JP4486817B2 - 1,4−ジヒドロ−1,4−ジフェニルピリジン誘導体 - Google Patents
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Description
R1、R2、R3、R8、R9、およびR10は、互いに独立に、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルカノイル、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−C1−C6−アルキルアミノ、C1−C6−アシルアミノ、C1−C6−アルコキシカルボニルアミノ、カルボキシル、C1−C6−アルコキシカルボニル、またはフェニルを表し、
ここで、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルカノイル、C1−C6−アルコキシ、モノ−もしくはジ−C1−C6−アルキルアミノ、およびC1−C6−アシルアミノは、ヒドロキシ、C1−C4−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−C1−C4−アルキルアミノからなる群から選択される、1から3個の 同一のもしくは異なる基で、さらに置換され得;
R4は、C1−C6−アルキル、トリフルオロメチル、またはフェニルを表し;
R5は、C1−C4−アルキル{ここで、ヒドロキシ、C1−C4−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−C1−C4−アルキルアミノからなる群から選択される、1から3個の 同一もしくは異なる基で置換され得る}を表し;
R6は、シアノ、アミノカルボニル、モノ−およびジ−C1−C4−アルキルアミノカルボニル、カルボキシル、またはC1−C6−アルコキシカルボニルを表し、ここで、該アルコキシ部分は、ヒドロキシ、C1−C4−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−C1−C4−アルキルアミノからなる群から選択される基でさらに置換され得るか、または
R6は、式:
R7は、水素、C1−C4−アルキル、またはアミノを表し;
X1、X2、X3、およびX4は、互いに独立に、CHまたはNを表し、
ここで、環Aは、0、1、または2個の窒素原子を含み;そして
Y1、Y2、Y3、Y4、およびY5は、互いに独立に、CHまたはNを表し、
ここで、環Bは、0、1、または2個の窒素原子を含む]の化合物に関する。
[式中、R1は水素を表し;
R2、R3、R9、およびR10は、互いに独立に、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルカノイル、ヒドロキシ、C1−C4−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、C1−C4−ジアルキルアミノ、C1−C4−アシルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、tert−ブトキシカルボニルアミノ、カルボキシル、メトキシカルボニル、またはエトキシカルボニルを表し、
ここで、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルカノイル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−ジアルキルアミノ、およびC1−C4−アシルアミノは、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、ジメチルアミノ、およびジエチルアミノからなる群から選択される、1から2個の 同一もしくは異なる基でさらに置換され得;
R4は、メチル、エチル、トリフルオロメチル、またはフェニルを表し;
R5は、メチルまたはエチルを表し;
R6は、シアノ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、カルボキシル、またはC1−C4−アルコキシカルボニルを表し、
ここで、アルコキシ部分は、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、モノ−およびジ−C1−C4−アルキルアミノからなる群から選択される基で、さらに置換され得;
R7は、水素、メチル、エチル、またはアミノを表し;
R8は、水素を表し;
X1、X2、およびX3は、CHを表し;
X4は、CHまたはNを表し;そして
Y1、Y2、Y3、Y4、およびY5は、CHを表す]
の化合物に関する。
[式中、R1とR2は、水素を表し;
R3は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、メチル、メトキシ、またはヒドロキシを表し;
R4は、メチルまたはトリフルオロメチルを表し;
R5は、メチルを表し;
R6は、シアノ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、カルボキシル、メトキシカルボニル、またはエトキシカルボニルを表し;
R7は、水素、メチル、またはアミノを表し;
R8とR9は、水素を表し;
R10は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、またはメチルを表し;
X1、X2、X3、およびX4は、CHを表し;そして
Y1、Y2、Y3、Y4、およびY5は、CHを表す]
の化合物に関する。
R1、R2、R3、R8、R9、およびR10は、互いに独立に、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルカノイル、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−C1−C6−アルキルアミノ、C1−C6−アシルアミノ、C1−C6−アルコキシカルボニルアミノ、カルボキシル、C1−C6−アルコキシカルボニル、またはフェニルを表し、
ここで、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルカノイル、C1−C6−アルコキシ、モノ−もしくはジ−C1−C6−アルキルアミノ、およびC1−C6−アシルアミノは、ヒドロキシ、C1−C4−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−C1−C4−アルキルアミノからなる群から選択される、1から3個の 同一もしくは異なる基で、さらに置換され得;
R4は、C1−C6−アルキル、トリフルオロメチル、またはフェニルを表し;
R5は、C1−C4−アルキルを表し;
R6は、シアノ、カルボキシル、またはC1−C6−アルコキシカルボニルを表し、
ここで、アルコキシ部分は、ヒドロキシ、C1−C4−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−C1−C4−アルキルアミノからなる群から選択される基でさらに置換され得;
そしてR7は、水素、C1−C4−アルキル、またはアミノを表す]の構造を有する一般式(I)に記載の化合物に関する。
別の具体的態様において、本発明は、R4がメチルである、一般式(I)に記載の化合物に関する。
別の具体的態様において、本発明は、R6がメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルである、一般式(I)に記載の化合物に関する。
別の具体的態様において、本発明は、R10がトリフルオロメチルであって、それがY2に結合している、一般式(I)に記載の化合物に関する。
生理学的に許容される塩が、本発明の内容に望ましい。
本発明の化合物またはその塩の溶媒和物は、該化合物と溶媒との化学量論的な組成物である。
アルキルは、一般的に、1から6個の、好ましくは1から4個の炭素原子を有する、直鎖または分枝の炭化水素基を表す。非制限的な例は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシルを含む。このことは、例えばアルコキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、およびアルコキシカルボニルアミノに適用される。
結合の隣の記号*は、分子中の結合部位を表す。
[A]一般式(II):
そしてR11は、シアノまたはC1−C6−アルコキシカルボニルを表す]の化合物と、三成分反応によって縮合させ、一般式(Ia):
[B]一般式(II) および (III) の化合物を、酸の存在下で、一般式(V):
[C]一般式(VI):
R13は、C1−C4−アルキルを表す]の化合物を、酸もしくは塩基の存在下で、一般式
(III) および (VII):
の何れかを特徴とする方法に関する。
本方法は、下記のスキーム[A]から[C]によって例示され得る。
方法[A]から[C]は、一般的に、常圧で行われる。しかしながら、昇圧または減圧で(例えば0.5から5barの範囲で)行うことも可能である。
一般式(VI)の化合物は、同様に合成され得る。
一般式(III)、(IV)、(V)、(VII)、および(VIII)の化合物は、それ自身既知であるか、または慣用の方法によって製造され得る。
本発明の化合物が 好中球エラスターゼ活性を阻害する活性は、例えば下記のアッセイを用いて証明され得る。
I. ヒトの好中球エラスターゼ(HNE)の in vitro アッセイ
アッセイの概要
アッセイ緩衝液:0.1M HEPES−NaOH緩衝液 pH 7.4, 0.5M NaCl, 0.1%(w/v) ウシ血清アルブミン;
アッセイ緩衝液中の 適切な濃度(以下参照のこと)のHNE(18U/mg 凍結乾燥物, #20927.01, SERVA Electrophoresis GmbH, Heidelberg, Germany);
アッセイ緩衝液中の適切な濃度(以下参照のこと)の基質;
DMSO中の 10mM ストック溶液から、アッセイ緩衝液で希釈された適切な濃度の試験化合物.
蛍光発生ペプチド基質を用いたHNEの in vitro 阻害(連続的シグナル読み取り, 384 MTP アッセイ方式):
このプロトコルにおいて、エラスターゼ基質 MeOSuc−Ala−Ala−Pro−Val−AMC (#324740, Calbiochem-Novabiochem Corporation, Merck KgaA, Darmstadt, Germany) を用いる。試験溶液を、10μlの試験化合物希釈液と、20μlのHNE酵素希釈液(最終濃度:8〜0.4μU/ml, 通常2.1μU/ml)と、20μlの基質希釈液(最終濃度:1mM〜1μM, 通常20μM)を混合することによって、それぞれ調製する。溶液を、0〜2時間(通常1時間)、37℃でインキュベートする。酵素反応による遊離AMCの蛍光を37℃で測定する(TECAN spectra fluor plus plate reader)。蛍光(励起 395nm, 放出 460nm)の強度は、エラスターゼ活性に比例する。IC50値は、RFU−対−[I]プロットによって決定される。KmとKm(app.)値は、Lineweaver-Burk プロットによって決定され、Dixon プロットによってKi値に変換される。
蛍光発生不溶性エラスチン基質を用いたHNEの in vitro 阻害(非連続的シグナル読み取り, 96 MTP アッセイ方式)
このプロトコルにおいて、エラスターゼ基質である エラスチン−フルオレセイン (#100620, ICN Biomedicals GmbH, Eschwege, Germany) を用いる。試験溶液を、3μlの試験化合物希釈液と、77μlのHNE酵素希釈液(最終濃度:0.22U/ml〜2.2mU/ml, 通常 21.7μU/ml)と、80μlの基質懸濁液(最終濃度:2mg/ml)を混合することによって調製する。懸濁液を、0〜16時間(通常4時間)、37℃で、緩やかに振盪しながらインキュベートする。酵素反応を停止するために、160μlの0.1M 酢酸を試験溶液に加える(最終濃度:50mM)。ポリマーのエラスチン−フルオレセインを遠心分離によって沈殿させる (Eppendorf 5804 centrifuge, 3.000 rpm, 10分)。上清を新しいMTPに移し、酵素反応による遊離ペプチド−フルオレセインの蛍光を測定する(BMG Fluostar plate reader)。蛍光(励起 490nm, 放出 520nm)の強度は、エラスターゼ活性に比例する。IC50値を、RFU−対−[I]プロットによって決定する。
このアッセイは、ヒトの多形核細胞(PMN)のエラスチン分解(elastolytic)の能力を決定し、好中球エラスターゼによる分解の割合を評価するために用いられる [cf. Z.W. She et al., Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 9, 386-392 (1993)]。
トリチウム標識したエラスチンの懸濁液を、ウェル当たり10μgで、96ウェル・プレートにコートする。試験化合物および対照化合物[ZD-0892 (J. Med. Chem. 40, 1876-1885, 3173-3181 (1997), WO 95/21855) および α1 プロテアーゼ阻害剤(α1PI)]を、適切な濃度で、ウェルに加える。ヒトのPMNを、健康なドナーの末梢静脈血から分離し、培養培地に再度懸濁する。好中球を、ウェル当たり1×106から1×105細胞の範囲の濃度で、コートされたウェルに加える。ブタの膵臓のエラスターゼ(1.3μM)を、アッセイのポジティブ・コントロールとして用い、α1PI(1.2μM)を、好中球エラスターゼのポジティブな阻害剤として用いる。細胞のコントロールは、それぞれの適切な細胞密度での化合物を含まないPMNである。細胞と化合物は、加湿インキュベーター中、37℃で4時間インキュベートする。プレートを遠心分離し、細胞上清のみを回収する。上清を、96ウェル Lumaplate(登録商標)(プレートを含む固形シンチラント(scintillant))の対応するウェルに、75μlの体積で移す。プレートを液体がウェル中に見られなくなるまで乾燥し、ウェル当たり3分間β−カウンターで測定する。
ヒトの好中球エラスターゼ(HNE)の ラットの肺への点滴によって、急性肺損傷を引き起こす。この損傷の程度は、肺の出血を測定することによって評価され得る。
略号:
c=濃度;
DMSO=ジメチルスルホキシド;
HPLC=高速液体クロマトグラフィー;
LC−MS=液体クロマトグラフィー−質量分析;
NMR=核磁気共鳴;
tlc=薄相クロマトグラフィー.
実施例1A
4−[(3−ニトロフェニル)アミノ]−3−ペンテン−2−オン
収量:12.0g(75%).
1H-NMR (400MHz, DMSO): δ = 2.0 (s, 3H); 2.1 (s, 3H); 5.4 (s, 1H); 7.7 (m, 2H); 8.0 (m, 2H); 12.5 (s, 1H) ppm.
4−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−ペンテン−2−オン
収量:5.46g(72%).
1H-NMR (200MHz, DMSO): δ = 2.0 (s, 3H); 2.1 (s, 3H); 5.3 (s, 1H); 7.5 (m, 4H); 12.5 (s, 1H) ppm.
(2E)−3−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−2−ブテン酸エチル
収量:2.28g(27%).
1H-NMR (300MHz, DMSO): δ = 1.2 (t, 3H); 2.0 (s, 3H); 4.1 (q, 2H); 4.8 (s, 1H); 7.5 (m, 4H); 10.4 (s, 1H) ppm.
4−{[3−(メチル)フェニル]アミノ}−3−ペンテン−2−オン
収量:7.7g(87%).
1H-NMR (300MHz, DMSO): δ = 2.0 (2 s, 6H); 2.3 (s, 3H); 5.2 (s, 1H); 7.0 (m, 3H); 7.2 (m, 1H) ppm.
4−{[3−ヨード−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−ペンテン−2−オン
収量:1.8g(34%).
1H-NMR (300MHz, DMSO): δ = 2.0 (s, 3H); 2.1 (s, 3H); 5.3 (s, 1H); 7.6 (s, 1H); 7.8 (s, 1H); 7.9 (s, 1H); 12.4 (s, 1H) ppm.
4−({3−[(ジエチルアミノ)メチル]フェニル}アミノ)−3−ペンテン−2−オン
収量:1.97g(76%).
1H-NMR (200MHz, CDCl3): δ = 1.0 (t, 6H); 2.0 (s, 3H), 2.1 (s, 3H); 2.5 (q, 4H); 3.5 (s, 2H); 5.2 (s, 1H); 7.0 (m, 1H); 7.1-7.3 (m, 3H); 12.5 (s, 1H) ppm.
4−{[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−ペンテン−2−オン
収量:2.8g(60%).
1H-NMR (300MHz, DMSO): δ = 2.0 (s, 3H); 2.1 (s, 3H); 3.8 (s, 3H); 5.3 (s, 1H); 7.1 (m, 3H); 12.4 (s, 1H) ppm.
4−[(3−アミノ−5−トリフルオロメチルフェニル)アミノ]−3−ペンテン−2−オン
収量:0.35g(8%).
1H-NMR (200MHz, DMSO): δ = 2.0 (s, 3H); 2.1 (s, 3H); 5.2 (s, 1H); 5.7 (s, 2 h); 6.5 (m, 2H); 6.6 (s, 1H); 12.4 (s, 1H) ppm.
実施例1
(±)−5−アセチル−2−アミノ−4−(4−ブロモフェニル)−6−メチル−1−(3−ニトロフェニル)−1,4−ジヒドロ−3−ピリジンカルボン酸エチル
収量:1.8g(17%).
1H-NMR (300MHz, DMSO): δ = 1.2 (t, 3H); 1.9 (s, 3H); 2.2 (s, 3H); 4.0 (m, 2H); 4.9 (s, 1H); 6.8 (br.s, 2H); 7.3 (m, 2H); 7.5 (m, 2H); 7.8 (m, 2H); 8.2 (m, 1H); 8.4 (m, 1H) ppm.
(−)−5−アセチル−2−アミノ−4−(4−ブロモフェニル)−6−メチル−1−(3−ニトロフェニル)−1,4−ジヒドロ−3−ピリジンカルボン酸エチル
実施例1のエナンチオマーは、キラルHPLC[シリカ上に固定された、シラン修飾 ポリ(N−メタクリロイル−L−ロイシン−1−メンチルアミド);250×20mm カラム]によって、イソヘキサン/酢酸エチル 4:1を溶出液として分割した(流速:20ml/分)。
[α]20 = -97.6°(λ = 589 nm, メタノール, c = 456.5mg/100ml).
1H-NMR 実施例1と同一である。
(±)−5−アセチル−2−アミノ−4−(4−ブロモフェニル)−6−メチル−1−[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]−1,4−ジヒドロ−3−ピリジンカルボン酸エチル
収量:43mg(13%).
1H-NMR (300MHz, DMSO): δ = 1.2 (t, 3H); 1.8 (s, 3H); 2.2 (s, 3H); 4.0 (m, 2H); 4.9 (s, 1H); 6.7 (br.s, 2H); 7.3 (m, 2H); 7.5 (m, 2H); 7.7 (m, 1H); 7.8 (m, 1H); 7.8 (m, 1H); 7.9 (m, 1H) ppm.
(±)−5−アセチル−2−アミノ−4−(4−シアノフェニル)−6−メチル−1−[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]−1,4−ジヒドロ−3−ピリジンカルボン酸エチル
収量:26mg(14%).
1H-NMR (400MHz, DMSO): δ = 1.2 (t, 3H); 1.8 (s, 3H); 2.2 (s, 3H); 4.0 (m, 2H); 5.0 (s, 1H); 6.7 (br.s, 2H); 7.5 (m, 2H); 7.7 (m, 1H); 7.8 (m, 4H); 7.9 (m, 1H) ppm.
(+)および(−)−5−アセチル−2−アミノ−4−(4−シアノフェニル)−6−メチル−1−[3−(トリフルオロ−メチル)フェニル]−1,4−ジヒドロ−3−ピリジンカルボン酸エチル
実施例4のエナンチオマーは、キラル HPLC[シリカ上に固定された シラン修飾 ポリ(N−メタクリロイル−L−ロイシン−1−メンチルアミド);250×20mm カラム]によって、イソヘキサン/酢酸エチル 4:1を溶出液として分割する(20ml/分)。
(+)−エナンチオマー(実施例5):
[α]20 = +88.4° (λ = 589 nm, メタノール, c = 453.5mg/100ml).
(−)−エナンチオマー(実施例6):
[α]20 = -91.2° (λ = 589 nm, メタノール, c = 471.5mg/100ml).
実施例5および6の1H−NMRは、実施例4と同一である。
(±)−5−アセチル−4−(4−ブロモフェニル)−6−メチル−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,4−ジヒドロ−3−ピリジンカルボン酸エチル
収量:56mg(18%).
1H-NMR (300MHz, DMSO): δ=1.1 (t, 3H); 1.9 (s, 3H); 2.2 (s, 3H); 4.1 (m, 2H); 5.0 (s, 1H); 7.3 (m, 3H); 7.5 (m, 2H); 7.7 (m, 2H); 7.8 (m, 1H); 7.9 (s, 1H) ppm.
(±)−5−アセチル−4−(4−シアノフェニル)−6−メチル−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,4−ジヒドロ−3−ピリジンカルボン酸エチル
収量:20mg(11%).
1H-NMR (300MHz, DMSO): δ= 1.1 (t, 3H); 2.0 (s, 3H); 2.2 (s, 3H); 4.1 (m, 2H); 5.1 (s, 1H); 7.3 (s, 1H); 7.6 (m, 2H); 7.8 (m, 4H); 7.8 (m, 1H); 8.0 (s, 1H) ppm.
(±)−5−アセチル−4−(4−シアノフェニル)−2,6−ジメチル−1−(3−メチルフェニル)−1,4−ジヒドロ−3−ピリジンカルボン酸エチル
収量:11mg(7%).
1H-NMR (300MHz, DMSO): δ = 1.2 (t, 3H); 2.0 (s, 3H); 2.0 (s, 3H); 2.2 (s, 3H); 2.4 (s, 3H); 4.1 (q, 2H); 5.1 (s, 1H); 7.0 (m, 2H); 7.3 (m, 1H); 7.4 (m, 1H); 7.5 (m, 2H); 7.8 (m, 2H) ppm.
(±)−5−アセチル−4−(4−シアノフェニル)−2,6−ジメチル−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,4−ジヒドロ−3−ピリジンカルボン酸エチル
収量:7mg(5%).
1H-NMR (300MHz, DMSO): δ = 1.2 (t, 3H); 1.9 (s, 3H); 2.0 (s, 3H); 2.3 (s, 3H); 4.1 (q, 2H); 5.1 (s, 1H); 7.5 (m, 2H); 7.6 (m, 1H); 7.7 (m, 1H); 7.8 (m, 3H); 7.9 (m, 1H) ppm.
5−アセチル−2−アミノ−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6−メチル−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,4−ジヒドロ−3−ピリジンカルボン酸エチル
収量:46mg(22%).
1H-NMR (300MHz, DMSO): δ = 1.2 (t, 3H); 1.9 (s, 3H); 2.2 (s, 3H); 4.0 (m, 2H); 5.0 (s, 1H); 6.8 (br. s, 2H); 7.5 (m, 2H); 7.7 (m, 3H); 7.7 (m, 1H); 7.8 (m, 1H); 7.9 (m, 1H) ppm.
5−アセチル−2−アミノ−4−(4−シアノフェニル)−6−メチル−1−[3−メチルフェニル]−1,4−ジヒドロ−3−ピリジンカルボン酸エチル
収量:21mg(10%).
1H-NMR (200MHz, DMSO): δ = 1.2 (t, 3H); 1.9 (s, 3H); 2.2 (s, 3H); 4.0 (m, 2H); 5.0 (s, 1H); 6.7 (br. s, 2H); 7.2 (m, 2H); 7.3 (m, 1H); 7.5 (m, 3H); 7.8 (m, 2H) ppm.
5−アセチル−2−アミノ−4−(4−シアノフェニル)−6−メチル−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,4−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド
収量:160mg(12%).
1H-NMR (300MHz, DMSO): δ = 1.8 (s, 3H); 2.2 (s, 3H); 4.9 (s, 1H); 6.7 (br. s, 2H); 6.9 (br. s, 2H); 7.5 (m, 3H); 7.8 (m, 2H); 7.9 (m, 1H), 8.0 (m, 2H) ppm.
5−アセチル−4−(4−シアノフェニル)−2−イミノ−N,N,6−トリメチル−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド
収量:88mg(6%).
1H-NMR (300MHz, DMSO):δ= 2.0 (s, 3H); 2.1 (s, 3H), 2.5 (s, 3H); 2.9 (s, 3H); 4.1 (d, 1H); 4.5 (d, 1H); 7.6 (m, 3H); 7.7 (m, 1H); 7.8 (m, 3H); 8.2 (s, 1H) ppm.
5−アセチル−2−アミノ−4−(4−シアノフェニル)−6−メチル−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,4−ジヒドロ−3−ピリジンカルボニトリル
収量:43mg(3%).
LC−MS:保持時間 3.17分;
m/z = 423 [M+H]+.
5−アセチル−2−アミノ−4−(4−シアノフェニル)−1−[3−ヨード−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−6−メチル−1,4−ジヒドロ−3−ピリジンカルボン酸エチル
収量:18mg(5%).
1H-NMR (300MHz, DMSO): δ =1.1 (t, 3H); 1.8 (s, 3H); 2.2 (s, 3H); 4.0 (q, 2H); 4.9 (s, 1H); 6.9 (s, 2H); 7.5 (d, 2H); 7.7 (d, 2H); 7.8 (s, 1H); 8.1 (s, 1H); 8.2 (s, 1H) ppm.
5−アセチル−2−アミノ−4−(4−シアノフェニル)−1−{3−[(ジエチルアミノ)メチル]フェニル}−6−メチル−1,4−ジヒドロ−3−ピリジンカルボン酸エチル
収量:57mg(5%).
1H-NMR (200MHz, DMSO): δ =1.0 (t, 6H); 1.2 (t, 3H); 1.9 (s, 3H); 2.2 (s, 3H); 2.5 (m, 4H); 3.6 (s, 2H); 4.0 (q, 2H); 5.0 (s, 1H); 6.7 (br. s, 2H); 7.2 (m, 2H); 7.5 (m, 4H); 7.8 (d, 2H) ppm.
5−アセチル−2−アミノ−4−(4−シアノフェニル)−1−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−6−メチル−1,4−ジヒドロ−3−ピリジンカルボン酸エチル
収量:59mg(15%).
1H-NMR (300MHz, DMSO): δ =1.2 (t, 3H); 1.9 (s, 3H); 2.2 (s, 3H); 3.9 (s, 3H); 4.0 (q, 2H); 5.0 (s, 1H); 6.8 (br. s, 2H); 7.3 (m, 2H); 7.4 (s, 1H); 7.5 (d, 2H); 7.8 (d, 2H) ppm.
5−アセチル−2−アミノ−1−[3−アミノ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−(4−シアノフェニル)−6−メチル−1,4−ジヒドロ−3−ピリジンカルボン酸エチル
収量:50.5mg(12%).
1H-NMR (300MHz, DMSO): δ =1.2 (t, 3H); 2.0 (s, 3H); 2.3 (s, 3H); 4.1 (q, 2H); 5.0 (s, 1H); 6.0 (s, 2H); 6.7 (s, 2H); 6.8 (s, 2H); 7.1 (s, 1H); 7.4 (d, 2H); 7.7 (d, 2H) ppm.
5'−アセチル−2'−アミノ−6'−メチル−1'−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1',4'−ジヒドロ−3,4'−ビピリジン−3'−カルボン酸エチル
収量:19mg(10%).
1H-NMR (300MHz, DMSO): δ =2.0 (s, 3H); 1.8 (s, 3H); 2.2 (s, 3H); 4.0 (m, 2H); 4.9 (s, 1H); 6.7 (m, 2H); 7.3 (m, 1H); 7.7 (m, 2H); 7.8 (m, 2H); 7.9 (m, 1H); 8.4 (m, 1H); 8.5 (m, 1H) ppm.
本発明による化合物は、下記の通りに医薬組成物に変換され得る。
錠剤:
組成:
100mgの実施例1の化合物;
50mgのラクトース(一水和物);
50mgのトウモロコシ澱粉(天然);
10mgのポリビニルピロリドン(PVP25)(BASF, Ludwigshafen, Germany);
2mgのステアリン酸マグネシウム.
錠剤重量 212mg, 直径 8mm, 曲率半径 12mm.
活性成分、ラクトース、および澱粉の混合物を、PVPの5%水溶液(m/m)と共に顆粒化する。乾燥後、顆粒をステアリン酸マグネシウムと5分間混合する。この混合物を慣用の錠剤圧縮機を用いて打錠する(錠剤方式, 上記参照)。用いられる打錠力は、典型的に、15kNである。
組成:
1000mgの実施例1の化合物;
1000mgのエタノール(96%);
400mgの Rhodigel (キサン・ゴム, FMC, Pennsylvania, USA);
99gの水.
本発明による化合物の100mgの1回投与は10mlの経口懸濁液によって提供される。
Rhodigel をエタノールに懸濁し、活性成分を懸濁液に加える。水を撹拌しながら加える。Rhodigel の膨潤が完了するまで、撹拌を約6時間続ける。
Claims (18)
- 一般式(I):
R1、R2、R3、R8、R9、およびR10は、互いに独立に、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルカノイル、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−C1−C6−アルキルアミノ、C1−C6−アシルアミノ、C1−C6−アルコキシカルボニルアミノ、カルボキシル、C1−C6−アルコキシカルボニル、またはフェニルを表し、
ここで、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルカノイル、C1−C6−アルコキシ、モノ−もしくはジ−C1−C6−アルキルアミノ、およびC1−C6−アシルアミノは、ヒドロキシ、C1−C4−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−C1−C4−アルキルアミノからなる群から選択される、1から3個の 同一のもしくは異なる基で、さらに置換され得;
R4は、C1−C6−アルキル、トリフルオロメチル、またはフェニルを表し;
R5は、C1−C4−アルキル{ここで、ヒドロキシ、C1−C4−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−C1−C4−アルキルアミノからなる群から選択される、1から3個の 同一もしくは異なる基で置換され得る}を表し;
R6は、シアノ、アミノカルボニル、モノ−およびジ−C1−C4−アルキルアミノカルボニル、カルボキシル、またはC1−C6−アルコキシカルボニルを表し、ここで、該アルコキシ部分は、ヒドロキシ、C1−C4−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−C1−C4−アルキルアミノからなる群から選択される基でさらに置換され得るか、または
R6は、式:
R7は、水素、C1−C4−アルキル、またはアミノを表し;
X1、X2、X3、およびX4は、互いに独立に、CHまたはNを表すか、または、置換基R 1 、R 2 またはR 3 で置換されている環炭素原子を表し、
ここで、環Aは、0、1、または2個の窒素原子を含み;そして
Y1、Y2、Y3、Y4、およびY5は、互いに独立に、CHまたはNを表すか、または、置換基R 8 、R 9 またはR 10 で置換されている環炭素原子を表し、
ここで、環Bは、0、1、または2個の窒素原子を含む]の化合物、またはそれらの塩、水和物もしくは溶媒和物。 - 式中、R1が水素を表し;
R2、R3、R9、およびR10が、互いに独立に、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルカノイル、ヒドロキシ、C1−C4−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、C1−C4−ジアルキルアミノ、C1−C4−アシルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、tert−ブトキシカルボニルアミノ、カルボキシル、メトキシカルボニル、またはエトキシカルボニルを表し、
ここで、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルカノイル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−ジアルキルアミノ、およびC1−C4−アシルアミノは、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、ジメチルアミノ、およびジエチルアミノからなる群から選択される、1から2個の 同一もしくは異なる基でさらに置換され得;
R4が、メチル、エチル、トリフルオロメチル、またはフェニルを表し;
R5が、メチルまたはエチルを表し;
R6が、シアノ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、カルボキシル、またはC1−C4−アルコキシカルボニルを表し、
ここで、アルコキシ部分は、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、モノ−およびジ−C1−C4−アルキルアミノからなる群から選択される基で、さらに置換され得;
R7が、水素、メチル、エチル、またはアミノを表し;
R8が、水素を表し;
X1、X2、およびX3が、CHを表すか、または、置換基R 1 、R 2 またはR 3 で置換されている環炭素原子を表し;
X4が、CHまたはNを表すか、または、置換基R 1 、R 2 またはR 3 で置換されている環炭素原子を表し;そして
Y1、Y2、Y3、Y4、およびY5が、CHを表すか、または、置換基R 8 、R 9 またはR 10 で置換されている環炭素原子を表す、
請求項1に記載の一般式(I)の化合物。 - 式中、R1とR2が、水素を表し;
R3が、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、メチル、メトキシ、またはヒドロキシを表し;
R4が、メチルまたはトリフルオロメチルを表し;
R5が、メチルを表し;
R6が、シアノ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、カルボキシル、メトキシカルボニル、またはエトキシカルボニルを表し;
R7が、水素、メチル、またはアミノを表し;
R8とR9が、水素を表し;
R10が、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、またはメチルを表し;
X1、X2、X3、およびX4が、CHを表すか、または、置換基R 1 、R 2 またはR 3 で置換されている環炭素原子を表し;そして
Y1、Y2、Y3、Y4、およびY5が、CHを表すか、または、置換基R 8 、R 9 またはR 10 で置換されている環炭素原子を表す、
請求項1または2に記載の一般式(I)の化合物。 - R3がシアノであって、それが1,4−ジヒドロピリジン環に対してパラ位に位置する、
請求項1、2、または3に記載の一般式(I)の化合物。 - R4がメチルである、請求項1から4のいずれかに記載の一般式(I)の化合物。
- R5がメチルである、請求項1から5のいずれかに記載の一般式(I)の化合物。
- R6がメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルである、請求項1から6のいずれかに記載の一般式(I)の化合物。
- R7が、水素、メチル、またはアミノである、請求項1から7のいずれかに記載の一般式(I)の化合物。
- R10がトリフルオロメチルであって、それがY2に結合している、請求項1から8のいずれかに記載の一般式(I)の化合物。
- 請求項1から9のいずれかで定義した少なくとも1つの一般式(I)の化合物と、薬理学的に許容される希釈剤を含む医薬組成物。
- 急性および慢性の炎症過程の処置のための、請求項13に記載の医薬組成物。
- 請求項1から9で定義した一般式(I)の化合物を、慣用の補助剤と共に、適切な適用形態とすることを特徴とする、請求項13または14に記載の組成物の製造方法。
- 医薬の製造のための、請求項1から9で定義した一般式(I)の化合物の使用。
- 急性および慢性の炎症過程の処置のための医薬の製造における、請求項16に記載の使用。
- 該過程が慢性閉塞性肺疾患である、請求項17に記載の使用。
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