JPS62161758A - ジヒドロピリジン誘導体、その製法、これを含有する動脈血管収縮抑制剤及び脳内カルシウムイオン蓄積妨止剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 のジヒドロピリジン誘導体及び／それらの有機又は無機
酸との薬学的に容認できる組成物、その製造方法及びそ
れらを含む薬学的組成物に関する。

化合物Ｉ又はエチル−（β−ピペリジノエチル）−２゜
６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−１，４−
ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート（以Ｆ
簡略して、ＹＳ２０１の略称を以って呼ぶ）は試験管内
及び生体内でカルシウム拮抗作用を有し、それ故、人Ｉ
ＨＩの治療に存効である。

カルシウム拮抗作用を持つジヒドロピリジン化合物は既
に記載されており、抗血圧剤、抗−局所貧血剤及び抗不
整脈剤として治療に用いられている。殊にニフェジピン
と呼ばれる化合物（ＵＳ　３，４８５．８４７及び　Ｉ
ＪＳ　３．［ｉ４４．［１２７）、ニカルジピン（特開
昭７４−１０９３８４）　、ニモジピン及びニトレンジ
ピン（ＤＥ　２．１１７，５７１及び２，１１７．５７
３）は広（知られ、且つ使用されている。

それら化合物は共通して、１．４−ジヒドロ−２，６−
ノメチルー４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ビリ
ノンノカルボキシール構造を仔し、３位及び５位のカル
ボキン基のエステルだけが異なっている。ニフェジピン
はジメチルエステルであるが、ニモジピン、ニドレンツ
ピン及び二も？ピンは非対称エステルである。即ち、ニ
モジピンはイソプロピル　２−メトキシエチルエステル
、ニドレジピンはメチルエチルエステル、そして二かメ
ジピンはメチル（Ｎ−ペンデル−Ｎ−メチルアミン）エ
チルエステルである。ニカルジピンだけはアミノエステ
ル基が存在している点で特徴がある。

エステル基が相異している結果として生物学的な特性と
伏態の異なった化合物が得られる。その結果、各種の１
．４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸エステ
ルを合成するために多くの研究努力がなされた。

ジヒドロピリジン系誘導体の２つのエステル残基の一つ
に塩基性残基を導入することは、初めてバイエルよりＤ
Ｅ　２，２１８，６４４　（ＧＯ１，３６３，８２３及
びＵＳ　３，９０５，９７０に対応）に説明されている
。本発明の対象である化合物、ＹＳ２０１は上記特許に
特許請求されている一般式の定義の中に含まれているが
、ピペリジン基をエステル残基中に持つ化合物は実際に
は全く製造されていない。そしてモルホリン又はＮ−メ
チルピペリジン基を持つ多くの化合物が合成せられた。

特開昭７４−１０９３８４もアミノエステルにカルシピ
ン）に関し、特に環状アミノエステル基（β−ピロジノ
エチル）の１例しか公開していない。

ところで上述した様に、現に臨床的に使用されている好
ましい化合物は非環状エステル、即ちニカルジピンであ
る。

ジヒドロピリジン　ジカルボン酸の塩基性エステルの別
の例はＥＰ−Ａ−９７８２１に公開されており、そこで
はＮ−置換ピペラジノアルキル残基が特許請求されてい
る。塩基性エステルが特許請求さているＥＰ−Ａ−６３
３Ｂ５ではＮ４換ピペリノン環を含み９本発明の化合物
とは全く異なる構造のものである。

驚くべきことには、ＹＳ２０１が優れた性質と従来技術
の化合物とは全く異なる薬学的性状とを存することが判
った。

殊に化合物Ｉはカルシウム拮抗剤としてまたカルシウム
−オーバーロードブロッカ−としてのそのものの活性に
より、また引用化合物がそれほど育効でない様な場合に
おいて、この薬剤の治療上の効力の基礎になっている異
なる作用機作によって治療上の進歩性を有している。こ
のことは時々選択的でより大きな効果を有し毒性が低い
新しい化合物の使用の必要性を正当化する如き心臓血管
病理の分野において特に重要である。

化合物ＹＳ２０１を構造的に関連のある極めて良く知ら
れた４つのジヒドロピリジン化合物であり、現に人間の
診療に用いられているニフェジピン、ニモジピン、ニド
レンツピン及びニカルジピンと薬理学的に比較した。

そして最後のものは最も効力のあるアミノエステルであ
り実際臨床実務に用いられている唯一のものである。Ｙ
８２０１を２つの別の公知のカルシウム拮抗剤ベラパミ
ル及びジルチアゼムとも比較した。

魚注進性 ラット及びマウスの雄及び雌に同様に血管内に投与した
ＹＳ２０１の急性毒性は下記のとおりである：ラット　
　　　　マウス ＬＤ５０　　　　１２．５３　　閣ｇ／ｋｇ　　　　　
　１２．２９　　ｍｇ／ｋｇ下　　限　　１１．ｌ１ｉ
５■ｇ／ｋｇ　　　　１１．４ｓ　ｍｇ／ｋｇ上　　限
　　１３．４７■ｇ／ｋｇ　　　　１３．１８曹ｇ／ｋ
ｇラット及びマウスの雄及び雌に同様に経口的に投与し
たＹＳ２０１の急性毒性は下記のとおりであるニラノド
　　　　　マウス ＬＤ５０　４０２．１２　ｍｇ／ｋｇ　　　２８２．７
７−ｇ／ｋｇド　　　限　　　３６２．５８　　園ｇ／
ｋｇ　　　　２５７．５５　　ｍｇ／ｋｇ上　　限　４
５８．６２　ｍｇ／ｋｇ　　　３１０．４８　ｍｇ／ｋ
ｇ以下に説明したテストの結果を表１に報告する１、１
）ユＬ土廐皿人動藍 ラット胸部大動脈から大動脈ストリップ（３ｍｍ幅）を
切り取り、３８°Ｃで０２：ＣＯ２（９５：５）をバブ
ルしているクレープスーへンセライト溶液中に入れ、２
ｇの緊張を与える。３０分の安定期間の後にカルシウム
を含まない媒体（Ｈａ　ＥＤＴＡ　０．　１ｍＭ、Ｊ−
１）中ＫＣＩ５−１（１１８又はノア１ｚ７ドレナリン
（１０Ｍ、Ｉ　　）を加えるか、又はカルシウム（Ｃａ
Ｃ１２１，２５ｍＭ／Ｊ−１）の再投入後、ノルアドレ
ナリン（（１０−”Ｍ。

＝１ Ｊ　）を加えることによって収縮を起させた。

１．２）−ミ辻に人動に 自然高血圧ラット（ＳＨＲ）からフェニルエフリン−（
ＰＥ、１ｇＭ）収縮大動脈血管における拡張作用につき
、ニフェジピンとの比較テストを行った。化合物をＰＥ
−収縮血管に漸増的な高濃度で加えた。

１．３）　　　　　　　−１ ＳＨＲ大動脈をＰＲ（１ｇＭ）か又は高カリウム（Ｋ”
　、８０　ｍＭ）で処理し、得られた収縮を１５分間放
置する。洗滌し１時間平衡状態にしたのち、組織をＹＳ
２０１か又はニフェジピンのシングルｔＨ度で予め処理
する。

３０分の平衡化時間の後、組織を再びＰＥ又はに＋で処
理し、得られた収縮を最初の収縮と比較する。収縮効果
をそれらアゴ−スト（ＰＥまたはに＋）を加えた後、１
５分後に測定する。

試験管中での大動誠ストリップの収縮でのＥＰ５０又は
ＩＣ５０の比較 ＊）ＮＡ＝ノルアドレナリン もに十やＣａ＋十とノルアドレナリンとで誘導した収縮
につき可成り活性が大きいが、一方二トレンジビンはＣ
ａ＋◆をイｆしない媒体中、ノルアドレナリンで誘導し
た収縮に対し、Ｙ８２０１よりも幾分活性であることが
明白である。

ＳＨＲ大動脈ソルチ、り（ｓｏｒｔｌｃ）ストリップに
おいて、ＹＳ２０１とニフェジピンとはに十−誘導収縮
の極めて高い抑止剤である。

自然高血圧ラット（ＳＨＲ）で行なわれた生体内研突に
おいて、ＹＳ２０１は、殊に十二指腸経由で投与する場
合、用量依存の大きな活性を存していることが明らかに
なった。腎臓高圧ラットにおいて、ＹＳ２０１を、−日
２回ｓ、ｃ、投与を１０日行うと、安定血圧を著しく低
下させ、不安と努力により引起された血圧増大も低下さ
せる。

緊張正常ラットに１５１ｇ／ｋｇで十二指腸経由でＹ８
２０１を投与する。心拡張期血圧（ＤＢＰ）は３．ＩＫ
ＰＡにより、投与後５分間で著しく減少し、その減少は
６０分後に、なお顕著であった。心臓収縮圧も著しく減
少した（表２）。

６ケ月経過後５ＨＲ−ＳＰでは、ＹＳ２０１はＳＢＰに
おけるよりもＤＢＰにおいて、よら著しい減少を生じ、
その効果は４時間持続している（表２ａ）及−２ 緊張正常ラットの血圧（Ｂ　Ｐ）に対するＹＳ　　２０
１（−二指腸経由−１５鵬ｇ／ｋｇ　）の効果ＸＰ０．
０５より少ない ６ケ月経過の５ＨＲ−８ＰではＹＳ２０１はＳＢＰによ
るより著しいＤＢＰでの減少を生じた。効果は４時間で
終了した。

表二」と１ ＳＨＲ−５Ｐでの血圧に対するＹＳ　　２０１（（−二
指腸経由−１５−ｇ／ｋｇ　）の効果 １）心拡張期血圧　　　　２）平均血圧３）心収縮期血
圧　　　　４）心臓比率５）心収縮血圧と心拡張血圧の
間の差 よｌに番−′のノ゛− スプラグ−ダウレイラットにクラーク外の方法（Ｊ、Ｐ
ｈａｒ〜ｍａｃｏｌ　、　Ｍｅｔｈｏｄｓ　、３．３５
７−３８８＋＋９８０）により、左冠状動脈の結紮を行
なう。薬剤をその結紮前、３０分に胃チューブから投与
する。連続心電図記録によりエクトヒ６ノクビ−）（Ｅ
Ｂ）、心室不整脈（ＶＴ）　、心室細動（ＶＦ）を結紮
後３０分間、記録する。

動物の他のグループでは、５分後に結紮を取り去った。

その場合、不整脈の増大と死亡率の増大を来たした。

次記表３と４とに報告したデータは、ＹＳ２０１が不整
脈を劇的に減少させうることを示している。ＹＳ２０１
の治療効果は再循環後におれる不整脈の阻止において比
較薬剤のそれよりも特に遥に大きいのである。

上記データから、どの用２を投与しても、ＹＳ２０１は
ＥＢｓ及びＶＴに基づくインデックスを、はぼ２倍減少
させるが、ｖＦ−エピソード（ｅｐｌｓｏｄｅｓ）期間
と干渉しないこと、にも拘わらず、ＶＦを示すラットの
パーセンテージは１．５層ｇ／ｋｇ−１で著しく減少し
ていることが明らかになった。再循環にあっては、７．
５及び１５ｍｇ／ｋｇ−ＩのＹＳ２０１は何れも、早期
ＥＣＧ障害を著しく低下させ、クランプス（ｃｌａｓｐ
ｓ）を解除する。考慮に入いるパラメータはすべて減少
し死亡は１５鵬ｇ／ｋｇ−１（Ｐ＝０゜０２）で完全に
抑圧された。

う・・　での−　・ｔ″１１ゴエ々ア　ｅｒｃｌｒｃｕ
ｌａｔｌｏｎ　ｅｔ　Ｍｅｔａｂｏｌｌｓｍ　ｄｕ　Ｃ
ｅｒｖｅａｕ　Ｉ、　８３−７９゜、Ｊｏｈｎ　Ｌｌｂ
ｂｅｙ　Ｅｕｒｏｔｅｘｔ　Ｐｕｂｌ、　（１９８３）
にボルツェイソクスにより説明された方法を、６０分の
間両側頚動脈結紮した約１０週の雄スプラグーダウレイ
ラットを用いて行なった。動物を、結紮後１時間後に開
始し、スカラー用量で、３日間、１日２回、試験薬剤で
経口処理した。

咬合７１時間目の最後の用量は、動物を殺す１時間前に
行ない、その脳のＨ２０、Ｋ２及びＣａ＋十含量の測定
に付した。

その様な実験条件下での一時的なオリゴエミアが発育脳
疾患を起させる。そしてその脳疾患は深刻な生化学的障
害−殊にＣａ＋＋イオンの著しい脳内蓄積による神経学
的な性伏の障害を特徴としている。

カルシウムエントリーブロッカ−の治療的な投与は、そ
の疾患の一時的な発生と干渉しつる。表５に報告した結
果はＹＳ２０１が浮腫反応を抑圧し、Ｋ＋の脳からの流
出を抑圧し、また脳中のＣａ＋＋イオンの蓄積を妨げる
ことを示している。また一方、ニモジピンやニカルジピ
ンの様な別のジヒドロピリジン化合物と考えられるもの
は、その効力がなかった。そして良好な活性がベラパミ
ルと明細書の浄書（内容に変更＆＞ ボストーオリゴエミック　ラット中の生化学損傷水対対
照；＊零対ボストーオレコエミノク肘煕・−こ　　モル
モ・　でのア　）　シ　シーハートレイ　モルモットに
、腹腔内（１００ｍｇ）と皮下（１００ｍｇ）とで、そ
れぞれフロイド補佐薬５０μｍと一緒に、注射して、卵
アルブミン（ＯＡ）に対し、積極的に敏感にした。この
積極的敏感操作後３週間、実験を行なった。その際、動
物は約８００−７００ｇの体重に達した。ウレタン（１
，２５ｇ／ｋｇ−１＋、ｐ、）で麻酔させ、自然呼吸に
まかせた。脳収縮をフライシュの空気脈速計及びプレソ
ゲラフ　ゴダルト（感度５−５０Ｃ園）で記録し乍ら測
定し、欠配パラメータを計算した。

−吸気ｆｆｉ　　　（ｉ、ｖ、）：■１−　呼気量　　
（ｅ、　ｖ、　）　：■Ｉ−ｄ（ｉ、ｖ、）：呼気量の
休息値についての差（ＯＡ処理に先だっての） −１分間の呼吸量（ｍ、　ｖ、　）　：ｍｌ／ｗｉｎ−
呼吸頻度（ｒ、　　ｔ）　：拍度／ｍｌｎ−　トランス
防圧（Ｔｒａｎｓ　Ｐ）　　：ｃｖｒ　　Ｈ２０−シＶ
応諾　（ｐ、　ｃ、　）　：　　ｍｌ／ｃｍ　Ｈ２０−
シｆ）氏抗　　（り、　　ｒ、　　）　　：　　　ｃｍ
　　Ｈ２０／　ｍｌ／　ｓｅｃ。

アナフィラキシ−外層収縮は敏感にしたモルモットに、
ＯＡ−静注（５ｍｇ／ｋｇ　）処理して生起させた。動
物はすべて、ＯＡ−投与の５分前に、抗ヒスタミン性メ
ピラミン（１，０ｍｇ／ｋｇ　ｉ、　　ｖ、　）で処理
した。テスト化合物（ＹＳ２０１）又は担体（蒸留水）
をＯＡ−処理に先だって、２ｍｌ／ｋｇの容量で腹腔内
に注射した。測定はＯＡ−処理後、各＋１．２．３．４
．５．１０及び１５分後に行なった。引照値“Ｔｏ″は
アナイラキシーシｗツクの直前１即ちＹＳ２０１を注射
したあと１５分後に考慮された。Ｙ８２０１の２つの用
量、即ち各７匹のモルモットに５及び１０１ｇ／ｋｇに
ついて検討した。

結果は３ンリズ（コントロール−ＹＳ２０１　：５■ｇ
／ｋｇと１０ｍｇ／ｋｇ　）のすべてを考慮しての変動
のグローバル分析を用いて行なった。統計的な差異がＰ
レベル≦０．０５に出現したときに、リースト　シブ二
フィカント　ジファレンス（ＬＳＤ）テストを、そのシ
リーズを他の二つの間に一つを置く様に行なった。

得られた結果はＹＳ２０１の効果が、綽の弾力性そのも
のに対する最小効果で、５■ｇ／ｋｇに於いて特徴づけ
られることを示している。しかしながら、綽の粘弾性に
対する、その限られた効果は、吸気量及び呼気量の増大
による脳収縮の補償を可能にするものである。反対に、
１０ｍｇ／　ｋｇでは、ＹＳ２０１は、肺補償を増大し
、肺動脈抵抗を減少させることにより、直接作用する様
に思われる。この効果は変化のグローバルな分析により
充分明白に証明されることが出来る。呼気量又は吸気量
がこの用量で増大していないという事実は、力学的（ｄ
ｙｎａ■Ｉｃ）応諾に対するＹＳ２０１効果の直接の結
果である。そして力学的（ｄｙｎａ■Ｉｃ）応諾は呼気
量により補正的な機能を回避するのである。

要するに、ＹＳ２０１で得られた結果は、この化合物が
モルモットにアナフィラキシイ外層収縮を起させる卵ア
ルブミン−投与に対し、保護することが出来ることを示
している。この様な性質はジヒドロピリジングループ又
はバラパミル又はジルチアゼム様構造のどのカルシウム
拮抗剤についても説明されていなうがたのである。

、−力　　　　　、　　ス　　　　、 ＹＳ２０１塩酸塩を静脈内又は経口的に犬に、それぞれ
１■ｇ及び１０ｍｇ／ｋｇ　ｓ投与した。

静脈投与後、ＹＳ２０１ｍ度の下落は典型的に２指数（
ｂｌｅｘｐｏｎｅｎｌｔａｌ）であった。排出の平均半
減期は８８分であった。

経口投与後、血ｗｊｔｍ度時間プロフィルにおけるコン
ダリー（ｃｏｎｄａｒｙ）ピークは腸肝輪回したＹＳ２
０１の存在を推定させる。１４８．３ｍＩｎなる排出の
拡大した平均見掛は半減期が経口投与により示された。

平均の最大濃度は ２８４ｎｇ／■１であること、そして平均のＡＵＧが８
４８７３．８ｎｇ／鵬ド１騰Ｉｎであることが市１だ。

これらの結果はニカルジピンの同じ用ｍｃｃ■ａｘ＝２
２０ｎｇ／ｍｌ及びＡＣＵ＝７１ｉ１ｉ００ｎｇ／ｋｇ
　　ｍ１ｎ）での犬で得られた結果に対比できる。平均
の見掛けの生物育効性のあるフラクションは１９．４％
であった。

−ボラン　ア　の　　　　に　　　　　　の動性 この研究は２Ｂ−４３才の４人の男性について実施した
。

薬学的カイネック研究はアクートな投与と増量投与との
２つについて行なわれた。

１之二上立没臣 各ボランチアは、ＹＳ２０１の２０■ｇカプセル１個を
一杯のグラスの水と一緒に摂取した。

その後の静脈血液サンプルを投与後、１５−３０分及び
　１．０−１．５−２．０−４．０−［ｉ、０−８．時
間に採取した。

増量反圧 同じ４名のボランチアを最初の投与の後、ＹＳ２０１の
投ｔ４量を多くして３０３０−４Ｏ−５０の用量で処理
した。

血液サンプルを最後の処理の２−４−８−１２時間後に
採取した。

そのままのＹＳ２０１の血漿レベルは特別のＨＰＬＣ法
で検査した。

得られた薬学力イネチック　パラメータは欠配、表６に
報告されている。

＊　　アキュートな投与による ＊＊　増量投与による このアキュート研究における血漿状況は９０分なる平均
Ｔ最大を証拠として、ＹＳ２０１の急速な吸収を示して
いる。ピークの血漿水準の平均値は５７．２５ｎｇ／ｍ
ｌ±２．８５Ｇ±Ｓ、Ｅ）であった。

増量の分布及び排泄の相に対応して、血管レベルは低下
した。ＴＩ／２　ｅｔの平均値は１．８時間±０．６５
５．Ｄ。

であった。

６時間後にそのままの薬剤がなお血漿中に存在していた
。

薬剤研究にあっては、増量での最終治療の２時間後に、
もとのままの薬物の血漿レベルがアキュート処理後の同
じ時間における投与値と比べて３倍上方にあった。

投与４時間後には、血漿レベルは、ピークに比べて１／
２に減少した。

投与の１２時間後、ＹＳ２０１は、なおそのままの形で
血漿中に存在していた。

区画分析の結果によると、そのままの薬剤の血漿の状況
はアキュート投与でも反復投与でも、１つのフェーズ中
で低下した。しかし、前者の場合、水準はより急速に低
下する。そして、そのことは短縮平均終末半減期、即ち
アキュートな投与後は１．８時間、反復投与では４゜２
９時間に示されている。

その様な数値の差異は、別のケースで、多くの著者によ
り報告されている様に、投与用量の増大と関連している
（「生物薬学及び関連薬物カイネチックス」ワグナーノ
エイ、ジー、ドラグ　インテリノェンス　バブリケーン
ヨンス、ハミルトン、イリノイ、初版、１９７１）臨μ
！Ｗ口濁α服 ＹＳ２０１の経口投与の許容範囲は充分に大きい。即ち
、正常な呼吸機能及びその他の生命パラメーターは影響
を受けなかった。

心臓血管機能については、動脈圧の病理的変更は観察さ
れなかった。二人の患者（Ｎａ　３．４．）には、しか
し乍ら温和ではあるが、限定された硬脳膜静脈祠の徐脈
（ｓｌｎｕｓ　ｂｒａｄｙｃａｒｄｌａ）が記録された
。

房室誘導時間（ＰＲ間隔）は二人の患者０＆１１．２．
）で僅かに延長した。その様な間隔は患者ｍｔでは０．
１４〜０．１６ｓｅｃ、の延長で、患者Ｎｏ、２では０
．１６〜０．１８ｓｅｃ、であった。

それらの変更は、特殊誘導システムの上方部位へのＹ８
２０１のカルシウム拮抗作用に当然関連するものである
。

それらの得られた結果はすべて、ＹＳ２０１が強力なカ
ルシウム拮抗剤であるが、またファンツバイテン０９８
５、Ａｒｚｎ、　Ｆｏｒｓｃｈ、　１．Ｄｒｕｇ　Ｒｅ
５ｅａｒｃｈ　３５（１）、訃、Ｉａ：２９８−３０１
１による定義によるカルンウムーオーバーロード　ブロ
ッカ−であることを示している。この薬物は心臓中のカ
ルシウム含量の増大を抑圧して、梗基部位を減少させる
ことにより、心臓貧血疾患の治療に使用でき、また脳室
不整脈発作性脳室頻拍症の治療、エクトピックな脈拍及
び期外脈拍の治療及び狭心症における心臓フＴブリレー
ションによる２、死予防に使用できる。この薬物は、従
って脳動脈半纏の治療及び脳貧血の結果としてのカルシ
ウムの蓄積増大を減少させるためストローク（ｓｔｏｒ
ｏｋｅ　）の早期治療に用いられる。

この薬物はまた、重要な高血圧の治療に用いられるが、
それはこのものがＭＡＢＰｌＳＡＢＰ及びＤＡＢＰを安
息条件下で低下させるだけでなく、人の本質的な高血圧
の特徴である心配や努力に対する高血圧性応答を抑圧す
るからである。

この薬物は、またアレルギー性の喘息の治療にも使用で
きる。そして強調されるべき点は、鮭や気管支に対する
効果が心臓の作業に影響を与えることなしに、達成でき
ることであり、そのことはこの疾病の処理に実際に用い
られたリンジェステラーゼ−阻害剤について観察される
。

以上のＹＳ２０１の薬学的な全性状（ｐｒｏｆｌｌｅ）
は、ジヒドロピリジン系に属する他のカルシウム拮抗剤
のそれとも著しく相異していることが判る。

薬学的に許容できるＹＳ２０１の塩は、実質的に遊離の
塩基と同じ効果を持っている。

ある場合に使用される酸を変えることにより得られる塩
は晶い安定性、高い溶解性、低い溶解性、易結晶性、不
快な味のないこと等により有利であるが、それらは遊離
塩基の主たる生物学的作用に比べるとコ１１次的である
。

そしてその塩をつくるのに使用した酸の性質とは関係が
ない。

治療に使用するには、ＹＳ２０１又はその塩は普通の担
体、補助剤、及び方法を用いて造られた経口、腸管外ま
たは経口用組成物に適当な薬剤組成物として投与できる
。

それら組成物の例としては、カプセル、錠剤、シロップ
）顆粒、溶液、瓶入り等を含むが、殊に経口的で非胃溶
性で腸溶性の製剤が好ましい。なぜなら、それら剤型は
前非抵抗性の通常製剤の投与によって得られるよりも遥
かに高い生物活性を示すからである。

−日の用量は臨床検査及び患者条件（性９体重及び年令
）によって決まる。そして、テ通２−３回の投与で５０
−５００ｍｇの範囲である。

化合物Ｉはｍ−ニトロベンズアルデヒド、エチル−β−
アミノクロトン酸エステル及び２−ピペリジノエタノー
ルアセトアセテートを、次式により反応させることによ
り製造される。

この反応は、ｄ通溶剤の不存在下、約９０−１００’明
細書の浄書（内容に変更なし）？ Ｃの温度で数時間、行なわれる。

ｍ−ニトロベンズアルデヒドとβ−アミノクロトネート
とは市場で入手できるが、それらは公知方法で製造する
こともできる。２−ピペリジノエタノールアセトアセテ
ートはソーピペリジノメタノールとジケトンとをアミン
の存在下で反応して有利に製造できる。

下記の例は本発明を更に説明するものであるが、決して
、それを制限するものではない。

ジケテン（８，１ｍ１）を２−ピペリジノエタノール（
９，３６ｍ１）とトリエチルアミン（０，０５ｍ１）と
に撹拌し乍ら、満々加えて、温度を８０−７０°Ｃ（発
熱反応）の温度に保持する。添加が完了すればこの混合
物を８０°Ｃで４０分間撹拌する。１２．４ｇの生成物
が真空（２ｍｍＨｇ）蓋部で得られた。ＮＭＲスペクト
ラムは合致していた。

ｂ）１２．４８ｇのｍ−ニトロベンズアルデヒド、１７
．７ｇの生成物ａ）及び１１．８ｇのβ−アミノクロト
ネートを９０°Ｃに加熱した（発熱反応でガスが発生す
る）。温度をｅｏ−ｔｏｏ’　ｃに６時間保持する。

残渣をＳ　ｒ　０２　＋溶出液ＣＨ２Ｃｌ２（ＣＨ２Ｃ
１２：ＭｅＯＨ：Ｅｔ３Ｎ＝９５：５：０．５）でりＯ
？トゲラフイーにかける。　生成物（融点１８５−１８
８°Ｃ）の１４ｇが得られた。

明細書の浄書（内容に変更なし、）・ ＩＲ（鉱油分散）　；　１８８０−１ｃｔｚステ！シ基
の？Ｃ＝Ｏ；アンモニウムグアレープのシ２３５０−２
７００ｃｍ９　ＮＨ＋　　Ｈ−ＣＤ３ＳＯＣＤ３）：δ
１．１９（ｔ。

３Ｈ，ＣＨ３（ａ））、１．　６９（ブロード、ＥｉＨ
，ＣＨ２（ｂ））、　２．３２と２．４０　（ｓ、　３
Ｈ，ＣＨ３（Ｃ））。

２．８−３．５（ｍ、ＯＨ，ＣＨ２Ｎ（ｄ））、４．０
５　（ｓ、ＩＨ，ＨＣＩ）。

手続補正書（方式） ％式％ １、事件の表示 昭和６１年特許願第２３４２４８号 ジヒドロピリジン誘導体、それらの製造方法及び薬学的
組成物 ３、補正をする者 事件との関係：特許出願人 住所　イタリー国　ミラノ、ビア　ピサカーヌ３４／ニ
ー 名称　　ヤーソン　ニス、アール、エル。

代表者　ギゼノペ　ファードロ　（他１名）国籍　イタ
リー国 ４、代理人

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） の化合物及びそれらの薬学的に容認できる有機または無
   機酸の塩
2. （２）ｍ−ニトロベンズアルデヒド、エチル−β−アミ
   ノクロトン酸エステル及び２−ピペリジノエタノールア
   セトアセテートを反応させることを特徴とする化合物
   I の製造方法
3. （３）９０から１００℃の範囲内の温度で、溶剤の不存
   在下で操作をすることを特徴とする特許請求の範囲２の
   方法
4. （４）有効物質としての特許請求の範囲１の化合物又は
   その塩の外、少なくとも一種の不活性担体及び／又は助
   剤を含む薬学的組成物
5. （５）経口、経皮又は経腸投与のための特許請求の範囲
   ４の薬学的組成物
6. （６）非胃溶性及び腸溶性カプセル又は錠剤としての特
   許請求の範囲４による薬学的組成物