de sodio
10
TBTU - tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N’,N’-tetrametiluronio
THF
- tetrahidrofurano
Et3N, TEA
- trietilamina
TFA
- ácido trifluorocético
P(t-bu)3
- tri(terc-butil)fosfina
15
H2O - agua
Método general A
Método general B
Método general C
Método general D
Método general E
Ejemplos
Los ejemplos 1 a 343 se dejan a propósito en blanco. Los ejemplos 344 a 502 (y los métodos de síntesis correspondientes) son sólo ilustrativos, no forman parte de la invención. Los ejemplos 503 a 534 (y el método general N) son según la invención.
Ejemplo 403
(R)-N-((6-(3,5-Difluorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metil)-7-(pirrolidin-2-ilmetoxi)-1,5-naftiridin-4-amina
5 a) Se preparó (R)-2-((8-((6-(3,5-difluorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metilamino)-1,5-naftiridin-3iloxi)metil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo según el método D.
b) (R)-N-((6-(3,5-Difluorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metil)-7-(pirrolidin-2-ilmetoxi)-1,5-naftiridin-4-amina. Se preparó el compuesto del título a partir de (R)-2-((8-((6-(3,5-difluorofenil)-[1,2,4]triazolo[ 4,3-b]piridazin-3il)metilamino)-1,5-naftiridin-3-iloxi)metil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo siguiendo el procedimiento usado para
10 preparar 7-metoxi-4-((6-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metoxi)quinolina. m/z: 489 (M+H). Calc. para C25H22F2N8O -488.
Ejemplo 404 (S)-N-((6-(3,5-Difluorofenil)-(1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metil)-7-(pirrolidin-2-ilmetoxi)-1,5-naftiridin-4-amina
15 Se preparó el compuesto del título de la misma manera que (R)-N-((6-(3,5-difluorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin
3-il)metil)-7-(pirrolidin-2-ilmetoxi)-1,5-naftiridin-4-amina. m/z: 489 (M+H). Calc. para C25H22F2N8O -488.
Ejemplo 405 7-Metoxi-N-((6-(2-morfolinotiazol-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metil)-1,5-naftiridin-4-amina 1) 4-(4-bromotiazol-2-il)morfolina
A un vial de microondas se le añadió N,N-diisopropiletilamina (0,86 ml, 4,9 mmol), 2,4-dibromotiazol (1,00 g, 4,1 mmol) y morfolina (0,43 ml, 4,9 mmol) en EtOH (4 ml). Se calentó la mezcla bajo irradiación con microondas a 140ºC durante 35 minutos. Se concentró la mezcla de reacción a vacío. Se disolvió el material en bruto en DCM
10 mínimo/MeOH y se purificó por medio de MPLC (eluyendo con EtOAc al 0-30% en hexanos) para producir 4-(4bromotiazol-2-il)morfolina (0,700 g, rendimiento del 68%) como un sólido blanco.
2) 4-(4-(trimetilstannil)tiazol-2-il)morfolina
Preparado en un método similar a 3-metil-5-trimetilstannil)isotiazol. 15 3) Bis-(6-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metilcarbamato de terc-butilo
Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (24,42 g, 111,9 mmol) a una suspensión agitada de (6-cloro[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metilcarbamato de terc-butilo (10,58 g, 37,3 mmol) en acetonitrilo (200 ml) a 0ºC seguido por 4-dimetilaminopiridina (4,556 g, 37,3 mmol). Se continuó agitando a 0ºC durante ∼10 min, luego se retiró
20 el baño de enfriamiento y se continuó agitando a temperatura ambiente durante la noche. Se concentró la mezcla de reacción a vacío, se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. Se secó la fase orgánica sobre MgSO4, se filtró y se concentró a vacío. La purificación por medio de MPLC (EtOAc/MeOH: de 100/0 a 90/10) proporcionó el compuesto del título (14,3 g, 37,3 mmol, rendimiento del 100%).
4) Carbamato de (6-(2-morfolinotiazol-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metilo y di-terc-butilo A un recipiente de presión purgado con argón se le añadió acetato de paladio (II) (0,0029 g, 0,013 mmol), Xantphos (0,015 g, 0,026 mmol) y bis-(6-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metilcarbamato de terc-butilo (0,100 g, 0,26 mmol) en 1,4-dioxano (0,17 M, 1,5 ml). Se añadieron 4-(4-(trimetilstannil)tiazol-2-il)morfolina (0,13 g, 0,39 mmol)
5 y agua desgasificada (0,0094 ml, 0,52 mmol), una vez más purgando el matraz con argón. Se agitó la mezcla de reacción a 100ºC durante 4 h hasta el consumo completo del material de partida. Se concentró la mezcla de reacción a vacío. Se disolvió el material en bruto en EtOAc mínimo y se purificó por medio de MPLC (eluyendo con el 100% de EtOAc). Se obtuvo carbamato de (6-(2-morfolinotiazol-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metilo y diterc-butilo (0,086 g, rendimiento del 64%) como un sólido. Se continuó con el material sin purificación adicional.
10 5) 7-Metoxi-N-((6-(2-morfolinotiazol-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metil)-1,5-naftiridin-4-amina
A un vial de microondas se le añadió carbamato de (6-(2-morfolinotiazol-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metilo y di-terc-butilo (0,086 g, 0,17 mmol) y 8-cloro-3-metoxi-1,5-naftiridina (0,036 g, 0,18 mmol) en 2-butanol (1,0 ml). Se selló el vial y se calentó bajo irradiación con microondas a 120ºC durante 6 h. Se concentró la reacción a vacío. Se
15 disolvió el material en bruto en amoniaco 2 M en metanol y se purificó por medio de MPLC (eluyendo con el 0-10% de NH4OH al 1%/en DCM). Se obtuvo 7-metoxi-N-((6-(2-morfolinotiazol-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metil)1,5-naftiridin-4-amina (0,031 g, rendimiento del 39%) como un sólido amarillo. m/z: 476,0 (M+H). Calc. para C22H21N9O2S -475,53.
Los siguientes compuestos de ejemplo 406 y 407 se prepararon usando el método para preparar 7-metoxi-N-((6-(220 morfolinotiazol-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metil)-1,5-naftiridin-4-amina:
Los siguientes compuestos de ejemplo 408-428 (ilustración, no según la invención) se prepararon usando las etapas 1 y 2 del método A. Cuando era aplicable, se obtuvo el enantiómero por medio de SFC:
1-(3-fluoro-5-(3-metilisotiazol-5-il)piridin-2-il)hidrazina
Se combinaron 5-cloro-2,3-difluoropiridina (0,069 ml, 0,67 mmol), X-Phos (0,045 g, 0,094 mmol) y acetato de paladio
5 (II) (0,011 g, 0,047 mmol) en 1,4-dioxano (0,2 M, 3,4 ml). Al recipiente de reacción se le añadió 3-metil-5(trimetilestanil)isotiazol (0,53 g, 2,0 mmol) y, tras purgar con argón, se agitó la reacción a 100ºC durante 2 h y luego se concentró a vacío. Se disolvió el material en bruto en DCM mínimo y se purificó por medio de MPLC (eluyendo en primer lugar con el 100% de EtOAc seguido por el 20% de EtOAc en hexanos -isocrático) para producir 2,3-difluoro5-(3-metilisotiazol-5-il)piridina (0,139 g, rendimiento del 98%) como un sólido amarillo. Se convirtió 2,3-difluoro-5-(3
10 metilisotiazol-5-il)piridina en el compuesto del título usando un procedimiento similar a 1-(4-metil-6-fenilpiridazin-3il)hidrazina.
1-(5-(3,5-Difluorofenil)-3-fluoropiridin-2-il)hidrazina
Se diluyó una mezcla de acetato de paladio (II) (0,0375 g, 0,167 mmol), fosfato de potasio (2,13 g, 10,0 mmol), ácido 3,5-difluorofenilborónico (1,58 g, 10,0 mmol), X-Phos (0,159 g, 0,334 mmol) y 5-cloro-2,3-difluoropiridina (0,347 ml, 5 3,34 mmol) con 1,4-dioxano (0,1 M, 33,4 ml) y agua (0,3 M, 11,0 ml) y se calentó bajo nitrógeno a 100ºC durante 45 minutos. Se concentró la reacción a vacío. Se trituró el material concentrado con agua, se filtró y se enjuagó con MeCN. Se llevó el sólido en bruto a diclorometano y se filtró sobre un tapón de Celite para eliminar el paladio residual. Se disolvió el material en DCM mínimo, y se purificó por medio de MPLC (eluyendo con el 0-10% de EtOAc en hexanos) para producir 5-(3,5-difluorofenil)-2,3-difluoropiridina. Se convirtió el material en la hidrazina en un
10 método similar al de la síntesis de (S)-6-(1-(8-fluoro-6-(3-metilisotiazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3il)etil)quinolina.
Los siguientes compuestos se prepararon usando un método similar a 1-(5-(3,5-difluorofenil)-3-fluoropiridin-2il)hidrazina:
1) 1-(3-fluoro-5-(-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)hidrazina
15 Los siguientes compuestos se prepararon usando un método similar (usando o bien el trimetil-o tributil-estanano) como 1-(3-fluoro-5-(3-metilisotiazol-5-il)piridin-2-il)hidrazina:
1-(3-fluoro-5-(3-metilisoxazol-5-il)piridin-2-il)hidrazina; y
1-(3-fluoro-5-(3-trifluorometilisoxazol-5-il)piridin-2-il)hidrazina.
20 Clorhidrato del ácido 2-(3-metoxiquinolin-6-il)propanoico
Se disolvió 2-(3-metoxiquinolin-6-il)propanoato de terc-butilo (0,865 g, 3,01 mmol) en EtOAc (0,2 M, 15 ml), y se burbujeó HCl (g) (0,0915 ml, 3,01 mmol) a través de la disolución durante aproximadamente 5 minutos. Se selló el recipiente de reacción y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 1,5 h hasta la finalización. Se concentró la mezcla de reacción a vacío para producir clorhidrato del ácido 2-(3-metoxiquinolin-6-il)propanoico
25 (0,805 g, rendimiento del 99,9%) como un sólido naranja.
Ácido 2-fluoro-2-(quinolin-6-il)propanoico
A una disolución de 2-(quinolin-6-il)propanoato de metilo (0,868 g, 4,03 mmol) en THF (1,1 M, 3,7 ml) a -78ºC se le añadió LiHMDS (1 M en THF) (5,24 ml, 5,24 mmol). Se agitó la reacción a -78ºC durante ∼15 minutos, luego se le 30 añadió una disolución de N-fluorobencenosulfonimida (1,40 g, 4,44 mmol) en THF (1,0 M, 4,5 ml). Se permitió que la reacción se calentara hasta -10ºC a lo largo de 2 h. Se filtró la reacción a través de un tapón de Celite, se lavó con
EtOAc y luego se concentró el filtrado a vacío. Se rediluyó el material concentrado con EtOAc y se lavó con disolución de NH4Cl saturada. Entonces se extrajo la fase acuosa con EtOAc, y se secaron las fases orgánicas sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a vacío. Se disolvió el material en bruto en DCM mínimo y se purificó por medio de MPLC (eluyendo con EtOAc al 40%:hexanos isocrático para producir 2-fluoro-2-(quinolin-6il)propanoato de metilo (0,709 g, rendimiento del 75,4%) como un aceite amarillo.
Para sintetizar el ácido correspondiente, se saponificó 2-fluoro-2-(quinolin-6-il)propanoato de metilo en un método similar al del ácido 2-(quinolin-6-il)propanoico.
Clorhidrato del ácido 2-(3-metoxiquinolin-6-il)acético
10 Se saponificó 2-(3-metoxiquinolin-6-il)acetato de terc-butilo en un método similar al clorhidrato del ácido 2-(3metoxiquinolin-6-il)propanoico.
6-(2-Metoxitiazol-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metanamina
Se sintetizó el precursor de carbonato de di-terc-butilo (carbamato de (6-(2-metoxi-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin
15 3-il)metilo y di-terc-butilo) en un método similar a carbamato de (6-(2-morfolinotiazol-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3b]piridazin-3-il)metilo y di-terc-butilo, usando 2-metoxi-4-(tributilestanil)tiazol como organoestanano, seguido por desprotección de TFA similar al método descrito para (6-(3-metilisotiazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3il)metanamina.
20 Ejemplo 429 4-((8-Fluoro-6-(3-metilisoxazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)metoxi)-7-(2-metoxietoxi)quinolina 1) Bromhidrato del ácido 2-(7-hidroxiquinolin-4-iloxi)acético
A un vial de presión se le añadió ácido 2-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)acético (1,00 g, 4,29 mmol) en DCE (0,6 M, 7 ml). Se enfrió el vial en un baño de hielo y a la disolución se le añadió BBR3 (1,62 ml, 17,2 mmol). Se permitió que la reacción se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Aunque quedaba algo de material de partida, se detuvo la reacción y se diluyó con DCM (mantenido en una campana debido a la formación de humo). Se filtraron los sólidos y se secaron sobre alto vacío para producir un sólido en bruto de color marrón claro (∼1,8 g). Se usó el material sin purificación adicional.
2) 4-((8-Fluoro-6-(3-metilisoxazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)metoxi)quinolin-7-ol
10 Se preparó el material usando el método general A (con bromhidrato del ácido 2-(7-hidroxiquinolin-4-iloxi)acético y 1(3-fluoro-5-(3-metilisoxazol-5-il)piridin-2-il)hidrazina.
3) 4-((8-Fluoro-6-(3-metilisoxazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)metoxi)-7-(2-metoxietoxi)quinolina
Se combinaron 4-((8-fluoro-6-(3-metilisoxazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)metoxi)quinolin-7-ol (0,110 g,
15 0,28 mmol), PPh3 (soportado en polímero: 2,3 mmol/g) (1,2 g, 2,8 mmol) y 2-metoxietanol (0,11 ml, 1,3 mmol) en DCM (11 ml, 0,28 mmol). Se enfrió la mezcla hasta 0ºC, y se añadió gota a gota DEAD (0,089 ml, 0,56 mmol). Se retiró la reacción del baño de hielo, y se agitó a TA durante 1 h. Se diluyó el material con DCM, y se separó por filtración el PS-PPh3 y se lavó concienzudamente con DCM. Se concentró el filtrado a vacío. Se disolvió el material en bruto en DCM mínimo y se purificó por medio de MPLC (eluyendo con el 0-100% de DCM:MeOH:NH4OH 90:10:1
20 en DCM) para producir 4-((8-fluoro-6-(3-metilisoxazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)metoxi)-7-(2metoxietoxi)quinolina (0,070 g, rendimiento del 55%) como un sólido blanco. EM (ESI, ión pos.) m/z: 450,0 (M+H). Masa exacta calc. para C23H20FN5O4: 449,44.
(6-(3-Hidroxi-4-metilpent-1-inil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metilcarbamato de terc-butilo
En un tubo sellado de 15 ml purgado con nitrógeno, se diluyeron (6-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3il)metilcarbamato de terc-butilo (2,00 g, 7,0 mmol), aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,58 g, 0,70 mmol) y yoduro de cobre (I) (0,34 g, 1,8 mmol) en MeCN (70 ml). A la mezcla de reacción se le añadió en primer lugar 4-metilpent-1-in3-ol (3,7 ml, 35 mmol), seguido por trietilamina (25 ml, 176 mmol). Se calentó entonces la reacción a 50ºC durante 7,5 h. Se disolvió el material en bruto en DCM mínimo y se purificó por medio de MPLC (dos veces) (eluyendo con el 0-10% de MeOH/NH4OH:DCM) para producir (6-(3-hidroxi-4-metilpent-1-inil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3il)metilcarbamato de terc-butilo (1,823 g, rendimiento del 75%) como un sólido de color marrón claro.
(6-(4-Metil-3-oxopent-1-ynil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metilcarbamato de terc-butilo
Se disolvieron (6-(3-hidroxi-4-metilpent-1-inil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metilcarbamato de terc-butilo (1,82 g, 5,27 mmol) y dióxido de manganeso (activado) (9,16 g, 105 mmol) en DCM (263 ml) y se agitaron a temperatura ambiente a lo largo de dos días. Se añadió dióxido de manganeso (activado) adicional (4,58 g, 52,7 mmol) y se
15 continuó agitando durante la noche. Se filtró la mezcla de reacción sobre un tapón de Celite y se lavó con DCM para producir (6-(4-metil-3-oxopent-1-inil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metilcarbamato de terc-butilo (0,917 g, rendimiento del 50,7%) tras la concentración a vacío.
(6-(3-Isopropilisotiazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metilcarbamato de terc-butilo
20 Se agitó una mezcla acuosa de (6-(4-metil-3-oxopent-1-inil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metilcarbamato de tercbutilo (0,800 g, 2,33 mmol) y ácido hidroxilamina-O-sulfónico (0,263 g, 2,33 mol) en agua (8,0 ml) y 1,4-dioxano (8,0 ml) a 0ºC hasta que se observó el consumo completo del material de partida orgánico. Entonces se trató la mezcla cuidadosamente con bicarbonato de sodio sólido (0,196 g, 2,33 mmol), seguido por tratamiento con hidrosulfito de sodio acuoso 1,4 M (1,83 ml, 2,56 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante la
25 noche. Se diluyó la mezcla de reacción con agua (20 ml) y se extrajo con DCM (40 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. Se disolvió el material en bruto concentrado en DCM mínimo y se purificó por
medio de MPLC (eluyendo con el 0-10% de MeOH/NH4OH en DCM) para producir (6-(3-isopropilisotiazol-5-il)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metilcarbamato de terc-butilo (0,196 g, rendimiento del 22,5%) con una pureza del 82%. EM (ESI, ión pos.) m/z: 433,0 (M+H). Masa exacta calc. para C21H20N8OS: 432,51.
Ejemplo 430
1-(6-Fenilimidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-1-(quinolin-6-il)etanol
a) N-metoxi-N-metilquinolin-6-carboxamida
Se cargó un matraz de FR de 250 ml con ácido quinolin-6-carboxílico (5,00 g, 28,9 mmol), DCM (100 ml, 1554 mmol), cloruro de oxalilo (3,79 ml, 43,3 mmol) y unas cuantas gotas de DMF y se agitó a TA durante 2 horas, luego se concentró. Se llevó el residuo a DCM (100 ml, 1554 mmol), se enfrió hasta 0ºC, luego se añadieron lentamente base de Hunig (17,7 ml, 101 mmol) y clorhidrato de N-metoximetanamina (2,96 g, 30,3 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas (91463-3-1). Se diluyó la mezcla con DCM (200 ml), luego se lavó con agua (250 ml), NaHCO3 sat. (250 ml) y salmuera (250 ml). Se secó la fase orgánica con MgSO4, se filtró y se concentró para dar un aceite marrón, que se purificó mediante MPLC eluyendo con el 2-6% de MeOH/DCM para dar N-metoxi-N-metilquinolin-6-carboxamida (5,943 g, rendimiento del 95,2%) como un aceite marrón.
b) 1-(Quinolin-6-il)etanona
Se cargó un matraz de FR de 250 ml con N-metoxi-N-metilquinolin-6-carboxamida (5,943 g, 27,5 mmol) y THF (100 ml, 1220 mmol), luego se enfrió hasta 0ºC. Se añadió gota a gota bromuro de metilmagnesio (18,3 ml, 55,0 mmol) y se permitió que la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La reacción no era suficientemente completa, de modo que se añadió MeMgBr adicional (3 ml) y se agitó la mezcla durante la noche. Entonces se neutralizó la mezcla usando HCl 2 N y se extrajo la fase acuosa con DCM (200 ml x 2) y EtOAc (200 ml x 2). Se secó la fase orgánica con MgSO4, se filtró y se concentró para dar un aceite amarillo. La fase acuosa contenía algo de producto, de modo que se concentró la fase y luego se filtró a través de una columna C18 de fase inversa, eluyendo en primer lugar con agua que con MeOH. Se concentró la fase de MeOH para dar un aceite amarillo que se combinó con el aceite amarillo de la fase orgánica. Se purificaron las porciones combinadas mediante MPLC eluyendo con un gradiente del 2-6% de MeOH/DCM. Se aisló 1-(quinolin-6-il)etanona (4,074 g, rendimiento del 86,6%) como un aceite amarillo que solidificó tras reposar.
c) Bromhidrato de 2-bromo-1-(quinolin-6-il)etanona
Se cargó un matraz de FR de 250 ml con 1-(quinolin-6-il)etanona (3,82 g, 22,3 mmol) y el 30% de HBr/AcOH (45,0 ml). Se añadió lentamente bromo (1,14 ml, 22,1 mmol). Se agitó esto a temperatura ambiente durante 4 horas, momento en el que se observó la conversión completa en producto (con una pequeña cantidad de producto secundario dibromado). Se filtró la mezcla de reacción y se lavó el sólido con Et2O para dar bromhidrato de 2-bromo1-(quinolin-6-il)etanona (5,6359 g, rendimiento del 76,3%). Se usó el compuesto en la siguiente etapa sin purificación adicional.
d) (E)-N’-(6-Cloropiridazin-3-il)-N,N-dimetilformamidina
Se cargó un matraz de FR de 500 ml con 6-cloropiridazin-3-amina (10,0 g, 77,2 mmol) y dimetoxi-N,Ndimetilmetanamina (206 ml, 1544 mmol), equipado con un condensador de reflujo, luego se calentó hasta 110ºC durante 3 horas, luego se dejó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se recogió el precipitado mediante filtración. Se concentraron las aguas madre para dar un sólido amarillo, que se trituró con EtOAc y se recogió. Se combinaron los sólidos para dar (E)-N’-(6-cloropiridazin-3-il)-N,N-dimetilformamidina (11,81 g, rendimiento del 82,9%) como un sólido blanco.
e) (6-Cloroimidazo[1,2-b]piridazin-3-il)(quinolin-6-il)metanona
Se cargó un matraz de FR de 100 ml con 2-bromo-1-(quinolin-6-il)etanona (0,7011 g, 2,80 mmol), (E)-N’-(6
cloropiridazin-3-il)-N,N-dimetilformamidina (0,518 g, 2,80 mmol) y DMF (10,0 ml, 129 mmol), equipado con un condensador de reflujo, luego se calentó a 105ºC durante 3 horas. Se concentró la mezcla de reacción, luego se trituró con MeOH para producir (6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-3-il)(quinolin-6-il)metanona (0,530 g, 1,72 mmol, 61%) como un sólido marrón.
f) (6-Fenilimidazo[1,2-b]piridazin-3-il)(quinolin-6-il)metanona
Se cargó un tubo sellado de 48 ml con (6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-3-il)(quinolin-6-il)metanona (0,530 g, 1,72 mmol), ácido fenilborónico (0,314 g, 2,58 mmol), carbonato de cesio (1,68 g, 5,15 mmol), aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,0701 g, 0,0858 mmol), 1,4-dioxano (6,31 ml, 73,8 mmol) y agua (1,11 ml, 61,8 mmol), se purgó con argón, se selló, luego se colocó en un baño de aceite a 80ºC durante 8 horas. Se concentró la mezcla, luego se trituró con agua, seguido por MeOH/DCM para dar (6-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-3-il)(quinolin-6il)metanona como un sólido marrón rojizo.
g) 1-(6-Fenilimidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-1-(quinolin-6-il)etanol
Se cargó un matraz de FR de 25 ml con (6-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-3-il)(quinolin-6-il)metanona (0,200 g, 0,57 mmol) y THF (2,00 ml, 24 mmol), luego se enfrió hasta 0ºC. Se añadió gota a gota bromuro de metilmagnesio (0,76 ml, 2,2 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 5 horas. Se diluyó esto con HCl 2 N (1 ml) y agua (25 ml), luego se extrajo con DCM (25 ml x 2) y EtOAc (25 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera y se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron. Se purificó el aceite resultante mediante MPLC usando una columna RediSep de 40 g, eluyendo con el 2-6% de MeOH/DCM a lo largo de 40 minutos. Se aisló 1-(6-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-1-(quinolin-6-il)etanol (0,082 g, rendimiento del 39%) como un sólido tostado. EM (ESI, ión pos.) m/z: 367 (MH+). Masa exacta calc. para C23H18N4O: 366.
Ejemplo 431
6-((6-Fenilimidazo[1,2-b]piridazin-3-il)metil)quinolina
Se cargó un vial de microondas de 10-20 ml con hidrazina hidratada (0,0312 ml, 0,642 mmol), (6-fenilimidazo[1,2b]piridazin-3-il)(quinolin-6-il)metanona (0,150 g, 0,428 mmol), KOH (0,0961 g, 1,71 mmol) y dietilenglicol (4,09 ml, 42,8 mmol), se selló, luego se colocó en un microondas Personal Chemistry a 130ºC durante 20 minutos tras una preagitación de 5 minutos. Se diluyó la mezcla con agua (75 ml), luego se extrajo con DCM (2 x 75 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (75 ml), luego se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron para dar un sólido marrón, luego se purificó mediante HPLC prep. para dar el producto como la sal de ácido fórmico. EM (ESI, ión pos.) m/z: 337 (MH+). Masa exacta calc. para C22H16N4: 336.
Ejemplo 432 6-((6-(3-Metilisoxazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)metil)quinolina
Se cargó un tubo de ensayo de 16 mm con hidrazina hidratada (0,0273 ml, 0,563 mmol), (6-(3-metilisoxazol-5il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)(quinolin-6-il)metanona (preparada usando un procedimiento similar a (6fenilimidazo[1,2-b]piridazin-3-il)(quinolin-6-il)metanona) (0,100 g, 0,281 mmol), terc-butóxido de sodio (0,0406 g, 0,422 mmol), y 1-butanol (0,670 ml, 7,32 mmol), se selló, luego se calentó hasta 150ºC durante 2 horas (96979-1-1). Se diluyó la mezcla con agua, se neutralizó con HCl 2 N, luego se extrajo con DCM (3 x 30 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas con MgSO4, se filtraron, luego se concentraron. Se purificó 6-((6-(3-metilisoxazol-5il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)metil)quinolina mediante HPLC prep. y se aisló como la sal de TFA. EM (ESI, ión pos.) m/z: 341 (MH+). Masa exacta calc. para C20H15N5O: 341.
10 Ejemplo 433
6-(Difluoro(6-(3-metilisoxazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)metil)quinolina
Se cargó un tubo de ensayo de 25 mm con 2,2-difluoro-1,3-dimetilimidazolidina (DFI) (0,24 g, 1,8 mmol), (6-(3
metilisoxazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)(quinolin-6-il)metanona (0,125 g, 0,35 mmol) y MeCN (2,00 ml,
38 mmol), se selló, luego se calentó a 84ºC durante 36 horas, añadiendo 2,2-difluoro-1,3-dimetilimidazolidina (DFI) 15 adicional (0,24 g, 1,8 mmol) tras 16 horas. Se diluyó la mezcla con agua (50 ml), luego se extrajo con DCM (2 x
40 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (40 ml), se secaron con MgSO4, se filtraron, luego
se concentraron para dar un residuo marrón. Se purificó esto mediante MPLC usando una columna RediSep de
40 g, eluyendo con el 20 -50% de (mezcla de DCM:MeOH:NH4OH 90:10:1) en EtOAc a lo largo de 40 minutos. Se
recogieron las fracciones más puras (éstas contenían todavía DFI, de modo que se trituró el residuo con EtOAc y se 20 decantó). Se aisló 6-(difluoro(6-(3-metilisoxazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)metil)quinolina como un sólido de
color amarillo claro. EM (ESI, ión pos.) m/z: 378 (MH+). Masa exacta calc. para C20H13F2N5O: 377.
Ejemplo 434 7-(Difluorometoxi)-4-((6-(3-metilisoxazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)metoxi)quinolina 1) Bromhidrato de 4-((6-(3-metilisoxazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)metoxi)quinolin-7-ol.
Se cargó un tubo de 150 ml con 7-metoxi-4-((6-(3-metilisoxazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)metoxi)quinolina (1,44 g, 3,72 mmol) y HBr (30,3 ml, 558 mmol), se selló, luego se colocó a 120ºC durante 5 horas. Se neutralizó
5 lentamente la mezcla de reacción con NaOH 6 N hasta que se formó un precipitado en la disolución (pH ∼5). Se recogió el sólido para dar bromhidrato de 4-((6-(3-metilisoxazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)metoxi)quinolin-7ol.
2) 7-(Difluorometoxi)-4-((6-(3-metilisoxazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)metoxi)quinolina.
Se cargó un tubo de 48 ml con 2-cloro-2,2-difluoroacetato de sodio (0,15 g, 1,0 mmol), bromhidrato de 4-((6-(3
10 metilisoxazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)metoxi)quinolin-7-ol (0,200 g, 0,44 mmol), carbonato de cesio (0,43 g, 1,3 mmol) y DMF (1,7 ml, 22 mmol), se purgó con argón, se selló, luego se colocó en un baño de aceite a 100ºC durante 5 horas. Se concentró la mezcla de reacción, luego se diluyó con DCM y cloroformo. Se lavó esto con agua, NaHCO3 sat. y salmuera, luego se secó con MgSO4, se filtró y se concentró para dar un aceite marrón. Se purificó esto mediante HPLC para dar 7-(difluorometoxi)-4-((6-(3-metilisoxazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3
15 il)metoxi)quinolina (0,025 g, rendimiento del 13%) como la sal de ácido fórmico. EM (ESI, ión pos.) m/z: 424 (MH+). Masa exacta calc. para C21H15F2N5O3: 423.
Ejemplo 435
N-((6-(1H-Indazol-6-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metil)-7-metoxi-1,5-naftiridin-4-amina
20 a) [1,2,4]Triazolo[4,3-b]piridazin-6-il)-1H-indazol-1-carboxilato de 6-(3-((7-metoxi-1,5-naftiridin-4-ilamino)metilo). Se cargó un tubo con N-((6-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metil)-7-metoxi-1,5-naftiridin-4-amina (0,250 g, 0,732 mmol), 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (0,378 g, 1,10 mmol), aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,0597 g, 0,0732 mmol), carbonato de potasio (0,303 g, 2,19 mmol), DMF (5,01 ml, 64,4 mmol) y agua (1,16 ml, 64,4 mmol), se purgó con argón, se selló, luego se colocó en un baño de
25 aceite a 60ºC durante 6 horas. Se concentró la mezcla de reacción, luego se trituró con agua para dar un sólido negro. Se usó el material directamente en la siguiente etapa.
b) N-((6-(1H-Indazol-6-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metil)-7-metoxi-1,5-naftiridin-4-amina. Se preparó el compuesto del título de la misma manera que 7-metoxi-4-((6-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3b]piridazin-3-il)metoxi)quinolina EM (ESI, ión pos.) m/z: 424 (MH+). Masa exacta calc. para C22H17N9O: 423.
30 4-Bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol Se cargó un matraz de FR de 250 ml con 4-bromo-1H-pirazol (2,00 g, 13,6 mmol), trifluorometanosulfonato de 2,2,2trifluoroetilo (2,35 ml, 17,0 mmol), carbonato de cesio (8,87 g, 27,2 mmol) y 1,4-dioxano (40,0 ml, 468 mmol), se tapó y se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Se filtró la mezcla de reacción y se lavó el sólido con dioxano; luego se concentró el filtrado para dar 4-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol (2,402 g, rendimiento del 77,1%) como un aceite en bruto.
4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol.
Se preparó el compuesto del título de la misma manera que 1-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1Hpirazol partiendo de 4-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol.
10 Ejemplo 436
7-Metoxi-N-((6-(3-metilisotiazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)metil)-1,5-naftiridin-4-amina.
Se preparó el compuesto del título de la misma manera que 7-metoxi-N-((6-(3,4,5-trifluorofenil)imidazo[1,2
b]piridazin-3-il)metil)-1,5-naftiridin-4-amina. EM (ESI, ión pos.) m/z: 404 (MH+). Masa exacta calc. para C20H17N7OS:
403.
(5-(3-(Aminometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-il)isotiazol-3-il)metanol.
1) 5-Bromo-3-(dibromometil) isotiazol. Se disolvió 5-bromo-3-metilisotiazol (2,15 g, 12 mmol) en dicloroetano (20 ml), luego se añadieron N-bromosuccinimida (4,5 g, 25 mmol) y AIBN (0,50 g, 3,0 mmol). Se calentó la mezcla de 20 reacción a 100ºC durante 4 horas. Se añadieron AIBN (0,50 g, 3,0 mmol) y bromo (0,062 ml, 1,2 mmol) adicionales a la mezcla y se continuó calentando a 100ºC durante 4 horas. Se añadieron N-bromosuccinimida (4,5 g, 25 mmol) y AIBN (0,50 g, 3,0 mmol), luego se continuó calentando a 100ºC durante 4 horas. De nuevo, se añadieron Nbromosuccinimida (4,5 g, 25 mmol) y AIBN (0,30 g, 1,8 mmol) y se calentó la mezcla a 100ºC durante 4 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó con agua, bicarbonato de sodio saturado y salmuera. Se
25 secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. Se purificó la muestra mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con el 0-10% de acetato de etilo/hexano para proporcionar 5-bromo-3-(dibromometil)isotiazol (2,07 g, rendimiento del 51%) como un líquido incoloro.
2) 5-Bromoisotiazol-3-carbaldehído. Se disolvió 5-bromo-3-(dibromometil)isotiazol (1,00 g, 3,0 mmol) en DME (10 ml) luego se añadió una disolución de nitrato de plata (0,56 g, 3,3 mmol) en agua (1,6 ml). Se formó un precipitado blanco. Se calentó la mezcla de reacción a 100ºC durante 1,5 horas. Se añadió nitrato de plata adicional (0,56 g, 3,3 mmol) en agua (1,6 ml) y se continuó calentando a 100ºC durante 2,5 horas. Se filtró la mezcla de reacción a través de un lecho de Celite lavando con THF, luego acetato de etilo. Se concentró el filtrado a vacío y se diluyó el aceite restante con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua, luego se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío para proporcionar 5-bromoisotiazol-3-carbaldehído (0,536 g, rendimiento del 94%) como un aceite amarillo.
3) (5-Bromoisotiazol-3-il)metanol. Se disolvió 5-bromoisotiazol-3-carbaldehído (0,533 g, 2,8 mmol) en etanol (40 ml), luego se añadió borohidruro de sodio (0,11 g, 2,8 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió más borohidruro de sodio (0,026 g, 0,69 mmol) y se continuó agitando a temperatura ambiente durante 4,5 horas. Se añadió borohidruro de sodio adicional (0,11 g, 2,8 mmol) una vez más y se continuó agitando a temperatura ambiente durante la noche. Se extinguió la reacción con cloruro de amonio acuoso saturado, luego se concentró a vacío. Se diluyó la fase acuosa restante con agua, luego se extrajo con acetato de etilo (2x). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío para proporcionar (5-bromoisotiazol-3il)metanol (0,430 g, rendimiento del 80%) como un aceite naranja. EM (ESI, ión pos.) m/z: 194,0 y 196,0 (MH+).
4) 5-Bromo-3-((terc-butildimetilsililoxi)metil)isotiazol. Se disolvió (5-bromoisotiazol-3-il) metanol (0,380 g, 1,96 mmol) en DMF (4 ml), luego se añadió cloruro de terc-butildimetilsililo (0,443 g, 2,94 mmol) e imidazol (0,400 g, 5,87 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se combinó la mezcla de reacción con reacciones previas y se concentró a vacío. Se purificó la muestra mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con el 0-15% de acetato de etilo/hexano para proporcionar 5-bromo-3-((terc-butildimetilsililoxi)metil)isotiazol como un líquido de color amarillo pálido. EM (ESI, ión pos.) m/z: 308,0 y 310,0 (MH+).
5) 3-((terc-Butildimetilsililoxi)metil)-5-(trimetilestanil)isotiazol. Se disolvió 5-bromo-3-((tercbutildimetilsililoxi)metil)isotiazol (0,100 g, 0,324 mmol) en THF (1 ml), luego se enfrió hasta -78ºC y se añadió n-BuLi 1,6 M en hexano (0,223 ml, 0,357 mmol) gota a gota por medio de una jeringa. La mezcla de reacción se volvió amarilla y se continuó agitando a -78ºC durante 45 minutos. Se añadió cloruro de trimetilestaño 1 M en THF (0,324 ml, 0,324 mmol) a la mezcla gota a gota por medio de una jeringa. No se observó cambio de color. Se continuó agitando a -78ºC durante 1,5 horas. Se extinguió la reacción con bicarbonato de sodio acuoso saturado a -78ºC, luego se calentó hasta temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla con agua, luego se extrajo con éter. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío para proporcionar 3-((terc-butildimetilsililoxi)metil)-5(trimetilestanil)isotiazol (0,121 g, rendimiento del 95,1%) como un líquido de color amarillo claro.
6) (6-(3-((((1,1-Dimetiletil)(dimetil)silil)oxi)metil)-5-isotiazolil)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metilimidodicarbonato de bis(1,1-dimetiletilo). Se suspendió (6-cloro[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metilimidodicarbonato de bis(1,1dimetiletilo) (0,200 g, 0,521 mmol) en dioxano (3 ml), luego se añadieron 3-((terc-butildimetilsililoxi)metil)-55 (trimetilestanil)isotiazol (0,429 g, 1,09 mmol), xantphos (0,0301 g, 0,0521 mmol), acetato de paladio (II) (0,00585 g, 0,0261 mmol) y agua (0,0188 ml, 1,04 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 100ºC durante 3 horas. Se concentró la mezcla de reacción a vacío. Se purificó la muestra mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con el 0-100% de acetato de etilo para proporcionar (6-(3-((((1,1-dimetiletil)(dimetil)silil)oxi)metil)-5isotiazolil)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metilimidodicarbonato de bis(1,1-dimetiletilo) (0,170 g, rendimiento del
10 56,6%) como un aceite amarillo. EM (ESI, ión pos.) m/z: 577,2 (MH+).
7) (5-(3-(Aminometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-il)isotiazol-3-il)metanol. Se disolvió (6-(3-((((1,1
dimetiletil)(dimetil)silil)oxi)metil)-5-isotiazolil)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metilimidodicarbonato de bis(1,1
dimetiletilo) (0,170 g, 0,29 mmol) en acetato de etilo (5 ml), luego se burbujeó gas ácido clorhídrico a través de la 15 mezcla durante aproximadamente 5 minutos. Se formó un precipitado y se continuó agitando a temperatura
ambiente durante 1,5 horas. Se concentró la reacción a vacío, luego se redisolvió en su mayor parte en metanol
(3,5 ml) y se añadió hidróxido de amonio (0,052 ml, 1,3 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2
horas, luego se concentró a vacío. Se purificó la muestra mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con el 50
100% de diclorometano/metanol/NH4OH 90:10:1 seguido por el 100% de diclorometano/metanol/NH4OH 90:10:1 20 para proporcionar (5-(3-(aminometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-il)isotiazol-3-il)metanol (0,066 g, rendimiento del
85%) como un sólido blanco. EM (ESI, ión pos.) m/z: 263,0 (MH+).
Ejemplo 437
6-((8-Fluoro-6-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)metil)quinolina
25 1) 6-((6-Cloro-8-fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)metil)quinolina. Se calentó una mezcla de 1-(5-cloro-3fluoropiridin-2-il)hidrazina (500 mg, 3095 µmol) y 2-(quinolin-6-il)acetato de metilo (600 mg, 2982 µmol) en HCl (conc., 600 µl, 7200 µmol) a 100ºC durante 20 min. Entonces se calentó la mezcla en un microondas a 180ºC durante 40 min. Se extinguió la mezcla con NaOH (5 N, 1,5 ml) y se filtró la suspensión y se lavó con H2O. El sólido marrón resultante es en su mayoría el producto deseado. Entonces se trituró el sólido con NaOH (5 N, 1 ml), se filtró
30 y se lavó con H2O. CL-EM (ESI, ión pos.): Calc. para C16H10ClFN4: 312,0; hallado: 313,1 (M+1).
2) 6-((8-Fluoro-6-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)metil)quinolina. Se calentó una mezcla de Pd(OAc)2 (6,46 mg, 28,8 µmol), fosfato de potasio (367 mg, 1727 µmol), ácido fenilborónico (211 mg, 1727 µmol), diciclohexil(2-(2,4,6triisopropilciclohexa-1,3-dienil)fenil)fosfina (27,6 mg, 57,6 µmol) y 6-((6-cloro-8-fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3il)metil)quinolina (180 mg, 576 µmol) en dioxano (6 ml)-H2O (2 ml) hasta 100ºC bajo nitrógeno durante 20 h. Se enfrió la mezcla hasta ta y se repartió entre H2O y CH2Cl2. Se secó la fase orgánica sobre MgSO4 y se concentró. Se purificó el residuo sobre sílice usando MeOH en DCM (0-5%) para dar un sólido rosa. Se trituró este sólido con hexano-EtOAc-DCM (caliente) para dar un sólido marrón (105 mg). CL-EM (ESI, ión pos.): Calc. para C22H15FN4: 354,1; hallado: 355,2 (M+1).
Ejemplo 438
10 6-((8-Fluoro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)metil)quinolin-3-ol.
Se calentó una mezcla de 6-((6-cloro-8-fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)metil)-3-metoxiquinolina en bruto (200 mg, 584 µmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (600 mg, 2884 µmol), aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (24 mg, 29 µmol) y Na2CO3 (500 mg, 4717 µmol) en DME (7 ml)-H2O (5 ml) a 100ºC bajo nitrógeno. Tras la noche, se trató el lodo con DMSO (10 ml) y se filtró. Se purificó la disolución de DMSO en HPLC
15 (10-60%/10 min). Se concentró la fracción de producto hasta sequedad con tolueno. Entonces se trituró el sólido con MeOH-hexano (1:2) para dar un polvo marrón (60 mg). CL-EM (ESI, ión pos.): Calc. para C20H15FN6O: 374,1; hallado 375,1 (M+1).
Método general F
20 Ejemplo 439
6-((5-(3,5-Difluorofenil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-il)difluorometil)quinolina
1) Ácido 2,2-difluoro-2-(quinolin-6-il)acético. A una disolución de 2,2-difluoro-2-(quinolin-6-il)acetato de metilo (2,0 g, 8,4 mmol) en dioxano (4 ml) y agua (12 ml) se le añadió hidróxido de aluminio monohidratado (0,53 g, 12 mmol). Tras agitar a 50ºC durante treinta minutos, se llevó la disolución a pH 4 con HCl 2,0 N. Se concentró la disolución y
25 se secó en un liofilizador durante la noche para producir el producto como un sólido naranja. EM m/z = 224,0 [M+1].
2) Clorhidrato de cloruro de 2,2-difluoro-2-(quinolin-6-il)acetilo. A una suspensión de ácido 2,2-difluoro-2-(quinolin-6il)acético (1,9 g, 8,4 mmol) en diclorometano (16 ml) se le añadió cloruro de oxalilo (7,4 ml, 84 mmol). Se agitó la mezcla a 45ºC durante una hora. Se filtró la suspensión y se concentró el filtrado resultante para producir el producto como un aceite naranja (1,8 g, 73% de las etapa 1 y 2 combinadas).
3) 1-(5-Bromo-2-fluoropiridin-3-il)-2,2-difluoro-2-(quinolin-6-il)etanona. A una disolución de 3,5-dibromo-2fluoropiridina (3,1 g, 12 mmol) en THF anhidro (12 ml) bajo argón se le añadió cloruro de isopropilmagnesio (2,0 M en THF, 6,0 ml, 12 mmol). Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante diez minutos, luego se añadió por medio de una cánula a una disolución de clorhidrato de cloruro de 2,2-difluoro-2-(quinolin-6-il)acetilo (1,8 g, 6,1 mmol) en THF anhidro (20 ml) a -78ºC. Se permitió que la disolución se elevase hasta -40ºC a lo largo de una hora; luego se agitó a 0ºC durante una hora. Se extinguió la reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo; se secaron los extractos orgánicos sobre sulfato de magnesio y se concentraron. La purificación mediante MPLC (eluida con un gradiente del 20 al 80% de acetato de etilo en hexanos) proporcionó el producto como un sólido tostado (0,90 g, 38%).
4) Oxima de 1-(5-bromo-2-fluoropiridin-3-il)-2,2-difluoro-2-(quinolin-6-il)etanona. A un recipiente de presión se le añadieron clorhidrato de hidroxilamina (1,6 g, 24 mmol), acetato de sodio (2,9 g, 35 mmol) y 1-(5-bromo-2fluoropiridin-3-il)-2,2-difluoro-2-(quinolin-6-il)etanona (0,90 g, 2,4 mmol) en acético ácido (20 ml). Se selló la suspensión y se agitó a 100ºC durante quince minutos, luego se concentró, se trituró con agua y se filtró. La purificación del sólido resultante mediante MPLC (eluida con un gradiente del 0-10% de metanol en diclorometano) proporcionó el producto como un sólido beis (0,59 g, 63%). EM m/z = 396,0 [M+1]+.
5) 6-((5-Bromoisoxazolo[5,4-b]piridin-3-il)difluorometil)quinolina. A una disolución de oxima de 1-(5-bromo-2fluoropiridin-3-il)-2,2-difluoro-2-(quinolin-6-il)etanona (0,59 g, 1,5 mmol) en THF anhidro (10 ml) se le añadió hidruro de sodio (0,090 g, 2,3 mmol) a 0ºC. Tras diez minutos, se diluyó la disolución con acetato de etilo y se lavó con agua, se secaron los extractos orgánicos sobre sulfato de magnesio. La purificación mediante MPLC (eluida con un gradiente del 20-50% acetato de etilo en hexanos) proporcionó el producto como un sólido blanco (0,39 g, 70%). EM m/z = 377,0 [M+1]+ calc. para C16H8BrF2N3O: 376,2.
6) 6-((5-(3,5-Difluorofenil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-il)difluorometil)quinolina. A un recipiente de presión se le añadieron aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,0076 g, 0,0093 mmol), carbonato de cesio (0,13 g, 0,40 mmol), 6-((5bromoisoxazolo[5,4-b]piridin-3-il)difluorometil)quinolina (0,050 g, 0,13 mmol) y ácido 3,5-difluorofenilborónico (0,031 g, 0,020 mmol) en DMF (1,0 ml) agua (0,25 ml). Se purgó el recipiente con argón, se selló y se agitó a 80ºC durante dos horas. Se concentró la mezcla, se trituró con agua y se filtró; la purificación del precipitado resultante mediante MPLC (eluida con un gradiente del 20 al 50% de acetato de etilo en hexanos) proporcionó el producto como un sólido blanco (27 mg, 53%).
Método general G
Ejemplo 440 6-(difluoro(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5-b]piridin-3-il)metil)quinolina 1) 2,2-Difluoro-N-metoxi-N-metil-2-(quinolin-6-il)acetamida. A una disolución de clorhidrato de N-metoximetanamina
(3,7 g, 38 mmol) y 2,2-difluoro-2-(quinolin-6-il)acetato de metilo (6,0 g, 25 mmol) en THF anhidro (30 ml) se le añadió cloruro de isopropilmagnesio (2,0 M, 38 ml, 76 mmol) a -20ºC. Tras treinta minutos se extinguió la reacción con cloruro de amonio saturado y se extrajo con dietil éter; se secaron los extractos orgánicos sobre sulfato de magnesio. La purificación mediante MPLC (eluida con un gradiente del 10 al 70% de acetato de etilo en hexanos) proporcionó el producto como un sólido naranja. EM m/z = 267,2 [M+1]+.
2) 1-(6-Cloro-3-fluoropiridin-2-il)-2,2-difluoro-2-(quinolin-6-il)etanona. Se añadió n-butil-litio (2,5 M en hexanos, 3,70 ml, 9,25 mmol) a una disolución agitada de DABCO (1,04 g, 9,25 mmol) en Et2O (46 ml) a -78ºC. Se agitó la mezcla de reacción 1 h a -20ºC y luego se enfrió de nuevo a -78ºC. Se añadió 2-cloro-5-fluoropiridina (0,939 ml, 9,25 mmol) en Et2O (5 ml). Se continuó agitando a -78ºC durante 1 h. Se añadió 2,2-difluoro-N-metoxi-N-metil-2(quinolin-6-il)acetamida (2,24 g, 8,41 mmol) en Et2O (20 ml) mediante una cánula. Se agitó la mezcla de reacción a -78ºC durante 70 min. Se reemplazó el baño de enfriamiento por un baño de hielo/agua. Tras 10 min de agitación a 0ºC, se extinguió la mezcla de reacción con agua. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc y DCM/MeOH (9/1). Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a vacío. La purificación mediante MPLC (hexanos/EtOAc: de 100/0 a 40/60) proporcionó el compuesto del título (2,27 g, rendimiento del 80%).
3) Oxima de 1-(6-cloro-3-fluoropiridin-2-il)-2,2-difluoro-2-(quinolin-6-il)etanona. A un recipiente de presión se le añadieron 1-(6-cloro-3-fluoropiridin-2-il)-2,2-difluoro-2-(quinolin-6-il)etanona (1,0 g, 3,0 mmol), acetato de sodio (3,7 g, 45 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (2,1 g, 30 mmol) en ácido acético (15 ml). Se selló el recipiente y se agitó la suspensión a 100ºC durante veinte minutos. Tras la concentración y trituración con agua, se recogió un precipitado blanco por medio de filtración. La purificación del sólido mediante MPLC (eluida con el 0-10% de metanol en diclorometano) proporcionó el producto como un sólido blanco (0,85 g, 82%) EM m/z = 352,0 [M+1]+.
4) 6-((5-Cloroisoxazolo[4,5-b]piridin-3-il)difluorometil)quinolina. A un recipiente de presión se le añadieron oxima de 1-(6-cloro-3-fluoropiridin-2-il)-2,2-difluoro-2-(quinolin-6-il)etanona (0,050 g, 0,14 mmol) y carbonato de cesio (0,14 g, 0,43 mmol) en DMF anhidra (1 ml). Tras agitar a 80ºC durante 30 minutos, se diluyó la disolución con acetato de etilo y se lavó con agua. Se secaron los extractos orgánicos sobre sulfato de magnesio y se purificaron mediante MPLC (eluida con un gradiente del 10 al 50% de acetato de etilo en hexanos) para producir el producto como un sólido blanco (35 mg, 74%) EM m/z = 332,2 [M+1]+. Calc. para C16H8ClF2N3O: 331,7.
5) 6-(Difluoro(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)isoxazolo[4,5-b]piridin-3-il)metil)quinolina. A un recipiente de presión se le añadieron 6-((5-cloroisoxazolo[4,5-b]piridin-3-il)difluorometil)quinolina) (0,10 g, 0,30 mmol), aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,012 g, 0,015 mmol), carbonato de cesio (0,29 g, 0,90 mmol) y 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,094 g, 0,45 mmol) en DMF (2 ml) y agua (0,5 ml). Se purgó el recipiente con argón, se selló y se agitó a 80ºC durante cuarenta minutos. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo y se lavó con agua, se secaron los extractos orgánicos sobre sulfato de magnesio. La purificación mediante MPLC (eluida con un gradiente del 0 al 10% de metanol en diclorometano) proporcionó el producto como un sólido de color amarillo claro (45 mg, 40%). EM m/z = 378,2 [M+1]+ calc. para C20H13F2N5O: 377,3.
Método general H Ejemplo 441
6-((R)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-il)etil)quinolina
1) 2-(Quinolin-6-il)propanoato de metilo. A una disolución de 2-(quinolin-6-il)acetato de metilo (7,0 g, 35 mmol) en THF anhidro (70 ml) se le añadió bis(trimetilsilil)amida de litio (1,0 M en THF, 35 ml, 35 mmol) y disolución de yoduro de metilo (2,2 ml, 35 mmol) en THF anhidro (1 ml) a -78ºC. Se retiró el baño de hielo seco en acetona y se agitó la mezcla durante 35 minutos, luego se extinguió con cloruro de amonio saturado (30 ml), se diluyó con acetato de etilo y se lavó con bicarbonato de sodio saturado. Se secaron los extractos orgánicos sobre sulfato de magnesio y se purificaron por medio de MPLC (eluida con un gradiente del 10 al 30% de acetato de etilo en hexanos) para producir el producto como un aceite de color amarillo claro (6,5 g, 87%).
2) Ácido 2-(quinolin-6-il)propanoico. A una disolución de 2-(quinolin-6-il)propanoato de metilo (1,4 g, 6,5 mmol) en metanol (7 ml) y agua (1,5 ml) se le añadió hidróxido de sodio (6 N, 2,7 ml, 16 mmol) y se agitó la disolución a 50ºC durante una hora. Se concentró la disolución, se llevó a pH 4 con HCl 2,0 N y se aisló el producto por medio de filtración como un sólido blanco (0,94 g, 72%).
3) Clorhidrato de cloruro de 2-(quinolin-6-il)propanoílo. A una suspensión de ácido 2-(quinolin-6-il)propanoico (0,73 g, 3,6 mmol) en diclorometano anhidro (15 ml) se le añadió cloruro de tionilo (1,3 ml, 18 mmol) y se agitó la disolución a temperatura ambiente durante diez minutos. Se concentró la disolución para producir el producto como un sólido naranja.
4) 1-(5-Bromo-2-fluoropiridin-3-il)-2-(quinolin-6-il)propan-1-ona. A una disolución de 3,5-dibromo-2-fluoropiridina (2,4 g, 9,3 mmol) en THF anhidro (10 ml) se le añadió cloruro de isopropilmagnesio (2,0 M en THF, 4,7 ml, 9,3 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante diez minutos. Se añadió la disolución por medio de una cánula a una disolución de clorhidrato de cloruro de 2-(quinolin-6-il)propanoílo (0,79 g, 3,1 mmol) en THF anhidro (10 ml) a -78ºC y se permitió que la mezcla de reacción combinada se elevase hasta -40ºC a lo largo de una hora. Se agitó la mezcla a -40ºC durante 90 minutos adicionales, entonces se extinguió con bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con acetato de etilo. Se secaron los extractos orgánicos sobre sulfato de magnesio y se purificaron por medio de MPLC (eluida con un gradiente del 10-80% acetato de etilo en hexanos) para producir el producto como un aceite amarillo (0,60 g, 54%).
5) Oxima de 1-(5-bromo-2-fluoropiridin-3-il)-2-(quinolin-6-il)propan-1-ona. A un vial de presión se le añadieron
acetato de sodio (2,0 g, 24 mmol), clorhidrato de hidroxilamina (1,1 g, 16 mmol) y 1-(5-bromo-2-fluoropiridin-3-il)-2(quinolin-6-il)propan-1-ona (0,58 g, 1,6 mmol) en acético ácido (10 ml). Se selló el vial y se agitó a 100ºC durante una hora, luego se concentró, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. Se concentraron los extractos orgánicos y se purificaron mediante MPLC (eluida con el 0-10% de metanol en diclorometano) para producir el producto como un aceite tostado (0,50 g, 83%).
6) 6-(1-(5-Bromoisoxazolo[5,4-b]piridin-3-il)etil)quinolina. A una disolución de oxima de 1-(5-bromo-2-fluoropiridin-3il)-2-(quinolin-6-il)propan-1-ona (0,58 g, 1,6 mmol) en THF (15 ml) se le añadió hidruro de sodio (al 60% en aceite mineral, 0,093, 2,3 mmol) a 0ºC. Se agitó la disolución a 0ºC durante diez minutos, luego se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. Se concentraron los extractos orgánicos y se purificaron mediante MPLC (eluida con un gradiente del 10 al 50% de acetato de etilo en hexanos) para producir el producto como un aceite incoloro (0,10 g, 19%). EM m/z = 354,0 [M+1]+. Calc. para C17H12BrN3O: 354,2.
7) 6-((R)-1-(5-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-il)etil)quinolina. A un vial de presión se le añadieron 6(1-(5-bromoisoxazolo[5,4-b]piridin-3-il)etil)quinolina (0,09 g, 0,25 mmol), aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,010 g, 0,013 mmol), carbonato de cesio (0,25 g, 0,76 mmol) y 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1Hpirazol (0,079 g, 0,38 mmol) en DMF (2,5 ml) y agua (0,5 ml). Se purgó el recipiente con argón, se selló y se agitó a 90ºC durante una hora. Se concentró la mezcla, se trituró en agua y se recogió un sólido marrón por medio de filtración. La purificación mediante MPLC (eluida con un gradiente de 10 al 50% de acetato de etilo) proporcionó una mezcla racémica del producto. Se obtuvo el enantiómero deseado (>99% ee) por medio de SFC. EM m/z = 356,2 [M+1]+ Calc. para C21H17N5O: 355,4.
Ejemplo 442
N-((6-(3-(Fluorometil)isoxaxol-5-il-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metil)-7-metoxi-1,5-naftiridin-4-amina: A una suspensión de (5-(3-((7-metoxi-1,5-naftiridin-4-ilamino)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-il)isoxazol-3-il)metanol (0,080 g, 0,20 mmol) en diclorometano anhidro (3 ml) se le añadió desoxoflúor (0,10 ml, 0,060 mmol) bajo argón a 0ºC. Se llevó la disolución hasta temperatura ambiente a lo largo de una hora y se agitó tres horas adicionales. Se extinguió la reacción con bicarbonato de sodio saturado y se agitó durante 15 minutos; se recogió una goma marrón mediante filtración. La purificación por medio de MPLC (eluida con un gradiente del 0 al 10% de metanol en diclorometano) proporcionó el producto como un sólido blanquecino (9,0 mg, 11%). EM m/z = 407,2 [M+1]+. Calc. para C19H15FN8O2: 406,4
Ejemplo 443
6-(Difluoro(5-(3-metilisotiazol-5-il)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-il)metil)quinolina
A un vial de presión se le añadieron 2-(diciclohexilfosfino)bifenilo (9,3 mg, 0,013 mmol), 6-((5-bromoisoxazolo[5,4b]piridin-3-il)difluorometil)quinolina (0,10 g, 0,27 mmol), 3-metil-5-(trimetilestanil)isotiazol (0,14g, 0,53 mmol) y Pd2(dba)3 (12 mg, 0,013 mmol) en DMF anhidra (5 ml). Se purgó el recipiente con argón, se selló y se agitó a 80ºC durante noventa minutos. Se concentró la mezcla y se purificó mediante MPLC (eluida con un gradiente del 10 al 50% de acetato de etilo en hexanos) para producir el producto como un sólido de color amarillo claro. EM m/z = 395,0 [M+1]+ calc. para C20H12F2N4OS: 394,4.
Los siguientes compuestos de ejemplo 444-448 (ilustración, no según la invención) se prepararon usando un método similar a 6-(difluoro(5-(3-metilisotiazol-5-il)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-il)metil)quinolina:
Ejemplo 449
N-ciclobutil-3-(difluoro(quinolin-6-il)metil)isoxazolo[5,4-b]piridin-5-amina
5 A un vial de presión se le añadieron terc-butóxido de sodio (38 mg, 0,40 mmol), xantphos (0,12 g, 0,20 mmol), Pd2(dba)3 (61 mg, 0,066 mmol), 6-((5-bromoisoxazolo[5,4-b]piridin-3-il)difluorometil)quinolina (0,10 g, 0,27 mmol) y ciclobutanamina (0,025 ml, 0,29 mmol) en tolueno (3 ml). Se agitó la mezcla a 80ºC durante dos horas, luego se diluyó con diclorometano y se filtró a través de Celite. La purificación del filtrado mediante MPLC (eluida con un gradiente del 10 al 50% de acetato de etilo en hexanos) proporcionó el producto como un aceite amarillo (5,1 mg,
10 5%). EM m/z = 367,0 [M+1]+ calc. para C20H16F2N4O: 366,4.
Ejemplo 450
6-((5-(3,5-Difluorofenil)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-il)difluorometil)quinolina
A un recipiente de presión se le añadió carbonato de cesio (0,61 g, 1,9 mmol), aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (26 mg,
15 0,031 mmol), oxima de 1-(6-cloro-3-fluoropiridin-2-il)-2,2-difluoro-2-(quinolin-6-il)etanona (0,26 g, 0,63 mmol) y ácido 3,5-difluorofenilborónico (0,15 g, 0,94 mmol) en DMF anhidra (5 ml) y agua (1 ml). Se purgó la mezcla con argón, se selló y se agitó a 80ºC durante una hora. Se concentró la suspensión, se trituró con agua y se filtró para proporcionar un sólido tostado, la purificación mediante MPLC (eluida con un gradiente del 20 al 50% de acetato de etilo en hexanos) proporcionó el producto como un sólido blanco (23 mg, 9%). EM m/z = 410,0 [M+1]+ calc. para
20 C22H11F4N3O: 409,3.
Ejemplo 451
6-(difluoro(5-(3-metilisotiazol-5-il)isoxazolo[4,5-b]piridin-3-il)metil)quinolina
A una disolución de 5-bromo-3-metilisotiazol (0,19 g, 1,1 mmol) en THF anhidro (3 ml) se le añadió cloruro de
5 isopropilmagnesio y litio (1,0 M en THF, 1,5 ml, 1,5 mmol) a -40ºC. Se agitó la mezcla a -40ºC durante veinte minutos seguido por la adición de cloruro de zinc (0,5 M en THF, 3,1 ml, 1,6 mmol). Se llevó la mezcla hasta temperatura ambiente y se agitó durante treinta minutos seguido por la adición de Q-Phos (0,12 g, 0,17 mmol), Pd2(dba)3 (0,097 g, 0,110 mmol), 6-((5-cloroisoxazolo[4,5-b]piridin-3-il)difluorometil)quinolina (0,10 g, 0,30 mmol) y dimetilacetamida anhidra (3,5 ml). Se agitó la mezcla a 50ºC durante noventa minutos, luego se diluyó con acetato
10 de etilo y se lavó con agua. Se secaron los extractos orgánicos sobre sulfato de magnesio y se purificaron mediante MPLC (eluida con un gradiente del 10 al 50% de acetato de etilo en hexanos), luego se purificó mediante HPLC (eluida con un gradiente del 15 al 90% de acetonitrilo en agua) para proporcionar el producto como un sólido blanco (4,2 mg, 3%). EM m/z = 395,2 [M+1]+ calc. para C23H15F2N3O: 394,4.
15 Ejemplo 452
3-(Difluoro(quinolin-6-il)metil)-N,N-dimetilisoxazolo[4,5-b]piridin-5-amina
A un vial de microondas se le añadieron dimetilamina (2,0 M en THF, 0,75 ml, 1,5 mmol) y 6-((5-cloroisoxazolo[4,5b]piridin-3-il)difluorometil)quinolina (0,10 g, 0,30 mmol) en etanol (3 ml). Se agitó la mezcla a 140ºC bajo irradiación con microondas durante dos horas, luego se concentró y se purificó mediante MPLC (eluida con un gradiente del 10
20 al 50% de acetato de etilo en hexanos) para producir el producto como un sólido de color amarillo claro (87 mg, 85%). EM m/z = 341,2 [M+1]+ calc. para C18H14F2N4O: 340,3.
Ejemplo 455
6-(1-(5-(Tiazol-4-il)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-il)etil)quinolina
A un recipiente de presión se le añadió 2-(diciclohexilfosfino)bifenilo (12 mg, 0,42 mmol), 6-(1-(5-bromoisoxazolo[5,4b]piridin-3-il)etil)quinolina (0,10 g, 0,28 mmol) y 4-(tributilestanil)tiazol (0,16 g, 0,42 mmol) en DMF anhidra (3 ml). Se purgó el vial con argón, se selló y se agitó a 90ºC durante dos horas. Se concentró la mezcla y se purificó mediante MPLC (eluida con un gradiente del 0 al 10% de metanol en diclorometano) para proporcionar el producto como un sólido blanquecino. EM m/z = 359,0 [M+1]+ calc. para C20H14N4OS: 358,4.
Ejemplo 456 6-((R)-1-(5-(Tiazol-4-il)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-il)etil)quinolina
A un recipiente de presión se le añadieron 2-(diciclohexilfosfino)bifenilo (12 mg, 0,42 mmol), 6-(1-(5bromoisoxazolo[5,4-b]piridin-3-il)etil)quinolina (0,10 g, 0,28 mmol), 4-(tributilestanil)tiazol (0,16 g, 0,42 mmol) en DMF anhidra (3 ml). Se purgó el vial con argón, se selló y se agitó a 90ºC durante dos horas. Se concentró la mezcla y se purificó mediante MPLC (eluida con un gradiente del 0 al 10% de metanol en diclorometano) para producir el producto racémico como un sólido blanquecino. Se obtuvo el enantiómero deseado (>99% ee) por medio de SFC. EM m/z = 359,0 [M+1]+ calc. para C20H14N4OS: 358,4.
Ejemplo 457 6-((S)-1-(5-(Tiazol-4-il)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-il)etil)quinolina 10 Preparada mediante un método similar a 6-((R)-1-(5-(tiazol-4-il)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-il)etil)quinolina. EM m/z = 359,0 [M+1]+ calc. para C20H14N4OS: 358,4.
Ejemplo 458 6-((S)-1-(S-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-il)etil)quinolina 15 Preparada mediante un método similar a 6-((R)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)isoxazolo[5,4-b]piridin-3-il)etil)quinolina. EM m/z = 356,2 [M+1]+ calc. para C21H17N5O: 355,4.
Ejemplo 459
7-Metoxi-4-((6-(4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metoxi)quinolina
20 A una disolución de 2-(3-((7-metoxiquinolin-4-iloxi)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-il)-6,7-dihidrotieno[3,2c]piridin-5(4H)-carboxilato de terc-butilo (0,27 g, 0,50 mmol) (preparado según el método general A) se le añadió ácido trifluoroacético (0,77 ml, 10 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 90 minutos, luego se concentró, se llevó a amoniaco 2,0 M en metanol y se purificó mediante MPLC (eluida con un gradiente del 0 al 10% de metanol en diclorometano) para producir el producto como un sólido rosa. EM m/z = 445,0 [M+1]+ calc. para C23H20N6O2S: 444,51.
5-Bromo-N,N-dimetiltiazol-2-amina: A un vial de microondas se le añadieron N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,72 ml, 4,1 mmol), 2,5-dibromotiazol (1,00 g, 4,1 mmol) y dimetilamina (40% en agua, 0,52 ml, 4,1 mmol) en etanol (10 ml). Se selló el vial y se agitó a 140ºC bajo irradiación con microondas durante hora, luego se concentró y se purificó mediante MPLC (eluida con un gradiente del 0-50% de acetato de etilo en hexanos) para producir el producto como un sólido cristalino blanco (0,25 g, 29%).
(6-(2-(Dimetilamino)tiazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metilcarbamato de terc-butilo: A una disolución de 5bromo-N,N-dimetiltiazol-2-amina (0,73 g, 3,53 mmol) en THF anhidro (9 ml) se le añadió cloruro de isopropilmagnesio y litio (1,0 M en THF, 4,8 ml, 4,8 mmol) a -40ºC. Se agitó la disolución durante veinte minutos seguido por la adición gota a gota de cloruro de zinc (0,5 M en THF, 10 ml, 5,2 mmol). Se llevó la mezcla hasta 15 temperatura ambiente y se agitó durante treinta minutos seguido por la adición de dimetilacetamida (12 ml), Pd2(dba)3, (0,32 g, 0,35 mmol), Q-Phos (0,34 g, 0,56 mmol) y (6-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3il)metilcarbamato de terc-butilo (0,29 g, 1,0 mmol). Se agitó la mezcla a 50ºC durante dos horas, luego se extinguió con cloruro de amonio saturado y se purificó mediante cromatografía MPLC (eluida con un gradiente del 0 al 10% de (NH4OH:MeOH:DCM 1:10:90) en DCM) para producir el producto como un sólido de color naranja claro (0,27 g,
20 71%).
Método general I 1) 2,2-Difluoro-2-(3-metoxiquinolin-6-il)acetato de terc-butilo. Se preparó el compuesto del título a partir de 2-(3metoxiquinolin-6-il)acetato de terc-butilo de un modo similar al procedimiento notificado para la síntesis de 2,2difluoro-2-(quinolin-6-il)acetato de metilo.
2) Ácido 2,2-difluoro-2-(3-metoxiquinolin-6-il)acético. Se cargó un matraz de fondo redondo de 200 ml con 2,2
10 difluoro-2-(3-metoxiquinolin-6-il)acetato de terc-butilo (5,06 g, 16 mmol), luego CH2Cl2, luego ácido trifluoroacético (16 ml, 213 mmol) seguido por trietilsilano (6,5 ml, 41 mmol). Se mantuvo la disolución a ta durante 24 h hasta que la CL-EM mostró la desaparición del material de partida. Se concentró la disolución y se sometió a alto vacío durante 40 h para dar 4,1 g (rendimiento del 99%) de ácido 2,2-difluoro-2-(3-metoxiquinolin-6-il)acético como un sólido marrón. El material tiene la pureza suficiente para su uso en etapas posteriores.
3) 2,3-Difluoro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridina. Se cargó un matraz sellable con 5-cloro-2,3-difluoropiridina (1,541 g, 10,3 mmol), acetato de paladio (ii) (0,116 g, 0,515 mmol), fosfato de potasio tribásico (6,56 g, 30,9 mmol), 1-metil-4(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (2,57 g, 12,4 mmol) y X-Phos (0,491 g, 1,03 mmol). Se selló el matraz con un tapón de septo, luego se añadieron dioxano (20 ml) y H2O (2 ml). Se roció la mezcla resultante con N2 durante 10 min, y luego se calentó a 100ºC durante 2 h. Se enfrió la disolución hasta ta y luego se concentró y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de hexanos:EtOAc 99:1 a hexanos:EtOAc 60:40 como eluyente para proporcionar 2,3-difluoro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridina (1,78 g, rendimiento del 88,5%) como una película incolora. EMBR (ESI) m/z calc. para C9H7F2N3 (M+H) 197,1, hallado 197,4.
4) 2,2-Difluoro-N’-(2-fluoro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-2-(3-metoxiquinolin-6-il)acetohidrazida. Se cargó un matraz
de fondo redondo con ácido 2,2-difluoro-2-(3-metoxiquinolin-6-il)acético (389 mg, 1536 µmol) y DMF (8 ml). Se enfrió
la disolución hasta 0ºC, se añadió cloruro de tionilo (224 µl, 3073 µmol) y se mantuvo la disolución resultante 1 h a
0ºC. Entonces, se añadió trietilamina (641 µl, 4609 µmol) por medio de una jeringa, seguido por 1-(3-fluoro-5-(115 metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)hidrazina (382 mg, 1844 µmol) y 4-(dimetilamino)piridina (18,8 mg, 154 µmol); ambos
añadidos como sólidos. Se agitó la disolución heterogénea a 0ºC durante 1 h, luego se permitió que se calentase
hasta ta y se agitó durante 18 h. Se extinguió la mezcla con NaHCO3 acuoso saturado (50 ml) y se extrajo la mezcla
resultante con CH2Cl2 (3x50 ml). Se concentraron las fases orgánicas combinadas (calentamiento hasta 50ºC) y se
purificó el residuo mediante el sistema de disolventes de cromatografía de SiO2: gradiente de CH2Cl2:MeOH 99%:1% 20 CH2Cl2 90:10 para producir 2,2-difluoro-N’-(3-fluoro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-2-(3-metoxiquinolin-6
il)acetohidrazida (225 mg, rendimiento del 33,1%) como un sólido amorfo marrón.
5) 6-(Difluoro(8-fluoro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)metil)-3-metoxiquinolina. Se cargó un
vial de microondas sellable con 2,2-difluoro-N’-(3-fluoro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-2-(3-metoxiquinolin-6
il)acetohidrazida (225 mg, 509 µmol) y trifenilfosfina soportada en polímero (2,3 mmol/g, 221 mg, 509 µmol). Se selló 25 el matraz y se añadió dicloroetano (4 ml) seguido por diisopropiletilamina (89 µl, 509 µmol) y 2,2,2-tricloroacetonitrilo
(127 µl, 1271 µmol). Se irradió la mezcla resultante en un microondas (Biotage Initiator) a 150ºC durante 40 min. Se
filtró la mezcla de reacción y se lavó la torta de filtro con CH2Cl2 (15 ml) y MeOH (10 ml). Se concentró el filtrado a
vacío y se purificó el residuo en bruto resultante mediante MPLC usando del 100% de CH2Cl2 a CH2Cl2:MeOH 98:2
para proporcionar 6-(difluoro(8-fluoro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)metil)-330 metoxiquinolina (94 mg, rendimiento del 44%) como un sólido amorfo tostado. EMBR (ESI) m/z calc. para
C21H16F3N6O (M+H) 425,1, hallado 425,4.
Ejemplo 461
6-(Difluoro(8-fluoro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)metil)quinolin-3-ol.
A un matraz cargado con 3-(benciloxi)-6-(difluoro(8-fluoro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3il)metil)quinolina (10 mg, 20 µmol) se le añadió ácido trifluoroacético (1,5 ml, 20 mmol). Se calentó la disolución resultante a 65ºC durante 18 h. Se concentró la disolución para la purificación mediante MPLC usando gradiente de CH2Cl2:MeOH 98:2 a CH2Cl2:MeOH 90:10 para proporcionar 6-(difluoro(8-fluoro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)metil)quinolin-3-ol (3,6 mg, rendimiento del 44%) como un sólido incoloro. EMBR (ESI) m/z calc. para C20H14F3N6O (M+H) 411,1, hallado 411,3.
10 Ejemplo 462
6-(Difluoro(8-fluoro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)metil)-3-(3-morfolinopropoxi) quinolina.
A un matraz cargado con 6-(difluoro(8-fluoro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)metil)quinolin
3-ol (17,3 mg, 42 µmol), se le añadieron trifenilfosfina (55 mg, 211 µmol), THF (1 ml) y 4-(3-hidroxipropil)-morfolina,
95% (31 µl, 211 µmol). Se colocó la mezcla bajo N2 y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió azodicarboxilato de di-terc15 butilo (49 mg, 211 µmol) como un sólido en una única porción y se permitió que la disolución se calentase hasta ta y
se mantuvo durante 48 h. Se concentró la disolución para la purificación mediante MPLC (Teledine Isco combiFlash
Companion). Se llevó el residuo en bruto a CH2Cl2 mínimo y se absorbió sobre un cartucho de carga de 5 g y se hizo
pasar a través de una columna de gel de sílice preempaquetada Redi-Sep® (40 g) usando gradiente de
CH2Cl2:MeOH 99:1 a CH2Cl2:MeOH 90:10 para proporcionar 6-(difluoro(8-fluoro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)20 [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)metil)-3-(3-morfolinopropoxi)quinolina (7,5 mg, rendimiento del 33%) como un sólido
incoloro. EMBR (ESI) m/z calc. para C27H27F3N7O2 (M+H) 538,2, hallado 538,2.
Ejemplo 463 6-((6-(3,5-Difluorofenil)-8-fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)difluorometil)-3-metoxiquinolina
a) N’-(5-Cloro-3-fluoropiridin-2-il)-2,2-difluoro-2-(3-metoxiquinolin-6-il)acetohidrazida. Se formó este compuesto a partir de ácido 2,2-difluoro-2-(3-metoxiquinolin-6-il)acético y 1-(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)hidrazina según el método general I. EMBR (ESI) m/z calc. para C17H13ClF3N4O2S (M+H) 397,1, hallado 397,2.
b) 6-((6-Cloro-8-fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)difluorometil)-3-metoxiquinolina. Se preparó este compuesto a partir de N’-(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)-2,2-difluoro-2-(3-metoxiquinolin-6-il)acetohidrazida según el método general I. EMBR (ESI) m/z calc. para C17H11ClF3N4O (M+H) 379,1, hallado 379,2.
c) 6-((6-(3,5-Difluorofenil)-8-fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)difluorometil)-3-metoxiquinolina. Se cargó un vial de
10 microondas sellable con 6-((6-cloro-8-fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)difluorometil)-3-metoxiquinolina (342,05 mg, 903 µmol), acetato de paladio (II) (30 mg, 135 µmol), fosfato de potasio (575 mg, 2709 µmol), ácido 3,5difluorofenilborónico (285 mg, 1806 µmol) y X-Phos (129 mg, 271 µmol). Se selló el tubo, y se purgó con N2. Se añadieron dioxano (9 ml), luego H2O (1 ml) y se roció la mezcla con N2 durante 10 min, luego se calentó a 100ºC durante 24 h. Se enfrió la mezcla hasta ta y se concentró absorbida sobre un cartucho de carga de 5 g para la
15 purificación mediante MPLC usando un gradiente de CH2Cl2:MeOH 98:2 a CH2Cl2:MeOH 90:10 para dar 6-((6-(3,5difluorofenil)-8-fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)difluorometil)-3-metoxiquinolina (72 mg, rendimiento del 17%). EMBR (ESI) m/z calc. para C23H14F5N4O (M+H) 457,1, hallado 457,0.
2-(3-(2-Metoxietoxi)quinolin-6-il)acetato de terc-butilo.
20 Se cargó un matraz con 2-(3-hidroxiquinolin-6-il)acetato de terc-butilo (581,04 mg, 2,241 mmol) y trifenilfosfina (1,175 g, 4,482 mmol), luego se selló con un septo y se colocó bajo N2. Se añadió benceno (10 ml), seguido por 2metoxietanol (0,8838 ml, 11,20 mmol). Se enfrió la disolución heterogénea hasta 0ºC, y se añadió azodicarboxilato de di-terc-butilo (1,032 g, 4,482 mmol) como un sólido en una única porción. Se permitió que la disolución se calentase hasta ta y se mantuvo 20 h. Entonces se repartió la disolución entre NH4Cl acuoso saturado, y se
25 separaron las fases. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (2x50 ml), y se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo resultante mediante MPLC (Teledine Isco combiFlash Companion), 80 g de SiO2, sistema de disolventes: gradiente de hexanos:EtOAc 90:10 a hexanos:EtOAc 50:50 para dar 2-(3-(2-metoxietoxi)quinolin-6-il)acetato de terc-butilo (585,2 mg, rendimiento del 82%). EMBR (ESI) m/z calc. para C18H24NO4 (M+H) 318,2, hallado 318,3.
2-(3-((1,4-Dioxan-2-il)metoxi)quinolin-6-il)acetato de terc-butilo (racemato).
Se formó el compuesto del título a partir de 2-(3-hidroxiquinolin-6-il)acetato de terc-butilo y (1,4-dioxan-2-il)metanol según el procedimiento descrito para 2-(3-(2-metoxietoxi)quinolin-6-il)acetato de terc-butilo.
N’-6-Cloropiridazin-3-il)-2,2-difluoro-2-(3-(2-metoxietoxi)quinolin-6-il)acetohidrazida.
Se formó el compuesto del título a partir de 1-(6-cloropiridazin-3-il)hidrazina y 2-(3-(2-metoxietoxi)quinolin-6-il)acetato de terc-butilo tal como se describe en el método general I. EMBR (ESI) m/z calc. para C18H17ClF2N5O3 (M+H) 424,1, hallado 424,2.
10 Ejemplo 464
6-((6-Cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)difluorometil)-3-2-metoxietoxi)quinolina.
Se cargó un vial de microondas sellable con N’-(6-cloropiridazin-3-il)-2,2-difluoro-2-(3-(2-metoxietoxi)quinolin-6il)acetohidrazida (46,98 mg, 111 µmol), 1,2-dimetoxietano (1,5 ml) y 1 gota de HCl conc. Se selló el vial y se calentó a 130ºC durante 40 min. Se concentró la disolución y se purificó mediante MPLC (Teledine Isco combiFlash
15 Companion). Se llevó el residuo a CH2Cl2 mínimo y se absorbió sobre un cartucho de carga de 5 g y se hizo pasar a través de una columna de gel de sílice preempaquetada Redi-Sep® (12 g) usando de CH2Cl2:MeOH 98:2 a CH2Cl2:MeOH 90:10 para proporcionar 6-((6-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)difluorometil)-3-(2metoxietoxi)quinolina (25,3 mg, rendimiento del 56,2%) como un sólido incoloro. EMBR (ESI) m/z calc. para C18H15ClF2N5O2 (M+H) 406,1, hallado 406,2.
Ejemplo 465
6-((6-(3,5-Difluorofenil)-[1,2,41triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)difluorometil)-3-(2-metoxietoxi)quinolina.
Se sintetizó el compuesto del título a partir de 6-((6-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)difluorometil)-3-(2
metoxietoxi)quinolina y ácido 3,5-difluorofenilborónico de una manera similar a la descrita para 6-((6-(3,525 difluorofenil)-8-fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)difluorometil)-3-metoxiquinolina. EMBR (ESI) m/z calc. para
C24H18F4N5O2 (M+H) 484,1, hallado 484,2. Método general J
Ejemplo 466 N-((5-(3,5-Difluorofenil)furo[3,2-b]piridin-3-il)metil)-7-metoxi-1,5-naftiridin-4-amina.
1) 2-(5-(3,5-Difluorofenil)furo[3,2-b]piridin-3-il)acetato de metilo. Se cargó un vial de microondas sellable con 2-(5
clorofuro[3,2-b]piridin-3-il)acetato de metilo (1,30 g, 5,74 mmol), acetato de paladio (II) (0,129 g, 0,574 mmol), fosfato
de potasio (3,66 g, 17,2 mmol), ácido 3,5-difluorofenilborónico (1,81 g, 11,5 mmol) y X-Phos (0,548 g, 1,15 mmol). 10 Se selló el vial, se purgó con N2, luego se añadieron dioxano (20 ml) y H2O (2 ml). Se roció la disolución con N2
durante 10 min, luego se calentó a 100ºC durante 24 h. Entonces se enfrió la mezcla hasta ta y se concentró para la
purificación mediante MPLC (Teledine Isco combiFlash Companion). Se llevó el residuo en bruto a CH2Cl2 mínimo y
se absorbió sobre un cartucho de carga de 25 g y se hizo pasar a través de una columna de gel de sílice
preempaquetada Redi-Sep® (120 g) usando gradiente de hexanos:EtOAc 98:2 a hexanos:EtOAc 70:30 para 15 proporcionar 2-(5-(3,5-difluorofenil)furo[3,2-b]piridin-3-il)acetato de metilo (1,46 g, rendimiento del 83,8%) como un
sólido amorfo incoloro. EMBR (ESI) m/z calc. para C16H12F2NO3 (M+H) 304,1, hallado 304,2.
2) Ácido 2-(5-(3,5-difluorofenil)furo[3,2-b]piridin-3-il)acético. A un matraz cargado con 2-(5-(3,5-difluorofenil)furo[3,2b]piridin-3-il)acetato de metilo (1,46 g, 5 mmol) se le añadieron MeOH (1,5 ml), H2O (0,5 ml), seguido por NaOH (2 ml, 6 M, 12 mmol) para generar una disolución amarilla, que se tapó y se mantuvo a ta durante 18 h. Se acidificó la disolución con HCl conc. hasta pH=3 y se vertió en CH2Cl2. Se separaron las fases y se extrajo la fase orgánica con CH2Cl2 (2x10 ml), seguido por EtOAc (2x10 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío para producir un sólido incoloro, que tiene la pureza suficiente para su uso en la siguiente etapa.
10 3) (5-(3,5-Difluorofenil)furo[3,2-b]piridin-3-il)metilcarbamato de metilo. A un matraz bajo N2 cargado con ácido 2-(5(3,5-difluorofenil)furo[3,2-b]piridin-3-il)acético (1,033 g, 3,57 mmol) se le añadió CH2Cl2 anhidro (40 ml). Se enfrió la disolución heterogénea hasta 0ºC y se añadió cloruro de oxalilo (1,6 ml, 17,8 mmol), seguido por una cantidad catalítica de DMF. Se calentó la disolución hasta ta y se mantuvo durante 1 h. Se concentró la disolución, luego se llevó a acetona anhidra y se añadió a una disolución acusa en agitación de azida de sodio (1,62 g, 25,0 mmol, en
15 10 ml de H2O) a 0ºC para generar una disolución naranja homogénea. Tras 15 min a 0ºC, se diluyó la mezcla adicionalmente con CH2Cl2 y se agitó 5 min adicionales para dar una disolución homogénea. Entonces se repartió la disolución entre H2O y CH2Cl2, y se separaron las fases. Se extrajo la fase acuosa con CH2Cl2 (2x10 ml) y se secaron las fases orgánicas combinadas (Na2SO4) y se concentraron a vacío. Se transfirió el residuo a un matraz seco, se evacuó y se purgó con N2 (5x), y se añadió CH2Cl2 anhidro (30 ml). Se enfrió la disolución hasta -78ºC, y se
20 añadió gota a gota tricloruro de boro (5,4 ml, 5,4 mmol, 1,0 M en CH2Cl2). Se retiró el baño frío y se permitió que la disolución se calentase hasta ta, y se mantuvo 48 h. Se añadió metanol anhidro (5 ml) y se mantuvo la disolución a ta durante 3 h, momento en el que se concentró para la purificación mediante MPLC (Teledine Isco combiFlash Companion). Se llevó el residuo a CH2Cl2 mínimo y se absorbió sobre un cartucho de carga de 25 g y se hizo pasar a través de una columna de gel de sílice preempaquetada Redi-Sep® (80 g) usando CH2Cl2:MeOH 99:1 a
25 CH2Cl2:MeOH:NH4OH 90:10:1 para proporcionar (5-(3,5-difluorofenil)furo[3,2-b]piridin-3-il)metilcarbamato de metilo (680 mg, rendimiento del 60%) como un sólido amorfo marrón. EMBR (ESI) m/z calc. para C16H13F2N2O3 (M+H) 319,1, hallado 319,2.
4) (5-(3,5-Difluorofenil)furo[3,2-b]piridin-3-il)metanamina. A un matraz cargado con (5-(3,5-difluorofenil)furo[3,2
30 b]piridin-3-il)metilcarbamato de metilo (680 mg, 2137 µmol) se le añadió MeOH (20 ml), luego NaOH acuoso (18 ml, 6 N, 106 mmol). Se calentó la disolución a reflujo durante 60 h. Se concentró la disolución para eliminar el MeOH, luego se repartió entre CH2Cl2 (30 ml) y NaHCO3 (10 ml). Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con
CH2Cl2 (1x10 ml), luego EtOAc (4x25 ml). Se concentraron las fases orgánicas combinadas para dar un total de (5(3,5-difluorofenil)furo[3,2-b]piridin-3-il)metanamina (306,6 mg, rendimiento del 55%) como una espuma marrón. EMBR (ESI) m/z calc. para C14H11F2N2O (M+H) 261,1, hallado 261,2.
5) N-((5-(3,5-Difluorofenil)furo[3,2-b]piridin-3-il)metil)-7-metoxi-1,5-naftiridin-4-amina. Se cargó un vial de microondas sellable con (5-(3,5-difluorofenil)furo[3,2-b]piridin-3-il)metanamina (177,6 mg, 682 µmol), 8-cloro-3-metoxi-1,5naftiridina (146 mg, 751 µmol) y fosfato de potasio (435 mg, 2047 µmol). Se unió un septo y se purgó el vial con N2, luego se añadieron tolueno (5 ml) y H2O (1 ml) y se roció la disolución con N2 durante 5 min. Entonces se retiró rápidamente el septo y se añadieron tris(dibencilideneacetona)dipaladio (0) (15,6 mg, 17,1 µmol) y rac-2,2’bis(difenilfosfmo)-1,1’-binaftilo (42,5 mg, 68,2 µmol) juntos como sólidos. Entonces se selló el vial y se roció de nuevo la disolución púrpura resultante durante 5 min. Entonces se calentó la mezcla a 100ºC durante 20 h. Se concentró la mezcla a vacío para la purificación mediante MPLC (Teledine Isco combiFlash Companion). Se llevó el residuo en bruto a CH2Cl2 mínimo y se absorbió sobre un cartucho de carga de 25 g y se hizo pasar a través de una columna de gel de sílice preempaquetada Redi-Sep® (80 g) usando un gradiente de CH2Cl2:MeOH 98:2 a CH2Cl2:MeOH 90:10 para proporcionar un sólido amorfo tostado. Se trituró adicionalmente este sólido con CH2Cl2 (2x0,5 ml) para dar N-((5-(3,5-difluorofenil)furo[3,2-b]piridin-3-il)metil)-7-metoxi-1,5-naftiridin-4-amina (103 mg, rendimiento del 36,1%). EMBR (ESI) mlz calc. para C23H17F2N4O2 (M+H) 419,1, hallado 419,2.
Ejemplo 467
N-((5-(3,5-Difluorofenil)furo[3,2-b]piridin-3-il)metil)-7-(2-metoxietoxi)-1,5-naftiridin-4-amina.
Se formó el compuesto del título a partir de (5-(3,5-difluorofenil)furo[3,2-b]piridin-3-il)metanamina y 8-cloro-3-(2metoxietoxi)-1,5-naftiridina de la manera descrita para 7-metoxi-N-((5-(3-metilisoxazol-5-il)furo[3,2-b]piridin-3-il)metil)1,5-naftiridin-4-amina. EMBR (ESI) m/z calc. para C25H21F2N4O3 (M+H) 463,2, hallado 463,2.
2-(5-(3-Metilisoxazol-5-il)furo[3,2-b]piridin-3-il)acetato de metilo.
Se cargó un matraz sellable con 2-(5-clorofuro[3,2-b]piridin-3-il)acetato de metilo, acetato de paladio (II) (49,8 mg, 222 µmol), X-Phos (211 mg, 443 µmol) y 3-metil-5-(tributilestannil)isoxazol (1319 mg, 3546 µmol). Se selló el matraz y se añadió dioxano (20 ml). Se roció la mezcla con N2 durante 10 min, después se calentó a 100ºC durante 48 h. Se enfrió la mezcla hasta ta y se concentró para la purificación mediante MPLC (Teledine Isco combiFlash Companion). Se llevó el residuo en bruto a CH2Cl2 mínimo y se absorbió sobre un cartucho de carga de 25 g y se hizo pasar a través de una columna de gel de sílice preempaquetada Redi-Sep® (40 g) usando de CH2Cl2:MeOH 98:2 a CH2Cl2:MeOH 90:10 para proporcionar 2-(5-(3-metilisoxazol-5-il)furo[3,2-b]piridin-3-il)acetato de metilo (581 mg, rendimiento del 96,3%). EMBR (ESI) m/z calc. para C14H13N2O4 (M+H) 273,1, hallado 273,3.
8-Cloro-3-fluoro-1,5-naftiridina
1) 5-((5-Fluoropiridin-3-ilamino)metilen)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona. Se cargó un tubo sellado de 150 ml con 2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (6,0 g, 41,6 mmol) y ortoformiato de trimetilo (41,6 ml, 41,6 mmol). Se calentó esto hasta 100ºC, y se agitó a esta temperatura durante 2 horas. Entonces se enfrió la reacción hasta 30ºC y se añadió 5-fluoropiridin-3-amina (4,7 g, 41,6 mmol) por partes. Se volvió a sellar el recipiente de reacción y se agitó la mezcla a 100ºC durante 3 horas. CL/EM muestra finalización. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se diluyó con hexano, se filtró y se secó al aire para producir 5-((5-fluoropiridin-3-ilamino)metilen)-2,2-dimetil-1,3dioxano-4,6-diona (9,1 g, rendimiento del 82%) como un sólido amarillo brillante. EM [M+H]= 267,2. Calc. para C12H11FN2O4=266,2.
2) 7-Fluoro-1,5-naftiridin-4(1H)-ona. Se cargó una matraz de fondo redondo de 500 ml equipado con un condensador de reflujo con 5-((5-fluoropiridin-3-ilamino)metilen)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (8,0 g, 30,0 mmol) y difenil éter (83,5 ml). Se calentó esto hasta 250ºC en una manta térmica y se permitió que permaneciera a esta temperatura durante cinco minutos. Se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con hexanos calientes, y se filtró para proporcionar 7-fluoro-1,5-naftiridin-4(1H)-ona (2,2 g, rendimiento del 45%) como un sólido marrón en bruto. Se usó el compuesto del título sin purificación adicional. EM [M+H]=165,2, calc. para C8H5FN2O=164,14.
3) 8-Cloro-3-fluoro-1,5-naftiridina. Se cargó un vial resistente a la presión con 7-fluoro-1,5-naftiridin-4(1H)-ona (600 mg, 3,66 mmol) y POCl3 (6,8 ml, 73,1 mmol). Se selló el recipiente y se agitó a 110ºC durante 16 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se vertió sobre hielo mientras se agitaba vigorosamente. Mientras se mantenía la mezcla de reacción a 0ºC, se basificó hasta pH∼8 con NaOH 6 N. Se extrajo el producto con diclorometano. Se recogió la fase orgánica, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proporcionar el material deseado. Se hizo pasar esto a través de un tapón de sílice en el 1-5% de (DCM/MeOH/NH4OH 90:10:1)/DCM para proporcionar 8-cloro-3-fluoro-1,5-naftiridina (430 mg, rendimiento del 64%) como un sólido tostado. EM [M+H]=182,9. Calc. para C8H4ClFN2=182,58.
7-Cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridina
1) N-óxido de 4-azabencimidazol. Se añadió peróxido de hidrógeno (disolución al 30% en peso en agua, 38,0 ml, 372 mmol) a una suspensión de 3H-imidazo[4;5-b]piridina (4,93 g, 41,4 mmol) en AcOH (40 ml) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción resultante a 80ºC durante 3 h, se enfrió hasta TA y se concentró a vacío hasta un volumen de ∼50 ml. Se realizó concentración hasta sequedad usando una corriente de N2. Se suspendió el residuo resultante en agua (∼10 ml). La filtración proporcionó el compuesto del título (4,61 g, rendimiento del 82,4%).
2) 7-Cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridina. Se cargó un matraz de fondo redondo de 50 ml equipado con un condensador de reflujo bajo atmósfera de nitrógeno con N-óxido de 4-azabencimidazol (1,2 g, 8,88 mmol) y 11 ml de DMF. Se calentó esto hasta 50ºC y se añadió cloruro de metanosulfonilo (1,86 ml, 23,98 mmol) gota a gota mediante una jeringa. Se calentó la mezcla resultante hasta 80ºC y se agitó a esta temperatura durante 16 horas. Se enfrió esto hasta temperatura ambiente y se extinguió con agua (aproximadamente 10 ml) y se llevó la mezcla de reacción a pH 7 añadiendo disolución acuosa de NaOH 6 N. Se extrajo la reacción cuatro veces con diclorometano (50 ml). Algo de
producto estaba presente en la fase acuosa; se concentró esto y se reservó el residuo. Se secaron las fases orgánicas combinadas con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Se purificó el material mediante cromatografía en columna (columna de 40 g RediSep, elución en gradiente del 0-10% deMeOH:DCM) para proporcionar 7-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridina (450 mg, rendimiento del 33,0%). EM [M+H]=154,2. Calc. para C6H4ClN3 = 153,56.
8-Cloro-1,5-naftiridin-3-ol
Se cargó un vial resistente a la presión con 8-cloro-3-metoxi-1,5-naftiridina (2,5 g, 12,8 mmol), tribromuro de boro (13,4 ml, 141,3 mmol) y dicloroetano (0,6 M, 21,4 ml). Se selló el recipiente y se agitó la mezcla a 60ºC durante 16 h. Al día siguiente, se enfrió la mezcla de reacción en un baño de hielo y se diluyó con diclorometano (200 ml). Se permitió que esto se situara bajo un sistema de nitrógeno hasta que cesaron todos los humos. Entonces se filtró y se secó a alto vacío el material sólido amarillo resultante. Se suspendió esto en el 40% de (DCM/MeOH/NH4OH 90:10:1)/DCM y se purificó en este sistema mediante cromatografía en gel de sílice ISCO (80 g) dando 8-cloro-1,5naftiridin-3-ol (1,3 g, rendimiento del 56%). EM [M+H]=181,2. Calc. para C8H5ClN2O=180,59.
3-(2-Bromoetoxi)-8-cloro-1,5-naftiridina.
Se cargó una botella de presión resellable con 8-cloro-1,5-naftiridin-3-ol (400 mg, 2,2 mmol), 2-dibromoetano (3,2 ml, 37,7 mmol) y DMF (0,15 M, 14,8 ml). Se selló el recipiente y se colocó en un baño de aceite precalentado a 65ºC. Se permitió que se agitara la reacción a esta temperatura durante 4 h. Se enfrió la reacción hasta temperatura ambiente y se hizo pasar a través de un lecho de Celite. Se concentró y purificó el filtrado mediante cromatografía en gel de sílice ISCO (el 20-40% de EtOAc/hexanos) para proporcionar 3-(2-bromoetoxi)-8-cloro-1,5-naftiridina (460 mg, rendimiento del 72%). EM [M+H]=289,0 Calc. para C10H8BrClN2O=287,54
Se preparó el siguiente compuesto usando el procedimiento para 3-(2-bromoetoxi)-8-cloro-1,5-naftiridina:
8-cloro-3-((tetrahidrofuran-2-il)metoxi)-1,5-naftiridina;
8-cloro-3-((tetrahidrotiofen-1,1-dioxide-3-il)metoxi)-1,5-naftiridina (partiendo del cloruro de alquilo).
(R)-8-Cloro-3-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)etoxi)-1,5-naftiridina.
Se cargó un matraz de fondo redondo de 25 ml a ta con clorhidrato de (R)-3-fluoropirrolidina (124 mg, 0,99 mmol). A esto se le añadió carbonato de potasio (365 mg, 2,64 mmol), 3-(2-bromoetoxi)-8-cloro-1,5-naftiridina (190 mg, 0,66 mmol), yoduro de sodio (149 mg, 0,99 mmol) y DMF (2 ml). Se colocó la mezcla de reacción en un baño de aceite precalentado a 60ºC y se permitió que se agitara durante 16 h. Se hizo pasar la mezcla de reacción a través de una torta de Celite, se enjuagó con el 10% de MeOH/DCM y se concentró el filtrado para proporcionar un aceite amarillo. Se purificó esto mediante cromatografía en gel de sílice ISCO (el 20-40% de EtOAC/hexanos) para proporcionar (R)-8-cloro-3-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)etoxi)-1,5-naftiridina (105 mg, rendimiento del 54%). EM [M+H]=296,2. Calc. para C14H15ClFN3O=295,7.
Se prepararon los siguientes compuestos de manera similar a 8-cloro-3-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)etoxi)-1,5-naftiridina:
8-cloro-3-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)etoxi)-1,5-naftiridina;
8-cloro-3-(2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)etoxi)-1,5-naftiridina; 1-(2-(8-cloro-1,5-naftiridin-3-iloxi)etil)pirrolidin-3-ol; 3-(2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)etoxi)-8-cloro-1,5-naftiridina (usando NaH como base); 3-(2-(1H-pirazol-1-il)etoxi)-8-cloro-1,5-naftiridina; 3-(2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)etoxi)-8-cloro-1,5-naftiridina
8-Cloro-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,5-naftiridina. Se cargó una botella a presión resellable con 8-cloro-1,5-naftiridin-3-ol (80 mg, 0,44 mmol), carbonato de cesio (433 mg, 1,3 mmol), trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (360 mg, 1,55 mmol) y DMF (0,9 ml). Se selló el recipiente y se colocó en un baño de aceite precalentado a 50ºC. Se permitió que se agitara la reacción a esta temperatura durante 45 minutos. CL/EM muestra conversión completa. Extinguir con agua, diluir con disolución de bicarbonato de sodio acuosa y diclorometano. Se separaron las fases, se recogió la fase orgánica y se secó sobre sulfato de sodio. Se concentró esto para proporcionar un aceite amarillo; que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice ISCO (el 20-40% de EtOAc/hexanos) para proporcionar 8-cloro-3(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,5-naftiridina (65 mg, rendimiento del 56%). EM [M+H]=263,0 a 1,89 minutos. Calc. para C10H6ClF3N2O=262,6.
8-Cloro-3-(2,2-difluoroetoxi)-1,5-naftiridina. Se preparó el compuesto del título usando el método descrito para 8-cloro-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,5-naftiridina.
8-Cloro-3-(2-metoxietoxi)-1,5-naftiridina.
Se cargó un matraz de fondo redondo bajo ambiente de nitrógeno con 8-cloro-1,5-naftiridin-3-ol (1,05 g, 5,8 mmol), 22,8 g de PS-trifenilfosfina (carga: 2,2 mmol/g), 2-metoxietanol (2,2 ml, 27,9 mmol) y THF (29,1 ml, 5814 µmol)/DCM (58,1 ml). Se enfrió la mezcla hasta 0ºC y a esto se le añadió DEAD (1,84 ml) gota a gota mediante una jeringa. Se permitió que la mezcla de reacción se agitara a temperatura ambiente durante 16 horas. Se diluyó con 50 ml de MeOH al 10%/diclorometano y se filtró el reactivo unido a resina. Se concentró el filtrado a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice ISCO (el 10-30% de EtOAc/hexanos) para proporcionar 8-cloro-3-(2metoxietoxi)-1,5-naftiridina (770 mg, rendimiento del 55%) como un sólido blanco. EM [M+H]=238,9. Calc. para C11H11ClN2O2=238,67.
Se prepararon los siguientes compuestos de manera similar a 8-cloro-3-(2-metoxietoxi)-1,5-naftiridina: 8-cloro-3-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)-1,5-naftiridina; 8-cloro-3-(3-morfolinopropoxi)-1,5-naftiridina; 3-((1,4-dioxan-2-il)metoxi)-8-cloro-1,5-naftiridina; 8-cloro-3-(pirrolidin-2-ilmetoxi)-1,5-naftiridina.
8-Cloro-3-(difluorometoxi)-1,5-naftiridina.
Se cargó un matraz de fondo redondo bajo atmósfera de nitrógeno con 2-cloro-2,2-difluoroacetato de sodio (0,49 g, 3,2 mmol), 8-cloro-1,5-naftiridin-3-ol (0,25 g, 1,4 mmol), carbonato de cesio (1,4 g, 4,2 mmol) y DMF (2,8 ml, 0,5 M). Entonces esto se colocó en un baño de aceite precalentado a 100ºC y se agitó a esta temperatura durante 3 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con metanol al 10%/diclorometano y se filtró sobre Celite. Se concentró y purificó el filtrado mediante cromatografía en gel de sílice ISCO (40 g) en MeOH al 1%/DCM para proporcionar 8-cloro-3(difluorometoxi)-1,5-naftiridina pura (0,18 g, rendimiento del 56%) como un sólido blanco. EM [M+H]=231,2. Calc. para C9H5ClF2N2O=230,60.
8-Cloro-3-((2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)metoxi)-1,5-naftiridina
1) 2-Metil-2H-1,2,4-triazol-3-carbaldehído. Se cargó un matraz de fondo redondo seco bajo atmósfera de nitrógeno con 1-metil-1H-1,2,4-triazol (1,0 g, 12,04 mmol) y THF (6,0 ml, 2 M). Se enfrió esto hasta 0ºC seguido por adición de disolución de cloruro de isopropilmagnesio 2 M en THF (6,6 ml, 13,24 mmol) mediante una jeringa. Se retiró el baño de hielo y se permitió que se agitara la reacción a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se enfrió de nuevo la mezcla de reacción hasta 0ºC y se añadió N,N-dimetilformamida (1,39 ml, 18,05 mmol) gota a gota mediante una jeringa. Se permitió que la mezcla de reacción se calentara hasta temperatura ambiente durante 1 hora y se agitó a esta temperatura durante 16 horas. Al día siguiente, se extinguió la mezcla de reacción con HCl 2 N y se diluyó la mezcla con diclorometano. Se separaron las fases, y se neutralizó la fase acuosa con disolución de bicarbonato de sodio ac. y se extrajo con diclorometano. Se combinaron todas las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a temperatura ambiente (permanece la mayoría de THF) para proporcionar un material transparente. Se purificó esto mediante cromatografía en gel de sílice ISCO (el 10-40% de EtOAc/Hex) para proporcionar 2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-carbaldehído (1,0 g, rendimiento del 75%). Se estimó el rendimiento basándose en H-RMN. Se aisló el producto como una disolución en EtOAc (no se retiró todo el EtOAc debido a la volatilidad del aldehído, p.e.∼60ºC). EM [M+H] = 112,2; EM [M+H+H2O] = 130,2 a 0,23 minutos. Calc. para C4H5N3O = 111,10.
2) (2-Metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)metanol. Se trató 2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-carbaldehído (0,50 g, 4,50 mmol) en MeOH (10 ml) con borohidruro de sodio (0,17 g, 4,50 mmol) a temperatura ambiente y se permitió que se agitara durante 2 horas. Se extinguió la mezcla de reacción con disolución de bicarbonato de sodio acuosa, se diluyó con MeOH al 10%/DCM, y se recogió la fase orgánica. Se saturó la fase acuosa con sulfato de sodio y se extrajo con 50 ml de diclorometano (3 veces). Se combinaron las porciones orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron hasta 1/4 del volumen a temperatura ambiente. Se diluyó esto entonces con éter, provocando que se formara un precipitado. Se concentró esto produciendo 2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)metanol como un sólido blanco espumoso (0,44 g, rendimiento del 86,4%). Se usó esto “tal cual” para la siguiente etapa. EM [M+H]= 114,2. Calc. para C4H7N3O=113,1.
3) 8-Cloro-3-((2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)metoxx)-1,5-naftiridina. Se preparó el compuesto del título de manera similar a 8-cloro-3-(2-metoxietoxi)-1,5-naftiridina.
3-Bromo-8-cloro-1,5-naftiridina
1) 5-((5-Bromopiridin-3-ilamino)metilen)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona. Se cargó un tubo sellado de 350 ml con 2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (21,6 g, 150,0 mmol) y ortoformiato de trietilo (150 ml, 150,0 mmol). Se calentó esto hasta 100ºC, y se agitó a esta temperatura durante 2 horas. Entonces se enfrió la reacción hasta 30ºC y se añadió 55-bromopiridin-3-amina (25,95 g, 150,0 mmol) por partes. Se volvió a sellar el recipiente de reacción y se agitó la mezcla a 100ºC durante 3 horas. CL/EM muestra finalización. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se diluyó con hexano, se filtró y se secó al aire para producir 5-((5-bromopiridin-3ilamino)metilen)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (41,5 g, rendimiento del 85%) como un sólido amarillo. EM [M+H]= 327,0. Calc. para C12H11BrN2O4=327,1.
2) 7-Bromo-1,5-naftiridin-4(1H)-ona. Se cargó un matraz de fondo redondo de 500 ml equipado con un condensador de reflujo con 5-((5-bromopiridin-3-ilamino)metilen)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (10,5 g, 32,1 mmol) y difenil éter (84,5 ml, 32,1 mmol). Se calentó esto hasta 250ºC en una manta térmica y se permitió que permaneciera a esta temperatura durante 1 hora. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se diluyó con 300 ml de hexanos. Se calentó esto hasta 60ºC y se trituró en este sistema durante 3 h para proporcionar 7-bromo-1,5naftiridin-4(1H)-ona (6,05 g, rendimiento del 84%) como un sólido marrón en bruto. Se usó esto sin purificación adicional. EM [M+H]=227,0. Calc. para C8H5BrN2O=225,0.
3) 3-Bromo-8-cloro-1,5-naftiridina. Se colocaron 7-bromo-1,5-naftiridin-4(1H)-ona (23,8 g, 105,8 mmol), acetonitrilo (192 ml, 105,8 mmol) y DMF (2,05 ml, 26,5 mmol) en un matraz de fondo redondo de 3 bocas equipado con un condensador de reflujo. Se burbujeó argón a su través. Se llevó la mezcla de reacción a reflujo (∼95ºC). Se añadió cloruro de oxalilo (28,7 ml, 328,1 mmol) gota a gota mediante un embudo de adición durante 40 minutos y se permitió que se agitara la reacción a esta temperatura durante 16 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 0ºC y se basificó a pH ∼8 con disolución de bicarbonato de sodio acuosa. Se extrajo el producto con DCM (500 ml) tres veces. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para proporcionar un sólido marrón. Se purificó esto mediante cromatografía en gel de sílice ISCO para proporcionar 3-bromo-8-cloro1,5-naftiridina (3,6 g, rendimiento del 14%) como un sólido tostado esponjoso. EM [M+H]=245,0. Calc. para C8H4BrClN2=243,5.
8-Cloro-N-(difenilmetilen)-1,5-naftiridin-3-amina
Se cargó un matraz de fondo redondo de 25 ml mantenido bajo nitrógeno con Pd2(dba)3 (301 mg, 0,33 mmol), BINAP (614 mg, 0,99 mmol) y terc-butóxido de sodio (237 mg, 2,46 mmol). Se purgó el sistema con argón y se añadieron 3-bromo-8-cloro-1,5-naftiridina (400 mg, 1,64 mmol), difenilmetanimina (0,28 ml, 1,64 mmol) y tolueno (1 M, 1,64 ml). Se colocó esto en un baño de aceite precalentado a 80ºC y se agitó a esta temperatura durante 16 horas. Se enfrió la reacción hasta temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano y se hizo pasar sobre una torta de Celite. Se concentró el filtrado recogido para proporcionar un aceite marrón. Se purificó esto mediante cromatografía en gel de sílice ISCO (40 g, MeOH al 1%/DCM durante 50 min) para proporcionar 8-cloro-N(difenilmetilen)-1,5-naftiridin-3-amina limpia (280 mg, rendimiento del 50%). EM [M+H]=344,0. Calc. para C21H14ClN3=343,8.
8-Cloro-N-(2-metoxietil)-1,5-naftiridin-3-amina. 5
1) 8-Cloro-1,5-naftiridin-3-amina. Se cargó un matraz de fondo redondo bajo nitrógeno con 8-cloro-N-(difenilmetilen)1,5-naftiridin-3-amina (315 mg, 0,92 mmol), HCl acuoso 2 M (1,42 ml, 2,84 mmol) y tetrahidrofurano (0,25 M, 3,67 ml). Se agitó esto a TA durante 30 minutos. Se basificó la reacción con disolución de bicarbonato de sodio ac. y se extrajo el producto con diclorometano. Se secó esto sobre sulfato de sodio y se concentró para proporcionar un sólido naranja; que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice ISCO, columna de 40 g, el 30% de (DCM:MeOH:NH4OH 90/10/1)/DCM durante 40 minutos para proporcionar 7-amino-1,5-naftiridin-4-ol (140 mg, rendimiento del 95%) como un sólido amarillo. EM [M+H]=180,2. Calc. para C8H6ClN3=179,6.
2) 8-Cloro-N-(2-metoxietil)-1,5-naftiridin-3-amina. Se cargó un matraz de fondo redondo bajo atmósfera de nitrógeno con 8-cloro-1,5-naftiridin-3-amina (160 mg, 0,89 mmol), DMF (2,2 ml, 0,89 mmol). Se enfrió esto hasta 0ºC y se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite) (107 mg, 4,45 mmol) en partes. A esto le siguió rápidamente la adición de 1-bromo-2-metoxietano (0,12 ml, 1,25 mmol) gota a gota mediante una jeringa. Se retiró el baño de hielo y se calentó la mezcla de reacción hasta 85ºC y se agitó a esta temperatura durante 16 horas. Se diluyó la reacción con 5 ml de MeOH al 5%/diclorometano, se cargó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con MeOH al 2%/DCM para proporcionar 8-cloro-N-(2-metoxietil)-1,5-naftiridin-3-amina (70 mg, rendimiento del 33%) como un sólido de color amarillo claro. EM [M+H]=238,2. Calc. para C11H12ClN3O=237,7.
N-(8-Cloro-1,5-naftiridin-3-il)-2-metoxiacetamida
Se cargó un matraz de fondo redondo bajo nitrógeno con 8-cloro-1,5-naftiridin-3-amina (41 mg, 0,23 mmol), trietilamina (64 µl, 0,46 mmol) y diclorometano (1 ml). A esto se le añadió cloruro de 2-metoxiacetilo (42 µl, 0,46 mmol) gota a gota mediante una jeringa y se permitió que se agitara la reacción durante la noche a temperatura ambiente. Al día siguiente, se diluyó la mezcla de reacción con diclorometano y se lavó con disolución de bicarbonato de sodio acuosa. Se separaron las fases y se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio para proporcionar un aceite amarillo. Se purificó esto mediante cromatografía en gel de sílice ISCO (MeOH al 2-5%/DCM) para proporcionar N-(8-cloro-1,5-naftiridin-3-il)-2-metoxiacetamida (43 mg, rendimiento del 75%) como un sólido de color amarillo claro. EM [M+H]=251,9. Calc. para C11H10ClN3O2=251,7.
8-Cloro-3-morfolino-1,5-naftiridina
Se cargó un matraz de fondo redondo bajo atmósfera de nitrógeno con Pd2(dba)3 (578 mg, 0,63 mmol), Xantphos (1,1 g, 1,89 mmol) y terc-butóxido de sodio (364 mg, 3,79 mmol). Se purgó esto con argón seguido por la adición de 3-bromo-8-cloro-1,5-naftiridina (615 mg, 2,53 mmol), morfolina (0,22 ml, 2,53 mmol) y tolueno (1 M, 2,53 ml). Entonces se colocó esto en un baño de aceite precalentado a 80ºC. Después de 2,5 horas, se detuvo la reacción, se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con diclorometano. Se hizo pasar esto sobre una torta de Celite y se concentró el filtrado para proporcionar un aceite marrón; que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice ISCO (40 g, MeOH al 1%/DCM durante 50 min) para proporcionar 8-cloro-3-morfolino-1,5-naftiridina (200 mg, rendimiento del 32%). EM [M+H]=250,2. Calc. para C12H12ClN3O=249,7.
4-Bromo-1-fenil-1H-pirazol.
Se cargó un tubo sellable con 4-bromopirazol (4,000 g, 27,2 mmol), 1-yodobenceno (3,64 ml, 32,7 mmol), (+/-)-trans
1,2-diaminociclohexano (0,654 ml, 5,44 mmol), yoduro de cobre (I) (0,518 g, 2,72 mmol), carbonato de potasio (8,28 g, 59,9 mmol) y se añadieron 13 ml de dioxano. Se cubrió la mezcla con N2, se selló el recipiente y se calentó hasta 100ºC durante 16 h. Se permitió que se enfriara la mezcla hasta ta, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y se formó una emulsión. Se separó la fase orgánica y se filtró la mezcla de emulsión acuosa a través de un lecho de Celite y se enjuagó con EtOAc y NaHCO3 sat. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron. Se purificó la mezcla mediante cromatografía ultrarrápida usando un gradiente del 0% al 100% de CH2Cl2 en hexanos. Se recogió el compuesto del título como un sólido amarillo (3,18 g)
1-Fenil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol.
Se preparó el compuesto del título de la misma manera que 1-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1Hpirazol partiendo de 4-bromo-1-fenil-1H-pirazol.
4-Bromo-1-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-pirazol
Se preparó el compuesto del título de la misma manera que 4-bromo-1-(ciclobutil)-1H-pirazol, pero usando metanosulfonato de tetrahidrofuran-3-ilo (preparado según procedimientos conocidos en la técnica).
1-(Tetrahidrofuran-3-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol.
Se preparó el compuesto del título de la misma manera que 1-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1Hpirazol partiendo de 4-bromo-1-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-pirazol.
4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-ciclopropil-1H-pirazol
a) 1-Ciclopropil-1H-pirazol. En un matraz de 3 bocas de 1000 ml, a una mezcla de hidróxido de potasio (104 g, 1857 mmol) en agua (200 ml) se le añadió ciclopropilamina (131 ml, 1857 mmol) y se agitó la mezcla a 50ºC. Se añadió una disolución de ácido de hidroxilamina-O-sulfónico (HOS) (30,00 g, 265 mmol) en 100 ml de agua gota a gota dando como resultado la formación de un precipitado blanco después de las primeras gotas. Se detuvo la agitación durante la primera mitad de la adición y algo de ciclopropilamina se condensó en la parte superior de la disol. de HOS. Se añadió amina adicional (10 ml) a la reacción y se continuó la adición de disolución de HOS. La mezcla burbujea durante la adición. Se retiró el matraz del calor y se enfrió en un baño de hielo hasta 25ºC. Se añadió HCl (conc.) lentamente, 150-200 ml, para lograr pH 3. Se filtró la mezcla para retirar el sólido blanco y se calentó el filtrado con 1,1,3,3-tetrametoxipropano (43,7 ml, 265 mmol). La mezcla tardó 1,5 h en alcanzar 90ºC, se mantuvo la temperatura a 90 durante 1 h, después se permitió que se enfriara la mezcla hasta 40ºC con agitación durante 17 h adicionales. Se permitió que se enfriara la mezcla hasta ∼35ºC y se extrajo con Et2O (400 ml, luego 2 x100 ml), las fases orgánicas combinadas estaban con agua, NaOH 6 N, NaOH 2 N, luego NaHCO3 sat., y se secó la fase orgánica sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó cuidadosamente. Tras la evaporación, cuando se reduce el volumen de desde ∼600 ml hasta ∼100 ml, se filtró el sólido blanco que había precipitado. Se obtuvo el compuesto del título como un líquido dorado (∼2 g).
b) 4-Bromo-1-ciclopropil-1H-pirazol. A una disolución dorada de 1-ciclopropil-1H-pirazol (2,360 g, 22 mmol) en 100 ml de cloroformo, se le añadió bromo (1,2 ml, 24 mmol) como disolución en 100 ml de CHCl3 gota a gota durante 1,5 h. Se calentó la mezcla en un baño de aceite hasta 60ºC durante 2 h. Se permitió que se enfriara la mezcla hasta ta, se lavó con NaHCO3 sat, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó para proporcionar el compuesto del título como un líquido tostado (3,64 g).
c) 4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-ciclopropil-1H-pirazol. Se preparó el compuesto del título de la misma manera que 1-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol partiendo de 4-bromo-1-ciclopropil1H-pirazol.
(6-Cloro-[1,2,4]triazolo(4,3-b]piridazin-3-il)metilcarbamato de terc-butilo.
Se cargó un matraz de fondo redondo de 2 l equipado con una barra de agitación magnética con di(1H-imidazol-1il)metanona (121 g, 749 mmol) y acetonitrilo (500 ml). Se enfrió la suspensión agitada sumergiendo el matraz en un baño de hielo. Se añadió una disolución de N-Boc glicina (125 g, 714 mmol) en acetonitrilo (500 ml) mediante un embudo de adición de 500 ml durante el transcurso de 30-45 min. Se maduró la mezcla durante 1 h mientras que se
cargó un matraz de fondo redondo de 5 l y 3 bocas equipado con un agitador superior mecánico y un termopar con adaptador con 1-(6-cloropiridazin-3-il)hidrazina (108 g, 749 mmol) y acetonitrilo (900 ml) y se enfrió hasta <5ºC en un baño de hielo. Entonces se transfirió la disolución fría del acilimidazol mediante una cánula de polietileno dentro de la suspensión espesa de la hidrazina durante un periodo de 30-45 min). Se retiró el baño de hielo, y se permitió que 5 se calentara la mezcla. Después de 2,5 h de agitación, se añadió ácido 4-metilbencenosulfónico hidratado (143 g, 749 mmol). Entonces se equipó el matraz con una manta térmica y un condensador de reflujo y se calentó hasta reflujo (82ºC) durante 13 h, después se volvió a enfriar hasta aproximadamente 60ºC. En este punto, se filtró a vacío la disolución caliente a través de papel. Luego se concentró el filtrado marrón mediante evaporación rotatoria. Se agitó la suspensión amarilla-marrón espesa resultante en un baño de hielo y se diluyó con ACN (aproximadamente
10 100 ml). Después de agitar durante 1 h, se aislaron los sólidos mediante filtración a vacío, se lavaron con ACN/H2O helada 1:1 (2x150 ml) y se secaron al aire sobre el filtro hasta que se obtuvo un sólido que fluía libremente (159 g, rendimiento del 78,5%).
Método general K
15 Ejemplo 475
6-(Difluoro(8-fluoro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)metil)quinolina.
A una suspensión con agitación de 1-(3-fluoro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)hidrazina (190 mg, 917 µmol), 2,2difluoro-2-(quinolin-6-il)acetato de metilo (218 mg, 917 µmol), trifenilfosfina soportada en polímero (241 mg, 917 µmol), DIEA (200 µl, 1146 µmol) en DCM (4 ml) se le añadió 2,2,2-tricloroacetonitrilo (92 µl, 917 µmol). Entonces 20 se selló adecuadamente el recipiente de reacción y se calentó hasta 150ºC con microondas durante 15 min. Luego se concentró la reacción sobre sílice seca a presión reducida y se purificó el producto sobre sílice (40 g) eluyendo con el 1-4% de NH3 2 M en MeOH/DCM. Entonces se purificó adicionalmente el producto mediante RP-HPLC eluyendo con agua/ACN (TFA al 0,1%). Se concentraron las fracciones recogidas a presión reducida, se disolvieron en MeOH/DCM (5 ml) y se agitaron con Si-carbonatado (300 mg; 0,2 mmol) durante 30 min a 23ºC. Entonces se
25 retiraron los sólidos mediante filtración, y se lavaron con MeOH (3 x 1 ml). Luego se concentró el filtrado a presión reducida, y se aisló el producto como un sólido blanquecino. EM (ESI, ión pos.) m/z: 395 (MH+). Masa exacta calc. para C20H13F3N6: 394.
Método general L
2,2-Difluoro-2-(quinolin-6-il)acetohidrazida
5 Se agitó una disolución 2,2-difluoro-2-(quinolin-6-il)acetato de metilo (400 mg, 1686 µmol) e hidrazina anhidra (2153 ml, 67453 µmol) en MeOH (4 ml) durante 1 h a 23ºC. Entonces se retiraron los disolventes a presión reducida para proporcionar el producto como un sólido blanco. EM (ESI, ión pos.) m/z: 238 (MH+). Masa exacta calc. para C11H9F2N3O: 237.
10 Ejemplo 476
6-((6-Cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)difluorometil)quinolina
Se calentó una suspensión de 2,2-difluoro-2-(quinolin-6-il)acetohidrazida (2000 mg, 8432 µmol) y 3,6dicloropiridazina (3768 mg, 25295 µmol) en HCl 1,25 M en MeOH (20 ml) hasta 90ºC con microondas durante 50 min. Entonces se retiraron los disolventes a presión reducida y se repartió el residuo entre CHCl3/IPA 9:1 (60 ml)
15 y NaOH 1 M (20 ml). Luego se secó la fase orgánica sobre MgSO4, se concentró, luego se purificó sobre sílice (120 g) eluyendo con el 1>2,5% de NH3 2 M en MeOH/DCM para proporcionar el producto aislado como un sólido tostado oscuro. EM (ESI, ión pos.) m/z: 332 (MH+). Masa exacta calc. para C15H8ClF2N5: 331.
4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenetilcarbamato de terc-butilo
Se burbujeó una suspensión de 4-bromofenetilcarbamato de terc-butilo (2700 mg, 8994 µmol), bis(pinacolato)diboro
5 (2284 mg, 8994 µmol), bis(pinacolato)diboro (2284 mg, 8994 µmol), acetato de potasio (1765 mg, 17989 µmol) en dioxano (12 ml) con argón durante 5 min, luego se calentó hasta 120ºC en un recipiente adecuadamente sellado durante 1 h. Entonces se repartió la reacción entre éter (50 ml) y NaHCO3 al 5% (25 ml). Luego se secó la fase orgánica sobre MgSO4, se concentró, luego se purificó sobre sílice (120 g) eluyendo con el 10>30% de EtOAc/hexanos. Se aisló el producto 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenetilcarbamato de terc-butilo
10 (2200 mg, rendimiento del 70%) como un sólido blanco. EM (ESI, ión pos.) m/z: 292 (MH+1-56). Masa exacta calc.
para C19H30BNO4: 347.
Ejemplo 484
2-(4-(3-(Difluoro(quinolin-6-il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-il)fenil)etanamina
5 a) 2-(4-(3-(Difluoro(quinolin-6-il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-il)fenil)etilcarbamato de terc-butilo. Se roció una suspensión de 6-((6-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)difluorometil)quinolina (350 mg, 1055 µmol), 4-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenetilcarbamato de terc-butilo (733 mg, 2110 µmol), complejo de dicloruro de 1,1’bis (difenilfosfino)-ferroceno-paladio (II)-diclorometano (77 mg, 106 µmol), Na2CO3 (447 mg, 4221 µmol) en DME (4 ml) y agua (2 ml) con argón durante 5 min, luego se calentó hasta 85ºC en un recipiente adecuadamente sellado
10 durante 4 h. Entonces se repartió la reacción entre DCM (30 ml) y NaOH 1 M (10 ml). Luego se secó la fase orgánica sobre MgSO4, se concentró, luego se purificó sobre sílice (40 g) eluyendo con el 1>4% de NH3 2 M en MeOH/DCM. Se aisló el producto como un sólido blanquecino.
b) 2-(4-(3-(Difluoro(quinolin-6-il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-il)fenil)etanamina. Se agitó una disolución de 2(4-(3-(difluoro(quinolin-6-il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-il)fenil)etilcarbamato de terc-butilo (70 mg, 136 µmol) 15 en DCM (1 ml) y TFA (1 ml) durante 30 min a 23ºC. Entonces se retiraron los disolventes a presión reducida y se purificó el producto en bruto mediante RP-HPLC eluyendo con agua/ACN (TFA al 0,1%). Luego se concentraron las fracciones recogidas deseadas a presión reducida y se disolvió el residuo resultante en MeOH/DCM (5 ml). Entonces se agitó la disolución como una suspensión con Si-carbonatado (300 mg; 0,2 mmol) durante 30 min a 23ºC. Entonces se retiraron los sólidos mediante filtración, se lavaron con MeOH (3 x 1 ml), y se concentró el filtrado
20 a presión reducida. Se aisló el producto como un sólido esponjoso blanco. EM (ESI, ión pos.) m/z: 417 (MH+). Masa exacta calc. para C23H18F2N6: 416.
Método general M N’-(6-Cloropiridazin-3-il)-2-(quinolin-6-il)propanohidrazida
A una disolución con agitación de ácido 2-(quinolin-6-il)propanoico (3260 mg, 16201 µmol) y DIEA (2830 µl, 16201 µmol) en DMF (25 ml) se le añadió hexafluorofosfato de o-(7-azabenzotriazol-1-il)-n,n,n’,n-tetrametiluronio 5 (6160 mg, 16201 µmol) completo a 23ºC bajo nitrógeno. Se agitó la disolución durante 60 min, se enfrió hasta 0ºC, después se añadió 1-(6-cloropiridazin-3-il)hidrazina (2342 mg, 16201 µmol). Después de 20 h agitando a 23ºC, se repartió entonces la reacción entre CHCl3/IPA 9:1 (100 ml) y NaHCO3 al 5% (50 ml). Luego se secó la fase orgánica sobre MgSO4, se concentró para dar un aceite, luego se purificó sobre sílice (120 g) eluyendo con el 0>10% de NH3 2 M en MeOH/DCM. Se aisló el producto como un sólido blanquecino. EM (ESI, ión pos.) m/z: 328 (MH+). Masa
10 exacta calc. para C16H14ClN5O: 327.
6-(1-(6-Cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)etil)quinolina.
Se calentó una disolución de N’-(6-cloropiridazin-3-il)-2-(quinolin-6-il)propanohidrazida (2700 mg, 8238 µmol) en TFA (20 ml) hasta 120ºC con microondas (2 bar; 10 vatios) durante 40 min. Se concentró la disolución a presión reducida,
15 luego se repartió entre CHCl3/IPA 9:1 (75 ml) y NaOH 1 M (100 ml). Se extrajo adicionalmente la fase acuosa con CHCl3/IPA 9:1 (2x20 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre MgSO4, luego se concentraron para dar un aceite ámbar a presión reducida. Se aisló el producto como sólido cristalino blanquecino a partir de ACN. EM (ESI, ión pos.) m/z: 310 (MH+). Masa exacta calc. para C16H12ClN5: 309. Enantiómero resuelto con: columna Chiralpak AD-H (3x25 cm) usando etanol al 45% (DEA al 0,1%)/CO2.
20 Se prepararon los siguientes compuestos usando el mismo método que 2-(4-(3-(difluoro(quinolin-6-il)metil)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-il)fenil)etilcarbamato de terc-butilo y se resolvieron a partir de mezclas racémicas:
Ejemplo 491
6-(difluoro(6-(3-metilisoxazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metil)quinolina
Se selló una suspensión de clorhidrato de 1-(6-(3-metilisoxazol-5-il)piridazin-3-il)hidrazina (200 mg, 879 µmol) y 2,2
5 difluoro-2-(quinolin-6-il)acetato de metilo (208 mg, 879 µmol) en HCl 5 M (1 ml) y se calentó apropiadamente hasta 150ºC con microondas durante 4 h. Entonces se extinguió la reacción gota a gota en NaOH 5 M frío (2 ml) y se extrajo la fase acuosa con CHCl3/IPA (25 ml). Luego se secó la fase orgánica sobre MgSO4, se concentró y se purificó con sílice (40 g) eluyendo con el 1>5% de NH3 2 M en MeOH/DCM. Entonces se purificó adicionalmente el producto sobre RP-HPLC eluyendo con agua/ACN (TFA al 0,1%). Se combinaron las fracciones concentradas, se
10 disolvieron en DCM (5 ml) y MeOH (5 ml), luego se agitaron con Si-carbonato (0,5 g; 35 mmol) durante 1 h. Se retiró Si-carbonato mediante filtración y se concentró mediante filtración con <0,5 ml restantes con el producto aislado mediante trituración. EM (ESI, ión pos.) m/z: 379 (MH+). Masa exacta calc. para C19H12F2N6O: 378.
3-Cloro-6-(3-metilisotiazol-5-il)piridazina
15 A una disolución de 5-bromo-3-metilisotiazol (2,42 g, 14 mmol) en 20 ml de THF a -45ºC se le añadió cloruro de isopropilmagnesio (19 ml, 19 mmol) en THF (1 M). Después de 20 minutos, se añadió cloruro de zinc (II) (41 ml, 20 mmol) en THF (0,5 M) y se calentó la disolución hasta ta. Se añadieron 3,6-dicloropiridazina (2,4 g, 16 mmol), 3,6-dicloropiridazina (2,4 g, 16 mmol) y Q-Phos (2,5 g) y se calentó la reacción hasta 50ºC durante 16 horas. Entonces se enfrió la reacción hasta 23ºC y se extinguió con 60 ml de disolución ac. de NH4Cl sat. Se mezcló la
20 mezcla con Celite y 100 ml de EtOAc. Se retiró el material insoluble mediante filtración. Se diluyó el filtrado con 40 ml de EtOAc y 30 ml de agua. Se separó la fase orgánica y se lavó con 60 ml de salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (del 10% al 80% de hex/EtOAc) para proporcionar un sólido rojo como producto deseado. EM (ESI, ión pos.) m/z: 212 (MH+). Masa exacta calc. para C8H6ClN3S: 211.
1-(6-(3-Metilisotiazol-5-il)piridazin-3-il)hidrazina
Se calentó una mezcla de 3-cloro-6-(3-metilisotiazol-5-il)piridazina (0,85 g, 4,0 mmol) e hidrazina anhidra (3,8 ml, 120 mmol) en 30 ml de sec-BuOH a 130ºC durante 3 horas. Se enfrió la mezcla hasta 23ºC y se diluyó con 5 ml de agua. Se recogió el sólido mediante filtración y se lavó mediante 2 ml de agua para producir un sólido amarillo. EM
30 (ESI, ión pos.) m/z: 208 (MH+). Masa exacta calc. para C8H6ClN3S: 207.
Ejemplo 492
6-(Difluoro(6-(3-metilisotiazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metil)quinolina
Se calentó una mezcla de 2,2-difluoro-2-(quinolin-6-il)acetato de metilo (0,50 g, 2,1 mmol), 1-(6-(3-metilisotiazol-5
5 il)piridazin-3-il)hidrazina (0,25 g, 1,2 mmol) y ácido p-toluenosulfónico monohidratado (0,40 g, 2,1 mmol) en 5 ml de dioxano a 150ºC durante 1 hora en un microondas. Entonces se diluyó la mezcla con 70 ml de EtOAc y 40 ml de disolución de NaHCO3 sat. Se separó la fase orgánica y se lavó con 40 ml de salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (de EtOAc al 10% de MeOH/EtOAc) para dar un vidrio amarillo. Se purificó adicionalmente el producto mediante HPLC prep. para dar
10 un vidrio amarillo. EM (ESI, ión pos.) m/z: 395 (MH+). Masa exacta calc. para C19H12F2N6S: 394.
Ejemplo 493
6-(1-(6-(3-Metilisotiazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)etil)quinolina
A una disolución de 5-bromo-3-metilisotiazol (1,00 g, 5,6 mmol) en 10 ml de THF a -45ºC (CH3CN/hielo seco) se le
15 añadió complejo de LiCl-cloruro de isopropilmagnesio (7,9 ml, 7,9 mmol) (complejo de LiCl, 1 M en THF). Se agitó la mezcla a -45ºC durante 20 minutos y a esto se le añadió cloruro de zinc, 0,5 M en THF (17 ml, 8,4 mmol) lentamente mediante una jeringa. Entonces se calentó la mezcla hasta ta y se continuó agitando durante 30 minutos adicionales. Se añadió 6-(1-(6-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)etil)quinolina (0,5787 g, 1,9 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0,51 g, 0,56 mmol) y Q-Phos (0,65 g) en 15 ml de N,N-dimetilacetamida a la
20 mezcla de reacción. Se calentó la reacción hasta 50ºC durante 6 horas y se extinguió con 50 ml de disolución ac. de NH4Cl sat. Se extrajo la mezcla con 150 ml de EtOAc y se lavó la fase orgánica con 60 ml de salmuera. Se extrajeron adicionalmente las fases acuosas con 100 ml de EtOAc. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (de EtOAc al 15% de MeOH en EtOAc) para dar un sólido rojo. EM (ESI, ión pos.) m/z: 373 (MH+). Masa
25 exacta calc. para C20H16N6S: 372.
Ejemplo 494 3-Metil-6-((6-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metil)quinoxalin-2(1H)-ona (véase el ejemplo 495)
Ejemplo 495
5 3-Metil-7-((6-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metil)quinoxalin-2(1H)-ona.
Se calentó una mezcla de 2-(2-metil-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-6-il)acetato de terc-butilo (0,10 g, 0,36 mmol), 2-(3metil-2-oxo-1,2-dihidroquinoxalin-6-il)acetato de terc-butilo (0,10 g, 0,36 mmol), 1-(6-fenilpiridazin-3-il)hidrazina (0,081 g, 0,44 mmol) y ácido p-toluenosulfónico monohidratado (0,069 g, 0,36 mmol) en 3 ml de dioxano con microondas a 150ºC durante 1 hora. Se diluyó la mezcla con 70 ml de EtOAc y 40 ml de disolución de NaHCO3 sat. 10 Se separó la fase orgánica y se lavó con 40 ml de salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC prep. para resolver los regiostereómeros como los compuestos de ejemplo 494 y
495. Para cada regiostereómero EM (ESI, ión pos.) m/z: 369 (MH+). Masa exacta calc. para C21H16N6O: 368.
2-(3-Metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6-il)acetato de terc-butilo
15 A una disolución de 6-bromo-3-metilquinazolin-4(3H)-ona (0,485 g, 2,0 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0,19 g, 0,20 mmol) y Q-phos (0,20 g) en 40 ml de THF se le añadió cloruro de 2-terc-butoxi-2-oxoetilzinc 0,5 M en dietil éter (8,1 ml, 4,1 mmol). Se calentó la reacción a 50ºC durante 16 horas y se extinguió con 40 ml de NH4Cl sat. Se diluyó la mezcla con 60 ml de EtOAc. Se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío para dar un sólido rojo. Se purificó el residuo mediante una cromatografía en columna de gel
20 de sílice (del 5% de EtOAc/Hex a EtOAC) para proporcionar un sólido rojo. EM (ESI, ión pos.) m/z: 275 (MH+). Masa exacta calc. para C15H18N2O3: 274.
Ejemplo 496 3-Metil-6-((6-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-bipiridazin-3-il)metil)quinazolin-4(3H)-ona: 25 Se preparó el compuesto del título usando el método para 3-metil-6-((6-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3il)metil)quinoxalin-2(1H)-ona. EM (ESI, ión pos.) m/z: 369 (MH+). Masa exacta calc. para C21H16N6O: 368.
(6-(5-Ciclopropilisoxazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metanamina
1) (6-Vinil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metilcarbamato de terc-butilo. A un matraz purgado con argón se le añadieron 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano (7,65 ml, 45,1 mmol), (6-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3il)metilcarbamato de terc-butilo (3,20 g, 11,3 mmol), carbonato de cesio (11,0 g, 33,8 mmol) y PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,461 g, 0,564 mmol). Se disolvió la mezcla en 38 ml de dioxano y 4 ml de agua (0,25 M 10:1) y se calentó hasta 80ºC durante 12 h. Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente, se concentró y se purificó directamente mediante MPLC (DCM/MeOH+NH4OH al 1%) para proporcionar el compuesto del título (3,0 g, rendimiento del 95%).
2) (6-Formil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metilcarbamato de terc-butilo. Se disolvió (6-vinil-[1,2,4]triazolo[4,3b]piridazin-3-il)metilcarbamato de terc-butilo (485 mg, 1,76 mmol) en 5 ml de THF y 5 ml de agua, después se añadió tetróxido de osmio (0,687 ml (disolución acuosa al 4%), 0,0176 mmol) y se agitó durante 5 min. Se añadió peryodato de sodio (141, 3,53 mmol) y se agitó la reacción durante 2 h. Luego se extrajo la reacción con diclorometano (3 x
15 10 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. La purificación mediante MPLC (DCM/MeOH+NH4OH al 1%) proporcionó el compuesto del título como un sólido tostado (350 mg, rendimiento del 72%).
3) (E)-(6-((Hidroxiimino)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metilcarbamato de terc-butilo. Se combinaron (6formil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metilcarbamato de terc-butilo (400 mg, 1,44 mmol) y clorhidrato de
20 hidroxilamina (200 mg, 2,86 mmol) en un matraz con 25 ml de THF y 25 ml de disolución de NaOH 1 N. Se agitó a ta durante 1 h. Luego se añadió diclorometano (50 ml) y se extrajo la fase acuosa 3 veces con DCM (50 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. Se purificó la oxima mediante MPLC (DCM/MeOH+NH4OH al 1%) para dar el compuesto del título (200 mg, rendimiento del 47%) como un sólido tostado.
4) (Z)-(6-(Cloro(hidroxiimino)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metilcarbamato de terc-butilo. Se disolvió (E)-(6((hidroxiimino)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metilcarbamato de terc-butilo (200 mg, 0,684 mmol) en 25 ml de DMF y se añadió 1-cloropirrolidin-2,5-diona (95,9 mg, 0,718 mmol). Se permitió que se agitara a ta durante 2 h. Se vertió la mezcla de reacción en agua (20 ml) y se extrajo con éter (3 x 20 ml). Se lavaron las fases orgánicas con agua (2 x 20 ml), salmuera (1 x 20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Se usó el compuesto del título sin purificación adicional (220 mg, rendimiento del 97%).
5) (6-(5-Ciclopropilisoxazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metanamina. Se disolvieron (Z)-(6
10 (cloro(hidroxiimino)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metilcarbamato de terc-butilo (110 mg, 337 µmol), etinilciclopropano (28 ml, 337 µmol) e hidrogenocarbonato de potasio (67,4 mg, 673 µmol) en 0,3 ml de EtOAc y se calentaron hasta 60ºC durante 12 h para proporcionar el producto intermedio protegido. Se retiró el disolvente mediante evaporación rotatoria y se volvió a disolver el residuo en dicolorometano (5 ml) y TFA (2 ml) y se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Entonces se retiró el disolvente y se volvió a disolver el residuo en MeOH.
15 Se añadió K2CO3 sólido y se agitó la mezcla durante 1 h para dar el compuesto del título de base libre. Se purificó la amina mediante MPLC (DCM/MeOH+NH4OH al 1%) para proporcionar el compuesto del título (20 mg, rendimiento del 23%).
4-(8-Cloro-1,5-naftiridin-3-il)-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo.
20 Se disolvió 3-bromo-8-cloro-1,5-naftiridina (210 mg, 862 µmol) en 8 ml de THF y se enfrió hasta -78ºC. Luego se añadió butil-litio (517 µl, 1294 µmol) y se agitó durante 15 min. Se añadió 4-oxopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (258 mg, 1294 µmol) y se permitió que se calentara hasta temperatura ambiente durante 1 h. Se extinguió la reacción con NH4Cl saturado y se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml), se secó sobre NaSO4 y se concentró. Se purificó el producto intermedio por medio de MPLC (DCM/Me-OH/NHOH) para producir 4-(8-cloro-1,5-naftiridin-3-il)
25 4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (120 mg, rendimiento del 38%).
Ejemplo 497
4-(8-((6-(3,5-Difluorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metilamino)-1,5-naftiridin-3-il)piperidin-4-ol.
Desprotección de 4-(8-((6-(3,5-difluorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metilamino)-1,5-naftiridin-3-il)-4hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo usando el método descrito para (6-(3-metilisotiazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[4,3b]piridazin-3-il)metanamina. M/Z = 489,2 [M+H], calc. 488,19 para C25H22F2N8O.
Ejemplo 498
N-((6-(3,5-Difluorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metil)-7-(4-fluoropiperidin-4-il)-1,5-naftiridin-4-amina.
10 Se enfrió una disolución de 4-(8-((6-(3,5-difluorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metilamino)-1,5-naftiridin-3-il)4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (30 mg, 51 µmol) en 0,5 ml de DCM hasta -78 C. Luego se añadió DAST (13 µl, 102 µmol) y se permitió que se agitara hasta temperatura ambiente durante 30 min. Entonces se añadió TFA a la mezcla de reacción y se agitó durante 30 min. Entonces se retiró el disolvente mediante evaporación rotatoria y se volvió a disolver el residuo en MeOH y se convirtió en la base libre a través de una
15 columna de intercambio catiónico. La purificación mediante MPLC (DCM/MeOH+NH4OH al 1%) produjo el compuesto del título (15 mg, rendimiento del 60%). M/Z = 491,2 [M+H], calc. 490,18 para C25H21F3N8.
Ejemplo 499 6-((6-Cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metil)-3-metoxiquinolina
A un tubo de microondas de CEM de 5 ml se le añadió 2-(3-metoxiquinolin-6-il)acetato de terc-butilo (0,05 g, 0,2 mmol), 1-(6-cloropiridazin-3-il)hidrazina (0,04 g, 0,3 mmol), agua (0,5 ml) y ácido clorhídrico (0,05 ml, 0,5 mmol). Se selló el vial y se calentó en primer lugar a 90ºC durante 30 min, luego se colocó en microondas de CEM durante 10 min a 100ºC, con 100 vatios de potencia mediante Powermax. Se ajustó el pH de la mezcla de reacción a 7 5 añadiendo NaOH 5 N (se generó un precipitado marrón). Se disolvió el precipitado marrón en DCM. Se lavó la fase orgánica con agua, se secó sobre MgSO4 y se retiró el disolvente a vacío. Se purificó el producto en bruto usando cromatografía de SiO2 (Teledyne Isco RediSep®, P/N 68-2203-026, 12 g de SiO2, DCM:EtOAc:MeOH=75%:20%:5%, flujo = 30 ml/min). Se recogió un pico a los 25 min. Se retiró el disolvente a vacío para proporcionar el producto deseado como sólido amarillento claro. Peso: 20,0 mg. EM (ESI, ión pos.) m/z: 326,53.
10 Masa exacta calc. para C16H12ClN5O: 325,75.
(R/S)-(6-(1-Hidroxietil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metilcarbamato de terc-butilo
En un matraz de fondo redondo de 10 ml bajo N2 se disolvió (6-formil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3il)metilcarbamato de terc-butilo (200 mg, 721 µmol) en 3 ml de THF, luego se enfrió a -78ºC y se trató con bromuro
15 de metilmagnesio (721 µl, 2164 µmol). Después de 30 minutos, se calentó la mezcla de reacción hasta 0ºC durante 1 h. Después de 1 h, se neutralizó la mezcla de reacción basándose en CL-EM con NH4Cl (sat.). Se extrajo la fase acuosa 3X con DCM, luego se secó la fase orgánica sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. Se usó (6-(1-hidroxietil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metilcarbamato de terc-butilo en bruto (202 mg, rendimiento del 95,5%) sin purificación adicional en la siguiente etapa. EM m/z = 294,4 [M+1]+. Calc. para C13H19N5O3: 293,3.
Ejemplo 500 N-((6-Cloro-[1,2,4]triazolo [4,3-b]piridazin-3-il)metil)-7-metoxiquinolin-4-amina.
a) Clorhidrato del ácido 2-(7-metoxi-1,5-naftiridin-4-ilamino)acético. En un matraz de fondo redondo de 100 ml se
25 disolvieron 8-cloro-3-metoxi-1,5-naftiridina (5,00 g, 25,7 mmol) y clorhidrato de éster terc-butílico de glicina (17,2 g, 103 mmol) en 50 ml de 2-BuOH, luego se agitaron y se calentaron a 100ºC. Tras 5 h se eliminó el disolvente basándose en CL-EM mediante presión reducida y luego se disolvió el sólido en 200 ml de HCl 1 N y se agitó a 60ºC durante la noche. Tras 10 h se enfrió la mezcla de reacción basándose en CL-EM hasta ta, luego 0ºC y precipitó el
ácido deseado. Se filtró el sólido (3,97 g), luego se evaporó la disolución acuosa y se trituró en 75 ml de H2O a 0ºC, luego se filtró de nuevo y se lavó con 25 ml de H2O a 0ºC (1,58 g) para proporcionar clorhidrato del ácido 2-(7metoxi-1,5-naftiridin-4-ilamino)acético total (5,55 g, rendimiento del 80,1%) como un sólido tostado. EM m/z = 234,1 [M+1]+. Calc. para C11H11N3O3: 233,1.
b) N-((6-Cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metil)-7-metoxi-1,5-naftiridin-4-amina. En un matraz de fondo redondo de 250 ml bajo N2 se disolvieron HATU (1762 mg, 4635 µmol), 1-(6-cloropiridazin-3-il)hidrazina (536 mg, 3708 µmol), clorhidrato del ácido 2-(7-metoxi-1,5-naftiridin-4-ilamino)acético (1,00 g, 3708 µmol) en 25 ml de MeCN, luego se agitaron y se enfriaron a -40ºC, luego se trataron con TRIETILAMINA (2584 µl, 18540 µmol) y se calentaron hasta ta. Tras 30 min se evaporó la mezcla de reacción basándose en CL-EM a presión reducida y se secó a alto vacío. Se disolvió el sólido en bruto en 100 ml de i-PrOH, luego se trató con Ts-OH (2821 mg, 14832 µmol) y se calentó a 80ºC. Tras 3 h se diluyó la mezcla de reacción basándose en CL-EM con DCM, luego se neutralizó con NaOH (1 N). Se extrajo la fase acuosa 3X con DCM con MeOH al 10%, luego se secó la fase orgánica sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. Se trituró la mezcla en bruto con i-PrOH caliente, luego se enfrió y se filtró (662 mg) y se evaporaron las aguas madre a presión reducida y se purificaron mediante MPLC (ISCO) (210 mg) con DCM:MeOH de 100:0 a 90:10 para proporcionar en rendimientos combinados N-((6-cloro[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metil)-7-metoxi-1,5-naftiridin-4-amina (872 mg, rendimiento del 69%) como un sólido blanquecino. EM m/z = 342,1 [M+1]+. Calc. para C15H12ClN7O: 341,7.
(6-Carbamoil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metilcarbamato de terc-butilo
a) Ácido 3-((terc-butoxicarbonil)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-carboxílico. En un matraz de fondo redondo de 25 ml se disolvieron 2-metil-2-buteno (21639 µl, 43278 µmol), dihidrogenofosfato de potasio (2356 mg, 17311 µmol) y (6-formil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metilcarbamato de terc-butilo (600 mg, 2164 µmol) en 5 ml de t-BuOH y 5 ml de agua, luego se añadió a 0ºC clorito de sodio (783 mg, 8656 µmol) y se calentó la mezcla de reacción hasta ta. Tras 10 h se concentró la mezcla de reacción basándose en CL-EM a presión reducida y se extrajo el ácido en bruto de la mezcla de sales sólida con MeOH, se filtró y se concentró el disolvente a presión reducida. Se usó el ácido 3((terc-butoxicarbonil)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-carboxílico en bruto (635 mg, rendimiento del 100%) sin purificación adicional en la siguiente etapa. EM m/z = 294,2 [M+1]+. Calc. para C12H15N5O4: 293,1.
b) (6-Carbamoil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metilcarbamato de terc-butilo. En un matraz de fondo redondo de 10 ml bajo N2 se disolvieron ácido 3-((terc-butoxicarbonil)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-carboxílico (250 mg, 852 µmol), HATU (389 mg, 1023 µmol), trietilamina (356 µl, 2557 µmol) en 1,5 ml de DMF, luego se trató con a (92 µl, 4262 µmol) y se agitó a ta. Tras 2 h se concentró la mezcla de reacción basándose en CL-EM a presión reducida y luego se purificó mediante MPLC (ISCO) con DCM:MeOH+NH4OH (1%) de 100:0 a 90:10 para proporcionar (6-carbamoil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metilcarbamato de terc-butilo (129 mg, rendimiento del 52%). EM m/z = 293,2 [M+1]+. Calc. para C12H16N6O3: 292,3.
3-(Aminometil)-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-carboxamida.
Se preparó el compuesto del título usando las mismas condiciones que (6-carbamoil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3il)metilcarbamato de terc-butilo.
Ejemplo 501
6-((6-Cloro-8-fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)metil)-3-metoxiquinolina
a) 1-(5-Cloro-3-fluoropiridin-2-il)hidrazina. Se calentó una mezcla de 5-cloro-2,3-difluoropiridina (10,0 g, 66,9 mmol) e hidrazina (10,0 ml, 319 mmol) en iprOH (50 ml) hasta 65 -70ºC durante 6 horas. Se enfrió la mezcla hasta 23ºC, se filtró y se lavó con Na2CO3 (sat.), y H2O. Se aisló el producto como un sólido blanco. EM (ESI, ión pos.) m/z: 162 (MH+). Masa exacta calc. para C5H5ClFN3: 161.
b) 6-((6-Cloro-8-fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)metil)-3-metoxiquinolina. A una mezcla de ácido 2-(3metoxiquinolin-6-il)acético (0,22 g, 1,0 mmol), 1-(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)hidrazina (0,11 g, 0,68 mmol) y trifenilfosfina (0,97 g, 2,0 mmol) (sobre soporte sólido) en DCM (5 ml) se le añadió DIEA (0,24 ml, 1,4 mmol) seguido por 2,2,2-tricloroacetonitrilo (0,14 ml, 1,4 mmol) por medio de una jeringa. Entonces se calentó la mezcla hasta 150ºC durante 15 minutos en un vial apropiadamente sellado. Se filtró la mezcla y se diluyó el filtrado con 50 ml de EtOAc. Se lavó la disolución con 30 ml de NaHCO3 sat. seguido por 30 ml de salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. Se purificó el producto en bruto mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (de EtOAc al 10% de MeOH/EtOAc) para dar un sólido de color amarillo claro como producto deseado. EM (ESI, ión pos.) m/z: 343 (MH+). Masa exacta calc. para C17H12ClFN4O: 342.
Ejemplo 502
3-Metoxi-6-((6-(3-metilisotiazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metil)quinolina
Se enfrió un matraz cargado con 5-bromo-3-metilisotiazol (0,049 g, 0,28 mmol) y 0,3 ml de THF seco hasta 0ºC, y se añadió gota a gota cloruro de isopropilmagnesio (0,30 ml, 0,30 mmol) a lo largo de 5 minutos y se agitó la mezcla 5 minutos adicionales antes de permitir que se calentara hasta ta. Se agitó la mezcla a ta 10 minutos y se canuló la mezcla a una disolución de cloruro de zinc (II) (0,30 ml, 0,30 mmol) [1 M] y se agitó la suspensión 10 minutos. Se trató el zincato con 6-((6-yodo-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metil)-3-metoxiquinolina (0,0890 g, 0,21 mmol), 1 ml de THF seco, y una disolución preformada de 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetil-9H-xanteno (0,012 g, 0,021 mmol) y Pd(OAc)2 (0,0024 g, 0,011 mmol) disuelta en 1 ml de THF seco. Se equipó el matraz con un condensador de reflujo y se calentó con un baño de aceite a 90ºC durante 24 h. Se repitió la parte de zincato de este procedimiento, se añadió a la mezcla de reacción, y se calentó la mezcla a 90ºC durante 1 h. Se permitió que la mezcla se enfriase hasta ta y se cargó sobre 10 g de SiO2 empaquetado en húmedo con THF, y se eluyó con 200 ml de THF. Se concentraron los eluyentes a vacío, y se llevaron a 5 ml de EtOH. A la disolución se le añadió Si-ácido sulfónico (1,5 g, 1,1 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 24 h, y se recogió el sólido. Se lavó el sólido con EtOH (desechado), y luego NH3 2 M en EtOH (5 x 5 ml). Se concentraron los eluyentes amoniacales y se purificó el residuo mediante HPLC para proporcionar 3-metoxi-6-((6-(3-metilisotiazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3il)metil)quinolina (0,0013 g, rendimiento del 1,6%).
Método general N.
1.
2-(5-Oxo-1,6-naftiridin-6(5H)-il)acetato de etilo.
Se disolvieron 1,6-naftiridin-5-ol (1,00 g, 6,8 mmol), yodoacetato de etilo (1,6 ml, 14 mmol) y carbonato de cesio (4,5 g, 14 mmol) en 25 ml de THF, luego se agitaron y se calentaron a 100ºC durante 2 h hasta que la reacción era completa. Se concentró la reacción y se purificó por medio de MPLC usando un gradiente hasta el 90% de DCM:el 10% de MeOH para proporcionar 2-(5-oxo-1,6-naftiridin-6(5H)-il)acetato de etilo (1,5 g, rendimiento del 94%).
2.
Clorhidrato del ácido 2-(5-oxo-1,6-naftiridin-6(5H)-il)propanoico.
Se disolvió acetato de 2-(5-oxo-1,6-naftiridin-6(5H)-ilo) (32,0 g) en 450 ml de una disolución de HCl 6 N, luego se agitó y se calentó a 100ºC durante 1 h hasta que la reacción era completa. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, y se sometió a destilación azeotrópica 3 veces con benceno (200 ml) para eliminar el agua. Se usó
15 el clorhidrato del ácido 2-(5-oxo-1,6-naftiridin-6(5H)-il)propanoico en bruto (30,56 g, rendimiento del 92,3%) sin purificación adicional.
3.
N’-(3-Fluoro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-2-(5-oxo-1,6-naftiridin-6(5H)-il)propanohidrazida. Se llevaron HATU (1053 mg, 2,7 mmol), clorhidrato del ácido 2-(5-oxo-1,6-naftiridin-6(5H)-il)propanoico (470 mg, 1,8
mmol) y 1-(3-fluoro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)hidrazina (421 mg, 2 mmol) (etapa 1 del método general K) a 6 ml de acetonitrilo. Se añadió DIPEA (967 µl, 5,5 µmol) y se agitó la reacción durante 30 minutos, hasta que la reacción era completa. Se concentró el material en bruto y luego se purificó por medio de MPLC con un gradiente del 100% de DCM al 90% de DCM/el 10% de MeOH/el 1% de NH4OH) para producir N’-(3-fluoro-5-(1-metil-1Hpirazol-4-il)piridin-2-il)-2-(5-oxo-1,6-naftiridin-6(5H)-il)propanohidrazida (500 mg, rendimiento del 67%).
4.
(R)-6-(1-(8-Fluoro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)etil)-1,6-naftiridin-5(6H)-ona.
Se llevaron N’-(3-fluoro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-2-(5-oxo-1,6-naftiridin-6(5H)-il)propanohidrazida (400 mg, 982 µmol) y trifenilfosfina (386 mg, 1,4 mmol) a THF (9,8 ml). Se añadió TMS-azida (195 µl, 1,4 mmol), 10 seguido por la adición lenta de DEAD (233 µl, 1,4 mmol) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 1 h hasta que era completa. Se concentró la reacción y se purificó por medio de MPLC con un gradiente del 100% de DCM al 90% de DCM/el 10% de MeOH/el 1% de NH4OH para producir 6-(1-(8-fluoro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)etil)-1,6-naftiridin-5(6H)-ona racémica (220 mg, rendimiento del 57%) como un sólido tostado. Se separó mediante SFC preparativa (ChiralPak ® OJ-H, (20 x 150 mm, 5 m), el 20% de MeOH, el 80% de 15 CO2, el 0,2% de DEA; presión del sistema de 100 bar; 70 ml/min; tr: 3,5 min) para producir (R)-6-(1-(8-fluoro-6-(1metil-1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)etil)-1,6-naftiridin-5(6H)-ona (60 mg, rendimiento del 15%). Basándose en los datos cristalográficos previos y la potencia registrada para el compuesto relacionado en el mismo programa, se ha asignado que la estereoquímica absoluta es el enantiómero R. EM m/z = 390,2 [M+H], calc 389,14 para C20H16FN7O. 1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d)  ppm 2,16 (d, J=5,18 Hz, 3 H) 3,97 (s, 3 H) 6,82 (d,
20 J=6,55 Hz, 1 H) 7,01 -7,13 (m, 2 H) 7,41 -7,49 (m, 1 H) 7,54 (d, J=6,26 Hz, 1 H) 7,61 (s, 1 H) 7,71 (s, 1 H) 8,33 (s, 1 H) 8,78 (d, J=7,73 Hz, 1 H) 8,93 (s, 1 H).
Ejemplo 504
(S)-6-(1-(8-Fluoro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)etil)-1,6-naftiridin-5(6H)-ona
25 Se sintetizó el compuesto del título de la misma manera general que la descrita previamente para el ejemplo 503. Se parado mediante SFC preparativa (ChiralPak® OJ-H, (20 x 150 mm, 5 m), el 20% de MeOH, el 80% de CO2, el 0,2% de DEA; presión del sistema de 100 bar; 70 ml/min; tr: 4,3 min). Basándose en los datos cristalográficos previos y la potencia registrada para el compuesto relacionado en el mismo programa, se ha asignado que la estereoquímica absoluta es el enantiómero S. EM m/z = 390,2 [M+H], calc. 389,14 para C20H16FN7O.
1. 1-(5-(5-Cloropiridin-2-il)-3-fluoropiridin-2-il)hidrazina
a. 2,3-Difluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina.
Se cargó un vial de presión resellable de 350 ml con 5-cloro-2,3-difluoropiridina (5,0 g, 33 mmol), diborano de
pinacol (13 g, 50 mmol), x-phos (1,9 g, 4,0 mmol), Pd2dba3 (1,8 g, 2,0 mmol) y 1,4-dioxano (215 ml, 0,16 M), se 10 purgó con argón, se selló, luego se calentó a 100ºC durante 16 horas. Se concentró la mezcla y se diluyó con DCM
(200 ml), luego se lavó con agua (50 ml). Se secó la fase orgánica con MgSO4, se filtró, luego se concentró para dar
un aceite marrón. Se purificó el aceite mediante MPLC, eluyendo con el 10-60% de EtOAc/hexanos. Se aisló 2,3
difluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (5,6 g, rendimiento del 69%) como un aceite de color
naranja claro que solidificó tras reposar. La CL/EM muestra el producto como el ácido borónico. Sin embargo, la 15 estructura del producto es tal como se dibujó anteriormente. EM m/z = 160,2 [M+1]+. Calc. para C11H14BF2NO2:
241,0.
b. 5-(5-Cloropiridin-2-il)-2,3-difluoropiridina.
A un recipiente de presión se le añadió 2-bromo-5-cloropiridina (3,0 g, 16 mmol), carbonato de cesio (15 g,
20 47 mmol), complejo de dicloruro de 1,1’-bis (difenilfosfino)ferroceno-paladio (ii)-diclorometano (2,5 g, 3,1 mmol) y 2,3-difluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (4,5 g, 19 mmol) en 1,4-dioxano (120 ml) y agua (22 ml). Se purgó la mezcla con argón, se selló y se agitó a 90ºC durante tres horas. Se concentró la mezcla, se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. Se concentraron los extractos orgánicos y se purificaron mediante MPLC (eluida con el 0-10% de metanol en diclorometano) para producir 5-(5-cloropiridin-2-il)-2,3-difluoropiridina como un sólido amarillo (2,4 g, 68%). EM m/z = 227,2 [M+1]+. Calc. para C10H5ClF2N2: 226,6.
c. 1-(5-(5-Cloropiridin-2-il)-3-fluoropiridin-2-il)hidrazina.
5 A una disolución de 5-(5-cloropiridin-2-il)-2,3-difluoropiridina (2,4 g, 11 mmol) en IPA (35 ml, 0,3 M) a temperatura ambiente se le añadió hidrazina (4 ml, 127 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 60ºC durante 2 h, momento en el que se enfrió la reacción hasta temperatura ambiente y se concentró a vacío. Se suspendió el material concentrado en NaHCO3 saturado y se filtró para obtener un producto como un sólido blanco esponjoso. Se resuspendió el material en agua (30 ml), y se filtró para obtener 1-(5-(5-cloropiridin-2-il)-3-fluoropiridin-2-il)hidrazina (2,1 g,
10 rendimiento del 83%). EM m/z = 239,2 [M+1]+. Calc. para C10H8ClFN4: 238,6.
2. (R)-6-(1-(6-(5-Cloropiridin-2-il)-8-fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)etil)-1,6-naftiridin-5(6H)-ona
Preparada según el método general N. Separación quiral mediante SFC preparativa (ChiralCel® OD-H (20 x 150 mm 5m), el 30% de MeOH el 0,2% de DEA, 70 ml/min y retropresión del sistema de 100 bar (tr: 4,0 min). Basándose en
15 los datos cristalográficos previos y la potencia registrada para el compuesto relacionados en el mismo programa, se ha asignado que la estereoquímica absoluta es el enantiómero R. EM m/z = 420,8 [M+1]+. Calc. para C21H14ClFN6O: 420,8. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 2,01 (d, J=7,04 Hz, 3 H) 6,78 (d, J=7,82 Hz, 1 H) 7,03 (d, J=6,94 Hz, 1 H) 7,54 (dd, J=8,07, 4,55 Hz, 1 H) 7,78 (d, J=7,82 Hz, 1 H) 7,97 -8,09 (m, 2 H) 8,16 (dd, J=8,56, 2,49 Hz, 1 H) 8,61 (dd, J=71,97, 1,71. Hz, 1 H) 8,70 -8,78 (m, 1 H) 8,92 (dd, J=4,55, 1,81 Hz, 1 H) 9,03 (d, 1 H).
Ejemplo 506 (S)-6-(1-(6-(5-Cloropiridin-2-il)-8-fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)etil)-1,6-naftiridin-5(6H)-ona Preparado de la misma manera general que la descrita previamente para el ejemplo 505 usando el método general
N. Separación quiral mediante SFC preparativa (ChiralCel® OD-H (20 x 150 mm 5m), el 30% de MeOH el 0,2% de
DEA, 70 ml/min y retropresión del sistema de 100 bar (tr: 5,8 min). Basándose en los datos cristalográficos previos y la potencia registrada para el compuesto relacionados en el mismo programa, se ha asignado que la estereoquímica absoluta es el enantiómero S. EM m/z = 420,8 [M+1]+. Calc. para C21H14ClFN6O: 420,8.
Ejemplo 507 (R)-6-(1-(8-Fluoro-6-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)etil)-1,6-naftiridin-5(6H)-ona
1. 1-(3-Fluoro-5-(1-metil-1H-imidazol-4-il)piridin-2-il)hidrazina
Preparada de la misma manera general que la descrita previamente para 1-(5-(5-cloropiridin-2-il)-3-fluoropiridin-210 il)hidrazina.
2. (R)-6-(1-(8-Fluoro-6-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)etil)-1,6-naftiridin-5(6H)-ona.
Preparada según el método general N. Separación quiral mediante SFC preparativa (ChiralPak® AD-H (20 x 250 mm 5m), el 40% de MeOH el 0,2% de DEA, 70 ml/min y retropresión del sistema de 100 bar (tr 4,1 min).
15 Basándose en los datos cristalográficos previos y la potencia registrada para el compuesto relacionados en el mismo programa, se ha asignado que la estereoquímica absoluta es el enantiómero R. EM m/z = 389,8 [M+1]+. Calc. para C20H16FN7O: 389,4. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 1,97 (d, J=6,94 Hz, 3 H) 3,68 (s, 3 H) 6,75 (d, J=7,73 Hz, 1 H) 6,94 (d, J=6,85 Hz, 1 H) 7,52 -7,59 (m, 1 H) 7,64 (dd, J=7,78, 0,54 Hz, 1 H) 7,69 -7,75 (m, 3 H) 8,46 (s, 1 H) 8,63 (dt, J=8,12, 0,88 Hz, 1 H) 8,90 -8,94 (m, 1 H).
Ejemplo 508
(S)-6-(1-(8-Fluoro-6-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)etil)-1,6-naftiridin-5(6H)-ona
Preparada de la misma manera general que la descrita previamente para el ejemplo 507 usando el método general
N. Separación quiral mediante SFC preparativa (ChiralPak® AD-H (20 x 250 mm 5m), el 40% de MeOH el 0,2% de DEA, 70 ml/min y retropresión del sistema de 100 bar (tr: 5,9 min). Basándose en los datos cristalográficos previos y la potencia registrada para el compuesto relacionados en el mismo programa, se ha asignado que la estereoquímica absoluta es el enantiómero S. EM m/z = 389,8 [M+1]+. Calc. para C20H16FN7O: 389,4.
10 Ejemplo 509 (R)-6-(1-(8-Fluoro-6-(1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)etil)-1,6-naftiridin-5(6H)-ona
1. 1-(3-Fluoro-5-(1-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)hidrazina
15 a. 4-Yodo-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil)-1H-pirazol.
Se permitió que una mezcla de carbonato de cesio (20,7 g, 63,4 mmol) y 4-yodopirazol (10,00 g, 51,6 mmol) en DMF (100 ml) se agitase durante 10 min. A la mezcla se le añadió 2-(2-bromoetoxi)tetrahidro-2h-pirano (9,98 ml, 63,4 mmol) y se calentó a 80ºC durante la noche. Se diluyó la mezcla con agua y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml), y se lavó posteriormente con agua (2 x 50 ml) y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se filtró. Se evaporó la mezcla en bruto sobre gel de sílice y se purificó por medio de MPLC (del 0% al 50%; EtOAc en hexanos). Se aisló 4yodo-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil)-1H-pirazol (15,3 g, 92%) como un aceite transparente. EM m/z = 323,0 [M+1]+. Calc. para C10H15IN2: 322,1.
b. 1-(2-(Tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol.
A una disolución de 4-yodo-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil)-1H-pirazol (8,7 g, 27,1 mmol) en THF (75 ml) a 0ºC bajo argón se le añadió cloruro de isopropilmagnesio como una disolución 2 M en THF (27,1 ml, 54,3 mmol). Se agitó la reacción durante 1 h a 0ºC. A la misma se le añadió 2-metoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (6,7 ml, 10 40,7 mmol) y se agitó la mezcla durante 1 h adicional mientras se permitía que se calentase hasta temperatura ambiente. Se trató entonces con disolución de cloruro de amonio saturada (100 ml) y se extrajo el producto con EtOAc (3 x 100 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron. Se concentró el material en bruto a presión reducida para proporcionar 7,1 g (81%) de 1-(2-(tetrahidro2H-piran-2-iloxi)etil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1Hpirazol como un aceite de color amarillo claro. Se
15 llevó este material en bruto a la siguiente etapa. EM m/z = 323,2 [M+1]+. Calc. para C16H27BN2O4: 322,2.
c. 2,3-Difluoro-5-(1-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil)-1H-pirazol-4-il)piridina.
Se cargó un tubo de 48 ml con 1-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1Hpirazol (6,4 g, 19,9 mmol), 5-cloro-2,3-difluoropiridina (1,7 ml, 16,6 mmol), X-Phos (1,6 g, 3,3 mmol), fosfato de 20 potasio (3,5 g, 16,6 mmol), PdOAc2 (0,4 g, 1,7 mmol), 1,4-dioxano (50 ml) y agua (5,0 ml), se purgó con argón, se selló, luego se calentó a 100ºC durante 3 horas. Se concentró la mezcla y se purificó mediante MPLC, eluyendo con el 2,5% de MeOH/DCM a lo largo de 40 minutos para proporcionar 2,3-difluoro-5-(1-(2-(tetrahidro-2H-piran-2iloxi)etil)-1Hpirazol-4-il)piridina como un aceite transparente que solidificó tras reposar a temperatura ambiente (3,1 g, rendimiento del 60,5%). La CL/EM muestra el producto como el alcohol libre. Sin embargo, la estructura del
25 producto es tal como se dibujó anteriormente. EM m/z = 226,2 [M+1]+. Calc. para C15H17F2N3O2: 309,3.
d. 1-(3-Fluoro-5-(1-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)hidrazina.
A una disolución de 2,3-difluoro-5-(1-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil)-1H-pirazol-4-il)piridina (3,0 g, 9,5 mmol) en IPA (47,7 ml, 0,2 M) a temperatura ambiente se le añadió hidrazina (3,6 ml, 114,4 mmol). Se agitó la mezcla de 30 reacción a 60ºC durante 2 h, momento en el que se enfrió la reacción hasta temperatura ambiente y se concentró a
vacío. Se suspendió el material concentrado en disolución de NaHCO3 saturada y se filtró para obtener el producto como un sólido blanco esponjoso. Se resuspendió el material en agua (30 ml), se filtró y se secó a alto vacío para obtener 1-(3-fluoro-5-(1-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)hidrazina (2,2 g, rendimiento del 72%) como un sólido naranja. EM m/z = 322,2 [M+1]+. Calc. para C15H20FN5O2: 321,4.
2. 6-(1-(8-Fluoro-6-(1-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil)-1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)etil)-1,6naftiridin-5(6H)-ona.
Se sintetizó el compuesto protegido con THP según el método general N.
10 3. (R)-6-(1-(8-Fluoro-6-(1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)etil)-1,6-naftiridin-5(6H)-ona.
Se disolvió 6-(1-(8-fluoro-6-(1-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil)-1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)etil)1,6-naftiridin-5(6H)-ona (0,5 g, 1,0 mmol) en EtOH (12 ml) y a la disolución se le añadió ácido clorhídrico (2,0 ml, 4,0 mmol). Se agitó la reacción a ta durante 3 horas, momento en el que se diluyó con 5 ml de agua y 10 ml de disolución de bicarbonato de sodio acuosa saturada. Se extrajo el producto con DCM (30 ml) tres veces. Se 15 combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron hasta sequedad para proporcionar 6-(1-(8-fluoro-6-(1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)etil)-1,6-naftiridin-5(6H)ona (0,4 g, 96%). Separación quiral mediante SFC preparativa (Chiralpak® AD-H (20 x 150 m, 5m), el 35% de EtOH, el 65% de CO2, 0,2 de DEA; presión del sistema de 100 bar, 50 ml/min; tr:4,4 min). Basándose en los datos cristalográficos previos y la potencia registrada para el compuesto relacionado en el mismo programa, se ha
20 asignado que la estereoquímica absoluta es el enantiómero R. M/Z = 420,2 [M+H], calc. 419,15 para C21H18FN7O2. 1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d)  ppm 2,17 (d, J=7,14 Hz, 3 H) 4,00 -4,09 (m, 2 H) 4,29 -4,33 (m, 2 H) 6,91 (d, J=7,92 Hz, 1 H) 7,04 (dd, 1 H) 7,10 (dd, J=10,56, 1,17 Hz, 1 H) 7,51 (dd, J=8,17, 4,74 Hz, 1 H) 7,59 (d, J=7,82 Hz, 1 H) 7,72 (d, J=0,68 Hz, 1 H) 7,76 (d, J=0,78 Hz, 1 H) 8,34 (d, J=1,17 Hz, 1 H) 8,84 (dd, J=8,07, 1,22 Hz, 1 H) 8,92 (dd, J=4,74, 1,81 Hz, 1 H).
Ejemplo 510
(S)-6-(1-(8-Fluoro-6-(1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)etil)-1,6-naftiridin-5(6H)-ona
Preparada de la misma manera general que la descrita previamente para el ejemplo 509 usando el método general
N. Separación quiral mediante SFC preparativa (Chiralpak® AD-H (20 x 150 m, 5m), el 35% de EtOH, el 65% de CO2, 0,2 de DEA; presión del sistema de 100 bar, 50 ml/min; tr: 6,0 min). Basándose en los datos cristalográficos previos y la potencia registrada para el compuesto relacionado en el mismo programa, se ha asignado que la estereoquímica absoluta es el enantiómero S. M/Z = 420,2 [M+H], calc. 419,15 para C21H18FN7O2.
10 Ejemplo 511
(R)-6-(1-(8-Fluoro-6-(4-metiltiofen-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)etil)-1,6-naftiridin-5(6H)-ona
Se preparó el compuesto según el método general N. Se preparó la hidrazina de un modo análogo a 1-(3-fluoro-5-(1metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)hidrazina. Separación quiral mediante SFC preparativa (Chiralpak ® AD-H (20 x 250 mm 5m), el 40% de MeOH el 0,2% de DEA, 80 ml/min y retropresión del sistema de 100 bar, tiempo de
15 retención = 5,1 minutos. Basándose en los datos cristalográficos previos y la potencia registrada para el compuesto relacionado en el mismo programa, se ha asignado que la estereoquímica absoluta es el enantiómero R. EM m/z = 406,0 [M+1]+. Calc. para C21H16FN5OS: 405,5.
Ejemplo 512 20 (S)-6-(1-(8-Fluoro-6-(4-metiltiofen-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)etil)-1,6-naftiridin-5(6H)-ona
Se preparó el compuesto según el método general N. Se preparó la hidrazina de un modo análogo a 1-(3-fluoro-5-(1metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)hidrazina. Separación quiral mediante SFC preparativa (Chiralpak ® AD-H (20 x 250 mm 5m), el 40% de MeOH el 0,2% de DEA, 80 ml/min y retropresión del sistema de 100 bar, tiempo de retención = 6,1 minutos. Basándose en los datos cristalográficos previos y la potencia registrada para el compuesto
5 relacionado en el mismo programa, se ha asignado que la estereoquímica absoluta es el enantiómero S. EM m/z = 406,0 [M+1]+. Calc. para C21H16FN5OS : 405,5.
Ejemplo 513 6-((6-(3,5-Difluorofenil)-8-fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)metil)-1,6-naftiridin-5(6H)-ona 10 Se sintetizó el compuesto del título de la misma manera general que la descrita previamente para el ejemplo 503 usando 1-(5-(3,5-difluorofenil)-3-fluoropiridin-2-il)hidrazina. EM m/z = 408,2 [M+H], calc. 407,4 para C21H12F3N5O.
Ejemplo 514
(R)-6-(1-(8-Fluoro-6-(3-metilisoxazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)etil)-3-((2-metoxietoxi)metil)-1,6-naftiridin15 5(6H)-ona
1. 3-(2-Metoxietoxi)-1,6-naftiridin-5(6H)-ona
a. 2-Cloro-5-hidroxinicotinonitrilo.
20 En un tubo sellado de 300 ml bajo N2 se disolvieron acetato de potasio (20 g, 207 mmol), 5-bromo-2cloronicotinonitrilo (15 g, 69 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2dioxaborolano (21 g, 83 mmol) y aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (1,7 g, 2,1 mmol) en 150 ml de p-dioxano, luego se agitaron y se calentaron a 85ºC durante 2 h. Tras la finalización, se enfrió la reacción hasta 0ºC y se trató con peróxido de hidrógeno (31,5%) (22 ml, 207 mmol), luego se agitó a ta durante 1 h. Se diluyó la mezcla de reacción con DCM (100 ml), luego se añadió agua (200 ml). Se extrajo la fase acuosa 3 veces con DCM (100 ml), luego se lavó la fase orgánica con disolución de tiosulfato de sodio saturada (300 ml). Entonces se secaron las fases orgánicas sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. Se continuó con el 2-cloro-5hidroxinicotinonitrilo en bruto (7,5 g, rendimiento del 70%) en bruto en la siguiente etapa.
b. 2-Cloro-5-(2-metoxietoxi)nicotinonitrilo.
En un matraz de fondo redondo de 100 ml bajo N2 se disolvieron trifenilfosfina (19 g, 73 mmol), 2-cloro-5
10 hidroxinicotinonitrilo (7,5 g, 49 mmol) y 2-metoxietanol (5,7 ml, 73 mmol) en THF (130 ml) seguido por una adición lenta de DEAD (27 ml, 68 mmol), y luego se agitaron a temperatura ambiente. Tras 2 h la reacción mostró conversión completa en el producto deseado. Se purificó la mezcla en bruto mediante MPLC eluyendo con del 100% de DCM al 90% de DCM:el 10% de MeOH para proporcionar 2-cloro-5-(2-metoxietoxi)nicotinonitrilo (6,46 g, rendimiento del 63%) como un sólido tostado.
c. 5-(2-Metoxietoxi)-2-(2-(trimetilsilil)etinil)nicotinonitrilo.
En un tubo sellado, se disolvieron diclorobis(trifenil-fosfina)paladio (ii) (0,17 g, 0,24 mmol), trimetilacetileno (2,0 ml, 14 mmol), 2-cloro-5-(2-metoxietoxi)nicotinonitrilo (2,50 g, 12 mmol) y yoduro de cobre (I) (0,11 g, 0,59 mmol) en acetonitrilo (0,5 M, 24 ml) y a la reacción se le añadió trietilamina (3,3 ml, 24 mmol). Se calentó la mezcla de
20 reacción hasta 85ºC durante 12 h. Se concentró la reacción y se purificó directamente por medio de MPLC, eluyendo con el 0-100% de EtOAc en hexanos para producir 5-(2-metoxietoxi)-2-(2-(trimetilsilil)etinil)nicotinonitrilo (1,9 g, rendimiento del 59%).
d. 2-Etinil-5-(2-metoxietoxi)nicotinamida.
25 Se disolvió 5-(2-metoxietoxi)-2-(2-(trimetilsilil)etinil)nicotinonitrilo (4,23 g, 15 mmol) en acetona (60 ml). A la disolución se le añadieron carbonato de sodio 3 M (62 ml, 185 mmol) y peróxido de hidrógeno (31 ml, 308 mmol) gota a gota, y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Tras la finalización, se enfrió la reacción hasta 0ºC y a la misma se le añadió lentamente tiosulfato de sodio (200 ml) con agitación. Se extrajo la fase acuosa con DCM (x3, 200 ml), y se concentraron las fases orgánicas combinadas y se purificaron por medio de MPLC eluyendo con del
30 100% de DCM al 90% de DCM:el 10% de MeOH:el 1% de NH4OH para producir 2-etinil-5-(2metoxietoxi)nicotinamida (2,0 g, rendimiento del 59%).
e. 3-(2-Metoxietoxi)-1,6-naftiridin-5(6H)-ona.
Se disolvió 2-etinil-5-(2-metoxietoxi)nicotinamida (2,04 g, 9 mmol) en dimetilamina 1 M (en metanol o etanol) (46 ml, 93 mmol). Se calentó la reacción hasta 85ºC durante 12 h. Se concentró la reacción y se purificó por medio de MPLC eluyendo con del 100% de DCM al 90% de DCM:el 10% de MeOH:el 1% de NH4OH para producir 3-(2metoxietoxi)-1,6-naftiridin-5(6H)-ona (0,900 g, rendimiento del 44%).
2. Clorhidrato del ácido 2-(3-(2-metoxietoxi)-5-oxo-1,6-naftiridin-6(5H)-il)propanoico.
Se sintetizó el compuesto a partir de 3-(2-metoxietoxi)-1,6-naftiridin-5(6H)-ona similar a la síntesis de clorhidrato del ácido 2-(5-oxo-1,6-naftiridin-6(5H)-il)propanoico en el método N (ejemplo 503).
10 3. 1-(3-Fluoro-5-(3-metilisoxazol-5-il)piridin-2-il)hidrazina
a. 2,3-Difluoro-5-(3-metilisoxazol-5-il)piridina.
Se cargó un recipiente de presión de 330 ml con 5-cloro-2,3-difluoropiridina (5,00 g, 33,4 mmol), 3-metil-5(tributilestanil)isoxazol (14,9 g, 40,1 mmol), XPhos (2,23 g, 4,68 mmol), PdOAc2 (0,526 g, 2,34 mmol) y 1,4-dioxano
15 (167 ml, 33,4 mmol), se purgó con argón, se selló, luego se calentó a 100ºC durante 16 horas. Se concentró la mezcla; se absorbió el aceite negro sobre gel de sílice y se purificó mediante MPLC, eluyendo con el 20% de EtOAc en hexanos isocrático para producir un aceite naranja; se trituró esto con hexanos para dar 2,3-difluoro-5-(3metilisoxazol-5-il)piridina (3,6278 g, rendimiento del 55,3%) como un sólido amarillo.
20 b. 1-(3-Fluoro-5-(3-metilisoxazol-5-il)piridin-2-il)hidrazina.
Se cargó un recipiente de presión de 330 ml con 4,5-difluoro-2-(3-metilisoxazol-5-il)piridina (3,6695 g, 18,7 mmol), hidrazina (3,53 ml, 112 mmol) e IPA (93,5 ml, 18,7 mmol), se selló, luego se calentó a 65ºC durante 3 horas. Se filtró la mezcla; se trituró el sólido con disolución de NaHCO3 acuosa sat. y se lavó con agua (2 x 20 ml)). Se aisló 1-(4fluoro-6-(3-metilisoxazol-5-il)piridin-3-il)hidrazina (3,5668 g, rendimiento del 91,6%) como un polvo blanco.
4. (R)-6-(1-(8-Fluoro-6-(3-metilisoxazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)etil)-3-((2-metoxietoxi)metil)-1,6-naftiridin5 5(6H)-ona.
Usando 3-(2-metoxietoxi)-1,6-naftiridin-5(6H)-ona y 1-(3-fluoro-5-(3-metilisoxazol-5-il)piridin-2-il)hidrazina, se sintetizó el compuesto del título usando el método general N para producir (R)-6-(1-(8-fluoro-6-(3-metilisoxazol-5-il)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)etil)-3-((2-metoxietoxi)metil)-1,6-naftiridin-5(6H)-ona. Separación quiral mediante SFC preparativa (Chiralpak® AD-H (20 x 150 mm, 5m), el 25% de MeOH, el 75% de CO2, el 0,2% de DEA; presión del 10 sistema de 100 bar; 75 ml/min; tr 5,78 min). Basándose en los datos cristalográficos previos y la potencia registrada para el compuesto relacionado en el mismo programa, se ha asignado que la estereoquímica absoluta es el enantiómero R. M/Z = 465,2 [M+H], calc. 464,16 para C23H21FN6O4. 1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d)  ppm 2,17 (d, J=7,14 Hz, 3 H) 2,39 (s, 3 H) 3,49 (s, 3 H) 3,78 -3,94 (m, 2 H) 4,23 -4,43 (m, 2 H) 6,43 (s, 1 H) 6,85 (d, J=7,82 Hz, 1 H) 7,08 (q, J=7,11 Hz, 1 H) 7,29 (dd, J=10,07, 1,17 Hz, 1 H) 7,43 (d, J=7,82 Hz, 1 H) 8,17 (d, J=2,93
15 Hz,1H)8,58-8,81(m,2H).
Ejemplo 515
(S)-6-(1-(8-Fluoro-6-(3-metilisoxazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)etil)-3-((2-metoxietoxi)metil]-1,6-naftiridin5(6H)-ona
20 Sintetizada de la misma manera general que la descrita previamente para el ejemplo 509 usando el método general
N. Separación quiral mediante SFC preparativa (Chiralpak® AD-H (20 x 150 mm, 5m), el 25% de MeOH, el 75% de CO2, el 0,2% de DEA; presión del sistema de 100 bar; 75 ml/min; tr 4,75 min). Basándose en los datos cristalográficos previos y la potencia registrada para el compuesto relacionado en el mismo programa, se ha asignado que la estereoquímica absoluta es el enantiómero S. M/Z = 465,2 [M+H], calc. 464,16 para C23H21FN6O4.
Ejemplo 516
(R)-6-(1-(8-Fluoro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)etil)-3-(2-metoxietoxi)-1,6-naftiridin-5(6H)
ona
5 Se sintetizó el compuesto del título usando el método general N. Separación quiral mediante SFC preparativa (Chiralpak® AS-H (20 x 150 mm, 5 m), el 20% de iPrOH, el 80% de CO2; presión del sistema de 100 bar, 50 ml/min; tr 1,67 min). Basándose en los datos cristalográficos previos y la potencia registrada para el compuesto relacionado en el mismo programa, se ha asignado que la estereoquímica absoluta es el enantiómero R. M/Z = 464,2 [M+H], calc. 463,18 para C23H22FN7O3. 1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d)  ppm 2,15 (d, J=7,14 Hz, 3 H)
10 3,49 (s, 3 H) 3,80 -3,90 (m, 2 H) 3,97 (s, 3 H) 4,27 -4,39 (m, 2 H) 6,83 (d, J=7,73 Hz, 1 H) 7,00 -7,13 (m, 2 H) 7,42 (d, J=7,82 Hz, 1 H) 7,61 (s, 1 H) 7,72 (s, 1 H) 8,15 (d, J=2,84 Hz, 1 H) 8,31 (s, 1 H) 8,72 (d, J=3,03 Hz, 1 H).
Ejemplo 517
(S)-6-(1-(8-Fluoro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)etil)-3-(2-metoxietoxi)-1,6-naftiridin-5(6H)15 ona
Se sintetizó el compuesto de la misma manera general que la descrita previamente para el ejemplo 516 según el método general N. Separación quiral mediante SFC preparativa (Chiralpak® AS-H (20 x 150 mm, 5 m), el 20% de iPrOH, el 80% de CO2; presión del sistema de 100 bar, 50 ml/min; tr: 2,02 min). Basándose en los datos cristalográficos previos y la potencia registrada para el compuesto relacionado en el mismo programa, se ha
20 asignado que la estereoquímica absoluta es el enantiómero S. M/Z = 464,2 [M+H], calc. 463,18 para C23H22FN7O3.
Ejemplo 518
(R)-3-(2-Metoxietoxil-6-(1-(6-(3-metilisoxazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)etil)-1,6-naftiridin-5(6H)-ona
1. 1-(5-(3-Metilisoxazol-5-il)piridin-2-il)hidrazina
a. 2-Fluoro-5-(3-metilisoxazol-5-il)piridina.
Se cargó un tubo de 48 ml con 5-bromo-2-fluoropiridina (1,17 ml, 11,4 mmol), 3-metil-5-(tributilestanil)isoxazol (5,29 g, 14,2 mmol), ciclohexilo JohnPhos (0,398 g, 1,14 mmol), Pd2dba3 (0,312 g, 0,341 mmol) y DMF (12,4 ml, 159 mmol), se purgó con argón, se selló, luego se calentó a 90ºC durante 16 horas. Se añadieron 3-metil-5
10 (tributilestanil)isoxazol (5,29 g, 14,2 mmol) (2 g), Pd2dba3 (0,312 g, 0,341 mmol) y ciclohexilo JohnPhos (0,398 g, 1,14 mmol) adicionales y se agitó la mezcla a 90ºC durante 10 horas más. Se concentró esto y se purificó el residuo marrón mediante MPLC, eluyendo con el 15% de acetato de etilo en hexanos isocrático. Se aisló 2-fluoro-5-(3metilisoxazol-5-il)piridina (1,1029 g, rendimiento del 54,5%) como un sólido de color amarillo claro.
15 b. 1-(5-(3-Metilisoxazol-5-il)piridin-2-il)hidrazina.
Se sintetizó la hidrazina similar a 1-(3-fluoro-5-(3-metilisoxazol-5-il)piridin-2-il)hidrazina (excepto porque se calentó hasta 60ºC) (rendimiento del 84,2%).
2. (R)-3-(2-Metoxietoxi)-6-(1-(6-(3-metilisoxazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)etil)-1,6-naftiridin-5(6H)-ona.
20 Se sintetizó el compuesto del título según el método general N. Separación quiral mediante SFC preparativa (Chiralcel OH-H (2 cm ID x 25 cm de longitud, 5 µ), el 35 -65% de MeOH el 0,2% de DEA en CO2, 80 ml/min; tr = 4,95 min). Basándose en los datos cristalográficos previos y la potencia registrada para el compuesto relacionados en el mismo programa, se ha asignado que la estereoquímica absoluta es el enantiómero R. EM m/z = 447,2 [M+1]+.
Calc. para C23H22N6O4: 446,5. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,89 (t, 1 H), 8,68 (d, J=3,03 Hz, 1 H), 8,01 8,02 (m, 1 H), 7,96 (dd, J=9,59, 1,08 Hz, 1 H), 7,79 (dd, J=9,54, 1,61 Hz, 1 H), 7,60 (d, J=7,82 Hz, 1 H), 7,01 -7,05 (m, 1 H), 6,99 (s, 1 H), 6,75 (d, J=7,63 Hz, 1 H), 4,29 -4,32 (m, 2 H), 3,70 -3,73 (m, 2 H), 3,32 (s, 3 H), 2,31 (s, 3H), 1,99 (d, J=7,04 Hz, 3 H).
Ejemplo 519
(S)-3-(2-Metoxietoxi)-6-(1-(6-(3-metilisoxazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)etil)-1,6-naftiridin-5(6H)-ona
Se sintetizó el compuesto de la misma manera general que la descrita previamente para el ejemplo 518 según el método general N. Separación quiral mediante SFC preparativa (Chiralcel OH-H (2 cm ID x 25 cm de longitud, 5 µ),
10 el 35 -65% de MeOH el 0,2% de DEA en CO2, 80 ml/min; tr = 7,05 min). Basándose en los datos cristalográficos previos y la potencia registrada para el compuesto relacionados en el mismo programa, se ha asignado que la estereoquímica absoluta es el enantiómero S. EM m/z = 447,2 [M+1]+. Calc. para C23H22N6O4: 446,5.
Ejemplo 520 15 (R)-6-(1-(6-(5-Cloropiridin-2-il)-8-fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)etil)-3-metoxi-1,6-naftiridin-5(6H)-ona
1. Clorhidrato del ácido 2-(3-metoxi-5-oxo-1,6-naftiridin-6(5H)-il)propanoico
Todas las etapas para la síntesis de este ácido son las mismas que para clorhidrato del ácido 2-(3-(2-metoxietoxi)-5oxo-1,6-naftiridin-6(5H)-il)propanoico (ejemplo 514) con las siguientes excepciones:
a. 2-Cloro-5-metoxinicotinonitrilo.
Se colocó 2-cloro-5-hidroxinicotinonitrilo (18,0 g, 116 mmol) en un tubo resistente a la presión resellable y se
suspendió en DMF (146 ml, 116 mmol). A esto se le añadió carbonato de cesio (76 g, 233 mmol) y yoduro de metilo
5 (36 ml, 582 mmol). Se selló el recipiente y se agitó la mezcla a 65ºC durante 17 h. Se diluyó la mezcla de reacción
con agua (250 ml) y se extrajo el producto con DCM (3 x 400 ml). Se combinaron las fases orgánicas, se secaron
sobre sulfato de sodio y se concentraron para proporcionar 40 g de aceite espeso marrón. Se hizo pasar esto a
través de un tapón de sílice para proporcionar 13 g de material puro al 85%. Se trituró esto en el 10% de
DCM/hexanos (caliente ∼ 40ºC) y se filtraron los sólidos, se enjuagaron con hexanos y se secaron para proporcionar 10 2-cloro-5-metoxinicotinonitrilo como un sólido marrón (10,0 g, 51%). EM m/z = 169[M+1]+. Calc. para C7H5ClN2O:
168,6.
b.
5-Metoxi-2-(2-(trimetilsilil)etinil)nicotinonitrilo. Se ejecutó esta etapa a 65ºC en lugar de 85ºC.
c.
2-(3-Metoxi-5-oxo-1,6-naftiridin-6(5H)-il)propanoato de etilo. Se usó 2-bromopropanoato de etilo en lugar del yoduro y la temperatura de reacción fue también inferior (60ºC).
2. (R)-6-(1-(6-(5-Cloropiridin-2-il)-8-fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)etil)-3-metoxi-1,6-naftiridin-5(6H)-ona.
20 Se sintetizó el compuesto del título según el método general N. Separación quiral mediante SFC preparativa (ChiralCel® OD-H (20 x 250 mm 5m), el 35% de MeOH el 0,2% de DEA, 70 ml/min y retropresión del sistema de 100 bar (tr: 6,3 min). Basándose en los datos cristalográficos previos y la potencia registrada para el compuesto relacionados en el mismo programa, se ha asignado que la estereoquímica absoluta es el enantiómero R. EM m/z = 450,8 [M+1]+. Calc. para C22H16ClFN6O2: 450,8.
Ejemplo 521
(S)-6-(1-(6-(5-Cloropiridin-2-il)-8-fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)etil)-3-metoxi-1,6-naftiridin-5(6H)-ona
Preparada según el método general N. Separación quiral mediante SFC preparativa (ChiralCel® OD-H (20 x 250 mm 5m), el 35% de MeOH el 0,2% de DEA, 70 ml/min y retropresión del sistema de 100 bar (tr: 8,0 min). Basándose en los datos cristalográficos previos y la potencia registrada para el compuesto relacionados en el mismo programa, se ha asignado que la estereoquímica absoluta es el enantiómero S. m/z = 450,8 [M+1]+. Calc. para C22H16ClFN6O2: 450,8.
10 Ejemplo 522
(R)-6-(1-(8-Fluoro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)etil)-3-metoxi-1,6-naftiridin-5(6H)-ona
Preparada según el método general N. Separación quiral mediante SFC preparativa (ChiralCel® OD-H (20 x 250 mm 5m), el 40% de EtOH el 0,2% de DEA, 70 ml/min y retropresión del sistema de 100 bar (tr: 5,2 min). Basándose en los datos cristalográficos previos y la potencia registrada para el compuesto relacionados en el mismo programa, se
15 ha asignado que la estereoquímica absoluta es el enantiómero R. EM m/z = 419,8 [M+1]+. Calc. para C21H18FN7O2: 419,4.
Ejemplo 523 (S)-6-(1-(8-Fluoro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)etil)-3-metoxi-1,6-naftiridin-5(6H)-ona
Preparada según el método general N. Separación quiral mediante SFC preparativa (ChiralCel® OD-H (20 x 250 mm 5m), el 40% de EtOH el 0,2% de DEA, 70 ml/min y retropresión del sistema de 100 bar (tr: 6,8 min). Basándose en los datos cristalográficos previos y la potencia registrada para el compuesto relacionados en el mismo programa, se ha asignado que la estereoquímica absoluta es el enantiómero S. EM m/z = 419,8 [M+1]+. Calc. para C21H18FN7O2: 419,4.
Ejemplo 524
(R)-6-(1-(8-Fluoro-6-(3-metilisoxazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)etil)-3-metoxi-1,6-naftiridin-5(6H)-ona
10 Preparada según el método general N. Separación quiral mediante SFC preparativa (ChiralPak® AD-H (20 x 250 mm 5m), el 40% de MeOH el 0,2% de DEA, 70 ml/min y retropresión del sistema de 100 bar (tr: 4,7 min). Basándose en los datos cristalográficos previos y la potencia registrada para el compuesto relacionados en el mismo programa, se ha asignado que la estereoquímica absoluta es el enantiómero R. EM m/z = 420,8 [M+1]+. Calc. para C21H17FN6O3: 420,4. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 2,00 (d, J=7,04 Hz, 3 H) 2,31 (s, 3 H) 3,94 (s, 3 H) 6,77
15 (dd, J=7,78, 0,54 Hz, 1 H) 6,94 -7,05 (m, 2 H) 7,64 (d, J=7,82 Hz, 1 H) 7,76 -7,89 (m, 1 H) 7,98 (dd, J=3,08, 0,54 Hz, 1 H) 8,68 (d, J=3,03 Hz, 1 H) 8,80 (d, J=1,08 Hz, 1 H).
Ejemplo 525
(S)-6-(1-(8-Fluoro-6-(3-metilisoxazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)etil)-3-metoxi-1,6-naftiridin-5(6H)-ona
20 Preparada según el método general N. Separación quiral mediante SFC preparativa (ChiralPak® AD-H (20 x 250 mm 5m), el 40% de MeOH el 0,2% de DEA, 70 ml/min y retropresión del sistema de 100 bar (tr: 3,9 min). Basándose en los datos cristalográficos previos y la potencia registrada para el compuesto relacionados en el mismo programa, se ha asignado que la estereoquímica absoluta es el enantiómero S. EM m/z = 420,8 [M+1]+. Calc. para C21H17FN6O3: 420,4.
Ejemplo 526
6-(1-(8-Fluoro-6-(3-metilisoxazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-yDetil)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,6-naftiridin-5(6H)ona
1. Clorhidrato del ácido 2-(5-oxo-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,6-naftiridin-6(5H)-il)propanoico
a. Bromhidrato del ácido 2-(3-hidroxi-5-oxo-1,6-naftiridin-6(5H)-il)propanoico.
Se cargó una botella resistente a la presión resellable con 2-(3-metoxi-5-oxo-1,6-naftiridin-6(5H)-il)propanoato de
10 etilo (0,83 g, 3,0 mmol) (ejemplo 515) y HBr conc. (0,16 ml, 3,0 mmol). Se selló el recipiente y se agitó la mezcla a 130ºC durante 20 horas. Entonces se concentró la mezcla de reacción para proporcionar bromhidrato del ácido 2-(3hidroxi-5-oxo-1,6-naftiridin-6(5H)-il)propanoico (0,95 g, rendimiento del 100%) como un sólido marrón. Se continuó con esto en bruto en la siguiente etapa. Material de base libre EM m/z = 235,0 [M+1]+. Calc. para C11H11BrN2O4: 315,1.
b. Clorhidrato del ácido 2-(5-oxo-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,6-naftiridin-6(5H)-il)propanoico.
Se cargó un vial presurizado resellable con bromhidrato del ácido 2-(3-hidroxi-5-oxo-1,6-naftiridin-6(5H)-il)propanoico (0,54 g, 2 mmol), carbonato de cesio (2 g, 7 mmol), trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (2 g, 7 mmol) y N,N-dimetilformamida (6 ml, 0,3 M). Se selló el recipiente y se agitó la mezcla a 60ºC durante 1 h. Se diluyó la 20 mezcla de reacción con EtOAc y se lavó con agua. Se recogió la fase orgánica, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para proporcionar un aceite marrón. Se purificó esto por medio de MPLC (el 10-50% de EtOAC/hexanos) para proporcionar un sólido tostado de material bisalquilado. Se suspendió esto y se sometió a
reflujo en 5 ml de HCl 6 N durante 2 horas. Se concentró la mezcla de reacción y se secó a presión reducida para proporcionar clorhidrato del ácido 2-(5-oxo-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,6-naftiridin-6(5H)-il)propanoico (0,3 g, rendimiento del 50%). Se concentró esto a presión reducida hasta sequedad para proporcionar clorhidrato del ácido 2-(5-oxo-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,6-naftiridin-6(5H)-il)propanoico (0,3 g, rendimiento del 50%) como un sólido amarillo. Material de base libre EM m/z = 317,0 [M+1]+. Calc. para C13H12ClF3N2O4: 352,7.
2. 6-(1-(8-Fluoro-6-(3-metilisoxazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)etil)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,6-naftiridin-5(6H)ona.
Preparada según el método general N. EM m/z = 488,8 [M+1]+. Calc. para C22H16F4N6O3: 488,4. 1H-RMN (400 MHz,
10 DMSO-d6)  ppm 2,01 (d, J=7,04 Hz, 3 H) 2,25 -2,38 (m, 3 H) 5,05 (q, J=8,77 Hz, 2 H) 6,74 -6,83 (m, 1 H) 6,96 7,07 (m, 2 H) 7,71 (d, J=7,82 Hz, 1 H) 7,86 (dd, J=11,49, 1,12 Hz, 1 H) 8,20 (d, J=2,74 Hz, 1 H) 8,78 (d, J=3,03 Hz, 1 H) 8,83 (d, J=1,08 Hz, 1 H).
Ejemplo 527
15 6-((R)-1-(8-Fluoro-6-(3-metilisoxazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)etil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,6-naftiridin5(6H)-ona
1. Clorhidrato del ácido 2-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-oxo-1,6-naftiridin-6(5H)-il)propanoico
Todas las etapas para la síntesis de este ácido son las mismas que para clorhidrato del ácido 2-(3-(2-metoxietoxi)-520 oxo-1,6-naftiridin-6(5H)-il)propanoico (ejemplo 514) con la siguiente excepción:
a. 2-Cloro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinonitrilo.
Se cargó un tubo de 48 ml con 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (8,42 g, 40,5 mmol), 5bromo-2-cloronicotinonitrilo (8,00 g, 36,8 mmol), carbonato de potasio (15,3 g, 110 mmol), PdCl2(dppf) (2,69 g, 3,68 mmol), 1,4-dioxano (135 ml, 1582 mmol) y agua (23,9 ml, 1324 mmol), se purgó con argón, se selló y luego se calentó hasta 60ºC durante 8 h. Se concentró la mezcla de reacción, se adsorbió sobre gel de sílice y se purificó por medio de MPLC eluyendo con el 3% de MeOH en DCM. Se obtuvo 2-cloro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinonitrilo (4,962 g, 61,7%) (con una impureza pequeña). Se continuó con el material en bruto.
10 2. 6-((R)-1-(8-Fluoro-6-(3-metilisoxazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)etil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,6naftiridin-5(6H)-ona.
Sintetizada usando el método general N. Separación quiral mediante SFC preparativa (Chiralpak® OJ-H 5 m (20 x 250 mm, 5 m), el 45% de MeOH, el 55% de CO2, el 0,2% de DEA, 70 ml/min; presión del sistema de 120 bar; tr: 8,3 min). Basándose en los datos cristalográficos previos y la potencia registrada para el compuesto relacionado en el
15 mismo programa, se ha asignado que la estereoquímica absoluta es el enantiómero R. M/Z = 471,2 [M+H], calc. 470,16 para C24H19FN8O2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 2,01 (d, J=7,04 Hz, 3 H) 2,31 (s, 3 H) 3,89 (s, 3 H) 6,78 (d, J=8,41 Hz, 1 H) 6,95 -7,09 (m, 2 H) 7,72 (d, J=7,82 Hz, 1 H) 7,85 (d, J=12,62 Hz, 1 H) 8,12 (s, 1 H) 8,46 (s, 1 H) 8,67 (dd, J=2,35, 0,68 Hz, 1 H) 8,83 (d, J=1,08 Hz, 1 H) 9,20 (d, J=2,45 Hz, 1 H).
20 Ejemplo 528
6-((S)-1-(8-Fluoro-6-(3-metilisoxazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)etil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,6-naftiridin5(6H)-ona
Preparada de la misma manera general que la descrita previamente para el ejemplo 527 según el método general N. Separación quiral mediante SFC preparativa (Chiralpak® OJ-H 5 Dm (20 x 250 mm, 5 m), el 45% de MeOH, el 55% de CO2, el 0,2% de DEA, 70 ml/min; presión del sistema de 120 bar; tr: 7,2 min). Basándose en los datos cristalográficos previos y la potencia registrada para el compuesto relacionado en el mismo programa, se ha asignado que la estereoquímica absoluta es el enantiómero S. M/Z = 471,2 [M+H], calc. 470,16 para C24H19FN8O2.
Método general O.
Ejemplo 529 (R)-6-(1-(8-Fluoro-6-(3-metilisoxazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il]etil]-1,6-naftiridin-5(6H)-ona
1. (R)-2-(5-Oxo-1,6-naftiridin-6(5H)-il)propanoato de metilo.
10 Se disolvieron 1,6-naftiridin-5(6H)-ona (10,6 g, 73 mmol), (S)-2-hidroxipropanoato de metilo (8,6 ml, 91 mmol) y trifenilfosfina (30 g, 116 mmol) en 144 ml de THF (0,5 M) y se enfriaron hasta 0ºC. Luego se añadió DEAD (17 ml, 109 mmol) gota a gota, monitorizando la temperatura para que no superase 5ºC. Entonces se dejó calentar hasta temperatura ambiente a lo largo de 1 h, cuando la reacción era completa mediante CL-EM. Se concentró la reacción sobre sílice y se purificó por medio de MPLC, en primer lugar con un gradiente de hexanos:EtOAc (se elimina la
15 mayoría del PPh3O); luego gradiente del 100% de DCM al 90% de DCM:el 10% de MeOH:el 1% de NH4OH para producir (R)-2-(5-oxo-1,6-naftiridin-6(5H)-il)propanoato de metilo (16 g, rendimiento del 95%) en donde se confirmó que el ee era >95%.
2. Clorhidrato de ácido (R)2-(5-oxo-1,6-naftiridin-6(5H)-il)propanoico.
20 Se disolvió (R)-2-(5-oxo-1,6-naftiridin-6(5H)-il)propanoato de metilo (3,20 g, 14 mmol) en 70 ml de THF y se añadió HCl 6 M (23 ml, 138 mmol) y se calentó hasta 80ºC durante 3 h hasta que la reacción era completa mediante CL
EM. Se concentró la reacción para eliminar el agua, y se sometió a destilación azeotrópica 3 veces con benceno para eliminar el agua en exceso, para producir clorhidrato del ácido (R)-2-(5-oxo-1,6-naftiridin-6(5H)-il)propanoico (3,4 g, rendimiento del 95%) que era >95% ee según la HPLC (condiciones: EtOH-TFA (0,1%):heptano 25/75, ChiralPak AD-H, 1,0 ml/min, 20 min, columna de 4,6X150 mm). Se obtuvo clorhidrato del ácido (R)-2-(5-oxo-1,6naftiridin-6(5H)-il)propanoico como un sólido amarillo, que se tomó en bruto para la siguiente etapa.
3.
(2R)-N’-(3-Fluoro-5-(3-metilisoxazol-5-il)piridin-2-il)-2-(5-oxo-1,6-naftiridin-6(5H)-il)propanehidrazida.
Se llevaron HATU (9,0 g, 24 mmol), clorhidrato del ácido (R)-2-(5-oxo-1,6-naftiridin-6(5H)-il)propanoico y 1-(3-fluoro5-(3-metilisoxazol-5-il)piridin-2-il)hidrazina (3,6 g, 17 mmol) a acetonitrilo (52 ml, 0,3 M) y se enfriaron hasta 0ºC. Se añadió DIPEA (8,2 ml, 47 mmol) gota a gota y se permitió que la reacción se agitara hasta temperatura ambiente durante 30 minutos hasta que era completa mediante CL-EM. Se concentró el material en bruto sobre gel de sílice y luego se purificó por medio de MPLC eluyendo con del 100% de DCM al 90% de DCM:el 10% de MeOH:el 1% de NH4OH para producir (2R)-N’-(3-fluoro-5-(3-metilisoxazol-5-il)piridin-2-il)-2-(5-oxo-1,6-naftiridin-6(5H)il)propanohidrazida (4,927 g, rendimiento del 77%).
4.
(R)-6-(1-(8-Fluoro-6-(3-metilisoxazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)etil)-1,6-naftiridin-5(6H)-ona.
Se llevaron (2R)-N’-(3-fluoro-5-(3-metilisoxazol-5-il)piridin-2-il)-2-(5-oxo-1,6-naftiridin-6(5H)-il)propanohidrazida (1,9 g, 4,7 mmol) y trifenilfosfina (1,8 g, 7,0 mmol) a THF (47 ml, 4,7 mmol). Se añadió TMS-azida (0,93 ml, 7,0 mmol), seguido por adición lenta de DEAD (1,1 ml, 7,0 mmol) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 50 minutos (temperatura monitorizada para que no excediera 30-40ºC) hasta que la reacción era completa. Se concentró la mezcla de reacción, eliminando aproximadamente ½ del volumen de THF. Entonces se redisolvió este material en EtOAc (∼100 ml), y se añadió HCl 2 M (∼30 ml). Se agitó la mezcla vigorosamente, y se dejó aparte la fase acuosa (con producto). Se extrajo la fase de EtOAc x2 con HCl (30 ml) y se combinaron todas las fases acuosas. Se enfrió la fase acuosa hasta 0ºC, y a la misma se le añadió NaOH 6 M gota a gota hasta que el pH era 78 (el producto deseado precipitó como un sólido blanquecino). Se filtró el sólido sobre vacío para retirar el producto deseado del agua. Entonces se disolvió el sólido a través de la frita al interior de un nuevo matraz con DCM/MeOH, y se secó sobre NaSO4 (para secar adicionalmente). Entonces se recristalizó el producto en EtOH con calor, sonicación y luego enfriando o raspando para promover la cristalización rápida: se aisló (R)-6-(1-(8-fluoro-6-(3metilisoxazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)etil)-1,6-naftiridin-5(6H)-ona (1,5 g, rendimiento del 60-80%) como un sólido blanco con >95% ee mediante HPLC (condiciones: EtOH:heptano 50/50, ChiralPak® AD-H, 1,0 ml/min, 20 min, columna de 4,6X150 mm, tr 6,61 min). Basándose en los datos cristalográficos previos y la potencia registrada para el compuesto relacionado en el mismo programa, se ha asignado que la estereoquímica absoluta es el enantiómero R. M/Z = 391,2 [M+H], calc. 390,12 para C20H15FN6O2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 2,00 (d, J=7,04 Hz, 3 H) 2,31 (s, 3 H) 6,78 (d, J=7,92 Hz, 1 H) 6,95 -7,12 (m, 2 H) 7,54 (dd, J=8,22, 4,50 Hz, 1 H) 7,77 (d, J=7,73 Hz, 1 H) 7,85 (d, J=11,54 Hz, 1 H) 8,62 (d, J=9,59 Hz, 1 H) 8,82 (s, 1 H) 8,92 (dd, J=4,55, 1,71 Hz, 1 H).
Ejemplo 530
3-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-6-((R)-1-(6-(3-metilisoxazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)etil)-1,6-naftiridin-5(6H)-ona
Preparada de la misma manera general que la descrita previamente para el ejemplo 527 según el método general N.
5 Separación quiral mediante SFC preparativa (ChiralCel OD-H (20 x 250 mm 5), MeOH:CO2:DEA 35:65:0,2, 80 ml/min y retropresión del sistema de 100 bar (tr: 12 min). Basándose en los datos cristalográficos previos y la potencia registrada para el compuesto relacionado en el mismo programa, se ha asignado que la estereoquímica absoluta es el enantiómero R. M/Z = 453,0 [M+H], calc. 452,5 para C24H20N8O2.
10 Ejemplo 531
3-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-6-((S)-1-(6-(3-metilisoxazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)etil)-1,6-naftiridin-5(6H)-ona
Preparada de la misma manera general que la descrita previamente para el ejemplo 527 según el método general N. Separación quiral mediante SFC preparativa (ChiralCel OD-H (20 x 250 mm 5), MeOH:CO2:DEA 35:65:0,2, 80 ml/min y retropresión del sistema de 100 bar (tr: 18 min). Basándose en los datos cristalográficos previos y la
15 potencia registrada para el compuesto relacionado en el mismo programa, se ha asignado que la estereoquímica absoluta es el enantiómero S. M/Z = 453,0 [M+H], calc. 452,5 para C24H20N8O2.
Ejemplo 532
(S)-6-(1-(8-Fluoro-6-(3-metilisoxazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)etil)-1,6-naftiridin-5(6H)-ona
20 Sintetizada según el método general N. Separada mediante HPLC preparativa (ChiralPak® IA, (50 x 250 mm, 5 m), el 50% de heptano, el 50% de EtOH; 100 ml/min; tr: 14,0 min) para producir (S)-6-(1-(8-fluoro-6-(3-metilisoxazol-5-il)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)etil)-1,6-naftiridin-5(6H)-ona. Basándose en los datos cristalográficos previos y la potencia registrada para el compuesto relacionado en el mismo programa, se ha asignado que la estereoquímica
absoluta es el enantiómero S. M/Z = 391,2 [M+H], calc. 390,12 para C20H15FN6O2.
Ejemplo 533
(R)-3-(2-Metoxietoxi)-6-(1-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)etil)-1,6-naftiridin-5(6H)-ona
Sintetizada usando el método general N. Separación quiral mediante SFC preparativa (Chiralpak® OD-H (20 x 250 mm, 5 m), el 30% de MeOH, el 70% de CO2, el 0,2% de DEA, 70 ml/min; presión del sistema de 100 bar; tr: 6,8 min). Basándose en los datos cristalográficos previos y la potencia registrada para el compuesto relacionado en el mismo programa, se ha asignado que la estereoquímica absoluta es el enantiómero R. M/Z = 446,2 [M+H], calc. 445,19 para C23H23N7O3.
Ejemplo 534
(S)-3-(2-Metoxietoxi)-6-(1-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)etil)-1,6-naftiridin-5(6H)-ona
Preparada de la misma manera general que la descrita previamente para el ejemplo 533 según el método general N. Separación quiral mediante SFC preparativa (Chiralpak® OD-H (20 x 250 mm, 5 µm), el 30% de MeOH, el 70% de
15 CO2, el 0,2% de DEA, 70 ml/min; presión del sistema de 100 bar; tr: 9,9 min). Basándose en los datos cristalográficos previos y la potencia registrada para el compuesto relacionado en el mismo programa, se ha asignado que la estereoquímica absoluta es el enantiómero S. M/Z = 446,2 [M+H], calc. 445,19 para C23H23N7O3.
Ejemplo
Datos de 1H-RMN
348
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,70 (d, J=2,74 Hz, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 8,50 (d, J=5,28 Hz, 1 H), 8,35 (d, J=9,68 Hz, 1 H), 8,21 (d, J=0,78 Hz, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 7,94 (d, J=2,64 Hz, 1 H), 7,69 -7,73 (m, 1 H), 6,94 (d, J=5,38 Hz, 1 H), 5,15 (d, J=6,16 Hz, 2 H), 3,94 (s, 3 H)
351
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 8,66 (d, J=1,56 Hz, 1 H), 8,08 (d, J=8,51 Hz, 1 H), 7,83 -7,93 (m, 2 H), 7,61 (s, 1 H), 7,53 (d, J=8,61 Hz, 1 H), 7,42 (d, J=9,78 Hz, 1 H), 7,33 (s, 1 H), 6,80 -6,95 (m, 3 H), 4,78 (s, 2 H), 3,93 (s, 3 H).
352
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 8,67 (d, J=2,84 Hz, 1 H), 8,15 (d, J=8,51 Hz, 1 H), 7,94 -7,99 (m, 1 H), 7,86 (dd, J=9,59 Hz, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 7,56 (dd, J=8,61 Hz, 1 H), 7,34 -7,43 (m, 2 H), 7,07 (s, 1 H), 4,77 (s, 2 H), 3,95 (s, 3 H), 2,51 (s, 3 H).
355
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,52 (s, 3 H) 5,19 (d, J=6,26 Hz, 2 H) 6,95 (d, J=5,38 Hz, 1 H) 7,71 (dd, J=8,51, 4,11 Hz, 1 H) 7,94 (d, J=9,78 Hz, 1 H) 8,04 (t, J=6,21 Hz, 1 H) 8,09 (s, 1 H) 8,21 (dd, J=8,51, 1,56 Hz, 1 H) 8,50 (d, J=5,28 Hz, 1 H) 8,54 (d, J=9,78 Hz, 1 H) 8,79 (dd, J=4,11, 1,56 Hz, 1 H).
359
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,51 (s, 3 H) 5,19 (d, J=6,06 Hz, 2 H) 6,96 (d, J=5,48 Hz, 1 H) 7,94 (d, J=9,68 Hz, 1 H) 8,05 (dd, J=10,03, 2,49 Hz, 1 H) 8,09 (s, 1 H) 8,22 (s, 1 H) 8,48 -8,59 (m, 2 H) 8,85 (d, J=2,64 Hz, 1 H)
364
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,51 (s, 3 H) 5,17 (d, J=6,16 Hz, 2 H) 6,94 (d, J=5,38 Hz, 1 H) 7,53 (t, J=73,21 Hz, 1 H) 7,89 -7,99 (m, 2 H) 8,09 (s, 1 H) 8,12 (t, J=6,26 Hz, 1 H) 8,51 (d, J=5,28 Hz, 1 H) 8,54 (d, J=9,68 Hz, 1 H) 8,70 (d, J=2,74 Hz, 1 H).
365
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,52 (s, 3 H) 3,33 (s, 3 H) 3,71 -3,76 (m, 2 H) 4,27 -4,31 (m, 2 H) 5,14 (d, J=6,16 Hz, 2 H) 6,82 (d, J=5,38 Hz, 1 H) 7,59 (d, J=2,74 Hz, 1 H) 7,94 (d, J=9,78 Hz, 2 H) 8,09 (s, 1 H) 8,41 (d, J=5,28 Hz, 1 H) 8,49 -8,57 (m, 2 H)
370
1H-RMN (400 MHz, MeOH) δ ppm 3,44 (s, 3 H) 3,82 -3,87 (m, 2 H) 4,29 -4,34 (m, 2 H) 5,40 (s, 2 H) 7,02 (d, J=5,97 Hz, 1 H) 7,19 -7,27 (m, 1 H) 7,51 (d, J=2,64 Hz, 1 H) 7,75 -7,86 (m, 2 H) 7,95 (d, J=9,88 Hz, 1 H) 8,33 (d, J=9,88 Hz, 1 H) 8,39 (d, J=6,26 Hz, 1 H) 8,59 (s, 1 H)
371
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5,02 (q, J=8,80 Hz, 2 H) 5,22 (d, J=6,26 Hz, 2 H) 6,91 (d, J=5,48 Hz, 1 H) 7,53 (t, J=9,15 Hz, 1 H) 7,79 (d, J=2,64 Hz, 1 H) 7,99 -8,10 (m, 3 H) 8,21 (t, J=5,97 Hz, 1 H) 8,44 (d, J=5,28 Hz, 1 H) 8,51 (d, J=9,78 Hz, 1 H) 8,61 (d, J=2,64 Hz, 1 H)
372
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,52 (s, 3 H) 5,02 (q, J=8,90 Hz, 2 H) 5,15 (d, J=6,16 Hz, 2 H) 6,87 (d, J=5,38 Hz, 1 H) 7,80 (d, J=2,84 Hz, 1 H) 7,94 (d, J=9,78 Hz, 1 H) 8,01 (t, J=6,11 Hz, 1 H) 8,09 (s, 1 H) 8,45 (d, J=5,28 Hz, 1 H) 8,54 (d, J=9,78 Hz, 1 H) 8,62 (d, J=2,84 Hz, 1 H).
383
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,94 (s, 3 H) 4,50 -4,62 (m, 2 H) 5,14 (d, J=6,16 Hz, 2 H) 6,30 -6,64 (m, 1 H) 6,87 (d, J=5,48 Hz, 1 H) 7,66 -7,74 (m, 2 H) 8,06 (t, J=6,11 Hz, 1 H) 8,21 (d, J=0,68 Hz, 1 H) 8,34 (d, J=9,68 Hz, 1 H) 8,44 (d, J=5,38 Hz, 1 H) 8,52 (s, 1 H) 8,59 (d, J=2,84 Hz, 1 H).
390
(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,64 (s, 1H), 8,51 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 9,6 Hz, 1Hz), 8,19 (s, 1H), 7,99 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,57 (d J = 2,8 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,12 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,80-3,86 (m, 1H), 1,10-1015 (m, 2H), 1,00-1,08 (m, 2H).
399
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,49 -8,55 (m, 2 H), 8,41 (d, J=5,38 Hz, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 8,03 (d, J=9,68 Hz, 1 H), 7,94 (t, J=6,16 Hz, 1 H), 7,58 (d, J=2,84 Hz, 1 H), 6,83 (d, J=5,38 Hz, 1 H), 5,67 (t, J=5,77 Hz, 1 H), 5,15 (d, J=6,16 Hz, 2 H), 4,63 (d, J=5,67 Hz, 2 H), 3,93 (s, 3 H).
400
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5,26 (d, J=6,36 Hz, 2 H) 7,02 (d, J=5,38 Hz, 1 H) 7,96 -8,10 (m, 2 H) 8,22 -8,32 (m, 2 H) 8,48 -8,57 (m, 3 H) 8,85 (d, J=2,84 Hz, 1 H)
405
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,43 -3,53 (m, 4 H) 3,70 -3,80 (m, 4 H) 3,94 (s, 3 H) 5,16 (d, J=6,16 Hz, 2 H) 6,85 (d, J=5,28 Hz, 1 H) 7,57 (d, J=2,74 Hz, 1 H) 7,87 (s, 1 H) 7,90 (d, J=9,68 Hz, 1 H) 8,01 -8,08 (m, 1 H) 8,35 -8,45 (m, 2 H) 8,52 (d, J=2,64 Hz, 1 H)
406
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,94 (s, 3 H) 5,19 (d, J=6,26 Hz, 2 H) 6,85 (d, J=5,38 Hz, 1 H) 7,57 (d, J=2,93 Hz, 1 H) 7,97 -8,02 (m, 1 H) 8,05 (d, J=9,78 Hz, 1 H) 8,42 (d, J=5,28 Hz, 1 H) 8,45 (d, J=9,68 Hz, 1 H) 8,52 (d, J=2,84 Hz, 1 H) 8,71 (d, J=1,96 Hz, 1 H) 9,36 (d, J=1,96 Hz, 1 H)
408
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,90 (d, J=7,04 Hz, 3 H) 2,44 (s, 3 H) 5,24 (q, J=7,01 Hz, 1 H) 7,51 (dd, J=8,27, 4,16 Hz, 1 H) 7,64 -7,73 (m, 2 H) 7,81 (dd, J=8,75, 2,01 Hz, 1 H) 7,94 (d, J=1,96 Hz, 1 H) 8,00 (d, J=8,61 Hz, 1 H) 8,32 (d, J=8,41 Hz, 1 H) 8,64 (d, J=1,17 Hz, 1 H) 8,86 (dd, J=4,16, 1,71 Hz, 1 H)
409
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,92 (d, J=7,14 Hz, 3 H) 5,26 (q, 1 H) 7,31
(t, J=9,29 Hz, 1 H) 7,49 (dd, J=8,36, 4,16 Hz, 2 H) 7,55 (d, J=8,61 Hz, 1 H) 7,77 7,86 (m, J=8,22 Hz, 2 H) 7,95 (s, 1 H) 7,99 (d, J=8,71 Hz, 1 H) 8,31 (d, J=7,24 Hz, 1 H) 8,68 (s, 1 H) 8,85 (dd, J=4,11, 1,66 Hz, 1 H)
411
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,89 (d, J=7,04 Hz, 3 H) 2,27 (s, 3 H) 3,88 (s, 3 H) 5,22 (q, J=6,98 Hz, 1 H) 6,99 (s, 1 H) 7,63 (dd, J=8,71, 2,05 Hz, 1 H) 7,67 -7,70 (m, 1 H) 7,72 (d, J=1,86 Hz, 1 H) 7,76 (dd, J=11,54, 1,17 Hz, 1 H) 7,93 (d, J=8,61 Hz, 1 H) 8,58 (d, J=2,93 Hz, 1 H) 8,64 (d, J=1,08 Hz, 1 H)
413
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,40 (s, 3 H) 2,44 (d, J=23,28 Hz, 3 H) 7,56 -7,61 (m, 2 H) 7,75 (dd, J=8,90, 2,15 Hz, 1 H) 7,80 (dd, J=11,49, 1,22 Hz, 1 H) 8,02 (d, J=0,88 Hz, 1 H) 8,09 (d, J=8,90 Hz, 1 H) 8,12 (d, J=2,05 Hz, 1 H) 8,43 -8,47 (m, 1 H) 8,95 (dd, J=4,21, 1,76 Hz, 1 H)
418
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,89 (s, 3 H) 4,88 (s, 2 H) 7,61 (dd, J=8,56, 2,01 Hz, 1 H) 7,68 (d, J=2,74 Hz, 1 H) 7,70 -7,75 (m, 1 H) 7,83 (s, 1 H) 7,89 (dd, J=11,44, 1,08 Hz, 1 H) 7,93 (d, J=8,61 Hz, 1 H) 8,59 (d, J=2,84 Hz, 1 H) 9,17 (d, J=1,08 Hz, 1 H)
430
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,84 (dd, J=4,25, 1,71 Hz, 1 H), 8,42 -8,46 (m, 1 H), 8,26 (d, J=2,05 Hz, 1 H), 8,15 (d, J=9,49 Hz, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 7,90 (d, J=8,80 Hz, 1 H), 7,67 -7,76 (m, 4 H), 7,52 (dd, J=8,26, 4,25 Hz, 1 H), 7,38 7,44 (m, 1 H), 7,32 -7,37 (m, 2 H), 6,17 (s, 1 H), 2,17 (s, 3 H)
431
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,85 (dd, J=4,21, 1,76 Hz, 1 H), 8,31 -8,35 (m, 1 H), 8,21 (d, J=9,59 Hz, 1 H), 8,04 -8,08 (m, 2 H), 7,95 -7,99 (m, 2 H), 7,75 -7,83 (m, 3 H), 7,49 -7,58 (m, 4 H), 4,62 (s, 2 H)
433
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,01 (dd, J=4,21, 1,66 Hz, 1 H), 8,54 -8,59 (m, 1 H), 8,47 (s, 1 H), 8,44 (d, J=9,59 Hz, 1 H), 8,16 (d, J=8,80 Hz, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 8,00 (dd, J=8,90, 2,05 Hz, 1 H), 7,88 (d, J=9,59 Hz, 1 H), 7,64 (dd, J=8,31, 4,21 Hz, 1 H), 7,11 (s, 1 H), 2,33 (s, 3 H)
436
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,46 (d, J=2,74 Hz, 1 H), 8,38 (d, J=5,38 Hz, 1 H), 8,29 (d, J=9,39 Hz, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,76 -7,82 (m, 3 H), 7,54 (d, J=2,84 Hz, 1 H), 6,79 (d, J=5,38 Hz, 1 H), 4,98 (d, J=6,36 Hz, 2 H), 3,91 (s, 3 H)
437
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 4,80 (s, 2 H) 7,19 (dd, J=10,76, 1,17 Hz, 1 H) 7,31 -7,35 (m, 2 H) 7,38 -7,43 (m, 4 H) 7,65 -7,71 (m, 3 H) 8,07 (dd, J=8,31, 0,88 Hz, 1 H) 8,11 (d, J=8,41 Hz, 1 H) 8,91 (dd, J=4,21, 1,66 Hz, 1 H).
438
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,88 (s, 3 H) 4,76 (s, 2 H) 7,52 -7,59 (m, 1 H) 7,61 (s, 1 H) 7,65 (d, J=12,32 Hz, 1 H) 7,80 (s, 1 H) 7,91 (d, J=8,80 Hz, 1 H) 8,01 (s, 1 H) 8,27 (s, 1 H) 8,57 -8,66 (m, 2 H) 10,59 (s.a., 1 H)
439
1H-RMN (400 MHz, DMF) δ ppm 7,69 (tt, J=9,32, 2,27 Hz, 3 H) 7,99 (dd, J=8,31, 4,21 Hz, 1 H) 8,01 -8,09 (m, 2 H) 8,43 (dd, J=8,90, 2,15 Hz, 1 H) 8,54 (d, J = 8,8 Hz 1 H) 8,83 -8,95 (m, 2 H) 9,19 (d, J=2,25 Hz, 1 H) 9,37 (dd, J=4,25, 1,71 Hz, 1 H) 9,53 (d, J=2,25 Hz, 1 H). EM m/z = 410,0 [M+1]+ Calculado para C22H11F4N3O: 409,3.
442
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,00 (s, 3 H) 5,24 (d, J=5,97 Hz, 2 H) 5,76 (d, J=46,46 Hz, 2 H) 7,64 (d, J=2,74 Hz, 1 H) 7,77 (s, 1 H) 8,01 (d, J=9,68 Hz, 1 H) 8,10 (t, J=6,26 Hz, 1 H) 8,48 (d, J=5,28 Hz, 1 H) 8,59 (d, J=2,74 Hz, 1 H) 8,64 (d, J=9,68 Hz, 1 H).
443
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,40 -2,40 (m, 1 H) 7,58 (dd, J=8,31, 4,21 Hz, 1 H) 7,81 (s, 1 H) 8,00 (dd, J=8,90, 2,25 Hz, 1 H) 8,12 (d, J=8,90 Hz, 1 H) 8,44 (d, J=1,27 Hz, 1 H) 8,47 (dd, J=8,46, 1,03 Hz, 1 H) 8,70 (d, J=2,25 Hz, 1 H) 8,95 (dd, J=4,26, 1,71 Hz, 1 H) 9,07 (d, J=2,15 Hz, 1 H).
444
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,44 -7,53 (m, 1 H) 7,68 (dd, J=8,31, 4,21 Hz, 1 H) 8,00 (td, J=7,78, 1,76 Hz, 1 H) 8,11 (dd, J=8,90, 2,05 Hz, 1 H) 8,25 (dd, J=15,60, 8,36 Hz, 2 H) 8,55 (s, 1 H) 8,58 (dd, J=8,41, 0,78 Hz, 1 H) 8,75 (dq, J=4,77, 0,82 Hz, 1 H) 9,01 -9,11 (m, 2 H) 9,53 (d, J=2,15 Hz, 1 H).
450
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,35 -7,45 (m, 1 H) 7,67 (dd, J=8,31, 4,21 Hz, 1 H) 7,73 -7,85 (m, 2 H) 8,11 (dd, J = 8,9, 2,0 Hz, 1 H) 8,21 (d, J=8,90 Hz, 1 H) 8,48 (d, J=9,10 Hz, 1 H) 8,57 (s, 1 H) 8,60 (m, 2 H) 9,04 (dd, J=4,11, 1,56 Hz, 1 H).
460
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,89 (s, 3H); 3,89 (s, 3 H); 4,01 -4,02 (m,
1 H); 7,86 (dd, J=8,8, 2,2 Hz, 1 H); 7,91 (dd, J=12,0, 1,0 Hz, 1 H); 7,95 (d, J=2,7
Hz, 1 H); 8,11 (d, J=0,7 Hz, 1 H); 8,15 (d, J=8,7 Hz, 1 H); 8,32 (d, J=1,5 Hz, 1
H); 8,56 (d, J=0,7 Hz, 1 H); 8,78 (d, J=2,9 Hz, 1 H)
462
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,93 -2,07 (m, 2 H) 2,30 -2,42 (m, 4 H) 2,43 -2,49 (m, 2 H) 3,50 -3,65 (m, 4 H) 3,89 (s, 3 H) 4,20 (t, J=6,41 Hz, 2 H) 7,86 (dd, J=8,75, 1,91 Hz, 1 H) 7,96 (s, 1 H) 7,98 (d, J=2,64 Hz, 1 H) 8,13 (s, 1
H) 8,15 (d, J=8,90 Hz, 1 H) 8,32 (s, 1 H) 8,46 (s, 1 H) 8,57 (s, 1 H) 8,78 (d, J=2,84 Hz, 1 H)
468
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 2,41 (s, 3 H); 3,97 (s, 3 H); 6,54 (s, 1 H); 7,39 (dd, J=9,8, 1,2 Hz, 1 H); 7,47 (d, J=2,8 Hz, 1 H); 7,83 (dd, J=8,8, 2,1 Hz, 1 H); 8,17 (d, J=1,1 Hz, 1 H); 8,21 (d, J=8,7 Hz, 1 H) 8,75 -8,84 (m, 2 H)
469
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm 3,95 (s, 3 H); 7,83 -7,92 (m, 2 H); 7,93 -8,03 (m, 2 H); 8,18 (d, J=5,6 Hz, 1 H); 8,34 (s, 1 H); 8,69 (s, 1 H); 8,80 (d, J=2,93 Hz, 1 H)
470
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,34 (s, 3 H); 7,26 (s, 1 H); 7,69 (dd, J=8,3, 4,2 Hz, 1 H); 8,05 (dd, J=8,8, 2,2 Hz, 1 H); 8,09 (dd, J=11,3, 1,1 Hz, 1 H); 8,25 (d, J=8,9 Hz, 1 H); 8,50 (d, J=1,7 Hz, 1 H); 8,60 (s, 1 H); 8,80 (d, J=1,0 Hz, 1 H); 9,08 (dd, J=4,3, 1,7 Hz, 1 H)
471
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,70 (s, 3 H); 7,57 -7,67 (m, 1 H); 7,72 (s, 1 H); 7,87 -8,16 (m, 3 H); 8,29 (s, 1 H); 8,55 (s, 1 H); 8,70 (s, 1 H)
473
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,32 (s, 3 H); 3,47 (s, 1 H); 3,55 (dd, J=11,4, 2,01 Hz, 1 H); 3,67 (s, 2 H); 3,80 (s, 1 H); 3,89 (s, 1 H); 3,98 (s, 1 H); 4,16 (d, J=5,0 Hz, 2 H); 7,22 (s, 1 H); 7,87 (dd, J=8,9, 2,0 Hz, 1 H); 7,98 (d, J=2,8 Hz, 1 H); 8,05 (dd, J=11,3, 0,6 Hz, 1 H); 8,16 (d, J=8,8 Hz, 1 H); 8,31 (s, 1 H); 8,74 (s, 1 H); 8,81 (d, J=2,9 Hz, 1 H)
474
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,35 (s, 3 H); 3,94 (s, 3 H); 4,79 (d, J=5,97 Hz, 2 H); 6,76 (d, J=5,4 Hz, 1 H); 7,01 (s, 1 H); 7,57 (d, J=2,7 Hz, 1 H); 7,89 -7,94 (m, 1 H); 7,93 (d, J=8,6 Hz, 1 H); 8,21 (d, J=8,6 Hz, 1 H); 8,34 (s, 1 H); 8,40 (d, J=5,4 Hz, 1 H); 8,51 (d, J=2,7 Hz, 1 H)
475
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm 3,89 (s, 3 H) 7,68 (dd, J=8,28, 4,27 Hz, 1 H) 7,93 (d, J=12,05 Hz, 1 H) 8,04 (d, J=8,53 Hz, 1 H) 8,13 (s, 1 H) 8,23 (d, J=8,53 Hz, 1 H) 8,43 -8,52 (m, 2 H) 8,55 -8,63 (m, 2 H) 9,07 (d, J=4,02 Hz, 1 H).
476
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,56 -7,74 (m, 2 H) 7,99 (d, J=9,03 Hz, 1 H) 8,21 (d, J=8,53 Hz, 1 H) 8,40 (s, 1 H) 8,57 (d, J=8,03 Hz, 1 H) 8,63 (d, J=10,04 Hz, 1 H) 9,05 (d, J=4,02 Hz, 1 H)
477
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,92 (s, 3 H) 3,94 (s, 3 H) 7,80 -7,87 (m, 2 H) 8,01 -8,07 (m, 1 H) 8,11 (d, J=9,04 Hz, 1 H) 8,37 (s, 1 H) 8,46 -8,51 (m, 2 H) 8,75 (d, J=3,01 Hz, 1 H)
478
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,67 (dd, J=8,03, 4,02 Hz, 1 H) 7,80 -7,89 (m, 2 H) 8,17 (dd, J=13,05, 9,54 Hz, 2 H) 8,54 (s, 1 H) 8,60 (d, J=8,53 Hz, 1 H) 8,69 (d, J=10,04 Hz, 1 H) 9,04 (d, J=3,51 Hz, 1 H)
484
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,94 (t, J=7,78 Hz, 2 H) 3,03 -3,14 (m, 2 H) 7,44 (d, J=8,03 Hz, 2 H) 7,68 (dd, J=8,28, 4,27 Hz, 1 H) 7,85 (s.a., 2 H) 7,95 (d, J=8,03 Hz, 2 H) 8,05 (d, J=8,53 Hz, 1 H) 8,12 (d, J=9,54 Hz, 1 H) 8,21 (d, J=8,53 Hz, 1 H) 8,49 (s, 1 H) 8,57 -8,66 (m, 2 H) 9,05 (d, J=4,02 Hz, 1 H).
490
1H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 2,10 (d, J=7,16 Hz, 3 H) 2,55 (s, 3 H) 5,04 (q, J=6,87 Hz, 1 H) 7,27 -7,52 (m, 3 H) 7,82 (d, J=8,62 Hz, 1 H) 7,93 (s, 1 H) 8,05 (d, J=8,62 Hz, 1 H) 8,15 (d, J=9,21 Hz, 2 H) 8,85 (d, J=2,63 Hz, 1 H).
496
1H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d)ppm 3,58 (s, 3 H) 4,78 (s, 2 H) 7,48 -7,63 (m, 4 H) 7,66 (d, J=8,48 Hz, 1 H) 7,87 (d, J=7,16 Hz, 1 H) 7,91 -8,06 (m, 3 H) 8,14 (d, J=9,65 Hz, 1 H) 8,47 (s, 1 H).
499
1H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 3,94 (s, 3 H) 4,73 (s, 2 H) 7,10 (d, J=9,65 Hz, 1 H) 7,33 (d, J=2,78 Hz, 1 H) 7,63 (d, J=10,67 Hz, 1 H) 7,76 (s, 1 H) 8,00 (d, J=8,48 Hz, 1 H) 8,07 (d, J=9,65 Hz, 1 H) 8,64 (d, J=2,92 Hz, 1 H).
501
1H-RMN (300 MHz, MeOH) δ ppm 4,05 (s, 11 H) 4,82 (s, 7 H) 7,40 (dd, J=10,08, 1,46 Hz, 4 H) 7,81 (dd, J=8,77, 1,90 Hz, 4 H) 7,96 (d, J=0,88 Hz, 4 H) 8,05 (d, J=8,77 Hz, 4 H) 8,21 (d, J=2,78 Hz, 4 H) 8,50 (d, J=0,73 Hz, 3 H) 8,85 (d, J=2,92 Hz, 4 H).
502
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 2,59 (s, 3 H) 3,93 (s, 3 H) 4,77 (s, 2 H) 7,34 (d, J=2,74 Hz, 1 H) 7,38 (d, J=9,68 Hz, 1 H) 7,46 (s, 1 H) 7,66 (dd, J=8,61, 2,05 Hz, 1 H) 7,84 (d, J=1,96 Hz, 1 H) 7,98 (d, J=8,61 Hz, 1 H) 8,16 (d, J=9,59 Hz, 1 H) 8,61 (d, J=2,93 Hz, 1 H).
503
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 2,16 (d, J=5,18 Hz, 3 H) 3,97 (s, 3 H) 6,82 (d, J=6,55 Hz, 1 H) 7,01 -7,13 (m, 2 H) 7,41 -7,49 (m, 1 H) 7,54 (d, J=6,26 Hz, 1 H) 7,61 (s, 1 H) 7,71 (s, 1 H) 8,33 (s, 1 H) 8,78 (d, J=7,73 Hz, 1 H) 8,93 (s, 1 H).
505
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,01 (d, J=7,04 Hz, 3 H) 6,78 (d, J=7,82 Hz, 1 H) 7,03 (d, J=6,94 Hz, 1 H) 7,54 (dd, J=8,07, 4,55 Hz, 1 H) 7,78 (d, J=7,82 Hz, 1 H) 7,97 -8,09 (m, 2 H) 8,16 (dd, J=8,56, 2,49 Hz, 1 H) 8,61 (dd, J=7,97, 1,71 Hz, 1 H) 8,70 -8,78 (m, 1 H) 8,92 (dd, J=4,55, 1,81 Hz, 1 H) 9,03 (d, 1 H).
507
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,97 (d, J=6,94 Hz, 3 H) 3,68 (s, 3 H) 6,75 (d, J=7,73 Hz, 1 H) 6,94 (d, J=6,85 Hz, 1 H) 7,52 -7,59 (m, 1 H) 7,64 (dd, J=7,78, 0,54 Hz, 1 H) 7,69 -7,75 (m, 3 H) 8,46 (s, 1 H) 8,63 (dt, J=8,12, 0,88 Hz, 1 H) 8,90 -8,94 (m, 1 H)
509
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 2,17 (d, J=7,14 Hz, 3 H) 4,00 -4,09 (m, 2 H) 4,29 -4,33 (m, 2 H) 6,91 (d, J=7,92 Hz, 1 H) 7,04 (dd, 1 H) 7,10 (dd, J=10,56, 1,17 Hz, 1 H) 7,51 (dd, J=8,17, 4,74 Hz, 1 H) 7,59 (d, J=7,82 Hz, 1 H) 7,72 (d, J=0,68 Hz, 1 H) 7,76 (d, J=0,78 Hz, 1 H) 8,34 (d, J=1,17 Hz, 1 H) 8,84 (dd, J=8,07, 1,22 Hz, 1 H) 8,92 (dd, J=4,74, 1,81 Hz, 1 H)
514
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 2,17 (d, J=7,14 Hz, 3 H) 2,39 (s, 3 H) 3,49 (s, 3 H) 3,78 -3,94 (m, 2 H) 4,23 -4,43 (m, 2 H) 6,43 (s, 1 H) 6,85 (d, J=7,82 Hz, 1 H) 7,08 (q, J=7,11 Hz, 1 H) 7,29 (dd, J=10,07, 1,17 Hz, 1 H) 7,43 (d, J=7,82 Hz, 1 H) 8,17 (d, J=2,93 Hz, 1 H) 8,58-8,81 (m,2H).
516
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 2,15 (d, J=7,14 Hz, 3 H) 3,49 (s, 3 H) 3,80 -3,90 (m, 2 H) 3,97 (s, 3 H) 4,27 -4,39 (m, 2 H) 6,83 (d, J=7,73 Hz, 1 H) 7,00 -7,13 (m, 2 H) 7,42 (d, J=7,82 Hz, 1 H) 7,61 (s, 1 H) 7,72 (s, 1 H) 8,15 (d, J=2,84 Hz, 1 H) 8,31 (s, 1 H) 8,72 (d, J=3,03 Hz, 1 H).
518
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,89 (t, 1 H), 8,68 (d, J=3,03 Hz, 1 H), 8,01 -8,02 (m, 1 H), 7,96 (dd, J=9,59, 1,08 Hz, 1 H), 7,79 (dd, J=9,54, 1,61 Hz, 1 H), 7,60 (d, J=7,82 Hz, 1 H), 7,01 -7,05 (m, 1 H), 6,99 (s, 1 H), 6,75 (d, J=7,63 Hz, 1 H), 4,29 -4,32 (m, 2 H), 3,70 -3,73 (m, 2 H), 3,32 (s, 3 H), 2,31 (s, 3 H), 1,99 (d, J=7,04 Hz, 3 H).
524
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,00 (d, J=7,04 Hz, 3 H) 2,31 (s, 3 H) 3,94
(s, 3 H) 6,77 (dd, J=7,78, 0,54 Hz, 1 H) 6,94 -7,05 (m, 2 H) 7,64 (d, J=7,82 Hz, 1
H) 7,76 -7,89 (m, 1 H) 7,98 (dd, J=3,08, 0,54 Hz, 1 PH) 8,68 (d, J=3,03 Hz, 1 H)
8,80 (d, 7=1,08 Hz, 1 H).
526
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,01 (d, J=7,04 Hz, 3 H) 2,25 -2,38 (m, 3 H) 5,05 (q, J=8,77 Hz, 2 H) 6,74 -6,83 (m, 1 H) 6,96 -7,07 (m, 2 H) 7,71 (d, J=7,82 Hz, 1 H) 7,86 (dd, J=11,49, 1,12 Hz, 1 H) 8,20 (d, J=2,74 Hz, 1 H) 8,78 (d, J=3,03 Hz, 1 H) 8,83 (d, J=1,08 Hz, 1 H)
527
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,01 (d, J=7,04 Hz, 3 H) 2,31 (s, 3 H) 3,89 (s, 3 H) 6,78 (d, J=8,41 Hz, 1 H) 6,95 -7,09 (m, 2 H) 7,72 (d, J=7,82 Hz, 1 H) 7,85 (d, J=12,62 Hz, 1 H) 8,12 (s, 1 H) 8,46 (s, 1 H) 8,67 (dd, J=2,35, 0,68 Hz, 1 H) 8,83 (d, J=1,08 Hz, 1 H) 9,20 (d, J=2,45 Hz, 1 H)
529
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,00 (d, J=7,04 Hz, 3 H) 2,31 (s, 3 H) 6,78 (d, J=7,92 Hz, 1 H) 6,95 -7,12 (m, 2 H) 7,54 (dd, J=8,22, 4,50 Hz, 1 H) 7,77 (d, J=7,73 Hz, 1 H) 7,85 (d, J=11,54 Hz, 1 H) 8,62 (d, J=9,59 Hz, 1 H) 8,82 (s, 1 H) 8,92 (dd, J=4,55, 1,71 Hz, 1 H)
Aunque las propiedades farmacológicas de los compuestos de la presente invención varían con el cambio estructural, en general, la actividad que presentan estos compuestos puede demostrarse in vivo. Las propiedades farmacológicas de los compuestos de esta invención pueden confirmarse mediante varios ensayos farmacológicos in vitro. Los ensayos farmacológicos ejemplificados que siguen a continuación se han llevado a cabo con los compuestos según la invención. Los compuestos ejemplificados de la presente invención demostraron una Ki de entre 20 µM y 0,1 nM. En la siguiente tabla se proporcionan valores de actividad ilustrativos.
Ej.
Ki de cMet (µM)
373
0,0001
430
0,3480
437
0,0364
439
0,2531
440
0,1716
441
0,0286
447
0,0121
450
0,1823
466
0,6351
En la siguiente tabla se proporcionan valores de actividad para algunos compuestos de la invención. 5
Ej.
Ki de cMet (µM)
503
0,0015
505
0,0015
508
1,3438
509
0,0032
511
0,0005
514
0,0007
516
0,0061
518
0,0015
520
0,0011
522
0,0011
524
0,0009
525
0,0257
527
0,0003
529
0,0021
PRUEBAS BIOLÓGICAS
La eficacia de los compuestos de la invención como inhibidores de la actividad relacionada con HGF se demuestra tal como sigue.
Ensayo de receptor c-Met
Clonación, expresión y purificación de dominio cinasa de c-Met
1) Se genera un producto de PCR que cubre los residuos 1058-1365 de c-Met (dominio cinasa de c-Met) a partir de ADNc QuickClone™ de hígado humano (Invitrogen) tal como se describe en el documento WO 08/008539.
2) El producto de PCR se clona en un vector de expresión pFastBac1 modificado (que alberga el gen de glutatión-Stransferasa de S. japonicum inmediatamente en el sentido de 5’ del sitio de clonación múltiple) usando técnicas de biología molecular. Se transpone el gen de fusión de GST-dominio cinasa de c-Met (GST-Met) en ADN de baculovirus de longitud completa usando el sistema BacToBac™ (Invitrogen). Se infectan células High5 con el baculovirus recombinante durante 72 h a 27ºC. Se recogen las células infectadas mediante centrifugación y se almacena el sedimento a -80ºC. Se resuspende el sedimento en tampón A (HEPES 50 mM, pH 8,0, NaCl 0,25 M, 2mercaptoetanol 10 mM, glicerol al 10% (p/v), cóctel inhibidor de proteasas al 0,5% (v/v) (Sigma P8340), se agita a 4ºC hasta la homogeneidad, y se rompen las células mediante microfluidización (Microfluidics) a 10.000 psi. Se centrifuga el lisado resultante a 50.000 x g durante 90 min a 4ºC, y se adsorbe el sobrenadante sobre 10 ml de glutatione sepharose™ 4B (Amersham) mediante el método discontinuo. Se agita la suspensión suavemente durante la noche a 4ºC. Se recoge la resina de glutatión mediante centrifugación y se lava tres veces con 40 ml de tampón A mediante el método discontinuo. Se lava la resina tres veces con tampón B (tampón A ajustado a NaCl 0,1 M, menos inhibidores de proteasas). Se eluye la proteína con tampón B que contiene glutatión reducido 25 mM. Se analizan las fracciones eluidas mediante SDS-PAGE y se concentran hasta <10 ml (∼10 mg/ml de proteína total). Se separa la proteína concentrada mediante cromatografía de exclusión molecular Superdex™ 200 (Amersham) en tampón C (Tris 25 mM, pH 7,5, NaCl 0,1 M, 2-mercaptoetanol 10 mM, glicerol al 10%). Se analizan las fracciones mediante SDS-PAGE y se agrupan las fracciones apropiadas y se concentran hasta ∼1 mg/ml. Se toman alícuotas de la proteína y se almacenan a -80ºC.
Purificación alternativa de GST-cMET humana de células de baculovirus
Se rompen células de baculovirus en 5x (volumen/peso) de tampón de lisis (HEPES 50 mM, pH 8,0, NaCl 0,25 M, mercaptoetanol 5 mM, glicerol al 10% más inhibidores de proteasas completos (Roche (n.º 10019600), 1 comprimido por 50 ml de tampón). Se centrifuga la suspensión de células lisadas a 100.000 x g (29.300 rpm) en un rotor Ti45 de ultracentrífuga Beckman durante 1 h. Se incuba el sobrenadante con 10 ml de Glutatione Sepharose 4B de Amersham Biosciences (n.º 27-4574-01). Se lleva a cabo la incubación durante la noche en una sala fría (aproximadamente 8ºC). Se vierten la resina y el sobrenadante en una columna desechable de tamaño apropiado y se recogió el sobrenadante no retenido. Se lavó la resina con 10 volúmenes de columna (100 ml) de tampón de lisis. Se eluye la GST-cMET con 45 ml de glutatión 10 mM (Sigma n.º G-4251) en tampón de lisis. Se recoge la elución como fracciones de 15 ml. Se procesan las fracciones de elución sobre SDS PAGE (gel de Tris glicina al 12%, Invitrogen, n.º EC6005BOX). Se tiñe el gel con tinción de azul de Coomassie al 0,25%. Se concentran las fracciones con GST-cMET con un concentración de 20 ml Vivaspin (n.º VS2002; punto de corte de PM de 10,00) hasta un volumen final inferior a 2,0 ml. Se aplicó la disolución de GST-cMET concentrada a una columna Superdex 75 16/60 (Amersham Biosciences n.º 17-1068-01) equilibrada con Tris 25 mM, pH 7,5, NaCl 100 mM, mercaptoetanol 10 mM, glicerol al 10%. Se eluye la GST-cMET con una ejecución isocrática del tampón anterior, recogiéndose el eluyente en fracciones de 1,0 ml. Se ejecutan las fracciones con lecturas de DO280 significativas en otro gel de Tris glicina al 12%. Se agrupan los tubos de picos con GST-cMET y se lee la DO280 con el tampón de columna enumerado como anteriormente como tampón de blanco.
La fosforilación de la GST-cMET purificada se realiza incubando la proteína durante 3 h a TA con lo siguiente:
Concentración final a) ATP 100 mM (Sigma n.º A7699) 25 mM b) MgCl2 1,0 M (Sigma n.º M-0250) 100 mM
c) Ortovanadato de sodio 200 mM (Sigma n.º S-6508) 15 mM d) Tris-HCl 1,0 M, pH 7,00 (en interno) 50 mM e) H2O f) GST-cMET 0,2-0,5 mg/ml
Tras la incubación, se concentró la disolución en un concentrador de 20 ml Vivaspin hasta un volumen inferior a 2,00 ml. Se aplica la disolución a la misma columna Superdex 75 16/60 usada anteriormente tras la reequilibración. Se eluye la GST-cMET tal como se describió anteriormente. Se ejecutan las fracciones de elución correspondientes al primer pico eluido en el cromatograma en un gen de Tris glicina al 12%, como anteriormente, para identificar las fracciones con GST-cMET. Se agrupan las fracciones y se lee la señal de DO280 con el tampón de columna usado como blanco.
Se prepara un tampón de reacción de cinasa tal como sigue:
Por 1 l HEPES 60 mM PH 7,4 disolución madre 1 M 16,7 X 60 ml NaCI 50 mM disolución madre 5 M 100 X 10 ml MgCl2 20 mM disolución madre 1 M 50 X 20 ml MnCl2 5 mM disolución madre 1 M 200 X 5 ml
Cuando se lleva a cabo el ensayo, se añade de manera reciente:
DTT 2 mM disolución madre 1 M 500 X BSA al 0,05% disolución madre al 5% 100 X Na3OV4 0,1 mM disolución madre 0,1 M 1000 X
El tampón HTRF contiene:
Tris-HCl 50 mM (PH 7,5), NaCl 100 mM, BSA al 0,1%, Tween 20 al 0,05%, EDTA 5 mM, SA-APC recién añadido (conjugado de estreptavidina-aloficocianina PJ25S Phycolink, Prozyme Inc.) y Eu-PT66 (anticuerpo antifosforotirosina marcado con Eu-W 1024 PT66, AD0069, lote 168465, Perkin-Elmer Inc.) hasta alcanzar la concentración final:
Eu-PT66 0,1 nM final
SA-APC 11 nM final
Métodos:
1.
Diluir la enzima GST-cMet (P) en tampón de cinasa tal como sigue:
Preparar disolución de trabajo de GST-cMet (P) 8 nM (de 7,32 µM a 8 nM, 915 X, de 10 µl a 9,15 ml). En una placa transparente de 96 pocillos [Costar n.º 3365] añadir 100 µl en once columnas, en una columna añadir 100 µl de tampón reacción de cinasa solo.
2.
Preparación de la placa de ensayo:
Usar Biomek FX para transferir 10 µl de enzima GST-cMet (P) 8 nM, 48,4 µl de tampón de reacción de cinasa, 1,6 µl de compuesto (en DMSO) (concentración inicial a 10 mM, 1 mM y 0,1 mM, dilución secuencial 1:3 hasta alcanzar 10 puntos de prueba) en una placa transparente de 96 pocillos de Costar [Costar n.º 3365], mezclar varias veces. Entonces incubar la placa a TA durante 30 min.
3.
Preparar la disolución de trabajo de gastrina y ATP en tampón de reacción de cinasa tal como sigue:
Preparar disolución de trabajo de gastrina 4 µM y ATP 16 µM
Por 10 ml Disolución madre de gastrina 4 µM (de 500 µMa4 µM,125X) 80 µl Disolución madre de ATP 16 µM (de 1000 µMa 16 µM, 62,5 X) 160 µl
Usar Biomek FX para añadir 20 µl de disolución de trabajo de ATP y gastrina a la placa de ensayo para iniciar la reacción, incubar la placa a TA durante 1 h.
4. Trasferir 5 µl de producto de reacción al final de 1 h a 80 µl de tampón HTRF en una placa negra [Costar n.º 3356], leer en Discover tras 30 min de incubación.
Resumen de las condiciones de ensayo: KMATP* -6 µM Se determinaron KM ATP, KM gastrina para diversas enzimas mediante métodos de marcaje con HTRF/33P y HTRF.
[ATP]
- 4 µM
KM gastrina/p(EY)
- 3,8 µM
[gastrina]
- 1 µM
[enzima]
- 1 nM
Los ejemplos 1-28, 30, 33-34, 36-37 y 39-48 (no según la invención) presentaron actividad con valores de CI50 inferiores a 0,5 µM.
Ensayo de autofosforilación basado en células de c-Met
Se obtienen células PC3 humanas y CT26 de ratón de la ATCC. Se cultivaron las células en un medio de crecimiento que contenía RPMI 1640, penicilina/estreptomicina/glutamina (1X) y FBS al 5%. Se sembraron en placa 2 x 104 células en medio por pocillo en una placa de 96 pocillos y se incubaron a 37ºC durante la noche. Se privaron de suero las células reemplazando el medio de crecimiento por medio básico (DMEM con bajo contenido en glucosa
+ BSA 0,1, 120 µl por pocillo) a 37ºC durante 16 h. Se diluyeron en serie los compuestos (o bien 1 mM o bien 0,2 mM) en el 100% de DMSO (1:3) 3333 veces en una placa de 96 pocillos, diluyendo 1:3 con DMSO desde la columna 1 hasta la 11 (las columnas 6 y 12 no reciben compuesto). Se diluyeron las muestras de compuesto (2,4 µl por pocillo) con medio básico (240 µl) en una placa de 96 pocillos. Se lavaron las células una vez con medio básico (GIBCO, DMEM 11885-076), luego se añadió disolución de compuesto (100 µl). Se incubaron las células a 37ºC durante 1 h. Se diluyó una disolución (2 mg/ml) de CHO-HGF (7,5 µl) con 30 ml de medio básico para proporcionar una concentración final de 500 ng/ml. Se transfirió este medio que contenía HGF (120 µl) a una placa de 96 pocillos. Se añadieron los compuestos (1,2 µl) al medio que contenía HGF y se mezcló bien. Se añadió la mezcla de medio/HGF/compuesto (100 µl) a las células (concentración de HGF final -250 ng/ml), luego se incubó a 37ºC durante 10 min. Se preparó un tampón de lisado celular (20 ml) que contenía Triton X-100 al 1%, Tris 50 mM pH 8,0, NaCl 100 mM, inhibidor de proteasas (Sigma, n.º P-8340) 200 µl, inhibidor de proteasas de Roche (completo, n.º 1697-498) 2 comprimidos, inhibidor de fosfatasa II (Sigma, n.º P-5726) 200 µl, y una disolución de vanadato de sodio (que contenía 900 µl de PBS, 100 µl de NaVO3 300 mM, 6 µl de H2O2 (disolución madre al 30%) y se agitó a TA durante 15 min) (90 µl). Se lavaron las células una vez con 1X PBS enfriado con hielo (GIBCO, n.º 14190-136), luego se añadió tampón de lisis (60 µl) y se incubaron las células en hielo durante 20 min.
Se realizó el ensayo de IGEN tal como sigue: Se preincubaron perlas de estreptavidina Dynabeads M-280 con anticuerpo anti-HGFR humano biotinilado (240 µl de anticuerpo anti-HGFR humano (R&D System, BAF527 o BAF328) a 100 µg/ml + 360 µl de perlas (IGEN n.º 10029 + 5,4 µl de tampón -PBS/BSA al 1%/Tween20 al 0,1%) mediante rotación durante 30 min a TA. Se transfirieron las perlas de anticuerpo (25 µl) a una placa de 96 pocillos. Entonces se transfirió la disolución de lisado celular (25 µl) y se agitó la placa a TA durante 1 h. Se añadió anticuerpo anti-fosfotirosina 4G10 (Upstate 05-321) (19,7 µl de anticuerpo + 6 ml de 1X PBS) (12,5 µl) a cada pocillo, luego se incubó durante 1 h a TA. Se añadió anticuerpo anti-IgG de ratón ORI-Tag (ORIGEN n.º 1 10087) (24 µl de anticuerpo + 6 ml de tampón) (12,5 µl) a cada pocillo, luego se incubó a TA durante 30 min. Se añadió 1X PBS (175 µl) a cada pocillo y se leyó la electroluminiscencia mediante un instrumento IGEN M8. Se analizaron los datos sin procesar usando una ecuación de ajuste de 4 parámetros en XLFit. Entonces se determinan los valores de CI50 usando el software Grafit. Los ejemplos 2, 4, 6-8, 11, 13, 15-21, 23-26, 36-37, 39, 41 y 43-44 (no según la invención) presentaban actividad en células PC3 con valores de CI50 inferiores a 1,0 µM. Los ejemplos 2, 4, 6-8, 11-13, 15-21, 23-26, 36-37, 41 y 43-44 (no según la invención) presentaban actividad en células CT26 con valores de CI50 inferiores a 1,0 µM.
rHu-bFGF: Concentración madre de 180 ng/µl: R&D rHu-bFGF: Se añadieron 139 µl del vehículo apropiado anterior al vial liofilizado de 25 µg. 13,3 µl del vial de disolución madre [180 ng/µl] y se añadieron 26,6 µl de vehículo para producir una concentración final de concentración de 3,75 µM.
Preparación del disco de nitro-celulosa: Se cortó la punta de una aguja de calibre 20 de forma cuadrada y se biseló con papel de lija para crear un punzón. Entonces se usó esta punta para cortar discos de ≅ 0,5 mm de diámetro a partir de una lámina de papel de filtro de nitrocelulosa (Gelman Sciences). Entonces se colocaron los discos preparados en tubos de microcentrífuga Eppendorf que contenían disoluciones de o bien BSA al 0,1% en vehículo de PBS, rHu-VEGF 10 µM (R&D Systems, Minneapolis, MN) o bien rHu-bFGF 3,75 µM (R&D Systems, Minneapolis, MN) y se permitió que se empaparan durante 45-60 min antes de su uso. Cada disco de filtro de nitrocelulosa absorbe aproximadamente 0,1 µl de disolución.
En el ensayo de microbolsillo de rata, los compuestos de la presente invención inhibirán la angiogénesis a una dosis de menos de 50 mg/kg/día.
Modelo tumoral Se expanden células A431 (ATCC) en cultivo, se recogen y se inyectan por vía subcutánea en ratones desnudos hembra de 5-8 semanas de edad (CD1 nu/nu, Charles River Labs) (n = 5-15). La administración posterior de compuesto mediante sonda nasogástrica oral (10-200 mpk/dosis) comienza en cualquier momento desde el día 0 hasta el día 29 tras la exposición a células tumorales y continúa generalmente o bien una vez o bien dos veces al día durante la duración del experimento. Se sigue la progresión del crecimiento tumoral mediante mediciones con calibre tridimensionales y se registra como una función del tiempo. Se realiza el análisis estadístico inicial mediante análisis de la varianza de mediciones repetidas (RMANOVA), seguido por pruebas a posteriori de Scheffe para comparaciones múltiples. Vehículo solo (Ora-Plus, pH 2,0) es el control negativo. Los compuestos de la presente invención serán activos a dosis inferiores a 150 mpk.
Modelos tumorales
Se expanden células tumorales de glioma humano (células U87MG, ATCC) en cultivo, se recogen y se inyectan por vía subcutánea en ratones desnudos hembra de 5-8 semanas de edad (CDl nu/nu, Charles River Labs) (n=10). La administración posterior de compuesto mediante sonda nasogástrica oral o por vía i.p. (10-100 mpk/dosis) comienza en cualquier momento desde el día 0 hasta el día 29 tras la exposición a células tumorales y continúa generalmente
o bien una vez o bien dos veces al día durante la duración del experimento. Se sigue la progresión del crecimiento tumoral mediante mediciones con calibre tridimensionales y se registra como una función del tiempo. Se realiza el análisis estadístico inicial mediante análisis de la varianza de mediciones repetidas (RMANOVA), seguido por pruebas a posteriori de Scheffe para comparaciones múltiples. Vehículo solo (captisol, o similar) es el control negativo. Los compuestos de la presente invención serán activos a 150 mpk.
Se expanden células de adenocarcinoma gástrico humano (células MKN45, ATCC) en cultivo, se recogen y se inyectan por vía subcutánea en ratones desnudos hembra de 5-8 semanas de edad (CDl nu/nu, Charles River Labs) (n=10). La administración posterior de compuesto mediante sonda nasogástrica oral o por vía i.p. (10-100 mpk/dosis) comienza en cualquier momento desde el día 0 hasta el día 29 tras la exposición a células tumorales y continúa generalmente o bien una vez o bien dos veces al día durante la duración del experimento. Se sigue la progresión del crecimiento tumoral mediante mediciones con calibre tridimensionales y se registra como una función del tiempo. Se realiza el análisis estadístico inicial mediante análisis de la varianza de mediciones repetidas (RMANOVA), seguido por pruebas a posteriori de Scheffe para comparaciones múltiples. Vehículo solo (captisol, o similar) es el control negativo. Los compuestos de la presente invención serán activos a 150 mpk.
FORMULACIONES
También se engloba dentro de esta invención una clase de composiciones farmacéuticas que comprende los compuestos activos de la invención actual en asociación con uno o más portadores y/o diluyentes y/o adyuvantes no tóxicos, farmacéuticamente aceptables (denominados colectivamente en el presente documento materiales “portadores”) y, si se desea, otros principios activos. Los compuestos activos de la presente invención pueden administrarse por cualquier vía adecuada, preferiblemente en forma de una composición farmacéutica adaptada a tal vía, y en una dosis eficaz para el tratamiento previsto. Los compuestos y las composiciones de la presente invención pueden administrarse, por ejemplo, por vía oral, por vía mucosa, por vía tópica, por vía rectal, por vía pulmonar tal como mediante pulverización de inhalación, o por vía parenteral incluyendo por vía intravascular, por vía intravenosa, por vía intraperitoneal, por vía subcutánea, por vía intramuscular, por vía intraesternal y técnicas de infusión, en formulaciones unitarias de dosificación que contienen portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables convencionales.
Los compuestos farmacéuticamente activos de esta invención pueden procesarse según métodos convencionales de farmacia para producir agentes medicinales para su administración a pacientes, incluyendo seres humanos y otros mamíferos.
Para administración oral, la composición farmacéutica puede estar en forma de, por ejemplo, un comprimido, una cápsula, una suspensión o un líquido. La composición farmacéutica se prepara preferiblemente en forma de una unidad de dosificación que contiene una cantidad particular del principio activo. Ejemplos de tales unidades de dosificación son comprimidos o cápsulas. Por ejemplo, estos pueden contener una cantidad de principio activo de desde aproximadamente 1 hasta 2000 mg, preferiblemente desde aproximadamente 1 hasta 500 mg. Una dosis diaria adecuada para un ser humano u otro mamífero puede variar ampliamente dependiendo del estado del paciente y otros factores, pero una vez más, puede determinarse usando métodos de rutina.
La cantidad de compuestos que se administran y el régimen de dosificación para tratar un estado patológico con los compuestos y/o las composiciones de esta invención depende de una variedad de factores, incluyendo la edad, el peso, el sexo y el estado médico del sujeto, el tipo de enfermedad, la gravedad de la enfermedad, la vía y frecuencia de administración, y el compuesto particular empleado. Por tanto, el régimen de dosificación puede variar ampliamente, pero puede determinarse rutinariamente usando métodos convencionales. Puede ser apropiada una dosis diaria de aproximadamente 0,01 a 500 mg/kg, preferiblemente entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 50 mg/kg, y más preferiblemente de aproximadamente 0,01 y aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal. La dosis diaria puede administrarse en de una a cuatro dosis al día.
Para fines terapéuticos, los compuestos activos de esta invención se combinan habitualmente con uno o más adyuvantes apropiados para la vía de administración indicada. Si se administran por vía oral, los compuestos pueden mezclarse con lactosa, sacarosa, polvo de almidón, ésteres de celulosa de ácidos alcanoicos, ésteres alquílicos de celulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y calcio de ácidos fosfórico y sulfúrico, gelatina, goma arábiga, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, y/o poli(alcohol vinílico), y luego comprimirse para dar comprimidos o encapsularse para su administración conveniente. Tales cápsulas o comprimidos pueden contener una formulación de liberación controlada tal como puede proporcionarse en una dispersión de compuesto activo en hidroxipropilmetilcelulosa.
En el caso de psoriasis y otros estados cutáneos, puede ser preferible aplicar una preparación tópica de compuestos de esta invención a la zona afectada de dos a cuatro veces al día.
Las formulaciones adecuadas para administración tópica incluyen preparaciones líquidas o semilíquidas adecuadas para la penetración a través de la piel (por ejemplo, linimentos, lociones, pomadas, cremas o pastas) y gotas adecuadas para su administración al ojo, el oído o la nariz. Una dosis tópica adecuada de principio activo de un compuesto de la invención es de 0,1 mg a 150 mg administrada de una a cuatro, preferiblemente una o dos veces al día. Para administración tópica, el principio activo puede comprender desde el 0,001% hasta el 10% p/p, por ejemplo, desde el 1% hasta el 2% en peso de la formulación, aunque puede comprender tanto como el 10% p/p, pero preferiblemente no más del 5% p/p, y más preferiblemente desde el 0,1% hasta el 1% de la formulación.
Cuando se formulan en una pomada, los principios activos pueden emplearse con una base de pomada o bien parafínica o bien miscible con agua. Alternativamente, los principios activos pueden formularse en una crema con una base de crema de aceite en agua. Si se desea, la fase acuosa de la base de crema puede incluir, por ejemplo al menos el 30% p/p de un alcohol polihidroxilado tal como propilenglicol, butano-1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol, polietilenglicol y mezclas de los mismos. La formulación tópica puede incluir deseablemente un compuesto, que potencia la absorción o penetración del principio activo a través de la piel u otras zonas afectadas. Los ejemplos de tales potenciadores de la penetración dérmica incluyen DMSO y análogos relacionados.
Los compuestos de esta invención también pueden administrarse mediante un dispositivo transdérmico. Preferiblemente la administración transdérmica se logrará usando un parche del tipo o bien de depósito o bien de membrana porosa o de una variedad de matriz sólida. En cualquier caso, el agente activo se administra de manera continua desde el depósito o las microcápsulas a través de una membrana al adhesivo permeable a agente activo, que está en contacto con la piel o la mucosa del receptor. Si el agente activo se absorbe a través de la piel, se administra un flujo controlado y predeterminado del agente activo al receptor. En el caso de microcápsulas, el agente de encapsulación también puede funcionar como membrana.
La fase oleosa de las emulsiones de esta invención puede estar constituida por componentes conocidos de una manera conocida. Aunque la fase puede comprender meramente un emulsionante, puede comprender una mezcla de al menos un emulsionante con una grasa o un aceite o con tanto una grasa como un aceite. Preferiblemente, se incluye un emulsionante hidrófilo junto con un emulsionante lipófilo, que actúa como estabilizante. Se prefiere también incluir tanto un aceite como una grasa. Conjuntamente, el/los emulsionante(s) con o sin estabilizante(s) constituye(n) la denominada cera emulsionante, y la cera junto con el aceite y la grasa constituyen la denominada base de pomada emulsionante, que forma la fase dispersada oleosa de las formulaciones de crema. Los emulsionantes y estabilizadores de la emulsión adecuados para su uso en la formulación de la presente invención incluyen Tween 60, Span 80, alcohol cetoestearílico, alcohol miristílico, monoestearato de glicerilo, laurilsulfato de sodio, diestearato de glicerilo solo o con una cera, u otros materiales bien conocidos en la técnica.
La elección de aceites o grasas adecuados para la formulación se basa en el logro de las propiedades cosméticas deseadas, puesto que la solubilidad del compuesto activo en la mayoría de los aceites que van a usarse probablemente en formulaciones de emulsión farmacéuticas es muy baja. Por tanto, la crema debe ser preferiblemente un producto no graso, que no manche y lavable con consistencia adecuada para evitar fugas de tubos u otros recipientes. Pueden usarse ésteres alquílicos mono o dibásicos de cadena lineal o ramificada tales como di-isoadipato, estearato de isocetilo, diéster de propilenglicol de ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etilhexilo o una combinación de ésteres de cadena ramificada. Estos pueden usarse solos o en combinación dependiendo de las propiedades requeridas. Alternativamente, pueden usarse lípidos de alto punto de fusión tales como parafina blanda blanca y/o parafina líquida u otros aceites minerales.
Las formulaciones adecuadas para administración tópica al ojo también incluyen gotas oculares en las que los principios activos se disuelven o suspenden en un portador adecuado, especialmente un disolvente acuoso para los principios activos. Los principios activos están presentes preferiblemente en tales formulaciones en una concentración del 0,5 al 20%, ventajosamente del 0,5 al 10% y particularmente de aproximadamente el 1,5% p/p.
Las formulaciones para administración parenteral pueden estar en forma de disoluciones o suspensiones para inyección estériles isotónicas acuosas o no acuosas. Estas disoluciones y suspensiones pueden prepararse a partir de gránulos o polvos estériles usando uno o más de los portadores o diluyentes mencionados para su uso en las formulaciones para administración oral o usando cualquier otro agente de suspensión y agente humectante o de dispersión adecuado. Los compuestos pueden disolverse en agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, alcohol bencílico, cloruro de sodio, goma tragacanto y/o diversos tampones. Otros adyuvantes y modos de administración se conocen bien y ampliamente en la técnica farmacéutica. El principio activo puede administrarse también mediante inyección como una composición con portadores adecuados incluyendo solución salina, dextrosa o agua, o con ciclodextrina (es decir, Captisol), solubilización con codisolvente (es decir, propilenglicol) o solubilización micelar (es decir, Tween 80).
La preparación inyectable estéril también puede ser una suspensión o disolución inyectable estéril en un disolvente o diluyente aceptable por vía parenteral no tóxico, por ejemplo como una disolución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están agua, disolución de Ringer y disolución de cloruro de sodio isotónica. Además, se emplean convencionalmente aceites fijos, estériles como disolvente o medio de suspensión. Para este fin, puede emplearse cualquier aceite fijo insípido, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, ácidos grasos tales como ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables.
Para administración pulmonar, la composición farmacéutica puede administrarse en forma de un aerosol o con un inhalador incluyendo aerosol de polvo seco.
Pueden prepararse supositorios para administración rectal del fármaco mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado tal como manteca de cacao y polietilenglicoles que son sólidos a temperaturas habituales pero líquidos a la temperatura rectal y por tanto se fundirán en el recto y liberarán el fármaco.
Las composiciones farmacéuticas pueden someterse a operaciones farmacéuticas convencionales tales como esterilización y/o pueden contener adyuvantes convencionales, tales como conservantes, estabilizadores, agentes humectantes, emulsionantes, tampones, etc. Pueden prepararse adicionalmente comprimidos y pastillas con recubrimientos entéricos. Tales composiciones también pueden comprender adyuvantes, tales como agentes humectantes, edulcorantes, saborizantes y de perfume.
Lo anterior es meramente ilustrativo de la invención y no pretende limitar la invención a los compuestos dados a conocer. Se pretende que variaciones y cambios, que son obvios para un experto en la técnica, estén dentro del alcance y la naturaleza de la invención, que se definen en las reivindicaciones adjuntas.
No se esperan efectos toxicológicos inaceptables cuando se administren los compuestos de la presente invención según la presente invención.

Claims (17)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto que se selecciona de:
    o una sal del mismo.
  2. 2. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1 junto con un portador o 5 vehículo farmacéuticamente aceptable.
  3. 3.
    Compuesto según la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento de cáncer.
  4. 4.
    Compuesto para su uso según la reivindicación 3, que va a usarse en combinación con al menos un compuesto seleccionado de agentes de tipo antibiótico, agentes alquilantes, agentes antimetabolitos, agentes hormonales, agentes inmunológicos, agentes de tipo interferón y agentes misceláneos.
    10 5. Compuesto según la reivindicación 1, para su uso en la reducción del tamaño tumoral.
  5. 6.
    Compuesto según la reivindicación 1, para su uso en la reducción de la metástasis en un tumor.
  6. 7.
    Compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que es
  7. 8. Compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que es
  8. 9.
    Compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que es
  9. 10.
    Compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que es
  10. 11. Compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que es
  11. 12. Compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que es
  12. 13. Compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que es
  13. 14.
    Compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que es
  14. 15.
    Compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que es
  15. 16.
    Compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que es
  16. 17. Compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que es
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