DE4328884A1 - Verwendung von N-alkylierten 1,4-Dihydropyridincarbonsäureestern als Arzneimittel - Google Patents

Verwendung von N-alkylierten 1,4-Dihydropyridincarbonsäureestern als Arzneimittel

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von teilweise bekannten N-alky­ lierten 1,4-Dihydropyridindicarbonsäureestern als antiatherosklerotische Arznei­ mittel, insbesondere ihre Verwendung zur Restenoseprophylaxe nach Angioplastien und gefäßchirurgischen Maßnahmen.
Es ist bereits bekannt, daß 4-Nitro-phenylsubstituierte 1,4-Dihydropyridine auch eine Hemmung der Bildung fibromuskulären Plaques bewirken [vgl. DE 32 22 367].
Es wurde nun gefunden, daß N-alkylierte 1,4-Dihydropyridindicarbonsäureester der allgemeinen Formel (I)
in welcher
R¹ für Wasserstoff, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Halogen oder Methyl steht,
R² für Wasserstoff, Halogen, Nitro, Hydroxy, Trifluormethyl oder Methyl steht,
R³ für Wasserstoff oder Cyano steht,
oder
R² und R³ gemeinsam einen ankondensierten Benzoring bilden,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R⁶ für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder für Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen steht,
neben ihrer hämorheologischen Wirkung überraschenderweise eine starke inhibi­ torische Wirkung der Glattmuskelzellproliferation besitzen und somit geeignet sind zur Verwendung bei der Bekämpfung von Atherosklerose, insbesondere zur Rest­ enoseprophylaxe nach Angioplastien und gefäßchirurgischen Maßnahmen.
Besonders bevorzugt sind 1,2,6-Trimethyl-4-(4-trifluormethylphenyl)-1,4-dihydro­ pyridin-3,5-dicarbonsäuredimethylester und 4-(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-1- cyclopropyl-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäuredimethy-lester bei der Bekämpfung von Atherosklerose, insbesondere zur Restenoseprophylaxe nach Angioplastien und gefäßchirurgischen Maßnahmen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen somit ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren die Glattmuskelzellproliferation. Gefäßwandverletzungen führen zu einem neointimalen Zellwachstum und folglich zu einer Einengung des freien Gefäßlumens. Dieser Vorgang ist die Hauptursache für Restenoseprobleme nach gefäßeröffnenden Maßnahmen, wie perkutanen Angio­ plastien, Endarteriektomien oder Bypass-Operationen.
Sie können deshalb in Arzneimitteln zur Behandlung und Prophylaxe von Rest­ enose, z. B. nach Angioplastien und gefäßchirurgischen Maßnahmen eingesetzt werden. Darüberhinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung von Atherosklerose eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind teilweise bekannt [vgl. DOS 40 11 695].
Zur Feststellung der antiproliferativen Wirkung der erfindungsgemäßen Verbin­ dungen wird Ratten ein Ballonkatheter in die Halsschlagader eingeführt, dieser aufgeblasen und die Innenseite des Blutgefäßes durch Bewegen des Katheters verletzt [Clowes A.W., et al., Lab. Invest Vol. 49, No. 3, p. 327, 1983]. Diese Schädigung bewirkt eine neointimale Glattmuskelproliferation, die Stenosen verursachen. Das Ausmaß der Gefäßeinengung bei den Tieren wird nach ca. 2 Wochen durch histologische Aufarbeitung der Blutgefäße bestimmt, indem an Gefäßquerschnitten die Fläche des Proliferationsgewebes vermessen wird. Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren überraschenderweise die Gefäß­ einengungen signifikant, wie aus der nachstehenden Tabelle ersichtlich ist.
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht­ toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösemittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösemitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösemittel als Hilfslösemittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen des Wirkstoffs unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 0,5 mg/kg Körper­ gewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 20 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Beispiel 1 1,2,6-Trimethyl-4-(4-trifluormethylphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-di-carbon­ säuredimethylester
Eine Mischung aus 5,22 g (0,03 mol) 4-Trifluormethylbenzaldehyd, 7,04 g (0,06 mol) Acetessigsäuremethylester und 2,07 g (0,03 mol) Methylamin-Hydrochlorid in 20 ml Pyridin wird 5 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach dem Abdestillieren des Pyridins wird zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt, die organische Phase gewaschen mit Wasser, getrocknet über Natriumsulfat und eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert.
Schmp.: 154-155°C
Ausbeute: 7,88 g (68,5% d.Th.)
Beispiel 2 4-(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-1-cyclopropyl-2,6-dimethyl-1,4-di-hydro­ pyridin-3,5-dicarbonsäuredimethylester Verfahren A
Eine Lösung von 23,3 g (0,15 mol) 3-Cyclopropylamino-crotonsäuremethylester, 46,0 g (0,15 mol) (4-Chlor-3-trifluormethylbenzyliden)-acetessigsäuremethylester und 17,7 g (0,15 mol) Pyridin-hydrochlorid in 100 ml Pyridin wird 7,5 h unter Rückfluß gerührt. Nach dem Abdampfen im Vakuum wird der Rückstand zwischen 120 ml Methylenchlorid und 150 ml Wasser verteilt. Die organische Phase gibt nach dem Eindampfen ein harziges Rohprodukt, das aus 100 ml Cyclohexan umkristallisiert wird.
Schmp.: 131-135°C
Ausbeute: 35,0 g (52,6% d.Th.)
Verfahren B
Eine Lösung von 4,17 g (0,02 mol) 4-Chlor-3-trifluormethylbenzaldehyd, 4,65 g (0,04 mol) Acetessigsäuremethylester, 1,96 g (0,021 mol) Cyclopropylamin- HydrochIorid in 20 ml Pyridin wird 4 h unter Rückfluß gerührt. Nach dem Eindampfen wird der Rückstand zwischen 40 ml Methylenchlorid und 50 ml Wasser verteilt. Aus der organischen Phase erhält man durch Eindampfen ein öliges Rohprodukt, das mit Cyclohexan und n-Pentan zur Kristallisation gebracht wird.
Schmp.: 131-134°C
Ausbeute: 3,33 g (37,5% d.Th.).

Claims (7)

1. Verwendung von N-alkylierten 1,4-Dihydropyridindicarbonsäureester der allgemeinen Formel (I) in welcher
R¹ für Wasserstoff, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Halogen oder Methyl steht,
R² für Wasserstoff, Halogen, Nitro, Hydroxy, Trifluormethyl oder Methyl steht,
R³ für Wasserstoff oder Cyano steht,
oder
R² und R³ gemeinsam einen ankondensierten Benzoring bilden,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R⁶ für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff­ atomen oder für Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen steht,
bei der Bekämpfung von atherosklerotischen Erkrankungen.
2. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß An­ spruch 1 zur Behandlung und Prophylaxe von Restenosen.
3. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß An­ spruch 1 zur Hemmung der Intimaproliferation in Glattmuskelzellen nach Gefäßwandverletzungen.
4. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß An­ spruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Bekämpfung von athero­ sklerotischen Erkrankungen.
5. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß An­ spruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Prophylaxe und Bekämpfung von Restenosen nach Gefäßverletzungen.
6. Antiatherosklerotisches Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1.
7. Verfahren zur Herstellung von antiatherosklerotischen Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens eine Verbindung der all­ gemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 gegebenenfalls unter Verwendung von üblichen Hilfs- und Trägerstoffen in eine geeignete Applikationsform überführt.
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