HUT75302A - Use of n-alkylated 1,4-dihydropyridine dicarboxylic acid esters as medicaments and process for producing the medicaments - Google Patents
Use of n-alkylated 1,4-dihydropyridine dicarboxylic acid esters as medicaments and process for producing the medicaments Download PDFInfo
- Publication number
- HUT75302A HUT75302A HU9600472A HU9600472A HUT75302A HU T75302 A HUT75302 A HU T75302A HU 9600472 A HU9600472 A HU 9600472A HU 9600472 A HU9600472 A HU 9600472A HU T75302 A HUT75302 A HU T75302A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- medicaments
- dicarboxylic acid
- carbon atoms
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
N-ALKILEZETT 1,4-DIHIDRO-PIRIDIN-DIKARBONSAV-ÉSZTEREK GYÓGYSZERKÉNT TÖRTÉNŐ ALKALMAZÁSA gi , t , tV L Ι... \ t ú— C.7. X?,'A í-< Γ ώ-í., z,
A jelen találmány tárgya részben ismert N-alkilezett 1,4-dihidro-piridin-dikarbonsav-észterek alkalmazása arteroszklerotikus gyógyszerként, különösen angioplasztikát és és érsebészetet követő restenózisokat (újrakeletkezett billentyű-szűkület) megelőzésére.
Már ismeretes, hogy 4-nitrofenil-szubsztituált 1,4-dihidro-piridinek gátolják a fibromuszkuláris plakkok képződését is [lsd. DE 32 22 367],
Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű N-alkilezett 1,4-dihidro-piridin-dikarbonsav-észterek - ahol
R1 jelentése hidrogénatom, nitro-, ciáno-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-csoport, halogénatom vagy metil-csoport,
R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitro-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy metil-csoport, β
R jelentése hidrogénatom vagy ciánocsoport, vagy
R2 és R3 együtt a benzolgyűrűhez fuzionált gyűrűt képeznek,
83224-1174/KY-me
R4 és R5 azonos vagy különböző és jelentésük egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos, adott esetben legfeljebb 4 szénatomos, alkoxicsoporttal szubsztituált alkilcsoport,
R6 jelentése egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport meglepő módon hemoreológiás hatásfokon kívül erős gátló hatást gyakorolnak a simaizom sejtek szaporodására, és ennek következtében arteroszklerózis megelőzésére, különösen a restenózis és érsebészet utáni angioplasztikák megelőzésére alkalmasak.
Az l,2,6-trimetil-4-(4-trifluor-metil-fenil)-l,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dimetil-észter és a 4-(4-klór-3-trifluor-metil-fenil)-1 -ciklopropil-2,6-dimetil-1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dimetil-észter különösen alkalmasak az arteroszklerózis megelőzésére, különösen angioplasztikát és érsebészetet követő restenózis megelőzésére.
A találmány szerinti vegyületek így előre nem látható széles farmakológiai hatásspektrummal rendelkeznek. A találmány szerinti vegyületek gátolják a simaizom sejtek szaporodását. Az érfal megsérülése neointimális sejtnövekedéshez vezethet, és ennek megfelelően a szabad émyilás összehúzódását idézi elő. Ez a folyamat a fő oka a restenózis-problémáknak, amelyek az ér felnyitási procedúrák, például perkután angioplasztikák, endaterektómiák vagy bypass-műtétek következményeképpen lépnek fel.
Ezért a vegyületeket gyógyszerként alkalmazhatjuk restenózis kezelésére vagy megelőzésére, például angioplasztikák és érsebészét után. Ezenkívül a találmány szerinti vegyületeket arteroszklerózis kezelésére is használjuk.
A találmány szerinti vegyületek közül néhány vegyület ismert [lsd. például a 40 11 695 számú német közrebocsátási iratot].
A találmány szerinti vegyületek antiproliferatív hatásának bebizonyítására patkányok nyaki ütőerébe ballon-katétert helyezünk és ezeket ezután felfújjuk és a véredény belső oldalát a katéter mozgatásával megsértjük [lsd. Clowes A.W. és társai, Láb. Invest. Vol. 49, No. 3, 327. old. 1983]. Ez a károsodás a simaizom neointimális szaporodását idézi elő, ezzel szűkületet okozva. Az ér-öszszehúzódás mértékét az állatokban a véredények hisztológiai feldolgozása után két héttel határozzuk meg. Ez a feldolgozás az ér keresztmetszetében lévő szaporodási felület mérését jelenti. Meglepő módon a találmány szerinti vegyületek jelentősen gátolják az ér-összehúzódást az alábbi táblázatból kitűnően.
Példa szám | Szaporodott szövet μιη2χ1000 (%-ban) | |
Kontroll | 10 mg/kg p.o. | |
1 | 129(100%) | 76 (59 %) |
2 | 125 (100 %) | 56 (45 %) |
Az új hatóanyagokat ismert módon átalakíthatjuk a szokásos készítményekké, például tablettává, bevont tablettává, pirulává, granulátummá, aeroszollá, sziruppá, emulzióvá, szuszpenzióvá és oldattá, miközben inért nem-toxikus gyógyászatilag elfogadható segédanyagot vagy oldószert használunk. Ebben a vonatkozásban « · · • · « « • ·«·· · V · · · » *··♦ 9 99 ·< ♦ · a gyógyászati hatóanyag szükséges koncentrációja az össz-elegy 0,5-90 tömeg%-a, azaz abbén a mennyiségben lehet a kívánt hatást elérni.
A készítmények előállítása úgy történhet például, hogy a hatóanyagot oldószerrel vagy segédanyaggal, adott esetben emulgáló és/vagy diszpergáló szerrel összekeverjük és szükség esetén, ha hígító szerként vizet használunk, segéd-oldószerként szerves oldószert is alkalmazhatunk.
Az adagolás szokott módon, előnyösen orálisan vagy parenterálisan, különösen per linguálisan vagy intravénásán történhet. Parenterális adagolásnál a hatóanyag oldatát használjuk megfelelő folyékony hordozóanyagot alkalmazva. Általában előnyös, ha az adagolás mennyisége 0,001-1 mg/testsúly kg, előnyösen 0,01-0,5 mg/testsúly kg intravénás adagolásnál, és a dózis 0,01-20 mg/testsúly kg, előnyösen 0,1-10 mg/testsúly kg orális adagolás esetén.
Ettől függetlenül szükség esetén a fenti mennyiségektől el lehet térni, különösen a testsúlytól és az adagolás módjától, valamint a gyógyszerre adott reakció függvényében. Továbbá függhet a készítmény fajtájától, az adagolás idejétől és intervallumától is az adagolt dózis. Bizonyos esetekben a fent megadott legalacsonyabb mennyiségnél kisebb is elegendő, míg más esetekben a felső határt is meg kell haladni. Amikor nagyobb mennyiséget adagolunk, ajánlatos lehet ezeket több kisebb dózisra osztani egy nap folyamán.
• · • · • «···· · · ·· ···· · ·· · · · ·
1. példa
1,2,6-trimetil-4-(4-trifluor-metil-fenil)-1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dimetil-észter [(1) képletű vegyület]
5,22 g (0,03 mól) 4-trifluor-metil-benzaldehid, 7,04 g (0,06 mól) metil-acetoacetát és 2,07 g (0,03 mól) metilamin-hidroklorid 20 ml piridinnel készített elegyét 5 óra hosszat keverjük visszafolyató hűtő alatt. A piridint ledesztilláljuk, az elegyet vízzel és etilén-kloriddal kirázzuk, a szerves fázist ezután vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot metanolból átkristályosítjuk.
Op.: 154-155 °C.
Termelés: 7,88 g (68,5 %).
2. példa
4-(4-klór-3-trifluor-metil-fenil)-l-ciklopropil-2,6-dimetil-l,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dimetil-észter [(2) képletű vegyület] A eljárás
23,3 g (0,15 mól) 3-ciklopropil-amino-krotonsav-metil-észter, 46,0 g (0,15 mól) (4-klór-3-trifluor-metil-benzilidén)-aceto-ecetsav-metil-észter és 17,7 g (0,15 mól) piridin-hidroklorid 100 ml piridinnel készített oldatát visszafolyató hűtő alatt 7,5 óra hosszat keverjük. Vákuumban bepároljuk, a maradékot 120 ml metilén-kloriddal és 150 ml vízzel kirázzuk. Lepárlás a szerves fázisból gyantaszerű nyersterméket kapunk, melyet 100 ml ciklohexánból átkristályosítjuk.
Op.: 131-135 °C.
Termelés: 35,0 g (52,6 %).
• · · · · · · • · · · · · · • ·· · · ··· · · • ····· ·· ·· · ···· · · · ·· ··
B eljárás
4,17 g (0,02 mól) 4-klór-3-trifluor-metil-benzil-aldehid, 4,65 g (0,04 mól) metil-aceto-acetát és 1,96 g (0,021 mól) ciklopropilamin-hidroklorid 20 ml piridinnel készített oldatát 4 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lepároljuk. A maradékot metilén-kloriddal és 50 ml kirázzuk. A szerves fázist bepároljuk, olajos nyersterméket kapunk, melyet ciklohexánnal és n-pentánnal kirstályosítunk.
Op.: 131-134 °C.
Termelés: 3,33 g (37,5 %).
Claims (7)
- Szabadalmi igénypontok1. (I) általános képletű N-alkilezett 1,4-dihidro-piridin-dikarbonsav-észterek - aholR1 jelentése hidrogénatom, nitro-, ciáno-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-csoport, halogénatom vagy metil-csoport,R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitro-, hidroxil-, trifluor-metil- vagy metil-csoport,R3 jelentése hidrogénatom vagy ciánocsoport, vagy9 ΛR és R együtt a benzolgyűrűhez fuzionált gyűrűt képeznek,R4 és R5 azonos vagy különböző és jelentésük egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos, adott esetben legfeljebb 4 szénatomos, alkoxicsoporttal szubsztituált alkilcsoport,R6 jelentése egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport alkalmazása arteroszklerózis ellen.
- 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása restenózis kezelésére és megelőzésére.
- 3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása simaizom sejtek intimális szaporodásának gátlására érfal-sérülések után.
- 4. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása ateroszklerotikus betegségek elleni gyógyszerek előállítására.• Λ
- 5. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása érsérülések utáni restenózis megelőzésére és kezelésére szolgáló gyógyszerek előállítására.
- 6. Legalább egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet tartalmazó anti-ateroszklerotikus gyógyszer.
- 7. Eljárás anti-ateroszklerotikus gyógyszerek előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet megfelelő adagolási formává alakítunk, adott esetben a szokott segédanyagok alkalmazásával.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4328884A DE4328884A1 (de) | 1993-08-27 | 1993-08-27 | Verwendung von N-alkylierten 1,4-Dihydropyridincarbonsäureestern als Arzneimittel |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU9600472D0 HU9600472D0 (en) | 1996-04-29 |
HUT75302A true HUT75302A (en) | 1997-05-28 |
Family
ID=6496196
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9600472A HUT75302A (en) | 1993-08-27 | 1994-08-16 | Use of n-alkylated 1,4-dihydropyridine dicarboxylic acid esters as medicaments and process for producing the medicaments |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0714301A1 (hu) |
JP (1) | JPH09501923A (hu) |
KR (1) | KR960703594A (hu) |
CN (1) | CN1129906A (hu) |
AU (1) | AU7613594A (hu) |
BG (1) | BG100367A (hu) |
CA (1) | CA2170285A1 (hu) |
CZ (1) | CZ43896A3 (hu) |
DE (1) | DE4328884A1 (hu) |
HU (1) | HUT75302A (hu) |
NO (1) | NO960777L (hu) |
PL (1) | PL313116A1 (hu) |
WO (1) | WO1995005823A1 (hu) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19741694C2 (de) * | 1997-09-18 | 2002-10-31 | Schering Ag | Verwendung von Komplexen, deren Ligand ein Bis-Amin-Oxim-Derivat oder ein N¶2¶S¶2¶-Derivat und deren Zentralatom ein Radionuklid ist |
DE60214428T2 (de) * | 2001-12-20 | 2007-09-20 | Bayer Healthcare Ag | 1, 4-dihydro-1, 4-diphenylpyridin-derivate |
US10258498B2 (en) * | 2011-11-24 | 2019-04-16 | Richter Gedeon Nyrt. | 1,4-dihydropyridine derivatives with Hsp modulating activity |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3222367A1 (de) * | 1982-06-15 | 1983-12-15 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verwendung von 1,4-dihydropyridinen in antiarteriosklerotika und deren herstellung |
EP0169009A3 (en) * | 1984-07-17 | 1988-08-31 | FISONS plc | Novel dihydropyridine derivatives and their production, formulation and use as pharmaceuticals |
DE4011695A1 (de) * | 1990-04-11 | 1991-10-17 | Bayer Ag | Verwendung von n-alkylierten 1,4-dihydropyridindicarbonsaeureestern als arzneimittel, neue verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1993
- 1993-08-27 DE DE4328884A patent/DE4328884A1/de not_active Withdrawn
-
1994
- 1994-08-16 CA CA002170285A patent/CA2170285A1/en not_active Abandoned
- 1994-08-16 WO PCT/EP1994/002723 patent/WO1995005823A1/de not_active Application Discontinuation
- 1994-08-16 KR KR1019960700944A patent/KR960703594A/ko not_active Application Discontinuation
- 1994-08-16 AU AU76135/94A patent/AU7613594A/en not_active Abandoned
- 1994-08-16 CN CN94193170A patent/CN1129906A/zh active Pending
- 1994-08-16 CZ CZ96438A patent/CZ43896A3/cs unknown
- 1994-08-16 EP EP94926199A patent/EP0714301A1/de not_active Withdrawn
- 1994-08-16 PL PL94313116A patent/PL313116A1/xx unknown
- 1994-08-16 JP JP7507325A patent/JPH09501923A/ja not_active Ceased
- 1994-08-16 HU HU9600472A patent/HUT75302A/hu unknown
-
1996
- 1996-02-19 BG BG100367A patent/BG100367A/xx unknown
- 1996-02-26 NO NO960777A patent/NO960777L/no unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CZ43896A3 (en) | 1996-05-15 |
BG100367A (en) | 1996-07-31 |
WO1995005823A1 (de) | 1995-03-02 |
NO960777D0 (no) | 1996-02-26 |
JPH09501923A (ja) | 1997-02-25 |
AU7613594A (en) | 1995-03-21 |
CN1129906A (zh) | 1996-08-28 |
DE4328884A1 (de) | 1995-03-02 |
PL313116A1 (en) | 1996-06-10 |
EP0714301A1 (de) | 1996-06-05 |
HU9600472D0 (en) | 1996-04-29 |
KR960703594A (ko) | 1996-08-31 |
CA2170285A1 (en) | 1995-03-02 |
NO960777L (no) | 1996-04-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL214701B1 (pl) | Pochodna piperydyny, kompozycja farmaceutyczna zawierajaca te pochodna oraz zastosowanie lecznicze tej pochodnej | |
EP1373207B1 (en) | Novel amlodipine camsylate and method for preparing thereof | |
KR100264807B1 (ko) | 혈관내막비후억제제 | |
WO1995012578A1 (en) | Short-acting dihydropyridines | |
KR20030040225A (ko) | 씨오엠티 저해효과를 가지는 쿠마린 유도체 | |
HUT75302A (en) | Use of n-alkylated 1,4-dihydropyridine dicarboxylic acid esters as medicaments and process for producing the medicaments | |
JPH0411547B2 (hu) | ||
JP3093419B2 (ja) | 1,4‐ベンゾチアゼピン誘導体 | |
JPS62174050A (ja) | 3−アミノカルボニル−1,4−ジヒドロピリジン−5−カルボン酸誘導体、その製法および医薬組成物 | |
EP0095450A2 (en) | Processes for preparing therapeutically active dihydropyridines and intermediates for the processes | |
US5342847A (en) | Specific 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester and its pharmaceutical use | |
JPH0686436B2 (ja) | 新規ヒダントイン誘導体及び該化合物を含有する医薬組成物 | |
US5559139A (en) | Specific 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester, and its pharmaceutical use | |
CH661272A5 (fr) | Derives de 4,7-dihydropyrazolo (3,4-b)pyridine et composition pharmaceutique a action anti-hypertensive et de vasodilatation coronaire les renfermant. | |
EP0379737A2 (en) | Dihydropyridine derivatives for the treatment of angiospasm | |
CH641775A5 (fr) | N-(1-methyl 2-pyrrolidinyl methyl) 2,3-dimethoxy 5-methylsulfamoyl benzamide et ses derives, son procede de preparation et composition le renferment. | |
JPH0680041B2 (ja) | 2−ピリジル酢酸誘導体、その製法およびそれを含む医薬 | |
US5084464A (en) | Conjugated γ-hydroxybutenolide compounds and antiulcer agents containing the same as an effective ingredient | |
RU2158263C2 (ru) | Замещенное производное амидинобензола и фармацевтическая композиция на его основе | |
JP2528899B2 (ja) | 3−アミノカルボニル−1,4−ジヒドロピリジン−5−カルボン酸エステル誘導体 | |
EP0216542B1 (en) | Dihydropyridine derivatives | |
US4332803A (en) | Benzanilide derivative | |
JPS62161758A (ja) | ジヒドロピリジン誘導体、その製法、これを含有する動脈血管収縮抑制剤及び脳内カルシウムイオン蓄積妨止剤 | |
NZ207716A (en) | 3-(2-furoyl)-5-alkoxy-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions | |
JPH0257066B2 (hu) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
DFA9 | Temporary protection cancelled due to abandonment |