JP2002503533A - 放射性ステント - Google Patents

放射性ステント

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JP2002503533A JP2000532183A JP2000532183A JP2002503533A JP 2002503533 A JP2002503533 A JP 2002503533A JP 2000532183 A JP2000532183 A JP 2000532183A JP 2000532183 A JP2000532183 A JP 2000532183A JP 2002503533 A JP2002503533 A JP 2002503533A
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ブレット エー． トラウセン
リサ タム
ロバート ファジオ
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、放射活性な線量を身体管腔中の部位にデリバリーするのに使用され得る放射線デリバリー線源(1)である。線源は、支持体(10)をステント(番号付けされていない)の形態で含み、それに比較的不溶性な金属塩の層(12)が付着され、少なくとも１種のラジオアイソトープを含む。必要に応じて、線源(1)は更に、線源をシールするコーティング(14)を含み得る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の分野） 本発明は、一般に医療用装置の分野、および１つの特定用途における血管内放
射線治療のための冠状動脈および末梢用ステントに関する。
【０００２】 （発明の背景） 冠状動脈のPTA治療、バルーン血管形成術としても公知である経皮経管冠状動 脈形成術(PTCA)は、冠状動脈血管狭窄に関する優先的治療である。約300,000件 の手技が米国で1990年に、また世界的には1997年に百万件近くの手技が行なわれ
た。米国市場は、この手技に関する全市場のおおよそ半分を構成する。PTCA手技
の増大する人気は、比較的高い成功率、および冠状バイパス手術と比較したその
最小侵襲性に起因する。しかしながら、PTCAで治療された患者は、高い発生率の
再狭窄を患い、全患者の約35%以上が反復PTCA手技またはバイパス手術を必要と し、高い費用が付随し患者のリスクが加わる。
【０００３】 薬剤、機械的装置、および他の実験的手順の使用により再狭窄を予防するため
のより最近の試みは、限られた長期間の成功を有している。例えば、ステントは
、急性の再閉鎖を劇的に低下させ、最小管腔直径を拡大することにより平滑筋細
胞増殖の臨床的効果を遅延させるが、血管形成術で誘発された傷害に対する増殖
性反応を予防することはない。
【０００４】 再狭窄は、管腔開口血管形成手技の間、動脈壁に対する傷害の結果として少な
くとも一部起こる、と現在考えられている。数例の患者において、傷害は修復反
応を開始させ、該反応は、血管形成術により損傷された領域の血管平滑筋細胞の
過形成的増殖によって特徴付けられる。内膜過形成または平滑筋細胞増殖は、ス
テントが存在しても、血管形成術により開通された管腔を狭くし、再狭窄を緩和
するために反復PTCAまたは他の手技を必要とさせる。
【０００５】 予備的研究は、血管形成術後の再狭窄の予防または長期コントロールにおいて
、血管内放射線治療(IVRT)が有望であることを示す。IVRTは、心血管グラフト手
技または血管壁に対する他の傷害後の、狭窄を予防または遅らせるのにも使用さ
れ得る。しかしながら、放射線投与量の的確なコントロールは、健康な組織に過
剰な損傷を引き起こすことなく、過形成を阻害または停止させるのに重要である
ように見える。血管の区域に過剰投与することは、下記で議論する動脈壊死、炎
症、出血、および他のリスクを生じ得る。過小投与は、平滑筋細胞過形成の不十
分な阻害、または過形成の増悪および結果として再狭窄さえもたらすことになる
。
【０００６】 従来技術は、カテーテルに基づく放射線デリバリーシステムの多くの例を含む
。最も単純なシステムは、閉鎖された末端チューブ内部のシードトレインタイプ
の線源を開示している。このタイプのシステムの例は、Dakeの米国特許第5,199,
939号に見い出され得る。カテーテルから放射線源を分離し線源を再活用可能と するために、デリバリーシステムがWaksmanらの米国特許第5,683,345号によって
開示され、そこでは、放射線源シードは、治療期間中にそれらが維持される閉端
カテーテルのルーメンに水圧的に駆出され、その後それらはコンテナーにポンプ
で戻される。その後の開示は、インターベンショナル心臓学に共通のタイプのも
の以上のカテーテルに線源ワイヤを一体化した。このタイプの装置では、それを
通して放射性線源ワイヤが配備される閉端ルーメンは、慣用されているカテーテ
ル構造物に加えられ得る。バルーンは、ルーメン中に線源ワイヤの中心を援助す
るために組込まれる。放射性線源ワイヤは、Nucletron, BVのような製造業者に より作製された市販型の後負荷システムにより、カテーテルを通してデリバリー
されると考えられる。これらのタイプのシステムは、Liprie 5,618,266、Weinbe
rger 5,503,613、およびBradshaw 5,662,580に開示されている。
【０００７】 DakeおよびWaksmanに開示されるシステムでは、治療の間、線源は、カテーテ ルの中心またはその非常に近くある。しかしながら、それは、必ずしも動脈の中
心には存在しない。WeinbergerおよびBradshawに開示されたシステムは、この欠
点を克服するために、膨張可能なバルーンのような中心化メカニズムを更に含む
。いずれの場合も、線源エネルギーは、血管壁の標的組織部位に到達するために
血管の管腔を縦走するよう充分に高くなければならず、従って、より高いエネル
ギー源の使用を必要とする。しかしながら、より高いエネルギー源は、望ましく
ない特徴を有し得る。第１に、放射線が標的としない組織に誤って影響する可能
性は、単位組織長さ当りの吸収ファクターが、より高いエネルギー照射には実際
的により低いので、より高い。第２に、より高いエネルギー源は、医療スタッフ
に対してより有害であり、従って、保存期間中のさらなるシールディングおよび
使用中の更なる注意を必要とする。第３に、線源は正確にルーメンの中心にあり
得る又はあり得ず、その結果、線量の計算は、線源表面から標的組織までの半径
距離の非均一性により、より大きいエラーファクターに従う。これらのファクタ
ーのインパクトは、Trans Catheter Therapeutics会議、Scripps Symposium on
Radiotherapy、Advances in Cardiovascular Radiation Therapy会議、American
College of Cardiology会議、American Heart Association会議のような血管内
放射線治療を扱う最近の医学会議での、議論の共通のトピックである。
【０００８】 治療戦略に対するインパクトは、先に開示されたものに類似する除去可能なシ
ードシステムを議論する論文(Tiersteinら、Catheter based Radiotherapy to I
nhibit Restenosis after Coronary Stenting, NEJM 1997; 336(24):1697-1703)
中で詳細に議論されている。Tiersteinは、Scripps Clinicの医師が、線源中心 から標的組織までの最大および最小距離を評価するために超音波検査法を用いて
、それぞれの血管を検査したことを報告している。線量ハザード(dose hazard) を予防するために、彼らは、約4×区別的線量ファクター(8-30 Gy)超が近傍の血
管標的と遠方の血管標的との間に存在する血管は治療しない。これらのような区
別的線量ファクターは、動脈のような曲線からなる血管中でのカテーテルには避
けがたく、放射線の使用を一定に制限し、手技に複雑性を加える。さらに、この
論文は、"pig"と呼ばれる鉛製搬送装置中に線源を維持する必要性、ならびに医 療スタッフが治療中にカテーテル法ラボラトリーを離れる事実を記載している。
従って、付加された複雑性、時間およびリスクが、デリバリーシステム内の線源
の位置の変動および線源それ自身のエネルギーによって生じる手技に加わる。
【０００９】 これらの線量計測上の問題に対して、高エネルギーシードに基づくシステムの
制限を克服する試みで、さらに幾つかの発明が開示された。これらのシステムは
、線源を標的組織により近くもたらすことを試みる、共通の特徴を共有する。例
えば、Hessの米国特許第5,302,168号は、遠隔操作窓を有するフレキシブル担体 に含まれた放射性線源の使用を教示している；Fearnotはまた、米国特許第5,484
,384号中で、低いプロフィール状態で導入され、続いて、適所に一度配備され得
るワイヤバスケット構築物を開示している；Hessはまた、米国特許第5,302,168 号で、表面上に付着された放射性線源を有するバルーンを開示することを意図し
ている；Hehrleinは、WO96/22121に、活性なアイソトープでコートされたバルー
ンカテーテルを開示している；およびBradshawは、米国特許第5,662,580号で、 液体アイソトープと共に使用されるのに適合したバルーンカテーテルを開示して
いる。全てのこれら発明の目的は、線源を標的組織により近く置き、このように
して治療特性を改善することである。
【００１０】 非カテーテルに基づくアプローチでは、Fischellの米国特許第5,059,166号は 、放射性ステントに依拠するIVRT法を開示しており、該ステントは、管腔開通手
技の完了後に血管に永久的にインプラントされる。ステント上に設けられる放射
線デリバリーシステムも、Fischellらの米国特許第5,176,617号、およびHeirlei
nらの米国特許第5,674,177号に開示されている。ステントのプラットフォームと
しての使用は、それが動物において0.14-0.23μCi(マイクロキュリー)ほど低い 放射能範囲でも有効であることが示されたので、特に興味がある。例えば、Fisc
hellらのLow-Dose, β-Particle Emission From Stent Wire Results in Comple
te, Localized Inhibition of Smooth Muscle Cell Proliferation", Circulati on , vol.90, pp.2956-2963, (1994)；Lairdら、Inhibition of Neointimal Prol
iferation with Low-Dose Irradiation From a β-Particle-Emitting Stent", Circulation , 93:529-536 (1996)；Carterら、Effects of the Endovascular Ra
diation From a β-Particle Emitting Stent in a Porcine Coronary Restenos
is Model[A Dose-Response Study], Circulation 92:1570-1575 (1995)；および
Hehrleinら、Pure β-Particle-Emitting Stents Inhibit Neointima Formation
in Rabbits", Circulation 93:641-645 (1996)を参照。
【００１１】 幾つかの限界が、文献および現在利用可能である技術に開示されているシステ
ムに存在する。１つの限界は、放射線のために選択されるアイソトープが、ステ
ントに使用される材料に依存することである。例えば、Fischell '617および'16
6、Hehrlein '177に開示されるシステムでは、および上記のFischellおよびHehr
leinの1995年の論文に記載される実験で使用されるステントでは、反応性アイソ
トープは、反応器中のステントの直接的な中性子活性化によって作成される種に
限定された。このプロセスは、ステントが所有し得る放射線のタイプおよび量に
関するコントロールを制限する。Hehrlein '177は、このプロセスにより作成さ れる９以上の異なるアイソトープを開示しており、それぞれは、それ自身の半減
期、放射能レベル、および放射性特性を有する。このセットアップは、放射線量
に対するコントロールを極めて困難に、および放射線と組織との相互作用に対す
る調査を非常に疑わしくさせる。
【００１２】 この限界を克服するために、Lairdにより記載される研究で使用されるステン トは、先ずステントをリン-31[P-31または31P]と共にイオンプレーティングし、
続いて、ステントを反応器中に置いて安定なP-31をベータ放出性P-32に変換する
ことによって作成された。或いは、Fischell '166および'617に記載される放射 性ステントは、コーティングまたはステント材料中の標的アイソトープのコール
ドバージョンをカプセル化し、その後、ステントを反応器中に置いて安定なアイ
ソトープを放射性なものに変換することを記載している。このアプローチは、従
来技術方法に対して幾つかの改善を提供するが、達成され得るトータルの放射能
が制限される。例えば、中性子衝撃によるP-32の放射化を考慮のこと。100,000
P-31イオン当り約１のみが、反応器チャンバー中で10日間でP-32に変換される。
この変換速度は増大され得るが、反応器フラックス、標的原子の断面、およびア
イソトープの半減期により支配されるこのプロセスには、物理的限界がある。さ
らに、この方法は、ステント材料から作成される望まれないアイソトープの放射
化を完全には除去しない。
【００１３】 ステントから単一アイソトープに放出される放射線をさらに減少させるために
、Hehrleinは、上述の彼の論文"Pure β-Particle-Emitting Stents Inhibit Ne
ointima Formation in Rabbits"中で、放射性P-32の直接的イオンインプランテ ーションの使用を記載している。この方法を使用すると単一モードの放射線を首
尾良く提供するけれども、イオンインプランテーション方法は、他の制限を提起
する。例えば、イオンインプランテーションは、約10〜30%のみ有効である。換 言すれば、加速器に入れられた10個のイオン当り約１個のみが標的上にインプラ
ントされ、残りは機器中に残る。従って、機器の放射線レベルは、一定の使用と
共に着実に増大する。一定の使用と共に、機器は非常に放射性になり得るので、
それはアイソトープが劣化する間遮蔽されなければならない。従って、使用され
るアイソトープは比較的短い半減期のものでなければならず、および／または該
方法で利用される放射線量は、「クーリングオフ」期間を短くするために非常に
小さくなければならない。さらに、アイソトープの主要な部分は、プロセス中に
失われ、最終生成物にコストの増大を付加する。
【００１４】 上述のことにもかかわらず、ラジオアイソトープとステントとの間に改善され
た付着を有する放射性ステントに対する必要性が残っている。好ましくは、付着
メカニズムは、ガンマおよびベータ源両方を供給し、広範囲なステント材料に適
合可能である。
【００１５】 （発明の概要） 本発明の１つの局面に従えば、ステントの形態での放射線デリバリー線源が提
供される。線源は、ステントの形態での支持体層およびアイソトープ層を含む。
アイソトープ層は金属塩または金属酸化物、および少なくとも１種のアイソトー
プを含む。好ましくは、アイソトープは、I-125、Pd-103、As-73、およびGd-153
を含む約300keV未満のエネルギーを有するガンマ放出体の群から、またはP-32、
Y-90およびW/Re-188を含む高エネルギー・ベータ群(Emax>1.5meV)から選択され る。ここに言及されなかった他のアイソトープが、本明細書に記載される発明に
より活用され得る。しかしながら、これらのアイソトープの選択は、線源が、市
販されている15-30mmの厚さの加鉛アクリル系誘導体のような材料、または約0.3
-0.5mmの壁厚の鉛チューブ中にシールドされるのを可能にする。本発明での使用
または特定の意図された使用に好適と見なされ得る他のアイソトープの幾種かは
、Au-198、Ir-192、Co-60、Co-58、Ru-106、Rh-106、Cu-64、Ga-67、Fe-59、お よびSr-90を含む。アイソトープの選択は、その化学的特性および放射線特性に よって影響され得る。
【００１６】 １つの実施態様では、放射線デリバリー線源は、さらに外部コーティング層を
含む。コーティング層は、シアノアクリレート、アクリル系誘導体、アクリレー
ト、エチレンメチルアクリレート アクリル酸、ウレタン、ポリ塩化ビニリデン
(PVDC、Saran(登録商標)のような)、ポリブチルビニルクロリド(PBVC)、他のポ リマーおよびその組合せのような任意の様々な材料を含み得る。外部コーティン
グ層も、ヘパリンのような生体適合性材料を含み得る。
【００１７】 本発明の別の局面に従うと、ステントの形態での放射線デリバリー線源が提供
され、該線源は、ステントの形態での支持体、アイソトープ層、およびアイソト
ープ層と支持体との間にあるタイ層(tie layer)を含む。アイソトープ層は、上 述のように、少なくとも１種のアイソトープの比較的不溶性の塩を含む。１つの
実施態様では、タイ層は、金属、金属酸化物、金属塩または合金を含む。別の実
施態様では、放射線デリバリー線源も、好ましくは上記の材料を含む外部コーテ
ィング層を含む。
【００１８】 本発明のさらなる局面に従うと、ステントの形態での放射線デリバリー線源を
作製する方法が提供される。方法は、ステントの形態で支持体を供給する工程、
および支持体を少なくとも１種のアイソトープの比較的不溶性の塩を含むアイソ
トープ層でコートする工程を包含する。１つの実施態様では、コーティング工程
は、支持体を金属の少なくとも１層でコートする工程、金属の層を反応させて金
属酸化物または金属塩を形成する工程、および複数のアイソトープイオンを含む
液体に金属塩または金属酸化物の層をさらしてアイソトープ層を形成する工程を
包含する。別の実施態様では、コーティング工程は、支持体を金属塩の層でコー
トする工程、複数のアイソトープイオンを含む液体に金属塩または金属酸化物の
層をさらしアイソトープ層を形成する工程を包含する。１つの実施態様では、該
方法は、コーティング層でアイソトープ層をコートする工程を包含する。
【００１９】 本発明の別の局面に従うと、血管内の部位を治療する方法が提供される。方法
は、治療される血管中の部位を同定する工程、本発明の放射線デリバリー線源を
供給する工程、線源を治療部位内に配置する工程、および線源を治療部位に配備
する工程を包含する。
【００２０】 図面は、必ずしもスケールされない。
【００２１】 （好ましい実施態様の詳細な説明） 本発明は、材料および作製方法に関して新しい、新規な放射線デリバリー線源
を提供する。本発明は、一般に、解剖学的構造への放射線の部位特異的デリバリ
ー(「近接照射療法」)を意図する放射線源として記載され得る。線源は、動脈内
ステントのようなステント内への一体化を意図される。本発明はまた、アイソト
ープの半減期または放射能により生じる通常の制限なしに、放射活性なアイソト
ープをステント支持体に永久的に付着させる方法を提供する。本発明はさらに、
それによってアイソトープが支持体に付着され得る方法を提供し、該支持体は、
作製の副産物としての過剰な放射性廃棄物を生じない。
【００２２】 本発明の放射線デリバリー線源は、ステント支持体に固く結合されている放射
線源の管腔内配置またはインプランテーションを可能にする装置である。図１を
参照すると、放射線デリバリー線源１はステントに基づき、該ステントは、当分
野で公知のように、ラジオアイソトープを支持し、並びにステントの通常の機能
を行なうための支持体としての役割を果たす。線源１は、治療される病巣の長さ
に応じて、長さ約5mm〜100mmのいずれかであり得る。多くのステントが、約15mm
〜約40mmの範囲内である。直径は、一般に、用途に応じて約2.0mm〜約20mmであ る。冠状動脈に意図される放射性ステントは、一般に、約2.0mm〜約4.0mmの範囲
内である。
【００２３】 本発明の放射線デリバリー線源は、２層以上の材料から構成される。線源１中
の様々な層間には明確な視覚的または物理的相違があってもなくても良く、とい
うのも、それぞれの層は線源１の別々の構造的エレメントである必要はないから
である。層が互いに結合して線源を形成するとき、それらは、ブレンドされ、合
金化され、または混ぜ合わせられ、幾分異質な組成を有する単一な層に見え、そ
のように作用するものを形成し得る。この理由により、上述のような本明細書中
で使用される様々な層は、コンポネントの機能的特性を示し、それらの形成にお
いてどのようなプロセス工程が使用されるかを示すのを助け、別々の構造的層で
あろうと隣接層にブレンドされた層の使用を通してであろうと、その選択は、使
用される特定の材料およびコンポネントに照らして当業者に明かである。
【００２４】 本発明の放射線デリバリー線源は全て、支持体層または支持体１０を含む。支
持体１０は、任意の様々なインプラント可能な補てつ装置、特に通常ステントま
たはグラフトとして参照されるものであり得る。任意の様々な市販のステントが
、本明細書中の開示に従い、放射活性なアイソトープでコートされ得、またはス
テントは、ラジオアイソトープを運搬する目的で特別に構成的であり得、そこで
は、血管壁と接触しているステントの表面積は、放射線デリバリー目的で最適化
され得る。本明細書中に開示される技術を用いてコートされ得る現在利用可能な
ステントの例は、就中、NIR and Radiusニチノールステント(Boston Scientific
)；GFX(Arterial Vascular Engineering) Palmaz-Schatz and Crown(Johnson &
Johnson/Cordis)；Multi-リンク(Guidant)；Wiktor(Medtronic)およびGR2(Cook)
を含む。巻き取りシートタイプの自己拡張可能なステントも、本発明に従い、放
射活性なコーティングを備え得る。これは、例えば、WinstonらのStent Constru
ction of Rolled Configulationという名称の米国特許第RE 35988号、および199
8年3月17日に発行されたMcDonaldのExpandable Microporous Prosthesisという 名称の米国特許第5,728,150号を含み、それらの開示はそれら全体として本明細 書中に参考として援用される。
【００２５】 或いは、支持体は、組織または体腔または可能性のある体腔のいずれかの中に
皮下的もしくは外科的挿入するのに有用であり得るピン、ニードル、シードある
いは他の用具のような様々な非ステント構造物を含み得る。例えば、腫瘍を治療
するなどのような軟組織への挿入のためのプローブは、本発明に従う放射線源を
備え得る。
【００２６】 支持体が、ステントまたは他の構造物、あるいはステントまたは他の構造物上
の表面層を含もうが含むまいが、支持体は、任意の様々な材料を含み得る。本発
明のラジオアイソトープが付着され得る現在のステントおよびプローブのための
一般的材料の例は、ステンレス鋼、ニチノール(nitinol)、ELGILOY、金、白金ま
たは当業者に認識される他のものの様々な合金を含む。本発明の前処理および付
着局面に従いアイソトープを備え得る非金属表面は、医療技術で周知の広範な材
料のいずれかを含む。例えば、PEBAX、ポリテトラフルオロエテフェン(polytetr
afluoroethefene)、様々な密度のポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、
およびナイロンは最も一般に使用されるものである。当業者は、本明細書中の開
示に従い、本発明の結合化学をこれら及び他の材料に適合させる方法を認識する
。
【００２７】 放射線デリバリー線源は全て、アイソトープ層１２も含む。アイソトープ層１
２は、塩中の複数のイオンがラジオアイソトープである金属塩を含む。ラジオア
イソトープは、利用可能な殆ど任意の種、好ましくは下記で議論するように、ベ
ータまたはガンマ放出性であり得る。アイソトープ層１２は、層の金属塩がそれ
に由来する１種以上の金属をさらに含み得る。アイソトープ層は、好ましくは、
1010-1025原子／cm2、より好ましくは約1013-1015原子／cm2、さらに好ましくは
約1014原子／cm2の範囲のアイソトープ密度または核種密度を有し、好ましくは1
00-10,000オングストロームの厚さ、より好ましくは約500-1500オングストロー ムの厚さを有する。
【００２８】 本明細書中で使用されるとき、用語「金属塩」は、少なくとも１種のアニオン
および少なくとも１種のカチオンからなる化合物を指す。金属塩のアニオンおよ
びカチオンは、Al3+、Cl-、およびAg+のような単純な(単原子)イオン、またはPO 4 3- およびWO4 2-のような複雑な(多原子)イオンのいずれかであり得る。金属塩中
の少なくとも１種のイオンは、金属を含むべきである。本明細書中で使用される
用語「金属」は、全ての金属を意味し、例えば、半金属、アルカリ金属、および
アルカリ土類金属を含む。好ましくは、金属は、元素周期表の遷移元素または典
型群から選択される。本明細書中で使用される用語「金属塩」は、その最も広い
意味において、金属酸化物を含み得る。
【００２９】 本発明の放射線デリバリー線源は、さらにタイ層１１を含み得る。タイ層１１
は、支持体１０とアイソトープ層１２との間にあり、アイソトープ層１２の支持
体１０への付着の靱性を増加するように作用し得る。タイ層１１は、接着剤、化
学的に活性化された表面、化学的コーティング層、あるいは有機または無機化合
物、金属、金属塩、または金属酸化物を含み得る。好ましくは、タイ層１１は、
100〜10,000オングストロームの厚さ、より好ましくは200〜500オングストロー ムの厚さである。
【００３０】 本発明の放射線デリバリー線源は、１種以上のコーティング層１４を更に含み
得る。コーティング層１４は、ラジオアイソトープのアイソトープ層をはがし、
こうしてその放射能を減少させ得る、機械的摩耗または他の傷害からアイソトー
プ層を保護するシーリング手段として作用し得る。さらに、コーティング層は、
水性(血液)環境中で、アイソトープの移動または他の漏れを阻害し得る。コーテ
ィング層の付加は、シールされた放射線源、即ち、５nCi未満の除去可能な放射 能を有するものとして分類される装置に充分な保護を提供し得る。各コーティン
グ層は、好ましくは1μm〜30μm、より好ましくは10μm〜20μmである。
【００３１】 コーティングは、金属またはプラスチックであり得る。プラスチックコーティ
ング材料は、好ましくは生体適合性であるが、過度に生物分解性ではない。好ま
しい材料は、シアノアクリレート、アクリル系誘導体、エチレンメチルアクリレ
ート、エチレンメチルアクリレート／アクリル酸(EMA/AA)、ウレタン、熱可塑性
ウレタン(TPU)、PBVC、PVDC、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、ナ イロンなどを含む。金属コーティングも、使用され得、使用される金属は、好ま
しくはチタンのように生物学的に安定である。例えば、白金、金、またはチタン
が、表面上に蒸着されてアイソトープ層を包み込み得る。
【００３２】 線源の形状は、一般に、支持体１０の幾何学的形状に支配される。幾つかの好
ましい支持体は、(1)好ましくは一般に長方形の断面を有する、金属ホイルまた はシートから形成されたステント；(2)好ましくは一般に丸い断面を有する、曲 がったワイヤから形成されたステント；および(3)金属チューブから切断された ステントである。存在するとき、支持体以外の任意の上記層は、線源の少なくと
も１つの表面に付着され、および線源の全表面上に配置され得る。所与の実施態
様中に存在する全ての層は、支持体と同じ領域をカバーする必要はない。
【００３３】 図２Ａ−２Ｄおよび３Ａ−３Ｄは、本発明の放射線デリバリー線源の幾つかの
異なる好ましい実施態様を示す。図２Ａ−２Ｄは、一般に長方形の断面を有する
線源を示し、ここで、支持体１０以外の層は、線源のみの外部表面上に配置され
、管腔壁を形成する組織と接触している。図３Ａ−３Ｄは、層が支持体１０の全
表面上に配置される一般に丸い断面を有する線源を示す。
【００３４】 図２Ａおよび３Ａを参照すると、放射線デリバリー線源の２層実施態様の断面
の略図が示される。第１または最内側の層は、支持体１０であり、第２または外
側の層は、アイソトープ層１２である。
【００３５】 図２Ｂおよび３Ｂを参照すると、線源が３層を有する、放射線デリバリー線源
の断面の略図が示される。第１または最内層は、支持体１０であり、第２または
中間層は、アイソトープ層１２であり、外層はコーティング層１４である。
【００３６】 図２Ｃおよび３Ｃを参照すると、先に開示された３層実施態様とは異なる、放
射線デリバリー線源の３層実施態様の断面の略図が示される。第１または最内層
は、支持体１０であり、第２または中間層は、タイ層１１であり、外層はアイソ
トープ層１２である。
【００３７】 図２Ｄおよび３Ｄを参照すると、本発明の放射線デリバリー線源の４層実施態
様の断面の略図が示される。４層は、支持体層１０、タイ層１１、アイソトープ
層１２、およびコーティング層１４である。
【００３８】 先に議論したように従来技術の放射線デリバリーステントで見られる一定線量
の欠如と関連する幾つかの困難は、より長い半減期のアイソトープの使用により
克服され得る。Hehrlein法を用いて、３つのステントが10μCiのレベルにP-32と
共にインプラントされた上記実施例と比較すると、60日の半減期を有するアイソ
トープと共にインプラントされたステントの場合、７日間で29%および１４日間 で50%の線量変化がもたらされ、14日間の時間枠にわたる最大と最小との間の線 量変化は15%に、７日間では丁度8%に減少した。より長い半減期のアイソトープ についてのトータル線量は、より大きくなるが、しかしながら、有効な線量およ
び線量率は、測定され続ける。放射線量は、それが分別されるか又は延長された
期間与えられる場合、増加し得ることが一般に公知である。実験のみが、この問
題に解答し得る。しかしながら、長い半減期アイソトープが実質的に有効である
と実証されるなら、治療を行なうのに要求される放射線の最少量は、安全性の理
由から、任意のより高い量よりも常に好ましい。
【００３９】 一般に、所望の線量は、インプランテーションの最初の第５半減期内で少なく
とも約40グレイであり、血管壁中に約1mmの深さにデリバリーされ、または線源 の全体的長さに沿って、血管壁中に約0.5mmの深さにデリバリーされる約20グレ イであるように見える。それは、ステントのセンチメーター長さ当り約１マイク
ロキュリーの活性を意味する。線量は、ステントの長さに沿って、インプランテ
ーションの５半減期で、約0.5mmの深さで約500グレイほど高い範囲、またはステ
ント長のセンチメーター当り約25マイクロキュリーの放射能であり得る。特定の
臨床的環境のための理想的な線量は、当業者によるルーチンな実験により決定さ
れ得、特定の用途では上記範囲外になり得る。有利には、本発明のアイソトープ
付着は、本発明を、本明細書中の開示に照らして当業者により認識されるように
、任意の広い範囲の所望の線量能力に適合可能にする。
【００４０】 線源の放射能および寿命は、アイソトープを選択することによって操作され得
る。短い半減期のアイソトープの比較的速い崩壊時間および「強さ」の付随的損
失は、作製上の問題に加えて、生成物の問題を提起し得る。アイソトープはイン
プラントされた支持体上に含まれ、短い半減期を有するので、一定の線量の欠如
が生じ得る。例えば、３つのステント上に同時にインプラントされるP-32を、He
hrlein(Circulation, 1996)の上記論文に記載される方法を用いて、10μCiのレ ベルに取る。全てのステントが、０日目に調製され、インプランテーションに使
用可能であると仮定する。第１が直ちにインプラントされ、第２が7.1日(半減期
の半分)後にインプラントされ、第３が14.3日(１半減期)後にインプラントされ る場合、第２および第３のステントによりデリバリーされる全線量は、第１ステ
ントと比較すると、第２ステントで29%少なく、第３ステントで50%少ない。投与
される線量中の許可される変化に関する実践の標準は10%であると指摘されるべ きである。
【００４１】 本発明の放射線デリバリー線源に使用されるラジオアイソトープは、ベータま
たはガンマ放出体、或いはその両方であり、長短両方の任意の広い範囲の半減期
を有し得る。特定のアイソトープ並びに線量を決定する線源中のアイソトープの
濃度は、特定の用途の必要性に寄与するように当業者により選択され得る。"Cho
osing the Right Isotope: What's New ? Insights into Isotopes or Why Is i
t so Hard to Find the Ideal Isotope ?"という表題の1998年１月の Scripps C
linic Conference on Intravascular Radiation TherapyにおいてHoward Amols によって示された最近の論文中で、著者は、物理学および線量計測法の両方の視
点から最良のアイソトープ選択は、3MeV超のエネルギーおよび７日超の半減期を
有するフォトン線源であると述べている。Shirish K. Janiは、同じ会議の"Does
the Perfect Isotope Exist ?"という表題の講演で、血管近接照射療法のため の完全なアイソトープは、周囲体組織に対して低い線量勾配、低い線量レベル、
患者周囲の管理可能な放射線曝露レベルおよび長い半減期を示すことである、と
述べている。ヨウ素-125(I-125、半減期60日間)およびタングステン-188/レニウ
ム-188(W/Re-188、半減期70日間)は、これらの基準を満たす候補であり、長い半
減期も有し、従って、本発明で使用するための２つの特に好ましいラジオアイソ
トープである。本発明の放射線デリバリー線源中で使用される好ましいラジオア
イソトープは、Oak Ridge National Laboratory(オークリッジ、テネシー州)、N
ew England Nuclear(NEN)、または任意の市販のラジオアイソトープ供給元から 購入され得る。
【００４２】 本発明のアイソトープ層を作製する好ましい方法は、直接にコートされる支持
体またはアイソトープ層が結合されるタイ層のいずれかにより開始し得る。好ま
しい方法は、反応物またはアイソトープを含む流体に表面を露出することを包含
する。そのような流体は、ガス状(プラズマおよび蒸気を含む)または液状(溶液 のような)であり得、液状溶液が好ましい。そういう訳で、下記の方法が液状溶 液に関して記載される。
【００４３】 本発明の放射線デリバリー線源のアイソトープ層を作製する好ましい方法は、
部分的に、下記の溶液プロセスの片方または両方のいずれかを包含する：(1)酸 性溶液中で酸化して、金属から金属塩を形成させる；および(2)イオン交換、こ こで、金属塩の表面での又は近傍のイオンは、溶液中に存在するものと交換され
る。第１プロセスは、酸化-還元電位の差に基づき、第２プロセスは、溶解度の 差に基づく。これらのプロセスが、次に採用される。
【００４４】 第１プロセスでは、平衡は、酸化-還元(レドックス)の原理により駆動される 。純金属または合金の一部の形態での金属は、それが酸化剤を含む溶液中に置か
れるとき、金属塩に変換され得る。下記で議論される好ましい実施態様における
ものを含む多くの金属が、溶液中で容易に酸化されて金属カチオンを形成し得、
該カチオンは続いて、溶液中のアニオンと塩を形成し得る。
【００４５】 酸化剤と金属の特定の反応が自然に起こるか起きないかは、CRC Handbook of Chemistry and Physics 、(CRC Press)中のもののような半電池ポテンシャルの標
準的表を参照して予測され得る。酸化半反応および還元半反応のポテンシャルの
総計が正である場合、反応は自然に起こる。
【００４６】 例えば、銀が亜塩素酸ナトリウムの酸性溶液に加えられるとき、銀は酸化され
ることが予想され得る。該溶液に加えられるとき、亜塩素酸ナトリウム(NaClO2)
は、不均化して次亜塩素酸および二酸化塩素を形成し、それは下記に示すように
銀を酸化し得る： Ag → Ag+ + e- (酸化) Emf=-0.80VClO2 + e- → ClO2 (還元) Emf=1.16V Ag + ClO2 + e- → Ag+ + ClO2 Emf=0.36V 上記の反応に加えて、次亜塩素酸は、酸化還元反応を受け、それにより塩素イ
オンが生成され、それは続いて、銀カチオンと結合して塩化銀を形成する。
【００４７】 第２プロセスは、溶解度に駆動されるイオン交換である。例えば、２つのアニ
オンが、所与のカチオンと共に溶液中に入れられるとき、より溶解性が低く／よ
り不溶性である金属塩の形成をもたらす駆動力がある。関連用語「可溶な」およ
び「不溶な」が使用されるとき、溶解度を比較し挙動を予想するのは困難である
ので、溶解度は、所与の化合物に関して溶解度の程度を定量するために、或るタ
イプの平衡定数、溶解度積またはKspに関連する。溶解度積は、平衡での塩の解 離したイオンの濃度、即ち、塩ABに関してはKsp=[A+][B-](ここで、[A+]および[
B-]は、AカチオンおよびBアニオンそれぞれの濃度である)に等しい。塩がかなり
可溶性である場合、溶液中のその成分イオンの濃度は比較的高く、比較的大きい
Kspを導く。他方、塩がかなり不溶性である場合、その殆どは固体形態であり、 低濃度のイオンおよび比較的小さいKspを導く。従って、同じ金属の２つの塩を 比較するとき、より低いKspを有する塩は、２つのうちでより不溶性である。最 も一般的な化合物に関する溶解度積は、CRC Handbook of Chemistry and Physic s (CRC Press)のような参照テキストに見い出され得る。
【００４８】 塩である塩化銀(AgCl、Ksp=1.77×10-10)およびヨウ化銀(AgI、Ksp=8.51×10- 17 )は、溶解度で駆動されるイオン交換の原理を示すために使用され得る。これ らの化合物に関する溶解度積は、両方ともかなり低いが、ヨウ化銀に関するKsp は殆ど１０の７乗ほど低く、それが塩化銀よりも不溶性であることを示す。従っ
て、固体の塩化銀が、ヨウ素イオンを含む溶液に入れられる場合、平衡は、ヨウ
化銀の側にあり、塩素イオンはヨウ素イオンと交換し、その結果、より不溶性の
ヨウ化銀が形成される。他方、ヨウ化銀が、塩素イオンを含む溶液中に入れられ
る場合、イオン交換は起こらない。この様に、支持体の表面上にコートされた塩
化銀中の塩素イオンは、125Iアニオンで置き換えられ、本発明の放射線源を形成
し得る。
【００４９】 上記の溶液イオン交換プロセスに関する出発点である金属塩層は、上述のよう
なレドックスプロセスによって形成され得るか、或いはそれは、スパッタリング
、蒸着、または当分野で公知の他の技術によって直接的に適用され得る。
【００５０】 或いは、上述のレドックスプロセスが、ラジオアイソトープ、例えばH3 32PO4 を含む酸化溶液を用いて行なわれる場合、ラジオアイソトープ含有金属塩層は直
接的に得られ得、イオン交換の必要性を省く。
【００５１】 本発明の放射線デリバリーステントを作製するための別の好ましい方法は、ス
テント支持体に結合した又は組込まれたもののような金属を酸化すること、続い
て、アイソトープに金属酸化物を結合させることを包含する。金属が酸化される
工程は、好ましくは空気中で自然に起こる。従って、容易に自然に酸化を受けて
それぞれの酸化物を形成するアルミニウムおよび銅のような金属が好ましい。酸
化物形成は、金属が空気にさらされるときに起こるが、酸素豊富化雰囲気または
上昇した温度に暴されることによって、増強または増大され得る。アイソトープ
の結合は、好ましくは、単一または複合のいずれかのアイソトープイオンを含む
溶液に金属酸化物を浸漬することによって行なわれる。金属酸化物とアイソトー
プイオンとの間の引力は、そのようなものなので、アイソトープイオンは、溶液
中で遊離で存在するよりもむしろ、金属酸化物に結合する。この結合または「プ
レーティング」プロセスは、金属酸化物からイオンの置換があっても無くても、
起こり得る。
【００５２】 ラジオアイソトープのイオンインプランテーションおよび核衝撃の慣用技術と
は反対に、放射性アイソトープをステント上に置くため上記方法を用いるには幾
つかの利点がある。１つの利点は、望まれないアイソトープが形成されないこと
である。Hehrlein '177を参照して先に議論されたように、ステントの中性子放 射化は、多数のアイソトープを生じ、ステントによってもたらされる線量のコン
トロールを非常に困難にさせる。
【００５３】 本方法の別の利点は、それが、多量の放射性廃棄物を生じないことである。正
しい量のラジオアイソトープ溶液を用いることによって、生じる廃棄物は非常に
少量である。所与の線源に組込まれないアイソトープは、溶液中に残り、別の線
源に使用され得る。放射活性なイオンインプランテーションとは違って、清浄に
されて安全に棄てられなければならない漂遊アイソトープで充満した機器チャン
バーは無い。
【００５４】 本発明の別の利点は、製造方法がバッチ・プロセシングに適していることであ
る。タイ層として機能する又はそれにアイソトープが後で結合するもののような
、金属層の付着は、半導体、太陽エネルギー、および包装工業で見られる共通の
化学的付着技術、例えば、蒸着、電気メッキ、イオンプレーティング、イオンイ
ンプランテーションおよびスパッタリングを用いて、非常に多量で為され得るこ
とである。ラジオアイソトープは、一般に溶液中に提供され、その結果、アイソ
トープイオン交換またはプレーティング工程は、金属塩または金属酸化物でコー
トされた支持体をアイソトープ溶液中に浸漬することと同じほど単純である。こ
の工程は、非常に小さいまたは非常に大きいバッチサイズで行なわれ得、従って
、プロセス中の放射線量を制限可能にする。
【００５５】 本方法の更に他の利点は、当分野で公知の他の手段によっては固体線源上に容
易に得られ得ないアイソトープの使用を可能にすることである。材料および溶液
の適切な選択および本明細書中の開示により、当業者は、望ましい治療的ラジオ
アイソトープの殆どを含む塩を作製するための反応スキームを作製可能であろう
。さらに、特定の長寿命アイソトープを用いることによって、より長い半減期を
有する放射線源が作製され得、それは最大と最小との間の変化がより小さい線量
をデリバリー可能である。より長い半減期を有するアイソトープの使用は、短い
寿命のアイソトープを取込むもの以上にその機能を行なうことが必要な放射能の
量を低下し得る放射線源を提供し得る。
【００５６】 本発明の別の利点は、ラジオアイソトープが強い原子レベルの結合相互作用に
より保持されることであり、該相互作用は、生理的条件下で浸出または放出に非
常に抵抗性である。さらに、イオン結合の使用は、ヨウ素-125のようなラジオア
イソトープ種には、その塩形態が通常は揮発性のヨウ素原子を適所に保持するの
で、特に有用である。
【００５７】 本発明の溶液プロセスの別の利点は、所与のアイソトープまたは複数のアイソ
トープの放射能の密度が、浸漬の時間および／またはステント上の金属塩または
タイ層の密度および量を単純にコントロールすることにより、コントロールし得
ることである。
【００５８】 基本的な方法は、先に部分的に議論されたように、ステントを提供すること、
および、少なくとも１種の放射活性なアイソトープ種と共に不溶性金属塩を含む
コーティングをその上に形成することを包含する。
【００５９】 本発明の放射線デリバリー線源の１つの好ましい実施態様は、ガンマ放出性ア
イソトープ125Iを含むアイソトープ層を有するものである。先に述べたように、 125 Iは、AmolsおよびJaniに定義されるような「理想的」アイソトープの基準を 満たす。125Iを含むアイソトープ層を有する放射線デリバリー線源を作製する１
つの方法は、上述の両方の溶液法を使用するものである。第１に、ステントには
金属合金の銀が備えられ、または銀元素が、イオンインプランテーション、蒸着
、スパッタリング、電気メッキ、またはローリングのような周知の方法を用いて
、ステントの表面に付着される。続いて、亜塩素酸ナトリウムの酸性溶液を使用
して銀を還元し塩化銀を作製する上述のもののような酸化-還元溶液プロセスを 介して、銀は塩化銀(AgCl)に変換される。次に、塩化銀でコートされたステント
は、Na125Iの形態でヨウ化ナトリウムを含むイオン交換溶液に浸漬され、ここで
、AgClはステントの表面上でAg125Iに変換される。この作製プロセスは、迅速で
、容易で、効率的に行なわれ得る。さらに、半減期60日間を有するI-125は、等 しいか又はより低い線量の放射線療法をより長期間提供するであろう。
【００６０】 上記方法の代替法として、塩化銀は、蒸着または当分野で公知の他の方法によ
りステントの表面に直接的に付着され、続いて、Na125Iを含むイオン交換溶液に
浸漬される。
【００６１】 本発明方法により達成され得る放射能を明示すめために為された実験では、表
面積4cm2を有する銀ホイルが、6M HClおよび1M NaClO2の10:1の比率の溶液に浸
漬された。銀の一部は、塩化銀に変換された。続いて、ホイルは、約2mlの溶液 を有する浴中に浸漬された。浴中の溶液は、NaI中に約0.07% Na125Iを含み、2ml
水に0.5mg NaIを溶解し、4.6mCi 125Iを溶液に加えることによって調製された。
浸漬の後、ホイルの得られた放射能は、2mCiと測定され、それは、担体(非放射 性)ヨウ素がファクター化されるときに、シートに付着したヨウ素の約1018個の 原子に対応する。担体を含まない溶液では、I-125イオンのこの数は、4cm2の支 持体当り3Ciの放射能をもたらしたであろう。これは、10μCiステントに関して 要求される放射能の30,000倍である。
【００６２】 本発明の放射線デリバリー線源の別の好ましい実施態様は、32Pを含むアイソ トープ層を有するものである。32Pを含むアイソトープ層を有する放射線デリバ リー線源は、P-32をオルトリン酸(H3 32PO4)(New England Nuclear)の形態で用い
て、125Iに関して先に述べられたものと類似の方法により作製され得る。先ず、
ステントが供給される。ステントは、亜鉛または亜鉛合金を含むように作製され
得、或いはそれは、蒸着または当分野で公知の他の方法によって、亜鉛または亜
鉛合金でコートされ得る。続いて、亜鉛は、上述のものに類似する酸化-還元プ ロセスを介して、フッ化亜鉛(ZnF2、Ksp=3.04×10-2)のような比較的不溶性の塩
に変換される。続いて、線源は、リン酸イオンを32PO4 3-または可溶性リン酸塩 の形態で含む溶液中にフッ化亜鉛でコートされたステントを浸漬することによっ
て放射化され、それにより、より溶解性の弗素イオンは、リン酸と交換されてリ
ン酸亜鉛(Zn3(PO4)2、Ksp=5×10-36)を形成する。
【００６３】 或いは、ステントは、蒸着または当分野で公知の他の手段によりフッ化亜鉛ま
たは他の同様に不溶性の塩で直接的にコートされ、次に、イオン交換溶液中に置
かれ得る。他の代替法は、H3 32PO4を含む酸化溶液を使用することであり、その 結果、亜鉛は、ラジオアイソトープを含むリン酸亜鉛に直接的に変換され、こう
してイオン交換工程を省く。更に他の代替法は、フッ化カルシウム(CaF2、Ksp=1
.61×10-10)を付着または形成し、続いて、H3 32PO4またはNa3 32PO4のようなリン
酸塩の線源にこれを暴すことである。
【００６４】 Zn3(32PO4)2をアイソトープ層中で使用することには、更なる利点がある。リ ン酸亜鉛は、安定な分子であり、亜鉛メッキ鋼に塗料付着するために自動車工業
でしばしば使用される。リン酸亜鉛は、それ自身の耐蝕特性を有し、鋼の腐食耐
性を増加するために過去に使用された。鋼製のステント上のリン酸亜鉛コーティ
ングは、放射線デリバリー装置として使用されない場合でも、ステントに有利で
あり得る。
【００６５】 本発明の放射線デリバリー線源の更に別の好ましい実施態様は、タングステン
-188(W-188または188W)を含むアイソトープ層を有するものである。タングステ ン-188は、ベータ崩壊を受けて、レニウム-188(Re-188または188Re)になる。レ ニウム-188は、同様にベータ崩壊を受けるが、W-188崩壊よりもかなり高いエネ ルギー粒子を放出する。W-188は、Re-188よりもかなり長い半減期を有し、従っ て、W-188は殆ど連続的により多いRe-188を生じる。このプロセスは、「ジェネ レーター」として公知であり、ジェネレーター・アイソトープは、一緒に速記型
W/Re-188によって種間の関連を示す。ジェネレーターは、それらが、短い半減期
種のエネルギーレベルを、長い半減期種の耐久性と結合する故に、放射線デリバ
リー装置での使用に魅力的である。粒子エネルギーと半減期は反比例し、長い半
減期種は、短い半減期種よりも、共に働くのに経済的であり実際的である、とい
うのが一般的規則である。
【００６６】 W/Re-188は、P-32よりも約10%高いエネルギーを有するベータ放出性アイソト ープである。I-125が、非常に好ましいガンマ放出性アイソトープとして議論さ れた場合、W/Re-188は、IVRTのための非常に好ましいベータ放出種に関する、Am
olsおよびJaniの両者の基準に合致する。W/Re-188ステントの利点は、線量が、 長期間にわたり一定に投与され得ることであろう。W-188の半減期は、P-32の14 日間に比較して、70日間である。これは、それ自身ベータ放出性アイソトープで
あるRe-188が、タングステンの崩壊によってより長期間生じているので、一定の
線量率を示す。
【００６７】 タングステンは、タングステン酸イオン(WO4 2-)の形態では、酸化されたアル ミニウム表面に容易に付着され、本発明のW/Re-188含有放射線デリバリー線源を
生じ得る。酸化アルミニウム表面は、Al2O3をスパッタリングすることにより、 ステントに付着され得、或いは、Alは、インプランテーションまたは蒸着、その
後の酸化工程によって付着され得る。周囲環境は、アルミニウムからAl2O3の形 成を促進し、それは、温度を上昇させ、および／または酸素豊富な環境を用いて
加速され得る。酸化アルミニウム表面は、続いて、タングステン酸ナトリウム(N
a2 188WO4)の酸性溶液のようなタングステン酸塩を含む溶液に浸漬され、W-188を
アルミナ表面に付着させ得る。
【００６８】 タングステンも、Larsenの米国特許第5,550,006号に開示されるものと類似の 様式でリン酸塩と共に適用され得、該特許は本明細書中に参考として援用される
。Larsenに開示される方法は、印刷回路に関する有機レジストの接着を増大させ
る使用をクレームしている。該方法は、銅上へのリン酸塩変換コーティングを行
なうのに使用された。この方法は、本発明の放射線デリバリー装置にその用途を
見い出し得、そこでは、銅以外の多くのポリマーおよび金属がこの溶液でコート
され得る。この方法では、リン酸塩は32PO4 3-の形態であり得、タングステン酸 塩は188WO4 2-の形態であり得、或いは放射活性な又は安定な形態でのアイソトー
プの任意の組合せが使用され得る。
【００６９】 様々なアイソトープの組合せは、別の好ましい実施態様を提供し、そこでは、
ベータ放出性アイソトープはガンマ放出性アイソトープと組合せられ得、そこで
は、ガンマアイソトープは線量をより深くまでデリバリーできる。
【００７０】 他の金属、金属塩、およびアイソトープを含む放射線デリバリー線源は、含め
られるアイソトープの化学に好適な材料を用いて、先に開示された好ましい実施
態様と同様の又は類似の手順により作製され得、本明細書中の開示に照らして当
業者により決定され得る。
【００７１】 本発明の放射線デリバリー線源の幾つかの実施態様においては、その上にアイ
ソトープ層が置かれ得るタイ層を提供することが望ましいかもしれない。タイ層
は、接着剤、化学的に活性な表面、化学的コーティング層、または有機もしくは
無機化合物を含み得る。好ましくは、タイ層は、金属、金属酸化物、金属塩また
は合金の層である。金属タイプの層を付着することは、合金化プロセスが起こる
のを可能にし、それは金属塩、従って、アイソトープ種の付着の靱性を強化する
。これは、半導体産業において一般的であり、そこでは、クロム層が金付着の最
初の層として使用される。クロムは、金が支持体に結合される強度を増加するた
めに、金と合金化される。例えば、アイソトープ層が亜鉛塩を含む場合、銅また
はアルミニウムのような金属はタイ層として使用され得る。タイ層も、金属塩層
の原子に化学的に結合して酸素を供給する酸化物の形態であり、それによって付
着の靱性を増加し得る。
【００７２】 アイソトープ層が付着される第１金属層は、任意の好適な金属または金属酸化
物を含み得る。層は、蒸着、スパッタリング、イオンプレーティング、イオンイ
ンプランテーション、電気メッキ、または他の方法により付着され得る。タイ層
が存在するとき、タイ層とアイソトープ層との間には明確な区別があるかもしれ
ないし、ないかもしれない。その機能を行なうにあたり、関与する材料の化学に
依存して、タイ層は、アイソトープ層とブレンドされ、合金化され、または混ぜ
合わされ、このようにして層間の線をぼやけさせる得る。多くの同じ理由から、
タイ層と金属含有支持体層との間の区別も、ぼやかされ得る。これらの場合、用
語タイ層は、放射線デリバリー線源の物理的に異なる層を参照するよりも、機能
的またはプロセスで明示される定義であることが意味される。
【００７３】 本発明のステントは、さらなる処理なしに本発明の幾つかの実施態様において
充分に付着性であるアイソトープを有し得るけれども、外部コーティングを放射
線デリバリー線源上に配置することが望ましいかもしれない。外部コーティング
は、本発明の放射線デリバリー線源のための更なる利点を提供し得、そこでは、
コーティングは、線源の層を互いに結合するために更なる手段を提供するのを援
助し得る。恐らく、より重要なこととして、外部コーティングは、線源の摩耗耐
性を増加し得る。
【００７４】 シールされた放射線源は、5nCi未満の除去可能な活性を有するものである。線
源上に少なくともアイソトープ層をカバーするコーティングを設けることによっ
て、線源は、線源表面の機械的摩耗により、活性の望ましくない損失から保護さ
れ得る。これは、ラジオアイソトープが所望される場所にのみそれらを残す患者
のための安全な装置を提供するため、および、線源により提供される線量が治療
部位に実際に到達するのを確実にしインプランテーションの間に起こり得る摩耗
からのアイソトープの損失によって有意に減少されないように線量をモニターす
るため、の両方のために重要であり得る。それは、線源が一旦設置されたら、ラ
ジオアイソトープはその部位に維持され、下流に洗い流されないことも保証する
。
【００７５】 コーティング材料は、好ましくは生体適合性であるが、過度に生体分解性では
ない。好ましい材料は、シアノアクリレート(Loctite、ハートフォード、コネチ
カット州)、アクリル系誘導体、エチレンメチルアクリレート(Exxon Chemical C
o.、ヒューストン、テキサス州)、エチレンメチルアクリレート／アクリル酸(EM
A/AA)(Exxon Chemical Co.、ヒューストン、テキサス州)、ウレタンおよび熱可 塑性ウレタン(TPU)(BF Goodrich、リッチフィールド、オハイオ州)、PVDC(Saran
、Dow Chemical、ミッドランド、ミシガン州)、PBVC、PE、PETなどを含む。他の
好ましいコーティングは、他の生体適合性材料、薬剤または、ヘパリンのような
類似の化合物を含み得る。多くの方法が、ディップまたは浸漬コーティング、ス
プレーコーティング、スピンコーティング、およびグラビアのようなコーティン
グ方法を行なうのに利用可能である。材料が硬化を要求する場合、硬化技術は、
空気、熱、またはUVのような利用可能な任意の様々な技術であり得る。好ましく
は、形成されるコーティングの厚さは、1μm〜30μm、より好ましくは10μm〜20
μmである。
【００７６】 本発明の１つの好ましい実施態様は、シアノアクリレートで形成されるコーテ
ィングを有する。別の好ましいコーティング層は、エチレンメチルアクリレート
／アクリル酸(EMA/AA)により形成されるものである。このコーティング材料の水
性分散液は、好ましくは100センチポイズ未満の粘度を有し、任意の上記コーテ ィング方法の使用を可能にする。UV硬化性ポリウレタンアクリレートは、コーテ
ィング層材料としても有用である。さらに他の好ましいコーティング層は、SARA
Nにより形成されるものである。そのような層は、例えば、SARANの溶融物または
SARANを含む溶液に、線源またはその一部を浸漬することにより形成され得る。
【００７７】 コーティング層は、スピンコーティング法によっても形成され得る。薄膜線源
のスピンコーティングは、広範囲の粘度を有するコーティング材料を使用する柔
軟性に利点を見い出す。低粘度の液体は、ゆっくりとスピンされ得るが、より高
い粘度の液体は、薄いコーティングを維持するためにより高い速度でスピンされ
得る。支持体は、スピンコーティングプロセスの間、取付または真空により適所
に維持され得る。実験では、アセトン中シアノアクリレートの分散液は、金属塩
表面の上段に分取されると同時に、支持体は8000rpmで５分間回転された。コー ティングの得られた厚さは、約6.5μm(0.00025インチ)であった。シアノアクリ レートのスピンコートされた表面硬化性コーティングを有するこの標本が食塩水
中に８時間50℃で抽出されたとき、抽出された放射活性の量はごく僅かなもので
あった。
【００７８】 本発明の放射線デリバリー線源のインプランテーションは、当分野で公知のよ
うに、ステントをインプラントする方法によって為され得る。例えば、本発明の
放射線デリバリー線源の支持体を形成するステントが自己拡張性の種類である場
合、下記の技術が、冠状動脈のような身体管腔中のインプランテーション用に使
用され得る。最初に、線源は、第１形状に圧縮され、続いて、カテーテルの遠位
端で中空くぼみ内での設置によるように束縛され得る。次に、カテーテルは、皮
下的に挿入され、冠状動脈内のような治療部位に達するまで、患者の血管を通し
て進められる。その後、押込み器は、線源が存在するカテーテルのルーメンを通
して進められ、線源の近位端上に押され、その結果、カテーテルの遠位端は患者
の動脈中に押し出される。外部束縛シースの近位収縮も、当業者に理解されるよ
うに、自己拡張可能なステントを放出するように利用され得る。一旦カテーテル
から開放されると、線源は、動脈壁と接触するように拡張する。
【００７９】 放射線デリバリー線源の支持体に使用されるステントが自己拡張しない種のも
のである場合、当分野で公知のような下記の技術が、線源を冠状動脈のような身
体管腔中にインプラントするために使用され得る。この技術は、バルーンカテー
テルのような拡張用カテーテルの使用に依拠する。バルーンカテーテルは、デリ
バリー線源として単純に使用され得、またはそれは、狭窄の拡張と線源インプラ
ンテーションを同時に提供するために使用され得る。線源は、患者内に皮下的に
挿入する前に、先ずバルーン上に配置される。その上にステントを担持するバル
ーンは、その後で皮下的に挿入され、患者の血管を通して経管的に治療部位まで
進められる。所望されるならば、バルーンおよび線源は、導入シースを通して導
入され得、該シースは、一旦線源およびバルーンが治療部位に設置されたら、そ
れらを露出するように近位で引き込まれ得る。続いて、バルーンは、治療部位で
拡張され、ステントを広げさせる。その後、バルーンは収縮され、患者から引き
抜かれ、広げられたステントを該部位の適所に残す。
【００８０】 本発明の別の局面に従うと、血管内の部位を治療する方法が提供される。この
方法は、先ず治療される血管内の部位を同定すること、続いて、本明細書の他の
箇所で記載されたように、放射線デリバリー線源をステントの形態で供給するこ
とによって進行する。最後に、線源は、上述のような技術によって治療部位に置
かれ、適所に残されて放射線のその線量を治療部位にデリバリーする。
【００８１】 本発明は、特定の好ましい実施態様により記載されたけれども、本発明の他の
実施態様が、本明細書中の開示に照らして、当業者に明らかになる。従って、本
発明の範囲は、上記によって限定されることは意図されず、むしろ添付の請求の
範囲が参照される。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、本発明の放射線デリバリー線源の実施態様の図である。
【図２】 図２Aは、支持体層およびアイソトープ層を有する本発明の放射線デリバリー 線源の１つの実施態様の断面の略図である。 図２Bは、支持体層、アイソトープ層およびコーティング層を有する本発明の 放射線デリバリー線源の１つの実施態様の断面の略図である。 図２Cは、支持体層とアイソトープ層との間にタイ層を有する本発明の放射線 デリバリー線源の１つの実施態様の断面の略図である。 図２Dは、支持体層、タイ層、アイソトープ層およびコーティング層を有する 本発明の放射線デリバリー線源の１つの実施態様の断面の略図である。
【図３】 図３Aは、支持体層およびアイソトープ層を有する本発明の放射線デリバリー 線源の１つの実施態様の断面の略図である。 図３Bは、支持体層、アイソトープ層およびコーティング層を有する本発明の 放射線デリバリー線源の１つの実施態様の断面の略図である。 図３Cは、支持体層とアイソトープ層との間にタイ層を有する本発明の放射線 デリバリー線源の１つの実施態様の断面の略図である。 図３Dは、支持体層、タイ層、アイソトープ層およびコーティング層を有する 本発明の放射線デリバリー線源の１つの実施態様の断面の略図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ， ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，Ｌ Ｔ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，Ｕ Ａ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 タム リサ アメリカ合衆国 92630 カリフォルニア レイク フォレスト ヴィンテージ ウ ッズ ロード 26202 (72)発明者 ファジオ ロバート アメリカ合衆国 92886 カリフォルニア ヨーバ リンダ サン アントニオ 3780 Ｆターム(参考） 4C082 AA05 AC05 AC06 AE05 AG04 AR02

Claims (22)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ステントの形態の支持体；および 支持体上のアイソトープ層、ここで、該アイソトープ層は金属塩または酸化物
    、および少なくとも１種のアイソトープを含む、 を含む、ステントの形態の放射線デリバリー線源。
  2. 【請求項２】 前記アイソトープがガンマ放出性アイソトープまたはベータ
    放出性アイソトープである、請求項１に記載の放射線デリバリー線源。
  3. 【請求項３】 前記アイソトープがP-32、I-125、W/Re-188、Pd-103、Gd-15
    3、As-73、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１に記載の
    放射線デリバリー線源。
  4. 【請求項４】 コーティング層をさらに含む、請求項１に記載の放射線デリ
    バリー線源。
  5. 【請求項５】 前記コーティング層がシアノアクリレート、アクリル系誘導
    体(acrylics)、アクリレート、エチレンメチルアクリレート／アクリル酸、ウレ
    タン、ポリブチルビニルクロリド、ポリ塩化ビニリデン、および他の重合性材料
    からなる群から選択される材料を含む、請求項４に記載の放射線デリバリー線源
    。
  6. 【請求項６】 前記コーティング層が生体適合性物質を含む、請求項４に記
    載の放射線デリバリー線源。
  7. 【請求項７】 ステントの形態の支持体； タイ層；および タイ層上のアイソトープ層、ここで、該アイソトープ層は金属塩または酸化物
    、および少なくとも１種のアイソトープを含む、 を含み、ここで、該タイ層は該支持体と該アイソトープ層との間にある、ステン
    トの形態の放射線デリバリー線源。
  8. 【請求項８】 前記アイソトープがガンマ放出性アイソトープまたはベータ
    放出性アイソトープである、請求項７に記載の放射線デリバリー線源。
  9. 【請求項９】 前記アイソトープがP-32、I-125、W/Re-188、Pd-103、As-73
    、Gd-153、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項７に記載の
    放射線デリバリー線源。
  10. 【請求項１０】 前記タイ層が金属、金属酸化物、金属塩および合金からな
    る群から選択される材料を含む、請求項７に記載の放射線デリバリー線源。
  11. 【請求項１１】 コーティング層をさらに含む、請求項７に記載の放射線デ
    リバリー線源。
  12. 【請求項１２】 前記コーティング層がシアノアクリレート、アクリル系誘
    導体(acrylics)、アクリレート、エチレンメチルアクリレート／アクリル酸、ウ
    レタン、ポリブチルビニルクロリド、ポリ塩化ビニリデン、および他の重合性材
    料からなる群から選択される材料を含む、請求項１１に記載の放射線デリバリー
    線源。
  13. 【請求項１３】 前記コーティング層が生体適合性物質を含む、請求項１１
    に記載の放射線デリバリー線源。
  14. 【請求項１４】 ステントの形態の放射線デリバリー線源を作製する方法で
    あって、 ステントの形態の支持体を供給する工程； 該支持体の少なくとも１つの表面を、金属塩または酸化物、および少なくとも
    １種のアイソトープを含むアイソトープ層でコートする工程、 を包含する方法。
  15. 【請求項１５】 前記アイソトープがガンマ放出性アイソトープまたはベー
    タ放出性アイソトープである、請求項１４に記載の方法。
  16. 【請求項１６】 前記アイソトープがP-32、I-125、W/Re-188、Pd-103、As-
    73、Gd-153、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１４に記
    載の方法。
  17. 【請求項１７】 前記コーティング工程が、 前記支持体を金属の少なくとも１層でコートする工程； 該金属の層を反応させて、金属酸化物または金属塩の層を形成する工程；およ
    び 該金属酸化物または金属塩の層を、複数のラジオアイソトープイオンを含む流
    体らさらして前記アイソトープ層を形成する工程、 を包含する、請求項１４に記載の方法。
  18. 【請求項１８】 流体が溶液である、請求項１７に記載の方法。
  19. 【請求項１９】 前記コーティング工程が、 前記支持体を金属塩または金属酸化物の層でコートする工程；および 該金属酸化物または金属塩の層を、複数のラジオアイソトープイオンを含む流
    体らさらして前記アイソトープ層を形成する工程、 を包含する、請求項１４に記載の方法。
  20. 【請求項２０】 流体が溶液である、請求項１９に記載の方法。
  21. 【請求項２１】 前記アイソトープ層をコーティング層でコートする工程を
    さらに含む、請求項１４に記載の方法。
  22. 【請求項２２】 前記コーティング層がシアノアクリレート、アクリル系誘
    導体(acrylics)、アクリレート、エチレンメチルアクリレート／アクリル酸、ウ
    レタン、ポリブチルビニルクロリド、ポリ塩化ビニリデン、および他の重合性材
    料からなる群から選択される材料を含む、請求項２１に記載の方法。
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