JPH09501923A - 薬剤としてのｎ−アルキル化された１，４−ジヒドロピリジンジカルボン酸エステル類の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、一部は既知である一般式（Ｉ） ［式中、Ｒ¹〜Ｒ⁶は明細書に記載の意味を有する］のＮ−アルキル化された１,４−ジヒドロピリジンジカルボン酸エステル類の抗−アテローム硬化症薬としての使用、特に血管形成および脈管手術後の再狭窄の予防のためのそれらの使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 薬剤としてのＮ−アルキル化された１，４−ジヒドロピリジンジカルボン酸エス テル類の使用 本発明は、一部は既知であるＮ−アルキル化された１,４−ジヒドロピリジン ジカルボン酸エステル類の抗−アテローム硬化症薬としての使用、特に血管形成 および脈管手術後の再狭窄予防のためのそれらの使用に関する。 ４−ニトロフェニル−置換された１,４−ジヒドロピリジン類が線維性筋性斑 の生成の抑制をもたらすことはすでに知られている［ＤＥ ３２ ２２ ３６７参 照］。 一般式（Ｉ） ［式中、 Ｒ¹は水素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハ ロゲンまたはメチルを表し、 Ｒ²は水素、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチルまたはメチ ルを表し、 Ｒ³は水素またはシアノを表すか、或いは Ｒ²およびＲ³は一緒になって縮合したベンゾ環を形成し、 Ｒ⁴およびＲ⁵は同一もしくは相異なりそして炭素数８までの直鎖状もしくは分枝 鎖状のアルキルを表し、それは場合により炭素数４までのアルコキシにより置換 されていてもよく、 Ｒ⁶は炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、または 炭素数３〜７のシクロアルキルを表す］ のＮ−アルキル化された１,４−ジヒドロピリジンジカルボン酸エステル類が、 驚くべきことに、それらの血液レオロジー効果の他に、平滑筋の増殖に対する強 い阻止効果も有し、従ってアテローム硬化症の抑制における使用、特に血管形成 および脈管手術後の再狭窄予防に適することが今回見いだされた。 １,２,６−トリメチル−４−(４−トリフルオロメチルフェニル)−１,４−ジ ヒドロピリジン−３,５−ジカルボン酸ジメチルおよび４−(４−クロロ−３−ト リフルオロメチルフェニル)−１−シクロプロピル−２,６−ジメチル−１,４− ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボン酸ジメチルがアテローム硬化症の抑制に おいて、特に血管形成および脈管手術後の再狭窄予防のために特に好適である。 本発明に従う化合物はこのように予期されなかった価値ある範囲の薬理作用を 示す。 本発明に従う化合物は平滑筋細胞の増殖を阻止する。管壁に対する損傷が新内 膜細胞成長およびその結果として開放管腔の狭窄をもたらす。この過程が開管工 程、例えば経皮血管形成、血管内膜切除またはバイパ ス手術後の再狭窄問題の主な原因である。 それらは従って、例えば血管形成および脈管手術後の、再狭窄の処置および予 防のための薬剤中で使用できる。この他に、本発明に従う化合物はアテローム硬 化症の処置のためにも使用できる。 本発明に従う化合物の一部は既知である［ＤＯＳ ４０ １１ ６９５参照］。 本発明に従う化合物の抗増殖効果を確認するために、バルーンカテーテルをラ ットの頚動脈中に挿入し、そしてこれらのカテーテルを次に膨張させそしてカテ ーテルを動かすことにより血管の内側を損傷させる［Clowes A.W 他、Lab．Inve st．Vol．49，No．3，p．327，1983］。この損傷が平滑筋の新内膜増殖をもたら し、狭窄を引き起こす。動物における管狭窄度は約２週間後に、管の断面におけ る増殖した組織の面積測定を含む血管の組織学的経過により測定される。驚くべ きことに、本発明に従う化合物は以下の表から明らかなように管の狭窄を意義あ る程度抑制する。 新規な活性化合物は、既知の方法で、不活性の無毒な薬品学的に適する賦形剤 または溶媒を用いて、一般的な調合物、例えば錠剤、コーテイング錠剤、丸剤、 顆粒剤、アエロゾル、シロップ剤、乳剤、懸濁剤およ び水剤に転化することができる。これに関すると、治療的に活性な化合物は各場 合とも合計混合物の約０.５〜９０重量％の濃度で、すなわち決められた薬用量 効果を得るのに十分な量で、存在すべきである。 調合物は、例えば、活性化合物を溶媒および／または賦形剤と共に、場合によ り乳化剤および／または分散剤を用いて、延ばすことにより製造され、例えば水 を希釈剤として使用する時に適宜有機溶媒を補助溶媒として使用することができ る。 投与は一般的な方法で、好適には経口的にまたは非経口的に、特に経舌的にま たは静脈内に行われる。 非経口的使用の場合には、活性化合物の溶液を適当な液体の担体物質を用いて 使用することができる。 一般的に、静脈内投与の場合には有効な結果を得るには約０.００１〜１ｍｇ ／ｋｇ、好適には約０.０１〜０.５ｍｇ／ｋｇ体重の量を投与することが有利で あると証されており、そして経口的投与の場合には薬用量は約０.０１〜２０ｍ ｇ／ｋｇ、好適には０.１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である。 それにもかかわらず、適宜、特に体重および投与方式の性質、薬剤に対する個 々の反応、その調合の性質、並びに投与を行う時間または間隔に依存して、該量 から逸脱する必要がありうる。それ故、ある場合には上記の最低量より少なくて 十分であるが、他の場合には該上限を越えなければならない。比較的大量を投与 する時には、これらを１日当たり５、６回分の比較的小さい薬用量に分割するこ とを推奨できる。実施例１ １,２,６−トリメチル−４−(４−トリフルオロメチルフェニル)−１, ４−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボン酸ジメチル ２０ｍｌのピリジン中の５.２２ｇ（０.０３モル）の４−トリフルオロ−メチ ルベンズアルデヒド、７.０４ｇ（０.０６モル）のアセト酢酸メチルおよび２. ０７ｇ（０.０３モル）のメチルアミン塩酸塩からなる混合物を還流下で５時間 にわたり撹拌する。ピリジンを蒸留除去した後に、水および塩化メチレンの間で 分配が起き、そして有機相を次に水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥しそし て蒸発させる。残渣をメタノールから再結晶化させる。 融点：１５４−１５５℃ 収量：７.８８ｇ（理論値の６８.５％）実施例２ ４−(４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル)−１−シクロプロピル−２ ,６−ジメチル−１,４−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボン酸ジメチル 方法Ａ ２３.３ｇ（０.１５モル）の３−シクロプロピル−アミノクロトン酸メチル、 ４６.０ｇ（０.１５モル）の(４−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジリデ ン)アセト酢酸メチルおよび１７.７ｇ（０.１５モル）のピリジン塩酸塩の１０ ０ｍｌのピリジン中溶液を還流下で７.５時間にわたり撹拌する。真空中での蒸 発後に、残渣を１２０ｍｌの塩化メチレンおよび１５０ｍｌの水の間に分配させ る。蒸発させた後に、有機相が樹脂状の粗製生成物を生じ、それを１００ｍｌの シクロヘキサンから再結晶化させる。 融点：１３１−１３５℃ 収量：３５.０ｇ（理論値の５２.６％）方法Ｂ ４.１７ｇ（０.０２モル）の４−クロロ−３−トリフルオロ−メチルベンズア ルデヒド、４.６５ｇ（０.０４モル）のアセト酢酸メチルおよび１.９６ｇ（０. ０２１モル）のシクロプロピルアミン塩酸塩の２０ｍｌのピリジン中溶液を還流 下で４時間にわたり撹拌する。蒸発後に、残渣を４０ｍｌの塩化メチレンおよび ５０ｍｌの水の間に分配させる。有機相の蒸発で油状の粗製生成物が生じ、それ をシクロヘキサンおよび ｎ−ペンタンを用いて結晶化させる。 融点：１３１−１３４℃ 収量：３.３３ｇ（理論値の３７.５％）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 シユタシユ，ヨハネス−ペーター ドイツ連邦共和国デー―42651ゾーリンゲ ン・アルフレート―ノベル―シユトラーセ 109 (72)発明者 ゴルトマン，ジークフリート ドイツ連邦共和国デー―42327ブツペルタ ール・アムオスターホルツ91

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式（Ｉ） ［式中、 Ｒ¹は水素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハ ロゲンまたはメチルを表し、 Ｒ²は水素、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチルまたはメチ ルを表し、 Ｒ³は水素またはシアノを表すか、或いは Ｒ²およびＲ³は一緒になって縮合したベンゾ環を形成し、 Ｒ⁴およびＲ⁵は同一もしくは相異なりそして炭素数８までの直鎖状もしくは分枝 鎖状のアルキルを表し、それは場合により炭素数４までのアルコキシにより置換 されていてもよく、 Ｒ⁶は炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、または 炭素数３〜７のシクロアルキルを表す］ のＮ−アルキル化された１，４−ジヒドロピリジンジカルボン酸エステル類のア テローム硬化症の抑制における使用。 ２．再狭窄の処置および予防のための請求の範囲第１項に従う一般式 （Ｉ）の化合物の使用。 ３．管壁損傷後の平滑筋中の内膜増殖を阻止するための請求の範囲第１項に従う 一般式（Ｉ）の化合物の使用。 ４．アテローム硬化症の抑制のための薬剤を製造するための請求の範囲第１項に 従う一般式（Ｉ）の化合物の使用。 ５．管損傷後の再狭窄の予防および抑制のための薬剤を製造するための請求の範 囲第１項に従う一般式（Ｉ）の化合物の使用。 ６．請求の範囲第１項に従う一般式（Ｉ）の化合物の少なくとも１種を含有する 抗−アテローム硬化症薬。 ７．請求の範囲第１項に従う一般式（Ｉ）の化合物の少なくとも１種を、場合に より一般的な補助物質および賦形剤を用いて、投与に適する形状に転化させるこ とを特徴とする、抗−アテローム硬化症薬の製造方法。