EP0714301A1 - Verwendung von n-alkylierten 1,4-dihydropyridindicarbonsäureestern als arzneimittel - Google Patents

Verwendung von n-alkylierten 1,4-dihydropyridindicarbonsäureestern als arzneimittel

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EP0714301A1
EP0714301A1 EP94926199A EP94926199A EP0714301A1 EP 0714301 A1 EP0714301 A1 EP 0714301A1 EP 94926199 A EP94926199 A EP 94926199A EP 94926199 A EP94926199 A EP 94926199A EP 0714301 A1 EP0714301 A1 EP 0714301A1
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EP
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general formula
carbon atoms
compounds
medicaments
alkylated
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EP94926199A
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English (en)
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Inventor
Siegfried Zaiss
Dieter Neuser
Johannes-Peter Stasch
Siegfried Goldmann
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Bayer AG
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to the use of partially known N-alkylated 1,4-dihydropyridinedicarboxylic acid esters as antiatherosclerotic medicaments, in particular their use for restenosis prophylaxis after angioplasty and vascular surgical measures.
  • N-alkylieite 1,4-dihydropyridinedicarboxylic acid esters of the general formula (I) N-alkylieite 1,4-dihydropyridinedicarboxylic acid esters of the general formula (I)
  • R 1 represents hydrogen, nitro, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, halogen or methyl
  • R 2 represents hydrogen, halogen, nitro, hydroxy, trifluoromethyl or methyl
  • R 3 represents hydrogen or cyano
  • R 2 and R 3 together form a condensed benzo ring
  • R 4 and R 5 are the same or different and represent straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, which is optionally substituted by alkoxy having up to 4 carbon atoms,
  • R 6 represents straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms or cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms
  • 1,2-Trimethyl-4- (4-trifluoromethylphenyl) -1, 4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid dimethyl ester and 4- (4-chloro-3-trifluoromethylphenyl) -1-cyclopropyl-2 are particularly preferred , 6-dimethyl-1, 4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid dimethyl ester in the control of atherosclerosis, in particular for restenosis prophylaxis after angioplasty and vascular surgery.
  • the compounds according to the invention thus show an unforeseeable, valuable pharmacological spectrum of action.
  • the compounds according to the invention inhibit smooth muscle cell proliferation.
  • Vascular wall injuries lead to neointimal cell growth and consequently to a narrowing of the free vascular lumen. This process is the main cause of restenosis problems after vascular opening measures, such as percutaneous angioplasties, endarterectomies or bypass operations.
  • the compounds according to the invention can therefore be used in medicines for the treatment and prophylaxis of residual enosis, e.g. after angioplasty and vascular surgery.
  • the compounds according to the invention can also be used for the treatment of atherosclerosis.
  • a balloon catheter is introduced into the carotid artery, this is inflated and the inside of the blood vessel is injured by moving the catheter [Clowes A.W., et al., Lab. Invest. Vol. 49, No. 3, p. 327, 1983].
  • This damage causes neointimal smooth muscle proliferation, which cause stenoses.
  • the extent of the vasoconstriction in the animals is determined after approximately 2 weeks by histological processing of the blood vessels by measuring the area of the proliferation tissue on vascular cross sections.
  • the compounds according to the invention surprisingly significantly inhibit the vascular constrictions, as can be seen from the table below.
  • the new active ingredients can be converted in a known manner into the customary formulations, such as tablets, dragées, pills, granules, aerosols, syrups, emulsions, suspensions and solutions, using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients or solvents.
  • the therapeutically active compound should in each case be present in a concentration of about 0.5 to 90% by weight of the total mixture, ie in amounts which are sufficient to achieve the dosage range indicated.
  • the formulations are prepared, for example, by stretching the active ingredients with solvents and / or carriers, optionally using emulsifiers and / or dispersants, e.g. if water is used as the diluent, organic solvents can optionally be used as auxiliary solvents.
  • the application is carried out in the usual way, preferably orally or parenterally, in particular perlingually or intravenously.
  • solutions of the active ingredient can be used using suitable liquid carrier materials.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von teilweise bekannten N-alkylierten 1,4-Dihydropyridindicarbonsäureestern der allgemeinen Formel (I), in welcher R?1 bis R6¿ die in der Beschreibung angegebene Bedeutung haben, als antiatherosklerotische Arzneimittel, insbesondere ihre Verwendung zur Restenoseprophylaxe nach Angioplastien und gefäßchirurgischen Maßnahmen.

Description

Verwendung von N-alkylierten 1,4-Dihydropyridindicarbonsäureestern als Arznei¬ mittel
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von teilweise bekannten N-alky¬ lierten 1,4-Dihydropyridindicarbonsäureeestern als antiatherosklerotische Arznei¬ mittel, insbesondere ihre Verwendung zur Restenoseprophylaxe nach Angioplastien und gefaßchirurgischen Maßnahmen.
Es ist bereits bekannt, daß 4-Nitro-phenylsubstituierte 1,4-Dihydropyridine auch eine Hemmung der Bildung fibromuskulären Plaques bewirken [vgl. DE 32 22367].
Es wurde nun gefunden, daß N-alkylieite 1,4-Dihydropyridindicarbonsäureester der allgemeinen Formel (I)
in welcher R1 für Wasserstoff, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Halogen oder Methyl steht,
R2 für Wasserstoff, Halogen, Nitro, Hydroxy, Trifluormethyl oder Methyl steht,
R3 für Wasserstoff oder Cyano steht,
oder
R2 und R3 gemeinsam einen ankondensierten Benzoring bilden,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R6 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder für Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen steht,
neben ihrer hämorheologischen Wirkung überraschenderweise eine starke inhibi- torische Wirkung der Glattmuskelzellproliferation besitzen und somit geeignet sind zur Verwendung bei der Bekämpfung von Atherosklerose, insbesondere zur Rest¬ enoseprophylaxe nach Angioplastien und gefaßchirurgischen Maßnahmen.
Besonders bevorzugt sind l,2,6-Trimethyl-4-(4-trifluormethylphenyl)-l,4-dihydro- pyridin-3,5-dicarbonsäuredimethylester und 4-(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-l- cyclopropyl-2,6-dimethyl- 1 ,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäuredimethylester bei der Bekämpfung von Atherosklerose, insbesondere zur Restenoseprophylaxe nach Angioplastien und gefäßchirurgischen Maßnahmen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen somit ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum. Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren die Glattmuskelzellproliferation. Gefaßwandverletzungen führen zu einem neointimalen Zellwachstum und folglich zu einer Einengung des freien Gefäßlumens. Dieser Vorgang ist die Hauptursache für Restenoseprobleme nach gefäßeröff enden Maßnahmen, wie perkutanen Angio¬ plastien, Endarteriektomien oder Bypass-Operationen.
Sie können deshalb in Arzneimitteln zur Behandlung und Prophylaxe von Rest- enose, z.B. nach Angioplastien und gefäßchirurgischen Maßnahmen eingesetzt werden. Darüberhinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung von Atherosklerose eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind teilweise bekannt [vgl. DOS 40 11 695].
Zur Feststellung der antiproliferativen Wirkung der erfindungsgemäßen Verbin¬ dungen wird Ratten ein Ballonkatheter in die Halsschlagader eingeführt, dieser aufgeblasen und die Innenseite des Blutgefäßes durch Bewegen des Katheters verletzt [Clowes A.W., et al., Lab. Invest. Vol. 49, No. 3, p. 327, 1983]. Diese Schädigung bewirkt eine neointimale Glattmuskelproliferation, die Stenosen verursachen. Das Ausmaß der Gefäßeinengung bei den Tieren wird nach ca. 2 Wochen durch histologische Aufarbeitung der Blutgefäße bestimmt, indem an Gefäßquerschnitten die Fläche des Proliferationsgewebes vermessen wird. Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren überraschenderweise die Gefä߬ einengungen signifikant, wie aus der nachstehenden Tabelle ersichtlich ist.
Beispiel Proliferationsgewebe in μm2 x 1000 (%)
Nr. Kontrolle 10 mg/kg p.o.
1 129 (100%) 76 (59 %)
2 125 (100%) 56 (45 %) Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht¬ toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösemittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90-Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösemitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösemittel als Hilfslösemittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen des Wirkstoffs unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 0,5 mg kg Körper¬ gewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 20 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Beispiel 1
l,2,6-Trimethyl-4-(4-trifluormethylphenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbon- säuredimethylester
Eine Mischung aus 5,22 g (0,03 mol) 4-Trifluormethylbenzaldehyd, 7,04 g (0,06 mol) Acetessigsäuremethylester und 2,07 g (0,03 mol) Methylamin-Hydrochlorid in 20 ml Pyridin wird 5 Stunden unter Rückfluß gerührt Nach dem Abdestillieren des Pyridins wird zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt, die organische Phase gewaschen mit Wasser, getrocknet über Natriumsulfat und eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Schmp.: 154-155°C Ausbeute: 7,88 g (68,5% d.Th.)
Beispiel 2
4-(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)- 1 -cyclopropyl-2,6-dimethyl- 1 ,4-dihydro- pyridin-3,5-dicarbonsäuredimethylester
Verfahren A
Eine Lösung von 23,3 g (0,15 mol) 3-Cyclopropylamino-crotonsäuremethylester, 46,0 g (0,15 mol) (4-Chlor-3-trifluormethylbenzyliden)-acetessigsäuremethylester und 17,7 g (0,15 mol) Pyridin-hydrochlorid in 100 ml Pyridin wird 7,5 h unter Rückfluß gerührt. Nach dem Abdampfen im Vakuum wird der Rückstand zwischen 120 ml Methylenchlorid und 150 ml Wasser verteilt. Die organische Phase gibt nach dem Eindampfen ein harziges Rohprodukt, das aus 100 ml Cyclohexan umkristallisiert wird. Schmp.: 131-135°C Ausbeute: 35,0 g (52,6% d.Th.)
Verfahren B
Eine Lösung von 4,17 g (0,02 mol) 4-Chlor-3-trifluormethylbenzaldehyd, 4,65 g (0,04 mol) Acetessigsäuremethylester, 1,96 g (0,021 mol) Cyclopropylamin- Hydrochlorid in 20 ml Pyridin wird 4 h unter Rückfluß gerührt. Nach dem Eindampfen wird der Rückstand zwischen 40 ml Methylenchlorid und 50 ml Wasser verteilt. Aus der organischen Phase erhält man durch Eindampfen ein öliges Rohprodukt, das mit Cyclohexan und n-Pentan zur Kristallisation gebracht wird. Schmp.: 131-134°C
Ausbeute: 3,33 g (37,5% d.Th.)

Claims

Patentansprüche
Verwendung von N-alkylierten 1,4-Dihydropyridindicarbonsäureester der allgemeinen Formel (I)
in welcher
R1 für Wasserstoff, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Halogen oder Methyl steht,
R2 für Wasserstoff, Halogen, Nitro, Hydroxy, Trifluormethyl oder Methyl steht,
R3 für Wasserstoff oder Cyano steht,
oder
R2 und R3 gemeinsam einen ankondensierten Benzoring bilden, R4 und R5 gleich oder verschieden sind und für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R6 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff¬ atomen oder für Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen steht,
bei der Bekämpfung von atherosklerotischen Erkrankungen.
2. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß An¬ spruch 1 zur Behandlung und Prophylaxe von Restenosen.
3. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß An¬ spruch 1 zur Hemmung der Intimaproliferation in Glattmuskelzellen nach Gefäßwandverletzungen.
4. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß An¬ spruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Bekämpfung von athero¬ sklerotischen Erkrankungen.
5. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß An¬ spruch 1 zur Herstellung von -A-rzneimitteln zur Prophylaxe und Bekämpfung von Restenosen nach Gefäßverletzungen.
6. Antiatherosklerotisches Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1. Verfahren zur Herstellung von antiatherosklerotischen Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens eine Verbindung der all¬ gemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 gegebenenfalls unter Verwendung von üblichen Hilfs- und Trägerstoffen in eine geeignete Applikationsform überführt.
EP94926199A 1993-08-27 1994-08-16 Verwendung von n-alkylierten 1,4-dihydropyridindicarbonsäureestern als arzneimittel Withdrawn EP0714301A1 (de)

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