CZ43896A3

CZ43896A3 - The use of n-alkylated esters of 1,4-dihydropyridine-dicarboxylic acid as medicinal preparations, a medicament against sclerosis and process of its preparation

Info

Publication number: CZ43896A3
Application number: CZ96438A
Authority: CZ
Inventors: Siegfried Zaiss; Dieter Neuser; Johannes-Peter Stasch; Siegfried Goldmann
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1993-08-27
Filing date: 1994-08-16
Publication date: 1996-05-15
Also published as: AU7613594A; JPH09501923A; HUT75302A; WO1995005823A1; HU9600472D0; CA2170285A1; NO960777D0; DE4328884A1; BG100367A; CN1129906A; EP0714301A1; PL313116A1; KR960703594A; NO960777L

Description

Použiti N-alkylováných esterů 1,4-dihydropyridin-~~ —dikarboxylové kyseliny jako léčiv, léčivo proti skleróze a způsob jeho přípravy.

Oblast techniky

Vynález se týká použití N-alkylovaných esterů

1,4-dihydropyridindikarboxylové kyseliny, přičemž některé z nich jsou známé látky, jako léčiv proti skleróze, zejména se vynález týká použití těchto látek pro profylaxi restenózy, ke které dochází po angioplastice a vaskulárních chirurgických zákrocích. Vynález se rovněž týká léčiva proti skleróze a způsobu přípravy tohoto léčiva.

Dosavadní stav techniky

Z dosavadního stavu techniky je známo, že 4-nitrofenylsubstituované 1,4-dihydropyridiny rovněž způsobují inhibování tvorby fibromuskulárního plaku (viz. patent DE 32 22 367).

Podstata vynálezu

Podle uvedeného vynálezu bylo zjištěno, že N-alkylované estery 1,4-dihydropyridindikarboxylové kyseliny obecného vzorce I :

ve kterém :

Rl znamená atom vodíku, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, atom halogenu nebo methylovou skupinu,

R znamená atom vodíku, halogenu, nitroskupinu, hydroxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu nebo methylovou skupinu, •a

R znamená atom vodíku nebo kyanoskupinu,

3 nebo R a R tvoří společně nakondenzovaný benzo-kruh,

R⁴ a r5 jsou stejné nebo rozdílné a představují alkylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku s přímým řetězcem nebo rozvětveným řetězcem, která může být popřípadě substituována alkoxyskupinou obsahující až 4 atomy uhlíku,

R^ představuje alkylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nebo představuje cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, zcela neočekávaně, kromě jejich hemoreologického účinku, projevují silný inhibiční účinek na proliferaci buněk hladkého svalstva a z tohoto důvodu jsou tyto látky vhodné pro použití při kontrolování atherosklerózy, a zejména jsou vhodné pro profylaxi restenózy, která následuje po angioplastice a vaskulárních chirurgických zákrocích.

Z uvedených sloučenin jsou dimethylester kyseliny 1,2,6-trimethyl-4- (4-trifluormethylfenyl) -1,4dihydropyridin-3,5-dikarboxylové a dimethylester kyseliny 4- (4-chlor-3-trifluorraethylfenyl) -l-cyklopropyl-2,6dimethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové zejména vhodné při kontrolování atherosklerózy, a zejména jsou vhodné pro profylaxi restenózy, která následuje po angioplastice a vaskulárních chirurgických zákrocích.

Sloučeniny podle uvedeného vynálezu takto projevují cenné spektrum farmakologické účinnosti, kterou nebylo možno nijak předvídat.

Tyto sloučeniny podle vynálezu inhibují proliferaci buněk hladkého svalstva. Poškození stěn cév vede k neointimálnímu růstu buněk a z toho vyplývajícího zúžení volného průchodu cévou. Tento proces je základní příčinou problémů s restenózou, které následují po operačních procedurách, při kterých se otevírají cévy, jako je například perkutánní angioplastika, endarterektomie a operace s by-passem.

Vzhledem k výše uvedenému je možno těchto sloučenin podle vynálezu použít jako léčiv při léčení a profylaxi restenózy, jako například restenóza, ke které dochází po angioplastice a vaskulárních chirurgických zákrocích. Kromě toho je možno sloučenin podle uvedeného vynálezu použít rovněž pro léčeni atherosklerózy.

Některé z těchto sloučenin podle uvedeného vynálezu představují známé látky (viz. citovaný patent

DOS 40 11 695).

K potvrzení antiproliferačního účinku sloučenin podle uvedeného vynálezu byly do krčních tepen krys zavedeny balónkové katetry a tyto katetry byly potom nafouknuty a vnitřní stěny krevních cév byly poškozeny pohybem tohoto katetru (viz. metoda uvedená v publikaci : Clowes A.W. a kol., Lab. Invest. Vol. 49, No. 3, str. 327, 1983). Toto poškození vyvolalo neointimální proliferaci hladkého svalstva, což způsobilo stenózu. Rozsah zúžení cév byl u těchto zvířat zj išťován po asi 2 týdnech histologickým prozkoumáním těchto krevních cév, při kterém se měřila plocha proliferované tkáně v průřezu cévy. Zcela neočekávatelně bylo zjištěno, že sloučeniny podle uvedeného vynálezu významně inhibují konstrikce cév, což je patrné z výsledků uvedených v následující tabulce.

TABULKA

Příklad v c.	Proliferace tkáně v gm^ x 1000 (%)
Kontrolní pokus	10 mg/kg p.o.
1	129 (100 %)	76 (59 %)
2	125 (100 %)	56 (45 %)

Tyto výše uvedené nové účinné sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možno zpracovat běžně známým způsobem na obvykle používané formulace, jako jsou například tablety, povlečené tablety, pilulky, granule, aerosoly, sirupy, emulze, suspenze a roztoky, přičemž při tomto zpracováni se použije inertních, netoxických, farmaceuticky vhodných excipientů nebo rozpouštědel. V této souvislosti je třeba uvést, že terapeuticky účinná sloučenina může být v jednotlivých případech přítomna v koncentraci pohybující se v rozmezí od asi 0,5 96 do asi 90 96 hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost směsi, to znamená v množství, které je dostatečné k dosažení požadovaného dávkového podílu.

Tyto formulace je možno připravit například tak, že se účinné sloučeniny rozředí v rozpouštědlech a/nebo excipientech, případně za použití emulgačních látek a/nebo dispergačních látek, přičemž je rovněž možno v případě potřeby nebo kdy je to vhodné, například v případech, kdy se používá jako ředidlo voda, použít rovněž organická rozpouštědla jako pomocná rozpouštědla.

Podání těchto účinných látek je možno provést libovolným běžně používaným způsobem, ve výhodném provedení se toto podání provádí perorálně nebo parenterálně, zejména perlinguálně nebo intravenózně.

V případě parenterálního použití je možno použít roztoků účinné sloučeniny, které se připraví za použití vhodného kapalného nosičového materiálu.

Obecně je možno uvést, že jako výhodné bylo vyzkoušeno podávání uvedených účinných látek v účinném množství v rozmezí od asi 0,001 mg/kg tělesné hmotnosti do 1 mg/kg tělesné hmotnosti, ve výhodném provedení podle vynálezu v účinném množství v rozmezí od asi 0,01 mg/kg do 0,5 mg/kg, přičemž při tomto množství se dosáhne efektivních výsledků v případě intravenózního podávání těchto látek, a v účinné dávce v rozmezí od asi 0,01 mg/kg tělesné hmotnosti do 20 mg/kg tělesné hmotnosti, ve výhodném provedení v rozmezí od 0,1 mg/kg do 10 mg/kg v případě perorálniho podávání.

Nehledě na výše uvedené skutečnosti může v některých naléhavých případech, nebo v případech, kdy je to vhodné, přicházet v úvahu použití jiných dávek než jaké jsou výše uvedené dávky, což závisí na tělesné hmotnosti a charakteru metody podávání, na individuální odezvě na použité léčivo, na povaze použité formulace a na době nebo intervalu, při kterém se provádí toto podávání. Takže v některých případech mohou dostačovat menší dávky, než jsou výše uvedená nejnižší rozmezí, zatímco v jiných případech je nutno překročit nej vyšší výše uvedená rozmezí. V případě, že se použije k podávání vyšších dávek než jako jsou výše uvedené dávky, je vhodné rozdělit tyto dávky na několik menších dávek, které se podávají během dne.

Příklady provedení vynálezu

Uvedené N-alkylované estery 1,4-dihydropyridindikarboxylové kyseliny a postupy jejich přípravy budou v dalším ilustrovány s pomocí konkrétních příkladů provedení, které jsou pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu.

Příklad 1

Postup přípravy dimethylesteru kyseliny 1,2,6-trimethyl4-(4-trifluormethylfenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5dikarboxylové.

Podle tohoto provedení byla směs, která obsahovala 5,22 gramu (což je 0,03 molu) 4-trifluormethylbenzaldehydu, 7,04 gramu (což představuje 0,06 molu) methylesteru kyseliny acetoctové a 2,07 gramu (což je 0,03 molu) hydrochloridu methylaminu ve 20 mililitrech pyridinu, promíchávána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Po oddestilování pyridinu byla tato reakční směs rozdělena mezi vodu a methylenchlorid a organická fáze byla potom promyta vodou, usušena za pomoci síranu sodného a odpařena. Takto získaný zbytek byl rekrystalován z methanolu.

Teplota tání : 154 - 155 ’C.

Výtěžek : 7,88 gramu (68,5 % teoretické hodnoty).

Příklad 2

Postup přípravy dimethylesteru kyseliny 4-(4-chlor-3trifluormethylfenyl)-l-cyklopropyl-2,6-dimethyl-l,4dihydropyridin-3,5-dikarboxylové.

COjťHj

CH₃ cf₃

Postup A :

Podle tohoto provedení byl roztok obsahující 23,3 gramu (což představuje 0,15 molu) methylesteru kyseliny

3-cyklopropylaminokrotonové, 46,0 gramu (což je 0,15 molu) methylesteru kyseliny (4-chlor-3-trifluormethylbenzyliden)acetooctové a 17,7 gramu (což je 0,15 molu) hydrochloridu pyridinu ve 100 mililitrech pyridinu promícháván při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 7,5 hodiny. Po odpaření, provedeném ve vakuu, byl získaný zbytek rozdělen mezi 120 mililitrů methylenchloridu a 150 mililitrů vody. Po odpaření byl z organická fáze získán zbytek pryskyřicového surového produktu, který vykrystaloval ze 100 mililitrů cyklohexanu. Teplota tání : 131 - 135 “C.

Výtěžek : 35,0 gramů (52,6 % teoretické hodnoty).

Postup B :

Podle tohoto provedení byl roztok obsahující 4,17 gramu (což je 0,02 molu) 4-chlor-3-trifluormethylbenzaldehydu, 4,65 gramu (což je 0,04 molu) methylesteru

- 9 kyseliny acetoóctové a 1,96 gramu (což je 0,021 molu) hydrochloridu. cyklopropylaminu ve 20 mililitrech pyridinu promícháván při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Po odpaření byl získán zbytek, který byl rozdělen mezi 40 mililitrů methylenchloridu a 50 mililitrů vody. Odpařením organické fáze byl získán olejový surový produkt, který byl vykrystalován za použití cyklohexanu a n-pentanu. Teplota tání : 131 - 134 C.

Výtěžek : 3,33 gramu (37,5 % teoretické hodnoty).

5 ;! / i ' „,-r,„ ij . J, U

Claims

PATENTOVÉ NÁROKYj ί ί 1 ΐ ΐ

1. Použití N-alkylovaných esterů 1,4-dihydropyridindikarboxylové kyseliny obecného vzorce I :

ve kterém :

r! znamená atom vodíku, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, atom halogenu nebo methylovou skupinu,

R znamená atom vodíku, halogenu, nitroskupinu, hydroxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu nebo methylovou skupinu, α

R znamená atom vodíku nebo kyanoskupinu,
2 3 nebo R a R tvoří společně nakondenzovaný benzo-kruh,

R⁴ a R$ jsou stejné nebo rozdílné a představují alkylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku s přímým řetězcem nebo rozvětveným řetězcem, která může být popřípadě substituována alkoxyskupinou obsahující až 4 atomy uhlíku, r6 představuje alkylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nebo představuje cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, pro kontrolování atherosklerózy.

*

2. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároku

1 pro léčení a profylaxi restenózy. _x
3. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 pro inhibování intimální proliferace buněk hladkého svalstva po poškození stěn cév.
4. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva pro kontrolování atherosklerózy.
5. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároku

1 pro přípravu léčiva pro profylaxi a kontrolování restenózy po poškození cév.
6. Léčivo proti skleróze obsahující přinejmenším jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1.
7. Způsob přípravy léčiva proti skleróze, vyznačující * se tím, že se přinejmenším jedna sloučenina obecného vzorce

I podle nároku 1 převede do vhodné formy pro podávání, * případně za použití běžných pomocných látek a excipientů.

Zastupuje :