JPS6121550B2 - - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は有用な抗高血圧作用を有する新規な化
合物、それらの製造法、人を含めて哺乳動物の血
圧を降下させる方法およびそれらの化合物を含有
する薬学的製剤に関する。 本発明の目的は心臓血管の血圧を降下させるよ
りも少量の投与量で末梢血管を選択的に拡張する
ことにより、末梢血管の血圧を降下させる新規な
抗高血圧剤を得ることである。 式 （ただし式中、Ｒは２位または３位のニトロま
たまトリフルオロメチルである）の化合物は脳血
管拡張作用、狭心症に対する作用または血圧降下
作用を有することが知られている。 米国特許第3799936号明細書においては非対称
２，６―ジメチル―４（置換フエニル）―１，４
―ジヒドロピリジン―３，５―ジカルボキシレー
トが心臓血管に作用する性質を有することを示し
ている。該米国特許明細書は開示されている化合
物に関して西ドイツ国特許第2117572号および
2117573号明細書に相当する。 さらに西ドイツ国特許第2629892号明細書によ
ると、同様の構造を有する化合物が心臓血管に作
用する性質を有することが知られている。該特許
明細書の主たる基本思想による３，５―ジカルボ
ン酸エステル官能分に関する対称化合物が開示さ
れている。 血管の平滑筋を弛緩させる薬剤は動脈性高血圧
症を治療するために使用することができる。なぜ
ならばそのような患者は血流に対する末梢抵抗の
亢進状態にあるからである。血管平滑筋の活性を
抑制する化合物はここ数年間臨床的に使用されて
きた。しかしながらそれらの有用性は不充分な効
力および／または不利な作用のためにしばしば限
定されていた。副作用（心臓血管系以外の）はし
ばしば平滑筋弛緩作用に関係しない薬剤の性質と
関係づけられる。また血管拡張剤は時たま心臓の
収縮性に負の効果を及ぼすことがある。 不利な作用を有しない特殊な平滑筋弛緩剤の開
発により動脈高血圧症において、そして心臓阻血
症および急性心不全の治療に対して治療上の利点
を提供することができると考えられる。さらにそ
のような薬剤はまた内臓型平滑筋の過度の活性化
状態を治療する場合にも有用である。 今や驚くべきことには式 の化合物は末梢血管系に関する特殊な筋弛緩作用
を有し、従つてその化合物は不利な作用を有しな
いことが示された。 これらの物質は上記の心臓血管の急性または慢
性疾患を治療するために経口的にか、または非経
口的に投与するように意図される。 それらの新規な化合物の生物学的作用が試験さ
れた。実施した種々の試験については後に説明す
る。 これらの新規な化合物は本来既知の方法により
得られる。たとえばa1式ａ の化合物を式ａ の化合物と反応させて式の化合物を得るか、ま
たはa2式ｂ の化合物を式ｂ の化合物と反応させて式の化合物を生成する
か、またはb1式 の化合物を式Vaおよびａ の化合物と反応させて式の化合物を生成する
か、またはb1上記式の化合物を式Vbおよび
ｂ の化合物と反応させて式の化合物を生成する
か、またはc1式ａの化合物をアンモニアの存在
下に式ａ の化合物と反応させて式の化合物を生成する
か、またはc2式ｂの化合物をアンモニアの存在
下に式ｂ の化合物と反応させて式の化合物を生成する
か、またはｄ上記式の化合物をアンモニアの存
在下に上記の式VaおよびVbの化合物と反応させ
て式の化合物を生成する。 上記の新規な化合物は出発物質および操作過程
の選択により光学的対掌体またはラセミ化合物と
して存在する可能性があり、またそれらが少なく
とも２個の不斉炭素原子を含有する場合には異性
体混合物（ラセミ混合物）として存在する可能性
がある。 得られた異性体混合物（ラセミ混合物）はそれ
らの成分の物理化学的な差異に従つて、たとえば
クロマトグラフイーおよび／または分別結晶化に
より２種の立体異性体（ジアステレオマー）とし
て純粋なラセミ化合物に分離することができる。 得られたラセミ化合物は既知の方法によりたと
えば光学活性の溶媒から再結晶するか、微生物を
用いるか、または光学活性の酸との反応によりそ
の化合物の塩を形成し、そしてこのようにして得
られた塩をたとえばジアステレオマー塩の溶解度
の差により分離し、それから対掌体を適当な試薬
の作用により遊離させることにより分離できる。
適当に使用しうる光学活性の酸はたとえばＬ型お
よびＤ型の酒石酸、ジ―ｏ―トリル酒石酸、りん
ご酸、マンデル酸、カンフアースルホン酸または
キニン酸である。好ましくは２種の対掌体のうち
のより活性な部分に単離される。 出発物質は知られているか、またはそれらが新
規である場合には本来既知の方法により得ること
ができる。 臨床的に使用する場合には本発明の化合物は通
常薬学的に許容しうる担体とともに遊離塩基とし
て活性成分を含有する薬学的製剤の形態で経口的
にか、または直腸に投与される。 従つて本発明の新規な化合物に関する記載は本
明細書中では、たとえそれらの化合物が一般的に
記載されている場合であれ特定的に記載されてい
る場合であれ、そのような表現が（たとえば実施
例において）使用されている文脈がこの広い意味
と矛盾しない限り遊離のアミン塩基に関するもの
とする。担体は固体状、半固体状または液体状希
釈剤またはカプセル剤であつてもよい。これらの
薬学的製剤はもう一つの本発明の対象である。 通常活性化合物の量は製剤の0.1〜99重量％で
あり、適当には注射用製剤の場合には0.5〜20重
量％であり、そして経口投与のための製剤の場合
には２〜50重量％である。 経口投与のための薬量単位形態で本発明の化合
物を含有する薬学的製剤を製造する場合には、化
合物を固体状粉末担体、たとえば乳糖、スクロー
ス、ソルビトール、マンニトール、殿粉たとえば
じやがいも殿粉、とうもろこし殿粉、アミロペク
チン、セルロース誘導体またはゼラチン、ならび
に減摩剤たとえばステアリン酸マグネシウム、ス
テアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール
ワツクスまたはその類似物と混合し、そして圧縮
して錠剤を製造することができる。被膜錠剤が所
望される場合には、上記のようにして製造された
錠剤芯を濃厚な糖溶液で被覆することができ、そ
の溶液はたとえばアラビアゴム、ゼラチン、タル
ク、二酸化チタンまたはその類似物を含有するこ
とができる。さらに錠剤は容易に揮発しうる有機
溶媒または溶媒混合物に溶解されたラツカーで被
覆することができる。別の活性化合物を含むか、
または異なる量の活性化合物を含有する錠剤を容
易に区別するためにこのコーテイングに染料を加
えることができる。 ゼラチンおよびたとえばグリセリンからなる軟
質ゼラチンカプセル（真珠型の密封カプセル）を
製造するか、または同様の密封カプセルを製造す
る場合には、活性化合物は植物油と混合される。
硬質ゼラチンカプセルは固体状の粉末担体たとえ
ば乳糖、スクロース、ソルビトール、マンニトー
ル、殿粉（たとえばじやがいも殿粉、とうもろこ
し殿粉またはアミロペクチン）、セルロース誘導
体またはゼラチンとともに活性化合物の顆粒を含
有することができる。 直腸投与のための薬量単位は中性脂肪基剤との
混合物中に活性物質を含有する坐剤の形態で製造
することができるか、またはそれらは植物油また
はパラフイン油との混合物中に活性物質を含有す
るゼラチン直腸カプセルの形態で製造することが
できる。 経口投与のための液体状製剤はシロツプ剤また
は懸濁物たとえば約0.2〜約20重量％の上記の活
性物質、グリセロールおよびプロピレングリコー
ルを含有する溶液の形態で存在することができ
る。所望によりそのような液体状製剤は着色剤、
調味料、サツカリンおよび濃化剤としてカルボキ
シメチルセルロースを含有することができる。 経口的に使用するための薬学的錠剤の製造はつ
ぎの方法により行なわれる。 含有される固体状物質を粉砕するかまたは篩に
かけて一定の粒子サイズにする。結合剤を均一に
し、そして一定量の溶媒に懸濁する。治療上の化
合物および必要な補助剤を継続的且つ一定の撹拌
下に上記の結合剤溶液と混合し、そしてどの部分
も湿りすぎることなくこの溶液がその物質に均等
に分配されるように湿らせる。溶媒の量は通常そ
の塊が湿つた雪を速想させるコンシステンシーを
得るように加減される。粉末状混合物を結合剤溶
液で湿らせると粒子がわずかに集合して凝集し、
そして実際の造粒過程は約１mmの大きさの網目を
有するステンレススチールの網状の篩にその塊を
押しつけて通すような方法で行なわれる。つぎに
その物質を盆の上に薄層状に広げ乾燥箱で乾燥す
る。この乾燥は10時間行なわれ、そして顆粒の湿
りの程度がつぎに操作および錠剤の形状に対して
最も重要であるので注意深く標準化されなければ
ならない。あるいは流動床中での乾燥を使用する
ことができる。この場合にはその物質は盆にのせ
られないで網底を有する容器に入れられる。 乾燥段階ののち顆粒を篩にかけて所望の粒子サ
イズを得る。一定の環境下に粉末は除去されなけ
ればならない。 このいわゆる最終混合物に崩壊剤、減摩剤およ
び抗付着剤を加える。この混合ののちにその物質
は打錠段階に対して適当な組成を有すべきであ
る。 清潔にされた打錠機は一定の組合せのパンチお
よびダイが装備され、その後錠剤の重量および圧
縮の程度に対する適当な調節が行なわれる。錠剤
の重量は各錠剤中に含まれる薬量の大きさに対し
て決定的であり、そして顆粒中に含まれる治療薬
剤の量から計算される。圧縮の程度は錠剤の大き
さ、その強度および水中での崩壊能に影響を及ぼ
す。特に後者２つの性質に関しては圧縮圧（0.5
〜５トン）の選択はある種の調和を意味する。適
当な調節が行なわれた時点で錠剤の製造が開始さ
れ、そして１時間につき20000〜200000錠の割合
で製造される。錠剤の圧縮は種々の時間を要し、
そしてバツチの大きさによる。 上記の錠剤は特殊な装置で付着している粉末が
除去され、そしてつぎに配達されるまで密封され
た包装中で貯蔵される。 多くの錠剤特にざらざらしているかまたは苦い
ものは剤皮で被覆される。このことはそれらが糖
または他の適当な剤皮の層で被覆されることを意
味する。 錠剤は通常電子計数装置を有する機械により包
装される。別の型の包装にはガラスまたはプラス
チツク製のびんばかりではなく、箱、チユーブお
よび特殊な投与に適する包装が含まれる。 活性物質の１日あたりの投与量は一様ではな
く、投与の型によるが、一般的に経口投与の場合
１日あたり活性物質100〜1000mgである。 本発明をさらに良く理解せしめるために以下に
実施例をあげて説明するが、本発明はそれらによ
り限定されるものではない。温度は摂氏（℃）で
与えられる。 実施例１（方法a1，a2） ２，６―ジメチル―４―（２，３―ジクロロフ
エニル）―１，４―ジヒドロピリジン―３，５
―ジカルボン酸―３―メチルエステル―５―エ
チルエステルの製造 ２，３―ジクロロベンジリデンアセチル酢酸メ
チルエステル2.87gおよび３―アミノクロトン酸
エチルエステル1.3gを第３級ブタノール10mlに溶
解する。この反応混合物を周囲温度で４日間放置
し、その後第３級ブタノールを蒸発させ、残留物
を少量のイソプロピルエーテルに溶解し且つ撹拌
すると上記の化合物が結晶化する。イソプロピル
エーテルから再結晶したのち純粋な２，６―ジメ
チル―４―（２，３―ジクロロフエニル）―１，
４―ジヒドロピリジン―３，５―ジカルボン酸―
３―メチルエステル―５―エチルエステル（m.
p.145℃、収率75％）が得られる。 実施例２（方法c1，c2） ２，３―ジクロロベンジリデンアセチル酢酸メ
チルエステル5.74g、エチルアセトアセテート
2.6gおよび濃アンモニア2.8mlを第３級ブタノー
ル25mlに溶解する。この反応混合物を周囲温度で
５日間放置し、その後第３級ブタノールを蒸発さ
せ、そして残留物をイソプロピルエーテルに溶解
する。冷却後上記の化合物が結晶化する。イソプ
ロピルエーテルから再結晶したのち純粋な２，６
―ジメチル―４―（２，３―ジクロロフエニル）
―１，４―ジヒドロピリジン―３，５―ジカルボ
ン酸―３―メチルエステル―５―エチルエステル
（m.p.145℃、収率59％）が得られる。 実施例 ３ 活性物質２％（重量／容量）を含有するシロツ
プ剤はつぎの成分から製造される。 2.6―ジメチル―４―（２，３―クロ ロフエニル）―１，４―ジヒドロピリジ ン―３，５―ジカルボン酸―３―メチル エステル―５―エチルエステル 2.0g サツカリン 0.6g 糖 30.0g グリセリン 0.5g 調 味 料 0.1g 96％エタノール 10.0g 蒸 留 水 全量1000mlに対する量 糖、サツカリンおよび上記の活性物質を温水
60gに溶解する。冷却後グリセリンおよびエタノ
ールに溶解した調味料の溶液を加える。つぎにこ
の混合物に水を加えて100mlにする。 本発明の化合物の抗高血圧作用は岡本系の意識
を有する抑制されていない自然的高血圧症ラツト
（SHR）において試験される。それらの動物は大
腿動脈を経て腹部大動脈に挿入カテーテルを前も
つて植え込むことにより準備される。平均動脈血
圧（MABP）および心摶数が継続的に監視され
る。２時間の対照時間ののちに試験化合物がメト
セル溶液に懸濁されて（体重Kgあたり５ml）２時
間間隔で経口的挿管法により投与される。累積投
与量は体重Kgあたり１、５および25マイクロモル
である。抗高血圧反応すなわち各投与量に対する
血圧の低下は初期の対照血圧レベルの百分率とし
て表わされ、そして対数目盛りで投与量に対して
プロツトされる。つぎに20％の血圧低下を生じる
投与量が補間法によつて決定される。結果は表１
に示される。 平滑筋弛緩作用に対する特異性はつぎのように
して試験される。ウイスター系ラツトの分離され
た門静脈の標本は同一動物の分離され整調された
乳頭状心筋の標本とともに臓器浴中に固定され
る。門静脈平滑筋の調整された収縮活性および乳
頭状心筋の標本の最大力振幅が記録される。30分
間の対照期間におけるそれぞれの活性を100％と
定め、そして試験薬剤の影響下に続いて得られた
活性をその百分率で表わす。薬剤は10分間隔で投
与され、そして血管拡張に対する効力（門静脈に
関する―logED50）および心筋抑制に対する効力
（乳頭状筋に対する―logED50）が各実験で測定さ
れた濃度―作用の関係から補間法により決定され
る。「分離」値はそれぞれ実験で得られた血管拡
張および心筋抑制に対する―logED50値の差を平
均することにより各化合物に対して決定される。
この対数分離値は通常の数値に変換され、そして
表１に記載される。 本発明の化合物はニフエジピンすなわち２，６
―ジメチル―４―（２―ニトロフエニル）―１，
４―ジヒドロピリジン―３，５―ジカルボン酸―
３，５―ジメチルエステルと比較される。 【表】
合物、それらの製造法、人を含めて哺乳動物の血
圧を降下させる方法およびそれらの化合物を含有
する薬学的製剤に関する。 本発明の目的は心臓血管の血圧を降下させるよ
りも少量の投与量で末梢血管を選択的に拡張する
ことにより、末梢血管の血圧を降下させる新規な
抗高血圧剤を得ることである。 式 （ただし式中、Ｒは２位または３位のニトロま
たまトリフルオロメチルである）の化合物は脳血
管拡張作用、狭心症に対する作用または血圧降下
作用を有することが知られている。 米国特許第3799936号明細書においては非対称
２，６―ジメチル―４（置換フエニル）―１，４
―ジヒドロピリジン―３，５―ジカルボキシレー
トが心臓血管に作用する性質を有することを示し
ている。該米国特許明細書は開示されている化合
物に関して西ドイツ国特許第2117572号および
2117573号明細書に相当する。 さらに西ドイツ国特許第2629892号明細書によ
ると、同様の構造を有する化合物が心臓血管に作
用する性質を有することが知られている。該特許
明細書の主たる基本思想による３，５―ジカルボ
ン酸エステル官能分に関する対称化合物が開示さ
れている。 血管の平滑筋を弛緩させる薬剤は動脈性高血圧
症を治療するために使用することができる。なぜ
ならばそのような患者は血流に対する末梢抵抗の
亢進状態にあるからである。血管平滑筋の活性を
抑制する化合物はここ数年間臨床的に使用されて
きた。しかしながらそれらの有用性は不充分な効
力および／または不利な作用のためにしばしば限
定されていた。副作用（心臓血管系以外の）はし
ばしば平滑筋弛緩作用に関係しない薬剤の性質と
関係づけられる。また血管拡張剤は時たま心臓の
収縮性に負の効果を及ぼすことがある。 不利な作用を有しない特殊な平滑筋弛緩剤の開
発により動脈高血圧症において、そして心臓阻血
症および急性心不全の治療に対して治療上の利点
を提供することができると考えられる。さらにそ
のような薬剤はまた内臓型平滑筋の過度の活性化
状態を治療する場合にも有用である。 今や驚くべきことには式 の化合物は末梢血管系に関する特殊な筋弛緩作用
を有し、従つてその化合物は不利な作用を有しな
いことが示された。 これらの物質は上記の心臓血管の急性または慢
性疾患を治療するために経口的にか、または非経
口的に投与するように意図される。 それらの新規な化合物の生物学的作用が試験さ
れた。実施した種々の試験については後に説明す
る。 これらの新規な化合物は本来既知の方法により
得られる。たとえばa1式ａ の化合物を式ａ の化合物と反応させて式の化合物を得るか、ま
たはa2式ｂ の化合物を式ｂ の化合物と反応させて式の化合物を生成する
か、またはb1式 の化合物を式Vaおよびａ の化合物と反応させて式の化合物を生成する
か、またはb1上記式の化合物を式Vbおよび
ｂ の化合物と反応させて式の化合物を生成する
か、またはc1式ａの化合物をアンモニアの存在
下に式ａ の化合物と反応させて式の化合物を生成する
か、またはc2式ｂの化合物をアンモニアの存在
下に式ｂ の化合物と反応させて式の化合物を生成する
か、またはｄ上記式の化合物をアンモニアの存
在下に上記の式VaおよびVbの化合物と反応させ
て式の化合物を生成する。 上記の新規な化合物は出発物質および操作過程
の選択により光学的対掌体またはラセミ化合物と
して存在する可能性があり、またそれらが少なく
とも２個の不斉炭素原子を含有する場合には異性
体混合物（ラセミ混合物）として存在する可能性
がある。 得られた異性体混合物（ラセミ混合物）はそれ
らの成分の物理化学的な差異に従つて、たとえば
クロマトグラフイーおよび／または分別結晶化に
より２種の立体異性体（ジアステレオマー）とし
て純粋なラセミ化合物に分離することができる。 得られたラセミ化合物は既知の方法によりたと
えば光学活性の溶媒から再結晶するか、微生物を
用いるか、または光学活性の酸との反応によりそ
の化合物の塩を形成し、そしてこのようにして得
られた塩をたとえばジアステレオマー塩の溶解度
の差により分離し、それから対掌体を適当な試薬
の作用により遊離させることにより分離できる。
適当に使用しうる光学活性の酸はたとえばＬ型お
よびＤ型の酒石酸、ジ―ｏ―トリル酒石酸、りん
ご酸、マンデル酸、カンフアースルホン酸または
キニン酸である。好ましくは２種の対掌体のうち
のより活性な部分に単離される。 出発物質は知られているか、またはそれらが新
規である場合には本来既知の方法により得ること
ができる。 臨床的に使用する場合には本発明の化合物は通
常薬学的に許容しうる担体とともに遊離塩基とし
て活性成分を含有する薬学的製剤の形態で経口的
にか、または直腸に投与される。 従つて本発明の新規な化合物に関する記載は本
明細書中では、たとえそれらの化合物が一般的に
記載されている場合であれ特定的に記載されてい
る場合であれ、そのような表現が（たとえば実施
例において）使用されている文脈がこの広い意味
と矛盾しない限り遊離のアミン塩基に関するもの
とする。担体は固体状、半固体状または液体状希
釈剤またはカプセル剤であつてもよい。これらの
薬学的製剤はもう一つの本発明の対象である。 通常活性化合物の量は製剤の0.1〜99重量％で
あり、適当には注射用製剤の場合には0.5〜20重
量％であり、そして経口投与のための製剤の場合
には２〜50重量％である。 経口投与のための薬量単位形態で本発明の化合
物を含有する薬学的製剤を製造する場合には、化
合物を固体状粉末担体、たとえば乳糖、スクロー
ス、ソルビトール、マンニトール、殿粉たとえば
じやがいも殿粉、とうもろこし殿粉、アミロペク
チン、セルロース誘導体またはゼラチン、ならび
に減摩剤たとえばステアリン酸マグネシウム、ス
テアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール
ワツクスまたはその類似物と混合し、そして圧縮
して錠剤を製造することができる。被膜錠剤が所
望される場合には、上記のようにして製造された
錠剤芯を濃厚な糖溶液で被覆することができ、そ
の溶液はたとえばアラビアゴム、ゼラチン、タル
ク、二酸化チタンまたはその類似物を含有するこ
とができる。さらに錠剤は容易に揮発しうる有機
溶媒または溶媒混合物に溶解されたラツカーで被
覆することができる。別の活性化合物を含むか、
または異なる量の活性化合物を含有する錠剤を容
易に区別するためにこのコーテイングに染料を加
えることができる。 ゼラチンおよびたとえばグリセリンからなる軟
質ゼラチンカプセル（真珠型の密封カプセル）を
製造するか、または同様の密封カプセルを製造す
る場合には、活性化合物は植物油と混合される。
硬質ゼラチンカプセルは固体状の粉末担体たとえ
ば乳糖、スクロース、ソルビトール、マンニトー
ル、殿粉（たとえばじやがいも殿粉、とうもろこ
し殿粉またはアミロペクチン）、セルロース誘導
体またはゼラチンとともに活性化合物の顆粒を含
有することができる。 直腸投与のための薬量単位は中性脂肪基剤との
混合物中に活性物質を含有する坐剤の形態で製造
することができるか、またはそれらは植物油また
はパラフイン油との混合物中に活性物質を含有す
るゼラチン直腸カプセルの形態で製造することが
できる。 経口投与のための液体状製剤はシロツプ剤また
は懸濁物たとえば約0.2〜約20重量％の上記の活
性物質、グリセロールおよびプロピレングリコー
ルを含有する溶液の形態で存在することができ
る。所望によりそのような液体状製剤は着色剤、
調味料、サツカリンおよび濃化剤としてカルボキ
シメチルセルロースを含有することができる。 経口的に使用するための薬学的錠剤の製造はつ
ぎの方法により行なわれる。 含有される固体状物質を粉砕するかまたは篩に
かけて一定の粒子サイズにする。結合剤を均一に
し、そして一定量の溶媒に懸濁する。治療上の化
合物および必要な補助剤を継続的且つ一定の撹拌
下に上記の結合剤溶液と混合し、そしてどの部分
も湿りすぎることなくこの溶液がその物質に均等
に分配されるように湿らせる。溶媒の量は通常そ
の塊が湿つた雪を速想させるコンシステンシーを
得るように加減される。粉末状混合物を結合剤溶
液で湿らせると粒子がわずかに集合して凝集し、
そして実際の造粒過程は約１mmの大きさの網目を
有するステンレススチールの網状の篩にその塊を
押しつけて通すような方法で行なわれる。つぎに
その物質を盆の上に薄層状に広げ乾燥箱で乾燥す
る。この乾燥は10時間行なわれ、そして顆粒の湿
りの程度がつぎに操作および錠剤の形状に対して
最も重要であるので注意深く標準化されなければ
ならない。あるいは流動床中での乾燥を使用する
ことができる。この場合にはその物質は盆にのせ
られないで網底を有する容器に入れられる。 乾燥段階ののち顆粒を篩にかけて所望の粒子サ
イズを得る。一定の環境下に粉末は除去されなけ
ればならない。 このいわゆる最終混合物に崩壊剤、減摩剤およ
び抗付着剤を加える。この混合ののちにその物質
は打錠段階に対して適当な組成を有すべきであ
る。 清潔にされた打錠機は一定の組合せのパンチお
よびダイが装備され、その後錠剤の重量および圧
縮の程度に対する適当な調節が行なわれる。錠剤
の重量は各錠剤中に含まれる薬量の大きさに対し
て決定的であり、そして顆粒中に含まれる治療薬
剤の量から計算される。圧縮の程度は錠剤の大き
さ、その強度および水中での崩壊能に影響を及ぼ
す。特に後者２つの性質に関しては圧縮圧（0.5
〜５トン）の選択はある種の調和を意味する。適
当な調節が行なわれた時点で錠剤の製造が開始さ
れ、そして１時間につき20000〜200000錠の割合
で製造される。錠剤の圧縮は種々の時間を要し、
そしてバツチの大きさによる。 上記の錠剤は特殊な装置で付着している粉末が
除去され、そしてつぎに配達されるまで密封され
た包装中で貯蔵される。 多くの錠剤特にざらざらしているかまたは苦い
ものは剤皮で被覆される。このことはそれらが糖
または他の適当な剤皮の層で被覆されることを意
味する。 錠剤は通常電子計数装置を有する機械により包
装される。別の型の包装にはガラスまたはプラス
チツク製のびんばかりではなく、箱、チユーブお
よび特殊な投与に適する包装が含まれる。 活性物質の１日あたりの投与量は一様ではな
く、投与の型によるが、一般的に経口投与の場合
１日あたり活性物質100〜1000mgである。 本発明をさらに良く理解せしめるために以下に
実施例をあげて説明するが、本発明はそれらによ
り限定されるものではない。温度は摂氏（℃）で
与えられる。 実施例１（方法a1，a2） ２，６―ジメチル―４―（２，３―ジクロロフ
エニル）―１，４―ジヒドロピリジン―３，５
―ジカルボン酸―３―メチルエステル―５―エ
チルエステルの製造 ２，３―ジクロロベンジリデンアセチル酢酸メ
チルエステル2.87gおよび３―アミノクロトン酸
エチルエステル1.3gを第３級ブタノール10mlに溶
解する。この反応混合物を周囲温度で４日間放置
し、その後第３級ブタノールを蒸発させ、残留物
を少量のイソプロピルエーテルに溶解し且つ撹拌
すると上記の化合物が結晶化する。イソプロピル
エーテルから再結晶したのち純粋な２，６―ジメ
チル―４―（２，３―ジクロロフエニル）―１，
４―ジヒドロピリジン―３，５―ジカルボン酸―
３―メチルエステル―５―エチルエステル（m.
p.145℃、収率75％）が得られる。 実施例２（方法c1，c2） ２，３―ジクロロベンジリデンアセチル酢酸メ
チルエステル5.74g、エチルアセトアセテート
2.6gおよび濃アンモニア2.8mlを第３級ブタノー
ル25mlに溶解する。この反応混合物を周囲温度で
５日間放置し、その後第３級ブタノールを蒸発さ
せ、そして残留物をイソプロピルエーテルに溶解
する。冷却後上記の化合物が結晶化する。イソプ
ロピルエーテルから再結晶したのち純粋な２，６
―ジメチル―４―（２，３―ジクロロフエニル）
―１，４―ジヒドロピリジン―３，５―ジカルボ
ン酸―３―メチルエステル―５―エチルエステル
（m.p.145℃、収率59％）が得られる。 実施例 ３ 活性物質２％（重量／容量）を含有するシロツ
プ剤はつぎの成分から製造される。 2.6―ジメチル―４―（２，３―クロ ロフエニル）―１，４―ジヒドロピリジ ン―３，５―ジカルボン酸―３―メチル エステル―５―エチルエステル 2.0g サツカリン 0.6g 糖 30.0g グリセリン 0.5g 調 味 料 0.1g 96％エタノール 10.0g 蒸 留 水 全量1000mlに対する量 糖、サツカリンおよび上記の活性物質を温水
60gに溶解する。冷却後グリセリンおよびエタノ
ールに溶解した調味料の溶液を加える。つぎにこ
の混合物に水を加えて100mlにする。 本発明の化合物の抗高血圧作用は岡本系の意識
を有する抑制されていない自然的高血圧症ラツト
（SHR）において試験される。それらの動物は大
腿動脈を経て腹部大動脈に挿入カテーテルを前も
つて植え込むことにより準備される。平均動脈血
圧（MABP）および心摶数が継続的に監視され
る。２時間の対照時間ののちに試験化合物がメト
セル溶液に懸濁されて（体重Kgあたり５ml）２時
間間隔で経口的挿管法により投与される。累積投
与量は体重Kgあたり１、５および25マイクロモル
である。抗高血圧反応すなわち各投与量に対する
血圧の低下は初期の対照血圧レベルの百分率とし
て表わされ、そして対数目盛りで投与量に対して
プロツトされる。つぎに20％の血圧低下を生じる
投与量が補間法によつて決定される。結果は表１
に示される。 平滑筋弛緩作用に対する特異性はつぎのように
して試験される。ウイスター系ラツトの分離され
た門静脈の標本は同一動物の分離され整調された
乳頭状心筋の標本とともに臓器浴中に固定され
る。門静脈平滑筋の調整された収縮活性および乳
頭状心筋の標本の最大力振幅が記録される。30分
間の対照期間におけるそれぞれの活性を100％と
定め、そして試験薬剤の影響下に続いて得られた
活性をその百分率で表わす。薬剤は10分間隔で投
与され、そして血管拡張に対する効力（門静脈に
関する―logED50）および心筋抑制に対する効力
（乳頭状筋に対する―logED50）が各実験で測定さ
れた濃度―作用の関係から補間法により決定され
る。「分離」値はそれぞれ実験で得られた血管拡
張および心筋抑制に対する―logED50値の差を平
均することにより各化合物に対して決定される。
この対数分離値は通常の数値に変換され、そして
表１に記載される。 本発明の化合物はニフエジピンすなわち２，６
―ジメチル―４―（２―ニトロフエニル）―１，
４―ジヒドロピリジン―３，５―ジカルボン酸―
３，５―ジメチルエステルと比較される。 【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 を有する化合物。 ２ 光学的対掌体の形態である特許請求の範囲第
１項記載の式を有する化合物。 ３ a1 式ａ を有する化合物を式ａ と反応させるか、または a2 式ｂ を有する化合物を式ｂ を有する化合物と反応させることを特徴とす
る、式 を有する化合物の製法。 ４ b1 式 を有する化合物を式Vaおよびａ を有する化合物と反応させるか、または b2 前記式を有する化合物を式Vbおよびｂ を有する化合物と反応させることを特徴とす
る、式 を有する化合物の製法。 ５ c1 式ａ を有する化合物をアンモニアの存在下に式ａ を有する化合物と反応させるか、または c2 式ｂ を有する化合物をアンモニアの存在下に式ｂ を有する化合物と反応させることを特徴とす
る、式 を有する化合物の製法。 ６ 式 を有する化合物をアンモニアの存在下に式Va
およびVb を有する化合物と反応させることを特徴とす
る、式 を有する化合物の製法。 ７ 式 を有する化合物の治療上有効な量を活性成分とし
て含有する血管の平滑筋を弛緩させるための薬学
的製剤。 ８ 前記式を有する化合物がその製剤の0.1〜
99重量％を占める前記特許請求の範囲第６項記載
の薬学的製剤。
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