JP2011509997A - 縮合複素環式誘導体およびc−Met阻害剤としての使用方法 - Google Patents
縮合複素環式誘導体およびc−Met阻害剤としての使用方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明は、医薬品の分野に属し、特に、癌を治療するための化合物、組成物、使用および方法に関する。
タンパク質キナーゼは、多種多様の細胞課程の調節に中心的役割を果たし、細胞機能の制御を維持するタンパク質の大ファミリーに相当する。このようなキナーゼの部分的なリストには、ab1、Akt、bcr−ab1、Blk、Brk、Btk、c−kit、c−Met、c−src、c−fms、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、cRaf1、CSF1R、CSK、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、Erk、Fak、fes、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Fgr、flt−1、Fps、Frk、Fyn、Hck、IGF−1R、INS−R、Jak、KDR、Lck、Lyn、MEK、p38、PDGFR、PIK、PKC、PYK2、ros、tie、tie2、TRK、Yes、およびZap70が含まれる。このようなキナーゼの阻害は、重要な治療標的になっている。
本発明の化合物は、c−Metの阻害剤である。
[式中、
Jは、NまたはCR3であり;
Wは、CR2bであり;
W*は、NまたはCR2bであり;
Xは、OまたはSであり;
ZおよびZ*は、独立に、−O−、−S(O)v−、または−NR5−であり;
Ra、Rb、RcおよびRdは、それぞれ独立に、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、−NO2、−CN、−NR5R5a、−OR4、−C(=O)R4、−C(=O)OR4;−C(=O)NR5R5a、−N(R5)C(=O)NR5R5a、−OC(=O)NR5R5a、−S(O)vR4、−S(O)2NR5R5a、−N(R5)SO2R4であり、これらのいずれも、原子価が許す場合、1個以上のR10基で任意に独立に置換されていてよく;
またはRaおよびRbは、これらが結合している炭素原子と一緒になって結合して、3−10員のシクロアルキル、3−10員のシクロアルケニル環、またはヘテロシクロ環を形成していてよく、これらのいずれも、原子価が許す場合、1個以上のR10基で任意に置換されていてよく;
またはRcおよびRdは、これらが結合している炭素原子と一緒になって結合して、3−10員のシクロアルキル、3−10員のシクロアルケニル環、またはヘテロシクロ環を形成していてよく、これらのいずれも、原子価が許す場合、1個以上のR10基で任意に置換されていてよく;
またはRaおよび/またはRbは、任意のRcまたはRdと結合して、部分的または完全に飽和した3−8員のシクロアルキル環またはヘテロシクロ環を形成していてよく、これらのいずれかは、原子価が許す場合、1個以上のR10基で任意に置換されていてよく;
またはRaおよびRbは、結合してカルボニル基を形成していてよく;
または同一の炭素原子に結合しているRcおよびRdは、結合してカルボニル基を形成していてよく;
R1は、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロであり、これらのいずれも、原子価が許す場合、1個以上のR10基で任意に独立に置換されていてよく;
R2は、
(i)H、ハロ、シアノ、ニトロ、または
(ii)アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、−OR4、−S(O)vR4、−NR5R5a、−C(=O)R4、−C(=S)R4、−C(=O)OR4、−C(=S)OR4、−C(=O)NR5R5a、−C(=S)NR5R5a、−N(R5)C(=O)NR5R5a、−N(R5)C(=S)NR5R5a、−N(R5)C(=O)R4、−N(R5)C(=S)R4、−OC(=O)NR5R5a、−OC(=S)NR5R5a、−SO2NR5R5a、−N(R5)SO2R4、−N(R5)SO2NR5R5a、−N(R5)C(=O)OR4、−N(R5)C(=S)OR4、−N(R5)SO2R4であり、これらのいずれも、原子価が許す場合、1個以上のR10基で任意に独立に置換されていてよく;
但し、式Iの化合物において、WおよびJが、両方ともNである場合、R2は、
(a)−NR5R5a(R5およびR5aは、独立に、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルである。);および
(b)基
(G1およびG2は、独立に、アルキル、シクロアルキルであり、またはG1およびG2は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、結合して、5から8員のヘテロシクロ環を形成する。)
以外であり;
R2a、R2bおよびR3は、出現毎に、H、ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、−OR4、−S(O)vR4、−NR5R5a、−C(=O)R4、−C(=S)R4、−C(=O)OR4、−C(=S)OR4、−C(=O)NR5R5a、−C(=S)NR5R5a、−N(R5)C(=O)NR5R5a、−N(R5)C(=S)NR5R5a、−N(R5)C(=O)R4、−N(R5)C(=S)R4、−OC(=O)NR5R5a、−OC(=S)NR5R5a、−SO2NR5R5a、−N(R5)SO2R4、−N(R5)SO2NR5R5a、−N(R5)C(=O)OR4、−N(R5)C(=S)OR4、−N(R5)SO2R4から独立に選択され、これらのいずれも、原子価が許す場合、1個以上のR10基で任意に独立に置換されていてよく;
R4は、出現毎に、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルから独立に選択され、これらのいずれも、原子価が許す場合、1個以上のR10基で任意に独立に置換されていてよく;
R5およびR5aは、出現毎に、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルから独立に選択され、これらのいずれも、原子価が許す場合、1個以上のR10基で任意に置換されていてよく;
またはR5およびR5aは、結合して、1個以上のR10で任意に置換されているヘテロシクロ環を形成していてよく;
R10は、出現毎に、独立に、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、−(アルキレン)m−OR4、−(アルキレン)m−S(O)vR4、−(アルキレン)m−NR5R5a、−(アルキレン)m−C(=O)R4、−(アルキレン)m−C(=S)R4、−(アルキレン)m−C(=O)OR4、−(アルキレン)m−OC(=O)R4、−(アルキレン)m−C(=S)OR4、−(アルキレン)m−C(=O)NR5R5a、−(アルキレン)m−C(=S)NR5R5a、−(アルキレン)m−N(R5)C(=O)NR5R5a、−(アルキレン)m−N(R5)C(=S)NR5R5a、−(アルキレン)m−N(R5)C(=O)R4、−(アルキレン)m−N(R5)C(=S)R4、−(アルキレン)m−OC(=O)NR5R5a、−(アルキレン)m−OC(=S)NR5R5a、−(アルキレン)m−SO2NR5R5a、−(アルキレン)m−N(R5)SO2R4、−(アルキレン)m−N(R5)SO2NR5R5a、−(アルキレン)m−N(R5)C(=O)OR4、−(アルキレン)m−N(R5)C(=S)OR4、または−(アルキレン)m−N(R5)SO2R4であり;
ここで、前記アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、1個以上の−(アルキレン)m−OR4、−(アルキレン)m−S(O)vR4、−(アルキレン)m−NR5R5a、−(アルキレン)m−C(=O)R4、−(アルキレン)m−C(=S)R4、−(アルキレン)m−C(=O)OR4、−(アルキレン)m−OC(=O)R4、−(アルキレン)m−C(=S)OR4、−(アルキレン)m−C(=O)NR5R5a、−(アルキレン)m−C(=S)NR5R5a、−(アルキレン)m−N(R5)C(=O)NR5R5a、−(アルキレン)m−N(R5)C(=S)NR5R5a、−(アルキレン)m−N(R5)C(=O)R4、−(アルキレン)m−N(R5)C(=S)R4、−(アルキレン)m−OC(=O)NR5R5a、−(アルキレン)m−OC(=S)NR5R5a、−(アルキレン)m−SO2NR5R5a、−(アルキレン)m−N(R5)SO2R4、−(アルキレン)m−N(R5)SO2NR5R5a、−(アルキレン)m−N(R5)C(=O)OR4、−(アルキレン)m−N(R5)C(=S)OR4、または−(アルキレン)m−N(R5)SO2R4でさらに独立に置換されていてよく;
さらにここで、同一の原子に結合しているまたは隣接した原子に結合している任意の2個のR10基は、結合して、任意に置換されている3−8員環系を形成していてよく;
mは、0または1であり;
nは、0、1または2であり;
qおよびtは、それぞれ独立に、0または1であり;
vは、0、1または2である。]。
またはここで、R10aおよびR10bは、結合して、任意に置換されている3から8員環系を形成している。
(a)ハロ、アルキニル、−C(=O)NR5R5a、−N(R5)C(=O)R4または−N(R5)C(=O)OR4(これらのいずれも、原子価が許す場合、1個以上のR10基で任意に独立に置換されていてよい。);および
(b)
ここで、変数Ra、Rb、Rc、Rd、R2、R2a、R2b、およびZ*は、先に定義された通りであり、但し、式IEの化合物において、R2は、基
ここで、G1およびG2は、独立に、アルキル、シクロアルキルであり、またはG1およびG2は、これらが結合している窒素原子と一緒になって結合して、5から8員ヘテロシクロ環を形成し;さらにここで、
qは、0、1、2または3であり;
n*は、0、1または2であり;
t*は、0または1であり、
U1、U2、U3およびU4は、それぞれ独立に、C、またはNであり;
R10cは、出現毎に、先に記載のR10の定義において挙げられた基から独立に選択される。
ここで、G1およびG2は、独立に、アルキル、シクロアルキルであり、またはG1およびG2は、これらが結合している窒素原子と一緒になって結合して、5から8員ヘテロシクロ環を形成する。式IEAおよびIFAの好ましい化合物には、上記の好ましいR2基のいずれかを有する化合物が含まれる。
ここで、G1およびG2は、独立に、アルキル、シクロアルキルであり、またはG1およびG2は、これらが結合している窒素原子と一緒になって結合して、5から8員ヘテロシクロ環を形成する。式IGおよびIHの好ましい化合物には、上記の好ましいR2基のいずれかを有する化合物が含まれる。
本発明の化合物は、それだけには限らないが、血管形成に関連する疾患の予防または治療のために有用である。本発明の化合物は、c−Met阻害活性を有する。本発明の化合物は、抗新生組織形成剤として治療においてまたはHGFの有害作用を最小化するために有用である。
「血管形成」は、組織潅流に役立つ既存血管床の任意の改変または新たな脈管構造の形成として定義される。これには、組織の血液潅流を改善するための既存血管からの内皮細胞の出芽による新たな血管の形成またはサイズ、成熟、方向または流れ特性を変えるための既存血管のリモデリングが含まれる。
本発明の化合物は、単独の活性医薬品として投与することができるが、これらは、1種以上の本発明の化合物または他の薬剤と組み合わせて使用することもできる。組合せとして投与される場合、治療薬は、同じ時間にもしくは異なる時間に逐次的に投与される別々の組成物として製剤化することができ、または治療薬は、単一の組成物として与えることができる。
AMG 706(モテサニブジホスフェート);
N−(4−クロロフェニル)−4−(4−ピリジニルメチル)−1−フタラジンアミン;
4−[4−[[[[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]カルボニル]アミノ]フェノキシ]−N−メチル−2−ピリジンカルボキサミド;
N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−5−[(5−フルオロ−1,2−ジヒドロ−2−オキソ−3H−インドール−3−イリデン)メチル]−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
3−[(4−ブロモ−2,6−ジフルオロフェニル)メトキシ]−5−[[[[4−(1−ピロリジニル)ブチル]アミノ]カルボニル]アミノ]−4−イソチアゾールカルボキサミド;
N−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−7−[(1−メチル−4−ピペリジニル)メトキシ]−4−キナゾリンアミン;
3−[5,6,7,13−テトラヒドロ−9−[(1−メチルエトキシ)メチル]−5−オキソ−12H−インデノ[2,1−a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−12−イル]プロピルエステルN,N−ジメチル−グリシン;
N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチル]チオ]−2−チアゾリル]−4−ピペリジンカルボキサミド;
N−[3−クロロ−4−[(3−フルオロフェニル)メトキシ]フェニル]−6−[5−[[[2−(メチルスルホニル)エチル]アミノ]メチル]−2−フラニル]−4−キナゾリンアミン
4−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−N−[4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−フェニル]ベンズアミド
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−6−[3−(4−モルホリニル)プロポキシ]−4−キナゾリンアミン
N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)−4−キナゾリンアミン
N−(3−((((2R)−1−メチル−2−ピロリジニル)メチル)オキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−((3−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル)アミノ)−3−ピリジンカルボキサミド;
2−(((4−フルオロフェニル)メチル)アミノ)−N−(3−((((2R)−1−メチル−2−ピロリジニル)メチル)オキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−ピリジンカルボキサミド;
N−[3−(アゼチジン−3−イルメトキシ)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−2−(4−フルオロ−ベンジルアミノ)−ニコチンアミド。
2−((4−ピリジニルメチル)アミノ)−N−(3−(((2S)−2−ピロリジニルメチル)オキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−ピリジンカルボキサミド;
N−(3−(1,1−ジメチルエチル)−1H−ピラゾール−5−イル)−2−((4−ピリジニルメチル)アミノ)−3−ピリジンカルボキサミド;
N−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−6−イル)−2−((4−ピリジニルメチル)アミノ)−3−ピリジンカルボキサミド;
N−(3−((((2S)−1−メチル−2−ピロリジニル)メチル)オキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−((4−ピリジニルメチル)アミノ)−3−ピリジンカルボキサミド;
2−((4−ピリジニルメチル)アミノ)−N−(3−((2−(1−ピロリジニル)エチル)オキシ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−ピリジンカルボキサミド;
N−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−2−((4−ピリジニルメチル)アミノ)−3−ピリジンカルボキサミド;
N−(4−(ペンタフルオロエチル)−3−(((2S)−2−ピロリジニルメチル)オキシ)フェニル)−2−((4−ピリジニルメチル)アミノ)−3−ピリジンカルボキサミド;
N−(3−((3−アゼチジニルメチル)オキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−((4−ピリジニルメチル)アミノ)−3−ピリジンカルボキサミド;
N−(3−(4−ピペリジニルオキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−((2−(3−ピリジニル)エチル)アミノ)−3−ピリジンカルボキサミド;
N−(4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−7−イル)−2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)−ニコチンアミド;
2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)−N−[3−(1−メチルピロリジン−2−イルメトキシ)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−ニコチンアミド;
N−[1−(2−ジメチルアミノ−アセチル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル]−2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)−ニコチンアミド;
2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)−N−[3−(ピロリジン−2−イルメトキシ)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−ニコチンアミド;
N−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)−ニコチンアミド;
N−(4,4−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−7−イル)−2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)−ニコチンアミド;
N−[4−(tert−ブチル)−3−(3−ピペリジルプロピル)フェニル][2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)(3−ピリジル)]カルボキサミド;
N−[5−(tert−ブチル)イソオキサゾール−3−イル][2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)(3−ピリジル)]カルボキサミド;および
N−[4−(tert−ブチル)フェニル][2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)(3−ピリジル)]カルボキサミド。
本発明の化合物は、WO08/008539(その全体が参照により本明細書に組み込まれる。)に記載されている一般的手順に従って、さらには以下に記載される実施例の化合物において示される手順に従って合成することができる。
HOAc − 酢酸
MeCN、CH3CN − アセトニトリル
NH3 − アンモニア
NH4Cl − 塩化アンモニウム
Ar − アルゴン
HBTA − O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HATU − O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
PyBop − ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
Pd2(dba)3 − ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム
BINAP − 2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル
TEAC − ビス(テトラ−エチルアンモニウム)カーボネート
BBr3 − 三臭化ホウ素
BSA − ウシ血清アルブミン
Br2 − 臭素
BOC − ブチルオキシカルボニル
Cs2CO3 − 炭酸セシウム
CHCl3 − クロロホルム
CDCl3 − 重水素化クロロホルム
Cu − 銅
CuI − ヨウ化銅(I)
Et2O − ジエチルエーテル
DBU − 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
DIBAL − 水素化ジイソブチルアルミニウム
DIAD − ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
DIEA − ジイソプロピルエチルアミン
DMF − ジメチルホルムアミド
DMAP − 4−ジメチルアミノピリジン
DMSO − ジメチルスルホキシド
EDC、EDCI − 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド
dppa − ジフェニルホスホリルアジド
EtOAc − 酢酸エチル
FBS − ウシ胎仔血清
g − グラム
h − 時間
HBr − 臭化水素酸
HCl − 塩酸
HOBt − 1−ヒドロキシベンゾトリアゾールヒドレート
H2 − 水素
H2O2 − 過酸化水素
Fe − 鉄
LiHMDS − リチウムビス(トリメチルシリル)−アミド
LDA − リチウムジイソプロピルアミド
MCPBA − メタ−クロロ過安息香酸
MgSO4 − 硫酸マグネシウム
MeOH、CH3OH − メタノール
MeI − ヨウ化メチル
CH2Cl2、DCM − 塩化メチレン
NMP − N−メチルピロリジノン
ML、ml − ミリリットル
N2 − 窒素
Pd/C − パラジウム炭素
Pd(OAc)2 − 酢酸パラジウム
Pd(OH)2 − 水酸化パラジウム
Pd(PPh3)4 − テトラキストリフェニルホスフィンパラジム
Pd(dppf)Cl2 − 1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムクロリド
PBS − リン酸緩衝生理食塩水
POCl3 − オキシ塩化リン
K2CO3 − 炭酸カリウム
KOH − 水酸化カリウム
RT − 室温
NaHCO3 − 炭酸水素ナトリウム
NaBH4 − 水素化ホウ素ナトリウム
NaBH3CN − シアノ水素化ホウ素ナトリウム
NaOtBu − ナトリウムtert−ブトキシド
NaOH − 水酸化ナトリウム
NaClO2 − 亜塩素酸ナトリウム
NaCl − 塩化ナトリウム
NaHPO4 − リン酸ナトリウム
NaH − 水素化ナトリウム
NaI − ヨウ化ナトリウム
Na2SO4 − 硫酸ナトリウム
TBTU − O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
THF − テトラヒドロフラン
Et3N、TEA − トリエチルアミン
TFA − トリフルオロ酢酸
P(t−bu)3 − トリ(tert−ブチル)ホスフィン
H2O − 水
(R)−N−((6−(3,5−ジフルオロフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)メチル)−7−(ピロリジン−2−イルメトキシ)−1,5−ナフチリジン−4−アミン
a)(R)−tert−ブチル2−((8−((6−(3,5−ジフルオロフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)メチルアミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イルオキシ)メチル)ピロリジン−1−カルボキシレートを方法Dに従って調製した。
b)(R)−N−((6−(3,5−ジフルオロフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)メチル)−7−(ピロリジン−2−イルメトキシ)−1,5−ナフチリジン−4−アミン。7−メトキシ−4−((6−(6−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)メトキシ)キノリンを調製するために使用した手順に従い、(R)−tert−ブチル2−((8−((6−(3,5−ジフルオロフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)メチルアミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イルオキシ)メチル)ピロリジン−1−カルボキシレートから、標題化合物を調製した。m/z:489(M+H)。C25H22F2N8Oの計算値−488。
(S)−N−((6−(3,5−ジフルオロフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)メチル)−7−(ピロリジン−2−イルメトキシ)−1,5−ナフチリジン−4−アミン
(R)−N−((6−(3,5−ジフルオロフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)メチル)−7−(ピロリジン−2−イルメトキシ)−1,5−ナフチリジン−4−アミンと同様の方法で、標題化合物を調製した。m/z:489(M+H)。C25H22F2N8Oの計算値−488。
7−メトキシ−N−((6−(2−モルホリノチアゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)メチル)−1,5−ナフチリジン−4−アミン
1)4−(4−ブロモチアゾール−2−イル)モルホリン
2)4−(4−(トリメチルスタンニル)チアゾール−2−イル)モルホリン
3)ビス−tert−ブチル(6−クロロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)メチルカルバメート
4)(6−(2−モルホリノチアゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)メチルジ−tert−ブチルカルバメート
5)7−メトキシ−N−((6−(2−モルホリノチアゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)メチル)−1,5−ナフチリジン−4−アミン
5−クロロ−2,3−ジフルオロピリジン(0.069ml、0.67mmol)、X−Phos(0.045g、0.094mmol)および酢酸パラジウム(II)(0.011g、0.047mmol)を1,4−ジオキサン(0.2M、3.4mL)中で合わせた。反応容器に、3−メチル−5−(トリメチルスタンニル)イソチアゾール(0.53g、2.0mmol)を加え、アルゴンでパージした後、反応物を100℃で2時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。粗製物を最少量のDCMに溶解し、MPLC(最初に100%EtOAcで、続いてヘキサン中20%EtOAc−定組成で溶離する)により精製して、2,3−ジフルオロ−5−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)ピリジン(0.139g、収率98%)を黄色固体として得た。1−(4−メチル−6−フェニルピリダジン−3−イル)ヒドラジンと同様の手順を用いて、2,3−ジフルオロ−5−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)ピリジンを標題化合物に変換した。
酢酸パラジウム(II)(0.0375g、0.167mmol)、リン酸カリウム(2.13g、10.0mmol)、3,5−ジフルオロフェニルボロン酸(1.58g、10.0mmol)、X−Phos(0.159g、0.334mmol)および5−クロロ−2,3−ジフルオロピリジン(0.347ml、3.34mmol)の混合物を、1,4−ジオキサン(0.1M、33.4mL)および水(0.3M、11.0mL)で希釈し、窒素下100℃で45分間加熱した。反応物を真空で濃縮した。濃縮物を水で摩砕し、濾過し、MeCNで濯いだ。粗製の固体をジクロロメタンに溶解し、セライトのプラグ上で濾過して、残留物のパラジウムを廃棄した。物質を最少量のDCMに溶解し、MPLC(ヘキサン中0−10%EtOAcで溶離する)により精製して、5−(3,5−ジフルオロフェニル)−2,3−ジフルオロピリジンを得た。(S)−6−(1−(8−フルオロ−6−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)エチル)キノリンの合成における方法と同様の方法で、物質をヒドラジンに変換した。
1)1−(3−フルオロ−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)ヒドラジン
1−(3−フルオロ−5−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)ピリジン−2−イル)ヒドラジンと同様の方法(トリメチル−またはトリブチル−スタンナンのいずれかを用いる)を用いて、以下の化合物を調製した:
1−(3−フルオロ−5−(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)ピリジン−2−イル)ヒドラジンおよび1−(3−フルオロ−5−(3−トリフルオロメチルイソオキサゾール−5−イル)ピリジン−2−イル)ヒドラジン。
tert−ブチル2−(3−メトキシキノリン−6−イル)プロパノエート(0.865g、3.01mmol)をEtOAc(0.2M、15mL)に溶解し、HCl(g)(0.0915ml、3.01mmol)を溶液におよそ5分間吹き込んだ。反応容器を密封し、完結するまで室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して、2−(3−メトキシキノリン−6−イル)プロパン酸塩酸塩(0.805g、収率99.9%)をオレンジ固体として得た。
メチル2−(キノリン−6−イル)プロパノエート(0.868g、4.03mmol)のTHF(1.1M、3.7mL)中溶液に、−78℃でLiHMDS(THF中1M)(5.24ml、5.24mmol)を加えた。反応物を−78℃で約15分間撹拌し、次いでこれにN−フルオロベンゼンスルホンイミド(1.40g、4.44mmol)のTHF溶液(1.0M、4.5mL)を加えた。反応物を2時間かけて−10℃に加温した。反応物をセライトのプラグを通して濾過し、EtOAcで洗浄し、次いで濾液を真空で濃縮した。濃縮物をEtOAcで再度希釈し、飽和NH4Cl溶液で洗浄した。次いで水層をEtOAcで抽出し、有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製物を最少量のDCMに溶解し、MPLC(定組成40%EtOAc:ヘキサンで溶離する)により精製して、メチル2−フルオロ−2−(キノリン−6−イル)プロパノエート(0.709g、収率75.4%)を黄色油として得た。
有機スタンナンとして2−メトキシ−4−(トリブチルスタンニル)チアゾールを用い、続いて(6−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)メタンアミンにて記載した方法と同様にTFAの脱保護を行って、(6−(2−モルホリノチアゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)メチルジ−tert−ブチルカルバメートと同様の方法で、ジ−tert−ブチルカルボネート前駆物質である((6−(2−メトキシ−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)メチルジ−tert−ブチルカルバメート)を合成した。
4−((8−フルオロ−6−(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)メトキシ)−7−(2−メトキシエトキシ)キノリン
1)2−(7−ヒドロキシキノリン−4−イルオキシ)酢酸臭化水素酸塩
2)4−((8−フルオロ−6−(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)メトキシ)キノリン−7−オール
3)4−((8−フルオロ−6−(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)メトキシ)−7−(2−メトキシエトキシ)キノリン
窒素でフラッシュした15mLの密封管中、tert−ブチル(6−クロロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)メチルカルバメート(2.00g、7.0mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(0.58g、0.70mmol)およびヨウ化銅(I)(0.34g、1.8mmol)をMeCN(70mL)に希釈した。反応混合物に最初4−メチルペンタ−1−イン−3−オール(3.7ml、35mmol)を、続いてトリエチルアミン(25ml、176mmol)を加えた。次いで反応物を50℃で7.5時間加熱した。粗製物を最少量のDCMに溶解し、MPLC(2回)(0−10%MeOH/NH4OH:DCMで溶離する)により精製して、tert−ブチル(6−(3−ヒドロキシ−4−メチルペンタ−1−イニル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)メチルカルバメート(1.823g、収率75%)を薄茶褐色固体として得た。
tert−ブチル(6−(3−ヒドロキシ−4−メチルペンタ−1−イニル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)メチルカルバメート(1.82g、5.27mmol)および二酸化マンガン(活性化した)(9.16g、105mmol)をDCM(263mL)に溶解し、室温で2日かけて撹拌した。さらに二酸化マンガン(活性化した)(4.58g、52.7mmol)を加え、終夜撹拌を続けた。反応混合物をセライトのプラグ上で濾過し、DCMで洗浄し、真空で濃縮した後、tert−ブチル(6−(4−メチル−3−オキソペンタ−1−イニル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)メチルカルバメート(0.917g、収率50.7%)を得た。
tert−ブチル(6−(4−メチル−3−オキソペンタ−1−イニル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)メチルカルバメート(0.800g、2.33mmol)およびヒドロキシルアミン−O−スルホン酸(0.263g、2.33mol)の水(8.0mL)および1,4−ジオキサン(8.0mL)中水性混合物を、有機出発物質が完全に消費したことが観察されるまで0℃で撹拌した。次いで混合物を固体の炭酸水素ナトリウム(0.196g、2.33mmol)で注意深く処理し、続いて1.4Mヒドロ亜硫酸ナトリウム水溶液(1.83ml、2.56mmol)で処理した。反応物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、DCM(40mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。濃縮した粗製物を最少量のDCMに溶解し、MPLC(DCM中0−10%MeOH/NH4OHで溶離する)により精製して、tert−ブチル(6−(3−イソプロピルイソチアゾール−5−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)メチルカルバメート(0.196g、収率22.5%)を82%純度で得た。MS(ESI陽イオン)m/z:433.0(M+H)。C21H20N8OSの精密質量計算値:432.51。
1−(6−フェニルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−1−(キノリン−6−イル)エタノール
a)N−メトキシ−N−メチルキノリン−6−カルボキサミド
250mLのRBフラスコに、キノリン−6−カルボン酸(5.00g、28.9mmol)、DCM(100ml、1554mmol)、塩化オキサリル(3.79ml、43.3mmol)および数滴のDMFを仕込み、室温で2時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物をDCM(100ml、1554mmol)に溶解し、0℃に冷却し、次いでヒューニッヒ塩基(17.7ml、101mmol)およびN−メトキシメタンアミン塩酸塩(2.96g、30.3mmol)をゆっくり加えた。混合物を室温で16時間撹拌した(91463−3−1)。混合物をDCM(200mL)で希釈し、次いで水(250mL)、飽和NaHCO3(250mL)およびブライン(250mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して茶褐色油を得、これを2−6%MeOH/DCMで溶離するMPLCにより精製して、N−メトキシ−N−メチルキノリン−6−カルボキサミド(5.943g、収率95.2%)を茶褐色油として得た。
b)1−(キノリン−6−イル)エタノン
250mLのRBフラスコに、N−メトキシ−N−メチルキノリン−6−カルボキサミド(5.943g、27.5mmol)およびTHF(100ml、1220mmol)を仕込み、次いで0℃に冷却した。メチルマグネシウムブロミド(18.3ml、55.0mmol)を滴下添加し、混合物を室温に加温し、3時間撹拌した。反応は完全には完結していなかったので、さらにMeMgBr(3mL)を加え、混合物を終夜撹拌した。次いで混合物を2NのHClを用いて中和し、水層をDCM(200mL×2)およびEtOAc(200mL×2)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色油を得た。水層は多少の生成物を含んでいたので、層を濃縮し、次いで最初に水で、次いでMeOHで溶離する逆相C18カラムを通して濾過した。MeOH層を濃縮して黄色油を得、これを有機層からの黄色油と合わせた。合わせた部分を2−6%MeOH/DCMの勾配で溶離するMPLCにより精製した。1−(キノリン−6−イル)エタノン(4.074g、収率86.6%)を黄色油として単離し、これは放置すると固化した。
c)2−ブロモ−1−(キノリン−6−イル)エタノン臭化水素酸塩
250mLのRBフラスコに、1−(キノリン−6−イル)エタノン(3.82g、22.3mmol)および30%HBr/AcOH(45.0ml)を仕込んだ。臭素(1.14ml、22.1mmol)をゆっくり加えた。これを室温で4時間撹拌し、この時点で生成物(少量のジブロム化副生成物を含む)に完全に転化していることが観察された。反応混合物を濾過し、固体をEt2Oで洗浄して、2−ブロモ−1−(キノリン−6−イル)エタノン臭化水素酸塩(5.6359g、収率76.3%)を得た。化合物をさらには精製せずに次のステップに使用した。
d)(E)−N’−(6−クロロピリダジン−3−イル)−N,N−ジメチルホルムアミジン
500mLのRBフラスコに、6−クロロピリダジン−3−アミン(10.0g、77.2mmol)およびジメトキシ−N,N−ジメチルメタンアミン(206ml、1544mmol)を仕込み、還流冷却器を装着し、次いで110℃に3時間加熱し、次いで室温で16時間放置した。沈殿物を濾取した。母液を濃縮して黄色固体を得、これをEtOAcで摩砕し、集めた。固体を合わせて、(E)−N’−(6−クロロピリダジン−3−イル)−N,N−ジメチルホルムアミジン(11.81g、収率82.9%)を白色固体として得た。
e)(6−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)(キノリン−6−イル)メタノン
100mLのRBフラスコに、2−ブロモ−1−(キノリン−6−イル)エタノン(0.7011g、2.80mmol)、(E)−N’−(6−クロロピリダジン−3−イル)−N,N−ジメチルホルムアミジン(0.518g、2.80mmol)およびDMF(10.0ml、129mmol)を仕込み、還流冷却器を装着し、次いで105℃で3時間加熱した。反応混合物を濃縮し、次いでMeOHで摩砕して、(6−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)(キノリン−6−イル)メタノン(0.530g、1.72mmol、61%)を茶褐色固体として得た。
f)(6−フェニルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)(キノリン−6−イル)メタノン
48mLの密封管に、(6−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)(キノリン−6−イル)メタノン(0.530g、1.72mmol)、フェニルボロン酸(0.314g、2.58mmol)、炭酸セシウム(1.68g、5.15mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(0.0701g、0.0858mmol)、1,4−ジオキサン(6.31ml、73.8mmol)および水(1.11ml、61.8mmol)を仕込み、アルゴンでフラッシュし、密封し、次いで80℃の油浴中に8時間置いた。混合物を濃縮し、次いで水で、続いてMeOH/DCMで摩砕して、(6−フェニルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)(キノリン−6−イル)メタノンを赤褐色固体として得た。
g)1−(6−フェニルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−1−(キノリン−6−イル)エタノール
25mLのRBフラスコに、(6−フェニルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)(キノリン−6−イル)メタノン(0.200g、0.57mmol)およびTHF(2.00ml、24mmol)を仕込み、次いで0℃に冷却した。メチルマグネシウムブロミド(0.76ml、2.2mmol)を滴下添加し、混合物を室温で5時間撹拌した。これを2NのHCl(1mL)および水(25mL)で希釈し、次いでDCM(25mL×2)およびEtOAc(25mL)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた油を40分かけて2−6%MeOH/DCMで溶離するRediSepカラム(40g)を用いるMPLCにより精製した。1−(6−フェニルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−1−(キノリン−6−イル)エタノール(0.082g、収率39%)を黄褐色固体として単離した。MS(ESI陽イオン)m/z:367(MH+)。C23H18N4Oの精密質量計算値:366。
6−((6−フェニルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)メチル)キノリン
10−20mLのマイクロ波バイアルに、ヒドラジン水和物(0.0312ml、0.642mmol)、(6−フェニルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)(キノリン−6−イル)メタノン(0.150g、0.428mmol)、KOH(0.0961g、1.71mmol)およびジエチレングリコール(4.09ml、42.8mmol)を仕込み、密封し、次いで予め5分間撹拌した後、Personal Chemistryマイクロ波中130℃で20分間置いた。混合物を水(75mL)で希釈し、次いでDCM(2×75mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン(75mL)で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して茶褐色固体を得、次いで分取HPLCにより精製して、生成物をギ酸塩として得た。MS(ESI陽イオン)m/z:337(MH+)。C22H16N4の精密質量計算値:336。
6−((6−(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)メチル)キノリン
16mmの試験管に、ヒドラジン水和物(0.0273ml、0.563mmol)、(6−(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)(キノリン−6−イル)メタノン((6−フェニルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)(キノリン−6−イル)メタノンと同様の手順を用いて調製した)(0.100g、0.281mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(0.0406g、0.422mmol)および1−ブタノール(0.670ml、7.32mmol)を仕込み、密封し、次いで150℃に2時間加熱した(96979−1−1)。混合物を水で希釈し、2NのHClで中和し、次いでDCM(3×30mL)で抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。6−((6−(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)メチル)キノリンを分取HPLCにより精製し、TFA塩として単離した。MS(ESI陽イオン)m/z:341(MH+)。C20H15N5Oの精密質量計算値:341。
6−(ジフルオロ(6−(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)メチル)キノリン
25mmの試験管に、2,2−ジフルオロ−1,3−ジメチルイミダゾリジン(DFI)(0.24g、1.8mmol)、(6−(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)(キノリン−6−イル)メタノン(0.125g、0.35mmol)およびMeCN(2.00ml、38mmol)を仕込み、密封し、次いで16時間後にさらに2,2−ジフルオロ−1,3−ジメチルイミダゾリジン(DFI)(0.24g、1.8mmol)を加えながら、84℃で36時間加熱した。混合物を水(50mL)で希釈し、次いでDCM(2×40mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン(40mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して、茶褐色残留物を得た。これを40分かけてEtOAc中20−50%(90:10:1のDCM:MeOH:NH4OH混合物)で溶離するRediSepカラム(40g)を用いるMPLCにより精製した。最も純粋なフラクションを集め(これらはまだDFIを含んでいた)、残留物をEtOAcで摩砕し、デカント処理した。6−(ジフルオロ(6−(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)メチル)キノリンを薄黄色固体として単離した。
7−(ジフルオロメトキシ)−4−((6−(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)メトキシ)キノリン
48mLの管に、ナトリウム2−クロロ−2,2−ジフルオロアセテート(0.15g、1.0mmol)、4−((6−(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)メトキシ)キノリン−7−オール臭化水素酸塩(0.200g、0.44mmol)、炭酸セシウム(0.43g、1.3mmol)およびDMF(1.7ml、22mmol)を仕込み、アルゴンでフラッシュし、密封し、次いで100℃の油浴中に5時間置いた。反応混合物を濃縮し、次いでDCMおよびクロロホルムで希釈した。これを水、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して茶褐色油を得た。これをHPLCにより精製して、7−(ジフルオロメトキシ)−4−((6−(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)メトキシ)キノリン(0.025g、収率13%)をギ酸塩として得た。MS(ESI陽イオン)m/z:424(MH+)。C21H15F2N5O3の精密質量計算値:423。
N−((6−(1H−インダゾール−6−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)メチル)−7−メトキシ−1,5−ナフチリジン−4−アミン
a)6−(3−((7−メトキシ−1,5−ナフチリジン−4−イルアミノ)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル)−1H−インダゾール−1−カルボキシレート。管に、N−((6−クロロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)メチル)−7−メトキシ−1,5−ナフチリジン−4−アミン(0.250g、0.732mmol)、tert−ブチル6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インダゾール−1−カルボキシレート(0.378g、1.10mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(0.0597g、0.0732mmol)、炭酸カリウム(0.303g、2.19mmol)、DMF(5.01ml、64.4mmol)および水(1.16ml、64.4mmol)を仕込み、アルゴンでフラッシュし、密封し、次いで60℃の油浴中に6時間置いた。反応混合物を濃縮し、次いで水で摩砕して黒色固体を得た。物質を次のステップに直接使用した。
b)N−((6−(1H−インダゾール−6−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)メチル)−7−メトキシ−1,5−ナフチリジン−4−アミン。7−メトキシ−4−((6−(6−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)メトキシ)キノリンと同様の方法で、標題化合物を調製した。MS(ESI陽イオン)m/z:424(MH+)。C22H17N9Oの精密質量計算値:423。
4−ブロモ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール
250mLのRBフラスコに、4−ブロモ−1H−ピラゾール(2.00g、13.6mmol)、2,2,2−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(2.35ml、17.0mmol)、炭酸セシウム(8.87g、27.2mmol)および1,4−ジオキサン(40.0ml、468mmol)を仕込み、密栓し、室温で20時間撹拌した。反応混合物を濾過し、固体をジオキサンで洗浄し、次いで濾液を濃縮して、4−ブロモ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール(2.402g、収率77.1%)を粗製の油として得た。
4−ブロモ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾールを出発物とし、1−エチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールと同様の方法で、標題化合物を調製した。
7−メトキシ−N−((6−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)メチル)−1,5−ナフチリジン−4−アミン。
6−((8−フルオロ−6−フェニル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)メチル)キノリン
1)6−((6−クロロ−8−フルオロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)メチル)キノリン。1−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)ヒドラジン(500mg、3095μmol)およびメチル2−(キノリン−6−イル)アセテート(600mg、2982μmol)のHCl(濃、600μL、7200μmol)中混合物を100℃で20分間加熱した。次いで混合物をマイクロ波中180℃で40分間加熱した。混合物をNaOH(5N、1.5mL)でクエンチし、懸濁液を濾過し、H2Oで洗浄した。得られた茶褐色固体は主に所望する生成物である。次いで固体をNaOH(5N、1mL)で摩砕し、濾過し、H2Oで洗浄した。LCMS(ESI陽イオン):C16H10ClFN4の計算値:312.0;実測値:313.1(M+1)。
2)6−((8−フルオロ−6−フェニル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)メチル)キノリン。Pd(OAc)2(6.46mg、28.8μmol)、リン酸カリウム(367mg、1727μmol)、フェニルボロン酸(211mg、1727μmol)、ジシクロヘキシル(2−(2,4,6−トリイソプロピルシクロヘキサ−1,3−ジエニル)フェニル)ホスフィン(27.6mg、57.6μmol)および6−((6−クロロ−8−フルオロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)メチル)キノリン(180mg、576μmol)のジオキサン(6mL)−H2O(2mL)中混合物を、窒素下100℃に20時間加熱した。混合物を室温に冷却し、H2OとCH2Cl2との間で分配した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をDCM中MeOH(0−5%)を用いるシリカ上で精製して、ピンク色固体を得た。この固体をヘキサン−EtOAc−DCM(熱)で摩砕して、茶褐色固体(105mg)を得た。LCMS(ESI陽イオン):C22H15FN4の計算値:354.1、実測値:355.2(M+1)。
6−((8−フルオロ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)メチル)キノリン−3−オール。
6−((5−(3,5−ジフルオロフェニル)イソオキサゾロ[5,4−b]ピリジン−3−イル)ジフルオロメチル)キノリン
1)2,2−ジフルオロ−2−(キノリン−6−イル)酢酸。メチル2,2−ジフルオロ−2−(キノリン−6−イル)アセテート(2.0g、8.4mmol)のジオキサン(4mL)および水(12mL)中溶液に、水酸化リチウム1水和物(0.53g、12mmol)を加えた。50℃で30分間撹拌した後、溶液を2.0NのHClでpH4にした。溶液を濃縮し、凍結乾燥器で終夜乾燥して、生成物をオレンジ色固体として得た。MSm/z=224.0[M+1
2)2,2−ジフルオロ−2−(キノリン−6−イル)アセチルクロリド塩酸塩。2,2−ジフルオロ−2−(キノリン−6−イル)酢酸(1.9g、8.4mmol)のジクロロメタン(16mL)中懸濁液に、塩化オキサリル(7.4mL、84mmol)を加えた。混合物を45℃で1時間撹拌した。懸濁液を濾過し、得られた濾液を濃縮して、生成物をオレンジ色油として得た。(1.8g、ステップ1および2を合わせて73%)。
3)1−(5−ブロモ−2−フルオロピリジン−3−イル)−2,2−ジフルオロ−2−(キノリン−6−イル)エタノン。3,5−ジブロモ−2−フルオロピリジン(3.1g、12mmol)の無水THF(12mL)中溶液に、アルゴン下イソプロピルマグネシウムクロリド(THF中2.0M、6.0mL、12mmol)を加えた。溶液を室温で10分間撹拌し、次いでカニューレにより2,2−ジフルオロ−2−(キノリン−6−イル)アセチルクロリド塩酸塩(1.8g、6.1mmol)の無水THF(20mL)中溶液に−78℃で加えた。溶液を1時間かけて−40℃に上げ、次いで0℃で1時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。MPLC(ヘキサン中20から80%酢酸エチルの勾配で溶離した)により精製して、生成物を黄褐色固体として得た。(0.90g、38%)。
4)1−(5−ブロモ−2−フルオロピリジン−3−イル)−2,2−ジフルオロ−2−(キノリン−6−イル)エタノンオキシム。圧力容器に、酢酸(20mL)中のヒドロキシルアミン塩酸塩(1.6g、24mmol)、酢酸ナトリウム(2.9g、35mmol)および1−(5−ブロモ−2−フルオロピリジン−3−イル)−2,2−ジフルオロ−2−(キノリン−6−イル)エタノン(0.90g、2.4mmol)を加えた。懸濁液を密封し、100℃で15分間撹拌し、次いで濃縮し、水で摩砕し、濾過した。得られた固体をMPLC(ジクロロメタン中0−10%メタノールの勾配で溶離した)により精製して、生成物をベージュ色固体として得た(0.59g、63%)。MSm/z=396.0[M+1]+
5)6−((5−ブロモイソオキサゾロ[5,4−b]ピリジン−3−イル)ジフルオロメチル)キノリン。1−(5−ブロモ−2−フルオロピリジン−3−イル)−2,2−ジフルオロ−2−(キノリン−6−イル)エタノンオキシム(0.59g、1.5mmol)の無水THF(10mL)中溶液に、0℃で水素化ナトリウム(0.090g、2.3mmol)を加えた。10分後、溶液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させた。MPLC(ヘキサン中20−50%酢酸エチルの勾配で溶離した)により精製して、生成物を白色固体として得た(0.39g、70%)。MSm/z=377.0[M+1]+C16H8BrF2N3Oの計算値:376.2
6)6−((5−(3,5−ジフルオロフェニル)イソオキサゾロ[5,4−b]ピリジン−3−イル)ジフルオロメチル)キノリン。圧力容器に、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(0.0076g、0.0093mmol)、炭酸セシウム(0.13g、0.40mmol)、6−((5−ブロモイソオキサゾロ[5,4−b]ピリジン−3−イル)ジフルオロメチル)キノリン(0.050g、0.13mmol)および3,5−ジフルオロフェニルボロン酸(0.031g、0.020mmol)をDMF(1.0mL)水(0.25mL)に加えた。容器をアルゴンでパージし、密封し、80℃で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、水で摩砕し、濾過し、得られた沈殿物をMPLC(ヘキサン中20から50%酢酸エチルの勾配で溶離した)により精製して、生成物を白色固体として得た(27mg、53%)。
6−(ジフルオロ(5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イソオキサゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)メチル)キノリン
1)2,2−ジフルオロ−N−メトキシ−N−メチル−2−(キノリン−6−イル)アセトアミド。N−メトキシメタンアミン塩酸塩(3.7g、38mmol)およびメチル2,2−ジフルオロ−2−(キノリン−6−イル)アセテート(6.0g、25mmol)の無水THF(30mL)中溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド(2.0M、38mL、76mmol)を−20℃で加えた。30分後、反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、ジエチルエーテルで抽出し、有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させた。MPLC(ヘキサン中10から70%酢酸エチルの勾配で溶離した)により精製して、生成物をオレンジ色固体として得た。MSm/z=267.2[M+1]+。
2)1−(6−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)−2,2−ジフルオロ−2−(キノリン−6−イル)エタノン。n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、3.70ml、9.25mmol)を、DABCO(1.04g、9.25mmol)のEt2O(46mL)中撹拌溶液に−78℃で加えた。反応混合物を−20℃で1時間撹拌し、次いで−78℃で再度冷却した。Et2O(5mL)中の2−クロロ−5−フルオロピリジン(0.939ml、9.25mmol)を加えた。−78℃で1時間撹拌を続けた。Et2O(20mL)中の2,2−ジフルオロ−N−メトキシ−N−メチル−2−(キノリン−6−イル)アセトアミド(2.24g、8.41mmol)をカヌーレにより加えた。反応混合物を−78℃で70分間撹拌した。冷却浴を氷/水浴に置き換えた。0℃で10分間撹拌した後、反応混合物を水でクエンチした。水層をEtOAcとDCM/MeOH(9/1)とで抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。MPLC(ヘキサン/EtOAc:100/0から40/60)により精製して、標題化合物(2.27g、収率80%)を得た。
3)1−(6−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)−2,2−ジフルオロ−2−(キノリン−6−イル)エタノンオキシム。圧力容器に、酢酸(15mL)中の1−(6−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)−2,2−ジフルオロ−2−(キノリン−6−イル)エタノン(1.0g、3.0mmol)、酢酸ナトリウム(3.7g、45mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(2.1g、30mmol)を加えた。容器を密封し、懸濁液を100℃で20分間撹拌した。続いて濃縮し、水で摩砕し、白色沈殿物を濾取した。MPLC(ジクロロメタン中0−10%メタノールで溶離した)により固体を精製して、生成物を白色固体として得た(0.85g、82%)。MSm/z=352.0[M+1]+。
4)6−((5−クロロイソオキサゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)ジフルオロメチル)キノリン。圧力容器に、無水DMF(1mL)中の1−(6−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)−2,2−ジフルオロ−2−(キノリン−6−イル)エタノンオキシム(0.050g、0.14mmol)および炭酸セシウム(0.14g、0.43mmol)を加えた。80℃で30分間撹拌した後、溶液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、MPLC(ヘキサン中10から50%酢酸エチルの勾配で溶離した)により精製して、生成物を白色固体として得た(35mg、74%)。MSm/z=332.2[M+1]+。C16H8ClF2N3Oの計算値:331.7。
5)6−(ジフルオロ(5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イソオキサゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)メチル)キノリン。圧力容器に、DMF(2mL)および水(0.5mL)中の6−((5−クロロイソオキサゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)ジフルオロメチル)キノリン)(0.10g、0.30mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(0.012g、0.015mmol)、炭酸セシウム(0.29g、0.90mmol)および1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(0.094g、0.45mmol)を加えた。容器をアルゴンでパージし、密封し、80℃で40分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させた。MPLC(ジクロロメタン中0から10%メタノールの勾配で溶離した)により精製して、生成物を薄黄色固体として得た(45mg、40%)。MSm/z=378.2[M+1]+C20H13F2N5Oの計算値:377.3。
6−((R)−1−(5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イソオキサゾロ[5,4−b]ピリジン−3−イル)エチル)キノリン
1)メチル2−(キノリン−6−イル)プロパノエート。メチル2−(キノリン−6−イル)アセテート(7.0g、35mmol)の無水THF(70mL)中溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中1.0M、35mL、35mmol)およびヨウ化メチル(2.2mL、35mmol)の無水THF(1mL)中溶液を−78℃で加えた。アセトン中のドライアイスを除去し、混合物を35分間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム(30mL)でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、MPLC(ヘキサン中10から30%酢酸エチルの勾配で溶離した)により精製して、生成物を薄黄色油として得た(6.5g、87%)。
2)2−(キノリン−6−イル)プロパン酸。メチル2−(キノリン−6−イル)プロパノエート(1.4g、6.5mmol)のメタノール(7mL)および水(1.5mL)中溶液に、水酸化ナトリウム(6N、2.7mL、16mmol)を加え、溶液を50℃で1時間撹拌した。溶液を濃縮し、2.0NのHClを用いてpH4にし、生成物を濾過により白色固体として単離した(0.94g、72%)。
3)2−(キノリン−6−イル)プロパノイルクロリド塩酸塩。2−(キノリン−6−イル)プロパン酸(0.73g、3.6mmol)の無水ジクロロメタン(15mL)中懸濁液に、塩化チオニル(1.3mL、18mmol)を加え、溶液を室温で10分間撹拌した。溶液を濃縮して、生成物をオレンジ色固体として得た。
4)1−(5−ブロモ−2−フルオロピリジン−3−イル)−2−(キノリン−6−イル)プロパン−1−オン。3,5−ジブロモ−2−フルオロピリジン(2.4g、9.3mmol)の無水THF(10mL)中溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド(THF中2.0M、4.7mL、9.3mmol)を加え、室温で10分間撹拌した。溶液をカヌーレにより2−(キノリン−6−イル)プロパノイルクロリド塩酸塩(0.79g、3.1mmol)の無水THF(10mL)中溶液に−78℃で加え、合わせた反応混合物を1時間かけて−40℃に上げた。混合物を−40℃でさらに90分間撹拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、MPLC(ヘキサン中10−80%酢酸エチルの勾配で溶離した)により精製して、生成物を黄色油として得た(0.60g、54%)。
5)1−(5−ブロモ−2−フルオロピリジン−3−イル)−2−(キノリン−6−イル)プロパン−1−オンオキシム。圧力バイアルに、酢酸(10mL)中の酢酸ナトリウム(2.0g、24mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(1.1g、16mmol)および1−(5−ブロモ−2−フルオロピリジン−3−イル)−2−(キノリン−6−イル)プロパン−1−オン(0.58g、1.6mmol)を加えた。バイアルを密封し、100℃で1時間撹拌し、次いで濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機抽出物を濃縮し、MPLC(ジクロロメタン中0−10%メタノールで溶離した)により精製して、生成物を黄褐色油として得た(0.50g、83%)。
6)6−(1−(5−ブロモイソオキサゾロ[5,4−b]ピリジン−3−イル)エチル)キノリン。1−(5−ブロモ−2−フルオロピリジン−3−イル)−2−(キノリン−6−イル)プロパン−1−オンオキシム(0.58g、1.6mmol)のTHF(15mL)中溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%、0.093、2.3mmol)を0℃で加えた。溶液を0℃で10分間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機抽出物を濃縮し、MPLC(ヘキサン中10から50%酢酸エチルの勾配で溶離した)により精製して、生成物を無色油として得た(0.10g、19%)。MSm/z=354.0[M+1]+。C17H12BrN3Oの計算値:354.2
7)6−((R)−1−(5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イソオキサゾロ[5,4−b]ピリジン−3−イル)エチル)キノリン。圧力バイアルに、DMF(2.5mL)および水(0.5mL)中の6−(1−(5−ブロモイソオキサゾロ[5,4−b]ピリジン−3−イル)エチル)キノリン(0.09g、0.25mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(0.010g、0.013mmol)、炭酸セシウム(0.25g、0.76mmol)および1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(0.079g、0.38mmol)を加えた。容器をアルゴンでフラッシュし、密封し、90℃で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、水中で摩砕し、茶褐色固体を濾取した。MPLC(10から50%酢酸エチルの勾配で溶離した)により精製して、生成物のラセミ体混合物を得た。所望のエナンチオマー(>99%ee)をSFCにより得た。MSm/z=356.2[M+1]+C21H17N5Oの計算値:355.4
N−((6−(3−(フルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)メチル)−7−メトキシ−1,5−ナフチリジン−4−アミン:(5−(3−((7−メトキシ−1,5−ナフチリジン−4−イルアミノ)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル)イソオキサゾール−3−イル)メタノール(0.080g、0.20mmol)の無水ジクロロメタン(3mL)中懸濁液に、アルゴン下0℃でデオキソフルオル(0.10mL、0.060mmol)を加えた。溶液を室温に1時間かけてし、さらに3時間撹拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし、15分間撹拌し、茶褐色ゴム状物を濾取した。MPLC(ジクロロメタン中0から10%メタノールの勾配で溶離した)により精製して、生成物を灰白色固体として得た(9.0mg、11%)。MSm/z=407.2[M+1]+。C19H15FN8O2の計算値:406.4
6−(ジフルオロ(5−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)イソオキサゾロ[5,4−b]ピリジン−3−イル)メチル)キノリン
圧力バイアルに、無水DMF(5mL)中の2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル(9.3mg、0.013mmol)、6−((5−ブロモイソオキサゾロ[5,4−b]ピリジン−3−イル)ジフルオロメチル)キノリン(0.10g、0.27mmol)、3−メチル−5−(トリメチルスタンニル)イソチアゾール(0.14g、0.53mmol)およびPd2(dba)3(12mg、0.013mmol)を加えた。容器をアルゴンでパージし、密封し、80℃で90分間撹拌した。混合物を濃縮し、MPLC(ヘキサン中10から50%酢酸エチルの勾配で溶離した)により精製して、生成物を薄黄色固体として得た。MSm/z=395.0[M+1]+C20H12F2N4OSの計算値:394.4。
N−シクロブチル−3−(ジフルオロ(キノリン−6−イル)メチル)イソオキサゾロ[5,4−b]ピリジン−5−アミン
圧力バイアルに、トルエン(3mL)中のナトリウムtert−ブトキシド(38mg、0.40mmol)、キサントホス(0.12g、0.20mmol)、Pd2(dba)3(61mg、0.066mmol)、6−((5−ブロモイソオキサゾロ[5,4−b]ピリジン−3−イル)ジフルオロメチル)キノリン(0.10g、0.27mmol)およびシクロブタンアミン(0.025mL、0.29mmol)を加えた。混合物を80℃で2時間撹拌し、次いでジクロロメタンで希釈し、セライトを通して濾過した。MPLC(ヘキサン中10から50%酢酸エチルの勾配で溶離した)により濾液を精製して、生成物を黄色油として得た(5.1mg、5%)。MSm/z=367.0[M+1]+C20H16F2N4Oの計算値:366.4
6−((5−(3,5−ジフルオロフェニル)イソオキサゾロ[5,4−b]ピリジン−3−イル)ジフルオロメチル)キノリン
圧力容器に、無水DMF(5mL)および水(1mL)中の炭酸セシウム(0.61g、1.9mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(26mg、0.031mmol)、1−(6−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)−2,2−ジフルオロ−2−(キノリン−6−イル)エタノンオキシム(0.26g、0.63mmol)および3,5−ジフルオロフェニルボロン酸(0.15g、0.94mmol)を加えた。混合物をアルゴンでフラッシュし、密封し、80℃で1時間撹拌した。懸濁液を濃縮し、水で摩砕し、濾過して、黄褐色固体を得、これをMPLC(ヘキサン中20から50%酢酸エチルの勾配で溶離した)により精製して、生成物を白色固体として得た(23mg、9%)。MSm/z=410.0[M+1]+C22H11F4N3Oの計算値:409.3。
6−(ジフルオロ(5−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)イソオキサゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)メチル)キノリン
5−ブロモ−3−メチルイソチアゾール(0.19g、1.1mmol)の無水THF(3mL)中溶液に、−40℃でイソプロピルマグネシウムリチウムクロリド(THF中1.0M、1.5mL、1.5mmol)を加えた。混合物を−40℃で20分間撹拌し、続いて塩化亜鉛(THF中0.5M、3.1mL、1.6mmol)を加えた。混合物を室温にし、30分間撹拌し、続いてQ−Phos(0.12g、0.17mmol)、Pd2(dba)3(0.097g、0.110mmol)、6−((5−クロロイソオキサゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)ジフルオロメチル)キノリン(0.10g、0.30mmol)および無水ジメチルアセトアミド(3.5mL)を加えた。混合物を50℃で90分間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、MPLC(ヘキサン中10から50%酢酸エチルの勾配で溶離した)により精製し、次いでHPLC(水中15から90%アセトニトリルの勾配で溶離した)により精製して、生成物を白色固体として得た(4.2mg、3%)。MSm/z=395.2[M+1]+C23H15F2N3Oの計算値:394.4。
3−(ジフルオロ(キノリン−6−イル)メチル)−N,N−ジメチルイソオキサゾロ[4,5−b]ピリジン−5−アミン
マイクロ波バイアルに、エタノール(3mL)中のジメチルアミン(THF中2.0M、0.75mL、1.5mmol)および、6−((5−クロロイソオキサゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)ジフルオロメチル)キノリン(0.10g、0.30mmol)を加えた。混合物をマイクロ波照射下140℃で2時間撹拌し、次いで濃縮し、MPLC(ヘキサン中10から50%酢酸エチルの勾配で溶離した)により精製して、生成物を薄黄色固体として得た(87mg、85%)。MSm/z=341.2[M+1]+C18H14F2N4Oの計算値:340.3。
6−(1−(5−(チアゾール−4−イル)イソオキサゾロ[5,4−b]ピリジン−3−イル)エチル)キノリン
圧力容器に、無水DMF(3mL)中の2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル(12mg、0.42mmol)、6−(1−(5−ブロモイソオキサゾロ[5,4−b]ピリジン−3−イル)エチル)キノリン(0.10g、0.28mmol)および4−(トリブチルスタンニル)チアゾール(0.16g、0.42mmol)を加えた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、密封し、90℃で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、MPLC(ジクロロメタン中0から10%メタノールの勾配で溶離した)により精製して、生成物を灰白色固体として得た。MSm/z=359.0[M+1]+C20H14N4OSの計算値:358.4。
6−((R)−1−(5−(チアゾール−4−イル)イソオキサゾロ[5,4−b]ピリジン−3−イル)エチル)キノリン
圧力容器に、無水DMF(3mL)中の2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル(12mg、0.42mmol)、6−(1−(5−ブロモイソオキサゾロ[5,4−b]ピリジン−3−イル)エチル)キノリン(0.10g、0.28mmol)、4−(トリブチルスタンニル)チアゾール(0.16g、0.42mmol)を加えた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、密封し、90℃で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、MPLC(ジクロロメタン中0から10%メタノールの勾配で溶離した)により精製して、ラセミ体生成物を灰白色固体として得た。所望のエナンチオマー(>99%ee)をSFCにより得た。MSm/z=359.0[M+1]+C20H14N4OSの計算値:358.4
6−((S)−1−(5−(チアゾール−4−イル)イソオキサゾロ[5,4−b]ピリジン−3−イル)エチル)キノリン
6−((R)−1−(5−(チアゾール−4−イル)イソオキサゾロ[5,4−b]ピリジン−3−イル)エチル)キノリンと同様の方法により調製した。MSm/z=359.0[M+1]+C20H14N4OSの計算値:358.4。
6−((S)−1−(5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イソオキサゾロ[5,4−b]ピリジン−3−イル)エチル)キノリン
6−((R)−1−(5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イソオキサゾロ[5,4−b]ピリジン−3−イル)エチル)キノリンと同様の方法により調製した。MSm/z=356.2[M+1]+C21H17N5Oの計算値:355.4
7−メトキシ−4−((6−(4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)メトキシ)キノリン
tert−ブチル2−(3−((7−メトキシキノリン−4−イルオキシ)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシレート(0.27g、0.50mmol)の溶液(一般的方法Aに従って調製した)に、トリフルオロ酢酸(0.77mL、10mmol)を加えた。混合物を室温で90分間撹拌し、次いで濃縮し、メタノール中2.0Mアンモニアに溶解し、MPLC(ジクロロメタン中0から10%メタノールの勾配で溶離した)により精製して、生成物をピンク色固体として得た。MSm/z=445.0[M+1]+C23H20N6O2Sの計算値:444.51。
6−(ジフルオロ(8−フルオロ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)メチル)−3−メトキシキノリン
5)6−(ジフルオロ(8−フルオロ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)メチル)−3−メトキシキノリン。密封可能なマイクロ波バイアルに、2,2−ジフルオロ−N’−(3−フルオロ−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)−2−(3−メトキシキノリン−6−イル)アセトヒドラジド(225mg、509μmol)およびポリマー担持トリフェニルホスフィン(2.3mmol/g、221mg、509μmol)を仕込んだ。フラスコを密封し、ジクロロエタン(4mL)を加え、続いてジイソプロピルエチルアミン(89μl、509μmol)および2,2,2−トリクロロアセトニトリル(127μl、1271μmol)を加えた。得られた混合物をマイクロ波(Biotage Initiator)中150℃で40分間照射した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをCH2Cl2(15mL)およびMeOH(10mL)で洗浄した。濾液を真空で濃縮し、得られた粗製の残留物を100%CH2Cl2から98:2のCH2Cl2:MeOHを用いるMPLCにより精製して、6−(ジフルオロ(8−フルオロ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)メチル)−3−メトキシキノリン(94mg、収率44%)を黄褐色非晶性固体として得た。LRMS(ESI)m/zC21H16F3N6O(M+H)の計算値425.1、実測値425.4。
6−(ジフルオロ(8−フルオロ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)メチル)キノリン−3−オール。
6−(ジフルオロ(8−フルオロ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)メチル)−3−(3−モルホリノプロポキシ)キノリン。
6−((6−(3,5−ジフルオロフェニル−8−フルオロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)ジフルオロメチル)−3−メトキシキノリン
c)6−((6−(3,5−ジフルオロフェニル)−8−フルオロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)ジフルオロメチル)−3−メトキシキノリン。密封可能なマイクロ波バイアルに、6−((6−クロロ−8−フルオロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)ジフルオロメチル)−3−メトキシキノリン(342.05mg、903μmol)、酢酸パラジウム(II)(30mg、135μmol)、リン酸カリウム(575mg、2709μmol)、3,5−ジフルオロフェニルボロン酸(285mg、1806μmol)およびX−Phos(129mg、271μmol)を仕込んだ。管を密封し、N2でフラッシュした。ジオキサン(9mL)、次いでH2O(1mL)を加え、混合物をN2で10分間スパージし、次いで100℃で24時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮し、5gを導入したカートリッジ上に吸着させ、98:2のCH2Cl2:MeOHから90:10のCH2Cl2:MeOH勾配を用いるMPLC精製により、6−((6−(3,5−ジフルオロフェニル)−8−フルオロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)ジフルオロメチル)−3−メトキシキノリン(72mg、収率17%)を得た。LRMS(ESI)m/zC23H14F5N4O(M+H)の計算値457.1、実測値457.0。
6−((6−クロロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)ジフルオロメチル)−3−(2−メトキシエトキシ)キノリン。
6−((6−(3,5−ジフルオロフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)ジフルオロメチル)−3−(2−メトキシエトキシ)キノリン。
N−((5−(3,5−ジフルオロフェニル)フロ[3,2−b]ピリジン−3−イル)メチル)−7−メトキシ−1,5−ナフチリジン−4−アミン。
5)N−((5−(3,5−ジフルオロフェニル)フロ[3,2−b]ピリジン−3−イル)メチル)−7−メトキシ−1,5−ナフチリジン−4−アミン。密封可能なマイクロ波バイアルに、(5−(3,5−ジフルオロフェニル)フロ[3,2−b]ピリジン−3−イル)メタンアミン(177.6mg、682μmol)、8−クロロ−3−メトキシ−1,5−ナフチリジン(146mg、751μmol)およびリン酸カリウム(435mg、2047μmol)を仕込んだ。セプタムを取り付け、バイアルをN2でフラッシュし、次いでトルエン(5mL)およびH2O(1mL)を加え、溶液をN2で5分間スパージした。次いでセプタムを素早く除去し、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(15.6mg、17.1μmol)およびrac−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(42.5mg、68.2μmol)を固体として一緒に加えた。次いでバイアルを密封し、得られた紫色溶液を再度5分間スパージした。次いで混合物を100℃で20時間加熱した。混合物を真空で濃縮し、MPLC(Teledine Isco combiFlash Companion)により精製した。粗製の残留物を最少量のCH2Cl2に溶解し、25gを導入したカートリッジ上に吸着させ、98:2のCH2Cl2:MeOHから90:10のCH2Cl2:MeOH勾配を用いてRedi−Sep(登録商標)の予め充填したシリカゲルカラム(80g)を通して、黄褐色非晶性固体を得た。この固体をCH2Cl2(2×0.5mL)でさらに摩砕して、N−((5−(3,5−ジフルオロフェニル)フロ[3,2−b]ピリジン−3−イル)メチル)−7−メトキシ−1,5−ナフチリジン−4−アミン(103mg、収率36.1%)を得た。LRMS(ESI)m/zC23H17F2N4O2(M+H)の計算値419.1、実測値419.2。
N−((5−(3,5−ジフルオロフェニル)フロ[3,2−b]ピリジン−3−イル)メチル)−7−(2−メトキシエトキシ)−1,5−ナフチリジン−4−アミン。
1)5−((5−フルオロピリジン−3−イルアミノ)メチレン)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン。150mLの密封管に、2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(6.0g、41.6mmol)およびオルソギ酸トリメチル(41.6mL、41.6mmol)を仕込んだ。これを100℃に加熱し、この温度で2時間撹拌した。次いで反応物を30℃に冷却し、5−フルオロピリジン−3−アミン(4.7g、41.6mmol)を少しずつ加えた。反応容器を再度密封し、混合物を100℃で3時間撹拌した。LC/MSは完結していることを示す。反応混合物を室温に冷却し、ヘキサンで希釈し、濾過し、空気乾燥させて、5−((5−フルオロピリジン−3−イルアミノ)メチレン)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(9.1g、収率82%)を薄黄色固体として得た。MS[M+H]=267.2。C12H11FN2O4の計算値=266.2。
2)7−フルオロ−1,5−ナフチリジン−4(1H)−オン。還流冷却器を装備した500mLの丸底フラスコに、5−((5−フルオロピリジン−3−イルアミノ)メチレン)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(8.0g、30.0mmol)およびジフェニルエーテル(83.5mL)を仕込んだ。これを加熱マントル中で250℃に加熱し、この温度で5分間置いた。室温に冷却し、熱ヘキサンで希釈し、濾過して、7−フルオロ−1,5−ナフチリジン−4(1H)−オン(2.2g、収率45%)を粗製の茶褐色固体として得た。標題化合物をさらには精製せずに使用した。MS[M+H]=165.2、C8H5FN2Oの計算値=164.14。
3)8−クロロ−3−フルオロ−1,5−ナフチリジン。耐圧バイアルに、7−フルオロ−1,5−ナフチリジン−4(1H)−オン(600mg、3.66mmol)およびPOCl3(6.8mL、73.1mmol)を仕込んだ。容器を密封し、110℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、激しく撹拌しながら氷上に注ぎ入れた。反応混合物を0℃で維持しながら、6NのNaOHを用いてpHを約8に塩基性化した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、所望の物質を得た。これを1−5%(90:10:1のDCM/MeOH/NH4OH)/DCM中でシリカプラグに通して、8−クロロ−3−フルオロ−1,5−ナフチリジン(430mg、収率64%)を黄褐色固体として得た。MS[M+H]=182.9.C8H4ClFN2の計算値=182.58
1)4−アザベンゾイミダゾールN−オキシド。過酸化水素(30wt%水溶液、38.0ml、372mmol)を、3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(4.93g、41.4mmol)のAcOH(40mL)中懸濁液に室温で加えた。得られた反応混合物を80℃で3時間撹拌し、室温に冷却し、真空で濃縮して、約50mL容量にした。N2気流を用いて濃縮乾固を行った。得られた残留物を水(約10mL)に懸濁させた。濾過して標題化合物(4.61g、収率82.4%)を得た。
2)7−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン。還流冷却器を装備した50mLの丸底フラスコに、窒素雰囲気下4−アザベンゾイミダゾールN−オキシド(1.2g、8.88mmol)およびDMF(11mL)を仕込んだ。これを50℃に加熱し、メタンスルホニルクロリド(1.86ml、23.98mmol)を注射器により滴下添加した。得られた混合物を80℃に加熱し、この温度で16時間撹拌した。これを室温に冷却し、水(およそ10mL)でクエンチし、6NのNaOH水溶液を加えることにより反応混合物をpH7にした。反応物をジクロロメタン(50mL)で4回抽出した。水層に多少の生成物が存在し、これを濃縮し、残留物を保存した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。物質をカラムクロマトグラフィー(RediSep40gカラム、勾配溶離液0−10%MeOH:DCM)により精製して、7−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(450mg、収率33.0%)を得た。MS[M+H]=154.2。C6H4ClN3の計算値=153.56。
耐圧バイアルに、8−クロロ−3−メトキシ−1,5−ナフチリジン(2.5g、12.8mmol)、三臭化ホウ素(13.4mL、141.3mmol)およびジクロロエタン(0.6M、21.4mL)を仕込んだ。容器を密封し、混合物を60℃で16時間撹拌した。翌日、反応混合物を氷浴中で冷却し、ジクロロメタン(200mL)で希釈した。すべての発煙が止むまで、これを窒素系下に置いた。次いで得られた黄色固体物を濾過し、高真空下に乾燥させた。これを40%(90:10:1DCM/MeOH/NH4OH)/DCMに懸濁し、ISCOシリカゲルクロマトグラフィー(80g)によりこの系で精製して、8−クロロ−1,5−ナフチリジン−3−オール(1.3g、収率56%)を得た。MS[M+H]=181.2。C8H5ClN2Oの計算値=180.59。
3−(2−ブロモエトキシ)−8−クロロ−1,5−ナフチリジンでの手順を用いて、以下の化合物を調製した:
8−クロロ−3−((テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−1,5−ナフチリジン、
8−クロロ−3−((テトラヒドロチオフェン−1,1−ジオキシド−3−イル)メトキシ)−1,5−ナフチリジン(アルキルクロリドを出発物として)。
8−クロロ−3−(2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)エトキシ)−1,5−ナフチリジン、
8−クロロ−3−(2−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)エトキシ)−1,5−ナフチリジン、
1−(2−(8−クロロ−1,5−ナフチリジン−3−イルオキシ)エチル)ピロリジン−3−オール、
3−(2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)エトキシ)−8−クロロ−1,5−ナフチリジン(塩基としてNaHを用いて)、
3−(2−(1H−ピラゾール−1−イル)エトキシ)−8−クロロ−1,5−ナフチリジン、
3−(2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)エトキシ)−8−クロロ−1,5−ナフチリジン。
8−クロロ−3−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)−1,5−ナフチリジン、
8−クロロ−3−(3−モルホリノプロポキシ)−1,5−ナフチリジン、
3−((1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ)−8−クロロ−1,5−ナフチリジン、
8−クロロ−3−(ピロリジン−2−イルメトキシ)−1,5−ナフチリジン。
1)2−メチル−2H−1,2,4−トリアゾール−3−カルバルデヒド。乾燥した丸底フラスコに、窒素雰囲気下1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール(1.0g、12.04mmol)およびTHF(6.0ml、2M)を仕込んだ。これを0℃に冷却し、続いて注射器により2MイソプロピルマグネシウムクロリドのTHF溶液(6.6mL、13.24mmol)を加えた。氷浴を除去し、反応物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を0℃に再度冷却し、注射器によりN,N−ジメチルホルムアミド(1.39ml、18.05mmol)を滴下添加した。反応混合物を1時間かけて室温に加温し、この温度で16時間撹拌した。翌日、反応混合物を2NのHClでクエンチし、混合物をジクロロメタンで希釈した。層を分離し、水層を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出した。すべての有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、室温で濃縮(ほとんどのTHFが残っている)して、透明物を得た。これをISCOシリカゲルクロマトグラフィー(10−40%EtOAc/Hex)により精製して、2−メチル−2H−1,2,4−トリアゾール−3−カルバルデヒド(1.0g、収率75%)を得た。H1NMRに基づいて収率を見積もった。生成物をEtOAc溶液として単離した(アルデヒドの揮発性(沸点約60℃)のためすべてのEtOAcを除去しなかった)。MS[M+H]=112.2、MS[M+H+H2O]=130.2@0.23分。C4H5N3Oの計算値=111.10。
2)(2−メチル−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メタノール。MeOH(10mL)中の2−メチル−2H−1,2,4−トリアゾール−3−カルバルデヒド(0.50g、4.50mmol)を、室温で水素化ホウ素ナトリウム(0.17g、4.50mmol)で処理し、2時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、10%MeOH/DCMで希釈し、有機層を集めた。水層を硫酸ナトリウムで飽和し、ジクロロメタン50mLで(3回)抽出した。有機部分を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、室温で濃縮して1/4量にした。次いでこれをエーテルで希釈すると、沈殿物が生成した。これを濃縮して、(2−メチル−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メタノールを発泡性白色固体として得た(0.44g、収率86.4%)。これを次のステップにそのまま使用した。MS[M+H]=114.2。C4H7N3Oの計算値=113.1。
3)8−クロロ−3−((2−メチル−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メトキシ)−1,5−ナフチリジン。8−クロロ−3−(2−メトキシエトキシ)−1,5−ナフチリジンと同様の方法で、標題化合物を調製した。
1)5−((5−ブロモピリジン−3−イルアミノ)メチレン)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン。350mLの密封管に、2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(21.6g、150.0mmol)およびオルソギ酸トリエチル(150mL、150.0mmol)を仕込んだ。これを100℃に加熱し、この温度で2時間撹拌した。次いで反応物を30℃に冷却し、55−ブロモピリジン−3−アミン(25.95g、150.0mmol)を少しずつ加えた。反応容器を再度密封し、混合物を100℃で3時間撹拌した。LC/MSは完結していることを示す。反応混合物を室温に冷却し、ヘキサンで希釈し、濾過し、空気乾燥させて、5−((5−ブロモピリジン−3−イルアミノ)メチレン)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(41.5g、収率85%)を黄色固体として得た。MS[M+H]=327.0。C12H11BrN2O4の計算値=327.1。
2)7−ブロモ−1,5−ナフチリジン−4(1H)−オン。還流冷却器を装備した500mLの丸底フラスコに、5−((5−ブロモピリジン−3−イルアミノ)メチレン)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(10.5g、32.1mmol)およびジフェニルエーテル(84.5mL、32.1mmol)を仕込んだ。これを加熱マントル中250℃に加熱し、この温度で1時間置いた。反応混合物を室温に冷却し、ヘキサン300mLで希釈した。これを60℃に加熱し、この系で3時間摩砕して、7−ブロモ−1,5−ナフチリジン−4(1H)−オン(6.05g、収率84%)を粗製の茶褐色固体として得た。これをさらには精製せずに使用した。MS[M+H]=227.0。C8H5BrN2Oの計算値=225.0。
3)3−ブロモ−8−クロロ−1,5−ナフチリジン。7−ブロモ−1,5−ナフチリジン−4(1H)−オン(23.8g、105.8mmol)、アセトニトリル(192mL、105.8mmol)およびDMF(2.05mL、26.5mmol)を、還流冷却器を装備した三つ口丸底フラスコに仕込んだ。アルゴンを吹き込んだ。反応混合物を還流(約95℃)させた。塩化オキサリル(28.7ml、328.1mmol)を滴下漏斗により40分かけて滴下添加し、反応物をこの温度で16時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液を用いてpHを約8に塩基性化した。生成物をDCM(500mL)で3回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、茶褐色固体を得た。これをISCOシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、3−ブロモ−8−クロロ−1,5−ナフチリジン(3.6g、収率14%)をフワフワした黄褐色固体として得た。MS[M+H]=245.0@。C8H4BrClN2の計算値=243.5。
窒素下に装備した25mlの丸底フラスコに、Pd2(dba)3(301mg、0.33mmol)、BINAP(614mg、0.99mmol)およびナトリウムtert−ブトキシド(237mg、2.46mmol)を仕込んだ。系をアルゴンでパージし、3−ブロモ−8−クロロ−1,5−ナフチリジン(400mg、1.64mmol)、ジフェニルメタンイミン(0.28mL、1.64mmol)およびトルエン(1M、1.64mL)を加えた。これを80℃で予め加熱した油浴中に置き、この温度で16時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、セライトケーキ上に通した。濾液を集め、濃縮して、茶褐色油を得た。これをISCOシリカゲルクロマトグラフィー(40g、50分かけて1%MeOH/DCM)により精製して、透明な8−クロロ−N−(ジフェニルメチレン)−1,5−ナフチリジン−3−アミン(280mg、収率50%)を得た。MS[M+H]=344.0。C21H14ClN3の計算値=343.8。
2)8−クロロ−N−(2−メトキシエチル)−1,5−ナフチリジン−3−アミン。丸底フラスコに、窒素雰囲気下8−クロロ−1,5−ナフチリジン−3−アミン(160mg、0.89mmol)、DMF(2.2mL、0.89mmol)を仕込んだ。これを0℃に冷却し、水素化ナトリウム(油中60%分散液)(107mg、4.45mmol)を少しずつ加えた。すぐにこれに注射器により1−ブロモ−2−メトキシエタン(0.12mL、1.25mmol)を滴下添加した。氷浴を除去し、反応混合物を85℃に加熱し、この温度で16時間撹拌した。反応物を5%MeOH/ジクロロメタン5mLで希釈し、シリカゲルカラム上に導入し、2%MeOH/DCMで溶離して、8−クロロ−N−(2−メトキシエチル)−1,5−ナフチリジン−3−アミン(70mg、収率33%)を薄黄色固体として得た。MS[M+H]=238.2。C11H12ClN3Oの計算値=237.7。
丸底フラスコに、窒素下8−クロロ−1,5−ナフチリジン−3−アミン(41mg、0.23mmol)、トリエチルアミン(64μl、0.46mmol)およびジクロロメタン(1mL)を仕込んだ。これに注射器により2−メトキシアセチルクロリド(42μl、0.46mmol)を滴下添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。翌日、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、黄色油を得た。これをISCOシリカゲルクロマトグラフィー(2−5%MeOH/DCM)により精製して、N−(8−クロロ−1,5−ナフチリジン−3−イル)−2−メトキシアセトアミド(43mg、収率75%)を薄黄色固体として得た。MS[M+H]=251.9。C11H10ClN3O2の計算値=251.7。
丸底フラスコに、窒素雰囲気下Pd2(dba)3(578mg、0.63mmol)、キサントホス(1.1g、1.89mmol)およびナトリウムtert−ブトキシド(364mg、3.79mmol)を仕込んだ。これをアルゴンでパージし、続いて3−ブロモ−8−クロロ−1,5−ナフチリジン(615mg、2.53mmol),モルホリン(0.22mL、2.53mmol)およびトルエン(1M、2.53mL)を加えた。次いでこれを80℃で予め加熱した油浴中に置いた。2.5時間後、反応を停止させ、室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈した。これをセライトケーキ上に通し、濾液を濃縮して、茶褐色油を得、これをISCOシリカゲルクロマトグラフィー(40g、50分かけて1%MeOH/DCM)により精製して、8−クロロ−3−モルホリノ−1,5−ナフチリジン(200mg、収率32%)を得た。MS[M+H]=250.2。C12H12ClN3Oの計算値=249.7。
4−ブロモ−1−フェニル−1H−ピラゾール。
1−フェニル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール。
4−ブロモ−1−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピラゾール
テトラヒドロフラン−3−イルメタンスルホネート(当技術分野にて知られている手順に従って調製した)を用いた以外は、4−ブロモ−1−(シクロブチル)−1H−ピラゾールと同様の方法で、標題化合物を調製した。
1−(テトラヒドロフラン−3−イル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール。
4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−シクロプロピル−1H−ピラゾール
a)1−シクロプロピル−1H−ピラゾール。1000mLの三つ口フラスコ中、水酸化カリウム(104g、1857mmol)の水(200mL)中混合物に、シクロプロピルアミン(131ml、1857mmol)を加え、混合物を50℃で撹拌した。ヒドロキシルアミン−O−スルホン酸(HOS)(30.00g、265mmol)の水100mL中溶液を滴下添加すると、最初の数滴で白色沈殿物が生成した。最初の半量を添加している間は撹拌を止め、HOS溶液の上方に多少のシクロプロピルアミンが濃縮してきた。さらにアミン(10mL)を反応物に加え、HOS溶液の添加を続けた。混合物は添加の間発泡している。フラスコを加熱から除去し、氷浴中で25℃に冷却した。HCl(濃)150−200mLをゆっくり加えてpH3にした。混合物を濾過して白色固体を除去し、濾液を1,1,3,3−テトラメトキシプロパン(43.7ml、265mmol)と共に加熱した。混合物は1.5時間で90℃になり、90℃で1時間維持し、次いで混合物をさらに17時間撹拌しながら40℃に冷却した。混合物を約35℃に冷却し、Et2O(400mL次いで2×100mL)で抽出し、合わせた有機層を水、6NのNaOH、2NのNaOH、次いで飽和NaHCO3、有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、温和に蒸発させた。蒸発させて容量を約600mLから約100mLに減少させた際に沈殿してきた白色固体を濾過した。標題化合物を金色液体として得た(約2g)。
b)4−ブロモ−1−シクロプロピル−1H−ピラゾール。金色の1−シクロプロピル−1H−ピラゾール(2.360g、22mmol)のクロロホルム100mL中溶液に、臭素(1.2ml、24mmol)をCHCl3(100mL)溶液として1.5時間かけて滴下添加し、混合物を油浴中60℃に2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標題化合物を黄褐色液体として得た(3.64g)。
c)4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−シクロプロピル−1H−ピラゾール。4−ブロモ−1−シクロプロピル−1H−ピラゾールを出発物として、1−エチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールと同様の方法で、標題化合物を調製した。
6−(ジフルオロ(8−フルオロ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)メチル)キノリン。
メチル2,2−ジフルオロ−2−(キノリン−6−イル)アセテート(400mg、1686μmol)および無水ヒドラジン(2153μl、67453μmol)のMeOH(4mL)中溶液を23℃で1時間撹拌した。次いで溶媒を減圧下に除去して、生成物を白色固体として得た。MS(ESI陽イオン)m/z:238(MH+)。C11H9F2N3Oの精密質量計算値:237。
6−((6−クロロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)ジフルオロメチル)キノリン
2,2−ジフルオロ−2−(キノリン−6−イル)アセトヒドラジド(2000mg、8432μmol)および3,6−ジクロロピリダジン(3768mg、25295μmol)のMeOH中1.25MのHCl(20mL)中懸濁液を、マイクロ波で90℃に50分間加熱した。次いで溶媒を減圧下に除去し、残留物を9:1のCHCl3/IPA(60mL)と1MのNaOH(20mL)との間で分配した。次いで有機相をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、次いでMeOH/DCM中1>2.5%の2M NH3で溶離するシリカ(120g)上で精製して、単離した生成物を暗黄褐色固体として得た。MS(ESI陽イオン)m/z:332(MH+)。C15H8ClF2N5の精密質量計算値:331。
tert−ブチル4−ブロモフェネチルカルバメート(2700mg、8994μmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(2284mg、8994μmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(2284mg、8994μmol)、酢酸カリウム(1765mg、17989μmol)のジオキサン(12mL)中懸濁液をアルゴンで5分間スパージし、次いで適切な密封容器中120℃に1時間加熱した。次いで反応物をエーテル(50mL)と5%NaHCO3(25mL)との間で分配した。次いで有機相をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、次いで10>30%EtOAc/ヘキサンで溶離するシリカ(120g)上で精製した。生成物であるtert−ブチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェネチルカルバメート(2200mg、収率70%)を白色固体として単離した。MS(ESI陽イオン)m/z:292(MH+1−56)。C19H30BNO4の精密質量計算値:347。
2−(4−(3−(ジフルオロ(キノリン−6−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル)フェニル)エタンアミン
a)tert−ブチル2−(4−(3−(ジフルオロ(キノリン−6−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル)フェニル)エチルカルバメート。6−((6−クロロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)ジフルオロメチル)キノリン(350mg、1055μmol)、tert−ブチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェネチルカルバメート(733mg、2110μmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(ii)ジクロリドジクロロメタン錯体(77mg、106μmol)、Na2CO3(447mg、4221μmol)のDME(4mL)および水(2mL)中懸濁液を、アルゴンで5分間スパージし、次いで適切な密封容器中85℃に4時間加熱した。次いで反応物をDCM(30mL)と1MのNaOH(10mL)との間で分配した。次いで有機相をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、次いでMeOH/DCM中1>4%の2M NH3で溶離するシリカ(40g)上で精製した。生成物を灰白色固体として単離した。
b)2−(4−(3−(ジフルオロ(キノリン−6−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル)フェニル)エタンアミン。tert−ブチル2−(4−(3−(ジフルオロ(キノリン−6−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル)フェニル)エチルカルバメート(70mg、136μmol)のDCM(1mL)およびTFA(1mL)中溶液を、23℃で30分間撹拌した。次いで溶媒を減圧下に除去し、粗製の生成物を水/ACN(0.1%TFA)で溶離するRP−HPLCにより精製した。次いで所望の集めたフラクションを減圧下に濃縮し、得られた残留物をMeOH/DCM(5mL)に溶解した。次いで溶液をSi−カルボネート(300mg、0.2mmol)と共に23℃で30分間懸濁液として撹拌した。次いで固体を濾別し、MeOH(3×1mL)で洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。生成物を灰色のフワフワした固体として単離した。MS(ESI陽イオン)m/z:417(MH+)。C23H18F2N6の精密質量計算値:416。
2−(キノリン−6−イル)プロパン酸(3260mg、16201μmol)およびDIEA(2830μl、16201μmol)のDMF(25mL)中撹拌溶液に、o−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−n,n,n’,n−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(6160mg、16201μmol)全部を窒素下23℃で加えた。溶液を60分間撹拌し、0℃に冷却し、次いで1−(6−クロロピリダジン−3−イル)ヒドラジン(2342mg、16201μmol)を加えた。23℃で20時間撹拌した後、次いで反応物を9:1のCHCl3/IPA(100mL)と5%NaHCO3(50mL)との間で分配した。次いで有機相をMgSO4で乾燥させ、濃縮して油とし、次いでMeOH/DCM中0>10%の2M NH3で溶離するシリカ(120g)上で精製した。生成物を灰白色固体として単離した。MS(ESI陽イオン)m/z:328(MH+)。C16H14ClN5Oの精密質量計算値:327。
6−(ジフルオロ(6−(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)メチル)キノリン
1−(6−(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)ピリダジン−3−イル)ヒドラジン塩酸塩(200mg、879μmol)およびメチル2,2−ジフルオロ−2−(キノリン−6−イル)アセテート(208mg、879μmol)の5M HCl(1mL)中懸濁液を適切に密封し、マイクロ波で150℃に4時間加熱した。次いで冷5MのNaOH(2mL)に滴下することにより反応物をクエンチし、水溶液をCHCl3/IPA(25mL)で抽出した。次いで有機相をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、MeOH/DCM中1>5%の2M NH3で溶離するシリカ(40g)で精製した。次いで生成物を水/ACN(0.1%TFA)で溶離するRP−HPLC上でさらに精製した。合わせたフラクションを濃縮し、DCM(5mL)およびMeOH(5mL)に溶解し、次いでSi−カルボネート(0.5g、35mmol)と共に1時間撹拌した。Si−カルボネートを濾別し、濾液を濃縮して<0.5mLが残るようにし、摩砕により生成物を単離した。MS(ESI陽イオン)m/z:379(MH+)。C19H12F2N6Oの精密質量計算値:378。
5−ブロモ−3−メチルイソチアゾール(2.42g、14mmol)のTHF(20mL)中溶液に、−45℃でTHF中のイソプロピルマグネシウムクロリド(19ml、19mmol)(1M)を加えた。20分後、THF中の塩化亜鉛(II)(41ml、20mmol)(0.5M)を加え、溶液を室温に加温した。3,6−ジクロロピリダジン(2.4g、16mmol)、3,6−ジクロロピリダジン(2.4g、16mmol)およびQ−Phos(2.5g)を加え、反応物を50℃に16時間加熱した。次いで反応物を23℃に冷却し、飽和NH4Cl水溶液60mLでクエンチした。混合物をセライトおよびEtOAc(100mL)と混合した。不溶物を濾別した。濾液をEtOAc(40mL)および水30mLで希釈した。有機相を分離し、ブライン60mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10%から80%hex/EtOAc)により精製して、赤色固体を所望の生成物として得た。MS(ESI陽イオン)m/z:212(MH+)。C8H6ClN3Sの精密質量計算値:211。
3−クロロ−6−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)ピリダジン(0.85g、4.0mmol)および無水ヒドラジン(3.8ml、120mmol)のsec−BuOH(30mL)中混合物を130℃で3時間加熱した。混合物を23℃に冷却し、水5mLで希釈した。固体を濾取し、水2mLにより洗浄して、黄色固体を得た。MS(ESI陽イオン)m/z:208(MH+)。C8H6ClN3Sの精密質量計算値:207。
6−(ジフルオロ(6−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)メチル)キノリン
メチル2,2−ジフルオロ−2−(キノリン−6−イル)アセテート(0.50g、2.1mmol)、1−(6−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)ピリダジン−3−イル)ヒドラジン(0.25g、1.2mmol)およびp−トルエンスルホン酸1水和物(0.40g、2.1mmol)のジオキサン5mL中混合物を、マイクロ波中150℃で1時間加熱した。次いで混合物をEtOAc(70mL)および飽和NaHCO3溶液40mLで希釈した。有機相を分離し、ブライン40mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAcから10%MeOH/EtOAc)により精製して、黄色ガラス状物を得た。生成物を分取HPLCによりさらに精製して、黄色ガラス状物を得た。MS(ESI陽イオン)m/z:395(MH+)。C19H12F2N6Sの精密質量計算値:394。
6−(1−(6−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)エチル)キノリン
5−ブロモ−3−メチルイソチアゾール(1.00g、5.6mmol)のTHF(10mL)中溶液に、−45℃(CH3CN/ドライアイス)でイソプロピルマグネシウムクロリドLiCl錯体(7.9ml、7.9mmol)(LiCl錯体、THF中1M)を加えた。混合物を−45℃で20分間撹拌し、これに塩化亜鉛、THF中0.5M(17ml、8.4mmol)を注射器によりゆっくり加えた。次いで混合物を室温に加温し、さらに30分間撹拌を続けた。N,N−ジメチルアセトアミド15mL中の6−(1−(6−クロロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)エチル)キノリン(0.5787g、1.9mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.51g、0.56mmol)およびQ−Phos(0.65g)を反応混合物に加えた。反応物を50℃に6時間加温し、飽和NH4Cl水溶液50mLでクエンチした。混合物をEtOAc(150mL)で抽出し、有機相をブライン60mLで洗浄した。水相をEtOAc(100mL)でさらに抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAcからEtOAc中15%MeOH)により精製して、赤色固体を得た。MS(ESI陽イオン)m/z:373(MH+)。C20H16N6Sの精密質量計算値:372。
3−メチル−6−((6−フェニル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)メチル)キノキサリン−2(1H)−オン(実施例495参照)
3−メチル−7−((6−フェニル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)メチル)キノキサリン−2(1H)−オン。
6−ブロモ−3−メチルキナゾリン−4(3H)−オン(0.485g、2.0mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.19g、0.20mmol)およびQ−phos(0.20g)のTHF(40mL)中溶液に、ジエチルエーテル中0.5Mの2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル亜鉛クロリド(8.1ml、4.1mmol)を加えた。反応物を50℃で16時間加熱し、飽和NH4Cl(40mL)でクエンチした。混合物を.EtOAc(60mL)で希釈した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮して、赤色固体を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%EtOAc/HexからEtOAC)により精製して、赤色固体を得た。MS(ESI陽イオン)m/z:275(MH+)。C15H18N2O3の精密質量計算値:274。
3−メチル−6−((6−フェニル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)メチル)キナゾリン−4(3H)−オン:
3−メチル−6−((6−フェニル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)メチル)キノキサリン−2(1H)−オンでの方法を用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI陽イオン)m/z:369(MH+)。C21H16N6Oの精密質量計算値:368。
4−(8−((6−(3,5−ジフルオロフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)メチルアミノ)−1,5−ナフチリジン−3−イル)ピペリジン−4−オール。
N−((6−(3,5−ジフルオロフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)メチル)−7−(4−フルオロピペリジン−4−イル)−1,5−ナフチリジン−4−アミン。
6−((6−クロロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)メチル)−3−メトキシキノリン
5mlのCEMマイクロ波管に、tert−ブチル2−(3−メトキシキノリン−6−イル)アセテート(0.05g、0.2mmol)、1−(6−クロロピリダジン−3−イル)ヒドラジン(0.04g、0.3mmol)、水(0.5mL)および塩酸(0.05ml、0.5mmol)を加えた。バイアルを密封し、最初に90℃で30分間加熱し、次いでCEMマイクロ波中にPowermaxにより100ワットの出力で100℃にて10分間置いた。5NのNaOHを加えることにより、反応混合物をpH7に調整して、茶褐色沈殿物が生成した。茶褐色沈殿物をDCMに溶解した。有機物を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、溶媒を真空で除去した。粗製の生成物をSiO2クロマトグラフィー(Teledyne Isco Redi Sep(登録商標)、P/N68−2203−026、12gSiO2、DCM:EtOAc:MeOH=75%:20%:5%、流速=30mL/分)を用いて精製した。25分でのピークを集めた。溶媒を真空で除去して、所望の生成物を薄黄色がかった固体として得た。重量:20.0mg。MS(ESI陽イオン)m/z:326.53。C16H12ClN5Oの精密質量計算値:325.75。
10mLの丸底フラスコに、N2下THF(3mL)中のtert−ブチル(6−ホルミル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)メチルカルバメート(200mg、721μmol)を溶解し、次いで−78℃で冷却し、メチルマグネシウムブロミド(721μl、2164μmol)で処理した。30分後、反応混合物を0℃に1時間かけて加温した。1時間後、LC−MSに基づく反応混合物をNH4Cl(飽和)で中和した。水相をDCMで3回抽出し、次いで有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製のtert−ブチル(6−(1−ヒドロキシエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)メチルカルバメート(202mg、収率95.5%)をさらには精製せずに次のステップに使用した。MSm/z=294.4[M+1]+。C13H19N5O3の計算値:293.3。
N−((6−クロロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)メチル)−7−メトキシキノリン−4−アミン。
b)N−((6−クロロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)メチル)−7−メトキシ−1,5−ナフチリジン−4−アミン。250mLの丸底フラスコ中、N2下HATU(1762mg、4635μmol)、1−(6−クロロピリダジン−3−イル)ヒドラジン(536mg、3708μmol)、2−(7−メトキシ−1,5−ナフチリジン−4−イルアミノ)酢酸塩酸塩(1.00g、3708μmol)をMeCN(25mL)に溶解し、次いで撹拌し、−40℃で冷却し、トリエチルアミン(2584μl、18540μmol)で処理し、室温に加温した。30分後、LC−MSに基づく反応混合物を減圧下に蒸発させ、高真空下に乾燥させた。粗製の固体をi−PrOH(100mL)に溶解し、次いでTs−OH(2821mg、14832μmol)で処理し、80℃で加熱した。3時間後、LC−MSに基づく反応混合物をDCMで希釈し、次いでNaOH(1N)で中和した。水相を10%MeOHを含むDCMで3回抽出し、次いで有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製の混合物を熱i−PrOHで摩砕し、次いで冷却し、濾過(662mg)し、母液を減圧下に蒸発させ、DCM:MeOHの100:0から90:10を用いるMPLC(ISCO)(210mg)により精製して、合わせてN−((6−クロロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)メチル)−7−メトキシ−1,5−ナフチリジン−4−アミン(872mg、収率69%)を灰白色固体として得た。MSm/z=342.1[M+1]+。C15H12ClN7Oの計算値:341.7。
a)3−((tert−ブトキシカルボニル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−カルボン酸。25mLの丸底フラスコ中、2−メチル−2−ブテン(21639μl、43278μmol)、リン酸二水素カリウム(2356mg、17311μmol)およびtert−ブチル(6−ホルミル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)メチルカルバメート(600mg、2164μmol)をt−BuOH(5mL)および水(5mL)に溶解し、次いで0℃で亜塩素酸ナトリウム(783mg、8656μmol)を加え、反応混合物を室温に加温した。10時間後、LC−MSに基づく反応混合物を減圧下に濃縮し、粗製の酸を固体の塩混合物からMeOHを用いて抽出し、濾過し、溶媒を減圧下に濃縮した。粗製の3−((tert−ブトキシカルボニル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−カルボン酸(635mg、収率100%)をさらには精製せずに次のステップに使用した。MSm/z=294.2[M+1]+。C12H15N5O4の計算値:293.1
b)tert−ブチル(6−カルバモイル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)メチルカルバメート。10mLの丸底フラスコ中、N2下で3−((tert−ブトキシカルボニル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−カルボン酸(250mg、852μmol)、HATU(389mg、1023μmol)、トリエチルアミン(356μl、2557μmol)をDMF(1.5mL)に溶解し、次いでa(92μl、4262μmol)で処理し、室温で撹拌した。2時間後、LC−MSに基づく反応混合物を減圧下に濃縮し、次いでDCM:MeOH+NH4OH(1%)100:0から90:10を用いるMPLC(ISCO)により精製して、tert−ブチル(6−カルバモイル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)メチルカルバメート(129mg、収率52%)を得た。MSm/z=293.2[M+1]+。C12H16N6O3の計算値:292.3。
3−(アミノメチル)−N−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−カルボキサミド。
6−((6−クロロ−8−フルオロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)メチル)−3−メトキシキノリン
a)1−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)ヒドラジン。5−クロロ−2,3−ジフルオロピリジン(10.0g、66.9mmol)およびヒドラジン(10.0ml、319mmol)のiPrOH(50mL)中混合物を、65−70℃で6時間加熱した。混合物を23℃に冷却し、濾過し、Na2CO3(飽和)およびH2Oで洗浄した。生成物を白色固体として単離した。MS(ESI陽イオン)m/z:162(MH+)。C5H5ClFN3の精密質量計算値:161。
b)6−((6−クロロ−8−フルオロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)メチル)−3−メトキシキノリン。2−(3−メトキシキノリン−6−イル)酢酸(0.22g、1.0mmol)、1−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)ヒドラジン(0.11g、0.68mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.97g、2.0mmol)(固体担体上)のDCM(5mL)中混合物に、注射器によりDIEA(0.24ml、1.4mmol)を、続いて2,2,2−トリクロロアセトニトリル(0.14ml、1.4mmol)を加えた。次いで混合物を適切な密封バイアル中150℃に15分間加熱した。混合物を濾過し、濾液をEtOAc(50mL)で希釈した。溶液を飽和NaHCO3(30mL)で、続いてブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAcから10%MeOH/EtOAc)により精製して、所望の生成物を薄黄色固体として得た。MS(ESI陽イオン)m/z:343(MH+)。C17H12ClFN4Oの精密質量計算値:342。
3−メトキシ−6−((6−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)メチル)キノリン
5−ブロモ−3−メチルイソチアゾール(0.049g、0.28mmol)および乾燥THF(0.3mL)を仕込んだフラスコを0℃に冷却し、イソプロピルマグネシウムクロリド(0.30ml、0.30mmol)を5分かけて滴下添加し、混合物をさらに5分撹拌した後、室温に加温した。混合物を室温で10分撹拌し、混合物を塩化亜鉛(II)溶液(0.30ml、0.30mmol)[1M]にカヌーレ挿入し、スラリー液を10分撹拌した。亜鉛酸塩を6−((6−ヨード−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)メチル)−3−メトキシキノリン(0.0890g、0.21mmol)、乾燥THF(1mL)、ならびに乾燥THF(1mL)に予め溶解して調製しておいた4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチル−9H−キサンテン(0.012g、0.021mmol)およびPd(OAc)2(0.0024g、0.011mmol)の溶液で処理した。フラスコに還流冷却器を装備し、90℃の油浴を用いて24時間加熱した。この手順の亜鉛酸塩部分を繰り返し、反応混合物に加え、混合物を90℃で1時間加熱した。混合物を室温に冷却し、THFで湿潤充填したSiO2(10g)上に導入し、THF(200mL)で溶離した。溶離液を真空で濃縮し、EtOH(5mL)に溶解した。溶液にSi−スルホン酸(1.5g、1.1mmol)を加え、混合物を室温で24時間撹拌し、固体を集めた。固体をEtOH(廃棄した)で、次いでEtOH中2MのNH3(5×5mL)で洗浄した。アンモニア性溶離液を濃縮し、残留物をHPLCにより精製して、3−メトキシ−6−((6−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)メチル)キノリン(0.0013g、収率1.6%)を得た。
(R)−6−(1−(8−フルオロ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)エチル)−1,6−ナフチリジン−5(6H)−オン
(S)−6−(1−(8−フルオロ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)エチル)−1,6−ナフチリジン−5(6H)−オン
実施例503にて前記した方法と同様の一般的方法で、標題化合物を合成した。分取SFC(キラルパック(登録商標)OJ−H、(20×150mm、5□m)、20%MeOH、80%CO2、0.2%DEA;100bar系圧;70mL/分;tr:4.3分)により分割した。同じプログラムにて関連する化合物に対して記録されている以前の結晶データおよび有効性に基づいて、絶対立体化学はSエナンチオマーであると割り当てた。MSm/z=390.2[M+H]、C20H16FN7Oの計算値:389.14。
(R)−6−(1−(6−(5−クロロピリジン−2−イル)−8−フルオロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)エチル)−1,6−ナフチリジン−5(6H)−オン
一般的方法Nに従って調製した。分取SFC(キラルセル(登録商標)OD−H(20×150mm 5m)、30%MeOH 0.2%DEA、70mL/分および100bar系背圧(tr:4.0分)によりキラル分割した。同じプログラムにて関連する化合物に対して記録されている以前の結晶データおよび有効性に基づいて、絶対立体化学はRエナンチオマーであると割り当てた。
MS m/z=420.8[M+1]+。C21H14ClFN6Oの計算値:420.8。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.01(d,J=7.04Hz,3H)6.78(d,J=7.82Hz,1H)7.03(d,J=6.94Hz,1H)7.54(dd,J=8.07,4.55Hz,1H)7.78(d,J=7.82Hz,1H)7.97−8.09(m,2H)8.16(dd,J=8.56,2.49Hz,1H)8.61(dd,J=7.97,1.71Hz,1H)8.70−8.78(m,1H)8.92(dd,J=4.55,1.81Hz,1H)9.03(d,1H)。
(S)−6−(1−(6−(5−クロロピリジン−2−イル)−8−フルオロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)エチル)−1,6−ナフチリジン−5(6H)−オン
一般的方法Nを用いて、実施例505にて前記した方法と同様の一般的方法で調製した。分取SFC(キラルセル(登録商標)OD−H(20×150mm 5m)、30%MeOH 0.2%DEA、70mL/分および100bar系背圧(tr:5.8分)によりキラル分割した。同じプログラムにて関連する化合物に対して記録されている以前の結晶データおよび有効性に基づいて、絶対立体化学はSエナンチオマーであると割り当てた。MSm/z=420.8[M+1]+。C21H14ClFN6Oの計算値:420.8。
(R)−6−(1−(8−フルオロ−6−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)エチル)−1,6−ナフチリジン−5(6H)−オン
1−(5−(5−クロロピリジン−2−イル)−3−フルオロピリジン−2−イル)ヒドラジンにて前記した方法と同様の一般的方法で調製した。
(S)−6−(1−(8−フルオロ−6−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)エチル)−1,6−ナフチリジン−5(6H)−オン
一般的方法Nを用いて、実施例507にて前記した方法と同様の一般的方法で調製した。分取SFC(キラルパック(登録商標)AD−H(20×250mm 5m)、40%MeOH 0.2%DEA、70mL/分および100bar系背圧(tr:5.9分)によりキラル分割した。同じプログラムにて関連する化合物に対して記録されている以前の結晶データおよび有効性に基づいて、絶対立体化学はSエナンチオマーであると割り当てた。MSm/z=389.8[M+1]+。C20H16FN7Oの計算値:389.4。
(R)−6−(1−(8−フルオロ−6−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)エチル)−1,6−ナフチリジン−5(6H)−オン
(S)−6−(1−(8−フルオロ−6−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)エチル)−1,6−ナフチリジン−5(6H)−オン
一般的方法Nを用いて、実施例509にて前記した方法と同様の一般的方法で調製した。分取SFC(キラルパック(登録商標)AD−H(20×150m、5□m)、35%EtOH、65%CO2、0.2DEA;100bar系圧、50mL/分;tr:6.0分)によりキラル分割した。同じプログラムにて関連する化合物に対して記録されている以前の結晶データおよび有効性に基づいて、絶対立体化学はSエナンチオマーであると割り当てた。M/Z=420.2[M+H]、C21H18FN7O2の計算値:419.15。
(R)−6−(1−(8−フルオロ−6−(4−メチルチオフェン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)エチル)−1,6−ナフチリジン−5(6H)−オン
一般的方法Nに従って化合物を調製した。1−(3−フルオロ−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)ヒドラジンと同様の方法でヒドラジンを調製した。分取SFC(キラルパック(登録商標)AD−H(20×250mm 5m)、40%MeOH 0.2%DEA、80mL/分および100bar系背圧、保持時間=5.1分)によりキラル分割した。同じプログラムにて関連する化合物に対して記録されている以前の結晶データおよび有効性に基づいて、絶対立体化学はRエナンチオマーであると割り当てた。MSm/z=406.0[M+1]+。C21H16FN5OSの計算値:405.5。
(S)−6−(1−(8−フルオロ−6−(4−メチルチオフェン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)エチル)−1,6−ナフチリジン−5(6H)−オン
一般的方法Nに従って化合物を調製した。1−(3−フルオロ−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)ヒドラジンと同様の方法でヒドラジンを調製した。分取SFC(キラルパック(登録商標)AD−H(20×250mm 5m)、40%MeOH 0.2%DEA、80mL/分および100bar系背圧、保持時間=6.1分)によりキラル分割した。同じプログラムにて関連する化合物に対して記録されている以前の結晶データおよび有効性に基づいて、絶対立体化学はSエナンチオマーであると割り当てた。MSm/z=406.0[M+1]+。C21H16FN5OSの計算値:405.5。
6−((6−(3,5−ジフルオロフェニル)−8−フルオロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)メチル)−1,6−ナフチリジン−5(6H)−オン
1−(5−(3,5−ジフルオロフェニル)−3−フルオロピリジン−2−イル)ヒドラジンを用いて、実施例503にて前記した方法と同様の一般的方法で、標題化合物を合成した。MSm/z=408.2[M+H]、C21H12F3N5Oの計算値:407.4。
(R)−6−(1−(8−フルオロ−6−(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)エチル)−3−((2−メトキシエトキシ)メチル)−1,6−ナフチリジン−5(6H)−オン
(S)−6−(1−(8−フルオロ−6−(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)エチル)−3−((2−メトキシエトキシ)メチル)−1,6−ナフチリジン−5(6H)−オン
一般的方法Nを用いて、実施例509にて前記した方法と同様の一般的方法で合成した。分取SFC(キラルパック(登録商標)AD−H(20×150mm、5□m)、25%MeOH、75%CO2、0.2%DEA;100bar系圧;75mL/分;tr4.75分)によりキラル分割した。同じプログラムにて関連する化合物に対して記録されている以前の結晶データおよび有効性に基づいて、絶対立体化学はSエナンチオマーであると割り当てた。M/Z=465.2[M+H]、C23H21FN6O4の計算値:464.16。
(R)−6−(1−(8−フルオロ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)エチル)−3−(2−メトキシエトキシ)−1,6−ナフチリジン−5(6H)−オン
一般的方法Nを用いて標題化合物を合成した。分取SFC(キラルパック(登録商標)AS−H(20×150mm、5□m)、20%iPrOH、80%CO2;100bar系圧、50mL/分;tr1.67分)によりキラル分割した。同じプログラムにて関連する化合物に対して記録されている以前の結晶データおよび有効性に基づいて、絶対立体化学はRエナンチオマーであると割り当てた。M/Z=464.2[M+H]、C23H22FN7O3の計算値463.18。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 2.15(d,J=7.14Hz,3H)3.49(s,3H)3.80−3.90(m,2H)3.97(s,3H)4.27−4.39(m,2H)6.83(d,J=7.73Hz,1H)7.00−7.13(m,2H)7.42(d,J=7.82Hz,1H)7.61(s,1H)7.72(s,1H)8.15(d,J=2.84Hz,1H)8.31(s,1H)8.72(d,J=3.03Hz,1H)。
(S)−6−(1−(8−フルオロ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)エチル)−3−(2−メトキシエトキシ)−1,6−ナフチリジン−5(6H)−オン
一般的方法Nに従い、実施例516にて前記した方法と同様の一般的方法で、化合物を合成した。分取SFC(キラルパック(登録商標)AS−H(20×150mm、5□m)、20%iPrOH、80%CO2;100bar系圧、50mL/分;tr:2.02分)によりキラル分割した。同じプログラムにて関連する化合物に対して記録されている以前の結晶データおよび有効性に基づいて、絶対立体化学はSエナンチオマーであると割り当てた。M/Z=464.2[M+H]、C23H22FN7O3の計算値:463.18。
(R)−3−(2−メトキシエトキシ)−6−(1−(6−(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)エチル)−1,6−ナフチリジン−5(6H)−オン
(S)−3−(2−メトキシエトキシ)−6−(1−(6−(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)エチル)−1,6−ナフチリジン−5(6H)−オン
一般的方法Nに従い、実施例518にて前記した方法と同様の一般的方法で、化合物を合成した。分取SFC(キラルセルOH−H(2cmID×25cm長、5μ)、CO2中35−65%MeOH 0.2%DEA、80mL/分;tr=7.05分)によりキラル分割した。同じプログラムにて関連する化合物に対して記録されている以前の結晶データおよび有効性に基づいて、絶対立体化学はSエナンチオマーであると割り当てた。MSm/z=447.2[M+1]+。C23H22N6O4の計算値:446.5。
(R)−6−(1−(6−(5−クロロピリジン−2−イル)−8−フルオロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)エチル)−3−メトキシ−1,6−ナフチリジン−5(6H)−オン
この酸を合成するためのすべてのステップは、以下の点以外は2−(3−(2−メトキシエトキシ)−5−オキソ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−イル)プロパン酸塩酸塩(実施例514)においてと同様である:
(S)−6−(1−(6−(5−クロロピリジン−2−イル)−8−フルオロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)エチル)−3−メトキシ−1,6−ナフチリジン−5(6H)−オン
一般的方法Nに従って調製した。分取SFC(キラルセル(登録商標)OD−H(20×250mm 5m)、35%MeOH 0.2%DEA、70mL/分および100bar系背圧(tr:8.0分)によりキラル分割した。同じプログラムにて関連する化合物に対して記録されている以前の結晶データおよび有効性に基づいて、絶対立体化学はSエナンチオマーであると割り当てた。m/z=450.8[M+1]+。C22H16ClFN6O2の計算値:450.8。
(R)−6−(1−(8−フルオロ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)エチル)−3−メトキシ−1,6−ナフチリジン−5(6H)−オン
一般的方法Nに従って調製した。分取SFC(キラルセル(登録商標)OD−H(20×250mm 5m)、40%EtOH 0.2%DEA、70mL/分および100bar系背圧(tr:5.2分)によりキラル分割した。同じプログラムにて関連する化合物に対して記録されている以前の結晶データおよび有効性に基づいて、絶対立体化学はRエナンチオマーであると割り当てた。MSm/z=419.8[M+1]+。C21H18FN7O2の計算値:419.4。
(S)−6−(1−(8−フルオロ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)エチル)−3−メトキシ−1,6−ナフチリジン−5(6H)−オン
一般的方法Nに従って調製した。分取SFC(キラルセル(登録商標)OD−H(20×250mm 5m)、40%EtOH 0.2%DEA、70mL/分および100bar系背圧(tr:6.8分)によりキラル分割した。同じプログラムにて関連する化合物に対して記録されている以前の結晶データおよび有効性に基づいて、絶対立体化学はSエナンチオマーであると割り当てた。MSm/z=419.8[M+1]+。C21H18FN7O2の計算値:419.4。
(R)−6−(1−(8−フルオロ−6−(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)エチル)−3−メトキシ−1,6−ナフチリジン−5(6H)−オン
一般的方法Nに従って調製した。分取SFC(キラルパック(登録商標)AD−H(20×250mm 5m)、40%MeOH 0.2%DEA、70mL/分および100bar系背圧(tr:4.7分)によりキラル分割した。同じプログラムにて関連する化合物に対して記録されている以前の結晶データおよび有効性に基づいて、絶対立体化学はRエナンチオマーであると割り当てた。MS m/z=420.8[M+1]+。C21H17FN6O3の計算値:420.4。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.00(d,J=7.04Hz,3H)2.31(s,3H)3.94(s,3H)6.77(dd,J=7.78,0.54Hz,1H)6.94−7.05(m,2H)7.64(d,J=7.82Hz,1H)7.76−7.89(m,1H)7.98(dd,J=3.08,0.54Hz,1H)8.68(d,J=3.03Hz,1H)8.80(d,J=1.08Hz,1H)。
(S)−6−(1−(8−フルオロ−6−(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)エチル)−3−メトキシ−1,6−ナフチリジン−5(6H)−オン
一般的方法Nに従って調製した。分取SFC(キラルパック(登録商標)AD−H(20×250mm 5m)、40%MeOH 0.2%DEA、70mL/分および100bar系背圧(tr:3.9分)によりキラル分割した。同じプログラムにて関連する化合物に対して記録されている以前の結晶データおよび有効性に基づいて、絶対立体化学はSエナンチオマーであると割り当てた。MSm/z=420.8[M+1]+。C21H17FN6O3の計算値:420.4。
6−(1−(8−フルオロ−6−(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)エチル)−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1,6−ナフチリジン−5(6H)−オン
6−((R)−1−(8−フルオロ−6−(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)エチル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,6−ナフチリジン−5(6H)−オン
この酸を合成するためのすべてのステップは、以下の点以外は2−(3−(2−メトキシエトキシ)−5−オキソ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−イル)プロパン酸塩酸塩(実施例514)においてと同様である:
6−((S)−1−(8−フルオロ−6−(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)エチル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,6−ナフチリジン−5(6H)−オン
一般的方法Nに従い、実施例527にて前記した方法と同様の一般的方法で調製した。分取SFC(キラルパック(登録商標)OJ−H5□m(20×250mm、5□m)、45%MeOH、55%、CO2、0.2%DEA、70mL/分;120bar系圧;tr:7.2分)によりキラル分割した。同じプログラムにて関連する化合物に対して記録されている以前の結晶データおよび有効性に基づいて、絶対立体化学はSエナンチオマーであると割り当てた。M/Z=471.2[M+H]、C24H19FN8O2の計算値:470.16。
(R)−6−(1−(8−フルオロ−6−(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)エチル)−1,6−ナフチリジン−5(6H)−オン
3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−((R)−1−(6−(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)エチル)−1,6−ナフチリジン−5(6H)−オン
一般的方法Nに従い、実施例527にて前記した方法と同様の一般的方法で調製した。分取SFC(キラルセルOD−H(20×250mm 5□)、35:65:0.2のMeOH:CO2:DEA、80mL/分および100bar系背圧(tr:12分)によりキラル分割した。同じプログラムにて関連する化合物に対して記録されている以前の結晶データおよび有効性に基づいて、絶対立体化学はRエナンチオマーであると割り当てた。M/Z=453.0[M+H]、C24H20N8O2の計算値:452.5。
3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−((S)−1−(6−(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)エチル)−1,6−ナフチリジン−5(6H)−オン
一般的方法Nに従い、実施例527にて前記した方法と同様の一般的方法で調製した。分取SFC(キラルセルOD−H(20×250mm 5□)、35:65:0.2MeOH:CO2:DEA、80mL/分および100bar系背圧(tr:18分)によりキラル分割した。同じプログラムにて関連する化合物に対して記録されている以前の結晶データおよび有効性に基づいて、絶対立体化学はSエナンチオマーであると割り当てた。M/Z=453.0[M+H]、C24H20N8O2の計算値:452.5。
(S)−6−(1−(8−フルオロ−6−(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)エチル)−1,6−ナフチリジン−5(6H)−オン
一般的方法Nに従って合成した。分取HPLC(キラルパック(登録商標)IA、(50×250mm、5□m)、50%ヘプタン、50%EtOH;100mL/分;tr:14.0分)により分割して、(S)−6−(1−(8−フルオロ−6−(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)エチル)−1,6−ナフチリジン−5(6H)−オンを得た。同じプログラムにて関連する化合物に対して記録されている以前の結晶データおよび有効性に基づいて、絶対立体化学はSエナンチオマーであると割り当てた。M/Z=391.2[M+H]、C20H15FN6O2の計算値:390.12。
(R)−3−(2−メトキシエトキシ)−6−(1−(6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)エチル)−1,6−ナフチリジン−5(6H)−オン
一般的方法Nを用いて合成した。分取SFC(キラルパック(登録商標)OD−H(20×250mm、5□m)、30%MeOH、70%、CO2、0.2%DEA、70mL/分;100bar系圧;tr:6.8分)によりキラル分割した。同じプログラムにて関連する化合物に対して記録されている以前の結晶データおよび有効性に基づいて、絶対立体化学はRエナンチオマーであると割り当てた。M/Z=446.2[M+H]、C23H23N7O3の計算値:445.19。
(S)−3−(2−メトキシエトキシ)−6−(1−(6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)エチル)−1,6−ナフチリジン−5(6H)−オン
一般的方法Nに従い、実施例533にて前記した方法と同様の一般的方法で調製した。分取SFC(キラルパック(登録商標)OD−H(20×250mm、5□m)、30%MeOH、70%、CO2、0.2%DEA、70mL/分;100bar系圧;tr:9.9分)によりキラル分割した。同じプログラムにて関連する化合物に対して記録されている以前の結晶データおよび有効性に基づいて、絶対立体化学はSエナンチオマーであると割り当てた。M/Z=446.2[M+H]、C23H23N7O3の計算値:445.19。
HGFに関連する活性の阻害剤としての本発明の化合物の効力は、次の通り示されている。
c−Met受容体アッセイ
c−Metキナーゼ領域のクローニング、発現および精製
1)c−Metの残基1058−1365(c−Metキナーゼ領域)の範囲にわたるPCR産物を、WO08/008539に記載されたHuman Liver QuickClone(商標)cDNA(Invitrogen)から生成する。
バキュロウイルス細胞からのヒトGST−cMETの別の精製
バキュロウイルス細胞を、5×(体積/重量)の溶解緩衝液(50mM HEPES、pH8.0、0.25M NaCl、5mM メルカプトエタノール、10% グリセロールプラスComplete Protease Inhibitors(Roche(#10019600)、50mL緩衝液当たり1錠)中で破壊する。この溶解細胞懸濁液を、Beckman超遠心分離機Ti45ローターで100,000×g(29,300rpm)で1時間遠心分離する。この上清を、Amersham Biosciencesからのグルタチオンセファローセ4B(#27−4574−01)の10mlとともに温置する。温置を、低温の部屋(約8℃)で終夜実施する。樹脂および上清を、適切な大きさの使い捨てカラムに注ぎ、上清からの流れを集めた。樹脂を、溶解緩衝液の10カラム体積(100mL)で洗浄する。GST−cMETを、溶解緩衝液中の10mM グルタチオン(Sigma #G−4251)の45mLで溶離する。溶離液を、15mL分画として集める。溶離液分画のアリコートについて、SDS PAGE(12%トリスグリシンゲル、Invitrogen、#EC6005BOX)を行う。このゲルを、0.25% クマシーブルー染色液で染める。GST−cMETを含む分画を、Vivaspin 20mL Concentrator(#VS2002;10,00MWカットオフ)を用いて濃縮し、2.0ml未満の最終体積にする。濃縮されたGST−cMET溶液を、25mM トリス、pH7.5、100mM NaCl、10mM メルカプトエタノール、10% グリセロールで平衡にしたSuperdex 75 16/60カラム(Amersham Biosciences #17−1068−01)にかける。上記緩衝液の定組成溶離で、溶離液を1.0mLずつの分画で集めることで、GST−cMETの溶離を行う。強いOD280読み取りを含む分画を、別の12% トリスグリシンゲル上に流す。GST−cMETを含むピーク試験管を集め、OD280を、ブランク緩衝液として上に挙げたカラム緩衝液を用いて読み取る。
a)100mM ATP(Sigma#A7699) 25mM
b)1.0M MgCl2(Sigma#M−0250)
100mM
c)200mM オルトバナジン酸ナトリウム(Sigma#S−6508)
15mM
d)1.0M トリス−HCl、pH7.00(自製) 50mM
e)H2O
f)GST−cMET 0.2−0.5mg/mL
温置後、この溶液を、Vivaspin 20ml Concentratorで濃縮して2.00ml未満の体積にする。この溶液を、再平衡化後に上で使用した同じSuperdex 75 16/60カラムに加える。GST−cMETを上記の通り溶離する。クロマトグラムの最初の溶離ピークに対応する溶離分画について、上記のように12% トリスグリシンゲルで溶離を行って、GST−cMETを含む分画を特定する。分画を集め、カラム緩衝液をブランクとして用いてOD280を読み取る。
キナーゼ反応緩衝液を次の通り調製する。
50mM トリス−HCl(pH7.5)、100mM NaCl、0.1% BSA、0.05% Tween20、5mM EDTA
SA−APC(PJ25S Phycolinkストレプトアビジン−アロフィコシアニンコンジュゲート、Prozyme Inc.)およびEu−PT66(Eu−W1024標識抗ホスホロチロシン抗体PT66、AD0069、Lot 168465、Perkin−Elmer Inc.)を新たに添加して以下の最終濃度にする。
0.1nM 最終Eu−PT66
11nM 最終SA−APC
1.GST−cMet(P)酵素をキナーゼ緩衝液に次の通り希釈する。
2.アッセイプレート調製:
Biomek FXを使用して、10μL 8nM GST−cMet(P)酵素、48.4μLキナーゼ反応緩衝液、1.6μL化合物(DMSO中)(開始濃度10mM、1mMおよび0.1mMのものを、1:3連続希釈して、10の試験点とする。)を96ウェルcostar透明プレート[Costar #3365]に移し、数回混合する。次いで、このプレートを室温で30分間温置する。
3.キナーゼ反応緩衝液中のガストリンおよびATP使用溶液を次の通り調製する。
4μM ガストリンおよび16μM ATP使用溶液を調製する。
4.1時間の最後に5μLの反応生成物をブラックプレート[Costar #3356]中の80μL HTRF中に移し、30分の温置後にDiscoverで読み取る。
KM ATP*−6μM
[ATP]−4μM
KM ガストリン/p(EY)−3.8μM
[ガストリン]−1μM
[酵素]−1nM
ATCCから入手されるヒトPC3およびマウスCT26細胞が、利用可能である。これらの細胞を、RPMI 1640、ペニシリン/ストレプトマイシン/グルタミン(1×)および5% FBSを含む増殖培地中で培養した。培地中の2×104個の細胞を、96ウェルプレートの1ウェル当たり平板培養し、37℃で終夜温置した。これらの細胞を、37℃で16時間、増殖培地を基本培地(DMEM低グルコース+0.1BSA、1ウェル当たり120μL)で置き換えることによって血清飢餓させた。100% DMSO中の化合物(1mMおよび0.2mMのどちらか)を、カラム1から11(カラム6および12は、化合物を入れない。)までDMSOで1:3に希釈して、96ウェルプレート上で3333倍に連続希釈(1:3)した。化合物サンプル(1ウェル当たり2.4μL)を、96ウェルプレート中で、基本培地(240μL)で希釈した。これらの細胞を、基本培地(GIBCO、DMEM 11885−076)で1回洗浄し、次いで、化合物溶液を添加(100μL)した。これらの細胞を、37℃で1時間温置した。CHO−HGF(7.5μL)の溶液(2mg/mL)を、30mL基本培地で希釈して500ng/mLの最終濃度を得た。このHGF含有培地(120μL)を、96ウェルプレートに移した。化合物(1.2μL)を、HGF含有培地に添加し、よく混合した。培地/HGF/化合物(100μL)の混合物を、細胞に添加(最終HGF濃度−250ng/mL)し、次いで37℃で10分間温置した。1% Triton X−100、50mM トリス pH8.0、100mM NaCl、プロテアーゼ阻害剤(Sigma、#P−8340)200μL、Rocheプロテアーゼ阻害剤(Complete、#1−697−498)2錠、ホスファターゼ阻害剤II(Sigma、#P−5726)200μL、および(900μL PBS、100μL 300mM NaVO3、6μL H2O2(30%原液)を含み、室温で15分間撹拌した)バナジン酸ナトリウム溶液(90μL)を含む細胞溶解物緩衝液(20mL)を調製した。これらの細胞を、氷冷した1×PBS(GIBCO、#14190−136)で1回洗浄し、次いで、溶解緩衝液(60μL)を添加し、これらの細胞を、氷上で20分間温置した。
ニトロ−セルロースディスクの調製:20ゲージ針の先端を、直角に切り取り、エメリー研磨紙で面取りしてパンチを作った。次いで、この先端を使用して、ニトロセルロース濾紙(Gelman Sciences)から約0.5mmの直径のディスクを切り取った。次いで、調製したディスクを、PBSビヒクル中の0.1% BSA、10μM rHu−VEGF(R&D Systems、Minneapolis、MN)、または3.75μM rHu−bFGF(R&D Systems、Minneapolis、MN)のいずれかの溶液を収容したEppendorfマイクロヒュージチューブ中に置き、使用前45−60分間浸漬した。各ニトロセルロース濾紙ディスクは、約0.1μLの溶液を吸収する。
A431細胞(ATCC)を、培養下で増殖させ、回収し、5−8週齢の雌ヌードマウス(CD1 nu/nu、Charles River Labs)(n=5−15)に皮下注射する。経口胃管栄養法による化合物の続いての投与(10−200mpk/用量)は、腫瘍細胞投与後0日から29日までの任意の時期に始まり、一般的に、実験の期間中1日に1回または2回継続する。腫瘍成長の進行を、三次元測径器測定によって追跡し、時間の関数として記録する。初期統計的分析を、反復測定による分散分析(RMANOVA)によって行い、次いで、多重比較のためのシュッフェの事後検定を行う。ビヒクル単独(Ora−Plus、pH2.0)は、陰性対照である。本発明の化合物は、150mpk未満の用量において活性である。
腫瘍モデル
ヒト神経膠腫腫瘍細胞(U87MG細胞、ATCC)を、培養下で増殖させ、回収し、5−8週齢の雌ヌードマウス(CD1 nu/nu、Charles River Labs)(n=10)に皮下注射する。経口胃管栄養法によるまたはIPによる続いての化合物の投与(10−100mpk/用量)は、腫瘍細胞投与後0日から29日までの任意の時期に始まり、一般的に、実験の期間中1日に1回または2回継続する。腫瘍成長の進行を、三次元測径器測定によって追跡し、時間の関数として記録する。初期統計的分析を、反復測定による分散分析(RMANOVA)によって行い、次いで、多重比較のためのシュッフェの事後検定を行う。ビヒクル単独(captisolなど)は、陰性対照である。本発明の化合物は、150mpkにおいて活性である。
同様に本発明に包含されるのは、本発明の活性化合物を、1種以上の非毒性の、薬学的に許容される担体および/または賦形剤および/またはアジュバント(集合的に本明細書で「担体」物質と呼ばれる。)および、必要に応じて、他の活性成分と共に含む医薬組成物のクラスである。本発明の活性化合物は、任意の好適な経路で、好ましくはこのような経路に適合した医薬組成物の形態で、目的の治療に有効な用量で投与することができる。本発明の化合物および組成物は、例えば、従来の薬学的に許容される担体、アジュバント、およびビヒクルを含む単位用量製剤で、経口、粘膜、局所、直腸投与することができ、吸入スプレーなどの経肺投与することができ、または血管内、静脈内、腹腔内、皮下、筋内、胸骨内および注入技術を含めて非経口投与することができる。
Claims (17)
- 式Iの化合物であって、
Jは、NまたはCR3であり;
Wは、CR2bまたはNであり;
ZおよびZ*は、独立に、−O−、−S(O)v−、または−NR5−であり;
Ra、Rb、RcおよびRdは、それぞれ独立に、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、−NO2、−CN、−NR5R5a、−OR4、−C(=O)R4、−C(=O)OR4;−C(=O)NR5R5a、−N(R5)C(=O)NR5R5a、−OC(=O)NR5R5a、−S(O)vR4、−S(O)2NR5R5a、−N(R5)SO2R4であり、これらのいずれも、原子価が許す場合、1個以上のR10基で任意に独立に置換されていてよく;
またはRaおよびRbは、これらが結合している炭素原子と一緒になって結合して、3−10員のシクロアルキル、3−10員のシクロアルケニル環、もしくはヘテロシクロ環を形成していてよく、これらのいずれも、原子価が許す場合、1個以上のR10基で任意に置換されていてよく;
またはRcおよびRdは、これらが結合している炭素原子と一緒になって結合して、3−10員のシクロアルキル、3−10員のシクロアルケニル環、もしくはヘテロシクロ環を形成していてよく、これらのいずれも、原子価が許す場合、1個以上のR10基で任意に置換されていてよく;
またはRaおよび/もしくはRbは、任意のRcもしくはRdと結合して、部分的もしくは完全に飽和した3−8員のシクロアルキル環もしくはヘテロシクロ環を形成していてよく、これらのいずれかは、原子価が許す場合、1個以上のR10基で任意に置換されていてよく;
またはRaおよびRbは、結合してカルボニル基を形成していてよく;
または同一の炭素原子に結合しているRcおよびRdは、結合してカルボニル基を形成していてよく;
R1は、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロであり、これらのいずれも、原子価が許す場合、1個以上のR10基で任意に独立に置換されていてよく;
R2は、
(i)H、ハロ、シアノ、ニトロ、または
(ii)アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、−OR4、−S(O)vR4、−NR5R5a、−C(=O)R4、−C(=S)R4、−C(=O)OR4、−C(=S)OR4、−C(=O)NR5R5a、−C(=S)NR5R5a、−N(R5)C(=O)NR5R5a、−N(R5)C(=S)NR5R5a、−N(R5)C(=O)R4、−N(R5)C(=S)R4、−OC(=O)NR5R5a、−OC(=S)NR5R5a、−SO2NR5R5a、−N(R5)SO2R4、−N(R5)SO2NR5R5a、−N(R5)C(=O)OR4、−N(R5)C(=S)OR4、−N(R5)SO2R4であり、これらのいずれも、原子価が許す場合、1個以上のR10で任意に独立に置換されていてよく;
但し、式Iの化合物において、WおよびJが、両方ともNである場合、R2は、
(c)−NR5R5a(R5およびR5aは、独立に、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルである。);および
(d)基
(G1およびG2は、独立に、アルキル、シクロアルキルであり、またはG1およびG2は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、結合して、5から8員のヘテロシクロ環を形成する。)
以外であり;
R2a、R2bおよびR3は、出現毎に、H、ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、−OR4、−S(O)vR4、−NR5R5a、−C(=O)R4、−C(=S)R4、−C(=O)OR4、−C(=S)OR4、−C(=O)NR5R5a、−C(=S)NR5R5a、−N(R5)C(=O)NR5R5a、−N(R5)C(=S)NR5R5a、−N(R5)C(=O)R4、−N(R5)C(=S)R4、−OC(=O)NR5R5a、−OC(=S)NR5R5a、−SO2NR5R5a、−N(R5)SO2R4、−N(R5)SO2NR5R5a、−N(R5)C(=O)OR4、−N(R5)C(=S)OR4、−N(R5)SO2R4から独立に選択され、これらのいずれも、原子価が許す場合、1個以上のR10基で任意に独立に置換されていてよく;
R4は、出現毎に、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルから独立に選択され、これらのいずれも、原子価が許す場合、1個以上のR10基で任意に独立に置換されていてよく;
R5およびR5aは、出現毎に、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルから独立に選択され、これらのいずれも、原子価が許す場合、1個以上のR10で任意に独立に置換されていてよく;
またはR5およびR5aは、結合して、1個以上のR10で任意に置換されているヘテロシクロ環を形成していてよく;
R10は、出現毎に、独立に、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、−(アルキレン)m−OR4、−(アルキレン)m−S(O)vR4、−(アルキレン)m−NR5R5a、−(アルキレン)m−C(=O)R4、−(アルキレン)m−C(=S)R4、−(アルキレン)m−C(=O)OR4、−(アルキレン)m−OC(=O)R4、−(アルキレン)m−C(=S)OR4、−(アルキレン)m−C(=O)NR5R5a、−(アルキレン)m−C(=S)NR5R5a、−(アルキレン)m−N(R5)C(=O)NR5R5a、−(アルキレン)m−N(R5)C(=S)NR5R5a、−(アルキレン)m−N(R5)C(=O)R4、−(アルキレン)m−N(R5)C(=S)R4、−(アルキレン)m−OC(=O)NR5R5a、−(アルキレン)m−OC(=S)NR5R5a、−(アルキレン)m−SO2NR5R5a、−(アルキレン)m−N(R5)SO2R4、−(アルキレン)m−N(R5)SO2NR5R5a、−(アルキレン)m−N(R5)C(=O)OR4、−(アルキレン)m−N(R5)C(=S)OR4、または−(アルキレン)m−N(R5)SO2R4であり;
ここで、前記アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、1個以上の−(アルキレン)m−OR4、−(アルキレン)m−S(O)vR4、−(アルキレン)m−NR5R5a、−(アルキレン)m−C(=O)R4、−(アルキレン)m−C(=S)R4、−(アルキレン)m−C(=O)OR4、−(アルキレン)m−OC(=O)R4、−(アルキレン)m−C(=S)OR4、−(アルキレン)m−C(=O)NR5R5a、−(アルキレン)m−C(=S)NR5R5a、−(アルキレン)m−N(R5)C(=O)NR5R5a、−(アルキレン)m−N(R5)C(=S)NR5R5a、−(アルキレン)m−N(R5)C(=O)R4、−(アルキレン)m−N(R5)C(=S)R4、−(アルキレン)m−OC(=O)NR5R5a、−(アルキレン)m−OC(=S)NR5R5a、−(アルキレン)m−SO2NR5R5a、−(アルキレン)m−N(R5)SO2R4、−(アルキレン)m−N(R5)SO2NR5R5a、−(アルキレン)m−N(R5)C(=O)OR4、−(アルキレン)m−N(R5)C(=S)OR4、または−(アルキレン)m−N(R5)SO2R4でさらに独立に置換されていてよく;
さらにここで、同一の原子に結合しているまたは隣接した原子に結合している任意の2個のR10基は、結合して、任意に置換されている3から8員環系を形成していてよく;
mは、0または1であり;
nは、0、1または2であり;
qおよびtは、それぞれ独立に、0または1であり;
vは、0、1または2であり;
ここで、前記化合物は、
- 式Iの化合物
[式中、
Jは、NまたはCR3であり;
Wは、CR2bまたはNであり;
ZおよびZ*は、独立に、−O−、−S(O)v−、または−NR5−であり;
qは、0であり;
Ra、Rb、RcおよびRdは、それぞれ独立に、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、−NO2、−CN、−NR5R5a、−OR4、−C(=O)R4、−C(=O)OR4;−C(=O)NR5R5a、−N(R5)C(=O)NR5R5a、−OC(=O)NR5R5a、−S(O)vR4、−S(O)2NR5R5a、−N(R5)SO2R4であり、これらのいずれも、原子価が許す場合、1個以上のR10基で任意に独立に置換されていてよく;
またはRaおよびRbは、これらが結合している炭素原子と一緒になって結合して、3−10員のシクロアルキル、3−10員のシクロアルケニル環、もしくはヘテロシクロ環を形成していてよく、これらのいずれも、原子価が許す場合、1個以上のR10基で任意に置換されていてよく;
またはRcおよびRdは、これらが結合している炭素原子と一緒になって結合して、3−10員のシクロアルキル、3−10員のシクロアルケニル環、もしくはヘテロシクロ環を形成していてよく、これらのいずれも、原子価が許す場合、1個以上のR10基で任意に置換されていてよく;
またはRaおよび/もしくはRbは、任意のRcもしくはRdと結合して、部分的もしくは完全に飽和した3−8員のシクロアルキル環もしくはヘテロシクロ環を形成していてよく、これらのいずれかは、原子価が許す場合、1個以上のR10基で任意に置換されていてよく;
またはRaおよびRbは、結合してカルボニル基を形成していてよく;
または同一の炭素原子に結合しているRcおよびRdは、結合してカルボニル基を形成していてよく;
R1は、ナフチリジノニル、ジヒドロナフチリジノニル、ピリドピリミジノニル、ジヒドロピリドピリミジノニル、イミダゾピリジノニル、ジヒドロイミダゾピリジノニル、オキサゾロピリジノニル、ジヒドロオキサゾロピリジノニル、チアゾロピリジノニル、ジヒドロチアゾロピリジノニル、ピラゾロピラジノニル、ジヒドロピラゾロピラジノニル、トリアゾロピラジノニル、ジヒドロトリアゾロピラジノニル、トリアゾロピリジノニルまたはジヒドロトリアゾロピリジノニルから選択されるオキソ置換ヘテロアリールまたはオキソ置換ヘテロシクロであり、これらのいずれも、原子価が許す場合、1個以上のR10基で任意にさらに独立に置換されていてよく;
R2は、
(i)H、ハロ、シアノ、ニトロ、または
(ii)アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、−OR4、−S(O)vR4、−NR5R5a、−C(=O)R4、−C(=S)R4、−C(=O)OR4、−C(=S)OR4、−C(=O)NR5R5a、−C(=S)NR5R5a、−N(R5)C(=O)NR5R5a、−N(R5)C(=S)NR5R5a、−N(R5)C(=O)R4、−N(R5)C(=S)R4、−OC(=O)NR5R5a、−OC(=S)NR5R5a、−SO2NR5R5a、−N(R5)SO2R4、−N(R5)SO2NR5R5a、−N(R5)C(=O)OR4、−N(R5)C(=S)OR4、−N(R5)SO2R4であり、これらのいずれも、原子価が許す場合、1個以上のR10で任意に独立に置換されていてよく;
R2a、R2bおよびR3は、出現毎に、H、ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、−OR4、−S(O)vR4、−NR5R5a、−C(=O)R4、−C(=S)R4、−C(=O)OR4、−C(=S)OR4、−C(=O)NR5R5a、−C(=S)NR5R5a、−N(R5)C(=O)NR5R5a、−N(R5)C(=S)NR5R5a、−N(R5)C(=O)R4、−N(R5)C(=S)R4、−OC(=O)NR5R5a、−OC(=S)NR5R5a、−SO2NR5R5a、−N(R5)SO2R4、−N(R5)SO2NR5R5a、−N(R5)C(=O)OR4、−N(R5)C(=S)OR4、−N(R5)SO2R4から独立に選択され、これらのいずれも、原子価が許す場合、1個以上のR10基で任意に独立に置換されていてよく;
R4は、出現毎に、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルから独立に選択され、これらのいずれも、原子価が許す場合、1個以上のR10基で任意に置換されていてよく;
R5およびR5aは、出現毎に、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルから独立に選択され、これらのいずれも、原子価が許す場合、1個以上のR10で任意に独立に置換されていてよく;
またはR5およびR5aは、結合して、1個以上のR10で任意に置換されているヘテロシクロ環を形成していてよく;
R10は、出現毎に、独立に、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、−(アルキレン)m−OR4、−(アルキレン)m−S(O)vR4、−(アルキレン)m−NR5R5a、−(アルキレン)m−C(=O)R4、−(アルキレン)m−C(=S)R4、−(アルキレン)m−C(=O)OR4、−(アルキレン)m−OC(=O)R4、−(アルキレン)m−C(=S)OR4、−(アルキレン)m−C(=O)NR5R5a、−(アルキレン)m−C(=S)NR5R5a、−(アルキレン)m−N(R5)C(=O)NR5R5a、−(アルキレン)m−N(R5)C(=S)NR5R5a、−(アルキレン)m−N(R5)C(=O)R4、−(アルキレン)m−N(R5)C(=S)R4、−(アルキレン)m−OC(=O)NR5R5a、−(アルキレン)m−OC(=S)NR5R5a、−(アルキレン)m−SO2NR5R5a、−(アルキレン)m−N(R5)SO2R4、−(アルキレン)m−N(R5)SO2NR5R5a、−(アルキレン)m−N(R5)C(=O)OR4、−(アルキレン)m−N(R5)C(=S)OR4、または−(アルキレン)m−N(R5)SO2R4であり;
ここで、前記アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、1個以上の−(アルキレン)m−OR4、−(アルキレン)m−S(O)vR4、−(アルキレン)m−NR5R5a、−(アルキレン)m−C(=O)R4、−(アルキレン)m−C(=S)R4、−(アルキレン)m−C(=O)OR4、−(アルキレン)m−OC(=O)R4、−(アルキレン)m−C(=S)OR4、−(アルキレン)m−C(=O)NR5R5a、−(アルキレン)m−C(=S)NR5R5a、−(アルキレン)m−N(R5)C(=O)NR5R5a、−(アルキレン)m−N(R5)C(=S)NR5R5a、−(アルキレン)m−N(R5)C(=O)R4、−(アルキレン)m−N(R5)C(=S)R4、−(アルキレン)m−OC(=O)NR5R5a、−(アルキレン)m−OC(=S)NR5R5a、−(アルキレン)m−SO2NR5R5a、−(アルキレン)m−N(R5)SO2R4、−(アルキレン)m−N(R5)SO2NR5R5a、−(アルキレン)m−N(R5)C(=O)OR4、−(アルキレン)m−N(R5)C(=S)OR4、または−(アルキレン)m−N(R5)SO2R4でさらに独立に置換されていてよく;
さらにここで、同一の原子に結合しているまたは隣接した原子に結合している任意の2個のR10基は、結合して、任意に置換されている3から8員環系を形成していてよく;
mは、0または1であり;
nは、0、1または2であり;
tは、0または1であり;
vは、0、1または2である。]。 - R2が、H、ハロ、シアノ、アルキニル、−C(=O)NR5R5a、−N(R5)C(=O)R4、−N(R5)C(=O)OR4、フェニル、ナフチル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジノニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インドリノニル、イソインドリニル、イソインドリノニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロイソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キナゾリノニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、キノキサリニル、テトラヒドロキノキサリニル、ベンゾモルホリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、イミダゾピリジニル、ナフチリジニル、ベンゾトリアジニル、トリアゾロピリジニル、トリアゾロピリミジニル、トリアゾロピリダジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、イミダゾピリダジニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピロロピリダジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロピリダジニル、シンノリニル、チエノピロリル、テトラヒドロチエノピロリル、ジヒドロチエノピロロニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、チエノピリダジニル、フロピリジニル、フロピリミジニル、フロピラジジニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、またはベンゾイソチアゾリルであり、これらのいずれも、原子価が許す場合、1個以上のR10基で任意に独立に置換されていてよい、請求項2の化合物。
- R2が、H、ハロ、シアノ、アルキニル、−C(=O)NR5R5a、−N(R5)C(=O)R4、−N(R5)C(=O)OR4、フェニル、ナフチル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジノニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インドリノニル、イソインドリニル、イソインドリノニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロイソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キナゾリノニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、キノキサリニル、テトラヒドロキノキサリニル、ベンゾモルホリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、イミダゾピリジニル、ナフチリジニル、ベンゾトリアジニル、トリアゾロピリジニル、トリアゾロピリミジニル、トリアゾロピリダジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、イミダゾピリダジニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピロロピリダジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロピリダジニル、シンノリニル、チエノピロリル、テトラヒドロチエノピロリル、ジヒドロチエノピロロニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、チエノピリダジニル、フロピリジニル、フロピリミジニル、フロピラジジニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、またはベンゾイソチアゾリルであり、これらのいずれも、原子価が許す場合、1個以上のR10基で任意に独立に置換されていてよい、請求項3の化合物。
- 次式IJを有する化合物
U5は、CまたはNであり;
Zは、−O−、−S(O)v−、または−NR5−であり;
Ra、Rb、RcおよびRdは、それぞれ独立に、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、−NO2、−CN、−NR5R5a、−OR4、−C(=O)R4、−C(=O)OR4;−C(=O)NR5R5a、−N(R5)C(=O)NR5R5a、−OC(=O)NR5R5a、−S(O)vR4、−S(O)2NR5R5a、−N(R5)SO2R4であり、これらのいずれも、原子価が許す場合、1個以上のR10基で任意に独立に置換されていてよく;
またはRaおよびRbは、これらが結合している炭素原子と一緒になって結合して、3−10員のシクロアルキル、3−10員のシクロアルケニル環、もしくはヘテロシクロ環を形成していてよく、これらのいずれも、原子価が許す場合、1個以上のR10基で任意に置換されていてよく;
またはRcおよびRdは、これらが結合している炭素原子と一緒になって結合して、3−10員のシクロアルキル、3−10員のシクロアルケニル環、もしくはヘテロシクロ環を形成していてよく、これらのいずれも、原子価が許す場合、1個以上のR10基で任意に置換されていてよく;
またはRaおよび/もしくはRbは、任意のRcもしくはRdと結合して、部分的もしくは完全に飽和した3−8員のシクロアルキル環もしくはヘテロシクロ環を形成していてよく、これらのいずれかは、原子価が許す場合、1個以上のR10基で任意に置換されていてよく;
またはRaおよびRbは、結合してカルボニル基を形成していてよく;
または同一の炭素原子に結合しているRcおよびRdは、結合してカルボニル基を形成していてよく;
但し、qが1である場合、RaおよびRbは、独立に、ハロ、−NO2、−CN、−NR5R5a、−OR4、−N(R5)C(=O)NR5R5a、−OC(=O)NR5R5a、−S(O)vR4、−S(O)2NR5R5a、−N(R5)SO2R4以外であり;
R2は、
(i)H、ハロ、シアノ、ニトロ、または
(ii)アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、−OR4、−NR5R5a、−S(O)vR4、−NR5R5a、−C(=O)R4、−C(=S)R4、−C(=O)OR4、−C(=S)OR4、−C(=O)NR5R5a、−C(=S)NR5R5a、−N(R5)C(=O)NR5R5a、−N(R5)C(=S)NR5R5a、−N(R5)C(=O)R4、−N(R5)C(=S)R4、−OC(=O)NR5R5a、−OC(=S)NR5R5a、−SO2NR5R5a、−N(R5)SO2R4、−N(R5)SO2NR5R5a、−N(R5)C(=O)OR4、−N(R5)C(=S)OR4、−N(R5)SO2R4であり、これらのいずれも、原子価が許す場合、1個以上のR10で任意に独立に置換されていてよく;
R2aおよびR2bは、出現毎に、H、ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、−OR4、−S(O)vR4、−NR5R5a、−C(=O)R4、−C(=S)R4、−C(=O)OR4、−C(=S)OR4、−C(=O)NR5R5a、−C(=S)NR5R5a、−N(R5)C(=O)NR5R5a、−N(R5)C(=S)NR5R5a、−N(R5)C(=O)R4、−N(R5)C(=S)R4、−OC(=O)NR5R5a、−OC(=S)NR5R5a、−SO2NR5R5a、−N(R5)SO2R4、−N(R5)SO2NR5R5a、−N(R5)C(=O)OR4、−N(R5)C(=S)OR4、−N(R5)SO2R4から独立に選択され、これらのいずれも、原子価が許す場合、1個以上のR10基で任意に独立に置換されていてよく;
R4は、出現毎に、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルから独立に選択され、これらのいずれも、原子価が許す場合、1個以上のR10基で任意に独立に置換されていてよく;
R5およびR5aは、出現毎に、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルから独立に選択され、これらのいずれも、原子価が許す場合、1個以上のR10で任意に置換されていてよく;
またはR5およびR5aは、結合して、1個以上のR10で任意に置換されているヘテロシクロ環を形成していてよく;
R10およびR10dは、出現毎に、独立に、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、−(アルキレン)m−OR4、−(アルキレン)m−S(O)vR4、−(アルキレン)m−NR5R5a、−(アルキレン)m−C(=O)R4、−(アルキレン)m−C(=S)R4、−(アルキレン)m−C(=O)OR4、−(アルキレン)m−OC(=O)R4、−(アルキレン)m−C(=S)OR4、−(アルキレン)m−C(=O)NR5R5a、−(アルキレン)m−C(=S)NR5R5a、−(アルキレン)m−N(R5)C(=O)NR5R5a、−(アルキレン)m−N(R5)C(=S)NR5R5a、−(アルキレン)m−N(R5)C(=O)R4、−(アルキレン)m−N(R5)C(=S)R4、−(アルキレン)m−OC(=O)NR5R5a、−(アルキレン)m−OC(=S)NR5R5a、−(アルキレン)m−SO2NR5R5a、−(アルキレン)m−N(R5)SO2R4、−(アルキレン)m−N(R5)SO2NR5R5a、−(アルキレン)m−N(R5)C(=O)OR4、−(アルキレン)m−N(R5)C(=S)OR4、または−(アルキレン)m−N(R5)SO2R4であり;
ここで、前記アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、1個以上の−(アルキレン)m−OR4、−(アルキレン)m−S(O)vR4、−(アルキレン)m−NR5R5a、−(アルキレン)m−C(=O)R4、−(アルキレン)m−C(=S)R4、−(アルキレン)m−C(=O)OR4、−(アルキレン)m−OC(=O)R4、−(アルキレン)m−C(=S)OR4、−(アルキレン)m−C(=O)NR5R5a、−(アルキレン)m−C(=S)NR5R5a、−(アルキレン)m−N(R5)C(=O)NR5R5a、−(アルキレン)m−N(R5)C(=S)NR5R5a、−(アルキレン)m−N(R5)C(=O)R4、−(アルキレン)m−N(R5)C(=S)R4、−(アルキレン)m−OC(=O)NR5R5a、−(アルキレン)m−OC(=S)NR5R5a、−(アルキレン)m−SO2NR5R5a、−(アルキレン)m−N(R5)SO2R4、−(アルキレン)m−N(R5)SO2NR5R5a、−(アルキレン)m−N(R5)C(=O)OR4、−(アルキレン)m−N(R5)C(=S)OR4、または−(アルキレン)m−N(R5)SO2R4でさらに独立に置換されていてよく;
さらにここで、同一の原子に結合しているまたは隣接した原子に結合している任意の2個のR10基は、結合して、任意に置換されている3から8員環系を形成していてよく;
mは、0または1であり;
nは、0、1または2であり;
n+は、0、1、2または3であり;
qは、0または1であり;
vは、0、1または2である。]。 - qおよびnが、それぞれゼロであり、ならびにaが結合である、請求項7の化合物。
- R2が、H、ハロ、シアノ、アルキニル、−NR5R5a、−C(=O)NR5R5a、−N(R5)C(=O)R4、−N(R5)C(=O)OR4、フェニル、ナフチル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジノニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インドリノニル、イソインドリニル、イソインドリノニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロイソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キナゾリノニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、キノキサリニル、テトラヒドロキノキサリニル、ベンゾモルホリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、イミダゾピリジニル、ナフチリジニル、ベンゾトリアジニル、トリアゾロピリジニル、トリアゾロピリミジニル、トリアゾロピリダジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、イミダゾピリダジニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピロロピリダジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロピリダジニル、シンノリニル、チエノピロリル、テトラヒドロチエノピロリル、ジヒドロチエノピロロニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、チエノピリダジニル、フロピリジニル、フロピリミジニル、フロピラジジニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、またはベンゾイソチアゾリルであり、これらのいずれも、原子価が許す場合、1個以上のR10基で任意に独立に置換されていてよい、請求項7の化合物。
- 式VIIの化合物
(式中、
Jは、NまたはCR3であり;
Wは、CR2bであり;
W*は、NまたはCR2bであり;
Xは、OまたはSであり;
ZおよびZ*は、独立に、−O−、−S(O)v−、または−NR5−であり;
Ra、Rb、RcおよびRdは、それぞれ独立に、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、−NO2、−CN、−NR5R5a、−OR4、−C(=O)R4、−C(=O)OR4;−C(=O)NR5R5a、−N(R5)C(=O)NR5R5a、−OC(=O)NR5R5a、−S(O)vR4、−S(O)2NR5R5a、−N(R5)SO2R4であり、これらのいずれも、原子価が許す場合、1個以上のR10基で任意に独立に置換されていてよく;
またはRaおよびRbは、これらが結合している炭素原子と一緒になって結合して、3−10員のシクロアルキル、3−10員のシクロアルケニル環、もしくはヘテロシクロ環を形成していてよく、これらのいずれも、原子価が許す場合、1個以上のR10基で任意に置換されていてよく;
またはRcおよびRdは、これらが結合している炭素原子と一緒になって結合して、3−10員のシクロアルキル、3−10員のシクロアルケニル環、もしくはヘテロシクロ環を形成していてよく、これらのいずれも、原子価が許す場合、1個以上のR10基で任意に置換されていてよく;
またはRaおよび/もしくはRbは、任意のRcもしくはRdと結合して、部分的もしくは完全に飽和した3−8員のシクロアルキル環もしくはヘテロシクロ環を形成していてよく、これらのいずれかは、原子価が許す場合、1個以上のR10基で任意に置換されていてよく;
またはRaおよびRbは、結合してカルボニル基を形成していてよく;
または同一の炭素原子に結合しているRcおよびRdは、結合してカルボニル基を形成していてよく;
R1は、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロであり、これらのいずれも、原子価が許す場合、1個以上のR10基で任意に独立に置換されていてよく;
R2は、
(i)H、ハロ、シアノ、ニトロ、または
(ii)アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、−OR4、−S(O)vR4、−NR5R5a、−C(=O)R4、−C(=S)R4、−C(=O)OR4、−C(=S)OR4、−C(=O)NR5R5a、−C(=S)NR5R5a、−N(R5)C(=O)NR5R5a、−N(R5)C(=S)NR5R5a、−N(R5)C(=O)R4、−N(R5)C(=S)R4、−OC(=O)NR5R5a、−OC(=S)NR5R5a、−SO2NR5R5a、−N(R5)SO2R4、−N(R5)SO2NR5R5a、−N(R5)C(=O)OR4、−N(R5)C(=S)OR4、−N(R5)SO2R4であり、これらのいずれも、原子価が許す場合、1個以上のR10で任意に独立に置換されていてよく;
R2a、R2bおよびR3は、出現毎に、H、ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、−OR4、−S(O)vR4、−NR5R5a、−C(=O)R4、−C(=S)R4、−C(=O)OR4、−C(=S)OR4、−C(=O)NR5R5a、−C(=S)NR5R5a、−N(R5)C(=O)NR5R5a、−N(R5)C(=S)NR5R5a、−N(R5)C(=O)R4、−N(R5)C(=S)R4、−OC(=O)NR5R5a、−OC(=S)NR5R5a、−SO2NR5R5a、−N(R5)SO2R4、−N(R5)SO2NR5R5a、−N(R5)C(=O)OR4、−N(R5)C(=S)OR4、−N(R5)SO2R4から独立に選択され、これらのいずれも、原子価が許す場合、1個以上のR10基で任意に独立に置換されていてよく;
R4は、出現毎に、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルから独立に選択され、これらのいずれも、原子価が許す場合、1個以上のR10基で任意に独立に置換されていてよく;
R5およびR5aは、出現毎に、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルから独立に選択され、これらのいずれも、原子価が許す場合、1個以上のR10で任意に置換されていてよく;
またはR5およびR5aは、結合して、1個以上のR10で任意に置換されているヘテロシクロ環を形成していてよく;
R10は、出現毎に、独立に、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、−(アルキレン)m−OR4、−(アルキレン)m−S(O)vR4、−(アルキレン)m−NR5R5a、−(アルキレン)m−C(=O)R4、−(アルキレン)m−C(=S)R4、−(アルキレン)m−C(=O)OR4、−(アルキレン)m−OC(=O)R4、−(アルキレン)m−C(=S)OR4、−(アルキレン)m−C(=O)NR5R5a、−(アルキレン)m−C(=S)NR5R5a、−(アルキレン)m−N(R5)C(=O)NR5R5a、−(アルキレン)m−N(R5)C(=S)NR5R5a、−(アルキレン)m−N(R5)C(=O)R4、−(アルキレン)m−N(R5)C(=S)R4、−(アルキレン)m−OC(=O)NR5R5a、−(アルキレン)m−OC(=S)NR5R5a、−(アルキレン)m−SO2NR5R5a、−(アルキレン)m−N(R5)SO2R4、−(アルキレン)m−N(R5)SO2NR5R5a、−(アルキレン)m−N(R5)C(=O)OR4、−(アルキレン)m−N(R5)C(=S)OR4、または−(アルキレン)m−N(R5)SO2R4であり;
ここで、前記アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、1個以上の−(アルキレン)m−OR4、−(アルキレン)m−S(O)vR4、−(アルキレン)m−NR5R5a、−(アルキレン)m−C(=O)R4、−(アルキレン)m−C(=S)R4、−(アルキレン)m−C(=O)OR4、−(アルキレン)m−OC(=O)R4、−(アルキレン)m−C(=S)OR4、−(アルキレン)m−C(=O)NR5R5a、−(アルキレン)m−C(=S)NR5R5a、−(アルキレン)m−N(R5)C(=O)NR5R5a、−(アルキレン)m−N(R5)C(=S)NR5R5a、−(アルキレン)m−N(R5)C(=O)R4、−(アルキレン)m−N(R5)C(=S)R4、−(アルキレン)m−OC(=O)NR5R5a、−(アルキレン)m−OC(=S)NR5R5a、−(アルキレン)m−SO2NR5R5a、−(アルキレン)m−N(R5)SO2R4、−(アルキレン)m−N(R5)SO2NR5R5a、−(アルキレン)m−N(R5)C(=O)OR4、−(アルキレン)m−N(R5)C(=S)OR4、または−(アルキレン)m−N(R5)SO2R4でさらに独立に置換されていてよく;
さらにここで、同一の原子に結合しているまたは隣接した原子に結合している任意の2個のR10基は、結合して、任意に置換されている3から8員環系を形成していてよく;
mは、0または1であり;
nは、0、1または2であり;
qおよびtは、それぞれ独立に、0または1であり;
vは、0、1または2であり;
ここで、前記化合物は、
- 請求項1または請求項7の化合物を、薬学的に許容されるビヒクルまたは担体と一緒に含む医薬組成物。
- 請求項1または請求項7に記載の化合物の有効量を投与することを含む、対象における癌を治療する方法。
- 前記化合物が、抗生物質型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫剤、インターフェロン型薬剤および種々の薬剤から選択される少なくとも1種の化合物と併用して投与される、請求項12の方法。
- 請求項1に記載の化合物の有効量を投与することを含む、対象における腫瘍サイズを縮小させる方法。
- 請求項1に記載の化合物の有効量を投与することを含む、対象におけるHGFにより媒介される障害を治療する方法。
- 請求項1に記載の化合物の有効量を投与することを含む、対象における腫瘍の転移を低減する方法。
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