DE19741694C2 - Verwendung von Komplexen, deren Ligand ein Bis-Amin-Oxim-Derivat oder ein N¶2¶S¶2¶-Derivat und deren Zentralatom ein Radionuklid ist - Google Patents
Verwendung von Komplexen, deren Ligand ein Bis-Amin-Oxim-Derivat oder ein N¶2¶S¶2¶-Derivat und deren Zentralatom ein Radionuklid istInfo
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- DE19741694C2 DE19741694C2 DE1997141694 DE19741694A DE19741694C2 DE 19741694 C2 DE19741694 C2 DE 19741694C2 DE 1997141694 DE1997141694 DE 1997141694 DE 19741694 A DE19741694 A DE 19741694A DE 19741694 C2 DE19741694 C2 DE 19741694C2
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- C07C323/32—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to an acyclic carbon atom of the carbon skeleton
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Description
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Komplexen, deren Liganden
Bis-Amin-Oxim-Derivat oder ein N2S2-
Derivat und deren Zentralatom ein Radionuklid ist, gemäß den Patentansprüchen.
Es ist bekannt, daß ionisierende Strahlung die Proliferation von Zellen inhibiert. Eine
Vielzahl von neoplastischen und nicht neoplastischen Erkrankungen wurde auf diese
Weise bereits behandelt (Fletcher, Textbook of Radiotherapy, Philadelphia, P. A: Lea and
Febiger, 1980, Hall, Radiobiology for the Radiologist, Philadelphia, P. A: Lippincott,
1988).
Es wurde auch schon versucht, atherosklerotische Erkrankungen mit Hilfe dieser
Verfahren zu behandeln. Die Atherosklerose ist eine entzündliche, fibroproliferative
Erkrankung, die für 50% aller Todesfälle in den USA, Europa und Japan verantwortlich
ist (Ross 1993, Nature 362: 801-809). Mit ihrer peripheren Ausprägung bedroht sie den
Erhalt der Extremitäten, mit ihrer koronaren Manifestation besteht das Risiko des
tödlichen Herzinfarkts und mit supraaortalem Befall droht der Schlaganfall.
Eine Behandlung der Atherosklerose erfolgt derzeit auf unterschiedlichen Wegen. So hat
sich neben den konservativen Maßnahmen (z. B. die Senkung des Cholesterinspiegels im
Blut) und der Bypass-Operation, auch die mechanische Dilatation (Angioplastie) sowie
die intravasale Entfernung atheromatösen Gewebes (Atherektomie) verengter Segmente
in peripheren Arterien und den Koronarien als Alternative im klinischen Alltag etabliert.
Wie nachfolgend ausgeführt, sind die genannten Methoden jedoch mit einer Vielzahl von
Nachteilen behaftet.
So wird der Wert mechanisch rekanalisierender Verfahren akut durch Gefäßverschlüsse in
Folge von Gefäßeinrissen und -dissektionen sowie akuten Thrombosen beeinträchtigt
(Sigwart et al. 1987, N. Engl. J. Med. 316: 701-706). Der langfristige Erfolg wird durch
das Wiederauftreten von Einengungen (Restenosen) gefährdet. So ergab die CAVEAT-
Studie, daß von 1012 Patienten die Restenoserate sechs Monate nach Intervention bei der
koronaren Atherektomie 50% und bei der koronaren Angioplastie sogar 57% betrug
(Topol et al. 1993, N. Engl. J. Med. 329: 221-227). Weiterhin traten in dieser Studie in
7% der Atherektomie- und in 3% der Angioplastie-Patienten abrupte Gefäßverschlüsse
auf. Nicolini und Pepine (1992, Endovascular Surgery 72: 919-940) berichten von einer
Restenoserate zwischen 35 und 40% und einer akuten Verschlußrate von 4% nach
angioplastischen Eingriffen.
Um diesen Komplikationen zu begegnen, wurden verschiedene Techniken entwickelt.
Hierzu gehört die Implantation metallischer Endoprothesen (Stents), (Sigwart et al. 1987,
N. Engl. J. Med. 316: 701-706; Strecker et al., 1990, Radiology 175: 97-102). Die
Stentimplantation in großkalibrigen Arterien, z. B. bei Okklusionen in der Beckenachse
hat bereits den Rang einer primär anzuwendenden Therapiemodalität erhalten. Der
Einsatz von Stents in den Femoralarterien hat dagegen mit einer primären Offenheitsrate
von 49% und einer Reokklusionshäufigkeit von 43% enttäuschende Ergebnisse gezeigt
(Sapoval et al., 1992, Radiology 184: 833-839). Ähnlich unbefriedigende Resultate
wurden mit bisher verfügbaren Stents in den Koronararterien erzielt (Kavas et al. 1992, J.
Am. Coll. Cardiol 20: 467-474).
Alle bisherigen pharmakologischen und mechanischen Interventionen haben bis heute die
Restenose nicht verhindern können (Muller et al. 1992, J. Am. Coll. Cardiol. 19: 418-432,
Popma et al. 1991, Circulation 84: 14226-1436).
Als Ursache für die nach mechanischen Eingriffen häufig auftretenden Restenosen wird
angenommen, daß die Eingriffe eine Proliferation und Migration glatter Muskelzellen in
der Gefäßwand induzieren. Diese führen zu einer neointimalen Hyperplasie und den
beobachteten Restenosen in den behandelten Gefäßabschnitten (Cascells 1992,
Circulation 86, 723-729, Hanke et al. 1990, Circ. Res. 67, 651-659, Ross 1993, Nature
362, 801-809).
Ein alternatives Verfahren zur Behandlung von atherosklerotischen Erkrankungen
verwendet ionisierende Strahlung. Die Verwendung von außen kommender ionisierender
Strahlung auf die Restenose ist jedoch mit dem Nachteil behaftet, daß bei der Applikation
die Strahlendosis nicht auf die gewünschten Stelle begrenzt ist, sondern darüber hinaus
umgebendes (gesundes) Gewebe unerwünschterweise ebenfalls der Strahlung ausgesetzt
wird. So verliefen verschiedene Studien bislang wenig erfolgversprechend (Gellmann et
al. 1991, Circulation 84 Suppl. II: 46A-59A, Schwartz et al. 1992, J. Am. Coll. Cardiol.
19: 1106-1113).
Diese Nachteile, die bei der Verwendung von externen Strahlungsquellen auftreten,
können überwunden werden, wenn Gammastrahlung z. B. über einen Katheter an die
Gefäßbereiche mit Restenose direkt verbracht werden. Durch diese Form der Applikation
mit Iridium-192 wird eine hohe Strahlendosis von 20 Gy an die Restenoseherde
verbracht. Einige Arbeiten berichten von der fast vollständigen Verhinderung der
Restenose nach dieser Intervention (Wiedermann et al. 1994, Am. J. Physiol. 267: H125-
H132, Böttcher et al. 1994, Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys. 29: 183-186,
Wiedermann et al. 1994, J. Am. Coll. Cardiol. 23: 1491-1498, Liermann et al. 1994,
Cardiovasc. Intervent. Radiol. 17: 12-16). Nachteil dieser Methode ist jedoch, daß die
hierbei applizierte Strahlendosis von 20 Gy sehr hoch ist. Da die Läsionen irregulär an der
Gefäßwand verteilt sind, ist eine gleichmäßige Applikation einer definierten Dosis mit
Hilfe dieser Technik nicht möglich. Außerdem ist eine Behandlung großkalibriger Gefäße
nicht möglich, da bedingt durch den Dosisabfall von der Iridiumquelle die applizierbare
Dosis nicht ausreicht.
Eine weitere Möglichkeit, die Restenose zu inhibieren, ist die Implantation von P-32-
dotierten Stents (Fischell et al. Stents III, Entwicklung, Indikationen und Zukunft,
Konstanz: Kollath und Liermann, 1995). In dieser Arbeit reichte eine Aktivität von 0,2 kBq
P-32 pro Zentimeter Stentlänge aus (entspricht einer Strahlendosis von 0,25 Gy), um
eine maximale Inhibierung der glatten Gefäßmuskelzellen in-vitro zu erreichen. Damit
konnte gezeigt werden, daß nicht nur γ- sondern auch β-Emitter die Proliferation glatter
Muskelzellen verhindern. Vorteil dieser Methode ist, daß die applizierte Strahlendosis
deutlich niedriger als bei allen bisher erwähnten Interventionen ist. Bei dieser geringen
Dosis werden die das Gefäßbett auskleidenden Endothelzellen nicht geschädigt (Fischell
et al. Stents III, Entwicklung, Indikationen und Zukunft, Konstanz: Kollath und
Liermann, 1995). Diese Form der Intervention ist jedoch nur einmal, nämlich bei der
Positionierung des Stents möglich. Weiterhin ist sie nur auf solche Interventionen
beschränkt, bei denen Stents eingesetzt werden. Die bei den weitaus häufiger
angewandten Interventionen wie Atherektomien und Angioplastien auftretenden
Restenosen können mit dieser Methode nicht behandelt werden. Durch die geringe
Reichweite der β-Strahlung gelingt es nicht, der gesamten Läsion eine gleichmäßige
Energiedosis zu verabreichen.
Neben der Strahlentherapie werden auch eine Reihe anderer therapeutischer Strategien
zur Inhibierung neointimaler Hyperplasien (Restenosen) eingesetzt. Diese umfassen
klassiche Medikamente zur Restenosesuppression wie Antithrombotika,
Thrombozytenaggregationshemmer, Calcium-Antagonisten, anti-Entzündungs- und anti-
proliferative Substanzen, aber auch gentherapeutische Ansätze. Hierbei ist die Hemmung
von Wachstumsstimulatoren z. B. durch Antisense-Oligonukleotide bzw. die Verstärkung
inhibitierender Faktoren durch Expressions-Vektor-Plasmide und die virusvermittelte
Genintegration möglich. Auch Aptamer-Oligonukleotide können zur Inhibierung
verschiedenster Rezeptoren-vermittelter Prozesse, die bei der Restenose eine
entscheidende Rolle spielen, eingesetzt werden.
Mit großer Energie und Sorgfalt wurden über Jahre Substanzen untersucht, die unter
streng kontrollierten Bedingungen als Langzeittherapie verabreicht wurden, weil man
theoretisch eine Herabsetzung der Restenoserate erhoffte (Herrmann et al., 1993, Drugs
46: 18-52).
Mehr als 50 kontrollierte Studien mit unterschiedlichen Substanzgruppen wurden
durchgeführt, ohne daß sich der eindeutige Nachweis ergab, daß die geprüften
Substanzen die Restenoserate gravierend herabsetzen könnten.
Dieses gilt auch für die lokale Applikation, bei der die Substanzen über spezielle
Ballonkatheter an den jeweils gewünschten Wirkort gebracht werden. Es hat sich jedoch
gezeigt, daß die bisher verwendeten Substanzen zu schnell aus der Gefäßwand
ausgewaschen werden, um therapeutisch wirksam werden zu können. Zudem werden
durch diese druckvermittelten Flüssigkeitsinjektionen zusätzliche
Gefäßwandveränderungen induziert, die sogar Restenose-fördernd wirken.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, Verbindungen zu finden, die zur
radiotherapeutischen Behandlung von Erkrankungen, insbesondere zur Behandlung von
proliferativen Erkrankungen wie z. B. der Atherosklerose, geeignet sind, lokal appliziert
werden können und dabei die Nachteile der Verbindungen des Standes der Technik
überwinden.
Diese Aufgabe wird durch die vorliegende Erfindung gelöst.
Es wurde gefunden, daß bestimmte Metallkomplexe, die als Zentralatom ein Radionuklid
enthalten, nach lokaler Applikation zur Therapie proliferativer Erkrankungen
hervorragend geeignet sind. Diese Komplexe haben als Liganden ein Bis-Amin-Oxim-
Derivat der allgemeinen Formel I
worin n = 0-3 und die Reste R1 bis R8 gleich oder verschieden sind und jeweils für ein
Wasserstoffatom und/oder für einen unverzweigten, verzweigten, cyclischen oder
polycyclischen C1-C100-Alkyl-, -Alkenyl-, -Alkinyl-, -Aryl-, -Alkylaryl- und/oder -
Arylalkylrest stehen, welcher gegebenenfalls mit Fluor-, Chlor-, Brom- und/oder
Jodatomen und/oder Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Alkoxycarbonyl-,
Amino-, Aldehyd- oder Alkoxygruppen mit bis zu 30 Kohlenstoffatomen substituiert ist
und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatome aus der Reihe N, P, As, O,
S, Se unterbrochen und/oder substituiert ist, und wobei die Reste R2 und R3, R4 und R5
sowie R6 und R7 zusammen gegebenenfalls für ein Sauerstoffatom stehen können.
Die Bis-Amin-Oxim-Derivate bilden zusammen mit einem Radionuklid einen
Metallkomplex, der dann zur lokalen Applikation bei der Therapie von proliferativen
Erkrankungen verwendet wird.
Ebenso geeignet sind die Metallkomplexe von N2S2-Derivaten der allgemeinen Formeln
II und III
wobei R9 bis R32 die oben für R1 bis R8 angegebene Bedeutung haben, R11 und R12,
R13 und R14, R15 und R16 sowie R17 und R18 zusammen gegebenenfalls für ein
Sauerstoffatom stehen können und n, m und p unabhängig voneinander 1 oder 2
bedeuten.
Auch diese Verbindungen bilden zusammen mit einem Radionuklid einen Metallkomplex,
der dann zur lokalen Applikation bei der Therapie von proliferativen Erkrankungen
verwendet werden kann.
Zur Bildung eines Metallkomplexes können Radionuklide eingeführt werden, die Alpha-,
Beta- und/oder Gamma-Strahler, Positronen-Strahler, Auger-Elektronen-Strahler und
Fluoreszenz-Strahler sind, wobei β- sowie kombinierte β/γ-Strahler für therapeutische
Zwecke bevorzugt sind.
Entsprechende Radionuklide sind dem Fachmann bekannt. Beispielhaft genannt seien die
Radionuklide der Elemente der Ordnungszahlen 27, 29-32, 37-39, 42-51, 62, 64, 70,
75, 77, 82 oder 83.
Bevorzugt sind die Nuklide 99mTc, 186Re, 188Re, 67Cu, 90Y, und 107Ag, besonders
bevorzugt sind die Nuklide 186Re, 188Re und 67Cu.
Die Herstellung der Bis-Amin-Oxim-Derivate ist in den Patentschriften US 5,506,345 und
US 5,387,692 beschrieben, die Herstellung der N2S2-Komplexderivate ist in der
Patentschrift US 5,279,811 beschrieben.
Wie in den nachfolgenden Beispielen gezeigt wird, eignen sich diese Substanzen in
hervorragender Weise, um über einen Applikationskatheter gezielt an die Wand eines
Blutgefässes verbracht zu werden. Dort hält die Konzentration des Radionuklids lange
genug an, um die Proliferation der Zellen und somit eine Restenose zu inhibieren.
Als Katheter, die für die lokale Applikation der Substanzen geeignet sind, können die in
Fig. 1 skizzierten Katheter eingesetzt werden. Besonders geeignet sind Mehrkammer-
Ballonkatheter (wie z. B. DispatchTM, SciMed) und mikroperforierte Ballonkatheter.
Im Vergleich zu einer Vielzahl von untersuchten Verbindungen aus unterschiedlichsten
Klassen führt die lokale Applikation der Bis-Amin-Oxim-Derivate oder der N2S2-
Komplexderivate zu einer überraschend hohen radioaktiven Dosis an der gewünschten,
pathologisch veränderten Stelle. Die Substanzen haben an der Applikationsstelle eine
lange Verweildauer, was zu einer hohen effektiven Dosis vor Ort führt, und verteilen sich
vornehmlich und gleichmäßig in der pathologischen Region. Die nicht gebundenen
Substanzen werden rasch eliminiert. Auf diese Weise erreicht man eine hohe wirksame
Strahlendosis bei geringer systemischer Belastung.
Dadurch, daß die Substanzen in die Wand der atherosklerotisch veränderten Gefäße
gelangen, werden nicht nur die dem Lumen zugewandten Zellen der Intima, sondern auch
solche der Media und Adventitia an der Proliferation gehindert. Der Anteil der
applizierten Dosis, der die Zellmembran passiert, führt zu einer hohen Strahlendosis, die
nah am Zellkern wirksam ist.
Aufgrund der Empfindlichkeit proliferierender Zellen gegenüber ionisierender Strahlung
ist die erfindungsgemäße Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formeln I, II
und III nicht nur die Verwendung für die Herstellung von Mitteln zur lokalen Applikation
bei der Therapie von Herz-Kreislauferkrankungen, sondern auch die Verwendung für die
Herstellung von Mitteln zur Therapie anderer proliferativer Erkrankungen.
Die nachfolgenden Beispiele werden mit 99mTc-markiertem HMPAO durchgeführt,
wobei der Ligand HMPAO folgende Struktur besitzt:
(siehe auch Radiopharmaceuticals, Chemistry and Pharmacology, edited by Adrian D.
Nunn, 1992, Seite 53)
Das Versuchstier, ein weißes Neuseeländerkaninchen (interne Tierkenn-Nr.: 1708,
männlich, 3,7 kg Körpergewicht) wurde 4 Wochen vor dem eigentlichen Applikations-
Experiment wie folgt vorbereitet:
In Narkose (Rompun/Ketavet 1 : 2, 1 ml/kg Körpergewicht, i. m.-Gabe) wurde mit einem
2F Fogarthy Ballonkatheter in der Arteria carotis dextra das Endothel geschädigt
(Ballondenudation). Anschließend erhielt das Tier eine Spezialdiat mit einem Zusatz von
0.2% Cholesterin. Durch diese Vorbehandlung entwickelt das Versuchstier an der
ballondenudierten Stelle eine atherosklerotische Läsion.
Die lokale Applikation des mit Technetium 99m markierten HMPAO erfolgt am
narkotisierten Versuchstier (Narkosetyp s. o.) über einen Coronary Perfusion/Infusion
Catheter (Dispatch 3.0, Xtra slippery coating, Hersteller: Boston Scientific Corporation,
Ratingen) direkt an der Läsion in der A. carotis. Die radioaktive Dosis von 0.48 mCi (=
17.76 MBq) wurde in einem Volumen von 0.85 ml appliziert.
Während des gesamten Experimentes befindet sich das Versuchstier unter einer Gamma-
Kamara (Elscint SP4 HR), um die Verteilung der Radioaktivität im Körper zu messen.
Die Aktivität an der Läsion wird zu der (zu diesem Zeitpunkt im Tier gemessenen)
Gesamtaktivität ins Verhältnis gesetzt. Bei diesem Versuchstier befanden sich:
5 Minuten post Applikationem 55.38% der Dosis an der Läsion
4 Stunden post Applikationem 46.78% der Dosis an der Läsion
24 Stunden post Applikationem 21.45% der Dosis an der Läsion
5 Minuten post Applikationem 55.38% der Dosis an der Läsion
4 Stunden post Applikationem 46.78% der Dosis an der Läsion
24 Stunden post Applikationem 21.45% der Dosis an der Läsion
Das Versuchstier, ein weißes Neuseeländerkaninchen (interne Tierkenn-Nr.: 1856,
männlich, 3,3 kg Körpergewicht) wurde 4 Wochen vor dem eigentlichen Applikations-
Experiment wie folgt vorbereitet:
In Narkose (Rompun/Ketavet 1 : 2, 1 ml/kg Körpergewicht, i. m.-Gabe) wurde mit einem 2F Fogarthy Ballonkatheter in der Arteria carotis dextra das Endothel geschädigt (Ballondenudation). Anschließend erhielt das Tier eine Spezialdiät mit einem Zusatz von 0.2% Cholesterin. Durch diese Vorbehandlung entwickelt das Versuchstier an der ballondenudierten Stelle eine atherosklerotische Läsion.
In Narkose (Rompun/Ketavet 1 : 2, 1 ml/kg Körpergewicht, i. m.-Gabe) wurde mit einem 2F Fogarthy Ballonkatheter in der Arteria carotis dextra das Endothel geschädigt (Ballondenudation). Anschließend erhielt das Tier eine Spezialdiät mit einem Zusatz von 0.2% Cholesterin. Durch diese Vorbehandlung entwickelt das Versuchstier an der ballondenudierten Stelle eine atherosklerotische Läsion.
Die lokale Applikation des mit Technetium 99m markierten HMPAO erfolgt am
narkotisierten Versuchstier (Narkosetyp s. o.) über einen Coronary Perfusion/Infusion
Catheter (Dispatch 3.0, Xtra slippery coating, Hersteller: Boston Scientific Corporation,
Ratingen) direkt an der Läsion in der A. carotis. Die radioaktive Dosis von 1.91 mCi (=
70.67 MBq) wurde in einem Volumen von 1.0 ml appliziert (Nachspülen mit 0.3 ml
physiologischer Saline-Lösung).
Während des gesamten Experimentes befindet sich das Versuchstier unter einer Gamma-
Kamara (Elscint SP4 HR), um die Verteilung der Radioaktivität im Körper zu messen.
Die Aktivität an der Läsion wird zu der (zu diesem Zeitpunkt im Tier gemessenen)
Gesamtaktivität ins Verhältnis gesetzt. Bei diesem Versuchstier befanden sich:
5 Minuten post Applikationem 40.74% der Dosis an der Läsion
4 Stunden post Applikationem 35.13% der Dosis an der Läsion
24 Stunden post Applikationem 23.69% der Dosis
5 Minuten post Applikationem 40.74% der Dosis an der Läsion
4 Stunden post Applikationem 35.13% der Dosis an der Läsion
24 Stunden post Applikationem 23.69% der Dosis
Das Versuchstier ist ein weißes Neuseeländerkaninchen (interne Tierkenn-Nr.: 1584,
männlich, 3,4 kg Körpergewicht).
In Narkose (Rompun/Ketavet 1 : 2, 1 ml/kg Körpergewicht, i. m.-Gabe) wurde mit einem
Ballonkatheter in der infraranalen Aorta das Endothel geschädigt (Ballondenudation).
Anschließend wurden dem Versuchstier über einen Zeitraum von 5 Minuten Technetium
99m markiertes HMPAO über einen mikroperforierten Ballonkatheter (4 mm Match-35
PTA, Fa. Schneider, FRG) appliziert. Die radioaktive Dosis von 0.64 mCi (= 23.68 MBq)
wurde in einem Volumen von 1 ml appliziert.
Während des gesamten Experimentes befindet sich das Versuchstier unter einer Gamma-
Kamara (Elscint SP4 HR), um die Verteilung der Radioaktivität im Körper zu messen.
Die Aktivität an der Läsion wird zu der (zu diesem Zeitpunkt im Tier gemessenen)
Gesamtaktivität ins Verhältnis gesetzt. Bei diesem Versuchstier befanden sich:
5 Minuten post Applikationem 38.45% der Dosis an der Läsion
4 Stunden post Applikationem 35.64% der Dosis an der Läsion
24 Stunden post Applikationem 16.63% der Dosis an der Läsion
5 Minuten post Applikationem 38.45% der Dosis an der Läsion
4 Stunden post Applikationem 35.64% der Dosis an der Läsion
24 Stunden post Applikationem 16.63% der Dosis an der Läsion
Das Versuchstier ist ein weißes Neuseeländerkaninchen (interne Tierkenn-Nr.: 1587,
männlich, 3,5 kg Körpergewicht).
In Narkose (Rompun/Ketavet 1 : 2, 1 ml/kg Körpergewicht, i. m.-Gabe) wurde mit einem
Ballonkatheter in der infraranalen Aorta das Endothel geschädigt (Ballondenudation).
Anschließend wurden dem Versuchstier über einen Zeitraum von 5 Minuten Technetium
99m markiertes HMPAO über einen mikroperforierten Ballonkatheter (4 mm Match-35
PTA, Fa. Schneider, FRG) appliziert. Die radioaktive Dosis von 1.18 mCi (= 43.66 MBq)
wurde in einem Volumen von 1 ml appliziert.
Während des gesamten Experimentes befindet sich das Versuchstier unter einer Gamma-
Kamara (Elscint SP4 HR), um die Verteilung der Radioaktivität im Körper zu messen.
Die Aktivität an der Läsion wird zu der (zu diesem Zeitpunkt im Tier gemessenen)
Gesamtaktivität ins Verhältnis gesetzt. Bei diesem Versuchstier befanden sich:
5 Minuten post Applikationem 37.06% der Dosis an der Läsion
4 Stunden post Applikationem 32.03% der Dosis an der Läsion
24 Stunden post Applikationem 20.01% der Dosis an der Läsion
5 Minuten post Applikationem 37.06% der Dosis an der Läsion
4 Stunden post Applikationem 32.03% der Dosis an der Läsion
24 Stunden post Applikationem 20.01% der Dosis an der Läsion
Das Versuchstier ist ein weißes Neuseeländerkaninchen (interne Tierkenn-Nr.: 1586,
männlich, 3,3 kg Körpergewicht).
In Narkose (Rompun/Ketavet 1 : 2, 1 ml/kg Körpergewicht, i. m.-Gabe) wurde mit einem
Ballonkatheter in der infraranalen Aorta das Endothel geschädigt (Ballondenudation).
Anschließend wurden dem Versuchstier über einen Zeitraum von 5 Minuten Technetium
99m markiertes HMPAO über einen mikroperforierten Ballonkatheter (4 mm Match-35
PTA, Fa. Schneider, FRG) appliziert. Die radioaktive Dosis von 0.45 mCi (= 16.65 MBq)
wurde in einem Volumen von 1 ml appliziert.
Während des gesamten Experimentes befindet sich das Versuchstier unter einer Gamma-
Kamara (Elscint SP4 HR), um die Verteilung der Radioaktivität im Körper zu messen.
Die Aktivität an der Läsion wird zu der (zu diesem Zeitpunkt im Tier gemessenen)
Gesamtaktivität ins Verhältnis gesetzt. Bei diesem Versuchstier befanden sich:
5 Minuten post Applikationem 45.56% der Dosis an der Läsion
4 Stunden post Applikationem 36.39% der Dosis an der Läsion
24 Stunden post Applikationem 15.24% der Dosis an der Läsion
5 Minuten post Applikationem 45.56% der Dosis an der Läsion
4 Stunden post Applikationem 36.39% der Dosis an der Läsion
24 Stunden post Applikationem 15.24% der Dosis an der Läsion
Claims (4)
1. Verwendung von Komplexen, deren Ligand ein Bis-Amin-Oxim-Derivat der
allgemeinen Formel I ist
worin n = 0-3 und die Reste R1 bis R8 gleich oder verschieden sind und jeweils für ein Wasserstoffatom und/oder für einen unverzweigten, verzweigten, cyclischen oder polycyclischen C1-C100-Alkyl-, -Alkenyl-, -Alkinyl-, -Aryl-, - Alkylaryl- und/oder -Arylalkylrest stehen, welcher gegebenenfalls mit Fluor-, Chlor-, Brom- und/oder Jodatomen und/oder Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Amino-, Aldehyd- oder Alkoxygruppen mit bis zu 30 Kohlenstoffatomen substituiert ist und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatome aus der Reihe N, P, As, O, S, Se unterbrochen und/oder substituiert ist, und wobei die Reste R2 und R3, R4 und R5 sowie R6 und R7 zusammen gegebenenfalls für ein Sauerstoffatom stehen können,
und deren Zentralatom ein Radionuklid der Elemente der Ordnungszahlen 27, 29-32, 37-39, 42-51, 62, 64, 70, 75, 77, 82 oder 83 ist, zur Herstellung von Mitteln, die bei der Therapie von proliferativen Erkrankungen lokal appliziert werden.
worin n = 0-3 und die Reste R1 bis R8 gleich oder verschieden sind und jeweils für ein Wasserstoffatom und/oder für einen unverzweigten, verzweigten, cyclischen oder polycyclischen C1-C100-Alkyl-, -Alkenyl-, -Alkinyl-, -Aryl-, - Alkylaryl- und/oder -Arylalkylrest stehen, welcher gegebenenfalls mit Fluor-, Chlor-, Brom- und/oder Jodatomen und/oder Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Amino-, Aldehyd- oder Alkoxygruppen mit bis zu 30 Kohlenstoffatomen substituiert ist und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatome aus der Reihe N, P, As, O, S, Se unterbrochen und/oder substituiert ist, und wobei die Reste R2 und R3, R4 und R5 sowie R6 und R7 zusammen gegebenenfalls für ein Sauerstoffatom stehen können,
und deren Zentralatom ein Radionuklid der Elemente der Ordnungszahlen 27, 29-32, 37-39, 42-51, 62, 64, 70, 75, 77, 82 oder 83 ist, zur Herstellung von Mitteln, die bei der Therapie von proliferativen Erkrankungen lokal appliziert werden.
2. Verwendung von Komplexen, deren Ligand ein N2S2-Derivat der allgemeinen
Formel II ist
wobei R9 bis R20 gleich oder verschieden sind und jeweils für ein Wasserstoffatom und/oder für einen unverzweigten, verzweigten, cyclischen oder polycyclischen C1-C100-Alkyl-, -Alkenyl-, -Alkinyl-, -Aryl-, -Alkylaryl- und/oder -Arylalkylrest stehen, welcher gegebenenfalls mit Fluor-, Chlor-, Brom- und/oder Jodatomen und/oder Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Amino-, Aldehyd- oder Alkoxygruppen mit bis zu 30 Kohlenstoffatomen substituiert ist und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatome aus der Reihe N, P, As, O, S, Se unterbrochen und/oder substituiert ist, und wobei die Reste R11 und R12, R13 und R14, R15 und R16 sowie R17 und R18 zusammen gegebenenfalls für ein Sauerstoffatom stehen können und n, m und p unabhängig voneinander 1 oder 2 bedeuten,
und deren Zentralatom ein Radionuklid der Elemente der Ordnungszahlen 27, 29-32, 37-39, 42-51, 62, 64, 70, 75, 77, 82 oder 83 ist, zur Herstellung von Mitteln, die bei der Therapie von proliferativen Erkrankungen lokal appliziert werden.
wobei R9 bis R20 gleich oder verschieden sind und jeweils für ein Wasserstoffatom und/oder für einen unverzweigten, verzweigten, cyclischen oder polycyclischen C1-C100-Alkyl-, -Alkenyl-, -Alkinyl-, -Aryl-, -Alkylaryl- und/oder -Arylalkylrest stehen, welcher gegebenenfalls mit Fluor-, Chlor-, Brom- und/oder Jodatomen und/oder Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Amino-, Aldehyd- oder Alkoxygruppen mit bis zu 30 Kohlenstoffatomen substituiert ist und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatome aus der Reihe N, P, As, O, S, Se unterbrochen und/oder substituiert ist, und wobei die Reste R11 und R12, R13 und R14, R15 und R16 sowie R17 und R18 zusammen gegebenenfalls für ein Sauerstoffatom stehen können und n, m und p unabhängig voneinander 1 oder 2 bedeuten,
und deren Zentralatom ein Radionuklid der Elemente der Ordnungszahlen 27, 29-32, 37-39, 42-51, 62, 64, 70, 75, 77, 82 oder 83 ist, zur Herstellung von Mitteln, die bei der Therapie von proliferativen Erkrankungen lokal appliziert werden.
3. Verwendung von Komplexen, deren Ligand ein N2S2-Derivat der allgemeinen
Formel III ist
wobei R21 bis R32 gleich oder verschieden sind und jeweils für ein Wasserstoffatom und/oder für einen unverzweigten, verzweigten, cyclischen oder polycyclischen C1-C100-Alkyl-, -Alkenyl-, -Alkinyl-, -Aryl-, -Alkylaryl- und/oder -Arylalkylrest stehen, welcher gegebenenfalls mit Fluor-, Chlor-, Brom- und/oder Jodatomen und/oder Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Amino-, Aldehyd- oder Alkoxygruppen mit bis zu 30 Kohlenstoffatomen substituiert ist und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatome aus der Reihe N, P, As, O, S, Se unterbrochen und/oder substituiert ist,
und deren Zentralatom ein Radionuklid der Elemente der Ordnungszahlen 27, 29-32, 37-39, 42-51, 62, 64, 70, 75, 77, 82 oder 83 ist, zur Herstellung von Mitteln, die bei der Therapie von proliferativen Erkrankungen lokal appliziert werden.
wobei R21 bis R32 gleich oder verschieden sind und jeweils für ein Wasserstoffatom und/oder für einen unverzweigten, verzweigten, cyclischen oder polycyclischen C1-C100-Alkyl-, -Alkenyl-, -Alkinyl-, -Aryl-, -Alkylaryl- und/oder -Arylalkylrest stehen, welcher gegebenenfalls mit Fluor-, Chlor-, Brom- und/oder Jodatomen und/oder Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Amino-, Aldehyd- oder Alkoxygruppen mit bis zu 30 Kohlenstoffatomen substituiert ist und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatome aus der Reihe N, P, As, O, S, Se unterbrochen und/oder substituiert ist,
und deren Zentralatom ein Radionuklid der Elemente der Ordnungszahlen 27, 29-32, 37-39, 42-51, 62, 64, 70, 75, 77, 82 oder 83 ist, zur Herstellung von Mitteln, die bei der Therapie von proliferativen Erkrankungen lokal appliziert werden.
4. Verwendung von Komplexen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3,
dadurch gekennzeichnet,
daß das Radionuklid ausgewählt ist aus der Gruppe 99mTc, 186Re, 188Re, 67Cu, 90Y
und 107Ag.
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PCT/EP1998/005741 WO1999013920A2 (de) | 1997-09-18 | 1998-09-10 | Verfahren zur therapeutischen behandlung proliferativer erkrankungen |
CA002301887A CA2301887A1 (en) | 1997-09-18 | 1998-09-10 | Method for treating proliferative diseases by therapy |
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Citations (3)
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---|---|---|---|---|
EP0279417A2 (de) * | 1987-02-18 | 1988-08-24 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Durch Estergruppen substituierte Diamindithiole und davon abgeleitete radioaktiv markierte Komplexe |
US5387692A (en) * | 1991-06-21 | 1995-02-07 | Amersham International Plc | Metal chelating ligands for hypoxic cells |
WO1995005823A1 (de) * | 1993-08-27 | 1995-03-02 | Bayer Aktiengesellschaft | Verwendung von n-alkylierten 1,4-dihydropyridindicarbonsäureestern als arzneimittel |
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---|---|---|---|---|
US5387682A (en) * | 1988-09-07 | 1995-02-07 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Halomethyl-1,3,5-triazines containing a monomeric moiety |
-
1997
- 1997-09-18 DE DE1997141694 patent/DE19741694C2/de not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0279417A2 (de) * | 1987-02-18 | 1988-08-24 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Durch Estergruppen substituierte Diamindithiole und davon abgeleitete radioaktiv markierte Komplexe |
US5387692A (en) * | 1991-06-21 | 1995-02-07 | Amersham International Plc | Metal chelating ligands for hypoxic cells |
US5506345A (en) * | 1991-06-21 | 1996-04-09 | Amersham International Plc | Metal complexes for hypoxic cells |
WO1995005823A1 (de) * | 1993-08-27 | 1995-03-02 | Bayer Aktiengesellschaft | Verwendung von n-alkylierten 1,4-dihydropyridindicarbonsäureestern als arzneimittel |
Also Published As
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DE19741694A1 (de) | 1999-04-15 |
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