JP4486817B2

JP4486817B2 - １，４−ジヒドロ−１，４−ジフェニルピリジン誘導体

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Publication number: JP4486817B2
Application number: JP2003554646A
Authority: JP
Inventors: ハイケ・ギーレン; フォルクハルト・ミン−ジャン・リ; ウルリッヒ・ローゼントレター; カール−ハインツ・シュレンマー; スヴェン・アラーハイリゲン; ケビン・ナッシュ; メアリー・フィッツジェラルド
Original assignee: Bayer Schering Pharma AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2001-12-20
Filing date: 2002-12-09
Publication date: 2010-06-23
Anticipated expiration: 2022-12-09
Also published as: AU2002361992A1; EP1458682B1; CA2470813A1; JP2005517666A; US20050165014A1; DE60214428T2; DE60214428D1; US7199136B2; EP1458682A1; ES2271365T3; WO2003053930A1

Description

発明の詳細な説明

本発明は、新規の１,４−ジヒドロ−１,４−ジフェニルピリジン誘導体、その製造方法、および特に慢性閉塞性肺疾患のための医薬におけるその使用に関する。

繊維状タンパク質エラスチンは、ある種の組織、例えば動脈、ある種の靱帯、および肺において、全てのタンパク質含量の相当なパーセンテージを含む。エラスチンは、エラスターゼとして分類される一定の酵素群によって加水分解されるか、または破壊される。ヒト白血球エラスターゼ(HLE, EC 3.4.21.37)はまた、ヒトの好中球エラスターゼ(ＨＮＥ)としても知られており、グリコシル化された強塩基性セリンプロテアーゼであり、ヒトの多形核白血球(ＰＭＮ)のアズール親和性顆粒中で見出される。ＨＮＥは活性化されたＰＭＮから放出され、急性および慢性の炎症性疾患の病因となっていると推定されている。ＨＮＥは、エラスチンを含む広範囲のマトリックスタンパク質を分解し得、そして結合組織に対するこれらの作用に加えて、ＨＮＥは、ＩＬ−８遺伝子発現の上方制御、浮腫形成、粘液腺過形成、および粘液過分泌を含む、広範囲の炎症性作用を有する。ＨＮＥが役割を果たすと考えられている肺疾患は、肺線維症、肺炎、急性呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、喫煙誘発性肺気腫を含む肺気腫、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、および嚢胞性線維症を含む。ＨＮＥはまた、リウマチ性関節炎、アテローム性硬化症、脳外傷、癌、および好中球関与を伴う関連疾患においても原因となっていると推定されている。従って、ＨＬＥ活性の阻害剤が、幾つかの炎症性疾患、特に慢性閉塞性肺疾患の処置に有用である可能性があり得る [R.A. Stockley, Neutrophils and protease/antiprotease imbalance, Am. J. Respir. Crit. Care 160, S49-S52 (1999)]。

ヌクレオチドを含む化合物の送達に有用な特定のカチオン性両親媒性１,４−ジヒドロピリジンは、WO-A1-01/62946 で開示されている。６−アミノ−１,４−ビス(４−クロロフェニル)−５−シアノ−２−メチル−１,４−ジヒドロ−３−ピリジンカルボン酸エチルは、A.W. Erian et al., Pharmazie 53 (11), 748-751 (1998) に記載されたように、合成され、可能性のある抗菌性活性を試験されている。

本発明は、一般式(Ｉ)：

[式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^８、Ｒ^９、およびＲ^１０は、互いに独立に、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルカノイル、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アシルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニルアミノ、カルボキシル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニル、またはフェニルを表し、
ここで、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルカノイル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、モノ−もしくはジ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、およびＣ_１−Ｃ_６−アシルアミノは、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルアミノからなる群から選択される、１から３個の同一のもしくは異なる基で、さらに置換され得；
Ｒ^４は、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、トリフルオロメチル、またはフェニルを表し；
Ｒ^５は、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル｛ここで、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルアミノからなる群から選択される、１から３個の同一もしくは異なる基で置換され得る｝を表し；
Ｒ^６は、シアノ、アミノカルボニル、モノ−およびジ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルアミノカルボニル、カルボキシル、またはＣ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニルを表し、ここで、該アルコキシ部分は、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルアミノからなる群から選択される基でさらに置換され得るか、または
Ｒ^６は、式：

｛式中、Ｒ^６Ａは、水素およびＣ_１−Ｃ_６−アルキルからなる群から選択される｝の部分を表し；
Ｒ^７は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、またはアミノを表し；
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、およびＸ^４は、互いに独立に、ＣＨまたはＮを表し、
ここで、環Ａは、０、１、または２個の窒素原子を含み；そして
Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、およびＹ^５は、互いに独立に、ＣＨまたはＮを表し、
ここで、環Ｂは、０、１、または２個の窒素原子を含む]の化合物に関する。

別の具体的態様において、本発明は、一般式(Ｉ)：
[式中、Ｒ^１は水素を表し；
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^９、およびＲ^１０は、互いに独立に、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルカノイル、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_４−ジアルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_４−アシルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、カルボキシル、メトキシカルボニル、またはエトキシカルボニルを表し、
ここで、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルカノイル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−ジアルキルアミノ、およびＣ_１−Ｃ_４−アシルアミノは、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、ジメチルアミノ、およびジエチルアミノからなる群から選択される、１から２個の同一もしくは異なる基でさらに置換され得；
Ｒ^４は、メチル、エチル、トリフルオロメチル、またはフェニルを表し；
Ｒ^５は、メチルまたはエチルを表し；
Ｒ^６は、シアノ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、カルボキシル、またはＣ_１−Ｃ_４−アルコキシカルボニルを表し、
ここで、アルコキシ部分は、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルアミノからなる群から選択される基で、さらに置換され得；
Ｒ^７は、水素、メチル、エチル、またはアミノを表し；
Ｒ^８は、水素を表し；
Ｘ^１、Ｘ^２、およびＸ^３は、ＣＨを表し；
Ｘ^４は、ＣＨまたはＮを表し；そして
Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、およびＹ^５は、ＣＨを表す]
の化合物に関する。

別の具体的態様において、本発明は、一般式(Ｉ)：
[式中、Ｒ^１とＲ^２は、水素を表し；
Ｒ^３は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、メチル、メトキシ、またはヒドロキシを表し；
Ｒ^４は、メチルまたはトリフルオロメチルを表し；
Ｒ^５は、メチルを表し；
Ｒ^６は、シアノ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、カルボキシル、メトキシカルボニル、またはエトキシカルボニルを表し；
Ｒ^７は、水素、メチル、またはアミノを表し；
Ｒ^８とＲ^９は、水素を表し；
Ｒ^１０は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、またはメチルを表し；
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、およびＸ^４は、ＣＨを表し；そして
Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、およびＹ^５は、ＣＨを表す]
の化合物に関する。

別の具体的態様において、本発明は、下記：

[式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^８、Ｒ^９、およびＲ^１０は、互いに独立に、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルカノイル、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アシルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニルアミノ、カルボキシル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニル、またはフェニルを表し、
ここで、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルカノイル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、モノ−もしくはジ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、およびＣ_１−Ｃ_６−アシルアミノは、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルアミノからなる群から選択される、１から３個の同一もしくは異なる基で、さらに置換され得；
Ｒ^４は、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、トリフルオロメチル、またはフェニルを表し；
Ｒ^５は、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルを表し；
Ｒ^６は、シアノ、カルボキシル、またはＣ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニルを表し、
ここで、アルコキシ部分は、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルアミノからなる群から選択される基でさらに置換され得；
そしてＲ^７は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、またはアミノを表す]の構造を有する一般式(Ｉ)に記載の化合物に関する。

別の具体的態様において、本発明は、Ｒ^３がシアノであって、それが１,４−ジヒドロピリジン環に対してパラ位に位置している、一般式(Ｉ)に記載の化合物に関する。
別の具体的態様において、本発明は、Ｒ^４がメチルである、一般式(Ｉ)に記載の化合物に関する。

別の具体的態様において、本発明は、Ｒ^５がメチルである、一般式(Ｉ)に記載の化合物に関する。
別の具体的態様において、本発明は、Ｒ^６がメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルである、一般式(Ｉ)に記載の化合物に関する。

別の具体的態様において、本発明は、Ｒ^７が、水素、メチル、またはアミノである、一般式(Ｉ)に記載の化合物に関する。
別の具体的態様において、本発明は、Ｒ^１０がトリフルオロメチルであって、それがＹ^２に結合している、一般式(Ｉ)に記載の化合物に関する。

本発明に記載の化合物はまた、塩、水和物および／または溶媒和物の形態で存在し得る。
生理学的に許容される塩が、本発明の内容に望ましい。

本発明に記載の生理学的に許容される塩は、非毒性の塩であって、一般的に、化合物(Ｉ)と、この目的のために慣用的に用いられる無機もしくは有機の塩基もしくは酸との反応によって得られる。化合物(Ｉ)の薬学的に許容される塩の非制限的な例は、アルカリ金属塩(例えばリチウム塩、カリウム塩、およびナトリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えばマグネシウム塩およびカルシウム塩)、第４級アンモニウム塩(例えばトリエチルアンモニウム塩)、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、二炭酸塩、二硫酸塩、二酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸塩、ラウリン酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシレート、吉草酸塩、および医薬目的のために用いられる別の塩を含む。

本発明の化合物またはその塩の水和物は、該化合物と水との化学量論的な組成物であり、例えば半水和物、一水和物、もしくは二水和物である。
本発明の化合物またはその塩の溶媒和物は、該化合物と溶媒との化学量論的な組成物である。

本発明は、本発明による化合物とそのそれぞれの塩の、各々のエナンチオマーまたはジアステレオマーと、対応するラセミ体またはジアステレオマーの混合物の両方を含む。さらに、上記の本発明による化合物の全ての可能な互変異体を含む。ジアステレオマーの混合物は、クロマトグラフィーによって、それぞれの異性体に分割され得る。ラセミ体は、キラル相でのクロマトグラフィーによって、または分割によって、それぞれのエナンチオマーに分割され得る。

本発明の内容において、置換基は、別記しない限り、一般的に、下記の意味を有する。
アルキルは、一般的に、１から６個の、好ましくは１から４個の炭素原子を有する、直鎖または分枝の炭化水素基を表す。非制限的な例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシルを含む。このことは、例えばアルコキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、およびアルコキシカルボニルアミノに適用される。

アシルまたはアルカノイルは、一般的に、結合位置にカルボニル基を有する、１から６個の、好ましくは１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝の炭化水素基を表す。非制限的な例は、ホルミル、アセチル、ｎ−プロピオニル、ｎ−ブチリル、イソブチリル、ピバロイル、ｎ−ヘキサノイルを含む。このことは、例えばアシルアミノに適用される。

アルキルアミノは、１個もしくは２個(独立に選択される)のアルキル置換基を有するアルキルアミノを表す。具体的に、かつ好ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノ、およびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノを表す。

アルキルアミノカルボニルは、１個もしくは２個(独立に選択される)のアルキル置換基を有する、アルキルアミノカルボニルを表す。具体的に、かつ好ましくは、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、ｎ−ペンチルアミノカルボニル、ｎ−ヘキシルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノ−カルボニル、およびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノカルボニルを表す。

Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、およびＸ^４ならびにＹ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、およびＹ^５が、ＣＨまたはＮを指す場合は、ＣＨはまた、環炭素原子を表し、置換基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３またはＲ^８、Ｒ^９、およびＲ^１０で、それぞれ置換されている。
結合の隣の記号＊は、分子中の結合部位を表す。

文字ＡとＢは、明確化の目的で、異なる環を示すために用いられ、全ての構造で示されているわけではない。

別の具体的態様において、本発明は、一般式(Ｉ)の化合物を合成する方法であって、
[Ａ]一般式(II)：

[式中、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、およびＹ^１からＹ^５は、上記の意味を有する]の化合物を、塩基の存在下で、一般式(III) および (IV)：

[式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＸ^１からＸ^４は、上記の意味を有し；
そしてＲ^１１は、シアノまたはＣ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニルを表す]の化合物と、三成分反応によって縮合させ、一般式(Ia)：

の化合物を得るか；または
[Ｂ]一般式(II) および (III) の化合物を、酸の存在下で、一般式(Ｖ)：

[式中、Ｒ^１２はＣ_１−Ｃ_６−アルキルを表す]の化合物と、三成分反応によって縮合させ、一般式(Ib)：

の化合物を得るか；または
[Ｃ]一般式(VI)：

[式中、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１２、およびＹ^１からＹ^５は、上記の意味を有し；そして
Ｒ^１３は、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルを表す]の化合物を、酸もしくは塩基の存在下で、一般式
(III) および (VII)：

[式中、Ｒ^４とＲ^５は上記の意味を有する]の化合物と、三成分反応によって縮合させ、一般式(Ic)：

の化合物を得るか；
の何れかを特徴とする方法に関する。
本方法は、下記のスキーム[Ａ]から[Ｃ]によって例示され得る。

スキーム[Ａ]から[Ｃ]

方法[Ａ]から[Ｃ]に適切な溶媒は、一般的に、反応条件下で変化しない慣用の有機溶媒である。これらは、エーテル(例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、ジオキサン、またはテトラヒドロフラン)、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、またはアルコール(例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、またはｔ−ブタノール)、または炭化水素(例えばペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、またはキシレン)、またはハロゲン化炭化水素(例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロメタン、またはクロロベンゼン)を含む。方法[Ｂ]および[Ｃ]においてはまた、酢酸を溶媒として用い得る。上記の溶媒の混合物を使用することもまた可能である。方法[Ａ]において望ましいのは、エタノール、またはｎ−プロパノールとジメチルスルホキシドの混合物である。方法[Ｂ]と[Ｃ]においては、酢酸またはジイソプロピルエーテルが望ましい。

方法[Ａ]および[Ｃ]に適切な塩基は、一般的に、無機塩基または有機塩基である。これらは、好ましくは、環状アミン(例えば、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、または４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン)、または(Ｃ_１−Ｃ_４)−トリアルキル−アミン(例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン)を含む。ピペリジンが望ましい。塩基は、一般式(II)の化合物１molに対して、０.１molから１０mol、好ましくは１molから３molの量で用いられる。

方法[Ｂ]および[Ｃ]に適切な酸は、一般的に、無機酸または有機酸である。これらは、好ましくは、カルボン酸(例えば酢酸もしくはトリフルオロ酢酸)、またはスルホン酸(例えばメタンスルホン酸もしくはｐ−トルエンスルホン酸)を含む。方法[Ｂ]および[Ｃ]に望ましいのは酢酸またはトリフルオロ酢酸である。酸は、一般式(Ｖ)および(VII)の化合物それぞれ１molに対して、０.２５molから１００molの量で用いられる。

方法[Ａ]から[Ｃ]は、一般的に、＋２０℃から＋１５０℃、好ましくは＋６０℃から＋１３０℃の温度範囲で行われる。
方法[Ａ]から[Ｃ]は、一般的に、常圧で行われる。しかしながら、昇圧または減圧で(例えば０.５から５barの範囲で)行うことも可能である。

一般式(II)の化合物は、一般式(VII)の化合物を、一般式(VIII)：

[式中、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、およびＹ^１からＹ^５は、上記の意味を有する]の化合物と、酸の、例えば酢酸またはｐ−トルエンスルホン酸の存在下で、水を除去した条件下で反応させることによって合成され得る。
一般式(VI)の化合物は、同様に合成され得る。
一般式(III)、(IV)、(Ｖ)、(VII)、および(VIII)の化合物は、それ自身既知であるか、または慣用の方法によって製造され得る。

驚くべきことに、本発明の化合物は、ヒト好中球エラスターゼ(ＨＮＥ)阻害活性を示し、従って、ＨＮＥ活性に関する疾患の処置のための医薬の製造に適切である。本発明の化合物は、従って、急性および慢性の炎症過程、例えばリウマチ性関節炎、アテローム性硬化症、および特に急性および慢性の肺疾患、例えば肺線維症、嚢胞性線維症、肺炎、急性呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、特に喫煙誘発性肺気腫を含む肺気腫、および慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)の、有効な処置を提供し得る。本発明の化合物はまた、脳の外傷、癌、および好中球の関与を伴う他の状態の処置を提供し得る。

本発明による式(Ｉ)の化合物は、従って、医薬の製造において、活性な化合物の成分として用いられ得る。医薬の製造において、それらは、慣用の製剤、例えば、既知の方法で、不活性な非毒性の薬学的に適切な賦形剤もしくは溶媒を用いて、錠剤、被覆錠剤、エアゾール、丸薬、顆粒、シロップ、乳液、懸濁液、および溶液に変換され得る。好ましくは、本発明による化合物は、ここで、とりわけ対応する医薬の適応に依存して、混合物全体におけるそれらの濃度が約０.５重量％から約９０重量％である量で、用いられる。

上記の製剤は、例えば活性な化合物を、上記の性質を有する溶媒および／または賦形剤で希釈することによって、適切であれば、さらに乳化剤または分散剤を、そして溶媒として水を用いる場合はあるいは有機溶媒を加えて、製造される。

投与は、慣用の方法で、好ましくは経口で、経皮で、または非経腸で、例えば舌で、頬で、静脈で、鼻で、直腸で、または吸入によって行われる。

ヒトの使用において、経口投与の場合では、０.００１から５０mg/kg、好ましくは０.０１mg/kgから２０mg/kgの投与量が推奨され得る。非経腸の投与、例えば静脈でまたは粘膜を介して、鼻で、頬で、または吸入で投与する場合では、０.００１mg/kgから０.５mg/kgの用量で用いることが推奨され得る。

この代わりに、適切ならば、体重または投与経路のタイプ、医薬に対する個体の応答、その製剤の方法および投与を行う時間もしくは間隔に依存して、上記の量から外れることも必要であり得る。従って、上記の最少量よりも少ない量で十分であり得る場合もある一方、上記の上限を超えなければならない場合もある。比較的大量の投与の場合において、１日の経過の中で、幾つかの区分された投与に分割することが推奨され得る。

Ａ. 生理活性の評価
本発明の化合物が好中球エラスターゼ活性を阻害する活性は、例えば下記のアッセイを用いて証明され得る。
Ｉ. ヒトの好中球エラスターゼ(ＨＮＥ)の in vitro アッセイ
アッセイの概要
アッセイ緩衝液：０.１ＭＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ緩衝液ｐＨ７.４, ０.５ＭＮａＣｌ, ０.１％(w/v) ウシ血清アルブミン；
アッセイ緩衝液中の適切な濃度(以下参照のこと)のＨＮＥ(１８Ｕ/mg 凍結乾燥物, #20927.01, SERVA Electrophoresis GmbH, Heidelberg, Germany)；
アッセイ緩衝液中の適切な濃度(以下参照のこと)の基質；
ＤＭＳＯ中の１０mM ストック溶液から、アッセイ緩衝液で希釈された適切な濃度の試験化合物.

実施例Ａ
蛍光発生ペプチド基質を用いたＨＮＥの in vitro 阻害(連続的シグナル読み取り, 384 MTP アッセイ方式)：
このプロトコルにおいて、エラスターゼ基質 MeOSuc−Ala−Ala−Pro−Val−AMC (#324740, Calbiochem-Novabiochem Corporation, Merck KgaA, Darmstadt, Germany) を用いる。試験溶液を、１０μｌの試験化合物希釈液と、２０μｌのＨＮＥ酵素希釈液(最終濃度：８〜０.４μＵ/ml, 通常２.１μＵ/ml)と、２０μｌの基質希釈液(最終濃度：１ｍＭ〜１μＭ, 通常２０μＭ)を混合することによって、それぞれ調製する。溶液を、０〜２時間(通常１時間)、３７℃でインキュベートする。酵素反応による遊離ＡＭＣの蛍光を３７℃で測定する(TECAN spectra fluor plus plate reader)。蛍光(励起３９５nm, 放出４６０nm)の強度は、エラスターゼ活性に比例する。ＩＣ_５０値は、ＲＦＵ−対−[Ｉ]プロットによって決定される。Ｋ_ｍとＫ_{ｍ(ａｐｐ.)}値は、Lineweaver-Burk プロットによって決定され、Dixon プロットによってＫ_ｉ値に変換される。

製剤例は、このアッセイにおいて、２０ｎＭ〜２０μＭの範囲のＩＣ_５０値を示した。代表的なデータを表１に示す。

実施例Ｂ
蛍光発生不溶性エラスチン基質を用いたＨＮＥの in vitro 阻害(非連続的シグナル読み取り, 96 MTP アッセイ方式)
このプロトコルにおいて、エラスターゼ基質であるエラスチン−フルオレセイン (#100620, ICN Biomedicals GmbH, Eschwege, Germany) を用いる。試験溶液を、３μｌの試験化合物希釈液と、７７μｌのＨＮＥ酵素希釈液(最終濃度：０.２２Ｕ/ml〜２.２ｍＵ/ml, 通常２１.７μＵ/ml)と、８０μｌの基質懸濁液(最終濃度：２mg/ml)を混合することによって調製する。懸濁液を、０〜１６時間(通常４時間)、３７℃で、緩やかに振盪しながらインキュベートする。酵素反応を停止するために、１６０μｌの０.１Ｍ酢酸を試験溶液に加える(最終濃度：５０mM)。ポリマーのエラスチン−フルオレセインを遠心分離によって沈殿させる (Eppendorf 5804 centrifuge, 3.000 rpm, 10分)。上清を新しいＭＴＰに移し、酵素反応による遊離ペプチド−フルオレセインの蛍光を測定する(BMG Fluostar plate reader)。蛍光(励起４９０nm, 放出５２０nm)の強度は、エラスターゼ活性に比例する。ＩＣ_５０値を、ＲＦＵ−対−[Ｉ]プロットによって決定する。

II. in vitro におけるＰＭＮエラスチン分解アッセイ
このアッセイは、ヒトの多形核細胞(ＰＭＮ)のエラスチン分解(elastolytic)の能力を決定し、好中球エラスターゼによる分解の割合を評価するために用いられる [cf. Z.W. She et al., Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 9, 386-392 (1993)]。
トリチウム標識したエラスチンの懸濁液を、ウェル当たり１０μｇで、９６ウェル・プレートにコートする。試験化合物および対照化合物[ZD-0892 (J. Med. Chem. 40, 1876-1885, 3173-3181 (1997), WO 95/21855) および α１プロテアーゼ阻害剤(α１ＰＩ)]を、適切な濃度で、ウェルに加える。ヒトのＰＭＮを、健康なドナーの末梢静脈血から分離し、培養培地に再度懸濁する。好中球を、ウェル当たり１×１０^６から１×１０^５細胞の範囲の濃度で、コートされたウェルに加える。ブタの膵臓のエラスターゼ(１.３μＭ)を、アッセイのポジティブ・コントロールとして用い、α１ＰＩ(１.２μＭ)を、好中球エラスターゼのポジティブな阻害剤として用いる。細胞のコントロールは、それぞれの適切な細胞密度での化合物を含まないＰＭＮである。細胞と化合物は、加湿インキュベーター中、３７℃で４時間インキュベートする。プレートを遠心分離し、細胞上清のみを回収する。上清を、９６ウェル Lumaplate(登録商標)(プレートを含む固形シンチラント(scintillant))の対応するウェルに、７５μｌの体積で移す。プレートを液体がウェル中に見られなくなるまで乾燥し、ウェル当たり３分間β−カウンターで測定する。

^３Ｈ−エラスチンのエラスチン分解の結果、上清のカウントが増大する。このエラスチン分解の阻害は、細胞コントロールからの、上清のトリチウムの減少を示す。α１ＰＩは、１.２μＭで８３.４６±３.９７％(平均値±標準誤差)の阻害 (３.６×１０^５細胞／ウェルでｎ＝３異なるドナー)を示す。ＩＣ_５０値は、対照化合物 ZD-0892 においては、４５.５０±７.７５nM(平均値±標準誤差)(３.６×１０^５細胞／ウェルでｎ＝２異なるドナー)を得る。

ZD-0892 は、α１ＰＩ阻害のデータに従って、ＰＭＮエラスターゼの選択的な阻害剤であることが示され、これらの結果は、ＰＭＮによるエラスチンの分解の大部分が、例えばマトリックスメタロプロテイナーゼ(ＭＭＰ)などのエラスチン分解酵素ではなく、好中球エラスターゼの放出によるものであることを示している。本発明の化合物は、この好中球エラスチン分解のＨＮＥ依存モデルにおける阻害活性で評価する。

III. ラットにおける急性肺損傷の in vivo モデル
ヒトの好中球エラスターゼ(ＨＮＥ)のラットの肺への点滴によって、急性肺損傷を引き起こす。この損傷の程度は、肺の出血を測定することによって評価され得る。

ラットを Hypnorm/Hypnovel/水で麻酔し、ＨＮＥもしくは生理食塩水を点滴するか、またはマイクロスプレーによって肺へ送達する。ＨＮＥを投与する前に、試験化合物を、静脈注射、経口胃管栄養法、または設定時間での吸入によって投与する。エラスターゼの投与から６０分後に、動物を麻酔薬(ペントバルビタールナトリウム(sodium pentobarbitone))の過剰投与によって殺し、肺を２mlのヘパリン処理リン酸緩衝食塩水(ＰＢＳ)で洗浄する。気管支肺胞洗浄(ＢＡＬ)液量を記録し、サンプルを氷上に置く。それぞれのＢＡＬサンプルを、９００r.p.m.で１０分間４〜１０℃で遠心分離する。上清を除き、細胞ペレットをＰＢＳ中に再度懸濁し、サンプルを再度スピンダウンする。上清を再度除き、細胞のペレットを１mlの０.１％臭化セチルトリメチルアンモニウム(ＣＴＡＢ)／ＰＢＳに再度懸濁し、細胞を溶解する。サンプルを血中成分をアッセイするまで冷凍する。出血アッセイの前に、サンプルを解凍し、混合する。１００μｌの各サンプルを、９６ウェル平底プレートの個々のウェルに入れる。全てのサンプルを２回試験する。１００μｌの０.１％ＣＴＡＢ／ＰＢＳをブランクとして含む。ウェルの内容物の吸光度を、分光光度計を用いて４１５nmで測定する。標準曲線を、０.１％ＣＴＡＢ／ＰＢＳ中の異なる濃度の血液の４１５nmのＯＤを測定することによって作成する。血液の含有値は、標準曲線(それぞれのプレートで含まれている)と比較することによって計算される。そして回収されたＢＡＬ液の容積で標準化する。

本発明の化合物を、ラットのＨＮＥ誘発性出血モデルにおいて、静脈で、経口で、または吸入で、その阻害活性を評価する。

Ｂ. 実施例
略号：
ｃ＝濃度；
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；
ＬＣ−ＭＳ＝液体クロマトグラフィー−質量分析；
ＮＭＲ＝核磁気共鳴；
ｔｌｃ＝薄相クロマトグラフィー.

ＬＣ−ＭＳ法：
溶媒Ａ：アセトニトリル；
溶媒Ｂ：０.３ｇ３０％ＨＣｌ／Ｌ水；
カラム・オーブン：５０℃；
カラム：Symmetry C18 2.1×150mm；

出発物質：
実施例１Ａ
４−[(３−ニトロフェニル)アミノ]−３−ペンテン−２−オン

３６.２４ｇ(３６２mmol)のアセチルアセトンと、１０.００ｇ(７２mmol)の３−ニトロアニリンと、１.２５ｇ(７.２mmol)の４−トルエンスルホン酸を、１００mlのトルエンに溶解する。反応混合物を Dean-Stark trap で終夜還流し、水を除去する。室温まで冷却した後、溶媒を真空で除去し、残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタンを溶出液として精製する。
収量：１２.０ｇ(７５％).
¹H-NMR (400MHz, DMSO): δ = 2.0 (s, 3H); 2.1 (s, 3H); 5.4 (s, 1H); 7.7 (m, 2H); 8.0 (m, 2H); 12.5 (s, 1H) ppm.

実施例２Ａ
４−｛[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ｝−３−ペンテン−２−オン

１５.５３ｇ(１５５mmol)のアセチルアセトンと、５.００ｇ(３１mmol)の３−トリフルオロメチルアニリンと、０.５３ｇ(３.１mmol)の４−トルエンスルホン酸を、５０mlのトルエンに溶解する。反応混合物を Dean-Stark trap で終夜還流し、水を除去する。室温まで冷却した後、溶媒をを真空下で除去し、残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物を溶出液として精製する。
収量：５.４６ｇ(７２％).
¹H-NMR (200MHz, DMSO): δ = 2.0 (s, 3H); 2.1 (s, 3H); 5.3 (s, 1H); 7.5 (m, 4H); 12.5 (s, 1H) ppm.

実施例３Ａ
(２Ｅ)−３−｛[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ｝−２−ブテン酸エチル

４.０ｇ(３１mmol)の３−オキソ酪酸エチルと、５.０ｇ(３１mmol)の３−トリフルオロメチルアニリンと、１.８６ｇ(３１mmol)の酢酸を、５０mlのトルエンに溶解する。反応混合物を Dean-Stark trap で終夜還流し、水を除去する。室温まで冷却した後、溶媒を真空で除去し、残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物を溶出液として精製する。
収量：２.２８ｇ(２７％).
¹H-NMR (300MHz, DMSO): δ = 1.2 (t, 3H); 2.0 (s, 3H); 4.1 (q, 2H); 4.8 (s, 1H); 7.5 (m, 4H); 10.4 (s, 1H) ppm.

実施例４Ａ
４−｛[３−(メチル)フェニル]アミノ｝−３−ペンテン−２−オン

２３.３６ｇ(２３３mmol)のアセチルアセトンと、５.００ｇ(４７mmol)の３−メチルアニリンと、０.８ｇ(４.７mmol)の４−トルエンスルホン酸を、５０mlのトルエンに溶解する。反応混合物を Dean-Stark trap で終夜還流し、水を除去する。室温まで冷却した後、溶媒を真空で除去し、残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物を溶出液として精製する。
収量：７.７ｇ(８７％).
¹H-NMR (300MHz, DMSO): δ = 2.0 (2 s, 6H); 2.3 (s, 3H); 5.2 (s, 1H); 7.0 (m, 3H); 7.2 (m, 1H) ppm.

実施例５Ａ
４−｛[３−ヨード−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ｝−３−ペンテン−２−オン

１.３８ｇ(１３.８mmol)のアセチルアセトンと、３.９５ｇ(１３.８mmol)の３−ヨード−５−トリフルオロメチルアニリンと、０.１ｇ(１.６mmol)の４−トルエンスルホン酸を、１５０mlのトルエンに溶解する。反応混合物を Dean-Stark trap で７時間還流し、水を除去する。室温まで冷却した後、懸濁液を濾過する。固体をエタノールから再結晶することによって精製する。
収量：１.８ｇ(３４％).
¹H-NMR (300MHz, DMSO): δ = 2.0 (s, 3H); 2.1 (s, 3H); 5.3 (s, 1H); 7.6 (s, 1H); 7.8 (s, 1H); 7.9 (s, 1H); 12.4 (s, 1H) ppm.

実施例６Ａ
４−(｛３−[(ジエチルアミノ)メチル]フェニル｝アミノ)−３−ペンテン−２−オン

１.００ｇ(９.９９mmol)のアセチルアセトンと、１.７８ｇ(９.９９mmol)の３−[(ジエチルアミノ)メチル]アニリンと、０.１５ｇ(２.５mmol)の４−トルエンスルホン酸を、１００mlのトルエンに溶解する。反応混合物を Dean-Stark trap で終夜還流し、水を除去する。０.０５ｇ(０.８３mmol)の４−トルエンスルホン酸を再度加え、混合物を終夜還流する。ｔｌｃコントロールが、幾らかの３−[(ジエチルアミノ)メチル]アニリンが残っていることを示したため、０.２ｇ(２mmol)のアセチルアセトンを加え、還流を４時間続ける。反応を完了させるために、０.６ml(９.９８mmol)の酢酸と、０.２ｇ(２mmol)のアセチルアセトンを加え、混合物を Dean-Stark trap で終夜還流する。室温まで冷却した後、溶媒を真空で除去し、残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン／メタノール混合物を溶出液として精製する。
収量：１.９７ｇ(７６％).
¹H-NMR (200MHz, CDCl₃): δ = 1.0 (t, 6H); 2.0 (s, 3H), 2.1 (s, 3H); 2.5 (q, 4H); 3.5 (s, 2H); 5.2 (s, 1H); 7.0 (m, 1H); 7.1-7.3 (m, 3H); 12.5 (s, 1H) ppm.

実施例７Ａ
４−｛[３−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ｝−３−ペンテン−２−オン

１.５７ｇ(１５.７mmol)のアセチルアセトンと、３.００ｇ(１５.７mmol)の３−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)アニリンと、０.１ｇ(１.６mmol)の４−トルエンスルホン酸を、１５０mlのトルエンに溶解する。反応混合物を Dean-Stark trap で７時間還流し、水を除去する。室温まで冷却した後、懸濁液を濾過する。固体をエタノールから再結晶することによって精製する。
収量：２.８ｇ(６０％).
¹H-NMR (300MHz, DMSO): δ = 2.0 (s, 3H); 2.1 (s, 3H); 3.8 (s, 3H); 5.3 (s, 1H); 7.1 (m, 3H); 12.4 (s, 1H) ppm.

実施例８Ａ
４−[(３−アミノ−５−トリフルオロメチルフェニル)アミノ]−３−ペンテン−２−オン

１.７１ｇ(１７.０mmol)のアセチルアセトンと、３.００ｇ(１７.０mmol)の３−アミノ−５−(トリフルオロメチル)フェニルアミンと、０.１ｇ(１.６mmol)の４−トルエンスルホン酸を、１５０mlのトルエンに溶解する。反応混合物を Dean-Stark trap で終夜還流し、水を除去する。室温まで冷却した後、溶媒を真空で除去し、残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物を溶出液として精製する。カラムクロマトグラフィーによって得られた固体をシクロヘキサンから再結晶する。
収量：０.３５ｇ(８％).
¹H-NMR (200MHz, DMSO): δ = 2.0 (s, 3H); 2.1 (s, 3H); 5.2 (s, 1H); 5.7 (s, 2 h); 6.5 (m, 2H); 6.6 (s, 1H); 12.4 (s, 1H) ppm.

製造例：
実施例１
(±)−５−アセチル−２−アミノ−４−(４−ブロモフェニル)−６−メチル−１−(３−ニトロフェニル)−１,４−ジヒドロ−３−ピリジンカルボン酸エチル

４.８ｇ(２１.８mmol)の実施例１Ａを、３０mlのエタノールに溶解し、４.０ｇ(２１.８mmol)の４−ブロモベンズアルデヒドと、２.４７ｇ(２１.８mmol)のシアノ酢酸エチルと、３.７１ｇ(４３.６mmol)のピペリジンを加える。反応混合物を終夜還流する。室温まで冷却した後、溶媒を真空で除去し、残渣を、シリカでのカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタンを溶出液として精製する。
収量：１.８ｇ(１７％).
¹H-NMR (300MHz, DMSO): δ = 1.2 (t, 3H); 1.9 (s, 3H); 2.2 (s, 3H); 4.0 (m, 2H); 4.9 (s, 1H); 6.8 (br.s, 2H); 7.3 (m, 2H); 7.5 (m, 2H); 7.8 (m, 2H); 8.2 (m, 1H); 8.4 (m, 1H) ppm.

実施例２
(−)−５−アセチル−２−アミノ−４−(４−ブロモフェニル)−６−メチル−１−(３−ニトロフェニル)−１,４−ジヒドロ−３−ピリジンカルボン酸エチル
実施例１のエナンチオマーは、キラルＨＰＬＣ[シリカ上に固定された、シラン修飾ポリ(Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシン−１−メンチルアミド)；250×20mm カラム]によって、イソヘキサン／酢酸エチル４：１を溶出液として分割した(流速：２０ml／分)。
[α]²⁰ = -97.6°(λ = 589 nm, メタノール, c = 456.5mg/100ml).
¹H-NMR 実施例１と同一である。

実施例３
(±)−５−アセチル−２−アミノ−４−(４−ブロモフェニル)−６−メチル−１−[３−(トリフルオロメチル)−フェニル]−１,４−ジヒドロ−３−ピリジンカルボン酸エチル

１５０mg(０.６２mmol)の実施例２Ａを２mlのエタノールに溶解し、１１４mg(０.６２mmol)の４−ブロモベンズアルデヒドと、７０mg(０.６２mmol)のシアノ酢酸エチルと、１０５mg(１.２３mmol)のピペリジンを加える。反応混合物を終夜撹拌しながら還流する。室温まで冷却した後、溶媒を真空で除去し、残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタンを溶出液として精製する。
収量：４３mg(１３％).
¹H-NMR (300MHz, DMSO): δ = 1.2 (t, 3H); 1.8 (s, 3H); 2.2 (s, 3H); 4.0 (m, 2H); 4.9 (s, 1H); 6.7 (br.s, 2H); 7.3 (m, 2H); 7.5 (m, 2H); 7.7 (m, 1H); 7.8 (m, 1H); 7.8 (m, 1H); 7.9 (m, 1H) ppm.

実施例４
(±)−５−アセチル−２−アミノ−４−(４−シアノフェニル)−６−メチル−１−[３−(トリフルオロメチル)−フェニル]−１,４−ジヒドロ−３−ピリジンカルボン酸エチル

１００mg(０.４１mmol)の実施例２Ａを２mlのエタノールに溶解し、５４mg(０.４１mmol)の４−シアノベンズアルデヒドと、４７mg(０.４１mmol)のシアノ酢酸エチルと、７０mg(０.８２mmol)のピペリジンを加える。反応混合物を終夜撹拌しながら還流する。室温まで冷却した後、溶媒を真空で除去し、残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタンを溶出液として精製する。
収量：２６mg(１４％).
¹H-NMR (400MHz, DMSO): δ = 1.2 (t, 3H); 1.8 (s, 3H); 2.2 (s, 3H); 4.0 (m, 2H); 5.0 (s, 1H); 6.7 (br.s, 2H); 7.5 (m, 2H); 7.7 (m, 1H); 7.8 (m, 4H); 7.9 (m, 1H) ppm.

実施例５および実施例６
(＋)および(−)−５−アセチル−２−アミノ−４−(４−シアノフェニル)−６−メチル−１−[３−(トリフルオロ−メチル)フェニル]−１,４−ジヒドロ−３−ピリジンカルボン酸エチル
実施例４のエナンチオマーは、キラルＨＰＬＣ[シリカ上に固定されたシラン修飾ポリ(Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシン−１−メンチルアミド)；250×20mm カラム]によって、イソヘキサン／酢酸エチル４：１を溶出液として分割する(２０ml／分)。
(＋)−エナンチオマー(実施例５)：
[α]²⁰ = +88.4° (λ = 589 nm, メタノール, c = 453.5mg/100ml).
(−)−エナンチオマー(実施例６)：
[α]²⁰ = -91.2° (λ = 589 nm, メタノール, c = 471.5mg/100ml).
実施例５および６の^１Ｈ−ＮＭＲは、実施例４と同一である。

実施例７
(±)−５−アセチル−４−(４−ブロモフェニル)−６−メチル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,４−ジヒドロ−３−ピリジンカルボン酸エチル

１５０mg(０.６２mmol)の実施例２Ａを２mlの酢酸に溶解し、１１４mg(０.６２mmol)の４−ブロモベンズアルデヒドと、６０mg(０.６２mmol)のプロピオン酸エチルを加える。反応混合物を終夜撹拌しながら還流する。室温まで冷却した後、溶媒を真空で除去し、残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタンを溶出液として精製する。
収量：５６mg(１８％).
¹H-NMR (300MHz, DMSO): δ=1.1 (t, 3H); 1.9 (s, 3H); 2.2 (s, 3H); 4.1 (m, 2H); 5.0 (s, 1H); 7.3 (m, 3H); 7.5 (m, 2H); 7.7 (m, 2H); 7.8 (m, 1H); 7.9 (s, 1H) ppm.

実施例８
(±)−５−アセチル−４−(４−シアノフェニル)−６−メチル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,４−ジヒドロ−３−ピリジンカルボン酸エチル

１００mg(０.４１mmol)の実施例２Ａを２mlの酢酸に溶解し、５４mg(０.４１mmol)の４−シアノベンズアルデヒドと、４０mg(０.４１mmol)のプロピオン酸エチルを加える。反応混合物を終夜撹拌しながら還流する。室温まで冷却した後、溶媒を真空で除去し、残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタンを溶出液として精製する。
収量：２０mg(１１％).
¹H-NMR (300MHz, DMSO): δ= 1.1 (t, 3H); 2.0 (s, 3H); 2.2 (s, 3H); 4.1 (m, 2H); 5.1 (s, 1H); 7.3 (s, 1H); 7.6 (m, 2H); 7.8 (m, 4H); 7.8 (m, 1H); 8.0 (s, 1H) ppm.

実施例９
(±)−５−アセチル−４−(４−シアノフェニル)−２,６−ジメチル−１−(３−メチルフェニル)−１,４−ジヒドロ−３−ピリジンカルボン酸エチル

１００mg(０.４６mmol)の(２Ｅ)−３−｛[３−(メチル)フェニル]アミノ｝−２−ブテン酸エチルと、７５mg(０.５７mmol)の４−シアノベンズアルデヒドと、３８mg(０.３８mmol)の２,４−ペンタンジオンと、８７mg(０.７６mmol)のトリフルオロ酢酸を、２mlのジイソプロピルエーテルに溶解する。反応混合物を終夜撹拌しながら還流する。室温まで冷却した後、溶媒を真空で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製する。
収量：１１mg(７％).
¹H-NMR (300MHz, DMSO): δ = 1.2 (t, 3H); 2.0 (s, 3H); 2.0 (s, 3H); 2.2 (s, 3H); 2.4 (s, 3H); 4.1 (q, 2H); 5.1 (s, 1H); 7.0 (m, 2H); 7.3 (m, 1H); 7.4 (m, 1H); 7.5 (m, 2H); 7.8 (m, 2H) ppm.

実施例１０
(±)−５−アセチル−４−(４−シアノフェニル)−２,６−ジメチル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,４−ジヒドロ−３−ピリジンカルボン酸エチル

１００mg(０.３７mmol)の実施例３Ａと、６０mg(０.４６mmol)の４−シアノベンズアルデヒドと、３１mg(０.３１mmol)の２,４−ペンタンジオンと、７０mg(０.６１mmol)のトリフルオロ酢酸を、２mlのジイソプロピルエーテルに溶解する。反応混合物を終夜撹拌しながら還流する。室温まで冷却した後、溶媒を真空で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製する。
収量：７mg(５％).
¹H-NMR (300MHz, DMSO): δ = 1.2 (t, 3H); 1.9 (s, 3H); 2.0 (s, 3H); 2.3 (s, 3H); 4.1 (q, 2H); 5.1 (s, 1H); 7.5 (m, 2H); 7.6 (m, 1H); 7.7 (m, 1H); 7.8 (m, 3H); 7.9 (m, 1H) ppm.

実施例１１
５−アセチル−２−アミノ−４−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)−６−メチル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,４−ジヒドロ−３−ピリジンカルボン酸エチル

１００mg(０.４１mmol)の実施例２Ａを２mlのエタノールに溶解し、７２mg(０.４１mmol)の４−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドと、４７mg(０.４１mmol)のシアノ酢酸エチルと、７０mg(０.８２mmol)のピペリジンを加える。反応混合物を終夜撹拌しながら還流する。室温まで冷却した後、溶媒を真空で除去し、残渣を、シリカでのカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタンを溶出液として精製する。
収量：４６mg(２２％).
¹H-NMR (300MHz, DMSO): δ = 1.2 (t, 3H); 1.9 (s, 3H); 2.2 (s, 3H); 4.0 (m, 2H); 5.0 (s, 1H); 6.8 (br. s, 2H); 7.5 (m, 2H); 7.7 (m, 3H); 7.7 (m, 1H); 7.8 (m, 1H); 7.9 (m, 1H) ppm.

実施例１２
５−アセチル−２−アミノ−４−(４−シアノフェニル)−６−メチル−１−[３−メチルフェニル]−１,４−ジヒドロ−３−ピリジンカルボン酸エチル

１００mg(０.５３mmol)の実施例４Ａを２mlのエタノールに溶解し、６９mg(０.５３mmol)の４−シアノベンズアルデヒドと、６０mg(０.５３mmol)のシアノ酢酸エチルと、９０mg(１.０６mmol)のピペリジンを加える。反応混合物を終夜撹拌しながら還流する。室温まで冷却した後、溶媒を真空で除去し、残渣を、シリカでのカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタンを溶出液として精製する。
収量：２１mg(１０％).
¹H-NMR (200MHz, DMSO): δ = 1.2 (t, 3H); 1.9 (s, 3H); 2.2 (s, 3H); 4.0 (m, 2H); 5.0 (s, 1H); 6.7 (br. s, 2H); 7.2 (m, 2H); 7.3 (m, 1H); 7.5 (m, 3H); 7.8 (m, 2H) ppm.

実施例１３
５−アセチル−２−アミノ−４−(４−シアノフェニル)−６−メチル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,４−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド

７５０mg(３.０８mmol)の実施例２Ａを５mlのエタノールに溶解し、４０４mg(３.０８mmol)の４−シアノベンズアルデヒドと、２６０mg(３.０８mmol)のシアノアセトアミドと、２６mg(０.３１mmol)のピペリジンを加える。反応混合物を終夜撹拌しながら還流する。室温まで冷却した後、溶媒を真空で除去し、残渣を、シリカでのカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタンを溶出液として精製する。
収量：１６０mg(１２％).
¹H-NMR (300MHz, DMSO): δ = 1.8 (s, 3H); 2.2 (s, 3H); 4.9 (s, 1H); 6.7 (br. s, 2H); 6.9 (br. s, 2H); 7.5 (m, 3H); 7.8 (m, 2H); 7.9 (m, 1H), 8.0 (m, 2H) ppm.

実施例１４
５−アセチル−４−(４−シアノフェニル)−２−イミノ−Ｎ,Ｎ,６−トリメチル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド

７５０mg(３.０８mmol)の実施例２Ａを、５mlのエタノールに溶解し、４０４mg(３.０８mmol)の４−シアノベンズアルデヒドと、２６０mg(３.０８mmol)の２−シアノ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドと、２６mg(０.３１mmol)のピペリジンを加える。反応混合物を、終夜撹拌しながら還流する。室温まで冷却した後、溶媒を真空で除去し、残渣を、シリカでのカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタンを溶出液として精製する。
収量：８８mg(６％).
¹H-NMR (300MHz, DMSO):δ= 2.0 (s, 3H); 2.1 (s, 3H), 2.5 (s, 3H); 2.9 (s, 3H); 4.1 (d, 1H); 4.5 (d, 1H); 7.6 (m, 3H); 7.7 (m, 1H); 7.8 (m, 3H); 8.2 (s, 1H) ppm.

実施例１５
５−アセチル−２−アミノ−４−(４−シアノフェニル)−６−メチル−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,４−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル

７５０mg(３.０８mmol)の実施例２Ａを、５mlのエタノールに溶解し、４０４mg(３.０８mmol)の４−シアノベンズアルデヒドと、２０４mg(３.０８mmol)のマロノニトリルと、２６mg(０.３１mmol)のピペリジンを加える。反応混合物を終夜撹拌しながら還流する。室温まで冷却した後、溶媒を真空で除去し、残渣を、シリカでのカラムクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン／酢酸エチルを溶出液として精製する。
収量：４３mg(３％).
ＬＣ−ＭＳ：保持時間３.１７分；
m/z = 423 [M+H]⁺.

実施例１６
５−アセチル−２−アミノ−４−(４−シアノフェニル)−１−[３−ヨード−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−６−メチル−１,４−ジヒドロ−３−ピリジンカルボン酸エチル

２００mg(０.５４mmol)の実施例５Ａを、２.５mlのエタノールに溶解し、７１.１mg(０.５４mmol)の４−シアノベンズアルデヒドと、６１.３mg(０.５４mmol)のシアノ酢酸エチルと、４.６mg(０.０５mmol)のピペリジンを加える。反応混合物を３０時間撹拌しながら還流する。室温まで冷却した後、溶媒を真空で除去し、残渣を、シリカでのカラムクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン／酢酸エチルを溶出液として精製する。カラムクロマトグラフィーによって得られた固体をエタノールに溶解する。固体が沈殿するまで水を加える。懸濁液を濾過し、ろ液の溶媒を真空で除去する。
収量：１８mg(５％).
¹H-NMR (300MHz, DMSO): δ =1.1 (t, 3H); 1.8 (s, 3H); 2.2 (s, 3H); 4.0 (q, 2H); 4.9 (s, 1H); 6.9 (s, 2H); 7.5 (d, 2H); 7.7 (d, 2H); 7.8 (s, 1H); 8.1 (s, 1H); 8.2 (s, 1H) ppm.

実施例１７
５−アセチル−２−アミノ−４−(４−シアノフェニル)−１−｛３−[(ジエチルアミノ)メチル]フェニル｝−６−メチル−１,４−ジヒドロ−３−ピリジンカルボン酸エチル

５００mg(１.９２mmol)の実施例６Ａを３.０mlのエタノールに溶解し、２６５mg(１.９２mmol)の４−シアノベンズアルデヒドと、２１７mg(１.９２mmol)のシアノ酢酸エチルと、４９mg(０.５８mmol)のピペリジンを加える。反応混合物を４８時間撹拌しながら還流する。１１５mg(１.３４mmol)のピペリジンを加え、混合物をさらに６時間撹拌しながら還流する。室温まで冷却した後、溶媒を真空で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣによって、アセトニトリル／水を溶出液として精製する。
収量：５７mg(５％).
¹H-NMR (200MHz, DMSO): δ =1.0 (t, 6H); 1.2 (t, 3H); 1.9 (s, 3H); 2.2 (s, 3H); 2.5 (m, 4H); 3.6 (s, 2H); 4.0 (q, 2H); 5.0 (s, 1H); 6.7 (br. s, 2H); 7.2 (m, 2H); 7.5 (m, 4H); 7.8 (d, 2H) ppm.

実施例１８
５−アセチル−２−アミノ−４−(４−シアノフェニル)−１−[３−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−６−メチル−１,４−ジヒドロ−３−ピリジンカルボン酸エチル

２００mg(０.７３mmol)の実施例７Ａを２.５mlのエタノールに溶解し、９５.９mg(０.７３mmol)の４−シアノベンズアルデヒドと、８２.８mg(０.７３mmol)のシアノ酢酸エチルと、６.２mg(０.０７mmol)のピペリジンを加える。反応混合物を終夜撹拌しながら還流する。室温まで冷却した後、溶媒を真空で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣによって、アセトニトリル／水を溶出液として精製する。
収量：５９mg(１５％).
¹H-NMR (300MHz, DMSO): δ =1.2 (t, 3H); 1.9 (s, 3H); 2.2 (s, 3H); 3.9 (s, 3H); 4.0 (q, 2H); 5.0 (s, 1H); 6.8 (br. s, 2H); 7.3 (m, 2H); 7.4 (s, 1H); 7.5 (d, 2H); 7.8 (d, 2H) ppm.

実施例１９
５−アセチル−２−アミノ−１−[３−アミノ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−(４−シアノフェニル)−６−メチル−１,４−ジヒドロ−３−ピリジンカルボン酸エチル

２００mg(０.７７mmol)の実施例８Ａを２.５mlのエタノールに溶解し、１０７mg(０.７７mmol)の４−シアノベンズアルデヒドと、８７.６mg(０.７７mmol)のシアノ酢酸エチルと、２０mg(０.２３mmol)のピペリジンを加える。反応混合物を終夜撹拌しながら還流する。室温に冷却した後、溶媒を真空で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣによって、アセトニトリル／水を溶出液として精製する。
収量：５０.５mg(１２％).
¹H-NMR (300MHz, DMSO): δ =1.2 (t, 3H); 2.0 (s, 3H); 2.3 (s, 3H); 4.1 (q, 2H); 5.0 (s, 1H); 6.0 (s, 2H); 6.7 (s, 2H); 6.8 (s, 2H); 7.1 (s, 1H); 7.4 (d, 2H); 7.7 (d, 2H) ppm.

実施例２０
５'−アセチル−２'−アミノ−６'−メチル−１'−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１',４'−ジヒドロ−３,４'−ビピリジン−３'−カルボン酸エチル

１００mg(０.４１mmol)の実施例２Ａを５mlのエタノールに溶解し、４４mg(０.４１mmol)のニコチンアルデヒドと、４７mg(０.４１mmol)のシアノ酢酸エチルと、７０mg(０.８２mmol)のピペリジンを加える。反応混合物を終夜撹拌しながら還流する。室温まで冷却した後、溶媒を真空で除去し、残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタンを溶出液として精製する。
収量：１９mg(１０％).
¹H-NMR (300MHz, DMSO): δ =2.0 (s, 3H); 1.8 (s, 3H); 2.2 (s, 3H); 4.0 (m, 2H); 4.9 (s, 1H); 6.7 (m, 2H); 7.3 (m, 1H); 7.7 (m, 2H); 7.8 (m, 2H); 7.9 (m, 1H); 8.4 (m, 1H); 8.5 (m, 1H) ppm.

Ｃ. 医薬組成物に関する操作例
本発明による化合物は、下記の通りに医薬組成物に変換され得る。
錠剤：
組成：
１００mgの実施例１の化合物；
５０mgのラクトース(一水和物)；
５０mgのトウモロコシ澱粉(天然)；
１０mgのポリビニルピロリドン(ＰＶＰ２５)(BASF, Ludwigshafen, Germany)；
２mgのステアリン酸マグネシウム.
錠剤重量２１２mg, 直径８ｍｍ, 曲率半径１２ｍｍ.

製造：
活性成分、ラクトース、および澱粉の混合物を、ＰＶＰの５％水溶液(m/m)と共に顆粒化する。乾燥後、顆粒をステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を慣用の錠剤圧縮機を用いて打錠する(錠剤方式, 上記参照)。用いられる打錠力は、典型的に、１５kNである。

経口投与可能な懸濁液
組成：
１０００mgの実施例１の化合物；
１０００mgのエタノール(９６％)；
４００mgの Rhodigel (キサン・ゴム, FMC, Pennsylvania, USA)；
９９ｇの水.
本発明による化合物の１００mgの１回投与は１０mlの経口懸濁液によって提供される。

製造：
Rhodigel をエタノールに懸濁し、活性成分を懸濁液に加える。水を撹拌しながら加える。Rhodigel の膨潤が完了するまで、撹拌を約６時間続ける。

Claims

一般式(Ｉ)：

[式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^８、Ｒ^９、およびＲ^１０は、互いに独立に、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルカノイル、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アシルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニルアミノ、カルボキシル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニル、またはフェニルを表し、
ここで、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルカノイル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、モノ−もしくはジ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、およびＣ_１−Ｃ_６−アシルアミノは、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルアミノからなる群から選択される、１から３個の同一のもしくは異なる基で、さらに置換され得；
Ｒ^４は、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、トリフルオロメチル、またはフェニルを表し；
Ｒ^５は、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル｛ここで、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルアミノからなる群から選択される、１から３個の同一もしくは異なる基で置換され得る｝を表し；
Ｒ^６は、シアノ、アミノカルボニル、モノ−およびジ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルアミノカルボニル、カルボキシル、またはＣ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニルを表し、ここで、該アルコキシ部分は、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルアミノからなる群から選択される基でさらに置換され得るか、または
Ｒ^６は、式：

｛式中、Ｒ^６Ａは、水素およびＣ_１−Ｃ_６−アルキルからなる群から選択される｝の部分を表し；
Ｒ^７は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、またはアミノを表し；
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、およびＸ^４は、互いに独立に、ＣＨまたはＮを表すか、または、置換基Ｒ ^１、Ｒ ^２またはＲ ^３で置換されている環炭素原子を表し、
ここで、環Ａは、０、１、または２個の窒素原子を含み；そして
Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、およびＹ^５は、互いに独立に、ＣＨまたはＮを表すか、または、置換基Ｒ ^８、Ｒ ^９またはＲ ^１０で置換されている環炭素原子を表し、
ここで、環Ｂは、０、１、または２個の窒素原子を含む]の化合物、またはそれらの塩、水和物もしくは溶媒和物。
式中、Ｒ^１が水素を表し；
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^９、およびＲ^１０が、互いに独立に、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルカノイル、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_４−ジアルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_４−アシルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、カルボキシル、メトキシカルボニル、またはエトキシカルボニルを表し、
ここで、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルカノイル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−ジアルキルアミノ、およびＣ_１−Ｃ_４−アシルアミノは、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、ジメチルアミノ、およびジエチルアミノからなる群から選択される、１から２個の同一もしくは異なる基でさらに置換され得；
Ｒ^４が、メチル、エチル、トリフルオロメチル、またはフェニルを表し；
Ｒ^５が、メチルまたはエチルを表し；
Ｒ^６が、シアノ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、カルボキシル、またはＣ_１−Ｃ_４−アルコキシカルボニルを表し、
ここで、アルコキシ部分は、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルアミノからなる群から選択される基で、さらに置換され得；
Ｒ^７が、水素、メチル、エチル、またはアミノを表し；
Ｒ^８が、水素を表し；
Ｘ^１、Ｘ^２、およびＸ^３が、ＣＨを表すか、または、置換基Ｒ ^１、Ｒ ^２またはＲ ^３で置換されている環炭素原子を表し；
Ｘ^４が、ＣＨまたはＮを表すか、または、置換基Ｒ ^１、Ｒ ^２またはＲ ^３で置換されている環炭素原子を表し；そして
Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、およびＹ^５が、ＣＨを表すか、または、置換基Ｒ ^８、Ｒ ^９またはＲ ^１０で置換されている環炭素原子を表す、
請求項１に記載の一般式(Ｉ)の化合物。
式中、Ｒ^１とＲ^２が、水素を表し；
Ｒ^３が、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、メチル、メトキシ、またはヒドロキシを表し；
Ｒ^４が、メチルまたはトリフルオロメチルを表し；
Ｒ^５が、メチルを表し；
Ｒ^６が、シアノ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、カルボキシル、メトキシカルボニル、またはエトキシカルボニルを表し；
Ｒ^７が、水素、メチル、またはアミノを表し；
Ｒ^８とＲ^９が、水素を表し；
Ｒ^１０が、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、またはメチルを表し；
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、およびＸ^４が、ＣＨを表すか、または、置換基Ｒ ^１、Ｒ ^２またはＲ ^３で置換されている環炭素原子を表し；そして
Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、およびＹ^５が、ＣＨを表すか、または、置換基Ｒ ^８、Ｒ ^９またはＲ ^１０で置換されている環炭素原子を表す、
請求項１または２に記載の一般式(Ｉ)の化合物。
Ｒ^３がシアノであって、それが１,４−ジヒドロピリジン環に対してパラ位に位置する、
請求項１、２、または３に記載の一般式(Ｉ)の化合物。
Ｒ^４がメチルである、請求項１から４のいずれかに記載の一般式(Ｉ)の化合物。
Ｒ^５がメチルである、請求項１から５のいずれかに記載の一般式(Ｉ)の化合物。
Ｒ^６がメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルである、請求項１から６のいずれかに記載の一般式(Ｉ)の化合物。
Ｒ^７が、水素、メチル、またはアミノである、請求項１から７のいずれかに記載の一般式(Ｉ)の化合物。
Ｒ^１０がトリフルオロメチルであって、それがＹ^２に結合している、請求項１から８のいずれかに記載の一般式(Ｉ)の化合物。
請求項１から９で定義した一般式(Ｉ)の化合物を合成する方法であって、
一般式(II)：

[式中、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、およびＹ^１からＹ^５は、請求項１に記載された意味を有する]の化合物を、塩基の存在下で、一般式(III) および (IV)：

[式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＸ^１からＸ^４は、請求項１に記載された意味を有し；
そしてＲ^１１は、シアノまたはＣ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニルを表す]の化合物と縮合させ、一般式(Ia)：

の化合物を得ることを特徴とする方法。
請求項１から９で定義した一般式(Ｉ)の化合物を合成する方法であって、
一般式(II)

[式中、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、およびＹ^１からＹ^５は、請求項１に記載された意味を有する]
および (III)

[式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＸ^１からＸ^４は、請求項１に記載された意味を有する]
の化合物を、酸の存在下で、一般式(Ｖ)：

[式中、Ｒ^１２はＣ_１−Ｃ_６−アルキルを表す]の化合物と縮合させ、一般式(Ib)：

の化合物を得ることを特徴とする方法。
請求項１から９で定義した一般式(Ｉ)の化合物を合成する方法であって、
一般式(VI)：

[式中、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１２、およびＹ^１からＹ^５は、請求項１に記載された意味を有し；そして
Ｒ^１３は、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルを表す]の化合物を、酸もしくは塩基の存在下で、一般式(III)

[式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＸ^１からＸ^４は、請求項１に記載された意味を有する]
および (VII)：

[式中、Ｒ^４とＲ^５は請求項１に記載された意味を有する]の化合物と縮合させ、一般式(Ic)：

の化合物を得ることを特徴とする方法。
請求項１から９のいずれかで定義した少なくとも１つの一般式(Ｉ)の化合物と、薬理学的に許容される希釈剤を含む医薬組成物。
急性および慢性の炎症過程の処置のための、請求項１３に記載の医薬組成物。
請求項１から９で定義した一般式(Ｉ)の化合物を、慣用の補助剤と共に、適切な適用形態とすることを特徴とする、請求項１３または１４に記載の組成物の製造方法。
医薬の製造のための、請求項１から９で定義した一般式(Ｉ)の化合物の使用。
急性および慢性の炎症過程の処置のための医薬の製造における、請求項１６に記載の使用。
該過程が慢性閉塞性肺疾患である、請求項１７に記載の使用。