TW201902896A - 治療化合物及組合物及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本文中描述了適用作JAK激酶抑制劑之化合物及其鹽。本文亦提供包括此種JAK抑制劑及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑之醫藥組合物，以及治療患者之對抑制Janus激酶活性有反應之疾病或病狀或者減輕其嚴重程度的方法。

Description

治療化合物及組合物及其使用方法
本發明係關於作為Janus激酶(諸如JAK1)之抑制劑的化合物，以及含有此等化合物之組合物，及使用方法，包括但不限於診斷或治療罹患對抑制JAK激酶有反應之病狀的患者。
細胞因子途徑介導廣泛範圍之生物功能，包括炎症及免疫之諸多態樣。Janus激酶(JAK)，包括JAK1、JAK2、JAK3及TYK2，為與I型及II型細胞因子受體相關聯並且調節細胞因子信號轉導之胞漿蛋白激酶。細胞因子與同源受體接合觸發受體相關JAK之活化，且由此引起JAK介導之信號轉導及轉錄活化(STAT)蛋白之酪胺酸磷酸化並且最終引起特定基因組之轉錄活化(Schindler等人, 2007, J. Biol. Chem. 282: 20059-63)。JAK1、JAK2及TYK2展現廣泛基因表現模式，而JAK3表現侷限於白血球。細胞因子受體典型地呈異源二聚體形式發揮功能，且因此，通常有超過一種類型之JAK激酶與細胞因子受體複合物相關聯。已在許多情況下藉由遺傳學研究確定了與不同的細胞因子受體複合物相關聯之特定JAK，並且藉由其他實驗證據加以證實。抑制JAK酶之例示性治療益處論述於例如國際申請案第WO 2013/014567號中。
起最初在針對新穎激酶之篩檢中鑑定出JAK1 (Wilks A.F., 1989, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 86:1603-1607)。遺傳學及生物化學研究已顯示JAK1在功能上及物理上與I型干擾素(例如，IFNα)、II型干擾素(例如，IFNγ)以及IL-2及IL-6細胞因子受體複合物相關聯(Kisseleva等人, 2002, Gene 285:1-24；Levy等人, 2005, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 3:651-662；O'Shea等人, 2002, Cell, 109 (增刊): S121-S131)。JAK1敲除小鼠由於LIF受體信號轉導缺陷而在圍產期死亡(Kisseleva等人, 2002, Gene 285:1-24；O'Shea等人, 2002, Cell, 109 (增刊): S121-S131)。對來源於JAK1敲除小鼠之組織的表徵顯示了此激酶在IFN、IL-10、IL-2/IL-4及IL-6途徑中的重要作用。歐洲委員會(the European Commission)已批准靶向IL-6途徑之人類化單株抗體(托西珠單抗(Tocilizumab))用於治療中度至重度類風濕性關節炎(Scheinecker等人, 2009, Nat. Rev. Drug Discov. 8:273-274)。
CD4 T細胞經由在肺內產生TH2細胞因子，包括IL-4、IL-9及IL-13而在哮喘發病機制中起重要作用(Cohn等人, 2004, Annu. Rev. Immunol. 22:789-815)。IL-4及IL-13誘導增加之黏液產生、嗜酸性球募集至肺及增加之IgE產生(Kasaian等人, 2008, Biochem. Pharmacol. 76(2): 147-155)。IL-9導致肥大細胞活化，由此加重哮喘症狀(Kearley等人, 2011, Am. J. Resp. Crit. Care Med., 183(7): 865-875)。IL-4Rα鏈活化JAK1並且在與共同γ鏈或IL-13Rα1鏈組合時分別結合至IL-4或IL-13 (Pernis等人, 2002, J. Clin. Invest. 109(10):1279-1283)。共同γ鏈亦可與IL-9Rα組合以結合至IL-9，並且IL-9Rα亦活化JAK1 (Demoulin等人, 1996, Mol. Cell Biol. 16(9):4710-4716)。儘管共同γ鏈使JAK3活化，但已顯示JAK1與JAK3相比佔優勢，而且抑制JAK1足以使經由共同γ鏈進行之信號轉導不活化，但存在JAK3活性(Haan等人, 2011, Chem. Biol. 18(3):314-323)。在臨床前肺炎模型中，藉由阻斷JAK/STAT信號轉導途徑來抑制IL-4、IL-13及IL-9信號轉導可減輕哮喘症狀(Mathew等人, 2001, J. Exp. Med. 193(9): 1087-1096；Kudlacz等人, 2008, Eur. J. Pharmacol. 582(1-3): 154-161)。
生物化學及遺傳學研究已顯示JAK2與單鏈(例如EPO)、IL-3及干擾素γ細胞因子受體家族之間的關聯(Kisseleva等人, 2002, Gene 285:1-24；Levy等人, 2005, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 3:651-662；O'Shea等人, 2002, Cell, 109 (增刊): S121-S131)。與此一致，JAK2敲除小鼠死於貧血(O'Shea等人, 2002, Cell, 109 (增刊): S121-S131)。JAK2中之激酶活化突變(例如，JAK2 V617F)與人類之骨髓增生性病症相關聯。
JAK3排他性地與IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15及IL-21細胞因子受體複合物中存在之γ共同細胞因子受體鏈相關聯。JAK3對淋巴樣細胞發育及增殖非常重要，且JAK3突變引起嚴重合併性免疫缺失病(SCID) (O'Shea等人, 2002, Cell, 109 (增刊): S121-S131)。基於JAK3及JAK3介導之途徑在調節淋巴細胞方面之作用，對於免疫抑制性適應症(例如，移植排斥反應及類風濕性關節炎)，已靶向JAK3及JAK3介導之途徑(Baslund等人, 2005, Arthritis & Rheumatism 52:2686-2692；Changelian等人, 2003, Science 302: 875-878)。
TYK2與I型干擾素(例如IFNα)、IL-6、IL-10、IL-12及IL-23細胞因子受體複合物關聯(Kisseleva等人, 2002, Gene 285:1-24；Watford, W.T.及O'Shea, J.J., 2006, Immunity 25:695-697)。與此一致，來源於TYK2缺乏人類之初代細胞缺乏I型干擾素、IL-6、IL-10、IL-12及IL-23信號轉導。近來，歐洲委員會已批准靶向IL-12與IL-23細胞因子之共用p40次單元的完全人類單株抗體(優特克單抗(Ustekinumab))用於治療中度至重度斑塊型牛皮癬(Krueger等人, 2007, N. Engl. J. Med. 356:580-92；Reich等人, 2009, Nat. Rev. Drug Discov. 8:355-356)。另外，對靶向IL-12及IL-23途徑之抗體進行了臨床試驗，以便治療克羅恩氏病(Crohn's Disease)之(Mannon等人, 2004, N. Engl. J. Med. 351:2069-79)。
國際專利申請公開案第WO 2010/051549號、第WO 2011/003065號、第WO 2015/177326號及第WO 2017/089390號論述了據報導適用作一或多種Janus激酶之抑制劑的某些吡唑并嘧啶化合物。其中提供了顯示出抑制JAK1以及JAK2、JAK3及/或TYK2激酶之某些特定化合物的資料。
當前，仍需要作為Janus激酶抑制劑之其他化合物。舉例而言，需要具有適用作一或多種Janus激酶(例如JAK1)之抑制劑的效能與達成有用治療益處所必需之其他藥理學性質的組合的化合物。舉例而言，需要顯示出對一種Janus激酶之選擇性總體上超過其他激酶(例如，對JAK1之選擇性超過其他激酶，諸如富白胺酸重複激酶2 (LRRK2))之有效化合物。亦需要顯示出對一種Janus激酶之選擇性超過其他Janus激酶(例如對JAK1之選擇性超過其他Janus激酶)的有效化合物。對JAK1顯示出選擇性之激酶可在對抑制JAK1有反應之病狀中提供治療益處，而具有較少副作用。另外，當前需要具有調配及藉由吸入投與所必需之其他性質(例如熔點、pK、溶解度等)的有效JAK1抑制劑。此種化合物將尤其適用於治療諸如哮喘之病狀。
此項技術中需要對由JAK激酶介導之病狀，諸如以上所描述之彼等病狀的額外或替代治療。
本文中提供抑制JAK激酶之吡唑并嘧啶，諸如選自式(I)化合物、其立體異構體或鹽，諸如其醫藥學上可接受之鹽。該JAK激酶可為JAK1。
一個實施例提供一種式(I)化合物，(I) 或其立體異構體或鹽(例如，醫藥學上可接受之鹽)，其中： R1 為氫或CH3 ； R2 為鹵素、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基或-ORa ，其中R2 視情況由一或多個獨立地選自由以下各項組成之群的基團取代：鹵素、C1 -C3 烷基、氰基、羥基及側氧基； Ra 為C1 -C6 烷基、-苯基-CORb Rc 、-苯基-(3至6員雜環基)或3至11員雜環基，其中Ra 視情況由一或多個獨立地選自由以下各項組成之群的基團取代：鹵素、C1 -C3 烷基、氰基、羥基及側氧基； Rb 及Rc 各自獨立地為氫或CH3 ； R3 為氫或NH2 ； R4 為氫或CH3 ；且 R5 為氫或NH2 。
本文中亦提供一種醫藥組合物，其包含如本文中所描述之JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
亦提供如本文中所描述之JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽在療法中，諸如在治療炎症性疾病(例如哮喘)方面的用途。亦提供如本文中所描述之JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽用於製備用以治療炎症性疾病之藥物的用途。亦提供一種預防、治療患者之對抑制Janus激酶活性有反應之疾病或病狀或者減輕其嚴重程度的方法，該方法包括向該患者投與治療有效量之如本文中所描述之JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
本文中所描述之某些化合物或其鹽(例如，其醫藥學上可接受之鹽)具有作為一或多種Janus激酶(例如JAK1)之抑制劑的有益效能。某些化合物或其鹽(例如，其醫藥學上可接受之鹽)亦a)對一種Janus激酶之選擇性超過其他激酶；b)對JAK1之選擇性超過其他Janus激酶；及/或c)具有調配及藉由吸入進行投與所必需的其他性質(例如熔點、pK、溶解度等)。本文中所描述之某些化合物或其鹽(例如，其醫藥學上可接受之鹽)可能尤其適用於治療諸如哮喘之病狀。
相關申請案之交叉引用
本申請案主張2018年3月9日申請之美國申請案序號第62/640,865號及2017年5月22日申請之國際專利申請案第PCT/CN2017/085276號之優先權權益，各案係以引用之方式整體併入本文中。 定義
「鹵素」或「鹵基」係指F、Cl、Br或I。另外，諸如「鹵烷基」之術語意在包括單鹵烷基及多鹵烷基，其中一或多個鹵素置換烷基之氫。
術語「烷基」係指飽和直鏈或分支鏈單價烴基，其中該烷基可視情況經取代。在一個實例中，該烷基為一至十八個碳原子(C1 -C18 )。在其他實例中，該烷基為C0 -C6 、C0 -C5 、C0 -C3 、C1 -C12 、C1 -C10 、C1 -C8 、C1 -C6 、C1 -C5 、C1 -C4 或C1 -C3 。C0 烷基係指一鍵。烷基之實例包括甲基(Me、-CH3 )、乙基(Et、-CH2 CH3 )、1-丙基(n-Pr、正丙基、-CH2 CH2 CH3 )、2-丙基(i-Pr、異丙基、-CH(CH3 )2 )、1-丁基(n-Bu、正丁基、-CH2 CH2 CH2 CH3 )、2-甲基-1-丙基(i-Bu、異丁基、-CH2 CH(CH3 )2 )、2-丁基(s-Bu、二級丁基、-CH(CH3 )CH2 CH3 )、2-甲基-2-丙基(t-Bu、三級丁基、-C(CH3 )3 )、1-戊基(正戊基、-CH2 CH2 CH2 CH2 CH3 )、2-戊基(-CH(CH3 )CH2 CH2 CH3 )、3-戊基(-CH(CH2 CH3 )2 )、2-甲基-2-丁基(-C(CH3 )2 CH2 CH3 )、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3 )CH(CH3 )2 )、3-甲基-1-丁基(-CH2 CH2 CH(CH3 )2 )、2-甲基-1-丁基(-CH2 CH(CH3 )CH2 CH3 )、1-己基(-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH3 )、2-己基(-CH(CH3 )CH2 CH2 CH2 CH3 )、3-己基(-CH(CH2 CH3 )(CH2 CH2 CH3 ))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3 )2 CH2 CH2 CH3 )、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3 )CH(CH3 )CH2 CH3 )、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3 )CH2 CH(CH3 )2 )、3-甲基-3-戊基(-C(CH3 )(CH2 CH3 )2 )、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2 CH3 )CH(CH3 )2 )、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3 )2 CH(CH3 )2 )、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3 )C(CH3 )3 、1-庚基及1-辛基。在一些實施例中，「視情況經取代之烷基」之取代基包括F、Cl、Br、I、OH、SH、CN、NH2 、NHCH3 、N(CH3 )2 、NO2 、N3 、C(O)CH3 、COOH、CO2 CH3 、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、環丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、側氧基、三氟甲基、二氟甲基、磺醯胺基、甲磺醯胺基、SO、SO2 、苯基、哌啶基、哌嗪基及嘧啶基中之一至四個實例，其中其烷基、苯基及雜環部分可視情況經取代，諸如由選自前述清單之取代基中之一至四個實例。
術語「烯基」係指具有至少一個不飽和位點，亦即碳-碳雙鍵之直鏈或分支鏈單價烴基，其中該烯基可視情況經取代，並且包括具有「順式」及「反式」取向或者「E」及「Z」取向之基團。在一個實例中，該烯基為二至十八個碳原子(C2 -C18 )。在其他實例中，該烯基為C2 -C12 、C2 -C10 、C2 -C8 、C2 -C6 或C2 -C3 。實例包括但不限於乙烯基(-CH=CH2 )、丙-1-烯基(-CH=CHCH3 )、丙-2-烯基(-CH2 CH=CH2 )、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基及己-1,3-二烯基。在一些實施例中，「視情況經取代之烯基」之取代基包括F、Cl、Br、I、OH、SH、CN、NH2 、NHCH3 、N(CH3 )2 、NO2 、N3 、C(O)CH3 、COOH、CO2 CH3 、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、環丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、側氧基、三氟甲基、二氟甲基、磺醯胺基、甲磺醯胺基、SO、SO2 、苯基、哌啶基、哌嗪基及嘧啶基中之一至四個實例，其中其烷基、苯基及雜環部分可視情況經取代，諸如由選自前述清單之取代基中之一至四個實例。
術語「炔基」係指具有至少一個不飽和位點，亦即碳-碳參鍵之直鏈或分支鏈單價烴基，其中該炔基可視情況經取代。在一個實例中，該炔基為二至十八個碳原子(C2 -C18 )。在其他實例中，該炔基為C2 -C12 、C2 -C10 、C2 -C8 、C2 -C6 或C2 -C3 。實例包括但不限於乙炔基(-CºCH)、丙-1-炔基(-CºCCH3 )、丙-2-炔基(炔丙基、-CH2 CºCH)、丁-1-炔基、丁-2-炔基及丁-3-炔基。在一些實施例中，「視情況經取代之炔基」之取代基包括F、Cl、Br、I、OH、SH、CN、NH2 、NHCH3 、N(CH3 )2 、NO2 、N3 、C(O)CH3 、COOH、CO2 CH3 、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、環丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、側氧基、三氟甲基、二氟甲基、磺醯胺基、甲磺醯胺基、SO、SO2 、苯基、哌啶基、哌嗪基及嘧啶基中之一至四個實例，其中其烷基、苯基及雜環部分可視情況經取代，諸如由選自前述清單之取代基中之一至四個實例。
「伸烷基」係指具有藉由自母體烷烴之同一碳原子或兩個不同的碳原子移除兩個氫原子而得來之具有兩個單價基團中心的飽和分支鏈或直鏈烴基。在一個實例中，該二價伸烷基為一至十八個碳原子(C1 -C18 )。在其他實例中，該二價伸烷基為C0 -C6 、C0 -C5 、C0 -C3 、C1 -C12 、C1 -C10 、C1 -C8 、C1 -C6 、C1 -C5 、C1 -C4 或C1 -C3 。基團C0 伸烷基係指一鍵。實例伸烷基包括亞甲基(-CH2 -)、1,1-乙基(-CH(CH3 )-)、(1,2-乙基(-CH2 CH2 -)、1,1-丙基(-CH(CH2 CH3 )-)、2,2-丙基(-C(CH3 )2 -)、1,2-丙基(-CH(CH3 )CH2 -)、1,3-丙基(-CH2 CH2 CH2 -)、1,1-二甲基乙-1,2-基(-C(CH3 )2 CH2 -)、1,4-丁基(-CH2 CH2 CH2 CH2 -)及其類似基團。
術語「雜烷基」係指由所闡述數目之碳原子或在未闡述時至多18個碳原子及一至五個選自由O、N、Si及S組成之群的雜原子組成的直鏈或分支鏈單價烴基，並且其中該等氮及硫原子可視情況氧化，並且該氮雜原子可視情況四級銨化。在一些實施例中，該雜原子係選自O、N及S，其中該等氮及硫原子可視情況氧化並且該氮雜原子可視情況四級銨化。雜原子可位於雜烷基之任何內部位置，包括烷基與分子其餘部分附接之位置(例如-O-CH2 -CH3 )。實例包括-CH2 -CH2 -O-CH3 、-CH2 -CH2 -NH-CH3 、-CH2 -CH2 -N(CH3 )-CH3 、-CH2 -S-CH2 -CH3 、-S(O)-CH3 、-CH2 -CH2 -S(O)2 -CH3 、-Si(CH3 )3 及-CH2 -CH=N-OCH3 。至多兩個雜原子可為連續的，舉例而言，諸如-CH2 -NH-OCH3 及-CH2 -O-Si(CH3 )3 。雜烷基可視情況經取代。在一些實施例中，「視情況經取代之雜烷基」之取代基包括F、Cl、Br、I、OH、SH、CN、NH2 、NHCH3 、N(CH3 )2 、NO2 、N3 、C(O)CH3 、COOH、CO2 CH3 、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、環丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、側氧基、三氟甲基、二氟甲基、磺醯胺基、甲磺醯胺基、SO、SO2 、苯基、哌啶基、哌嗪基及嘧啶基中之一至四個實例，其中其烷基、苯基及雜環部分可視情況經取代，諸如由選自前述清單之取代基中之一至四個實例。
「胺基」意謂視情況經取代之一級胺(亦即，-NH2 )、二級胺(亦即，-NRH)、三級胺(亦即，-NRR)及四級胺(亦即，-N(+)RRR)，其中各R相同或不同並且係選自烷基、環烷基、芳基及雜環基，其中該等烷基、環烷基、芳基及雜環基如本文中所定義。特定二級胺及三級胺為烷基胺、二烷基胺、芳基胺、二芳基胺、芳烷基胺及二芳烷基胺，其中該等烷基及芳基部分可視情況經取代。特定二級及三級胺為甲胺、乙胺、丙胺、異丙胺、苯胺、苯甲胺、二甲胺、二乙胺、二丙胺及二異丙胺。在一些實施例中，四級胺之R基團各自獨立地為視情況經取代之烷基。
「芳基」係指與或未與一或多個基團稠合、具有指定碳原子數或未指定數目時具有至多14個碳原子之碳環芳族基團。一個實例包括具有6至14個碳原子之芳基。另一實例包括具有6至10個碳原子之芳基。芳基之實例包括苯基、萘基、聯苯、菲基、稠四苯基、1,2,3,4-四氫萘基、1H-茚基、2,3-二氫-1H-茚基及其類似基團(參見例如Lang's Handbook of Chemistry (Dean, J. A.編) 第13版. 表7-2 [1985])。特定芳基為苯基。經取代之苯基或經取代之芳基意謂經一、二、三、四或五個取代基，例如1至2個、1至3個或1至4個取代基取代之苯基或芳基，該等取代基諸如選自本文中所規定之基團(參見「視情況經取代」定義)，諸如F、Cl、Br、I、OH、SH、CN、NH2 、NHCH3 、N(CH3 )2 、NO2 、N3 、C(O)CH3 、COOH、CO2 CH3 、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、環丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、側氧基、三氟甲基、二氟甲基、磺醯胺基、甲磺醯胺基、SO、SO2 、苯基、哌啶基、哌嗪基及嘧啶基，其中其烷基、苯基及雜環部分可視情況經取代，諸如由選自前述清單之取代基中之一至四個實例。術語「經取代之苯基」之實例包括單或二(鹵基)苯基，諸如2-氯苯基、2-溴苯基、4-氯苯基、2,6-二氯苯基、2,5-二氯苯基、3,4-二氯苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3,4-二溴苯基、3-氯-4-氟苯基、2-氟苯基、2,4-二氟苯基及其類似基團；單或二(羥基)苯基，諸如4-羥基苯基、3-羥基苯基、2,4-二羥基苯基、其經保護之羥基衍生物及其類似基團；硝基苯基，諸如3-硝基苯基或4-硝基苯基；氰基苯基，例如4-氰基苯基；單或二(烷基)苯基，諸如4-甲基苯基、2,4-二甲基苯基、2-甲基苯基、4-(異丙基)苯基、4-乙基苯基、3-(正丙基)苯基及其類似基團；單或二(烷氧基)苯基，例如3,4-二甲氧基苯基、3-甲氧基-4-苯甲氧基苯基、3-乙氧苯基、4-(異丙氧基)苯基、4-(三級丁基)苯基、3-乙氧基-4-甲氧基苯基及其類似基團；3-三氟甲基苯基或4-三氟甲基苯基；單或二羧基苯基或(經保護之羧基)苯基，諸如4-羧基苯基；單或二(羥甲基)苯基或(經保護之羥甲基)苯基，諸如3-(經保護之羥甲基)苯基或3,4-二(羥甲基)苯基；單或二(胺基甲基)苯基或(經保護之胺基甲基)苯基，諸如2-(胺基甲基)苯基或2,4-(經保護之胺基甲基)苯基；或者單或二(N-(甲基磺醯基胺基))苯基，諸如3-(N-甲基磺醯基胺基))苯基。術語「經取代之苯基」亦表示取代基不同之經二取代之苯基，例如3-甲基-4-羥基苯基、3-氯-4-羥基苯基、2-甲氧基-4-溴苯基、4-乙基-2-羥基苯基、3-羥基-4-硝基苯基、2-羥基-4-氯苯基、2-氯-5-二氟甲氧基及其類似基團，以及取代基不同之經三取代之苯基，例如3-甲氧基-4-苯甲氧基-6-甲基磺醯胺基、3-甲氧基-4-苯甲氧基-6-苯基磺醯胺基，及取代基不同之經四取代之苯基，諸如3-甲氧基-4-苯甲氧基-5-甲基-6-苯基磺醯胺基。在一些實施例中，芳基，諸如苯基之取代基包含醯胺。舉例而言，芳基(例如苯基)取代基可為-(CH2 )0-4 CONR'R''，其中R'及R"各自獨立地指諸多基團，包括例如氫；未經取代之C1 -C6 烷基；經鹵素、OH、CN、未經取代之C1 -C6 烷基、未經取代之C1 -C6 烷氧基、側氧基或NR'R"取代之C1 -C6 烷基；未經取代之C1 -C6 雜烷基；經鹵素、OH、CN、未經取代之C1 -C6 烷基、未經取代之C1 -C6 烷氧基、側氧基或NR'R"取代之C1 -C6 雜烷基；未經取代之C6- C10 芳基；經鹵素、OH、CN、未經取代之C1 -C6 烷基、未經取代之C1 -C6 烷氧基或NR'R"取代之C6- C10 芳基；未經取代之3員至11員雜環基(例如，含有1至4個選自O、N及S之雜原子的5員至6員雜芳基，或含有1至4個選自O、N及S之雜原子的4員至11員雜環烷基)；以及經鹵素、OH、CN、未經取代之C1 -C6 烷基、未經取代之C1 -C6 烷氧基、側氧基或NR'R"取代之3員至11員雜環基(例如，含有1至4個選自O、N及S之雜原子的5員至6員雜芳基，或含有1至4個選自O、N及S之雜原子的4員至11員雜環烷基)；或R'及R"可與氮原子組合以形成3員、4員、5員、6員或7員環，其中環原子視情況經N、O或S取代，並且其中該環視情況經鹵素、OH、CN、未經取代之C1 -C6 烷基、未經取代之C1 -C6 烷氧基、側氧基或NR'R"取代。
「環烷基」係指非芳族飽和或部分不飽和烴環基團，其中該環烷基可視情況獨立地經本文中所描述之一或多個取代基取代。在一個實例中，環烷基為3至12個碳原子(C3 -C12 )。在其他實例中，環烷基為C3 -C8 、C3 -C10 或C5 -C10 。在其他實例中，呈單環形式之環烷基為C3 -C8 、C3 -C6 或C5 -C6 。在另一實例中，呈二環形式之環烷基為C7 -C12 。在另一實例中，呈螺環系統形式之環烷基為C5 -C12 。單環環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、1-環戊-1-烯基、1-環戊-2-烯基、1-環戊-3-烯基、環己基、全氘環己基、1-環己-1-烯基、1-環己-2-烯基、1-環己-3-烯基、環已二烯基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、環十一烷基及環十二烷基。具有7至12個環原子之二環環烷基之例示性排列包括但不限於[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]環系統。例示性橋接二環環烷基包括但不限於二環[2.2.1]庚烷、二環[2.2.2]辛烷及二環[3.2.2]壬烷。螺環烷基之實例包括螺[2.2]戊烷、螺[2.3]己烷、螺[2.4]庚烷、螺[2.5]辛烷及螺[4.5]癸烷。在一些實施例中，「視情況經取代之環烷基」之取代基包括F、Cl、Br、I、OH、SH、CN、NH2 、NHCH3 、N(CH3 )2 、NO2 、N3 、C(O)CH3 、COOH、CO2 CH3 、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、環丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、側氧基、三氟甲基、二氟甲基、磺醯胺基、甲磺醯胺基、SO、SO2 、苯基、哌啶基、哌嗪基及嘧啶基中之一至四個實例，其中其烷基、芳基及雜環部分可視情況經取代，諸如由選自前述清單之取代基中之一至四個實例。在一些實施例中，環烷基之取代基包含醯胺。舉例而言，環烷基取代基可為-(CH2 )0-4 CONR'R''，其中R'及R"各自獨立地指諸多基團，包括例如氫；未經取代之C1 -C6 烷基；經鹵素、OH、CN、未經取代之C1 -C6 烷基、未經取代之C1 -C6 烷氧基、側氧基或NR'R"取代之C1 -C6 烷基；未經取代之C1 -C6 雜烷基；經鹵素、OH、CN、未經取代之C1 -C6 烷基、未經取代之C1 -C6 烷氧基、側氧基或NR'R"取代之C1 -C6 雜烷基；未經取代之C6- C10 芳基；經鹵素、OH、CN、未經取代之C1 -C6 烷基、未經取代之C1 -C6 烷氧基或NR'R"取代之C6- C10 芳基；未經取代之3員至11員雜環基(例如，含有1至4個選自O、N及S之雜原子的5員至6員雜芳基，或含有1至4個選自O、N及S之雜原子的4員至11員雜環烷基)；以及經鹵素、OH、CN、未經取代之C1 -C6 烷基、未經取代之C1 -C6 烷氧基、側氧基或NR'R"取代之3員至11員雜環基(例如，含有1至4個選自O、N及S之雜原子的5員至6員雜芳基，或含有1至4個選自O、N及S之雜原子的4員至11員雜環烷基)；或R'及R"可與氮原子組合以形成3員、4員、5員、6員或7員環，其中環原子視情況經N、O或S取代，並且其中該環視情況經鹵素、OH、CN、未經取代之C1 -C6 烷基、未經取代之C1 -C6 烷氧基、側氧基或NR'R"取代。
「雜環基團」、「雜環(heterocyclic)」、「雜環(heterocycle)」、「雜環基(heterocyclyl)」或「雜環基(heterocyclo)」可互換使用，並且係指具有3至20個環原子(例如，3至10個環原子)之任何單環、二環、三環或螺環飽和或不飽和芳族(雜芳基)或非芳族(例如，雜環烷基)環系統，其中環原子為碳，並且環或環系統中之至少一個原子為選自氮、硫或氧之雜原子。若環系統之任何環原子均為雜原子，則該系統為雜環，同該環系統與分子其餘部分之附接點無關。在一個實例中，雜環基包括3至11個環原子(「成員」)並且包括單環、二環、三環及螺環系統，其中該等環原子為碳，其中該環或環系統中之至少一個原子為選自氮、硫或氧之雜原子。在一個實例中，雜環基包括1至4個雜原子。在一個實例中，雜環基包括1至3個雜原子。在另一實例中，雜環基包括具有1至2個、1至3個或1至4個選自氮、硫或氧之雜原子的3員至7員單環。在另一實例中，雜環基包括具有1至2個、1至3個或1至4個選自氮、硫或氧之雜原子的4員至6員單環。在另一實例中，雜環基包括3員單環。在另一實例中，雜環基包括4員單環。在另一實例中，雜環基包括5員至6員單環，例如5員至6員雜芳基。在另一實例中，雜環基包括3員至11員雜環烷基，諸如4員至11員雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基包括至少一個氮。在一個實例中，雜環基包括0至3個雙鍵。任何氮或硫雜原子均可視情況氧化(例如NO、SO、SO2 )，且任何氮雜原子均可視情況四級銨化(例如[NR4 ]+ Cl- 、[NR4 ]+ OH- )。實例雜環為環氧乙烷基、氮雜環丙基、硫雜環丙基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、1,2-二硫雜環丁基、1,3-二硫雜環丁基、吡咯啶基、二氫-1H-吡咯基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、二氫噻吩基、四氫噻吩基、咪唑啶基、哌啶基、哌嗪基、異喹啉基、四氫異喹啉基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1,1-二側氧基-硫代嗎啉基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、六氫噻哌喃基、六氫嘧啶基、噁嗪烷基、噻嗪烷基、噻噁烷基、高哌嗪基、高哌啶基、氮雜環庚基、氧雜環庚基、硫雜環庚基、氧氮呯基、氧氮雜環庚基、二氮雜環庚基、1,4-二氮雜環庚基、二氮呯基、硫氮呯基、硫氮雜環庚基、四氫噻哌喃基、噁唑啶基、噻唑啶基、異噻唑啶基、1,1-二側氧基異噻唑啶酮基、噁唑啶酮基、咪唑啶酮基、4,5,6,7-四氫[2H]吲唑基、四氫苯并咪唑基、4,5,6,7-四氫苯并[d]咪唑基、1,6-二氫咪唑[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶基、噻嗪基、噁嗪基、噻二嗪基、噁二嗪基、二噻嗪基、二噁嗪基、噁噻嗪基、噻三嗪基、噁三嗪基、二噻二嗪基、咪唑啉基、二氫嘧啶基、四氫嘧啶基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吲哚啉基、噻哌喃基、2H-哌喃基、4H-哌喃基、二氧雜環已基、1,3-二氧雜環戊基、吡唑啉基、吡唑啶基、二噻烷基、二噻戊環基、嘧啶酮基、嘧啶二酮基、嘧啶-2,4-二酮基、哌嗪酮基、哌嗪二酮基、吡唑啶基咪唑啉基、3-氮雜雙環[3.1.0]己基、3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚基、6-氮雜雙環[3.1.1]庚基、3-氮雜雙環[3.1.1]庚基、3-氮雜雙環[4.1.0]庚基、氮雜雙環[2.2.2]己基、2-氮雜雙環[3.2.1]辛基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、2-氮雜雙環[2.2.2]辛基、8-氮雜雙環[2.2.2]辛基、7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷、氮雜螺[3.5]壬基、氮雜螺[2.5]辛基、氮雜螺[4.5]癸基、1-氮雜螺[4.5]癸-2-酮基、氮雜螺[5.5]十一烷基、四氫吲哚基、八氫吲哚基、四氫異吲哚基、四氫吲唑基、1,1-二側氧基六氫噻哌喃基。含有硫或氧原子及一至三個氮原子之5員雜環之實例為噻唑基，包括噻唑-2-基及噻唑-2-基N-氧化物；噻二唑基，包括1,3,4-噻二唑-5-基及1,2,4-噻二唑-5-基；噁唑基，例如噁唑-2-基；及噁二唑基，諸如1,3,4-噁二唑-5-基及1,2,4-噁二唑-5-基。含有2至4個氮原子之5員環雜環之實例包括咪唑基，諸如咪唑-2-基；三唑基，諸如1,3,4-三唑-5-基、1,2,3-三唑-5-基、1,2,4-三唑-5-基；及四唑基，諸如1H-四唑-5-基。苯并稠合5員雜環之實例為苯并噁唑-2-基、苯并噻唑-2-基及苯并咪唑-2-基。含有一至三個氮原子及視情況存在之硫或氧原子之6員雜環的實例為例如吡啶基，諸如吡啶-2-基、吡啶-3-基及吡啶-4-基；嘧啶基，諸如嘧啶-2-基及嘧啶-4-基；三嗪基，諸如1,3,4-三嗪-2-基及1,3,5-三嗪-4-基；噠嗪基，尤其噠嗪-3-基；及吡嗪基。吡啶N-氧化物及噠嗪N-氧化物及吡啶基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、噠嗪基及1,3,4-三嗪-2-基為其他實例雜環基團。雜環可視情況經取代。舉例而言，「視情況經取代之雜環」之取代基包括F、Cl、Br、I、OH、SH、CN、NH2 、NHCH3 、N(CH3 )2 、NO2 、N3 、C(O)CH3 、COOH、CO2 CH3 、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、環丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、側氧基、三氟甲基、二氟甲基、磺醯胺基、甲磺醯胺基、SO、SO2 、苯基、哌啶基、哌嗪基及嘧啶基中之一至四個實例，其中其烷基、芳基及雜環部分可視情況經取代，諸如由選自前述清單之取代基中之一至四個實例。在一些實施例中，雜環基團，諸如雜芳基或雜環烷基之取代基包含醯胺。舉例而言，雜環(例如雜芳基或雜環烷基)取代基可為-(CH2 )0-4 CONR'R''，其中R'及R"各自獨立地指諸多基團，包括例如氫；未經取代之C1 -C6 烷基；經鹵素、OH、CN、未經取代之C1 -C6 烷基、未經取代之C1 -C6 烷氧基、側氧基或NR'R"取代之C1 -C6 烷基；未經取代之C1 -C6 雜烷基；經鹵素、OH、CN、未經取代之C1 -C6 烷基、未經取代之C1 -C6 烷氧基、側氧基或NR'R"取代之C1 -C6 雜烷基；未經取代之C6- C10 芳基；經鹵素、OH、CN、未經取代之C1 -C6 烷基、未經取代之C1 -C6 烷氧基或NR'R"取代之C6- C10 芳基；未經取代之3員至11員雜環基(例如，含有1至4個選自O、N及S之雜原子的5員至6員雜芳基，或含有1至4個選自O、N及S之雜原子的4員至11員雜環烷基)；以及經鹵素、OH、CN、未經取代之C1 -C6 烷基、未經取代之C1 -C6 烷氧基、側氧基或NR'R"取代之3員至11員雜環基(例如，含有1至4個選自O、N及S之雜原子的5員至6員雜芳基，或含有1至4個選自O、N及S之雜原子的4員至11員雜環烷基)；或R'及R"可與氮原子組合以形成3員、4員、5員、6員或7員環，其中環原子視情況經N、O或S取代，並且其中該環視情況經鹵素、OH、CN、未經取代之C1 -C6 烷基、未經取代之C1 -C6 烷氧基、側氧基或NR'R"取代。
「雜芳基」係指任何單環、二環或三環環系統，其中至少一個環為含有1至4個選自氮、氧及硫之雜原子的5員或6員芳族環，且在一實例實施例中，至少一個雜原子為氮。參見例如Lang's Handbook of Chemistry (Dean, J. A.編) 第13版, 表7-2 [1985]。該定義中包括以上雜芳基環中之任一者與芳基環稠合的任何雙環基團，其中該芳基環或該雜芳基環連接至分子其餘部分。在一個實施例中，雜芳基包括一或多個環原子為氮、硫或氧之5員至6員單環芳族基團。實例雜芳基包括噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、噻三唑基、噁三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、四嗪基、四唑并[1,5-b]噠嗪基、咪唑[1,2-a]嘧啶基及嘌呤基，以及苯并稠合衍生物，例如苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、苯并咪唑基及吲哚基。雜芳基可視情況經取代。在一些實施例中，「視情況經取代之雜芳基」之取代基包括F、Cl、Br、I、OH、SH、CN、NH2 、NHCH3 、N(CH3 )2 、NO2 、N3 、C(O)CH3 、COOH、CO2 CH3 、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、環丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、側氧基、三氟甲基、二氟甲基、磺醯胺基、甲磺醯胺基、SO、SO2 、苯基、哌啶基、哌嗪基及嘧啶基中之一至四個實例，其中其烷基、苯基及雜環部分可視情況經取代，諸如由選自前述清單之取代基中之一至四個實例。在一些實施例中，雜芳基之取代基包含醯胺。舉例而言，雜芳基取代基可為-(CH2 )0-4 CONR'R''，其中R'及R"各自獨立地指諸多基團，包括例如氫；未經取代之C1 -C6 烷基；經鹵素、OH、CN、未經取代之C1 -C6 烷基、未經取代之C1 -C6 烷氧基、側氧基或NR'R"取代之C1 -C6 烷基；未經取代之C1 -C6 雜烷基；經鹵素、OH、CN、未經取代之C1 -C6 烷基、未經取代之C1 -C6 烷氧基、側氧基或NR'R"取代之C1 -C6 雜烷基；未經取代之C6- C10 芳基；經鹵素、OH、CN、未經取代之C1 -C6 烷基、未經取代之C1 -C6 烷氧基或NR'R"取代之C6- C10 芳基；未經取代之3員至11員雜環基(例如，含有1至4個選自O、N及S之雜原子的5員至6員雜芳基，或含有1至4個選自O、N及S之雜原子的4員至11員雜環烷基)；以及經鹵素、OH、CN、未經取代之C1 -C6 烷基、未經取代之C1 -C6 烷氧基、側氧基或NR'R"取代之3員至11員雜環基(例如，含有1至4個選自O、N及S之雜原子的5員至6員雜芳基，或含有1至4個選自O、N及S之雜原子的4員至11員雜環烷基)；或R'及R"可與氮原子組合以形成3員、4員、5員、6員或7員環，其中環原子視情況經N、O或S取代，並且其中該環視情況經鹵素、OH、CN、未經取代之C1 -C6 烷基、未經取代之C1 -C6 烷氧基、側氧基或NR'R"取代。
在特定實施例中，雜環基於該雜環基之碳原子處附接。舉例而言，碳鍵結型雜環基包括處於吡啶環之2位、3位、4位、5位或6位、噠嗪環之3位、4位、5位或6位、嘧啶環之2位、4位、5位或6位、吡嗪環之2位、3位、5位或6位、呋喃、四氫呋喃、硫代呋喃、噻吩、吡咯或四氫吡咯之2位、3位、4位或5位、噁唑、咪唑或噻唑環之2位、4位或5位、異噁唑、吡唑或異噻唑環之3位、4位或5位、氮雜環丙烷環之2位或3位、氮雜環丁烷環之2位、3位或4位、喹啉環之2位、3位、4位、5位、6位、7位或8位或者異喹啉環之1位、3位、4位、5位、6位、7位或8位的鍵結排列。
在某些實施例中，雜環基為N附接。舉例而言，氮鍵結之雜環基或雜芳基包括氮雜環丙烷、氮雜環丁烷、吡咯、吡咯啶、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑啶、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、吲哚啉、1H-吲唑之1位、異吲哚或異吲哚啉之2位、嗎啉之4位以及咔唑或β-咔啉之9位的鍵結排列。
術語「烷氧基」係指由式-OR表示之直鏈或分支鏈單價基團，其中R為如本文中所定義之烷基。烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、單氟甲氧基、二氟甲氧基及三氟甲氧基以及環丙氧基。
「醯基」意謂由式-C(O)-R表示之含羰基之取代基，其中R為氫、烷基、環烷基、芳基或雜環基，其中該烷基、環烷基、芳基及雜環基如本文中所定義。醯基包括烷醯基(例如乙醯基)、芳醯基(例如苯甲醯基)及雜芳醯基(例如吡啶醯基)。
除非另外規定，否則「視情況經取代」意謂基團可能未經取代或由一或多個(例如0、1、2、3、4或5個或更多個，或可來源於其之任何範圍)針對該基團所列出之取代基取代，其中該等取代基可能相同或不同。在一實施例中，視情況經取代之基團具有1個取代基。在另一實施例中，視情況經取代之基團具有2個取代基。在另一實施例中，視情況經取代之基團具有3個取代基。在另一實施例中，視情況經取代之基團具有4個取代基。在另一實施例中，視情況經取代之基團具有5個取代基。
單獨或作為另一取代基(例如烷氧基)之一部分的烷基以及各自亦單獨或作為另一取代基之一部分的鏈烯基、烯基、炔基、雜烷基、雜環烷基及環烷基的視情況存在之取代基可為多種基團，諸如本文中所描述之彼等基團，以及選自由以下各項組成之群的彼等基團：鹵素；側氧基；CN；NO；N3 ；-OR'；全氟-C1- C4 烷氧基；未經取代之C3 -C7 環烷基；經鹵素、OH、CN、未經取代之C1 -C6 烷基、未經取代之C1 -C6 烷氧基、側氧基或NR'R"取代之C3 -C7 環烷基；未經取代之C6 -C10 芳基(例如苯基)；經鹵素、OH、CN、未經取代之C1 -C6 烷基、未經取代之C1 -C6 烷氧基或NR'R"取代之C6 -C10 芳基；未經取代之3員至11員雜環基(例如，含有1至4個選自O、N及S之雜原子的5員至6員雜芳基，或含有1至4個選自O、N及S之雜原子的4員至11員雜環烷基)；經鹵素、OH、CN、未經取代之C1 -C6 烷基、未經取代之C1 -C6 烷氧基、側氧基或NR'R"取代之3員至11員雜環基(例如，含有1至4個選自O、N及S之雜原子的5員至6員雜芳基，或含有1至4個選自O、N及S之雜原子的4員至11員雜環烷基)；-NR'R''；-SR'；-SiR'R''R'''；-OC(O)R'；-C(O)R'；-CO2 R'；-CONR'R''；-OC(O)NR'R''；-NR''C(O)R'；-NR'''C(O)NR'R''；-NR''C(O)2 R'；-S(O)2 R'；-S(O)2 NR'R''；-NR'S(O)2 R''；-NR'''S(O)2 NR'R''；脒基；胍基；-(CH2 )1-4 -OR'；-(CH2 )1-4 -NR'R''；-(CH2 )1-4 -SR'；-(CH2 )1-4 -SiR'R''R'''；-(CH2 )1-4 -OC(O)R'；-(CH2 )1-4 -C(O)R'；-(CH2 )1-4 -CO2 R'；及-(CH2 )1-4 CONR'R''；或其組合，其數目處於零至(2m'+1)之範圍內，其中m'為此基團中之碳原子的總數。R'、R"及R"'各自獨立地係指諸多基團，包括例如氫；未經取代之C1 -C6 烷基；經鹵素、OH、CN、未經取代之C1 -C6 烷基、未經取代之C1 -C6 烷氧基、側氧基或NR'R"取代之C1 -C6 烷基；未經取代之C1 -C6 雜烷基；經鹵素、OH、CN、未經取代之C1 -C6 烷基、未經取代之C1 -C6 烷氧基、側氧基或NR'R"取代之C1 -C6 雜烷基；未經取代之C6- C10 芳基；經鹵素、OH、CN、未經取代之C1 -C6 烷基、未經取代之C1 -C6 烷氧基或NR'R"取代之C6- C10 芳基；未經取代之3員至11員雜環基(例如，含有1至4個選自O、N及S之雜原子的5員至6員雜芳基，或含有1至4個選自O、N及S之雜原子的4員至11員雜環烷基)；以及經鹵素、OH、CN、未經取代之C1 -C6 烷基、未經取代之C1 -C6 烷氧基、側氧基或NR'R"取代之3員至11員雜環基(例如，含有1至4個選自O、N及S之雜原子的5員至6員雜芳基，或含有1至4個選自O、N及S之雜原子的4員至11員雜環烷基)。當R'及R"附接至同一氮原子時，其可與該氮原子組合，形成3員、4員、5員、6員或7員環，其中環原子視情況經N、O或S取代，並且其中該環視情況經鹵素、OH、CN、未經取代之C1 -C6 烷基、未經取代之C1 -C6 烷氧基、側氧基或NR'R"取代。舉例而言，-NR'R"意在包括1-吡咯啶基及4-嗎啉基。
類似地，芳基及雜芳基之視情況存在之取代基為多樣化的。在一些實施例中，芳基及雜芳基之取代基係選自由以下各項組成之群：鹵素；CN；NO；N3 ；-OR'；全氟-C1- C4 烷氧基；未經取代之C3 -C7 環烷基；經鹵素、OH、CN、未經取代之C1 -C6 烷基、未經取代之C1 -C6 烷氧基、側氧基或NR'R"取代之C3 -C7 環烷基；未經取代之C6 -C10 芳基(例如苯基)；經鹵素、OH、CN、未經取代之C1 -C6 烷基、未經取代之C1 -C6 烷氧基或NR'R"取代之C6 -C10 芳基；未經取代之3員至11員雜環基(例如，含有1至4個選自O、N及S之雜原子的5員至6員雜芳基，或含有1至4個選自O、N及S之雜原子的4員至11員雜環烷基)；經鹵素、OH、CN、未經取代之C1 -C6 烷基、未經取代之C1 -C6 烷氧基、側氧基或NR'R"取代之3員至11員雜環基(例如，含有1至4個選自O、N及S之雜原子的5員至6員雜芳基，或含有1至4個選自O、N及S之雜原子的4員至11員雜環烷基)；-NR'R''；-SR'；-SiR'R''R'''；-OC(O)R'；-C(O)R'；-CO2 R'；-CONR'R''；-OC(O)NR'R''；-NR''C(O)R'；-NR'''C(O)NR'R''；-NR''C(O)2 R'；-S(O)2 R'；-S(O)2 NR'R''；-NR'S(O)2 R''；-NR'''S(O)2 NR'R''；脒基；胍基；-(CH2 )1-4 -OR'；-(CH2 )1-4 -NR'R''；-(CH2 )1-4 -SR'；-(CH2 )1-4 -SiR'R''R'''；-(CH2 )1-4 -OC(O)R'；-(CH2 )1-4 -C(O)R'；-(CH2 )1-4 -CO2 R'；及-(CH2 )1-4 CONR'R''；或其組合，其數目處於零至(2m'+1)之範圍內，其中m'為此基團中之碳原子的總數。R'、R"及R"'各自獨立地係指諸多基團，包括例如氫；未經取代之C1 -C6 烷基；經鹵素、OH、CN、未經取代之C1 -C6 烷基、未經取代之C1 -C6 烷氧基、側氧基或NR'R"取代之C1 -C6 烷基；未經取代之C1 -C6 雜烷基；經鹵素、OH、CN、未經取代之C1 -C6 烷基、未經取代之C1 -C6 烷氧基、側氧基或NR'R"取代之C1 -C6 雜烷基；未經取代之C6- C10 芳基；經鹵素、OH、CN、未經取代之C1 -C6 烷基、未經取代之C1 -C6 烷氧基或NR'R"取代之C6- C10 芳基；未經取代之3員至11員雜環基(例如，含有1至4個選自O、N及S之雜原子的5員至6員雜芳基，或含有1至4個選自O、N及S之雜原子的4員至11員雜環烷基)；以及經鹵素、OH、CN、未經取代之C1 -C6 烷基、未經取代之C1 -C6 烷氧基、側氧基或NR'R"取代之3員至11員雜環基(例如，含有1至4個選自O、N及S之雜原子的5員至6員雜芳基，或含有1至4個選自O、N及S之雜原子的4員至11員雜環烷基)。當R'及R"附接至同一氮原子時，其可與該氮原子組合，形成3員、4員、5員、6員或7員環，其中環原子視情況經N、O或S取代，並且其中該環視情況經鹵素、OH、CN、未經取代之C1 -C6 烷基、未經取代之C1 -C6 烷氧基、側氧基或NR'R"取代。舉例而言，-NR'R"意在包括1-吡咯啶基及4-嗎啉基。
術語「側氧基」係指=O或(=O)2 。
如本文中所使用，化學結構中與鍵相交之波形線「」指示化學結構中與波狀鍵連接之原子同分子其餘部分或同分子片段之其餘部分的連接點。在一些實施例中，箭頭與星號一起以波狀線之方式用於指示附接點。
在某些實施例中，大體描述二價基團而不提供具體鍵結組態。應理解，除非另外規定，否則大體描述意在包括兩種鍵結組態。舉例而言，在基團R1 -R2 -R3 中，若基團R2 描述為-CH2 C(O)-，則應理解，除非另外規定，否則此基團可呈R1 -CH2 C(O)-R3 形式與呈R1 -C(O)CH2 -R3 形式鍵結。
除非另外指示，否則術語「本發明化合物」及「本發明之化合物」及其類似術語包括本文中之式(I)化合物，諸如化合物1至化合物18，有時稱為JAK抑制劑，包括其立體異構體(包括構型異構體)、幾何異構體、互變異構體、溶劑合物、代謝物、同位素、鹽(例如，醫藥學上可接受之鹽)及前藥。在一些實施例中，不包括溶劑合物、代謝物、同位素或前藥或其任何組合。
片語「醫藥學上可接受」係指分子實體及組合物在視情況而定投與動物，舉例而言，諸如人類時不會產生不利、過敏或其他不良反應。
本發明之化合物可呈鹽，諸如醫藥學上可接受之鹽形式。「醫藥學上可接受之鹽」包括酸加成鹽與鹼加成鹽。「醫藥學上可接受之酸加成鹽」係指保留游離鹼之生物有效性及性質並且不會在生物學或其他方面不合需要之彼等鹽，該等鹽係與無機酸及有機酸形成，該等無機酸為諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸及其類似酸；且有機酸可選自脂族、脂環族、芳族、芳脂族、雜環、羧酸及磺酸類有機酸，諸如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、天冬胺酸、抗壞血酸、麩胺酸、鄰胺基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、撲酸、苯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸及其類似酸。
「醫藥學上可接受之鹼加成鹽」包括來源於無機鹼之彼等鹽，諸如鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、錳鹽、鋁鹽及其類似鹽。特定鹼加成鹽為銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽及鎂鹽。來源於醫藥學上可接受之有機無毒鹼之鹽包括一級胺、二級胺及三級胺、經取代之胺(包括天然存在之經取代之胺)、環狀胺及鹼性離子交換樹脂諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙基胺基乙醇、緩血酸胺、二環己胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡因(caffeine)、普魯卡因(procaine)、海巴明(hydrabamine)、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可鹼、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺樹脂及其類似鹼之鹽。特定有機無毒鹼包括異丙胺、二乙胺、乙醇胺、緩血酸胺、二環己胺、膽鹼及咖啡因。
在一些實施例中，鹽係選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、三氟乙酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、丙酮酸鹽、琥珀酸鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、苯磺酸鹽、乙磺酸鹽、丙二酸鹽、昔萘酸鹽、抗壞血酸鹽、油酸鹽、菸鹼酸鹽、糖精酸鹽、己二酸鹽、甲酸鹽、乙醇酸鹽、棕櫚酸鹽、L-乳酸鹽、D-乳酸鹽、天冬胺酸鹽、蘋果酸鹽、L-酒石酸鹽、D-酒石酸鹽、硬脂酸鹽、糠酸鹽(例如，2-糠酸鹽或3-糠酸鹽)、萘二磺酸鹽(萘-1,5-二磺酸鹽或萘-1-(磺酸)-5-磺酸鹽)、乙二磺酸鹽(乙烷-1,2-二磺酸鹽或乙烷-1-(磺酸)-2-磺酸鹽)、羥乙基磺酸鹽(2-羥乙基磺酸鹽)、2-三甲基苯磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、2,5-二氯苯磺酸鹽、D-扁桃酸鹽、L-扁桃酸鹽、肉桂酸鹽、苯甲酸鹽、己二酸鹽、乙磺酸鹽、丙二酸鹽、三甲基苯磺酸鹽(2-三甲基苯磺酸鹽)、萘磺酸鹽(2-萘磺酸鹽)、樟腦磺酸鹽(樟腦-10-磺酸鹽，例如(1S)-(+)-10-樟腦磺酸鹽)、麩胺酸鹽、戊二酸鹽、馬尿酸鹽(2-(苯甲醯胺基)乙酸鹽)、乳清酸鹽、二甲苯磺酸鹽(對二甲苯-2-磺酸鹽)及帕莫酸(2,2'-二羥基-1,1'-二萘基甲烷-3,3'-二甲酸鹽)。
「無菌」調配物為無菌的或不含所有活微生物及其孢子。
「立體異構體」係指具有相同化學組成，但在原子或基團之空間排列方面不同的化合物。立體異構體包括非對映異構體、對映異構體、構型異構體及其類似物。
術語「對掌性」係指具有與鏡像搭配物不可疊加之性質的分子，而術語「非對掌性」係指可疊加於其鏡像搭配物上之分子。
「非對映異構體」係指具有兩個或更多個對掌性中心且分子不互為鏡像的立體異構體。非對映異構體具有不同的物理性質，例如熔點、沸點、光譜性質或生物活性。可根據高解析度分析程序，諸如電泳及層析(諸如HPLC)來分離非對映異構體之混合物。
「對映異構體」係指化合物之兩種立體異構體互為不可疊加之鏡像。
本文中所使用之定義及規約大體上遵循S. P. Parker編, McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York；以及Eliel, E.及Wilen, S., 「Stereochemistry of Organic Compounds」, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994。許多有機化合物以光學活性形式存在，亦即，其能夠使平面偏振光之平面旋轉。在描述光學活性化合物時，使用字首D及L或R 及S 來表示分子相對於其對掌性中心之絕對構型。採用字首d及l或(+)及(-)來指定化合物使平面偏振光旋轉之符號，其中(-)或l意謂該化合物為左旋的。以(+)或d為字首之化合物為右旋的。對於指定化學結構，此等立體異構體為相同的，但其互為鏡像。特定立體異構體亦可稱為對映異構體，且此種異構體之混合物通常稱為對映異構混合物。對映異構體之50:50混合物稱為外消旋混合物或外消旋物，其可在化學反應或過程中不存在立體選擇或立體特異性之情況下存在。術語「外消旋混合物」及「外消旋物」係指缺乏光學活性之兩種對映異構物質的等莫耳混合物。
術語「互變異構體」或「互變異構形式」係指可經由低能量障壁相互轉化之具有不同能量之結構異構體。舉例而言，質子互變異構體(亦稱為質子移變互變異構體)包括經由質子之遷移而相互轉化，諸如酮-烯醇及亞胺-烯胺異構化。原子價互變異構體包括藉由對一些鍵結電子進行重組而相互轉化。
某些本發明化合物可呈非溶劑合物形式以及溶劑合物形式(包括水合形式)存在。「溶劑合物」係指一或多個溶劑分子與本發明化合物締合或複合。形成溶劑合物之溶劑的實例包括水、異丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸及乙醇胺。某些本發明化合物可呈多晶或非晶形式存在。一般而言，所有物理形式均意欲處於本發明之範疇內。術語「水合物」係指溶劑分子為水之複合物。
「代謝物」係指由規定化合物或其鹽在體內代謝產生之產物。此種產物可例如由所投與之化合物之氧化、還原、水解、醯胺化、脫醯胺化、酯化、脫酯化、酶促裂解及其類似過程產生。
通常藉由以下方式來鑑定代謝產物：製備本發明化合物之經放射性標記(例如14 C或3 H)之同位素；將其以可偵測之劑量(例如，超過約0.5 mg/kg)投與諸如大鼠、小鼠、豚鼠、猴之動物或投與人類；允許足以發生代謝之時間(通常約30秒至30小時)；及自尿液、血液或其他生物樣品中分離其轉化產物。此等產物因為其經標記而容易分離(藉由使用能夠結合代謝物中倖存之抗原決定基的抗體來分離其他產物)。以習知方式，例如藉由MS、LC/MS或NMR分析來測定代謝物結構。一般而言，以與熟習此項技術者所熟知的習知藥物代謝研究相同的方式進行代謝物分析。代謝產物只要其並非以其他方式在活體內發現便適用於對本發明化合物之治療性給藥進行診斷分析。
「個體」、「個人」或「患者」為脊椎動物。在某些實施例中，該脊椎動物為哺乳動物。哺乳動物包括但不限於農場動物(諸如奶牛)、競技動物、寵物(諸如豚鼠、貓、狗、兔及馬)、靈長類、小鼠及大鼠。在某些實施例中，哺乳動物為人類。在包括向患者投與如本文中所描述之JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的實施例中，該患者可能對其有需要。
術語「Janus激酶」係指JAK1、JAK2、JAK3及TYK2蛋白激酶。在一些實施例中，Janus激酶可進一步定義為JAK1、JAK2、JAK3或TYK2之一。在任何實施例中，Janus激酶均可明確不包括JAK1、JAK2、JAK3及TYK2中之任一者。在一些實施例中，Janus激酶為JAK1。在一些實施例中，Janus激酶為JAK1與JAK2之組合。
術語「抑制」及「減少」或此等術語之任何變化形式均包括為了達成所要結果之任何可量測減少或完全抑制。舉例而言，活性(例如JAK1活性)降低可能為與正常相比降低約、至多約或至少約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%或更多，或者來源於其之任何範圍。
在一些實施例中，本文中所描述之化合物或其鹽(例如，其醫藥學上可接受之鹽)對抑制JAK1之選擇性超過JAK3及TYK2。在一些實施例中，化合物或其鹽(例如，其醫藥學上可接受之鹽)對抑制JAK1之選擇性超過JAK2、JAK3或TYK2或者JAK2、JAK3或TYK2之任何組合。在一些實施例中，本文中所描述之化合物或其鹽(例如，其醫藥學上可接受之鹽)對抑制JAK1及JAK2之選擇性超過JAK3及TYK2。在一些實施例中，本文中所描述之化合物或其鹽(例如，其醫藥學上可接受之鹽)對抑制JAK1之選擇性超過JAK3。「對抑制之選擇性」意謂化合物或其鹽(例如其醫藥學上可接受之鹽)對特定Janus激酶(例如JAK1)活性之抑制與另一特定Janus激酶(例如JAK3)活性相比超出至少5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%或更高或來源於其之任何範圍，或者對特定Janus激酶(例如JAK1)活性之抑制與另一特定Janus激酶(例如JAK3)活性相比超出至少2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、25倍、50倍、100倍、250倍或500倍。
「治療有效量」意謂本發明化合物或其鹽(例如，其醫藥學上可接受之鹽)的量，該量(i)治療或預防特定疾病、病狀或病症，或者(ii)減輕、改善或消除特定疾病、病狀或病症之一或多種症狀；及視情況(iii)預防本文中所描述之特定疾病、病狀或病症之一或多種症狀或延遲其發作。在一些實施例中，治療有效量為足以減少或減輕自體免疫性或炎症性疾病(例如哮喘)之症狀的量。在一些實施例中，治療有效量為本文中所描述之化學實體之足以顯著降低B細胞活性或數目之量。在癌症之情況下，藥物之治療有效量可減少癌細胞數目；減小腫瘤大小；抑制(亦即，在一定程度上減緩且較佳終止)癌細胞浸潤至周圍器官中；抑制(亦即，在一定程度上減緩且較佳終止)腫瘤轉移；在一定程度上抑制腫瘤生長；或在一定程度上減輕一或多種與癌症相關之症狀。在藥物可預防現存癌細胞生長及/或殺死現存癌細胞之程度上，其可具有細胞抑制性或細胞毒性。對於癌症療法，可例如藉由評定疾病進展時間(TTP)或測定反應率(RR)來量測效力。
如本文中所使用，「治療(treatment)」(及變化形式，諸如「治療(treat)」或「治療(treating)」)係指試圖改變所治療個體或細胞之天然過程的臨床干預，且可出於預防目的或在臨床病理學過程中進行。治療之理想效果包括預防疾病發生或復發、減輕症狀、減輕疾病之任何直接或間接病理學後果、穩定(亦即，不惡化)疾病狀態、降低疾病進展速率、改善或減輕疾病狀態、與未接受治療時之預期存活時間相比延長存活時間，及緩解或改良預後。在一些實施例中，本發明化合物或其鹽(例如，其醫藥學上可接受之鹽)用於延遲疾病或病症之發展或者減緩疾病或病症之進展。需要治療者包括已患有病狀或病症者以及傾向於患有病狀或病症者(例如由於基因突變)或欲預防病狀或病症者。
「炎症性病症」係指過度或失調之炎症性反應導致過度炎症性症狀、宿主組織損傷或組織功能喪失之任何疾病、病症或症候群。「炎症性病症」亦係指由白血球溢流或嗜中性球趨化性介導之病理學狀態。
「炎症」係指由組織損傷或破壞引發之局部保護性反應，其用於破壞、稀釋或隔離(隔絕)有害物與受傷之組織。值得注意的是，炎症與白血球溢流或嗜中性球趨化性相關。炎症可由病原性生物體及病毒感染以及非感染性方式(諸如外傷或者心肌梗塞後再灌注或中風、對外來抗原之免疫反應及自體免疫反應)引起。因此，順應於利用本發明化合物或其鹽(例如，其醫藥學上可接受之鹽)之治療的炎症性病症涵蓋與特異性防禦系統之反應以及與非特異性防禦系統之反應相關的病症。
「特異性防禦系統」係指與存在之特定抗原反應的免疫系統組分。由特異性防禦系統之反應引起的炎症的實例包括對外來抗原、自體免疫性疾病之經典反應及由T細胞介導之遲發型過敏性反應。慢性炎症性疾病、實體組織及器官移植(例如，腎臟及骨髓移植)之排斥反應及移植物對抗宿主疾病(GVHD)為特異性防禦系統之炎症性反應的其他實例。
術語「非特異性防禦系統」係指由不能夠免疫記憶之白血球(例如顆粒球及巨噬細胞)介導之炎症性病症。至少部分由非特異性防禦系統之反應引起的炎症的實例包括與諸如以下病狀相關之炎症：成人(急性)呼吸窘迫症候群(ARDS)或多器官損傷症候群；再灌注損傷；急性腎小球性腎炎；反應性關節炎；具有急性炎症性成分之皮膚病；急性化膿性腦膜炎或其他中樞神經系統炎症性病症，諸如中風；熱損傷；炎症性腸病；顆粒球輸注相關症候群；及細胞因子誘導之毒性。
「自體免疫性疾病」係指組織損傷與體液或細胞介導之針對身體自有成分之反應相關的任何病症群組。自體免疫性疾病之非限制性實例包括類風濕性關節炎、狼瘡及多發性硬化。
如本文中所使用之「過敏性疾病」係指由過敏引起之任何症狀、組織損傷或組織功能喪失。如本文中所使用之「關節炎疾病」係指以可歸因於多種病因之關節炎症性病變為特徵的任何疾病。如本文中所使用之「皮炎」係指以可歸因於多種病因之皮膚炎症為特徵的皮膚疾病大家族中之任一種。如本文中所使用之「移植排斥反應」係指以移植組織及周圍組織之功能喪失、疼痛、腫脹、白血球增多及血小板減少為特徵的針對移植之組織，諸如器官或細胞(例如骨髓)的任何免疫反應。本發明之治療方法包括治療與炎症性細胞活化相關之病症的方法。
「炎症性細胞活化」係指由刺激物(包括但不限於細胞因子、抗原或自體抗體)誘導增殖性細胞反應、產生可溶性介質(包括但不限於細胞因子、氧自由基、酶、前列腺素或血管活性胺)或者新的或增加數目的介質(包括但不限於主要組織相容性抗原或細胞黏附分子)在炎症性細胞(包括但不限於單核細胞、巨噬細胞、T淋巴細胞、B淋巴細胞、顆粒球(亦即，多形核白血球，諸如嗜中性球、嗜鹼性球及嗜酸性球)、肥大細胞、樹狀細胞、蘭氏細胞及內皮細胞)中之細胞表面表現。熟習此項技術者應瞭解，此等細胞中之此等表型之一或組合的活化可能有助於引發、維持或加重炎症性病症。
在一些實施例中，可根據本發明之方法治療的炎症性病症包括但不限於哮喘、鼻炎(例如，過敏性鼻炎)、過敏性氣道症候群、異位性皮炎、支氣管炎、類風濕性關節炎、牛皮癬、接觸性皮炎、慢性阻塞性肺病(COPD)及遲發型過敏性反應。
術語「癌症」及「癌瘤」、「贅瘤」及「腫瘤」及相關術語係指或描述哺乳動物中典型地以不受調節之細胞生長為特徵的生理病狀。「腫瘤」包含一或多個癌細胞。癌症之實例包括癌瘤、母細胞瘤、肉瘤、精原細胞瘤、神經膠質母細胞瘤、黑色素瘤、白血病及骨髓或淋巴惡性病。此種癌症之更特定實例包括鱗狀細胞癌(例如上皮鱗狀細胞癌)及肺癌，包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌(「NSCLC」)、肺腺癌及肺鱗狀癌。其他癌症包括皮膚癌、角質棘皮瘤、濾泡癌、毛細胞白血病、口腔癌、咽(口)癌、唇癌、舌癌、口癌、唾液腺癌、食道癌、喉癌、肝細胞癌、胃癌(gastric cancer)、胃癌(stomach cancer)、胃腸癌、小腸癌、大腸癌、胰臟癌、子宮頸癌、卵巢癌、肝臟癌、膀胱癌、肝細胞瘤、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、生殖泌尿道癌、膽道癌、甲狀腺癌、乳頭狀癌、肝癌、子宮內膜癌、子宮癌、唾液腺癌、腎臟癌或腎癌、前列腺癌、睾丸癌、陰門癌、腹膜癌、肛門癌、陰莖癌、骨癌、多發性骨髓瘤、B細胞淋巴瘤、中樞神經系統癌、腦癌、頭頸癌、霍奇金氏癌及相關轉移。贅生性病症之實例包括骨髓增殖性病症，諸如真性紅血球增多症、本態性血小板增多症、骨髓纖維化諸如原發性骨髓纖維化及慢性骨髓性白血病(CML)。
「化學治療劑」為適用於治療指定病症，例如癌症或炎症性病症之藥劑。化學治療劑之實例在此項技術中為眾所周知的，並且包括諸多實例，諸如美國公開申請案第2010/0048557號中所揭示之彼等實例，該案以引用之方式併入本文中。另外，化學治療劑包括任何化學治療劑之醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物，以及其中兩種或更多種之組合。
「包裝插頁」係用於指照例包括在治療產品之商業包裝中的說明書，其含有關於與使用此種治療產品相關之適應症、用法、劑量、投與、禁忌及/或警告的資訊。
除非另外闡述，否則本文中所描繪之結構包括僅在存在一或多個經同位素增濃之原子方面有所不同的化合物。可併入本發明化合物中之例示性同位素包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯及碘之同位素，分別諸如2 H、3 H、11 C、13 C、14 C、13 N、15 N、15 O、17 O、18 O、32 P、33 P、35 S、18 F、36 Cl、123 I及125 I。經同位素標記之化合物(例如，經3 H及14 C標記之化合物)可適用於化合物或受質組織分佈分析。氚化(亦即，3 H)及碳-14 (亦即，14 C)同位素可由於其容易製備性及可偵測性而適用。此外，用諸如氘(即，2 H)之重同位素進行取代可提供由更大代謝穩定性帶來的某些治療優勢(例如，增加活體內半衰期或減少劑量需求)。在一些實施例中，一或多個氫原子由2 H或3 H置換，或者一或多個碳原子由13 C或14 C增濃之碳置換。正電子發射同位素，諸如15 O、13 N、11 C及18 F適用於正電子發射斷層攝影術(PET)研究以檢查受質受體佔用率。經同位素標記之化合物一般可藉由類似於本文中之流程或實例中所揭示之程序的程序，以經同位素標記之試劑取代未經同位素標記之試劑來製備。
尤其設想關於本發明之一個實施例所論述之任何限制均可適用於本發明之任何其他實施例。此外，本發明之任何化合物或其鹽(例如，其醫藥學上可接受之鹽)或組合物均可用於本發明之任何方法中，且本發明之任何方法均可用於製造或利用本發明之任何化合物或其鹽(例如，其醫藥學上可接受之鹽)或組合物。
使用術語「或」用於意謂「及/或」，除非明確指示僅指替代物或者替代物互相排斥，但本發明支持僅指替代物之定義及「及/或」。
貫穿本申請，術語「約」用於指示值包括用於測定該值之裝置或方法之誤差的標準偏差。
除非另外清楚指示，否則如本文中所使用，「一個」或「一種」意謂一或多個(種)。如本文中所使用，「另一」意謂至少第二個更多個。
本文中所使用之標題僅意欲用於組織目的。 JANUS激酶抑制劑
一個實施例提供一種式(I)化合物，(I) 或其鹽(例如，醫藥學上可接受之鹽)，其中： R1 為氫或CH3 ； R2 為鹵素、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基或-ORa ，其中R2 視情況由一或多個獨立地選自由以下各項組成之群的基團取代：鹵素、C1 -C3 烷基、氰基、羥基及側氧基； Ra 為C1 -C6 烷基、-苯基-CORb Rc 、-苯基-(3至6員雜環基)或3至11員雜環基，其中Ra 視情況由一或多個獨立地選自由以下各項組成之群的基團取代：鹵素、C1 -C3 烷基、氰基、羥基及側氧基； Rb 及Rc 各自獨立地為氫或CH3 ； R3 為氫或NH2 ； R4 為氫或CH3 ；且 R5 為氫或NH2 。
在一些實施例中，R1 為氫。在一些實施例中，R1 為CH3 。在一些實施例中，R3 為氫。在一些實施例中，R4 及R5 各自為氫。在一些實施例中，R1 、R3 、R4 及R5 各自為氫。
在一些實施例中，R2 係選自由以下各項組成之群：鹵素、C1 -C6 鹵烷基及C1 -C6 鹵烷氧基。在一些實施例中，R2 係選自由以下各項組成之群：。
在一些實施例中，提供選自以下1至18之化合物或其鹽(例如，醫藥學上可接受之鹽)或立體異構體：
在一些實施例中，提供以下化合物：， 或其鹽(例如，醫藥學上可接受之鹽)。
在一些實施例中，提供以下化合物：， 或其鹽(例如，醫藥學上可接受之鹽)。
在一些實施例中，提供以下化合物：， 或其鹽(例如，醫藥學上可接受之鹽)。
在一些實施例中，提供以下化合物：， 或其鹽(例如，醫藥學上可接受之鹽)或立體異構體。
在一些實施例中，提供以下化合物：， 或其鹽(例如，醫藥學上可接受之鹽)。
在一些實施例中，提供以下化合物：， 或其鹽(例如，醫藥學上可接受之鹽)或立體異構體。
在一些實施例中，提供以下化合物：， 或其鹽(例如，醫藥學上可接受之鹽)。
在一些實施例中，提供以下化合物：， 或其鹽(例如，醫藥學上可接受之鹽)。
在一些實施例中，提供以下化合物：， 或其鹽(例如，醫藥學上可接受之鹽)或立體異構體。
在一些實施例中，提供以下化合物：， 或其鹽(例如，醫藥學上可接受之鹽)或立體異構體。
在一些實施例中，提供以下化合物：， 或其鹽(例如，醫藥學上可接受之鹽)。
在一些實施例中，提供以下化合物：， 或其鹽(例如，醫藥學上可接受之鹽)。
在一些實施例中，提供以下化合物：， 或其鹽(例如，醫藥學上可接受之鹽)。
在一些實施例中，提供以下化合物：， 或其鹽(例如，醫藥學上可接受之鹽)。
在一些實施例中，提供以下化合物：， 或其鹽(例如，醫藥學上可接受之鹽)。
在一些實施例中，提供以下化合物：， 或其鹽(例如，醫藥學上可接受之鹽)。
在一些實施例中，提供選自以下(a)至(v)之化合物，或其鹽(例如，醫藥學上可接受之鹽)或立體異構體： (a)(b)(c)(d)(e)(f)(g)(h)(i)(j)(k)(l)(m)(n)(o)(p)(q)(r)(s)(t)(u)(v)。
本文中亦提供一種醫藥組合物，其包含如本文中所描述之JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
亦提供如本文中所描述之JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽在療法中，諸如在治療炎症性疾病(例如哮喘)方面的用途。亦提供如本文中所描述之JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽用於製備用以治療炎症性疾病之藥物的用途。亦提供一種預防、治療患者之對抑制Janus激酶活性有反應之疾病或病狀或者減輕其嚴重程度的方法，該方法包括向該患者投與治療有效量之如本文中所描述之JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，治療之疾病或病狀為癌症、真性紅血球增多症、本態性血小板增多症、骨髓纖維化、慢性骨髓性白血病(CML)、類風濕性關節炎、炎症性腸症候群、克羅恩氏病(Crohn's disease)、牛皮癬、接觸性皮炎或遲發型過敏性反應。
在一個實施例中，提供如本文中所描述之JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽用於治療癌症、真性紅血球增多症、本態性血小板增多症、骨髓纖維化、慢性骨髓性白血病(CML)、類風濕性關節炎、炎症性腸症候群、克羅恩氏病、牛皮癬、接觸性皮炎或遲發型過敏性反應之用途。
在一個實施例中，提供經調配以便藉由吸入投與之組合物。
在一個實施例中，提供包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽的計量型劑量吸入器。
在一個實施例中，如本文中所描述之JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽作為JAK1抑制劑時之效力為作為LRRK2抑制劑時之至少五倍。
在一個實施例中，如本文中所描述之JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽作為JAK1抑制劑時之效力為作為LRRK2抑制劑時之至少十倍。
在一個實施例中，如本文中所描述之JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽作為JAK1抑制劑時之效力為作為JAK2抑制劑時之至少五倍。
在一個實施例中，如本文中所描述之JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽作為JAK1抑制劑時之效力為作為JAK2抑制劑時之至少十倍。
在一個實施例中，如本文中所描述之JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽作為JAK1抑制劑時之效力為作為JAK3抑制劑時之至少五倍。
在一個實施例中，如本文中所描述之JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽作為JAK1抑制劑時之效力為作為JAK3抑制劑時之至少十倍。
在一個實施例中，如本文中所描述之JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽作為JAK1抑制劑時之效力為作為TYK2抑制劑時之至少五倍。
在一個實施例中，如本文中所描述之JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽作為JAK1抑制劑時之效力為作為TYK2抑制劑時之至少十倍。
在一個實施例中，提供一種治療哺乳動物之毛髮脫落的方法，該方法包括向該哺乳動物投與如本文中所描述之JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，提供一種如本文中所描述之JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽用於治療毛髮脫落之用途。
在一個實施例中，提供一種如本文中所描述之JAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽用於製備用以治療哺乳動物之毛髮脫落之藥物的用途。
本發明化合物可含有一或多個不對稱碳原子。因此，該等化合物可作為非對映異構體、對映異構體或其混合物存在。該等化合物之合成可採用外消旋物、非對映異構體或對映異構體作為起始物質或作為中間物。可藉由層析或結晶方法來分離特定非對映化合物之混合物或增濃一或多種特定非對映異構體。類似地，可使用該等技術或此項技術中已知的其他技術來分離對映異構混合物或進行對映異構增濃。各不對稱碳或氮原子可呈R或S構型，且此兩種構型均在本發明之範疇內。
在本文中所示之結構中，在未規定任何特定對掌性原子之立體化學性質的情況下，則設想並包括所有立體異構體作為本發明化合物。在藉由表示特定構型之實心楔形或短劃線說明立體化學結構之情況下，則如此說明並定義該立體異構體。除非另外規定，否則若使用實心楔形或短劃線，則意指相對立體化學結構。
另一態樣包括本文中所描述之化合物的前藥，該等前藥包括已知的胺基保護基及羧基保護基，該等保護基在生理條件下被釋放，例如水解，從而產生本發明化合物。
術語「前藥」係指醫藥學活性物質之前驅物或衍生形式，其與母體藥物相比對患者不太有效並且能夠酶促或水解活化或者轉化成更具活性之母體形式。參見例如Wilman, 「Prodrugs in Cancer Chemotherapy」 Biochemical Society Transactions, 14, 第375-382頁, 第615次伯發斯特會議(615th Meeting Belfast) (1986)；及Stella等人, 「Prodrugs: A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery,」 Directed Drug Delivery, Borchardt等人(編), 第247-267頁, Humana Press (1985)。前藥包括但不限於含磷酸鹽之前藥、含硫代磷酸鹽之前藥、含硫酸鹽之前藥、含肽之前藥、D-胺基酸修飾之前藥、糖基化前藥、含β-內醯胺之前藥、含視情況經取代之苯氧基乙醯胺之前藥或含視情況經取代之苯基乙醯胺之前藥，以及5-氟胞嘧啶及5-氟尿核苷前藥。
特定前藥類別為胺基、脒基、胺基伸烷基胺基、亞胺基伸烷基胺基或胍基中之氮原子經羥基、烷基羰基(-CO-R)、烷氧基羰基(-CO-OR)或醯氧基烷基-烷氧基羰基(-CO-O-R-O-CO-R)取代之化合物，其中R為單價或二價基團，例如烷基、伸烷基或芳基，或者具有式-C(O)-O-CP1P2之基團，其中P1及P2相同或不同並且為氫、烷基、烷氧基、氰基、鹵素、烷基或芳基。在一特定實施例中，氮原子為脒基之氮原子之一。前藥可藉由使化合物與活性基團，諸如醯基反應以使例如該化合物中之氮原子鍵結至該活性醯基之例示性羰基來製備。活性羰基化合物之實例為含有與羰基鍵結之離去基的彼等化合物，並且包括例如醯基鹵化物、醯基胺、醯基吡啶鎓鹽、醯基醇鹽、醯基酚鹽，諸如對硝基苯氧基醯基、二硝基苯氧基醯基、氟苯氧基醯基及二氟苯氧基醯基。反應一般在諸如-78℃至約50℃之減溫下在惰性溶劑中進行。反應亦可在無機鹼(例如碳酸鉀或碳酸氫鈉)或有機鹼(諸如胺，包括吡啶、三甲胺、三乙胺、三乙醇胺或其類似物)存在下進行。
亦涵蓋其他類型之前藥。舉例而言，如本文中所描述之JAK抑制劑之游離羧基可衍生化為醯胺或烷基酯。作為另一實例，包含游離羥基之本發明化合物可藉由將羥基轉化成諸如但不限於磷酸酯基、半琥珀酸酯基、二甲基胺基乙酸酯基或磷醯氧基甲氧基羰基之基團而衍生化為前藥，如Fleisher, D.等人, (1996) Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews, 19:115中所概述。亦包括具有羥基及胺基之胺基甲酸酯前藥，同樣包括具有羥基之碳酸酯前藥、磺酸酯及硫酸酯。亦涵蓋羥基衍生為(醯氧基)甲基及(醯氧基)乙醚，其中醯基可為視情況經包括但不限於醚、胺及羧酸官能度之基團取代之烷基酯，或其中醯基為如以上所描述之胺基酸酯。此類型之前藥描述於J. Med. Chem., (1996), 39:10中。更特定實例包括用諸如(C1- C6 )烷醯氧基甲基、1-((C1- C6 )烷醯氧基)乙基、1-甲基-1-((C1- C6 )烷醯氧基)乙基、(C1- C6 )烷氧基羰氧基甲基、N-(C1- C6 )烷氧基羰基胺基甲基、琥珀醯基、(C1- C6 )烷醯基、α-胺基(C1- C4 )烷醯基、芳醯基及α-胺基醯基或α-胺基醯基-α-胺基醯基之基團置換醇基之氫原子，其中各α-胺基醯基係獨立地選自天然存在之L-胺基酸、P(O)(OH)2 、-P(O)(O(C1- C6 )烷基)2 或糖基(由移除半縮醛形式碳水化合物之羥基而產生之基團)。
「離去基」係指化學反應中之第一反應物的在該化學反應中自該第一反應物脫離之部分。離去基之實例包括但不限於鹵素原子、烷氧基及磺醯氧基。實例磺醯氧基包括但不限於烷基磺醯氧基(例如甲基磺醯氧基(甲磺酸酯基)及三氟甲基磺醯氧基(三氟甲磺酸酯基))及芳基磺醯氧基(例如對甲苯磺醯氧基(甲苯磺酸酯基)及對硝基磺醯氧基(硝基磺酸酯基))。 JANUS激酶抑制劑化合物之合成
可藉由本文中所描述之合成途徑來合成化合物。在某些實施例中，可使用化學技術中眾所周知的方法，加之或根據本文中所含之描述。起始物質一般可購自商業來源，諸如Aldrich Chemicals (Milwaukee，Wis.)，或使用熟習此項技術者眾所周知的方法容易地製備(例如，藉由Louis F. Fieser及Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, 第1-19卷, Wiley, N.Y. (1967-1999版)；Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl.編, Springer-Verlag, Berlin, 包括增訂版(亦可經由Beilstein線上資料庫獲得))或Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Katrizky及Rees編, Pergamon Press, 1984中大體描述之方法來製備。
化合物可單獨製備或製備為包含至少2種，例如5至1,000種化合物或10至100種化合物之化合物庫。化合物庫可藉由熟習此項技術者已知的程序，使用液相或固相化學反應，藉由組合『分開與混合』方法或藉由多次並行合成來製備。因而，根據本發明之另一態樣，提供包含至少2種本發明化合物之化合物庫。
出於說明性目的，以下所描繪之反應流程提供合成本發明化合物以及關鍵中間物之途徑。關於個別反應步驟之更詳細描述，參見以下實例部分。熟習此項技術者應瞭解，可使用其他合成途徑。雖然在流程中描繪並且在下文論述了一些特定起始物質及試劑，但可取代其他起始物質及試劑以便提供多種衍生物或反應條件。另外，藉由以下所描述之方法製備的許多化合物可根據本發明使用熟習此項技術者眾所周知的習知化學反應進行進一步修飾。
在製備本發明化合物時，可能必需保護中間物之遠端官能度(例如，一級或二級胺)。對此種保護之需要將視遠端官能度之特性及製備方法之條件而變化。適合之胺基保護基包括乙醯基、三氟乙醯基、苯甲基、苯磺醯基、三級丁氧基羰基(BOC)、苯甲氧基羰基(CBz)及9-茀基亞甲氧基羰基(Fmoc)。對此種保護之需要由熟習此項技術者容易地確定。關於保護基及其用途之一般描述，參見T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991。
合成本發明化合物時通常使用且可使用多種試劑及條件進行之其他轉化包括以下： (1) 羧酸與胺反應形成醯胺。此種轉化可使用熟習此項技術者已知的各種試劑來達成，但綜合性綜述可見於Tetrahedron , 2005, 61, 10827-10852。 (2) 一級胺或二級胺與芳基鹵化物或假鹵化物(例如三氟甲磺酸酯)之反應，通常稱為「布赫瓦爾德-哈特維希交叉偶合」，可使用多種催化劑、配位體及鹼來達成。此等方法之綜述提供於Comprehensive Organic Name Reactions and Reagents , 2010, 575-581中。 (3) 芳基鹵化物與乙烯基硼酸或硼酸酯之間的鈀交叉偶合反應。此轉化為「鈴木-宮浦交叉偶合」之一種類型，Chemical Reviews , 1995, 95(7), 2457-2483中已充分回顧此類反應。 (4) 酯水解得到相應的羧酸對熟習此項技術者為眾所周知的，並且條件包括：對於甲酯及乙酯，使用諸如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀之強鹼水溶液或諸如HCl之強無機酸水溶液；對於三級丁酯，將使用酸(例如HCl)之二噁烷溶液或三氟乙酸(TFA)之二氯甲烷(DCM)溶液來進行水解。反應流程 1
反應流程1說明其中之化合物6、化合物8及化合物10之合成。可在鈀催化條件下用4-溴-1-(二氟甲氧基)-2-碘基苯將化合物1芳基化，從而產生化合物2。可利用諸如鐵及氯化銨之條件還原化合物2之硝基，從而產生胺基苯胺3。在諸如但不限於PyAOP之偶合試劑與諸如但不限於DIPEA及DMAP之有機鹼存在下，在諸如但不限於DMF之有機溶劑中使醯胺鍵與市售吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸偶合獲得化合物4。可在諸如t BuOH之溶劑中使用諸如碘化鈉及CuI之條件與諸如N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺之鹼將化合物4轉化至相應的碘化物5。可由在諸如但不限於1,4-二噁烷之溶劑中，在鈀催化條件下用經取代之硼酸(或酯)或BF3 K鹽與諸如但不限於碳酸銫之鹼處理化合物4而形成式7之化合物。另外，可藉由在諸如但不限於甲苯之溶劑中，在Pd催化偶合條件下用經適當取代之酚與諸如但不限於碳酸銫之鹼處理化合物4來合成式9之化合物。可在諸如但不限於1,4-二噁烷之溶劑中用諸如但不限於HCl之酸實現式5、式7及式9化合物之SEM保護基的移除，以產生式6、式8及式10化合物。反應流程 2
反應流程2說明其中之式I至式III化合物之合成。可在諸如但不限於DMF之溶劑中用經適當取代之2-溴-N,N-二甲基乙醯胺與諸如但不限於碳酸銫之鹼處理式6、式8及式10之化合物，從而得到式I至式III之化合物。反應流程 3
反應流程3說明其中之式IV至式VI化合物之合成。可在諸如但不限於甲苯之溶劑中在Pd催化偶合條件下用經適當取代之酚與諸如但不限於碳酸銫之鹼處理式II化合物(R1 =Br)，以得到式IV化合物。可由在諸如但不限於1,4-二噁烷之溶劑中，在鈀催化條件下用經取代之硼酸(或酯)或BF3 K鹽與諸如但不限於碳酸銫之鹼處理化合物4而獲得式V化合物。可使用J. Am. Chem . Soc.,2014 ,136 , 4149-4152中所描述之方法來獲得式VI之二氟甲基化合物。另外，當式V化合物之R1 為經適當取代之烯烴時，可使用標準方法實現對此烯烴的進一步操縱，以提供氟化之烷烴。反應流程 4
反應流程4說明其中之式VII化合物之合成。可在諸如但不限於乙酸之溶劑中用諸如但不限於NBS之溴化劑處理市售4-(二氟甲氧基)苯酚，以產生12。可藉由在諸如但不限於乙腈之溶劑中用(溴二氟甲基)膦酸二乙酯與諸如但不限於氫氧化鉀水溶液之鹼處理化合物12來實現12二氟甲基化形成化合物13。可在諸如但不限於DMA之溶劑中在鈀催化條件下用4-硝基-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑4-溴-1-(二氟甲氧基)-2-碘基苯與諸如但不限於碳酸鉀之鹼處理化合物13，從而產生化合物14。可在諸如鐵及氯化銨之條件下還原化合物14之硝基，從而產生胺基苯胺15。化合物15與市售吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸在諸如但不限於DMF之溶劑中，在諸如但不限於PyAOP之偶合試劑與諸如但不限於DIPEA及DMAP之有機鹼存在下的醯胺鍵偶合獲得化合物16。可在諸如但不限於1,4-二噁烷之有機溶劑中用諸如但不限於HCl之酸實現化合物16之SEM保護基的移除，從而產生式VII化合物。反應流程 5
反應流程5說明其中之式VIII化合物之合成。可在諸如但不限於DMF之溶劑中用2-溴-N,N-二甲基乙醯胺與諸如但不限於碳酸銫之鹼處理化合物17，得到化合物18。可在諸如但不限於1,4-二噁烷之有機溶劑中用諸如但不限於HCl之酸實現化合物18之Boc保護基的移除，從而產生式VIII化合物。
應瞭解，在存在適當官能基時，具有各式之化合物或其製備中所使用之任何中間物可藉由一或多種採用縮合、取代、氧化、還原或裂解反應之標準合成方法進行進一步衍生化。特定取代方法包括習知烷基化、芳基化、雜芳基化、醯化、磺醯化、鹵化、硝化、甲醯化及偶合程序。
在另一實例中，可藉由醯化將一級胺或二級胺基團轉化成醯胺基(-NHCOR'或-NRCOR')。可藉由在諸如二氯甲烷之適合溶劑中在諸如三乙胺之鹼存在下與適當醯氯反應，或藉由在諸如二氯甲烷之適合溶劑中在諸如HATU (O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽)之適合偶合劑存在下與適當羧酸反應來達成醯化。類似地，可藉由在諸如二氯甲烷之適合溶劑中在諸如三乙胺之適合鹼存在下與適當磺醯氯反應而將胺基轉化成磺醯胺基(-NHSO2 R'或-NR''SO2 R')。可藉由在諸如二氯甲烷之適合溶劑中在諸如三乙胺之適合鹼存在下與適當異氰酸酯反應而將一級胺或二級胺基團轉化成脲基(-NHCONR'R''或-NRCONR'R'')。
可藉由在諸如乙酸乙酯或醇(例如甲醇)之溶劑中在金屬催化劑，例如鈀/載體(諸如碳)存在下還原硝基(-NO2 )，例如藉由在金屬催化劑存在下使用例如氫氣進行催化氫化來獲得胺(-NH2 )。替代地，可藉由例如在諸如鹽酸之酸存在下使用金屬，例如錫或鐵進行化學還原來進行轉化。
在另一實例中，可藉由在諸如醚(例如環醚，諸如四氫呋喃)之溶劑中在適當溫度(例如約-78℃至該溶劑之回流溫度)下還原腈(-CN)，例如藉由在金屬催化劑，例如鈀/載體(諸如碳)或雷尼鎳(Raney nickel)存在下使用例如氫氣進行催化氫化來獲得胺(-CH2 NH2 )基團。
在另一實例中，可藉由轉化至相應醯基疊氮化物(-CON3 )、柯提斯重排(Curtius rearrangement)及對所得異氰酸酯(-N=C=O)進行水解而由羧酸基(-CO2 H)獲得胺(-NH2 )基團。
可藉由在諸如鹵化烴(例如二氯甲烷)或醇(諸如乙醇)之溶劑中，在約環境溫度下，採用胺及氫硼化物，例如三乙醯氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉，必要時在諸如乙酸之酸存在下進行還原胺化而將醛基(-CHO)轉化成胺基(-CH2 NR'R''))。
在另一實例中，可藉由使用威悌(Wittig)反應或沃茲沃思-艾蒙斯(Wadsworth-Emmons)反應，在熟習此項技術者已知的標準條件下使用適當磷烷或膦酸酯將醛基轉化成烯基(-CH=CHR')。
可藉由在諸如甲苯之適合溶劑中使用二異丁基氫化鋁還原酯基(諸如-CO2 Et)或腈(-CN)來獲得醛基。替代地，可藉由使用熟習此項技術者已知的任何適合之氧化劑使醇基氧化來獲得醛基。
視R之性質而定，可藉由酸或鹼催化之水解將酯基(-CO2 R')轉化成相應的酸基(-CO2 H)。若R為三級丁基，則可例如藉由在水溶劑中用諸如三氟乙酸之有機酸進行處理，或藉由在水溶劑中用諸如鹽酸之無機酸進行處理來達成酸催化之水解。
可藉由在諸如二氯甲烷之適合溶劑中在諸如HATU之適合偶合劑存在下與適當胺反應而將羧酸基(-CO2 H)轉化成醯胺(CONHR'或-CONR'R'')。
在另一實例中，可藉由轉化成相應的醯氯(-COCl)繼而進行阿爾登特-埃斯特爾特使羧酸同系化而增加一個碳(亦即，-CO2 H至-CH2 CO2 H)。
在另一實例中，可藉由在諸如甲醇之溶劑中使用例如複合金屬氫化物(諸如乙醚或四氫呋喃中之氫化鋁鋰)或硼氫化鈉進行還原而由相應的酯(例如，-CO2 R')或醛(-CHO)產生-OH基團。替代地，可藉由在諸如四氫呋喃之溶劑中使用例如氫化鋁鋰還原相應的酸(-CO2 H)，或藉由在諸如四氫呋喃之溶劑中使用硼烷來製備醇。
可使用熟習此項技術者已知的條件將醇基轉化成離去基，諸如鹵素原子或磺醯氧基，諸如烷基磺醯氧基(例如三氟甲基磺醯氧基)或芳基磺醯氧基(例如對甲苯磺醯氧基)。舉例而言，可在鹵化烴(例如，二氯甲烷)中使醇與亞硫醯氯反應，以產生相應的氯化物。該反應中亦可使用鹼(例如，三乙胺)。
在另一實例中，可藉由在諸如四氫呋喃之溶劑中，在膦(例如三苯基膦)及活化劑(諸如二甲酸二乙酯、二甲酸二異丙酯或二甲酸二甲酯)存在下使苯酚或醯胺與醇偶合而使醇、苯酚或醯胺基烷基化。替代地，可藉由使用適合之鹼(例如氫化鈉)進行去質子化，繼而隨後添加烷基化劑(諸如烷基鹵化物)而達成烷基化。
化合物中之芳族鹵素取代基可藉由視情況在低溫(例如，約-78℃)下在諸如四氫呋喃之溶劑中用鹼(例如鋰鹼，諸如正丁基鋰或三級丁基鋰)進行處理，隨後用親電子試劑淬滅以引入所要取代基來進行鹵素-金屬交換。因而，舉例而言，可藉由使用N,N -二甲基甲醯胺作為親電子試劑來引入甲醯基。替代地，芳族鹵素取代基可經歷金屬(例如鈀或銅)催化之反應，以引入例如酸、酯、氰基、醯胺、芳基、雜芳基、烯基、炔基、硫基或胺基取代基。可採用之適合程序包括赫克(Heck)、鈴木(Suzuki)、史帝勒(Stille)、布赫瓦爾德(Buchwald)或哈特維希(Hartwig)所描述之程序。
芳族鹵素取代基亦可在與適當親核試劑(諸如胺或醇)反應後經歷親核置換。有利地，此種反應可在升溫下在存在微波照射之情況下進行。 分離方法
在各例示性流程中，可能適宜將反應產物與彼此或與起始物質分離。藉由此項技術中常用之技術將各步驟或一系列步驟之所要產物分離或純化(接下來分離)至所要均質性程度。典型地，此種分離包括多相萃取、自溶劑或溶劑混合物中結晶或濕磨、蒸餾、昇華或層析。層析可包括許多方法，包括例如：逆相及正相；粒徑篩析；離子交換；超臨界流體；高壓、中壓及低壓液相層析方法及裝置；小規模分析型；模擬移動床(SMB)及製備型薄層或厚層層析，以及小規模薄層急驟層析技術。
另一類分離方法包括用可結合所要產物、未反應之起始物質、反應副產物或其類似物或者以其他方式使其可分離而選擇之試劑處理混合物。此種試劑包括吸附劑，諸如活性碳、分子篩、離子交換介質或其類似物。替代地，該等試劑可為鹼性物質情況下之酸、酸性物質情況下之鹼、結合試劑(諸如抗體)、結合蛋白質、選擇性螯合劑(諸如冠醚)、液體/液體離子萃取試劑(LIX)或其類似物。
適當分離方法之選擇視所涉及之物質的性質而定。實例分離方法包括沸點及分子量(在蒸餾及昇華中)、存在或不存在極性官能基(在層析中)、物質在酸性及鹼性介質中之穩定性(在多相萃取中)及其類似方法。熟習此項技術者將應用最可能達成所要分離之技術。
可藉由熟習此項技術者眾所周知的方法，諸如藉由層析或分級結晶，基於個別非對映異構體之物理化學差異將非對映異構體混合物分離成其個別非對映異構體。可如下分離對映異構體：藉由與適當光學活性化合物(例如對掌性助劑，諸如對掌性醇或莫氏雪(Mosher's)醯氯)反應而將對映異構體混合物轉化成非對映異構體混合物，分離非對映異構體，並且將個別非對映異構體轉化(例如水解)成相應的純對映異構體。此外，一些本發明化合物可能為構型異構體(例如，經取代之聯芳基)，並且被視作本發明之一部分。亦可藉由使用對掌性HPLC管柱或超臨界流體層析來分離對映異構體。
可如下獲得單一立體異構體，例如基本上不含其立體異構體之對映異構體：使用諸如形成非對映異構體之方法，使用光學活性拆分劑來拆分外消旋混合物(Eliel, E.及Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994；Lochmuller, C. H., J. Chromatogr., 113(3):283-302 (1975))。可藉由任何適合之方法來分離及離析本發明之對掌性化合物之外消旋混合物，該等方法包括：(1)與對掌性化合物形成離子性非對映異構鹽，及藉由分級結晶或其他方法進行分離；(2)與對掌性衍生化試劑形成非對映異構化合物，分離非對映異構體，及轉化成純立體異構體；及(3)在對掌性條件下直接分離實質上純或經增濃之立體異構體。參見：Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology, Irving W. Wainer編, Marcel Dekker, Inc., New York (1993)。
可藉由使諸如馬錢子鹼、奎寧、麻黃鹼、番木虌鹼、α-甲基-β-苯乙胺(安非他命)及其類似物之對映異構純對掌性鹼與攜帶酸性官能度，諸如羧酸及磺酸之不對稱化合物反應而形成非對映異構鹽。可藉由分級結晶或離子層析促使非對映異構鹽分離。對於胺基化合物之光學異構體之分離而言，添加諸如樟腦磺酸、酒石酸、扁桃酸或乳酸之對掌性羧酸或磺酸可形成非對映異構鹽。
替代地，使欲拆分之基質與對掌性化合物之一種對映異構體反應，形成非對映異構體配對(Eliel, E.及Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994, 第322頁)。可藉由使不對稱化合物與諸如薄荷腦基衍生物之對映異構純對掌性衍生化試劑反應，繼而分離非對映異構體並水解以產生純或經增濃之對映異構體來形成非對映異構化合物。測定光學純度之方法包括製造外消旋混合物之對掌性酯，諸如在鹼存在下製造薄荷腦酯(例如(-)氯甲酸薄荷腦酯)或莫雪酯乙酸α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯酯(Jacob, J. Org. Chem. 47:4165 (1982))，及針對兩種構型異構對映異構體或非對映異構體之存在來分析NMR光譜。可遵循分離構型異構萘基-異喹啉之方法(WO 96/15111，以引用之方式併入本文中)，藉由正相及逆相層析來分離並離析構型異構化合物之穩定非對映異構體。藉由方法(3)，可藉由使用對掌性固定相之層析來分離兩種對映異構體之外消旋混合物(Chiral Liquid Chromatography W. J. Lough編, Chapman and Hall, New York, (1989)；Okamoto, J. of Chromatogr. 513:375-378 (1990))。經增濃或純化之對映異構體可藉由用於區分具有不對稱碳原子之其他對掌性分子的方法，諸如旋光及圓二色性加以區分。可藉由X射線結晶學來確定對掌性中心及對映異構體之絕對立體化學性質。
可藉由諸如NMR及分析型HPLC之表徵方法來觀測位置異構體及用於其合成之中間物。對於某些化合物，在相互轉化之能量障壁足夠高時，可分離E及Z異構體，例如藉由製備型HPLC。 醫藥組合物及投與
本發明所涉及之化合物為JAK激酶抑制劑，諸如JAK1抑制劑，且適用於治療若干種疾病，例如炎症性疾病，諸如哮喘。
因此，另一實施例提供含有本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑的醫藥組合物或藥物，以及使用本發明化合物製備此種組合物及藥物之方法。
在一個實例中，可藉由在環境溫度下、在適當pH值下且在所要純度下與生理學上可接受之載劑(亦即，在生藥投與形式所採用之劑量及濃度下對接受者無毒的載劑)混合來調配本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。調配物之pH值主要視化合物之特定用途及濃度而定，但典型地在約3至約8之範圍內。在一個實例中，在pH 5乙酸鹽緩衝液中調配本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中，本發明化合物為無菌的。該化合物可例如作為固體或非晶組合物、作為凍乾調配物或作為水溶液來儲存。
以符合良好醫學實務之方式調配、給與及投與組合物。此情形下之考慮因素包括所治療之特定病症、所治療之特定哺乳動物、個別患者之臨床病狀、病症之原因、藥劑之遞送部位、投與方法、投與時程及醫學從業者已知的其他因素。
應理解，任何特定患者之特定劑量水準將視多種因素而定，包括所採用之特定化合物的活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、投與時間、投與途徑、排泄速率、藥物組合及經受治療之特定疾病的嚴重程度。將依醫藥技術中所要求藉由臨床試驗來確定最佳劑量水準及給藥頻率。一般而言，經口投與之每日劑量範圍將處於每公斤人類體重約0.001 mg至約100 mg範圍內，通常為每公斤0.01 mg至約50 mg，例如每公斤0.1至10 mg，呈單次或分次劑量形式。一般而言，吸入投與之每日劑量範圍將處於每公斤人類體重約0.1 µg至約1 mg範圍內，較佳為每公斤0.1 µg至50 µg，呈單次或分次劑量形式。另一方面，在一些情況下可能必需使用此範圍此以外之劑量。
可藉由任何適合之手段來投與本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，包括經口、局部(包括口腔及舌下)、直腸、陰道、經皮、非經腸、皮下、腹膜內、肺內、皮內、鞘內、吸入及硬膜外及鼻內，以及在需要局部治療時經病變內投與。非經腸輸注包括肌肉內、靜脈內、動脈內、腹膜內或皮下投與。在一些實施例中，採用吸入投與。
本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽可呈任何適宜之投與形式投與，例如錠劑、粉劑、膠囊劑、口含錠、顆粒劑、溶液、分散液、懸浮液、糖漿、噴霧劑、蒸氣、栓劑、凝膠劑、乳液、貼片等。此種組合物可含有醫藥製劑中之習知組分，例如稀釋劑(例如，葡萄糖、乳糖或甘露糖醇)、載劑、pH值調節劑、緩衝劑、甜味劑、增積劑、穩定劑、表面活性劑、潤濕劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、避光劑、助流劑、處理助劑、著色劑、芳香劑、調味劑、其他已知添加劑以及其他活性劑。
適合之載劑及賦形劑對熟習此項技術者為眾所周知的且詳細描述於例如以下文獻中：Ansel, Howard C.等人, Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004；Gennaro, Alfonso R.等人, Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000；及Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005。舉例而言，載劑包括溶劑、分散介質、包覆劑、表面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如抗細菌劑、抗真菌劑)、等滲劑、吸收延遲劑、鹽、防腐劑、藥物、藥物穩定劑、凝膠劑、黏合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、調味劑、染料、如熟習此項技術者已知的類似材料及其組合(參見例如Remington's Pharmaceutical Sciences, 第1289-1329頁, 1990)。除非任何習知載劑均與活性成分不相容，否則設想其用於治療或醫藥組合物中。例示性賦形劑包括磷酸二鈣、甘露糖醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素、碳酸鎂或其組合。醫藥組合物可包含不同類型之載劑或賦形劑，視其是呈固體、液體或是氣霧劑形式投與以及其用於此種投與途徑時是否無菌而定。
舉例而言，用於經口投與之錠劑及膠囊劑可呈單位劑量呈現形式，並且可含有習知賦形劑，諸如黏合劑，例如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨糖醇、黃芪膠或聚乙烯吡咯啶酮；填充劑，例如乳糖、糖、玉米澱粉、磷酸鈣、山梨糖醇或甘胺酸；製錠潤滑劑，例如硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇或二氧化矽；崩解劑，例如馬鈴薯澱粉；或可接受之潤濕劑，諸如月桂基硫酸鈉。錠劑可根據正常醫藥實務中眾所周知的方法進行包覆。經口液體藥劑可呈例如水性或油性懸浮液、溶液、乳液、糖漿或酏劑形式，或者可呈乾燥產品形式存在，以供在使用前用水或其他適合之媒劑復原。此種液體製劑可含有習知添加劑，諸如懸浮劑，例如山梨糖醇、糖漿、甲基纖維素、葡萄糖漿、明膠氫化之可食用脂肪；乳化劑，例如卵磷脂、山梨糖醇酐單油酸酯或阿拉伯膠；非水性媒劑(其可包括可食用油)，例如杏仁油、精餾椰子油、油酯諸如甘油、丙二醇或乙醇；防腐劑，例如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯或山梨酸；及需要時存在之習知調味劑或著色劑。
為了局部投與皮膚，可將化合物製成乳膏、洗液或軟膏。可用於藥物之乳膏或軟膏調配物為此項技術中眾所周知，例如，如製藥學標準教科書(諸如英國藥典)中所描述之習知調配物。
本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽亦可經調配以供吸入，例如作為鼻用噴霧或者乾粉或氣霧劑吸入器。為了藉由吸入遞送，化合物典型地呈微粒形式，該等微粒可藉由多種技術製備，包括噴霧乾燥、凍乾及微粒化。可使用例如壓力驅動型噴射式霧化器或超音波霧化器，諸如藉由使用推進劑驅動型計量型氣霧劑或者由例如吸入膠囊劑或其他「乾粉」無推進劑投與微粒化合物進行氣霧劑產生。
舉例而言，本發明之組合物可製備為自噴霧器遞送之懸浮液或處於液體推進劑中之氣霧劑，例如，以用於加壓計量劑量吸入器(PMDI)。適用於PMDI中之推進劑對熟習此項技術者為已知的，並且包括CFC-12、HFA-134a、HFA-227、HCFC-22 (CCl2 F2 )及HFA-152 (CH4 F2 及異丁烷)。
在一些實施例中，本發明之組合物呈乾粉形式，以供使用乾粉吸入器(DPI)遞送。已知許多種類型的DPI。
藉由投與遞送之微粒可與有助於遞送及釋放之賦形劑一起調配。舉例而言，在乾粉調配物中，微粒可與有助於自DPI流入肺中之大載劑粒子一起調配。適合之載劑粒子為已知的，且包括乳糖粒子；其可具有例如超過90 μm之質量中值空氣動力學直徑。
在基於氣霧劑之調配物的情況下，實例為： 本發明化合物* 24 mg/罐 卵磷脂，NF液體濃度 1.2 mg/罐 三氯氟甲烷，NF 4.025 g/罐 二氯二氟甲烷，NF 12.15 g/罐， * 或其醫藥學上可接受之鹽。
可視所使用之吸入器系統而定如所描述來給與本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。除化合物以外，投與形式可另外含有如以上所描述之賦形劑或例如推進劑(例如在計量型氣霧劑情況下之氟利根(Frigen))、表面活性物質、乳化劑、穩定劑、防腐劑、調味劑、填充劑(例如在粉末吸入器情況下之乳糖)或適當時其他活性化合物。
出於吸入之目的，可利用許多可產生具有最佳粒度之氣霧劑並使用適於該患者之吸入技術投與的系統。除使用轉接器(墊圈、擴張器)及梨形容器(例如Nebulator®、Volumatic®)及發射噴氣型噴霧之自動裝置(Autohaler®)以外，對於計量型氣霧劑，特定言之，在粉劑吸入器之情況下，可利用許多專用溶液(例如Diskhaler®、Rotadisk®、Turbohaler®或吸入器，例如，如美國專利第5,263,475號中所描述，該專利以引用之方式併入本文中)。另外，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽可於多腔裝置中遞送，因而允許遞送組合藥劑。
化合物或其醫藥學上可接受之鹽亦可於無菌介質中經腸胃外投與。視所使用之媒劑及濃度而定，可使化合物懸浮或溶解於媒劑中。有利地，可將諸如局部麻醉劑、防腐劑或緩衝劑之佐劑溶解於媒劑中。 靶向性吸入藥物遞送
本發明化合物意欲用於靶向性吸入遞送。最近已回顧了藉由局部(吸入)投與將藥物遞送至肺的最佳方案(Cooper, A. E.等人, Curr. Drug Metab. 2012, 13, 457-473)。
由於遞送裝置之限制，人類吸入藥物之劑量有可能較低(大約＜1 mg/天)，由此使得必需高度有效之分子。對目標標靶之高效能由於諸如來自吸入器之單次噴出中可遞送有限量之藥物及與肺中之高氣霧劑負擔有關之安全性考慮(例如咳嗽或刺激性)之因素而對吸入藥物尤其重要。舉例而言，在一些實施例中，諸如本文中所描述之JAK1生物化學分析中約0.5 nM或更低之Ki及諸如本文中所描述之基於JAK1依賴性細胞之分析中約20 nM或更低之IC50對於吸入型JAK1抑制劑可能為理想的。在其他實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽的計劃人類劑量比此項技術中已知的化合物的計劃人類劑量低至少兩倍。因此，在一些實施例中，本文中所描述之化合物(或其醫藥學上可接受之鹽)顯示此種效能值。
IL13信號轉導強力牽涉哮喘發病機制。IL13為需要活性JAK1以便進行信號轉導之細胞因子。因而，抑制JAK1亦抑制IL13信號轉導，由此可對哮喘患者提供益處。動物模型(例如小鼠模型)中對IL13信號轉導之抑制可預測人類哮喘患者之未來益處。因而，吸入型JAK1抑制劑在動物模型中顯示對IL13信號轉導之抑制可能為有益的。量測此種抑制之方法在此項技術中為已知的。舉例而言，如本文中所論述且如此項技術中已知，已知JAK1依賴性STAT6磷酸化在IL13刺激下游。因此，在一些實施例中，本文中所描述之化合物(或其醫藥學上可接受之鹽)顯示抑制肺pSTAT6誘導。為了檢查對pSTAT6水準之藥效學效應，將本發明化合物與1 µg IL13一起經鼻內共同投與雌性Balb/c小鼠。將化合物調配於含0.2% (v:v) Tween 80之生理鹽水中，並且在緊鄰投與前與IL13 1:1 (v:v)混合。藉由以移液管將固定體積(50 µL)直接分配至鼻孔中以達成目標劑量水準(3 mg/kg、1 mg/kg、0.3 mg/kg、0.1 mg/kg)而將鼻內劑量投與輕度麻醉(異氟烷)之小鼠。劑量後0.25小時，通過心臟穿刺來收集血液樣品(約0.5 mL)並且藉由離心(1500 g，10分鐘，+4℃)來產生血漿。用冷磷酸鹽緩衝生理鹽水(PBS)對肺進行灌注，稱重並且在液氮中速凍。所有樣品均儲存在約-80℃下直至分析。稱取經除霜之肺樣品，並且在針對每一公克組織添加2 mL HPLC等級水後，使用Omni-Prep Bead Ruptor在4℃下進行勻漿化。利用三倍體積之含有甲苯磺丁脲(50 ng/mL)及拉貝洛爾(Labetalol) (25 ng/mL)作為分析內標物之乙腈，藉由蛋白質沈澱來提取血漿及肺樣品。渦旋混合並且在3200 g及4℃下離心30分鐘後，在96孔板中用HPLC等級水適當地稀釋(例如，1:1 v:v)上清液。藉由LC-MS/MS來分析血漿及肺樣品之代表性等分試樣中的母體化合物相對於一系列基質匹配校正及品質控制標準物。藉由摻加對照Balb/c小鼠血漿或肺勻漿之等分試樣(2:1處於HPLC等級水中)與測試化合物來製備標準物，並且如針對實驗樣品所描述進行萃取。肺:血漿比測定為取樣時(0.25小時)平均肺濃度(µM)相對於平均血漿濃度(µM)之比率。假定所有藥物均在肺組織內且未結合之部分可與目標相互作用，用以下等式計算理論目標接合： (未結合之組織濃度/(未結合之組織濃度+活體外效能，IC50))*100
為了量測pSTAT6水準，將小鼠肺冷凍儲存在-80℃下直至分析，並且在補充有1 mM PMSF及蛋白酶抑制劑(Sigma Aldrich，目錄號P8340)與磷酸酶抑制劑(Sigma Aldrich，目錄號P5726及P0044)之混合液的0.6 ml冰冷細胞溶解緩衝液(Cell Signalling Technologies，目錄號9803S)中勻漿化。在4℃下，在16060×g下將樣品離心4分鐘以移除組織碎屑，並且使用Pierce BCA蛋白質分析套組(目錄號23225)來測定勻漿之蛋白質濃度。在冰冷蒸餾水中將樣品稀釋至5 mg/ml之蛋白質濃度，並且藉由Meso Scale Discovery電化學發光免疫分析來分析pSTAT6水準。簡而言之，將5 μl/孔150 μg/ml STAT6俘獲抗體(R&D Systems，目錄號MAB 2169)塗於96孔 Meso Scale Discovery高結合板(目錄號L15XB-3)上，並且在室溫下風乾5小時。藉由添加150 μl/孔30 mg/ml Meso Scale Discovery阻斷劑A (目錄號R93BA-4)將諸板阻斷並且在室溫下在微板振盪器上培育2小時。用Meso Scale Discovery TRIS洗滌緩衝液(目錄號R61TX-1)將已阻斷之板洗滌4次，繼而轉移50 μl/孔肺勻漿以達成250 μg/孔之蛋白質負載。在4℃下將分析板培育隔夜，並且用TRIS洗滌緩衝液洗滌4次，隨後在室溫下在微板振盪器上添加25 μl/孔2.5 μg/ml經磺酸基標籤標記之pSTAT6偵測抗體(BD Pharmingen，目錄號558241)，持續2小時。用TRIS洗滌緩衝液將諸板洗滌4次，並且添加150 μl/孔1×Meso Scale Discovery讀取緩衝液T (目錄號R92TC-1)。藉由在Meso Scale Discovery SECTOR S 600儀器上偵測電化學發光對肺勻漿pSTAT6水準進行定量。
在JAK1與JAK2之間的選擇性對吸入型JAK1抑制劑可能非常重要。舉例而言，GMCSF (顆粒球-巨噬細胞集落刺激因子)為僅經由JAK2進行信號轉導之細胞因子。GMCSF活性之中和與肺中之肺泡蛋白沈積症(PAP)相關。然而，次最大JAK2抑制看似與PAP不相關。因而，即使中等JAK1相對於JAK2選擇性亦可有益於避免完全抑制GMCSF途徑及避免PAP。舉例而言，具有約2倍至5倍JAK1相對於JAK2選擇性之化合物可能有益於吸入型JAK1抑制劑。因此，在一些實施例中，本文中所描述之化合物(或其醫藥學上可接受之鹽)顯示此種選擇性。量測JAK1及JAK2選擇性之方法在此項技術中為已知的，且亦可在本文中之實例中發現資訊。
另外，可能需要吸入型JAK1抑制劑相對於一或多種其他激酶之選擇性，以降低由於脫靶激酶途徑抑制導致潛在毒性之可能性。因而，吸入型JAK1抑制劑針對一大組非JAK激酶之選擇性亦可能為有益的，諸如在可得自使用Adapta™篩檢方案及分析條件(2016年7月29日修訂)、LanthaScreen™ Eu激酶結合分析篩檢方案及分析條件(2016年6月7日修訂)及/或Z'LYTE™篩檢方案及分析條件(2016年9月16日修訂)之ThermoFisher Scientific SelectScreen™生物化學激酶分析服務中心的方案中。舉例而言，相對於一組非JAK激酶，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽對JAK1展現至少50倍選擇性。因此，在一些實施例中，本文中所描述之化合物(或其醫藥學上可接受之鹽)顯示此種選擇性。
肝細胞毒性、全身細胞毒性或未知機制之細胞毒性對於潛在藥物，包括吸入型藥物而言為不合需要之特徵。吸入型JAK1抑制劑對各種細胞類型具有低固有細胞毒性可能有益。用於評定細胞毒性之典型細胞類型包括初代細胞，諸如人類肝細胞，及繁殖建立之細胞株，諸如Jurkat、HEK-293及H23。舉例而言，吸入型JAK1抑制劑在細胞毒性量測中對此種細胞類型具有超過50 µM或超過100 µM之IC50 可能有益。因此，在一些實施例中，本文中所描述之化合物(或其醫藥學上可接受之鹽)顯示此種值。量測細胞毒性之方法在此項技術中為已知的。在一些實施例中，如下測試本文中所描述之化合物： (a) 將Jurkat、H23及HEK293T細胞以次匯合密度維持在T175燒瓶中。將細胞以450個細胞/45 µl培養基接種於Greiner 384孔黑色/透明組織培養處理板(Greiner，目錄號781091)中。分配細胞之後，使諸板在室溫下平衡30分鐘。在室溫下30分鐘之後，在37℃下在CO2 及濕度受控之培育箱中將細胞培育隔夜。第二天，用稀釋於100% DMSO中之化合物處理細胞(細胞上之最終DMSO濃度=0.5%)，10點劑量-反應曲線之最高濃度為50 µM。然後在37℃下在CO2 及濕度受控之培育箱中將細胞及化合物培育72小時隔夜。培育72小時之後，使用CellTiterGlo® (Promega，目錄號G7572)量測所有孔之活力。在室溫下培育20分鐘之後，在EnVision™ (Perkin Elmer Life Sciences)上使用螢光模式對諸板進行讀取； (b) 使用人類初代肝細胞：將測試化合物製備為10 mM DMSO溶液。另外，將諸如氯丙嗪之陽性對照製備為10 mM DMSO溶液。典型地利用2倍稀釋使用7點劑量反應曲線來評定測試化合物。典型地，最大測試濃度為50-100 µM。最高濃度典型地由測試化合物之溶解度決定。在37℃下，在InVitroGro™ HT解凍培養基(BioreclamationIVT)中將冷凍保存之初代人類肝細胞(BioreclamationIVT) (批次IZT)解凍，球粒化並且再懸浮。藉由錐蟲藍拒染來評定肝細胞活力，並且將細胞以13,000個細胞/孔之密度於補充有1% Torpedo™抗生素混合物(BioreclamationIVT)及5%胎牛血清之InVitroGro™ CP接種培養基中接種於黑壁BioCoat™膠原蛋白384孔板(Corning BD)中。將細胞隔夜培育18小時(37℃、5% CO2 )，隨後處理。18小時培育後，移除接種培養基並且用稀釋於含有1% Torpedo™抗生素混合物及1% DMSO之InVitroGro™ HI培養基中之化合物處理肝細胞(無血清條件)。用測試化合物以諸如0.78、1.56、3.12、6.25、12.5、25及50 µM之濃度以50 µL之最終體積處理肝細胞。該分析中包括陽性對照(例如氯丙嗪)，典型地以與測試化合物相同的濃度。以作為媒劑對照之1% DMSO處理其他細胞。所有處理均持續48小時之時段(37℃、5% CO2 )，且各處理條件均以一式三份進行。化合物處理48小時後，使用CellTiter-Glo®細胞活力分析(Promega)作為終點分析來量測ATP含量作為細胞活力測定值。根據製造商說明書進行分析。在EnVision™多標記板讀取器(PerkinElmer，Waltham，MA，USA)上測定螢光。將螢光資料相對於媒劑(1% DMSO)對照孔進行標準化。藉由將經對數轉化之抑制劑濃度(7點連續稀釋，包括媒劑)相對於標準化反應與可變希爾斜率進行非線性回歸來產生抑制曲線及IC50 估計值，最大值及最小值分別收斂於恆定值100及0 (GraphPad Prism™，GraphPad Software，La Jolla，CA，USA)。
抑制hERG (人類ether-à-go-go相關基因)鉀通道可導致長QT症候群及心臟心律不整。雖然預期吸入型JAK1抑制劑之血漿水準較低，但經由經肺吸收至血流中而脫離肺之肺沈積化合物將直接循環至心臟。因而，吸入型JAK1抑制劑之局部心臟濃度可瞬時高於總血漿水準，尤其是緊接給藥後。因而，減少吸入型JAK1抑制劑之hERG抑制可能有益。舉例而言，在一些實施例中，hERG IC50相對於無藥物血漿Cmax超過30倍較佳。因此，在一些實施例中，本發明之化合物(或其醫藥學上可接受之鹽)在諸如以下之條件下顯示最小hERG抑制： (a) 使用hERG 2pt自動膜片鉗條件來檢查化合物對哺乳動物細胞中所表現之hERG的活體外效應，在室溫下使用自動並行式膜片鉗系統QPatch HT® (Sophion Bioscience A/S，Denmark)加以評估。在一些情況下，僅在一或兩個濃度，諸如1或10 uM下測試化合物。在其他情況下，確定更深入的濃度反應關係以允許估算IC50。舉例而言，選擇測試化合物濃度以便以半對數增量跨越大約10-90%抑制之範圍。在兩個或更多個細胞(n≥2)中測試各測試物濃度。T對各測試物濃度之曝露持續時間為最少3分鐘；及/或 (b) WO 2014/074775中之實例中在「對哺乳動物細胞中所表現之經選殖hERG鉀通道之效應」下所描述之條件，ChanTest™，Charles River Company，方案具有以下變化：將穩定表現hERG之細胞保持在-80 mV下。使用脈衝模式，以固定幅度來量測由於化合物所致之對hERG鉀電流之起始及穩態抑制(調節前脈衝：+20 mV，1 s；再極化測試降至-90 mV (-0.5 V/s)，以5 s間隔重複)。各記錄以最終施加超最大濃度之參考物E-4021 (500 nM) (Charles River Company)結束。離線在數位上自資料中減去其餘不受抑制之電流以確定測試物質對hERG抑制之效能。
CYP (細胞色素P450)抑制未必為吸入型JAK1抑制劑之理想特徵。舉例而言，可逆或時間依賴性CYP抑制劑可引起其自身血漿水準或其他共同投與藥物之血漿水準的不合需要之增加(藥物-藥物相互作用)。另外，時間依賴性CYP抑制有時由母體藥物生物轉化至活性代謝物引起。此種活性代謝物可共價修飾蛋白質，從而可能導致毒性。因而，減少可逆及時間依賴性CYP抑制可能對吸入型JAK1抑制劑有益。因此，在一些實施例中，本發明化合物(或其醫藥學上可接受之鹽)顯示最低限度或不顯示可逆及/或時間依賴性CYP抑制。量測CYP抑制之方法在此項技術中為已知的。使用先前報導之方法(Halladay等人,Drug Metab. Lett. 2011,5 , 220-230)，使用彙集(n=150)人類肝微粒體(Corning，Tewksbury，MA)在0.16-10 uM化合物之濃度範圍內評定本文中所描述之化合物的CYP抑制。培育持續時間及蛋白質濃度視所評定之CYP同功異型體及探針受質/代謝物而定。針對各CYP使用以下受質/代謝物以及培育時間及蛋白質濃度：CYP1A2，非那西汀(phenacetin)/醋胺酚(acetaminophen)，30分鐘，0.03 mg/ml蛋白質；CYP2C9，殺鼠靈(warfarin)/7-羥基殺鼠靈，30分鐘，0.2 mg/ml蛋白質；CYP2C19，美芬妥英(mephenytoin)/4-羥基美芬妥英，40分鐘，0.2 mg/ml蛋白質；CYP2D6，右甲嗎喃(dextromethorphan)/右羥嗎喃(dextrorphan)，10分鐘，0.03 mg/ml蛋白質；CYP3A4，咪達唑侖(midazolam)/1-羥基咪達唑侖，10分鐘，0.03 mg/ml蛋白質；及CYP3A4，睪固酮/6β-羥基睪固酮，10分鐘，0.06 mg/ml蛋白質。先前已確定此等條件以線性速度形成CYP特異性代謝物。所有反應均以1 mM NADPH引發且藉由添加含有適當穩定經標記內標物之0.1%甲酸/乙腈來終止。藉由LC-MS/MS分析樣品。
對於預定經由乾粉吸入遞送之化合物，亦需要能夠產生化合物之可微粒化至1-5 µm粒度之結晶形式。粒度為吸入之化合物發生肺沈積的重要決定因素。直徑小於5微米(µm)之粒子典型地定義為可吸入。直徑大於5 µm之粒子最可能沈積在口咽中，且相應地不太可能沈積在肺中。另外，直徑小於1 µm之微粒比大粒子更可能保持懸浮於空氣中，且相應地更可能自肺發散出。因而，1-5 µm粒徑可能對作用部位在肺中之吸入型藥物有益。用於量測粒度之典型方法包括雷射繞射及級聯衝擊。用於定義粒度之典型值包括： ● D10、D50及D90。此等為分別指示10%、50%或90%樣品低於該值之粒徑量測值。舉例而言，D50 3 µm指示50%樣品之粒度低於3 µm。 ● 質量平均空氣動力學直徑(MMAD)。MMAD為以質量計50%粒子較大且50%較大之直徑。MMAD為中心趨勢之度量。 ● 幾何標準偏差(GSD)。GSD為自MMAD之分散性幅度或空氣動力學粒度分佈之擴散性的度量。
用於吸入型藥物治療之普通調配物為包括與載劑(諸如乳糖)摻合之活性醫藥成分(API)且有或無其他添加劑(諸如硬脂酸鎂)的乾粉製劑。對於此調配物及其他調配物，API自身具有允許其研磨至可吸入粒度1-5 µm之性質可能有益。應避免粒子聚集，此可藉由此項技術中已知的方法來量測，諸如在不同的壓力條件下檢查D90值。因此，在一些實施例中，本發明化合物(或其醫藥學上可接受之鹽)可製備為具有此種可吸入粒度與極少或不存在聚集。
至於結晶度，對於吸入型藥物之一些調配物，包括乳糖摻合物，使用特定結晶形式之API非常重要。結晶度及結晶形式可能影響與吸入型藥物有關的許多參數，包括但不限於：一定時間內之化學及空氣動力學穩定性、與諸多吸入型調配物組分(諸如乳糖)之相容性、吸濕性、肺滯留及肺刺激性。因而，穩定可再生結晶形式可能對吸入型藥物有益。另外，用於研磨化合物至所要粒度之技術通常需要能量，而且可能致使低熔點結晶形式轉化至其他結晶形式，或者完全或部分變成非晶的。熔點低於150℃之結晶形式可能與研磨不相容，而熔點低於100℃之結晶形式很可能與研磨不相容。因而，吸入型藥物具有至少超過100℃且理想地超過150℃之熔點可能有益。因此，在一些實施例中，本文中所描述之化合物(或其醫藥學上可接受之鹽)顯示此種性質。
另外，減小分子量可能有助於降低吸入型JAK1抑制劑之有效劑量。較低分子量得到每單位質量之活性醫藥成分(API)存在相應較高數目之分子。因而，發現保留吸入型藥物之所有其他所要性質的最小分子量吸入型JAK1抑制劑可能有益。
最後，化合物需要在指定時段內在肺中維持足夠的濃度，以便能夠發揮所要持續時間的藥理學作用，並且對於藥理學標靶，在該標靶之全身性抑制不合需要時，具有低全身性曝露。肺對大分子(蛋白質、肽)以及伴隨短肺半衰期之小分子二者皆具有固有高滲透性，因而可能必需藉由修飾化合物之一或多種特徵來減少肺吸收率：減小膜滲透性、增加pKa、增加cLogP、降低溶解度、降低溶解速率或向化合物中引入鹼度(例如引入胺)以增強與富磷脂肺組織之結合，或者藉由陷捕在酸性亞細胞區室，諸如溶酶體(pH 5)中。量測此種性質之方法在此項技術中為已知的。
因此，在一些實施例中，本發明化合物(或其醫藥學上可接受之鹽)展現一或多種以上特徵。此外，在一些實施例中，相對於此項技術中已知的化合物，本發明化合物有利地展現一或多種此等特徵，此對於此項技術中意欲作為經口藥物而非吸入藥物之化合物尤其成立。舉例而言，具有快速經口吸收之化合物典型地在吸入後不充分保留於肺中。 JANUS激酶抑制劑之治療及使用方法
本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽抑制Janus激酶，諸如JAK1激酶之活性。舉例而言，化合物或其醫藥學上可接受之鹽抑制由JAK1激酶所致之信號轉導蛋白及轉錄活化蛋白(STAT)之磷酸化以及STAT介導之細胞因子產生。本發明化合物適用於經由細胞因子途徑，諸如IL-6、IL-15、IL-7、IL-2、IL-4、IL-9、IL-10、IL-13、IL-21、G-CSF、IFNα、IFNβ或IFNγ途徑抑制細胞中之JAK1激酶活性。因此，在一個實施例中提供一種使細胞與本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸以抑制該細胞中之Janus激酶活性(例如JAK1活性)的方法。
該等化合物可用於治療由異常IL-6、IL-15、IL-7、IL-2、IL-4、IL9、IL-10、IL-13、IL-21、G-CSF、IFNα、IFNβ或IFNγ細胞因子信號轉導驅動之免疫學病症。
因此，一個實施例包括本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽在療法中之用途。
在一些實施例中，提供本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽在治療炎症性疾病方面之用途。此外提供本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於製備用以治療炎症性疾病(諸如哮喘)之藥物的用途。亦提供本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於治療炎症性疾病(諸如哮喘)之用途。
另一實施例包括一種預防、治療或減輕患者之對抑制Janus激酶活性，諸如JAK1激酶活性有反應之疾病或病狀(諸如哮喘)之嚴重程度的方法。該方法可包括向患者投與治療有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽的步驟。在一個實施例中，對抑制Janus激酶，諸如JAK1激酶有反應之疾病或病狀為哮喘。
在一個實施例，該疾病或病狀為癌症、中風、糖尿病、肝腫大、心血管疾病、多發性硬化、阿爾茨海默氏病(Alzheimer's disease)、囊性纖維化、病毒性疾病、自體免疫性疾病、動脈粥樣硬化、再狹窄、牛皮癬、類風濕性關節炎、炎症性腸病、哮喘、過敏性病症、炎症、神經系統病症、激素相關疾病、與器官移植相關之病狀(例如，移植排斥反應)、免疫缺失病症、毀壞性骨病症、增生性病症、感染性疾病、與細胞死亡相關之病狀、凝血酶誘導之血小板凝聚、肝病、涉及T細胞活化之病理學免疫病狀、CNS病症或骨髓增生性病症。
在一個實施例中，炎症性疾病為類風濕性關節炎、牛皮癬、哮喘、炎症性腸病、接觸性皮炎或遲發型過敏性反應。在一個實施例中，自體免疫性疾病為類風濕性關節炎、狼瘡或多發性硬化。
在另一實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽可用於治療肺病，諸如纖維化肺病或間質性肺病(例如，間質性肺炎)。在一些實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽可用於治療特發性肺纖維化(IPF)、系統性硬化性間質性肺病(SSc-ILD))、非特異性間質性肺炎(NSIP)、類風濕性關節炎相關間質性肺病(RA-ILD)、類肉瘤病、過敏性肺炎或除硬皮病以外之結締組織病繼發性ILD (例如多發性肌炎、皮膚肌炎、類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡(SLE)或混合型結締組織病)。
在一個實施例中，該癌症為乳癌、卵巢癌、子宮頸癌、前列腺癌、睾丸癌、陰莖癌、生殖泌尿道癌、精原細胞瘤、食道癌、喉癌、胃癌、胃癌、胃腸癌、皮膚癌、角化棘皮瘤、濾泡癌、黑色素瘤、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌、肺鱗狀細胞癌、結腸癌、胰臟癌、甲狀腺癌、乳頭狀癌、膀胱癌、肝癌、膽道癌、腎臟癌、骨癌、骨髓病症、淋巴病症、毛細胞癌、口腔癌及咽(口)癌、唇癌、舌癌、口癌、唾液腺癌、咽癌、小腸癌、結腸癌、直腸癌、肛門癌、腎癌、前列腺癌、陰門癌、甲狀腺癌、大腸癌、子宮內膜癌、子宮癌、腦癌、中樞神經系統癌、腹膜癌、肝細胞癌、頭癌、頸癌、霍奇金氏病或白血病。
在一個實施例中，該疾病為骨髓增生性疾病。在一個實施例中，骨髓增生性疾病為真性紅血球增多症、本態性血小板增多症、骨髓纖維化或慢性骨髓性白血病(CML)。
另一實施例包括本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於製造用以治療本文中所描述之疾病(例如炎症性病症、免疫學病症或癌症)之藥物的用途。在一個實施例中，本發明提供一種藉由靶向抑制JAK激酶，諸如JAK1來治療如本文中所描述之疾病或病狀(例如炎症性病症、免疫學病症或癌症)的方法。 組合療法
該等化合物可單獨使用或與其他治療藥劑組合使用。醫藥組合物或給藥方案之第二或其他(例如第三)化合物通常具有與本發明化合物互補的活性，從而使其不會對彼此造成不利影響。此種药劑適當地以對預定目的有效之量組合存在。該等化合物可於單一醫藥組合物中共同或分開投與，並且當分開投與時，此舉可同時或依序發生。此種依序投與可在時間上相隔較近或較遠。
舉例而言，其他化合物可與本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽組合用於預防或治療炎症性疾病，諸如气喘。適用於組合療法之治療劑包括但不限於：腺苷A2A受體拮抗劑；抗感染劑；非類固醇糖皮質激素受體(GR受體)促效劑；抗氧化劑；β2腎上腺素能受體促效劑；CCR1拮抗劑；趨化因子拮抗劑(非CCR1)；皮質類固醇；CRTh2拮抗劑；DP1拮抗劑；甲醯肽受體拮抗劑；組蛋白去乙醯酶活化劑；氯離子通道hCLCA1阻斷劑；上皮鈉通道阻斷劑(ENAC阻斷劑；細胞間黏附分子1阻斷劑(ICAM阻斷劑)；IKK2抑制劑；JNK抑制劑；瞬時受體電位錨蛋白1 (TRPA1)抑制劑；布魯頓氏酪胺酸激酶(Bruton's tyrosine kinase，BTK)抑制劑(例如芬布魯替尼(fenebrutinib))；脾臟酪胺酸激酶(SYK)抑制劑；類胰蛋白酶β抗體；ST2受體抗體(例如AMG 282)；環加氧酶抑制劑(COX抑制劑)；脂肪加氧酶抑制劑；白三烯受體拮抗劑；雙β2腎上腺素能受體促效劑/M3受體拮抗劑(MABA化合物)；MEK-1抑制劑；髓過氧化物酶抑制劑(MPO抑制劑)；蕈毒鹼拮抗劑；p38 MAPK抑制劑；磷酸二酯酶PDE4抑制劑；磷脂醯肌醇3激酶δ抑制劑(PI3激酶δ抑制劑)；磷脂醯肌醇3激酶γ抑制劑(PI3激酶γ抑制劑)；過氧化物酶體增殖因子活化受體促效劑(PPARγ促效劑)；蛋白酶抑制劑；視黃酸受體調節劑(RARγ調節劑)；他汀類藥物；前列腺凝素拮抗劑；TLR7受體促效劑；或血管舒張劑。
另外，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與以下各物組合：(1)皮質類固醇，諸如二丙酸阿氯米松(alclometasone dipropionate)、阿洛米松(amelometasone)、二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)、亞丁皮質醇(budesonide)、丙酸布替可特(butixocort propionate)、比索奈德(biclesonide)、丙酸氯氟美松(clobetasol propionate)、去異丁醯基環索奈德(desisobutyrylciclesonide)、地塞米松(dexamethasone)、二氯乙酸依替潑諾(etiprednol dicloacetate)、丙酮化氟新龍(fluocinolone acetonide)、糠酸氟替皮質醇(fluticasone furoate)、丙酸氟替皮質醇(fluticasone propionate)、依碳酸氯替潑諾(loteprednol etabonate) (局部)或糠酸莫米皮質醇(mometasone furoate)；(2) β2-腎上腺素受體促效劑，諸如沙丁胺醇(salbutamol)、舒喘寧(albuterol)、特布他林(terbutaline)、非諾特羅(fenoterol)、比托特羅(bitolterol)、卡布特羅(carbuterol)、克倫特羅(clenbuterol)、吡布特羅(pirbuterol)、利莫特羅(rimoterol)、特布他林(terbutaline)、喘速寧(tretoquinol)、妥布特羅(tulobuterol)及長效β2-腎上腺素受體促效劑，諸如間羥異丙腎上腺素(metaproterenol)、異丙腎上腺素(isoproterenol)、異丙去甲腎上腺素(isoprenaline)、沙美特羅(salmeterol)、茚達特羅(indacaterol)、福莫特羅(formoterol) (包括富馬酸福莫特羅)、阿福特羅(arformoterol)、卡莫特羅(carmoterol)、阿貝特羅(abediterol)、三苯乙酸維蘭特羅(vilanterol trifenate)或奧達特羅(olodaterol)；(3)皮質類固醇/長效β2促效劑組合產品，諸如沙美特羅/丙酸氟替皮質醇(Advair®，亦作為Seretide®出售)、福莫特羅/亞丁皮質醇(Symbicort®)、福莫特羅/丙酸氟替皮質醇(Flutiform®)、福莫特羅/環索奈德、福莫特羅/糠酸莫米皮質醇、茚達特羅/糠酸莫米皮質醇、三苯乙酸維蘭特羅/糠酸氟替皮質醇(BREO ELLIPTA)或阿福特羅/環索奈德；(4)抗膽鹼能劑，例如蕈毒鹼3 (M3)受體拮抗劑，諸如異丙托溴銨(ipratropium bromide)、噻托溴銨(tiotropium bromide)、阿地溴銨(aclidinium bromide) (LAS-34273)、格隆溴銨(glycopyrronium bromide)或蕪地溴銨(umeclidinium bromide)；(5) M3-抗膽鹼能劑/β2-腎上腺素受體促效劑組合產品，諸如維蘭特羅/蕪地溴銨(Anoro® Ellipta®)、奧達特羅/噻托溴銨、格隆溴銨/茚達特羅(Ultibro®，亦作為Xoterna®出售)、氫溴酸非諾特羅/異丙托溴銨(Berodual®)、硫酸舒喘寧/異丙托溴銨(Combivent®)、富馬酸福莫特羅/格隆溴銨或阿地溴銨/福莫特羅；(6)雙重藥理學M3-抗膽鹼能劑/β2-腎上腺素受體促效劑，諸如琥珀酸百芬特羅(batefenterol succinate)、AZD-2115或LAS-190792；(7)白三烯調節劑，例如白三烯拮抗劑，諸如孟魯司特(montelukast)、紮魯司特(zafirulast)或普魯司特(pranlukast)，或者白三烯生物合成抑制劑，諸如齊留通(zileuton)，或者LTB4拮抗劑，諸如阿美盧班(amelubant)，或者FLAP抑制劑，諸如非泊拉朋(fiboflapon)、GSK-2190915；(8)磷酸二酯酶IV (PDE-IV)抑制劑(經口或吸入)，諸如羅氟司特(roflumilast)、西洛司特(cilomilast)、奧格司特(oglemilast)、咯利普蘭(rolipram)、替托司特(tetomilast)、AVE-8112、瑞伐司特(revamilast)、CHF 6001；(9)抗組織胺，例如選擇性組織胺-1 (H1)受體拮抗劑，諸如非索非那定(fexofenadine)、西替利嗪(citirizine)、氯雷他定(loratidine)或阿司咪唑(astemizole)，或者雙重H1/H3受體拮抗劑，諸如GSK 835726或GSK 1004723；(10)鎮咳劑，諸如可待因(codeine)或右美沙芬(dextramorphan)；(11)黏液溶解劑，例如N-乙醯基半胱胺酸或福多司坦(fudostein)；(12)化痰/黏液促動調節劑，例如胺溴素(ambroxol)、高滲透壓溶液(例如生理鹽水或甘露糖醇)或表面活性劑；(13)肽黏液溶解劑，例如重組人類去氧核糖核酸酶I (去氧核醣酶α及rhDNA酶)或螺殺菌素(helicidin)；(14)抗生素，例如阿奇黴素(azithromycin)、托普黴素(tobramycin)或阿茲曲喃(aztreonam)；(15)非選擇性COX-1/COX-2抑制劑，諸如布洛芬(ibuprofen)或酮洛芬(ketoprofen)；(16) COX-2抑制劑，諸如塞來西布(celecoxib)及羅非昔布(rofecoxib)；(17) VLA-4拮抗劑，諸如WO 97/03094及WO 97/02289中所描述之VLA-4拮抗劑，各案以引用之方式併入本文中；(18) TACE抑制劑及TNF-α抑制劑，例如抗TNF單株抗體，諸如Remicade®及CDP-870，以及TNF受體免疫球蛋白分子，諸如Enbrel®；(19)基質金屬蛋白酶抑制劑，例如MMP-12；(20)人類嗜中性球彈性蛋白酶抑制劑，諸如BAY-85-8501或WO 2005/026124、WO 2003/053930及WO 2006/082412中所描述之人類嗜中性球彈性蛋白酶抑制劑，各案以引用之方式併入本文中；(21) A2b拮抗劑，諸如WO 2002/42298中所描述之A2b拮抗劑，該案以引用之方式併入本文中；(22)趨化因子受體功能調節劑，例如CCR3及CCR8之拮抗劑；(23)調節其他前列腺素類受體作用之化合物，例如前列腺凝素A2 拮抗劑；DP1拮抗劑，諸如拉羅皮蘭(laropiprant)或阿沙皮蘭(asapiprant)，CRTH2拮抗劑，諸如OC000459、非維皮蘭(fevipiprant)、ADC 3680或ARRY 502；(24) PPAR促效劑，包括PPARα促效劑(諸如非諾貝特(fenofibrate))、PPARδ促效劑、PPARγ促效劑，諸如吡格列酮(pioglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)及巴格列酮(balaglitazone)；(25)甲基黃嘌呤，諸如茶鹼或胺茶鹼，以及甲基黃嘌呤/皮質類固醇組合，諸如茶鹼/亞丁皮質醇、茶鹼/丙酸氟替皮質醇、茶鹼/環索奈德、茶鹼/糠酸莫米皮質醇及茶鹼/二丙酸倍氯米松(beclometasone dipropionate)；(26) A2a促效劑，諸如EP1052264及EP1241176中所描述之A2a促效劑；(27) CXCR2或IL-8拮抗劑，諸如AZD-5069、AZD-4721或丹尼瑞辛(danirixin)；(28) IL-R信號轉導調節劑，諸如阿那白滯素(kineret)及ACZ 885；(29) MCP-1拮抗劑，諸如ABN-912；(30) p38 MAPK抑制劑，諸如BCT197、JNJ49095397、洛吡莫德(losmapimod)或PH-797804；(31) TLR7受體促效劑，諸如AZD 8848；(32) PI3激酶抑制劑，諸如RV1729或GSK2269557 (奈米昔布(nemiralisib))；(33)三元組合產品，諸如TRELEGY ELLIPTA (糠酸氟替皮質醇、蕪地溴銨及維蘭特羅)；或(34) TRPA1、BTK或SYK之小分子抑制劑。
在一些實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與一或多種其他藥物組合使用，該一或多種其他藥物為例如抗過度增殖劑、抗癌劑、細胞抑制劑、細胞毒性劑、消炎劑或化學治療劑，諸如美國公開申請案第2010/0048557號中所揭示之彼等藥劑，該案以引用之方式併入本文中。本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽亦可與如此項技術中已知的放射療法或手術組合使用。
明確設想上述任一者與本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合。 製品
另一實施例包括用於治療對抑制Janus激酶(諸如JAK1激酶)有反應之疾病或病症之物品(例如套組)。該套組可包含： (a) 包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽的第一醫藥組合物；及 (b) 使用說明書。
在另一實施例中，該套組进一步包含： (c) 第二醫藥組合物，諸如包含如以上所描述之治療劑，諸如炎症性病症之治療劑或化學治療劑之醫藥組合物。
在一個實施例中，說明書描述向有需要之患者同時、依序或分開投與該第一醫藥組合物及該第二醫藥組合物。
在一個實施例中，該第一組合物及該第二組合物包含於單獨的容器中。在另一實施例中，該第一組合物及該第二組合物包含於同一容器中。
供使用之容器包括例如瓶子、小瓶、注射器、泡罩包裝等。該等容器可由多種材料形成，諸如玻璃或塑膠。該容器包括可有效治療該病狀之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，並且可具有無菌接取口(例如，該容器可為靜脈內溶液袋或具有可由皮下注射針刺穿之瓶塞的小瓶)。標籤或包裝插頁指示該化合物用於治療所選病狀，諸如气喘或癌症。在一個實施例中，標籤或包裝插頁指示該化合物可用於治療病症。另外，標籤或包裝插頁可指示欲治療之患者為患有以過度活性或失調之Janus激酶活性(諸如過度活性或失調之JAK1活性)為特徵之病症的患者。標籤或包裝插頁亦可指示該化合物可用於治療其他病症。
替代地或另外，該套組可進一步包含第二(或第三)容器，該容器包含醫藥學上可接受之緩衝液，諸如抑菌性注射用水(BWFI)、磷酸鹽緩衝生理鹽水、林格氏溶液(Ringer's solution)或葡萄糖溶液。其可進一步包括自商業及使用者觀點看來合意之其他材料，包括其他緩衝液、稀釋劑、過濾器、針及注射器。
為了說明本發明，包括以下實例。然而，應理解，此等實例並不限制本發明，而是僅意在建議實踐本發明之方法。熟習此項技術者應認識到，可容易地對所描述之化學反應進行改適以製備其他本發明化合物，且用於製備该等化合物之替代方法處於本發明之範疇內。舉例而言，可藉由熟習此項技術者顯而易知的修改方案，例如藉由適當地保護干擾基團、藉由利用除所描述之彼等以外之此項技術中已知的其他適合之試劑，或藉由對反應條件進行常規修改而成功地進行未例示之根據本發明之化合物的合成。替代地，將認識到本文中所揭示或此項技術中已知的其他反應適用於製備其他本發明化合物。 實例 一般實驗細節
除非另外闡述，否則所有溶劑及市售試劑均依接收時原樣使用。在藉由於二氧化矽上進行層析來純化產物時，使用人工填充有矽膠(Kieselgel 60，220-440目，35-75 µm)之玻璃管柱或Isolute® SPE Si II濾芯來進行此舉。『Isolute SPE Si濾芯』係指含有非鍵結活性二氧化矽之預填充聚丙烯管柱，其中不規則粒子具有50 µm平均粒度及標稱60 Å孔隙度。在使用Isolute® SCX-2濾芯時，『Isolute® SCX-2濾芯』係指含有非封端丙基磺酸官能化二氧化矽強陽離子交換吸附劑之預填充聚丙烯管柱。 LCMS條件 方法A
在SHIMADZU LCMS-2020上用C18逆相管柱(50×3 mm Shim-Pack XR-ODS，2.2 μm粒度)進行實驗，用以下溶劑溶析：溶劑A：水+ 0.05%三氟乙酸；溶劑B：乙腈+ 0.05%三氟乙酸。梯度： 偵測- UV (220及254 nm)及ELSD 方法B
在SHIMADZU LCMS-2020上用C18逆相管柱(50×3 mm Shim-Pack XR-ODS，2.2 μm粒度)進行實驗，用以下溶劑溶析：溶劑A：水+ 0.05%三氟乙酸；溶劑B：乙腈+ 0.05%三氟乙酸。梯度： 偵測- UV (220及254 nm)及ELSD 方法C
在SHIMADZU LCMS-2020上用C18逆相管柱(50×3 mm Shim-Pack XR-ODS，2.2 μm粒度)進行實驗，用以下溶劑溶析：溶劑A：水+ 0.05%三氟乙酸；溶劑B：乙腈+ 0.05%三氟乙酸。梯度： 偵測- UV (220及254 nm)及ELSD 方法D
在SHIMADZU LCMS-2020上用C18逆相管柱(50×3 mm Shim-Pack XR-ODS，2.2 μm粒度)進行實驗，用以下溶劑溶析：溶劑A：水+ 0.05%三氟乙酸；溶劑B：乙腈+ 0.05%三氟乙酸。梯度： 偵測- UV (220及254 nm)及ELSD 方法E
在SHIMADZU LCMS-2020上用C18逆相管柱(50×3 mm Shim-Pack XR-ODS，2.2 μm粒度)進行實驗，用以下溶劑溶析：溶劑A：水+ 0.05%三氟乙酸；溶劑B：乙腈+ 0.05%三氟乙酸。梯度： 偵測- UV (220及254 nm)及ELSD 方法F
在SHIMADZU LCMS-2020上用C18逆相管柱(50×3 mm Shim-Pack XR-ODS，2.2 μm粒度)進行實驗，用以下溶劑溶析：溶劑A：水+ 0.05%三氟乙酸；溶劑B：乙腈+ 0.05%三氟乙酸。梯度： 偵測- UV (220及254 nm)及ELSD 方法G
在SHIMADZU 20A HPLC上用C18逆相管柱(50×2.1 mm Ascentis Express C18，2.7 µm粒度)進行實驗，用以下溶劑溶析：溶劑A：水+ 0.05%三氟乙酸；溶劑B：乙腈+ 0.05%三氟乙酸。梯度： 偵測- UV (220及254 nm)及ELSD 方法H
在SHIMADZU LCMS-2020上用C18逆相管柱(50×3 mm Shim-Pack XR-ODS，2.2 μm粒度)進行實驗，用以下溶劑溶析：溶劑A：水+ 0.05%三氟乙酸；溶劑B：乙腈+ 0.05%三氟乙酸。梯度： 偵測- UV (220及254 nm)及ELSD 方法I
在SHIMADZU 20A HPLC上用Poroshell HPH-C18 管柱(50×3 mm，2.7 μm粒度)進行實驗，用以下溶劑溶析：溶劑A：水/5 mM NH4 HCO3 ；溶劑B：乙腈。梯度： 偵測- UV (220及254 nm)及ELSD 方法J
在SHIMADZU LCMS-2020上用C18逆相管柱(50×3 mm Kinetex XB-C18 ，2.6 µm粒度)進行實驗，用以下溶劑溶析：溶劑A：水+ 0.05%三氟乙酸；溶劑B：乙腈+ 0.05%三氟乙酸。梯度： 偵測- UV (220及254 nm)及ELSD 方法K
在SHIMADZU LCMS-2020上用C18逆相管柱(50×3 mm Shim-Pack XR-ODS，2.2 μm粒度)進行實驗，用以下溶劑溶析：溶劑A：水+ 0.05%三氟乙酸；溶劑B：乙腈+ 0.05%三氟乙酸。梯度： 偵測- UV (220及254 nm)及ELSD 方法L
在SHIMADZU LCMS-2020上用C18逆相管柱(50×2.1 mm Kinetex XB-C18 100A，2.6 µm粒度)進行實驗，用以下溶劑溶析：溶劑A：水+ 0.05%三氟乙酸；溶劑B：乙腈+ 0.05%三氟乙酸。梯度： 偵測- UV (220及254 nm)及ELSD 常用縮寫清單 ACN 乙腈 生理鹽水 飽和氯化鈉水溶液 CH3 OD 氘化甲醇 CDCl3 氘化三氯甲烷 DCM 二氯甲烷 DIEA或DIPEA 二異丙基乙胺 DMA 二甲基乙醯胺 DMAP 4-二甲基胺基吡啶 DMF 二甲基甲醯胺 DMSO 二甲亞碸 DMSO-d6 氘化二甲亞碸 EDC或EDCI 1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺 EtOAc 乙酸乙酯 EtOH 乙醇 FA 甲酸 HOAc 乙酸 g 公克 h 小時 HATU (O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽) HCl 鹽酸 HOBt 羥基苯并三唑 HPLC 高效液相層析 IMS 工業甲基化酒精 L 公升 LCMS 液相層析-質譜 LiHMDS或LHMDS 六甲基二矽基胺基鋰 MDAP 質量導向性自動純化 MeCN 乙腈 MeOH 甲醇 min 分鐘 mg 毫克 mL 毫升 NMR 核磁共振光譜 Pd2 (dba)3 .CHCl3 參(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0)-三氯甲烷加合物 PE 石油醚 Prep-HPLC 製備型高效液相層析 SCX-2 強陽離子交換 TBAF 四正丁基氟化銨 THF 四氫呋喃 TFA 三氟乙酸 Xantphos 4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃中間物 1 N-(5-(5-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺 步驟1：4-溴-1-(二氟甲氧基)-2-碘基苯之合成
向4-溴-2-碘苯酚(282 g，943 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2000 mL)及水(500 mL)中之溶液中添加2-氯-2,2-二氟乙酸鈉(216 g，1.42 mol)及Cs2 CO3 (617 g，1.89 mol)。反應容器配備有用於CO2 釋放之出氣口。在120℃下將所得混合物攪拌隔夜，允許冷卻至室溫並且傾入冰水(3000 mL)中。用乙酸乙酯(3×1500 mL)萃取所得溶液，並且合併有機層。用鹽水(1000 mL)洗滌乙酸乙酯萃取物，經無水硫酸鈉乾燥並且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上進行急驟層析來純化殘餘物，用乙酸乙酯/石油醚(1/10)溶析，得到300 g (91%)黃色油狀4-溴-1-(二氟甲氧基)-2-碘基苯。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.96 (dd,J = 5.7 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.45 (dd,J = 8.7 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.03 (d,J = 8.7 Hz, 1H ), 6.39 (t,J = 72.9 Hz, 1H)。 步驟2：5-[5-溴-2-(二氟甲氧基)苯基]-4-硝基-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑之合成
在-70℃下，在氮氣下隨攪拌向4-硝基-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑(100 g，411 mmol)於無水THF (1000 mL)中之溶液中逐滴添加LiHMDS溶液(490 mL，1.0 mol/L，於THF中)。在-50℃下將所得溶液攪拌1小時，隨後冷卻至-70℃。在-70℃下逐滴添加ZnCl2 (500 mL，0.7 mol/L，於THF中)。允許所得溶液升溫至室溫且在室溫下攪拌1小時。向混合物中添加4-溴-1-(二氟甲氧基)-2-碘基苯(150 g，860 mmol)、Pd(PPh3 )4 (24.0 g，20.8 mmol)。在回流溫度下將所得溶液加熱隔夜，允許冷卻至室溫，並且在減壓下濃縮。以此規模將此反應重複一次，並且將來自兩次運作之粗產物合併以供純化。藉由在矽膠上進行急驟層析來純化殘餘物，用乙酸乙酯/石油醚(1/20)溶析。合併適當溶析份，且在減壓下濃縮。由此獲得總計300 g (79%)淡黃色固體狀5-[5-溴-2-(二氟甲氧基)苯基]-4-硝基-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 8.27 (s, 1H), 7.68 (dd,J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.62 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.19 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.39 (t,J = 72.5 Hz, 1H), 5.44 - 5.19 (m, 2H), 3.72 - 3.54 (m, 2H), 0.94 - 0.89 (m, 2H), 0.02 (s, 9H)。 步驟3：5-(5-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-胺之合成
向5-(5-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)-4-硝基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(50.1 g，108 mmol)於乙醇(2000 mL)及水(200 mL)中之溶液中添加鐵粉(60.1 g，1.07 mol)及NH4 Cl (28.0 g，0.523 mol)。在回流溫度下，在氮氣下將反應混合物攪拌3小時。濾出固體，且用乙醇(100 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液。將殘餘物溶解於3000 mL乙酸乙酯中。用1×500 mL鹽水洗滌乙酸乙酯溶液，經無水硫酸鈉乾燥並且在減壓下濃縮，得到50.1 g黃色油狀粗5-(5-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-胺。未進行進一步純化便將粗產物用於下一步驟。LC/MS (方法G, ESI): [M+H]+ = 434.2, RT = 0.93 min。 步驟4：N-(5-(5-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺之合成
向5-(5-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-胺(50.1 g，115 mmol)於DMA (1500 mL)中之溶液中添加吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(32.1 g，196.0 mmol)、PyAOP (102 g，196 mmol)、DMAP (1.41 g，11.0 mmol)及DIPEA (44.1 g，0.341 mol)。在60℃油浴中將所得溶液攪拌3小時，隨後允許冷卻至室溫。隨後使反應混合物分配在水/冰(2000 mL)與乙酸乙酯(2000 mL)之間。用乙酸乙酯(2×)萃取水相。合併有機層，用鹽水(1000 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上進行急驟層析來純化殘餘物，用乙酸乙酯/石油醚(4:1)溶析。合併適當溶析份，且在減壓下濃縮。向殘餘物中添加水(150 mL)並且在室溫下在水中將混合物攪拌1小時。藉由過濾收集固體並且風乾，得到60.1 g (91%)淡黃色固體狀N-(5-(5-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺。LC/MS (方法G, ESI): [M+H]+ = 579.1 & 581.1, RT = 1.10 min。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 9.62 (s, 1H), 8.80 (dd,J = 6.9, 1.7 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.53 (dd,J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.79 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.67 (dd,J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.29 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 7.00 (dd,J = 6.9, 4.2 Hz, 1H), 6.43 (t,J = 72.6 Hz, 1H), 5.53 - 5.27 (m, 2H), 3.73 - 3.50 (m, 2H), 0.88 (ddd,J = 9.5, 6.4, 4.4 Hz, 2H), 0.00 (s, 9H)。中間物 2 N-[3-[5-溴-2-(二氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
在室溫下將N-[5-[5-溴-2-(二氟甲氧基)苯基]-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(中間物1，5.00 g，8.63 mmol)用HCl/二噁烷(150 mL，4 M)處理隔夜。在減壓下濃縮所得混合物。由此獲得3.80 g黃色固體狀N-[3-[5-溴-2-(二氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺。中間物之純度足以不進行進一步純化便用於下一步驟。LC/MS (方法I, ESI): [M+H]+ = 449.0, RT = 1.02 min。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 9.11 (dd,J = 6.8, 1.6 Hz, 1H), 8.67 - 8.64 (m, 2H), 8.32 (s, 1H), 7.80 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.72 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.37 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.23 (dd,J = 7.0, 4.2 Hz, 1H), 6.81 (t,J = 73.2 Hz, 1H)。中間物 3 N-[3-[2-(二氟甲氧基)-5-碘基苯基-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺 步驟1：N-[5-[2-(二氟甲氧基)-5-碘基苯基-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺之合成
在氮氣下向N-[5-[5-溴-2-(二氟甲氧基)苯基]-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(100 mg，0.173 mmol)於t-BuOH (2 mL)中之溶液中添加N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺(2.28 mg，0.0259 mmol)、NaI (155 mg，1.04 mmol)、CuI (4.93 mg，0.026 mmol)。在氮氣下在120℃油浴中將所得溶液攪拌14小時，隨後冷卻至室溫。在減壓下濃縮所得混合物。藉由在矽膠上進行急驟層析來純化殘餘物，用乙酸乙酯/石油醚(1/1)溶析，得到80 mg (74%)黃色固體狀N-[5-[2-(二氟甲氧基)-5-碘基苯基-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺。LC/MS (方法J, ESI): [M+H]+ = 627.1, RT = 1.31 min。 步驟2：N-[3-[2-(二氟甲氧基)-5-碘基苯基-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺之合成
在室溫下將N-[5-[2-(二氟甲氧基)-5-碘基苯基-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(80.0 mg，0.128 mmol)用CF3 CO2 H (3.0 mL)處理30分鐘。在減壓下濃縮所得混合物。將殘餘物溶解於水中。緩慢添加飽和碳酸氫鈉，直至將溶液調節至pH ~ 8。藉由過濾來收集固體。藉由在矽膠上進行急驟層析來純化固體，用乙酸乙酯/石油醚(2/1)溶析，得到23.0 mg (36%)淡黃色固體狀N-[3-[2-(二氟甲氧基)-5-碘基苯基-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺。LC/MS (方法K, ESI): [M+H]+ = 497.1, RT = 1.74 min。1 H NMR (300 MHz, CD3 OD) δ 9.08 (dd,J = 6.9, 1.5 Hz, 1H), 8.65 - 8.61 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.87 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.21 - 7.18 (m, 2H), 6.78 (t,J = 73.2 Hz, 1H)。中間物 4 N-(3-(5-((1R,2R)-2-氰基環丙基)-2-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺 步驟1：N-[5-[5-(2-氰基環丙基)-2-(二氟甲氧基)苯基]-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺之合成
在氮氣下向N-[5-[5-溴-2-(二氟甲氧基)苯基]-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(中間物1，1.00 g，1.73 mmol)於二噁烷(15 mL)及水(3.0 mL)中之溶液中添加(2-氰基環丙基)三氟硼酸鉀(449 mg，2.60 mmol)、Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (141 mg，0.173 mmol，0.10當量)及Cs2 CO3 (1.13 g，3.47 mmol，2.01當量)。在80℃油浴中將所得溶液攪拌隔夜。在減壓下濃縮所得混合物。以此規模將反應重複五次，並且將來自5次操作之粗產物合併在一起以供純化。使殘餘物通過矽膠短墊，用乙酸乙酯/石油醚(6/4)溶析。合併適當溶析份並且在減壓下濃縮，得到2.5 g (純度=85%，LCMS，254 nm)黃色固體狀N-[5-[5-(2-氰基環丙基)-2-(二氟甲氧基)苯基]-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺。中間物之品質足以用於下一步驟。不需要進一步純化。LC/MS (方法G, ESI): [M+H]+ = 566.2, RT = 1.07 min。 步驟2：N-(3-[5-[(1R,2R)-2-氰基環丙基]-2-(二氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
在室溫下將N-[5-[5-(2-氰基環丙基)-2-(二氟甲氧基)苯基]-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(2.90 g，5.13 mmol)用三氟乙酸(10 mL)/二氯甲烷(20 mL)處理隔夜。在真空下濃縮所得混合物。用DIEA將殘餘物之pH值調節至＞7。在真空下濃縮所得混合物。添加水並且將混合物攪拌1小時。藉由過濾來收集固體。藉由在以下條件下進行Prep-HPLC來純化粗產物(2.30 g)：管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，19*150 mm，5 um 13 nm；移動相：水(0.05% NH4 OH)及MeCN (30.0% MeCN直至45.0%，9分鐘)；偵測器，UV 254 nm。藉由在以下條件下進行Prep-SFC來分離外消旋產物：管柱：CHIRALPAK-IC-SFC-02，5 cm*25 cm (5 um)；移動相A：CO2 :50，移動相B：EtOH:50；流速：180 mL/min；220 nm；RT1 =13.97 min (第一峰)；RT2 =17.84 min (第二峰)，得到兩種溶析份： 溶析份1 (R,R-異構體)：第一峰為所要溶析份，且藉由使其自異丙醇中再結晶而進行進一步純化。由此獲得340 mg (15%)灰白色固體狀N-(3-[5-[(1R,2R)-2-氰基環丙基]-2-(二氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺。1 H NMR (300 MHz, CD3 OD) δ 9.09 (dd,J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 8.67 - 8.62 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 3H), 7.21 (dd,J = 6.9, 4.2 Hz, 1H), 6.76 (t,J = 73.8 Hz, 1H), 2.79 - 2.72 (m, 1H), 1.94 - 1.88 (m, 1H), 1.68 - 1.63 (m, 1H), 1.62 - 1.56 (m, 1H)。 溶析份2 (S,S-異構體)：第二峰得到474 mg (21%)白色固體狀N-(3-[5-[(1S,2S)-2-氰基環丙基]-2-(二氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺。1 H NMR (300 MHz, CD3 OD) δ 9.09 (dd,J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 8.67 - 8.62 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 3H), 7.21 (dd,J = 6.9, 4.2 Hz, 1H), 6.76 (t,J = 73.8 Hz, 1H), 2.79 - 2.72 (m, 1H), 1.94 - 1.88 (m, 1H), 1.68 - 1.63 (m, 1H), 1.62 - 1.56 (m, 1H)。中間物 5 N-[3-[5-環丙基-2-(二氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺 步驟1：N-[3-[5-環丙基-2-(二氟甲氧基)苯基]-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺之合成
在氮氣下向N-(5-(5-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(中間物1，1.40 g，2.41 mmol)於二噁烷(15 mL)及水(3.0 mL)中之溶液中添加環丙基硼酸(314 mg，3.66 mmol)、Pd(dppf)Cl2 -CH2 Cl2 (200 mg，0.245 mmol)及Cs2 CO3 (1.56 g，4.79 mmol)。在80℃下，在氮氣下將反應混合物攪拌隔夜。在減壓下濃縮所得混合物。使殘餘物通過矽膠短墊，用二氯甲烷/甲醇(94/6)溶析。合併適當溶析份且在減壓下濃縮，得到1.40 g (純度=~85%，254 nm)暗紅色固體狀N-[3-[5-環丙基-2-(二氟甲氧基)苯基]-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺。LC/MS (方法G, ESI): [M+H]+ = 541.2, RT = 1.12 min。中間物未經進一步純化便使用。 步驟2：N-[3-[5-環丙基-2-(二氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺之合成
在25℃下將來自前一步驟之N-[3-[5-環丙基-2-(二氟甲氧基)苯基]-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(145 mg)用HCl/二噁烷(5.0 mL，4 M)處理2小時。在減壓下濃縮溶液。藉由在以下條件下進行Prep-HPLC來純化殘餘物：管柱：Xbridge C18，19*150 mm，5 um；移動相A：水/0.05% NH4 HCO3 ，移動相B：ACN；流速：30 mL/min；梯度：20% B至85% B，10分鐘；254 nm，獲得44.9 mg (41%)黃色固體狀N-[3-[5-環丙基-2-(二氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺。LC/MS (方法H, ESI): [M+H]+ = 411.2, RT = 1.14 min。1 H NMR (300 MHz, CD3 OD) δ 9.09 (dd,J = 6.9, 1.5 Hz, 1H), 8.63 - 8.61 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 7.28 - 7.25 (m, 3H), 7.20 (dd,J = 7.2, 4.2 Hz, 1H), 6.68 (t,J = 73.8 Hz, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.03 - 0.97 (m, 2H), 0.79 - 0.71 (m, 2H)中間物 6 N-[3-[2-(二氟甲氧基)-5-[4-(二甲基胺甲醯基)苯氧基]苯基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺 步驟1：N-[5-[2-(二氟甲氧基)-5-[4-(二甲基胺甲醯基)苯氧基]苯基]-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺之合成
在氮氣下向N-5-[5-溴-2-(二氟甲氧基)苯基]-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-1H-吡唑-4-基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(中間物1，1.17 g，2.02 mmol)於甲苯(10 mL)中之溶液中添加4-羥基-N,N-二甲基苯甲醯胺(0.400 g，2.42 mmol)、Cs2 CO3 (0.790 g，2.43 mmol)、[PdCl(烯丙基)]2 (37.0 mg，0.101 mmol)及t-BuBrettPhos (98.0 mg，0.202 mmol)。在90℃下將反應混合物攪拌隔夜。在減壓下濃縮所得混合物。藉由在矽膠上進行急驟層析來純化殘餘物，用二氯甲烷/甲醇(95/5)溶析，得到1.3 g (81%)黃色油狀N-[5-[2-(二氟甲氧基)-5-[4-(二甲基胺甲醯基)苯氧基]苯基]-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺。LC/MS (方法H, ESI): [M+H]+ = 664.4, RT = 1.36 min。 步驟2：N-[3-[2-(二氟甲氧基)-5-[4-(二甲基胺甲醯基)苯氧基]苯基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺之合成
向N-[5-[2-(二氟甲氧基)-5-[4-(二甲基胺甲醯基)苯氧基]苯基]-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(139 mg，0.209 mmol)於MeOH (3.0 mL)中之溶液中添加濃鹽酸(1.5 mL，12 M)。在25℃下將反應混合物攪拌2小時，並且在減壓下濃縮。用DIPEA中和殘餘物。在減壓下濃縮所得混合物。藉由在矽膠上進行急驟層析來純化殘餘物，用二氯甲烷/甲醇(95/5)溶析，獲得28 mg (25%)灰白色固體狀N-[3-[2-(二氟甲氧基)-5-[4-(二甲基胺甲醯基)苯氧基]苯基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺。LC/MS (方法H, ESI): [M+H]+ = 534.2, RT = 1.09 min。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.05 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 9.35 (dd,J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 8.70 (dd,J = 4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.47 (d,J = 9.3 Hz, 1H), 7.39 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.32 - 7.25 (m, 3H), 7.06 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 7.18 (t,J = 73.8 Hz, 1H), 2.94 (s, 6H)中間物 7 N-[3-[2,5-雙(二氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺 步驟1：1-(苯甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯之合成
向經氮氣吹掃且維持有氮氣惰性氛圍之3000 mL圓底燒瓶中置入N,N-二甲基甲醯胺(1500 mL)、4-(苯甲氧基)苯酚(200 g，999 mmol)及Cs2 CO3 (651 g，1.99 mol)。反應容器配備有用於CO2 釋放之出口。此後在120℃下分若干批添加2-氯-2,2-二氟乙酸鈉(228 g，1.50 mol，1.50當量)。2-氯-2,2-二氟乙酸鈉添加完畢之後，在120℃油浴中攪拌反應物，直至氣體逸出停止(約1小時)，隨後允許冷卻至室溫。隨攪拌將反應混合物緩慢添加至3000 mL水/冰中。用乙酸乙酯(3×4000 mL)萃取所得混合物。合併有機層並且經無水硫酸鈉乾燥，並且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上進行急驟層析來純化殘餘物，用乙酸乙酯/石油醚(1/19)溶析。合併適當溶析份，且在減壓下濃縮。將此反應重複四次。由此獲得總計450 g (36%)白色固體狀1-(苯甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯。 步驟2：4-(二氟甲氧基)苯酚之合成
向3000 mL圓底燒瓶中置入甲醇(1500 mL)、1-(苯甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯(140 g，559 mmol)及10%鈀碳(15 g，141 mmol)。在室溫下在氫氣(約45 psi)下將所得混合物攪拌隔夜。濾出催化劑。在減壓下濃縮濾液。將此反應重複三次。由此獲得300 g (78%)黃色油狀4-(二氟甲氧基)苯酚。 步驟3：2-溴-4-(二氟甲氧基)苯酚之合成
向1000 mL圓底燒瓶中置入乙酸(500 mL)、4-(二氟甲氧基)苯酚 (50 g，312 mmol)及NBS (55.6 g，312 mmol)。在15℃下將反應混合物攪拌1小時。隨後，隨攪拌將所得混合物緩慢添加至1000 mL水/冰中。用乙酸乙酯(3×1000 mL)萃取所得溶液。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥，並且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上進行急驟層析來純化殘餘物，用二氯甲烷/石油醚(30/70)溶析。收集適當溶析份，且在減壓下濃縮。由此獲得50 g (67%)淡黃色油狀2-溴-4-(二氟甲氧基)苯酚。 步驟4：2-溴-1,4-雙(二氟甲氧基)苯之合成
向2000 mL圓底燒瓶中置入CH3 CN (500 mL)、水(500 mL)、2-溴-4-(二氟甲氧基)苯酚(54 g，226 mmol)及氫氧化鉀(94 g，1.68 mol)。將燒瓶置於冰批料中，並且在冰批料中將反應混合物攪拌30分鐘。隨後在0℃下向反應混合物中逐滴添加(溴二氟甲基)膦酸二乙酯(120 g，449 mmol)。(溴二氟甲基)膦酸二乙酯添加完畢之後，在水/冰浴中將反應混合物攪拌1小時。用乙酸乙酯(3×300 mL)萃取所得溶液。合併有機層並且經無水硫酸鈉乾燥，並且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上進行急驟層析來純化殘餘物，用乙酸乙酯/石油醚(1/19)溶析，並且收集適當溶析份且在減壓下濃縮。由此獲得54 g (83%)淡黃色油狀2-溴-1,4-雙(二氟甲氧基)苯。 步驟5：5-[2,5-雙(二氟甲氧基)苯基]-4-硝基-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑之合成
向經氮氣吹掃且維持有氮氣惰性氛圍之1000 mL圓底燒瓶中置入DMA (500 mL)、碳酸鉀(112 g，810 mmol)、4-硝基-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑 (66 g，271 mmol), 2-溴-1,4-雙(二氟甲氧基)苯 (79 g，273 mmol)、2,2-二甲基丙酸(8.3 g，81.3mmol)、Pd(OAc)2 (6.0 g，26.7 mmol)及雙(金剛烷-1-基)(丁基)磷烷(19 g，52.9 mmol，0.195當量)。在120℃油浴中將反應混合物攪拌隔夜，並且允許冷卻至室溫。隨後，隨攪拌將反應混合物添加至1000 mL水/冰中。用乙酸乙酯(3×1000 mL)萃取所得溶液。合併有機層並且經無水硫酸鈉乾燥，並且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上進行急驟層析來純化殘餘物，用乙酸乙酯/石油醚(1/1)溶析。收集適當溶析份，且在減壓下濃縮。由此獲得100 g (82%)固體狀5-[2,5-雙(二氟甲氧基)苯基]-4-硝基-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑。 步驟6：5-[2,5-雙(二氟甲氧基)苯基]-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-4-胺之合成
向3000 mL 3頸圓底燒瓶中置入乙醇(1500 mL)、水(150 mL)、5-[2,5-雙(二氟甲氧基)苯基]-4-硝基-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑(100.00 g，221 mmol)、鐵粉(124 g，2.22 mol)及NH4 Cl (59.2 g，1.11 mol)。在回流溫度下在油浴中將所得混合物攪拌2小時，隨後冷卻至室溫。濾出固體，並且用乙醇洗滌。在減壓下濃縮濾液。將殘餘物溶解於3000 mL乙酸乙酯中。用1×1000 mL鹽水洗滌乙酸乙酯溶液，經無水硫酸鈉乾燥並且在減壓下濃縮。由此獲得100 g淡黃色油狀粗5-[2,5-雙(二氟甲氧基)苯基]-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-4-胺，未進行純化便直接使用。 步驟7：N-[5-[2,5-雙(二氟甲氧基)苯基]-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺之合成
向2000 mL圓底燒瓶中置入DMA (1000 mL)、來自前一步驟之5-[2,5-雙(二氟甲氧基)苯基]-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-4-胺、吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(58.06 g，355.9 mmol)、7-氮雜苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基六氟磷酸鏻(PyAOP) (185.56 g，355.9 mmol)、4-二甲基胺基吡啶(2.90 g，23.7 mmol)及DIPEA (92.0 g，712 mmol)。在65℃油浴中將所得溶液攪拌隔夜。隨後，隨攪拌將反應混合物緩慢添加至2000 mL水中。用乙酸乙酯(3×2000 mL)萃取所得溶液。用1000 mL鹽水洗滌所合併之有機相，經無水硫酸鈉乾燥並且在壓力下濃縮。藉由在矽膠上進行急驟層析來純化殘餘物，用乙酸乙酯/石油醚(40/60)溶析。合併適當溶析份並且在減壓下濃縮，得到120 g白色固體狀N-[5-[2,5-雙(二氟甲氧基)苯基]-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺。 步驟8：N-[3-[2,5-雙(二氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺之合成
向2000 mL圓底燒瓶中置入甲醇(800 mL)、濃鹽酸(400 mL，12 N)及N-[5-[2,5-雙(二氟甲氧基)苯基]-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺 (80 g，141mmol)。在25℃下將所得溶液攪拌4小時。藉由過濾來收集固體。將固體添加至1 L燒瓶中，並且添加H2 O (200 mL)。隨攪拌逐滴添加飽和NaHCO3 水溶液，直至溶液達到pH~8。藉由過濾來收集固體，用水洗滌並乾燥，得到55 g (89%)淡黃色固體狀N-[3-[2,5-雙(二氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺。1 H NMR (300 MHz, CD3 OD) δ 9.08 (dd,J = 7.2, 1.5 Hz, 1H), 8.65 - 8.61 (m, 2H), 8.28 (s, 1H), 7.46 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.40 (d,J = 3.0 Hz, 1H), 7.34 (dd,J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 7.19 (dd,J = 6.7, 4.4 Hz, 1H), 6.87 (t,J = 73.7 Hz, 1H), 6.73 (t,J = 73.7 Hz, 1H)。實例 1 N-(3-(5-((1R,2R)-2-氰基環丙基)-2-(二氟甲氧基)苯基)-1-(2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
向N-(3-(5-((1R,2R)-2-氰基環丙基)-2-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(中間物4，100 mg，0.230 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加Cs2 CO3 (160 mg，0.491 mmol)。此後添加2-溴-N,N-二甲基乙醯胺(80 mg，0.482 mmol)。在60℃油浴中將所得混合物攪拌30分鐘。在減壓下濃縮所得混合物。藉由在矽膠上進行急驟層析來純化殘餘物，用二氯甲烷/甲醇(8% MeOH)溶析，得到20.9 mg (17%)白色固體狀N-(3-(5-((1R,2R)-2-氰基環丙基)-2-(二氟甲氧基)苯基)-1-(2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺。LC/MS (方法A, ESI): [M+H]+ = 521.3, RT = 1.50 min；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.76 (s, 1H), 9.35 (dd,J = 6.8, 1.6 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.65 (dd,J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 3H), 7.29 (dd,J = 7.0, 4.2 Hz, 1H), 7.23 (t,J = 73.2 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.84 - 2.80 (m, 1H), 2.12 - 2.09 (m, 1H), 1.66 - 1.61 (m, 1 H), 1.54 - 1.50 (m, 1H)。實例 2 N-[3-[2-(二氟甲氧基)-5-碘基苯基-1-[(二甲基胺甲醯基)甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
向N-[3-[2-(二氟甲氧基)-5-碘基苯基-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(中間物3，160 mg，0.322 mmol)於DMF (4.0 mL)中之溶液中添加Cs2 CO3 (210 mg，0.645 mmol)。向此混合物中添加2-溴-N,N-二甲基乙醯胺(107 mg，0.645 mmol)。在60℃油浴中將所得溶液攪拌4小時。使反應混合物分配在水與乙酸乙酯之間。用乙酸乙酯(2×)萃取水相。合併有機層，相繼用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並且在減壓下濃縮。使殘餘物通過矽膠短墊，用二氯甲烷/甲醇(90/10)溶析。合併適當溶析份，且在減壓下濃縮。藉由在以下條件下進行Prep-HPLC來進一步純化粗產物：管柱：SunFire Prep C18 OBD管柱，19*150 mm 5 um 10 nm；移動相：水(0.1% FA)及ACN (25.0% ACN直至44.0%，12分鐘)；偵測器，UV 254/220 nm，獲得24.1 mg (13%)白色固體狀N-[3-[2-(二氟甲氧基)-5-碘基苯基-1-[(二甲基胺甲醯基)甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺。LC/MS (方法B, ESI): [M+H]+ = 582.2, RT = 2.92；1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 9.11 (dd,J = 6.8, 1.6 Hz, 1H), 8.67 (dd,J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.02 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.90 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.24 - 7.21 (m, 2H), 6.82 (t,J = 73.6 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.03 (s, 3H)。實例 3 2-胺基-N-(3-(5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基)-1-(2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺 步驟1：N-[3-([3-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-1-[(二甲基胺甲醯基)甲基]-1H-吡唑-4-基]胺甲醯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]胺基甲酸三級丁酯之合成
向N-[3-([3-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基]胺甲醯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]胺基甲酸三級丁酯(200 mg，0.385 mmol)於DMF (5.0 mL)中之溶液中添加Cs2 CO3 (251 mg，0.770 mmol)及2-溴-N,N-二甲基乙醯胺(63.0 mg，0.379 mmol)。在60℃油浴中將反應混合物攪拌16小時。在減壓下濃縮所得混合物。藉由在矽膠上進行急驟層析來純化殘餘物，用二氯甲烷/甲醇(95/5)溶析。合併適當溶析份並且在減壓下濃縮，得到200 mg (86%)黃色固體狀N-[3-([3-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-1-[(二甲基胺甲醯基)甲基]-1H-吡唑-4-基]胺甲醯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]胺基甲酸三級丁酯。LC/MS (方法H, ESI): [M+H]+ = 605.3, RT = 1.32 min。 步驟2：2-胺基-N-[3-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-1-[(二甲基胺甲醯基)甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺之合成
在室溫下將N-[3-([3-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-1-[(二甲基胺甲醯基)甲基]-1H-吡唑-4-基]胺甲醯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]胺基甲酸三級丁酯(100 mg，0.165 mmol)用HCl/二噁烷(2.0 mL，4 M)處理2小時。在減壓下濃縮所得混合物。藉由在以下條件下進行Prep-HPLC來純化粗產物：管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，5 um，19*150 mm；移動相：水(0.05% NH3 H2 O)及ACN (10% ACN直至45%，12分鐘)；偵測器，UV 220 nm，獲得27.4 mg (33%)白色固體狀2-胺基-N-[3-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-1-[(二甲基胺甲醯基)甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺。LC/MS (方法A, ESI): [M+H]+ = 505.2, RT = 1.58 min；1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.55 (s, 1H), 8.93 (dd,J = 6.8, 1.7 Hz, 1H), 8.36 (dd,J = 4.5, 1.5 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.62 (dd,J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.54 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.45 (J = 8.7 Hz, 1H), 7.26 (t,J = 73.2 Hz, 1H), 7.00 (dd,J = 6.6, 4.5 Hz, 1H), 6.57 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.87 (s, 3H)。實例 4 及實例 5 (R)-N-(3-(5-(1,2-二氟乙基)-2-(二氟甲氧基)苯基)-1-(2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺及(S)-N-(3-(5-(1,2-二氟乙基)-2-(二氟甲氧基)苯基)-1-(2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺 步驟1：N-[3-[2-(二氟甲氧基)-5-(1,2-二羥基乙基)苯基]-1-[(二甲基胺甲醯基)甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺之合成
向N-[3-[2-(二氟甲氧基)-5-乙烯基苯基]-1-[(二甲基胺甲醯基)甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(1.70 g，3.53 mmol)於四氫呋喃(20 mL)及水(10 mL)中之溶液中添加OsO4 (1.82 g，7.16 mmol)及NMO (831 mg，7.09 mmol)。在室溫下將所得溶液攪拌2小時。用30 mL H2 O稀釋所得溶液。用3×50 mL二氯甲烷萃取所得溶液。合併有機層，用鹽水洗滌，乾燥，並且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上進行急驟層析來純化殘餘物，用二氯甲烷/甲醇(9/1)溶析。合併適當溶析份並且在減壓下濃縮，得到700 mg (38%)棕色固體狀N-[3-[2-(二氟甲氧基)-5-(1,2-二羥基乙基)苯基]-1-[(二甲基胺甲醯基)甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺。 步驟2：N-[3-[5-(1,2-二氟乙基)-2-(二氟甲氧基)苯基]-1-[(二甲基胺甲醯基)甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺之合成
向N-[3-[2-(二氟甲氧基)-5-(1,2-二羥基乙基)苯基]-1-[(二甲基胺甲醯基)甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(300 mg，0.582 mmol)於二氯甲烷中之溶液中添加DAST (374 mg，2.32 mmol)。在室溫下，在氮氣下將反應混合物攪拌2小時。隨後藉由添加10 mL水來淬滅反應物。用碳酸氫鈉水溶液(10%)將溶液之pH值調節至7。用3×10 mL二氯甲烷萃取所得混合物，且合併有機層並且在減壓下濃縮。藉由在以下條件下進行Prep-HPLC來純化粗產物：管柱：XBridge BEH130 Prep C18 OBD管柱，19*150 mm 5 um；移動相：水(0.05% NH3 H2 O)及ACN (30% ACN直至34%，7分鐘)；偵測器，UV 254/220 nm，獲得100 mg外消旋混合物。藉由在以下條件下進行對掌性Prep-HPLC來分離外消旋混合物：管柱：CHIRALPAK IA，2.12* 15 cm，5 um；移動相：己烷/DCM=5/1及乙醇(保持50.0%乙醇，13分鐘)；流速16 mL/min，偵測器，UV 220/254 nm，得到兩種溶析份： 異構體1：在7.15分鐘溶析，12.4 mg (4%)白色固體狀N-[3-[5-(1,2-二氟乙基)-2-(二氟甲氧基)苯基]-1-[(二甲基胺甲醯基)甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺。LC/MS (方法A, ESI): [M+H]+ = 520.2, RT = 1.70 min；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.72 (s, 1H), 9.34 (dd,J = 7.0, 1.4 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.66 (dd,J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.65 - 7.61 (m, 2H), 7.51 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (t,J = 73.2 Hz, 1H), 7.29 (dd,J = 7.0, 4.2 Hz, 1H), 6.11 - 5.84 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.88 - 4.68 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.89 (s, 3H)。 異構體2：在9.66分鐘時溶析，13.7 mg (5%)白色固體狀N-[3-[5-(1,2-二氟乙基)-2-(二氟甲氧基)苯基]-1-[(二甲基胺甲醯基)甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺。LC/MS (方法A, ESI): [M+H]+ = 520.2, RT = 1.70 min；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.72 (s, 1H), 9.34 (dd,J = 7.0, 1.4 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.66 (dd,J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.65 - 7.61 (m, 2H), 7.51 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (t,J = 73.2 Hz, 1H), 7.29 (dd,J = 7.0, 4.2 Hz, 1H), 6.11 - 5.84 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.88 - 4.68 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.89 (s, 3H)。實例 6 N-(3-(2-(二氟甲氧基)-5-(二氟甲基)苯基)-1-(2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺 步驟1：N-[3-[5-(1,1-二氟-2-側氧基-2-苯基乙基)-2-(二氟甲氧基)苯基]-1-[(二甲基胺甲醯基)甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺之合成
在氮氣下向N-[3-[5-溴-2-(二氟甲氧基)苯基]-1-[(二甲基胺甲醯基)甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(50.0 mg，0.0936 mmol)於甲苯(5.0 mL)中之溶液中添加2,2-二氟-1-苯基乙-1-酮(29.0 mg，0.186 mmol)、[2-(2-胺基苯基)苯基](氯)鈀:三環己基磷烷(12.0 mg，0.0203 mmol)及K3 PO4 (80.0 mg，0.377 mmol)。在100℃油浴中將所得溶液攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫。在減壓下濃縮所得混合物。藉由在矽膠上進行急驟層析來純化殘餘物，用二氯甲烷/甲醇(92/8)溶析，得到23 mg (40%)淡黃色固體狀N-[3-[5-(1,1-二氟-2-側氧基-2-苯基乙基)-2-(二氟甲氧基)苯基]-1-[(二甲基胺甲醯基)甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺。LC/MS (方法I, ESI): [M+H]+ = 610.3, RT = 1.11 min。 步驟2：N-[3-[2-(二氟甲氧基)-5-(二氟甲基)苯基]-1-[(二甲基胺甲醯基)甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺之合成
向N-[3-[5-(1,1-二氟-2-側氧基-2-苯基乙基)-2-(二氟甲氧基)苯基]-1-[(二甲基胺甲醯基)甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(230 mg，0.377 mmol)於甲苯(30 mL)及水(5.0 mL)中之溶液中添加氫氧化鉀(43.0 mg，0.766 mmol)。在100℃油浴中將所得溶液攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫。用50 mL H2 O稀釋所得溶液。用2×30 mL二氯甲烷萃取所得溶液，且合併有機層並經無水硫酸鈉乾燥，並且在減壓下濃縮。使殘餘物通過矽膠短墊，用二氯甲烷/甲醇(95/5)溶析。合併適當溶析份，且在減壓下濃縮。藉由在以下條件下進行Prep-HPLC來進一步純化殘餘物：管柱：XBridge BEH130 Prep C18 OBD管柱，19*150 mm 5 um；移動相：水(0.05% NH4 OH)及ACN (29.0% ACN直至42.0%，7分鐘)；偵測器，uv 254/220 nm，獲得23.7 mg (12%)白色固體狀N-[3-[2-(二氟甲氧基)-5-(二氟甲基)苯基]-1-[(二甲基胺甲醯基)甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺。LC/MS (方法A, ESI): [M+H]+ = 506.3, RT = 1.52 min。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.74 (s, 1H), 9.35 (dd,J = 6.8, 1.6 Hz, 1H), 8.68 (s,1H), 8.66 (dd,J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.79 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.59 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (dd,J = 7.2, 4.4 Hz, 1H), 7.39 (t,J = 73.0 Hz, 1H), 7.14 (t,J = 55.8 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.89 (s, 3H)。實例 7 N-(3-(5-(2,2-二氟乙基)-2-(二氟甲氧基)苯基)-1-(2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
在氮氣下向N-[3-[2-(二氟甲氧基)-5-(2-側氧基乙基)苯基]-1-[(二甲基胺甲醯基)甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(90.0 mg，0.181 mmol)於0℃二氯甲烷(2.0 mL)中之溶液中添加DAST (84 mg，0.521 mmol)。在室溫下將所得溶液攪拌2小時。在減壓下濃縮所得混合物。藉由在以下條件下進行Prep-HPLC來純化粗產物：管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，5 um，19*150 mm；移動相：水(0.05% NH3 H2 O)及ACN (10% ACN直至45%，12分鐘)；偵測器，UV 220 nm。獲得27.4 mg產物並且在減壓下濃縮，得到36.2 mg (39%)白色固體狀N-[3-[5-(2,2-二氟乙基)-2-(二氟甲氧基)苯基]-1-[(二甲基胺甲醯基)甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺。LC/MS (方法C, ESI): [M+H]+ = 520.2, RT = 1.89 min；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.72 (s, 1H), 9.34 (dd,J = 6.8, 1.6 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.64 (dd,J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.49 - 7.47 (m, 2H), 7.41 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 (dd,J = 7.0, 4.2 Hz, 1H), 7.25 (t,J = 73.6 Hz, 1H), 6.46 - 6.09 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.26 - 3.19 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.88 (s, 3H)。實例 8 N-(3-(2-(二氟甲氧基)-5-(4-(二甲基胺甲醯基)苯氧基)苯基)-1-(2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
向N-[3-[2-(二氟甲氧基)-5-[4-(二甲基胺甲醯基)苯氧基]苯基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(中間物6，150 mg，0.281 mmol)於DMF (4.0 mL)中之溶液中添加Cs2 CO3 (183 mg，0.562 mmol)及2-溴-N,N-二甲基乙醯胺(69.0 mg，0.416 mmol)。在25℃下將反應混合物攪拌2小時。在減壓下濃縮所得混合物。藉由在矽膠上進行急驟層析來純化殘餘物，用二氯甲烷/甲醇(93/7)溶析，得到22.0 mg (13%)白色固體狀N-[3-[2-(二氟甲氧基)-5-[4-(二甲基胺甲醯基)苯氧基]苯基]-1-[(二甲基胺甲醯基)甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺。LC/MS (方法A, ESI): [M+H]+ = 619.3, RT = 1.50 min；1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.78 (s, 1H), 9.35 (dd,J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 8.70 (dd,J = 4.4, 1.7 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.49 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.42 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 7.32 - 7.27 (m, 2H), 7.19 (t,J = 73.8 Hz, 1H), 7.18 (d,J = 3.0 Hz, 1H), 7.07 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.94 (s, 6H), 2.86 (s, 3H)。實例 9 N-(3-(2-(二氟甲氧基)-5-(2-氟乙基)苯基)-1-(2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺 步驟1：N-[3-[2-(二氟甲氧基)-5-(丙-2-烯-1-基)苯基]-1-[(二甲基胺甲醯基)甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺之合成
在氮氣下向N-[3-[5-溴-2-(二氟甲氧基)苯基]-1-[(二甲基胺甲醯基)甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(6.00 g，11.23 mmol)於1,4-二噁烷(100 mL)中之溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(丙-2-烯-1-基)-1,3,2-二氧雜硼戊環(3.02 g，18.0 mmol，1.600當量)、Pd(dppf)Cl2 二氯甲烷(459 mg，0.562 mmol)及Cs2 CO3 (6.60 g，20.3 mmol)於水(20 mL)中之溶液。在85℃下將所得溶液攪拌3小時。在減壓下濃縮所得混合物。藉由在矽膠上進行急驟層析來純化殘餘物，用二氯甲烷/甲醇(32/1)溶析，得到4.10 g (74%)棕色固體狀N-[3-[2-(二氟甲氧基)-5-(丙-2-烯-1-基)苯基]-1-[(二甲基胺甲醯基)甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺。LC/MS (方法L, ESI): [M+H]+ = 496.1, RT = 0.83 min。 步驟2：N-[3-[2-(二氟甲氧基)-5-(2,3-二羥基丙基)苯基]-1-[(二甲基胺甲醯基)甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺之合成
向N-[3-[2-(二氟甲氧基)-5-(丙-2-烯-1-基)苯基]-1-[(二甲基胺甲醯基)甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(7.06 g，14.2 mmol)於四氫呋喃(140 mL)中之溶液中添加NMO (3.33 g，28.4 mmol)及水(70 mL)。此後在室溫下添加OsO4 (7.23 g，28.4 mmol)。在室溫下將所得溶液攪拌2小時。隨後藉由添加50 mL Na2 S2 O3 (飽和)來淬滅反應物。用乙酸乙酯(3×)萃取所得混合物。用水及鹽水洗滌所合併之有機相，經硫酸鈉乾燥並且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上進行急驟層析來純化殘餘物，用二氯甲烷/甲醇(10/1)溶析，獲得4.02 g (53%)淡黃色固體狀N-[3-[2-(二氟甲氧基)-5-(2,3-二羥基丙基)苯基]-1-[(二甲基胺甲醯基)甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺。LC/MS (方法H, ESI): [M+H]+ = 530.2, RT = 0.95 min。 步驟3：N-[3-[2-(二氟甲氧基)-5-(2-側氧基乙基)苯基]-1-[(二甲基胺甲醯基)甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺之合成
在0℃下向N-[3-[2-(二氟甲氧基)-5-(2,3-二羥基丙基)苯基]-1-[(二甲基胺甲醯基)甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(670 mg，1.27 mmol)於CH3 CN (15 mL)及水(3.0 mL)中之0℃溶液中添加NaIO4 (325 mg，1.52 mmol)。在室溫下將所得溶液攪拌隔夜。在減壓下濃縮所得混合物。使殘餘物分配在水與乙酸乙酯之間。用乙酸乙酯(2×)萃取水相。用鹽水洗滌所合併之有機相，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上進行急驟層析來純化殘餘物，用二氯甲烷/甲醇(92/8)溶析。合併適當溶析份並且在減壓下濃縮，得到482 mg (77%)黃色固體狀N-[3-[2-(二氟甲氧基)-5-(2-側氧基乙基)苯基]-1-[(二甲基胺甲醯基)甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺。LC/MS (方法H, ESI): [M+H]+ = 498.2, RT = 1.03 min。 步驟4：N-[3-[2-(二氟甲氧基)-5-(2-羥基乙基)苯基]-1-[(二甲基胺甲醯基)甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺之合成
向N-[3-[2-(二氟甲氧基)-5-(2-側氧基乙基)苯基]-1-[(二甲基胺甲醯基)甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(487 mg，0.979 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之0℃溶液中添加NaBH(OAc)3 (300 mg，1.42 mmol)。在室溫下將所得溶液攪拌3小時。在減壓下濃縮所得混合物。藉由在矽膠上進行急驟層析來純化殘餘物，用二氯甲烷/甲醇(93/7)溶析。合併所收集之溶析份並且在減壓下濃縮，獲得430 mg (88%)淡黃色固體狀N-[3-[2-(二氟甲氧基)-5-(2-羥基乙基)苯基]-1-[(二甲基胺甲醯基)甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺。LC/MS (方法H, ESI): [M+H]+ = 500.3, RT = 1.00 min。 步驟5：N-[3-[2-(二氟甲氧基)-5-(2-氟乙基)苯基]-1-[(二甲基胺甲醯基)甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺之合成
在室溫下，在氮氣下向N-[3-[2-(二氟甲氧基)-5-(2-羥基乙基)苯基]-1-[(二甲基胺甲醯基)甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(200 mg，0.400 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加二乙基(三氟-4-氫硫基)胺(96.6 mg，0.599 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌3小時。在減壓下濃縮所得混合物。藉由在矽膠上進行急驟層析來純化殘餘物，用二氯甲烷/甲醇(95/5)溶析。合併適當溶析份，且在減壓下濃縮。藉由在以下條件下進行Prep-HPLC來進一步純化粗產物：管柱：矽膠；移動相：H2 O (NH4 HCO3 )/CH3 CN=90/10在10分鐘內增至H2 O (NH4 HCO3 )/CH3 CN=50/50；偵測器，UV 254 nm，得到9.3 mg (5%)灰白色固體狀N-[3-[2-(二氟甲氧基)-5-(2-氟乙基)苯基]-1-[(二甲基胺甲醯基)甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺。LC/MS (方法A, ESI): [M+H]+ = 502.3, RT = 1.48 min；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.74 (s, 1H), 9.34 (dd,J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.65 (dd,J = 4.2, 1.4 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 (dd,J = 7.0, 4.2 Hz, 1H), 7.23 (t,J = 73.6 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.74 - 4.72 (m, 1H), 4.61 - 4.59 (m, 1H), 3.08 - 3.07 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 3.02 - 3.00 (m, 1H), 2.89 (s, 3H)。實例 10 及實例 11 (S)-N-(3-(5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基)-1-(1-(二甲基胺基)-1-側氧基丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺及(R)-N-(3-(5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基)-1-(1-(二甲基胺基)-1-側氧基丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N-[3-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(200 mg，0.494 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5.0 mL)中之溶液中添加2-溴-N,N-二甲基丙醯胺(133 mg，0.739 mmol)及Cs2 CO3 (323 mg，0.991 mmol)。在60℃油浴中將所得溶液攪拌16小時。在減壓下濃縮所得混合物。使殘餘物分配在乙酸乙酯與水之間。用乙酸乙酯(2×)萃取水相。用鹽水洗滌所合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在以下條件下進行Prep-HPLC來純化殘餘物：管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，5 um，19*150 mm；移動相：水(10 mmol/L NH4 HCO3 )及ACN (25.0% ACN直至65.0%，7分鐘)；偵測器，UV 220 nm，得到120 mg外消旋混合物。藉由在以下條件下進行對掌性Prep-HPLC來分離外消旋混合物：管柱：CHIRALPAK IF，2*25 cm，5 um；移動相：己烷及乙醇(保持50.0%乙醇，27分鐘)；偵測器，UV 220/254 nm，得到兩種溶析份： 異構體1 (第1峰)：在18.08分鐘溶析，40.0 mg (16%)白色固體狀N-[3-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-1-[1-(二甲基胺甲醯基)乙基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺，LC/MS (方法A, ESI): [M+H]+ = 504.2, RT = 1.65 min；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.76 (s, 1H), 9.35 (dd,J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 8.68 (dd,J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.64 (dd,J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.61 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.46 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (dd,J = 7.0, 4.2 Hz, 1H), 7.24 (t,J = 73.4 Hz, 1H), 5.65 (q,J = 6.8 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 1.60 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。 異構體2 (第2峰)：在22.84分鐘溶析，38.3 mg (15%)白色固體狀N-[3-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-1-[1-(二甲基胺甲醯基)乙基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺。LC/MS (方法A, ESI): [M+H]+ = 504.2, RT = 1.65 min；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.76 (s, 1H), 9.35 (dd,J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 8.68 (dd,J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.64 (dd,J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.61 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.46 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.30 (dd,J = 7.0, 4.2 Hz, 1H), 7.24 (t,J = 73.4 Hz, 1H), 5.65 (q,J = 6.8 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 1.60 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。實例 12 N-(3-(2-(二氟甲氧基)-5-((1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)氧基)苯基)-1-(2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺 步驟1：7-[4-(二氟甲氧基)-3-[1-[(二甲基胺甲醯基)甲基]-4-[吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-醯胺基]-1H-吡唑-3-基]苯氧基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-甲酸三級丁酯之合成
在氮氣下向N-[3-[5-溴-2-(二氟甲氧基)苯基]-1-[(二甲基胺甲醯基)甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(157 mg，0.294 mmol)於甲苯(10 mLl)中之溶液中添加Cs2 CO3 (115 mg，0.353 mmol)、t-BuBrettPhos (14.3 mg，0.0295 mmol)、Pd2 (烯丙基)2 Cl2 (5.38 mg，0.0148 mmol)及7-羥基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-甲酸三級丁酯(87.5 mg，0.351 mmol)。在100℃油浴中將所得溶液攪拌隔夜。在減壓下濃縮所得混合物。藉由在矽膠上進行急驟層析來純化殘餘物，用二氯甲烷/甲醇(10/1)溶析，得到150 mg (73%)黃色固體狀7-[4-(二氟甲氧基)-3-[1-[(二甲基胺甲醯基)甲基]-4-[吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-醯胺基]-1H-吡唑-3-基]苯氧基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-甲酸三級丁酯。TLC：Rf = 0.4; 乙酸乙酯/己烷= 4/1。 步驟2：N-[3-[2-(二氟甲氧基)-5-(1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基氧基)苯基]-1-[(二甲基胺甲醯基)甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺之合成
在室溫下將7-[4-(二氟甲氧基)-3-[1-[(二甲基胺甲醯基)甲基]-4-[吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-醯胺基]-1H-吡唑-3-基]苯氧基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-甲酸三級丁酯(150 mg，0.213 mmol)用HCl/1,4-二噁烷(5.0 mL，4 M)處理1小時。在減壓下濃縮所得混合物。藉由在以下條件下進行Prep-HPLC來純化粗產物：管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，5 um，19*150 mm；移動相：水(0.05% NH3 H2 O)及ACN (15.0% ACN直至55.0%，10分鐘)；偵測器，UV 254/220 nm，獲得120 mg (93%)白色固體狀N-[3-[2-(二氟甲氧基)-5-(1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基氧基)苯基]-1-[(二甲基胺甲醯基)甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺。LC/MS (方法E, ESI): [M+H]+ = 603.3, RT = 2.27 min；1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.74 (s, 1H), 9.35 (dd,J = 6.9, 1.5 Hz, 1H), 8.68 (dd,J = 4.4, 1.7 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.43 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.33 (dd,J = 7.2, 4.2 Hz, 1H), 7.18 (dd,J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.13 (t,J = 73.8 Hz, 1H), 7.06 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 (d,J = 3.0 Hz, 1H), 6.82 (dd,J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.75 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.93 (t,J = 5.7 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.65 (t,J = 5.7 Hz, 2H)。實例 13 N-(3-(2-(二氟甲氧基)-5-乙烯基苯基)-1-(2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
在氮氣下向N-[3-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-1-[(二甲基胺甲醯基)甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(1.30 g，2.65 mmol)於二噁烷(30 mL)中之溶液中添加乙烯基三氟硼酸鉀(389 mg，2.90 mmol)、K2 CO3 (612 mg，4.43 mmol)、Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (197 mg，0.241 mmol)及水(4.0 mL)。在80℃油浴中將所得溶液攪拌4小時。在減壓下濃縮所得混合物。使殘餘物分配在水與乙酸乙酯之間。用乙酸乙酯(2×)萃取水相。用鹽水洗滌所合併之有機相，乾燥並且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上進行急驟層析來純化殘餘物，用乙酸乙酯溶析，得到574 mg (45%)白色固體狀N-[3-[2-(二氟甲氧基)-5-乙烯基苯基]-1-[(二甲基胺甲醯基)甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺。LC/MS (方法F, ESI): [M+H]+ = 482.3, RT = 1.39 min；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.77 (s, 1H), 9.35 (dd,J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.62 (dd,J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.69 (dd,J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.62 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.41 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (dd,J = 6.7, 4.4 Hz, 1H), 7.27 (t,J = 73.6 Hz, 1H), 6.82 (dd,J = 17.6, 11.2 Hz, 1H), 5.87 (d,J = 17.6 Hz, 1H), 5.31 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.89 (s, 3H)。實例 14 N-(3-(5-環丙基-2-(二氟甲氧基)苯基)-1-(2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
向N-[3-[5-環丙基-2-(二氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(中間物5，100 mg，0.244 mmol)於DMF(10 mL)中之溶液中添加Cs2 CO3 (160 mg，0.491 mmol)。向此混合物中添加2-溴-N,N-二甲基乙醯胺(83 mg，0.500 mmol)。在60℃油浴中將所得溶液攪拌30分鐘。在減壓下濃縮所得混合物。藉由在矽膠上進行急驟層析來純化殘餘物，用二氯甲烷/甲醇(8% MeOH)溶析，獲得63.8 mg (53%)白色固體狀N-[3-[5-環丙基-2-(二氟甲氧基)苯基]-1-[(二甲基胺甲醯基)甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺。LC/MS (方法A, ESI): [M+H]+ = 496.2, RT = 1.64 min；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.74 (s, 1H), 9.35 (dd,J = 7.2, 4.0 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.65 (dd,J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 4H), 7.16 (t,J = 74.0 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.03 - 1.97 (m, 1H), 0.99 - 0.94 (m, 2H), 0.73 - 0.68 (m, 2H)。實例 15 N-(3-(5-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)-1-(2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
向粗N-[3-[5-溴-2-(二氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(中間物2，3.80 g，8.46 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(150 mL)中之溶液中添加Cs2 CO3 (8.30 g，25.5 mmol)及2-溴-N,N-二甲基乙醯胺(2.20 g，13.3 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌2小時，並且隨攪拌傾入1.0 L水中。藉由過濾來收集固體。藉由自乙酸乙酯中再結晶一次來純化粗產物，得到3.30 g (72%，兩個步驟)黃色固體狀N-[3-[5-溴-2-(二氟甲氧基)苯基]-1-[(二甲基胺甲醯基)甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺。LC/MS (方法D, ESI): [M+H]+ = 536.1, RT = 2.72 min。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ (ppm) 9.75 (s, 1H), 9.36 (dd,J = 7.2, 1.6, 1H), 8.71 - 8.69 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.76 (dd,J = 8.8, 2.4, 1H), 7.68 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.41 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (dd,J = 7.0, 4.2 Hz, 1H), 7.28 (t,J = 73.2 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.89 (s, 3H)。實例 16 N-(3-(5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基)-1-(2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
使用冰水浴將Cs2 CO3 (31 g，95 mmol)、N,N-二甲基甲醯胺(150 mL)及N-[3-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(25 g，62 mmol)之攪拌混合物冷卻至0℃。逐滴添加2-溴-N,N-二甲基乙醯胺(12.5 g，75.3 mmol)。2-溴-N,N-二甲基乙醯胺添加完畢後，移除冰浴，並且允許反應混合物升溫至室溫且在室溫下攪拌1.5小時。隨攪拌將反應混合物逐漸添加至2 L H2 O中。藉由過濾來收集沈澱物且在減壓下乾燥。向粗產物中添加MeOH (500 mL)，並且隨攪拌將混合物加熱至回流後維持0.5小時，隨後冷卻至室溫。藉由過濾來收集固體，隨後再添加500 mL MeOH，並且將混合物加熱至回流後維持30分鐘，隨後冷卻至室溫。藉由過濾來收集固體，得到標題化合物，HPLC純度為99.1%。將該反應(以25 g N-[3-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺之規模)重複4次，並且將來自4次操作之N-[3-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-1-[(二甲基胺甲醯基)甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺樣品(總計81 g，均＞99% HPLC純度)合併以進行結晶轉化。
將來自前一步驟之N-[3-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-1-[(二甲基胺甲醯基)甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(81 g，165mmol)置於1 L圓底燒瓶中，並且添加甲醇(400 mL)。在室溫下將混合物攪拌3天。藉由過濾來收集固體，並且在減壓下乾燥。由此獲得79.46 g (98%)黃色固體狀N-[3-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-1-[(二甲基胺甲醯基)甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺結晶物質。LC/MS (方法D, ESI): [M+H]+ = 490.2, RT = 2.63 min。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.77 (s, 1H), 9.36 (dd,J = 7.0, 1.4 Hz, 1H), 8.70 - 8.69 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.64 (dd,J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.57 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.47 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (dd,J = 7.0, 4.2 Hz, 1H), 7.27 (t,J = 73.2 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.89 (s, 3H)。實例 17 N-(3-(2,5-雙(二氟甲氧基)苯基)-1-(2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
使用冰水浴將1000 mL圓底燒瓶中之碳酸鉀(30 g，217 mmol)與N-[3-[2,5-雙(二氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(中間物7，60 g，137mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(400 mL)中之攪拌混合物冷卻至0℃。逐滴添加2-溴-N,N-二甲基乙醯胺(28 g，169 mmol，1.2當量)，隨後允許反應物升溫至室溫，並且在室溫下繼續攪拌隔夜。隨攪拌將反應混合物逐漸添加至4 L水中。藉由過濾來收集固體，隨後添加至2 L乙酸乙酯中，並且將混合物加熱至回流溫度並在此溫度下攪拌30分鐘。允許混合物冷卻至室溫並且在室溫下攪拌兩天。藉由過濾來收集固體。將固體分成相等的兩份並且添加至兩個5 L圓底燒瓶中。向兩個燒瓶中添加乙酸乙酯(各3 L)，並且將混合物加熱至回流。在回流溫度下將混合物攪拌30分鐘，隨後允許冷卻至室溫，隨後在室溫下攪拌48小時。藉由過濾來收集固體，並且在真空下乾燥，得到40 g (56%)白色固體狀N-[3-[2,5-雙(二氟甲氧基)苯基]-1-[(二甲基胺甲醯基)甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(HPLC純度99.0%)。
結晶轉化：將EtOAc (200 mL)添加至500 mL燒瓶中之68 g N-[3-[2,5-雙(二氟甲氧基)苯基]-1-[(二甲基胺甲醯基)甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(99.0% HPLC純度)中，並且在室溫下將混合物攪拌2天。過濾固體並且在室溫下在真空下乾燥6小時，得到結晶物質(64.8 g) (99.1% HPLC純度)。LC/MS (方法D, ESI): [M+H]+ = 522.2, RT = 2.62 min；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.77 (s, 1H), 9.36 (dd,J = 6.8, 1.6 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.67 (dd,J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.51 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.39 (dd,J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.31 (m, 2H), 7.30 (t,J = 73.6 Hz, 1H), 7.24 (t,J = 73.2 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.89 (s, 3H)。實例 18 N-(3-(2-(二氟甲氧基)-5-(3-(3-羥基-1-甲基氮雜環丁-3-基)苯氧基)苯基)-1-(2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺步驟1：3-[3-[4-(二氟甲氧基)-3-[4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基]苯基]-3-羥基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯之合成
在100℃下，在氮氣下將N-[5-[5-溴-2-(二氟甲氧基)苯基]-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(300 mg，0.518 mmol)、3-羥基-3-(3-羥基苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(275 mg，1.04 mmol)、[PdCl(烯丙基)]2 (7.58 mg，0.0207 mmol)、RockPhos (24.3 mg，0.0518 mmol)、Cs2 CO3 (337 mg，1.04 mmol)及甲苯(4480 mg，5.18 mL，48.6 mmol)之溶液攪拌16小時。在真空下濃縮所得混合物並且藉由在矽膠上進行急驟層析加以純化，用甲醇/二氯甲烷(0-10%)溶析。合併適當流份並且在減壓下濃縮，得到固體狀3-[3-[4-(二氟甲氧基)-3-[4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基]苯基]-3-羥基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯，229 mg (59%)。LC/MS (方法L, ESI): [M+H]+ = 764.2。 步驟2：N-(3-(2-(二氟甲氧基)-5-(3-(3-羥基氮雜環丁-3-基)苯氧基)苯基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺之合成
環境溫度下將3-[3-[4-(二氟甲氧基)-3-[4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基胺基)-2-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑-3-基]苯氧基]苯基]-3-羥基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(220 mg，0.288 mmol)、二氯甲烷(3830 mg，2.88 mL，45.1 mmol)及三氟乙酸(536 mg，0.360 mL，4.70 mmol)之溶液攪拌16小時。在真空下濃縮溶液並且未進行進一步純化便使用，得到N-(3-(2-(二氟甲氧基)-5-(3-(3-羥基氮雜環丁-3-基)苯氧基)苯基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(220 mg，113%)，LC/MS (方法X, ESI): [M+H]+ = 534.1。 步驟3：N-(3-(2-(二氟甲氧基)-5-(3-(3-羥基-1-甲基氮雜環丁-3-基)苯氧基)苯基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺之合成
在環境溫度下將N-[3-[2-(二氟甲氧基)-5-[3-(3-羥基氮雜環丁-3-基)苯氧基]苯基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(220 mg，0.326 mmol)、1,3,5-三噁烷(39.1 mg，0.434 mmol)、二氯甲烷(4320 mg，3.26 mL，50.9 mmol)、甲醇(516 mg，0.652 mL，15.8 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(207 mg，0.979 mmol)之溶液攪拌3小時。用水萃取所得懸浮液，並且未進行進一步純化便使用，得到N-(3-(2-(二氟甲氧基)-5-(3-(3-羥基-1-甲基氮雜環丁-3-基)苯氧基)苯基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(190 mg，100%)，LC/MS (方法X, ESI): [M+H]+ = 548.2。 步驟4：N-(3-(2-(二氟甲氧基)-5-(3-(3-羥基-1-甲基氮雜環丁-3-基)苯氧基)苯基)-1-(2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺之合成
在50℃下將N-[3-[2-(二氟甲氧基)-5-[3-(3-羥基-1-甲基-氮雜環丁-3-基)苯氧基]苯基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(190 mg，0.330 mmol)、N,N-二甲基甲醯胺(3110 mg，3.30 mL，42.6 mmol)、2-溴-N,N-二甲基-乙醯胺(65.7 mg，0.0469 mL，0.396 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(174 mg，0.230 mL，1.32 mmol)之溶液攪拌5天。在減壓下濃縮殘餘物，且藉由在以下條件下進行Prep-HPLC加以純化：管柱：Gemini NX C18 110A管柱，30×100 mm，10 um；移動相：水(0.1% NH4 OH)及ACN (20% ACN直至60%，15分鐘)；偵測器，UV 254/220 nm。合併適當流份且在減壓下濃縮，得到N-(3-(2-(二氟甲氧基)-5-(3-(3-羥基-1-甲基氮雜環丁-3-基)苯氧基)苯基)-1-(2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(2.4 mg，1%)。LC/MS (方法Y, ESI): [M+H]+ = 633.2, RT = 3.42 min。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.01 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 9.36 (dd, J = 7.0, 1.7 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.38 - 6.89 (m, 7H), 3.32 (s, 2H), 3.20 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.04 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.72 - 2.62 (m, 7H), 2.47 - 2.39 (m, 1H), 2.33 (p, J = 1.8 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H)。
使用與本文中之流程及實例中所描述之程序類似的程序來製備表1之以下代表性化合物。可能未描繪以下各化合物之絕對立體化學結構：因此，諸多結構可能出現不止一次，每一次表示一種單一立體異構體。 表1：本發明之例示性JAK抑制劑 酶分析 如下進行JAK酶分析：
藉由使用Caliper LabChip®技術(Caliper Life Sciences，Hopkinton，MA)監測來源於JAK3之肽(Val-Ala-Leu-Val-Asp-Gly-Tyr-Phe-Arg-Leu-Thr-Thr，在N末端上用5-羧基螢光素進行螢光標記)的磷酸化來量測經分離之重組JAK1及JAK2激酶結構域的活性。為了測定抑制常數(K i )，將化合物連續稀釋於DMSO中，並且添加至含有經純化之酶(1.5 nM JAK1或0.2 nM JAK2)、100 mM HEPES緩衝液(pH 7.2)、0.015% Brij-35、1.5 μM肽受質、ATP (25 μM)、10 mM MgCl2 、4 mM DTT之50 μL激酶反應物，最終DMSO濃度為2%。在22℃下，在384孔聚丙烯微量滴定板中將反應物培育30分鐘，隨後藉由添加25 μL含EDTA之溶液(100 mM HEPES緩衝液(pH 7.2)、0.015% Brij-35、150 mM EDTA)使其終止，產生50 mM之最終EDTA濃度。在激酶反應終止之後，使用Caliper LabChip® 3000，根據製造商之說明書來測定磷酸化產物之比例，呈佔總肽受質之分數的形式。隨後使用已針對ATP競爭性抑制加以改良之莫尼森緊密結合模型(Morrison tight binding model) (Morrison, J.F., Biochim. Biophys. Acta. 185:269-296 (1969)；William, J.W.及Morrison, J.F., Meth. Enzymol., 63:437-467 (1979))來確定K i 值[K i =K i,app / (1 + [ATP] /K m,app )]。代表性化合物之資料示於表2中。 如下進行細胞株中之JAK1途徑分析：
在為了量測JAK1依賴性STAT磷酸化而設計之基於細胞之分析中測定抑制劑效能(EC50 )。如以上所指出，在臨床前肺炎模型中，藉由阻斷Jak/Stat信號傳導途徑來抑制IL-4、IL-13及IL-9信號傳導可減輕气喘症狀(Mathew等人, 2001, J Exp Med 193(9): 1087-1096；Kudlacz等人, 2008, Eur J. Pharmacol 582(1-3): 154-161)。
在一種分析方法中，使用獲自美國典型菌種保藏中心(American Type Culture Collection，ATCC；Manassas，VA)之TF-1人類紅血球性白血病細胞來量測IL-13刺激下游之JAK1依賴性STAT6磷酸化。在用於分析中之前，使TF-1細胞在補充有0.5%炭/聚葡萄糖剝離型胎牛血清(FBS)、0.1 mM非必需胺基酸(NEAA)及1 mM丙酮酸鈉之OptiMEM培養基(Life Technologies，Grand Island，NY)中經受GM-CSF饑餓隔夜。在384孔板中之無血清OptiMEM培養基中使用300,000個細胞/孔進行分析。在第二種分析方法中，在實驗前一天將獲自ATCC之BEAS-2B人類支氣管上皮細胞以100,000個細胞/孔接種在96孔板中。在完全生長培養基(支氣管上皮細胞基礎培養基加強版bulletkit；Lonza；Basel，Switzerland)中進行BEAS-2B分析。
將測試化合物連續1:2稀釋於DMSO中，隨後在將要使用之前1:50稀釋於培養基中。將經稀釋之化合物添加至細胞，達成0.2%之最終DMSO濃度，並且在37℃下培育30分鐘(對於TF-1分析)或1小時(對於BEAS-2B分析)。隨後，如先前針對各個別批次所測定，用人類重組細胞因子在其個別EC90 濃度下刺激細胞。在37℃下用IL-13 (R&D Systems，Minneapolis，MN)将細胞刺激15分鐘。藉由直接添加10×溶解緩衝液(Cell Signaling Technologies，Danvers，MA)來終止TF-1細胞反應，而藉由移除培養基並且添加1×溶解緩衝液來停止BEAS-2B細胞培育。在-80℃下將所得樣品冷凍在諸板中。在細胞溶解物中，使用MesoScale Discovery (MSD)技術(Gaithersburg，MD)量測化合物介導之STAT6磷酸化抑制。EC50 值測定為相對於針對DMSO對照物所量測之濃度達成50% STAT磷酸化抑制所需之化合物濃度。代表性化合物之資料示於表2中。 表2：
無。

Claims (36)

  1. 一種式(I)化合物，(I) 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中： R1 為氫或CH3 ； R2 為鹵素、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基或-ORa ，其中R2 視情況由一或多個獨立地選自由以下各項組成之群的基團取代：鹵素、C1 -C3 烷基、氰基、羥基及側氧基； Ra 為C1 -C6 烷基、-苯基-CORb Rc 、-苯基-(3至6員雜環基)或3至11員雜環基，其中Ra 視情況由一或多個獨立地選自由以下各項組成之群的基團取代：鹵素、C1 -C3 烷基、氰基、羥基及側氧基； Rb 及Rc 各自獨立地為氫或CH3 ； R3 為氫或NH2 ； R4 為氫或CH3 ；且 R5 為氫或NH2 。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中R1 為氫。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中R1 為CH3 。
  4. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中R3 為氫。
  5. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中R4 及R5 各自為氫。
  6. 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中R1 、R3 、R4 及R5 各自為氫。
  7. 如申請專利範圍第1項至第6項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中R2為C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基或-ORa ，其中R2 視情況由一或多個獨立地選自由以下各項組成之群的基團取代：鹵素、C1 -C3 烷基、氰基、羥基及側氧基。
  8. 如申請專利範圍第1項至第6項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中R2 係選自由以下各項組成之群：鹵素、C1 -C6 鹵烷基及C1 -C6 鹵烷氧基。
  9. 如申請專利範圍第1項至第8項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中R2 係選自由以下各項組成之群：。
  10. 一種化合物，其係選自由以下1至18組成之群： 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。
  11. 一種化合物，其為：， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  12. 一種化合物，其為：， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  13. 一種化合物，其為：， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  14. 一種化合物，其為：， 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。
  15. 一種化合物，其為：， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  16. 一種化合物，其為：， 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。
  17. 一種化合物，其為：， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  18. 一種化合物，其為：， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  19. 一種化合物，其為：， 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。
  20. 一種化合物，其為：， 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。
  21. 一種化合物，其為：， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  22. 一種化合物，其為：， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  23. 一種化合物，其為：， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  24. 一種化合物，其為：， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  25. 一種化合物，其為：， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  26. 一種化合物，其為：， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  27. 一種醫藥組合物，其包含如申請專利範圍第1項至第26項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
  28. 一種如申請專利範圍第1項至第26項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體的用途，其係用於治療。
  29. 一種如申請專利範圍第1項至第26項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體的用途，其係用於治療炎性疾病。
  30. 一種如申請專利範圍第1項至第26項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體的用途，其係用於製備用以治療炎性疾病之藥物。
  31. 如申請專利範圍第1項至第26項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其係用於治療炎性疾病。
  32. 如申請專利範圍第29項至第31項中任一項之用途或化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中該炎性疾病為气喘。
  33. 治療患者之對抑制Janus激酶活性有反應之疾病或病狀或者減輕其嚴重程度的方法，該方法包含向該患者投與治療有效量之如申請專利範圍第1項至第26項中任一項之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽。
  34. 如申請專利範圍第33項之方法，其中該疾病或病狀為气喘。
  35. 如申請專利範圍第33項之方法，其中該Janus激酶為JAK1。
  36. 如上文所描述之發明。
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