HU178568B - Process for producing new 3,5-asymmetric diesters of 2,6-dimehyl-4-bracket-2,3-disubstituted-phenyl-bracket closed-1,4-dihydro-pyridine-3,5-dicarboxylic acid - Google Patents

Process for producing new 3,5-asymmetric diesters of 2,6-dimehyl-4-bracket-2,3-disubstituted-phenyl-bracket closed-1,4-dihydro-pyridine-3,5-dicarboxylic acid Download PDF

Info

Publication number
HU178568B
HU178568B HU79HE788A HUHE000788A HU178568B HU 178568 B HU178568 B HU 178568B HU 79HE788 A HU79HE788 A HU 79HE788A HU HE000788 A HUHE000788 A HU HE000788A HU 178568 B HU178568 B HU 178568B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
sub
formula
compound
methyl
same meaning
Prior art date
Application number
HU79HE788A
Other languages
English (en)
Inventor
Peder B Berntsson
Stig A Carlsson
Jan O Gaarder
Bengt R Ljung
Original Assignee
Haessle Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20335348&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU178568(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Haessle Ab filed Critical Haessle Ab
Publication of HU178568B publication Critical patent/HU178568B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Eljárás új 2,6-dimetil-4-(2,3-diszubsztituált fenil)- l,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3,5-aszimmetrikus diész terek előállítására
2
A találmány tárgya eljárás értékes antihipertenzív tulajdonságokkal rendelkező, vérnyomáscsökkentő hatású új 2,6-dimetil-4-(2,3-diszubsztituált fenil)-1,4-dihidropiridin- 3,5-dikarbonsav-3,5-aszimmetrikus diészterek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A 2 117 572 és 2 117 573 számú német szövetségi köztársasági szabadalmi leírások 2,6-diszubsztit uált-4-szubsztituált-fenil-l ,4-dihi dropiridin-3,5-dikarbonsav- 3,5-aszimmetrikus diésztereket ismertet- io nek, és ezeknek koszorúértágító hatásáról számolnak be. Az említett leírásokban a fenilcsoport 2,3-helyzetében szubsztituált vegyületekről és hatásukról nem található kitanítás.
Olyan vegyületek, amelyek vascularis simaizmot 15 lazítanak, arterialis hipertenzió kezelésére használhatók, mivel a betegek a vérátfolyással szembeni megnövekedett perifériás ellenállástól szenvednek. Az olyan vegyületeket, amelyek a vascularis simaizom aktivitására befolyással rendelkeznek, néhány 20 éve már Idinikailag alkalmazzák. Hasznosságukat azonban gyakran korlátozta elégtelen hatékonyságuk és/vagy ártalmas hatásuk. Mellékhatásaik (a cardiovascularis rendszeren kívül) gyakran kapcsolódtak a vegyületnek nem a simaizom lazító hatására vonat- 25 kozó tulajdonságaival. Néha az értágító szerek negatív hatást gyakoroltak a szív összehúzódó képességére, is.
Úgy látszik, hogy a mellékhatásoktól mentes, specifikus simaizom lazítók kifejlesztése a gyógykezelés 30 fejlődését eredményezheti arteriális hipertenziónál ischaemiás szívbetegség és akutan kihagyó szív kezelése esetén. Ilyen szerek hasznosak lehetnek továbbá zsigeri simaizmok túlzott aktivitásával járó egyéb 5 tünetek kezelésében.
Megállapítottuk, hogy az I általános képletű új
2.6- dimetil-4-(2,3-diszubsztituált fenil)-1,4-dihidropir i d i n- 3,5-dikarbonsav-3,5-aszimmetrikus diészterek — ebben a képletben
R* 1 jelentése metil-, etil-, 2-metoxi-etil- vagy 2-etoxi-etil-csoport,
R2 jelentése etil-, izopropil-, terc-butil-, 1-metil-2-metoxi-etil-, l,l-dimetil-2-metoxi-etil- vagy 2-metil-2-propenil-csoport, azzal a megkötéssel, hogy R1 és R2 jelentése eltérő,
R3 jelentése klóratom, és
R4 jelentése klóratom vagy metilcsoport specifikus izomlazító hatást fejtenek ki a perifériás vascularis rendszene, emellett a vegyületek lényegileg káros mellékhatásokat nem mutatnak, és meglepő módon lényegesen hatásosabbak, mint a bevezetőben említett leírásokból megismerhető vegyületek.
A találmány szerinti előnyös vegyületek a következők:
2.6- dimetil-4-(2,3-diklór-fenil)· 1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3-metil-észter-5-etilészter,
2.6- dimetil-4-(2,3-diklór-fenil)-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-5-etilészter-3-3-(2-metoxi-etil)-észter,
2.6- dimetil-4-(2,3-diklór-fenil)-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3-metilészter- 5 -5-izopropilészter,
2.6- dimetil-4-(2,3-diklór-fenil)-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3-metil észter-5-(l-metil-propil)-észter,
2.6- dimetil-4-(2,3-diklór-fenil)-l,4- 10
-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3-metilészter-5-(terc-butil)-észter,
2.6- dimetil-4-(2,3-diklór-fenil)-l ,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3-metilészter-
-5-(2-metoxi-l-metil-etil)-észter, 15
2.6- dimetil-4-(2,3-diklór-fenil)-l,4-
-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3-(2-metoxi^til)-észter-5-izopropilészter,
2.6- dimetil-4-(2,3-diklór-fenil)· 1,4-
-dihjdropiridin-3,5-dikarbonsav-3-(2-etoxi- 20
-e til )-észter-5-e til észter,
2.6- dimetil-4-(2,3-dikIór-fenii)-1,4-dihidropiridin-3,5- dikarbonsa v- 3-metilészte r-5-(2-metoxi-l ,l-dimetil-etil)-észter,
2.6- dimetil-4-(2,3-diklór-fenil)-l,4- 25
-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3-metilészter-5-(2-etoxi-etil)-észter,
2.6- dimetil-4-(2,3-’diklór-feniiy 1,4-
-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3-metilészter-5-(2-metil-allil)-észter, 30
2.6- dimetil-4-(2-klór-3-metil-fenil )-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3-metilészter-5-etilészer.
A találmány szerint előállított vegyületeket meg- 35 felelő készítmény alakjában szájon át vagy parenterálisan adjuk be a fentebb említett szív-érrendszeri rendellenességek akut és krónikus esetében.
Az új vegyületek biológiai hatásait megvizsgáltuk, 40 és az elvégzett különböző vizsgálatok eredményeit a későbbiekben közöljük.
Az új vegyületeket a szakterületen önmagában ismert módszerekkel állítjuk elő. így 45
a) egy II általnos képletű vegyületet - ebben a képletben R3 és R4 a fenti jelentésű, Rí jelentése azonos R1 vagy R2 fenti jelentésével — egy III általános képletű vegyülettel reagáltatunk - ebben a 5C képletben R jelentése azonos R2 vagy R1 fenti jelentésével, vagy
b) egy IV általános képletű vegyületet — ebben a képletben R3 és R4 a fenti jelentésű - egy V és egy III általános képletű vegyülettel reagáltatunk 55 - ebben a két képletben R’ és R” jelentése azonos R1 és R2 fenti jelentésével - vagy
c) egy II általános képletű vegyületet - ebben a képletben R3, R4 és R’ a fenti jelentésű - ammónia jelenlétében egy VI általános képletű vegyülettel reá- 60 gáltatunk - R” a fenti jelentésű vagy
d) egy IV általános képletű vegyületet - R3 és
R4 a fenti jelentésű - egy Va és egy Vb általános képletű vegyülettel reagáltatunk - ebben a két képletben R’ és R” a fenti jelentésű -. 65
A kiindulási vegyületek képletében, ha R’ jelentése R’-gyel azonos, akkor R” jelentése R2-vel egyezik, illetve, ha R’ jelentése az R2-re megadott jelentésekkel azonos, akkor R” jelentése az R'-re megadott.
Az új vegyületek, a kiindulási anyagoktól és az eljárástól függően optikai antipódokként vagy racemátként keletkeznek, vagy — ha legalább két aszimmetriás szénatomot tartalmaznak — izomerelegyként (racemát keverék) keletkeznek.
A kapott izomerelegyek (racemát keverékek) a komponensek fiziko-kémiai különbségeitől függően szétválaszthatok a két sztereoizomer (diasztereomer) tiszta racemátra, például kromatográfia és/vagy frakcionált kristályosítás segítségével.
A kapott racemátok ismert módszerekkel választhatók szét, például valamilyen optikailag aktív oldószerből végzett átkristályosítással, mikroorganizmusok segítségével, vagy a vegyülettel sókat képező optikailag aktív savakkal való reakcióval, és az így keletkezett sók szétválasztásával, például a diasztereomer sók eltérő oldékonysága alapján, amelyekből az antipódok alkalmas reagenssel ismét szabaddá tehetők. Felhasználható alkalmas optikailag aktív savak például a borkősav, a di-(o-tolil)-borkősav, az almasav, a mandulasav, a kámforszulfonsav vagy kinasav L- és D-formái. Előnyösen a két antipod közül a hatásosabbat izoláljuk.
Előnyösen olyan kiindulási anyagokat használunk a találmány szerinti reakciók kivitelezéséhez, amely anyagok előnyösként említett végtermékeket és főként speciálisan előnyösnek említett végtermékeket eredményeznek.
A kiindulási anyagok ismertek, vagy - amennyiben újak - a szakterületen járatosak előtt ismert eljárásokkal előállíthatok.
Klinikai használatban a találmány szerinti vegyületeket általában szájon át vagy végbélen át adják be olyan gyógyszerkészítmény formájában, amely a hatóanyagot szabad bázisként tartalmazza valamilyen gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval készült keverékben.
A találmány szerinti új vegyületek említése a szabad amin bázisra vonatkozik, még akkor is, ha a vegyületekről általánosan vagy speciálisan írunk, feltéve, hogy a szöveg, amelyben ezt a kifejezést használjuk, például a példákban, ennek a tágabban vett jelentésnek nem mond ellent. A hordozó lehet valamilyen szilárd, félszilárd vagy folyékony hígító vagy kapszula. A gyógyszerkészítmények szintén a találmány oltalmi körébe tartoznak. Általában a hatóanyag a készítmény 0,1 és 99 súly%-a között van, alkalmasan 0,5 és 20súly% között injekciós készítmények esetében, és 2 és 50súly% között szájon át való beadásra szánt készítményekben.
Egy találmány szerinti vegyületet szájon át való beadásra szánt dózisegységek formájában tartalmazó gyógyszerkészítmények előállításánál a kiválasztott vegyületet valamilyen szilárd, porított hordozóval, például laktózzal, szacharózzal, szobittal, mannittal, keményítővel, így burgonyakeményítővel, kukoricakeményítővel, amilopektinnel, cellulózszármazékokkal vagy zselatinnal, valamint valamilyen síkosítószerrel, így magnézium-sztearáttal, kaldum-sztearáttal, polietiléngjikol viaszokkal vagy hasonlókkal
1785 68 keverik, és tablettákká préselik. Ha bevonatos tablettákat akarunk készíteni, akkor az előbbiek szerint készített magot tömény cukoroldattal vonjuk be, amely oldat például gumiarábikumot, zselatint, talkumot, titán-dioxidot vagy hasonlókat tartalmazhat. 5 A tabletták bevonhatók továbbá valamilyen könynyen iiló szerves oldószerben vagy ilyen oldószerek elegyében oldott lakkal. Ehhez a bevonathoz adható valamilyen színezék is, hogy különbséget tudjunk tenni a különböző hatóanyagokat vagy különböző 10 mennyiségű hatóanyagot tartalmazó tabletták között.
Lágy zselatin kapszulák (gyöngy alakú zárt kapszulák) készítésénél, amelyek zselatinból és például glicerinből állnak, vagy hasonló zárt kapszulák15 készítésénél a hatóanyagot valamilyen növényi olajjal keveijük össze. Kemény zselatin kapszulák a hatóanyagnak valamilyen szilárd, porított hordozóval, így laktózzal, szacharózzal, szorbittal, mannittal, keményítővel (például burgonyakeményítővel, kukon- 20 cakeményítővel vagy anülopcktinnel), cellulóz származékokkal vagy zselatinnal való kombinálásával készült granulátumait tartalmazzák.
Végbélen át való beadásra szánt dózisegységek olyan kúpok formájában készíthetők, amelyek a hatóanyagot valamilyen semleges zsír-alappal készített keverékben tartalmazzák, vagy készíthetők olyan zselatin végbélkapszulák formájában is, amelyek a hatóanyagot valamilyen növényi olajjal vagy paraffinolajjal készült keverékben tartalmazzák. 30
Szájon át való beadásra szánt folyékony készítmények szirupok vagy szuszpenziók formájában készülhetnek, például körülbelül 0,2-20 súly% hatóanyagot, glicerint és propilénglikolt tartalmazó oldatok. Kívánt esetben az ilyen folyékony készítmények 35 színezőanyagokat, ízesítőszereket, szacharint és sűrítőszerként karboxi-metil-cellulózt tartalmazhatnak.
Szájon át való használatra szánt tabletták készítését a következő módszer szerint végezhetjük:
Az illető szilárd anyagokat bizonyos részecske- 40 méretre őröljük vagy szitáljuk. A kötőszert bizonyos mennyiségű oldószerben homogenizáljuk vagy szuszpendáljuk. A gyógyszerhatású vegyületet és a szükséges segédanyagokat folyamatos és állandó keverés közben összekeveijük a kötőanyag oldatával, 45 és annyira megnedvesítjük, hogy az oldat egyenletesen eloszoljék a masszában, anélkül, hogy túlnedvesednének egyes részecskék. Az oldószer mennyiségét általában úgy választjuk meg, hogy a massza nedves hóhoz hasonló konzisztenciát nyerjen. Az 50 elporított keveréknek a kötőanyag oldatával való nedvesítése a részecskéknek agregátumokká való enyhe egymáshoztapadását okozza, és a valódi granulálási eljárást úgy végezzük, hogy a masszát átpréseljük egy rozsdamentes acélháló szitán, amely- 55 nek lyukmérete körülbelül 1 mm. A masszát utána vékony rétegekben elterítjük egy tálcán szárítószekrényben való szárítás céljából. Ez a szárítás 10 óra alatt megy végbe, és gondosan standardizálni kell, mivel a granulátum nyirkossági foka rendkívüli 60 fontosságú a következő művelet és a tabletták tulajdonságai szempontjából. Fluid ágyban való szárítás is használható. Ebben az esetben a masszát nem tálcára terítjük, hanem egy szitafenékkel ellátott tartályba öntjük. 65
A szárítási művelet után a granulátumot megszitáljuk, hogy a kívánt részecskeméretet kapjuk. Bizonyos körülmények között a port el kell távolítani.
Az úgynevezett végső keverékhez dezintegrálószereket, síkosítószereket és tapadásgátló anyagokat adunk. Ezután a massza összekeverése adja meg a helyes összetételt a tablettázási lépéshez.
A kitisztított tabletta préselő gép bizonyos mintaés bélyeg-készlettel van ellátva, Idpróbáljuk a tabletta súlyának és a kompressziófoknak megfelelő alkalmas beállítást. A tabletta súlya döntő az egyes tablettákban levő dózis szempontjából, és a granulákban levő gyógyszerhatású anyag mennyiségéből kiindulva számítjuk ki. A kompresszió foka a tabletta méretét, szilárdságát és vízben való szétesési képességét befolyásolja. Különösen a két utóbbi tulajdonságra való tekintettel a kompresszió kiválasztása (0,5—5 tonna) bizonyos mértékű kompromisszumot jelent. Ha a helyes beállítás megtörtént, megkezdődik a tabletták készítése, és óránként 20 000—200 000 darabos sebességgel megy. A tabletták préselése eltérő időket igényel, és függ a minta méretétől.
A tablettákat speciális berendezésben megszabadítjuk a rátapadt portól, és utána szállításig zárt csomagolásban tároljuk.
Egyes tablettákat, különösen a fanyar vagy keserű ízűeket bevonattal látunk el. Ez azt jelenti, hogy cukorréteggel vagy egyéb alkalmas burkolattal vonjuk be.
A tablettákat általában elektronikus számdó berendezéssel ellátott gépekkel csomagoljuk. A különböző típusú csomagolások üveg vagy műanyag fiolák, de dobozok, tubusok és speciális adagolásra szerkesztett csomagolások is lehetnek.
A hatóanyag napi dózisa változik, és függ a beadás típusától, de szájon át való beadásnál napi 100—1000 mg hatóanyag az általános szabály.
A találmány lényegét és alkalmazását az alábbi példák szemléltetik, anélkül, hogy bármilyen korlátozást jelentenének. A hőmérsékleti adatokat Celsius fokban adjuk meg.
1. példa
a) módszer
2,6-Dimetil-4-(2,3-diklór-fenil)-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3-metilészter-5-etilészter előállítása
2,87 g (2,3-diklór-benzilidén)-acetil-ecetsav-metilésztert és 1,3 g 3-amino-krotonsav-etilésztert feloldunk 10 ml terc-butanolban. A reakcióelegyet 4 napig hagyjuk szobahőmérsékleten állni, mqd a terc-butanolt ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk és kevertetjük kevés diizopropil-éterrel, mire a vegyület kristályosodik. Diizopropil-éterből végzett átkristályosítás után tiszta 2,6-dimetil-4-(2,3-diklór- f e n il) -1,4-dihidropiridin- 3,5-dikarbonsav-3-metilészter-5- -etilésztert kapunk. Olvadáspont: 145 °C. Kitermelés: 75%.
2. példa
b) módszer
2,6-Dimetil-4-(2,3-diklór-fenil)-l ,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-5-etilészter-3-(2-metoxi-etil)-észter előállítása.
4,4 g 2,3-diklór-benzaldehidet, 3,2 g 3-amino-krotonsav-(2-metoxi-etil)-észtert, 4,0 g acetil-ecetsav-etil-észtert és 25 ml etanolt éjszakán át visszafolyó hűtő alatt forralunk. A reakcióelegyet jeges vízre öntjük, mire a vegyület kikristályosodik. Szűrés után etanolból átkristályosítjuk, mikoris tiszta 2,6-dimetil-4 (2,3 -diklór-fenil)-1,4-dihidropiridin-3,5 -dikarbonsav5 5-etilészter-3-(2-metoxi-etil)-észtert kapunk. Olvadáspont: 139 °C. Kitermelés: 36%.
3-12, példa
Az 1. és 2. példák szerint az 1. táblázatban felsorolt vegyületeket állítjuk elő.
1. táblázat
Példa száma R1 R2 R3 R4 Előállítási példa Olvadáspont, °C Kitermelés %
3. metil- izopropil- klór klór 2. 148 47
4. metil- terc-butil- klór klór 1. 156 32
5. metil- l-metil-2-me-
toxi-etil- klór klór 2. 160 44
6. 2-metoxi-etil- izopropil· klór klór 1. 132 31
7. 2-etoxi-etil- etil- klór klór 1. 118 44
8. metil- l,l-dimetil-2-
-metoxi-etií- klór klór 1. 120 17
9. metil- 2-metil-2-pro-
penil klór klór 1. 152 26
10. metil- etil- klór metil- 1. 150 18
13. példa
c) módszer
5,74 g (2,3-diklór-benzilidén)-acetil-eoetsav-metilésztert, 2,6g acetecetsav-etilésztert és 2,8 ml tömény ammóniát feloldunk 25 ml terc-butanolban. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 napig állni hagyjuk, majd a terc-butanolt ledesztilláljuk, és a 40 maradékot diizopropil-éterben oldjuk. Lehűtés után a vegyület kikristályosodik, és diizopropil-éterből végzett átkristályosítás után tiszta 2,6-dimetil-4-(2,3-diklór-fenil)-l ,4-dihidropiridin- 3,5-dikarbonsav-3-metilészter-5-etilésztert kapunk. Olvadáspont: 45 145 °C. Kitermelés: 59%.
14. példa
d) módszer
2,6-dimetil-4-(2,3-diklór-fenil)-1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-3-metilészter-5-
-etilészter 2,0g
Szacharin 0,6g
Cukor 30,0 g
Glicerin 5,0g ízesítőszer 0,1g
96%-os etanol10,0g
Desztillált viz feltöltve 100,0 ml-re.
A cukrot, szacharint és a hatóanyagot feloldjuk 60 g meleg vízben. Lehűtés után hozzáadjuk a glicerint és az ízesítőszer etanolos oldatát. Utána vízzel feltöltjük 100 ml-re az elegyet.
A fent nevezett hatóanyag a találmány szerinti egyéb gyógyszerhatású anyagokkal helyettesíthető.
10,7 g 2,3-diklór-benzaldehidet, 6,3 g acetecetsav-etilésztert, 5,7 g acetecetsav-metilésztert és 5 ml tömény ammóniát feloldunk 25 ml etanolban. A reakcióelegyet éjszakán át visszafolyó hűtő alatt forraljuk, majd jeges vízbe öntjük. A vegyület kikristályosodik, és etanolból történő átkristályosítás után tiszta 2,6-dimetil-4-(2,3-diklór-fenil)-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav- 3-metilészter-5-etilésztert kapunk. Olvadáspont: 145 °C. Kitermelés: 49%.
15. példa
2% (súly/térfogat) hatóanyagot tartalmazó szirupot készítünk a következő alkotórészekből:
16. példa
250 g 2,6-di metil-4-(2-metoxi-3-klór-fenil )-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3-metilészter- 5-etilésztert összekeverünk 175,8 g laktózzal, 169,7 g burgonyakeményítővel és 32 g kolloid kovasawal. A keveréket 10%-os zselatinoldattal megnedvesítjük, és 12 mesh méretű szitán granuláljuk. Szárítás után hozzákeverünk 160 g burgonyakeményítőt, 50 g talkumot és 5 g magnézium-sztearátot, majd az így nyert keveréket 10 000 darab, egyenként 25 mg hatóanyagot tartalmazó tablettává préseljük. A tablettákat törési rovátkával ellátva hozzuk forgalomba, hogy 25 mg-tól eltérő dózisok vagy ezek többszörösei is adagolhatok legyenek a tabletta eltörésével.
17. példa
250 g 2,6-dimetil-4-(2,3-diklór-feniiyi,4-dihidropiridin- 3,5-dikarbonsav-3-metilészter-5-(l-metil-2-metoxi-etil)-észterből, 175,9 g laktózzal és 25 g polivinilpirrolidon alkoholos oldatából granulákat készítünk. A szárítási lépés után a granulákat 25 g talkummal, 10 40 g burgonyakeményítővel és 2,50 g magnézium· -sztearáítal keveijük, és 10 000 darab kétszer domború tablettává préseljük. A tablettákat 10%-os alkoholos sellakoldattal, majd ezt követően 45% szacharózt, 5% gumiarábikumot, 4% zselatint és 0,2% 15 színezéket tartalmazó vizes oldattal vonjuk be. Az első öt bevonás után talkumot és cukorport használunk porozásra. Az alapozó bevonatot utána 66%-os cukorsziruppal vonjuk be, és végül 10% kamauba-viaszt tartalmazó szén-tetrakloridos oldattal fényez- 20 zük.
Biológiai vizsgálatok.
A vegyületek antihipertenzív hatását az Okamoto 25 törzsből való éber, korlátozatlan, spontán hipertenzív patkányokon vizsgáltuk. Az állatokat úgy preparáltuk, hogy előzetesen bennmaradó katétert ültettünk be a combartérián át a hasi aortába. Az átlagos arterialis vérnyomást és a szívverést állandóan ellen- 30 őriztük. Mintegy 2 órás kontroll periódus után a vizsgálandó vegyületet 2 órás intervallumonként szájon át intubálva adtuk be methocel oldatban szuszpendálva (5 ml/testsúlykilogramm). A. kumulált dózisok a következők voltak: 1, 5 és 25 jumól/test- 35 súlykilogramm. Az antihipertenzív válaszreakciót, azaz az egyes dózisok hatására létrejövő vérnyomáscsökkenést a kezdeti kontroll vérnyomás százalékában fejezzük ki, és a logaritmikus skálára felvitt dózis függvényében ábrázoljuk. A 20% vérnyomás- 40 csökkenést kiváltó dózist utána interpolációval határozzuk meg. Az eredmények a 2. táblázatban láthatók.
A simaizom elemyesztéssel szembeni specificitást következőképpen vizsgáltuk: Wistar patkányokból 45 izolált portalis véna preparátumot szervfiirdőben ugyanezen állatok izolált papillaris szívizom preparátumával kapcsoltuk össze. A portalis véna simaizom integrált összehúzó aktivitását és a papillaris szívizompreparátum csúcs erőamplitúdóját regisztrál- 50 tűk. A 30 perces kontroll időszak alatti megfelelő hatásokat vettük 100 százaléknak, és az egyes szerek hatására a vizsgálat alatt bekövetkező aktivitást ennek százalékaként fejezzük ki. Az illető szert 10 perces intervallumonként adtuk be, és az értágitó hatást 5S (a portalis véna — lóg ED5(>-e) és a szívizom depresszióra gyakorolt hatást (a papilláris izom - lóg EDÍO-e) az egyes kísértetekben megállapított koncentráció-hatás arányosságokból interpolációval határoztuk meg. A „szeparáció” értéket az egyes 60 vegyületekre a kísérletekben az értágításra és a szívizom depresszióra kapott — lóg EDSq értékek különbségeinek átlagolásával határoztuk meg. Ezt a logaritmikus szeparáció értéket numerikus formába alakítottuk át, és ezt tüntetjük fel a 2. táblázatban. 65
A találmány szerinti vegyületek hatását az ismert
2.6- dimetil-4-(2-nitro-fenil)-1,4- dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3,5-dimetilészter (nifedipin) hatásával, valamint a 2 117 573 számú német szövetségi köztársasági szabadalmi leírásból (9. példa) ismert 2,6-dimetil-4-(2-klór-fenil)- l,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3-metilészter-5-etilészter (A), a 2 117 572 számú német szövetségi köztársasági szabadalmi leírásból (7. példa, illetve 9. oldal, 6. vegyület) ismert 2,6-dimetü-4-(2-metoxi-fenil)-l,4-dihidropiridin-3,5- dikarbonsav-3-etilészter-5-(2-propoxi-etü)-észter (B) és
2.6- dimetil-4-(2-klór-fenil)-l ,4- dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3-izopropil-5-(2-propinil)-észter (C) hatásával hasonlítottuk össze.
Az eredmények alapján a találmány szerint előállított vegyületek lényegesen hatásosabbak, mint az ismert vegyületek.
2. táblázat
Példa szerinti vegyület Spontán hipertenzív patkány EDj 0 pmól/testsúlykilogram Szív véredény hatás arány
1. 4 98
2. 15 78
3. 1 56
5. 7 124
4. 5 48
9. 2 44
7. — 28
6. 4 107
nifedipin 5 15
8. 8 118
A 10 36
B >125 61
C 24 79
Szabadalmi igénypontok:

Claims (8)

1. Eljárás az I általános képletű 2,6-dimetil-4-(2,3-diszubsztituált fenil)-l,4-dihidropiridin- 3,5-dikarbonsav-3,5-aszimmetrikus diészterek előállítására — ebben a képletben
R1 jelentése metil-, 2-metoxi-etil- vagy 2-etoxi-etilcsoport,
R2 jelentése etil-, izopropil-, terc-butil-, l-metil-2-metoxi-etii-, 1,1 -dimetil-2 -meto xi-etil-cső port, azzal a megkötéssel, hogy R1 és R2 eltérő jelentésűek,
R3 jelentése klóratom, és
R4 jelentése klóratom vagy metilcsoport — azzal jellemezve, hogy
a) egy II általános képletű vegyületet - ebben a képletben R3 és R4 a tárgyi körben megadott jelentésű, R’ jelentése azonos R1 vagy R2 tárgyi körben megadott jelentésével - egy III általános képletű vegyülettel reagáltatunk — ebben a képletben R” jelentése azonos R1 fenti jelentésével, ha RI jelentése R1 tárgyi körben megadott jelentésével azonos, illetve R” jelentése R2 tárgyi körben megadott jelentésével azonos, ha R’ jelentése azonos R1 jelentésével - vagy
b) egy IV általános képletű vegyületet - ebben a képletben R3 és R4 a tárgyi körben megadott jelentésű - egy V és egy III általános képletű vegyülettel reagáltatunk — ebben a két képletben R’ és R” jelentése azonos R1 és R2 tárgyi körben megadott jelentésével az a) eljárásnál megadott értelmezéssel - vagy
c) egy II általános képletű vegyületet - ebben a képletben R3 és R4 a tárgyi körben megadott jelentésű, R’ jelentése az a) eljárásnál megadott - ammónia jelenlétében egy VI általános képletű vegyülettel reagáltatunk — ebben a képletben R” jelentése azonos az a) eljárásnál megadottakkal - vagy
d) egy IV általános képletű vegyületet — ebben a képletben R3 és R4 a tárgyi körben megadott jelentésű - ammónia jelenlétében egy Va és egy Vb általános képletű vegyülettel reagáltatunk — ebben a két képletben R’ és R” jelentése azonos az a) eljárásnál megadottal (Elsőbbsége: 1978. VI. 30.)
2. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás foganatosítási módja, 2,6-dimetil-4-(2,3-diklór-fenil)- 1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3-metilészter-5-etil észter előállítására, azzal jellemezve, hogy 2,3-diklór-benzaldehidet, 2-amino-krotonsav-etilésztert és acetecetsav-metilésztert reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1978. VI. jO.)
3. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás foganatosítási módja 2,6-dirnetil-4-(2,3-diklór- fenil )-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav- 5-etilészter-3<2-metoxi-etil)-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy
2,3-diklór-benzaldehidet, 3-amino-krotonsav-(2-met- 35 oxi-etil)-észtert és acetecetsav-etil-észtert reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1978. VI. 30.)
4. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás foganatosítási módja, 2,6-dimetil-4-(2,3-diklór-fenil> 1,4-di- 40 hidropiridin-3,5 - dikarbonsav-3-metilészter-5-izopropilészter előállítására, azzal jellemezve, hogy 2,3-diklór-benzaldehidet, 3-amino-krotonsav-izopropilésztert és acetecetsav-metilésztert reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1978. VI. 30.)
5. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás foganatosítási módja, 2,6-dimetil-4-(2,3-diklór-fenil)- 1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3-metilészter- 5-(l-metil-2-metoxi-etil)-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy 2,3-diklór-benzaldehidet, 3-amino-krotonsav-(1-metil-2-metoxi-etil)-észtert és acetecetsav-metilésztert reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1978. VI. 30.)
6. Eljárás az I általános képletű 2,6-dimetil-4-(2,3-diszubsztituált fenil>l,4-dihidropiridin- 3,5-dikarbonsav-3,5-aszimmetrikus diészterek előállítására, - ebben a képletben
R1 jelentése metil-, etil-, 2-metoxi-etil- vagy 2-etoxi-etilcsoport,
R2 jelentése etü-, izopropil-, terc-butil-, l-metil-2-metoxi-etÜ-, l,l-dimetil-2-metoxi-etil- vagy 5 2-metil-2-propenil-csoport, azzal a megkötéssel, hogy R1 és R2 eltérő jelentésűek,
R3 jelentése klóratom, és
R4 jelentése klóratom vagy metilcsoport — azzal jellemezve, hogy
a) egy II általános képletű vegyületet — ebben a képletben R3 és R4 a tárgyi körben megadott jelentésű, R’ jelentése azonos R1 vagy R2 tárgyi körben megadott jelentésével — egy III általános képletű vegyülettel reagáltatunk — ebben a képletben R” jelentése azonos R1 fenti jelentésével, ha R’ jelentése R2 tárgyi körben megadott jelentésével azonos, illetve R” jelentése R2 tárgyi körben megadott jelentésével azonos, ha R’ jelentése azonos R1 jelentésével — vagy
b) egy IV általános képletű vegyületet — ebben a képletben R3 és R4 a tárgyi körben megadott jelentésű - egy V és egy III általános képletű vegyülettel reagáltatunk — ebben a két képletben R’ és R” jelentése azonos R1 és R2 tárgyi körben megadott jelentésével az a) eljárásnál megadott értelmezéssel - vagy
c) egy II általános képletű vegyületet — ebben a képletben R3 és R4 a tárgyi körben megadott jelentésű, R’ jelentése az a) eljárásnál megadott - ammónia jelenlétében egy VI általános képletű vegyülettel reagáltatunk - ebben a képletben R jelentése azonos az a) eljárásnál megadottakkal — vagy
d) egy IV általános képletű vegyületet — ebben a képletbe R3 és R4 a tárgyi körben megadott jelentésű — ammónia jele-'^^en egy Va és egy Vb általános ^epletű vegyülettel reagaiiaimik ebben a két képictbe»· P’ és R“ jelentése azonos az a) eljárásnál megadottal -. ^Elsőbbsége: 1979, VI, 29,)
7 Eljárás hatóanyagként I általános képletű vegyiüetet - ebben a képletben R1, R2, R3, és R4 az 1. igénypontban megadott jelentésű - tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítésnél szokásos töltő-, hígító- és/yagy más segédanyagokkal együtt kikészítjük. (Elsőbbsége: 1978. VI. 30.)
8. Eljárás hatóanyagként I általános képletű végyületet - ebben a képletben R1, R2, R3 és R4 a 6. igénypontban megadott jelentésű - tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 6. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítésnél szokásos töltő-, hígító- és/vagy más segédanyagokkal együtt kikészítjük. (Elsőbbsége: 1979. VI. 29.)
HU79HE788A 1978-06-30 1979-06-29 Process for producing new 3,5-asymmetric diesters of 2,6-dimehyl-4-bracket-2,3-disubstituted-phenyl-bracket closed-1,4-dihydro-pyridine-3,5-dicarboxylic acid HU178568B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE7807404A SE429652B (sv) 1978-06-30 1978-06-30 2.6-dimetyl-4-(2.3-diklorfenyl)-1.4-dihydropyridin-3.5-dikarboxylsyra-3-metylester-5-etylester

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU178568B true HU178568B (en) 1982-05-28

Family

ID=20335348

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU79HE788A HU178568B (en) 1978-06-30 1979-06-29 Process for producing new 3,5-asymmetric diesters of 2,6-dimehyl-4-bracket-2,3-disubstituted-phenyl-bracket closed-1,4-dihydro-pyridine-3,5-dicarboxylic acid

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4264611A (hu)
EP (1) EP0007293B1 (hu)
JP (1) JPS559083A (hu)
AT (1) ATE1237T1 (hu)
AU (1) AU529116B2 (hu)
BG (1) BG61420B2 (hu)
CA (1) CA1117530A (hu)
CS (1) CS241021B2 (hu)
CY (1) CY1299A (hu)
DD (1) DD144667A5 (hu)
DE (1) DE2963150D1 (hu)
DK (1) DK148978C (hu)
FI (1) FI70573C (hu)
HK (1) HK60585A (hu)
HU (1) HU178568B (hu)
IE (1) IE48650B1 (hu)
LU (2) LU88666I2 (hu)
NL (2) NL930054I2 (hu)
NO (3) NO151965C (hu)
NZ (1) NZ190809A (hu)
SE (1) SE429652B (hu)
SG (1) SG26085G (hu)
SU (2) SU856380A3 (hu)
ZA (1) ZA792804B (hu)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2935451A1 (de) * 1979-09-01 1981-03-19 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Optisch aktive 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arneimittel
SE7910521L (sv) * 1979-12-20 1981-06-21 Haessle Ab Nya 2-metyl-6-substituerade-4-(2,3-disubstituerad fenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-diestrar med hypotesiva egenskaper, samt forfarande for deras framstellning, och farmaceutiska beredningar innehallande desamma
IL68604A0 (en) * 1982-05-21 1983-09-30 Haessle Ab Processes for preparing therapeutically active dihydropyridines and intermediates for the processes
US4656181A (en) * 1982-11-24 1987-04-07 Cermol S.A. Esters of 1,4-dihydropyridines, processes for the preparation of the new esters, and medicaments containing the same
DE3307422A1 (de) * 1983-03-03 1984-09-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Fluessigzubereitungen von dihydropyridinen, ein verfahren zu ihrer herstellung, sowie ihre verwendung bei der bekaempfung von erkrankungen
AU561213B2 (en) * 1983-06-02 1987-04-30 Teijin Limited 1, 4-dihydropyridine derivative
DE3339236A1 (de) * 1983-10-28 1985-05-09 Bayer Ag Arzneimittelzubereitung
DE4342196A1 (de) * 1993-12-10 1995-06-14 Bayer Ag Neue 4-Phenyl-substituierte 1,4-Dihydropyridine
IE57810B1 (en) * 1984-03-27 1993-04-21 Delagrange Lab 1,4-dihydropyridine derivatives,their preparation and their use
FI852359L (fi) * 1984-06-27 1985-12-28 Hoffmann La Roche Dihydropyridinderivat.
US4757071A (en) * 1984-12-14 1988-07-12 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. 1,4-dihydropyridine derivatives, and pharmaceutical compositions containing same, useful for treating cardiovascular diseases
DE3447169A1 (de) * 1984-12-22 1986-07-03 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Optisch aktive nitrodihydropyridine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE3447170A1 (de) * 1984-12-22 1986-07-03 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Mischung unterschiedlicher dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
NZ220022A (en) * 1986-04-22 1990-04-26 Byk Gulden Lomberg Chem Fab 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions
US4920225A (en) * 1986-12-22 1990-04-24 Laboratoires Syntex S.A. Resolution of 1,4-dihydropyridine derivatives
JPS63255071A (ja) * 1987-04-14 1988-10-21 株式会社　岡田吾作郎商店 磁石内蔵健康棒
AT391269B (de) * 1988-12-30 1990-09-10 Burghart Kurt Pharmazeutische zubereitung
US5310917A (en) * 1991-09-13 1994-05-10 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of 4-substituted-1,4-dihydropydrines
JPH07501551A (ja) * 1991-12-02 1995-02-16 セプラコア，インコーポレーテッド 光学的に純粋なｓ（−）フェロジピンを用いる，高血圧，狭心症および他の疾患を治療するための方法および組成物
US5834496A (en) * 1991-12-02 1998-11-10 Sepracor, Inc. Methods for treating hypertension using optically pure S(-) felodipine
DE59410255D1 (de) 1993-12-10 2003-04-17 Bayer Ag Phenyl-substituierte 1,4-Dihydropyridine mit cerebraler Aktivität
DE4430639A1 (de) * 1994-08-29 1996-03-07 Bayer Ag Verwendung von 5-substituierten Pyridin- und Hexahydrochinolin-3-carbonsäurederivaten
TW483763B (en) * 1994-09-02 2002-04-21 Astra Ab Pharmaceutical composition comprising of ramipril and dihydropyridine compound
US5977369A (en) * 1995-12-28 1999-11-02 Napp Technologies, Inc. Process to prepare dihydropyridine and derivatives thereof
SE9600086D0 (sv) * 1996-01-10 1996-01-10 Astra Ab New manufacturing process
IT1283793B1 (it) * 1996-08-23 1998-04-30 Lusochimica Spa Processo per la preparazione di diidropiridine
EP1108710A4 (en) * 1998-07-23 2001-11-21 Chen Ing Jun GUAIACOXYPROPANOLAMINE WITH ALPHA / BETA ADRENERGIC INHIBIT ACTIVITY
US6555139B2 (en) 1999-06-28 2003-04-29 Wockhardt Europe Limited Preparation of micron-size pharmaceutical particles by microfluidization
US6569456B2 (en) 2000-01-13 2003-05-27 Osmotica Corp. Osmotic device containing diltiazem and an ACE inhibitor or diuretic
AU4688301A (en) * 2000-04-11 2001-10-23 Sankyo Co Stabilized pharmaceutical compositions containing calcium channel blockers
US6653481B2 (en) * 2000-12-29 2003-11-25 Synthon Bv Process for making amlodipine
CN1649614A (zh) 2002-02-22 2005-08-03 新河药品股份有限公司 活性剂传递系统和保护及施用活性剂的方法
AP2005003232A0 (en) 2002-08-19 2005-03-31 Pfizer Prod Inc Combination therapy for hyperproliferative diseases.
JP4901474B2 (ja) * 2003-05-30 2012-03-21 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド 置換ピロール誘導体
US20050037063A1 (en) * 2003-07-21 2005-02-17 Bolton Anthony E. Combined therapies
AU2005269465A1 (en) * 2004-07-26 2006-02-09 Cotherix, Inc. Treatment of pulmonary hypertension by inhaled iloprost with a microparticle formulation
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
EP2351569B1 (en) 2005-10-26 2012-08-22 Asahi Kasei Pharma Corporation Fasudil in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension
ATE551059T1 (de) * 2005-10-26 2012-04-15 Asahi Kasei Pharma Corp Fasudil in kombination mit bosentan zur behandlung von pulmonaler arterieller hypertonie
KR101329112B1 (ko) * 2005-11-08 2013-11-14 랜박시 래보러터리스 리미티드 (3ｒ,5ｒ)-7-〔2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-〔(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐〕-피롤-1-일〕-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미 칼슘염의 제조 방법
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
TW200806648A (en) * 2005-11-29 2008-02-01 Sankyo Co Acid addition salts of dihydropyridine derivatives
TW200736245A (en) * 2005-11-29 2007-10-01 Sankyo Co Acid addition salts of optically active dihydropyridine derivatives
US7919506B2 (en) 2006-03-10 2011-04-05 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
US20070238716A1 (en) * 2006-03-14 2007-10-11 Murthy Ayanampudi S R Statin stabilizing dosage formulations
EP2049102A4 (en) * 2006-07-14 2010-12-22 Ranbaxy Lab Ltd POLYMORPHIC FORMS OF AN HMG COA REDUCTASE HEATHER AND USE
ES2382009T3 (es) 2006-12-01 2012-06-04 Bristol-Myers Squibb Company Derivados de N-((3-bencil)-2,2-(bis-fenil-)-propan-1-amina como inhibidores de CETP para el tratamiento de aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares
WO2009032286A2 (en) 2007-09-06 2009-03-12 Nektar Therapeutics Al, Corporation Oligomer-calcium channel blocker conjugates
CN101854932A (zh) * 2007-11-07 2010-10-06 詹森药业有限公司 包含血管紧张素转化酶抑制剂和加压素受体拮抗剂的组合疗法
WO2012037665A1 (en) 2010-09-24 2012-03-29 Oral Delivery Technology Ltd. Nitric oxide releasing amino acid ester for treatment of pulmonary hypertension and other respiratory conditions
WO2012123966A1 (en) 2011-03-04 2012-09-20 Arch Pharmalabs Limited Process for the preparation of 4 -substituted -1, 4-dihydropyridines
CN102827068A (zh) * 2011-06-17 2012-12-19 张锐豪 一种4-(2, 3-二氯苯基)-2, 6-二甲基-1, 4-二氢-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸的制备方法
CN103906508A (zh) 2011-08-26 2014-07-02 沃克哈特有限公司 治疗心血管疾病的方法
CN105143203A (zh) 2013-04-17 2015-12-09 辉瑞大药厂 用于治疗心血管疾病的n-哌啶-3-基苯甲酰胺衍生物
CN104177286A (zh) * 2014-08-11 2014-12-03 广东东阳光药业有限公司 一种地平类药物的制备方法
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
KR101824982B1 (ko) 2015-10-07 2018-02-02 엘지전자 주식회사 차량 및 그 제어방법
CN107952483B (zh) * 2017-12-18 2020-07-28 万华化学集团股份有限公司 一种催化剂，使用该催化剂的反应器，以及一种制备β-苯乙醇的方法
CN108840819B (zh) * 2018-04-02 2021-07-30 常州瑞明药业有限公司 一种非洛地平的制备方法
CN112955965B (zh) 2018-06-14 2024-04-09 阿斯利康(英国)有限公司 使用二氢吡啶类钙通道阻断剂医药组合物降低血压的方法
WO2020150473A2 (en) 2019-01-18 2020-07-23 Dogma Therapeutics, Inc. Pcsk9 inhibitors and methods of use thereof

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3441648A (en) * 1967-02-07 1969-04-29 Smithkline Corp Compositions and methods for lowering blood pressure with 1,4-dihydropyridines
DE1670824C3 (de) * 1967-03-20 1978-08-03 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1,4-Dihydropyridin-33-dicarbonsäurealkylester
DE2117571C3 (de) * 1971-04-10 1979-10-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridin-33-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
DE2117573C3 (de) * 1971-04-10 1978-07-27 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Herstellung von unsymmetrischen l,4-Dihydropyridin-3,5dicarbonsäureestern, sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
DE2117572C3 (de) * 1971-04-10 1980-03-20 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridin ^-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
DE2210672C3 (de) * 1972-03-06 1980-03-20 Bayer Ag, 5090 Leverkusen N-substituierte unsymmetrische 1 ^-Dihydropyridin-S^-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
GB1552911A (en) * 1975-07-02 1979-09-19 Fujisawa Pharmaceutical Co 1,4 dihydropyridine derivatives and the preparation thereof

Also Published As

Publication number Publication date
SU915799A3 (en) 1982-03-23
IE791217L (en) 1979-12-30
NO151965B (no) 1985-04-01
NO792112L (no) 1980-01-03
NZ190809A (en) 1982-03-09
JPS6121550B2 (hu) 1986-05-27
AU529116B2 (en) 1983-05-26
SG26085G (en) 1986-01-24
ZA792804B (en) 1980-06-25
NO1994026I1 (no) 1994-12-21
EP0007293B1 (en) 1982-06-23
FI70573B (fi) 1986-06-06
AU4831679A (en) 1980-02-07
DD144667A5 (de) 1980-10-29
FI70573C (fi) 1986-09-24
NL930054I1 (nl) 1993-09-01
HK60585A (en) 1985-08-23
ATE1237T1 (de) 1982-07-15
NL930054I2 (nl) 1994-02-16
SE7807404L (sv) 1979-12-31
CA1117530A (en) 1982-02-02
DE2963150D1 (en) 1982-08-12
SU856380A3 (ru) 1981-08-15
LU88666I2 (fr) 1996-02-01
US4264611B1 (hu) 1984-07-17
US4264611A (en) 1981-04-28
DK148978B (da) 1985-12-09
EP0007293A1 (en) 1980-01-23
DK148978C (da) 1986-08-18
NL940012I1 (nl) 1994-08-01
SE429652B (sv) 1983-09-19
IE48650B1 (en) 1985-04-03
LU88306I2 (fr) 1994-05-04
NO1996006I1 (no) 1996-06-24
BG61420B2 (bg) 1997-07-31
CY1299A (en) 1985-10-18
CS241021B2 (en) 1986-03-13
JPS559083A (en) 1980-01-22
NO151965C (no) 1985-07-10
FI792058A (fi) 1979-12-31
DK275079A (da) 1979-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU178568B (en) Process for producing new 3,5-asymmetric diesters of 2,6-dimehyl-4-bracket-2,3-disubstituted-phenyl-bracket closed-1,4-dihydro-pyridine-3,5-dicarboxylic acid
US4154839A (en) 2,6-Dimethyl-3-carboxymethoxy-4-(2-nitrophenyl)-5-carbisobutoxy-1,4-dihydropyridine
HU204523B (en) Process for producing 1,4-dihydro-pyridinesand pharmaceutical compositions containing them
EP0031801A2 (en) 6-Substituted 4-(2&#39;,3&#39;-dichlorophenyl)-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid diesters having hypotensive properties as well as process for their preparation and pharmaceutical preparations containing same
KR900006116B1 (ko) 신규 디히드로피리딘의 제조 방법
EP0184841B1 (en) 1,4-dihydropyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing same
CA1205471A (en) Dihydropyridines
EP0249174B1 (en) 1,4-dihydropyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing same
EP0124777B1 (en) 1,4-dihydropyridine derivatives
DD208614A5 (de) Verfahren zur herstellung von dihydropyridinen
CS241038B2 (cs) Způsob výroby 3-methyl-5-ethylesteru kyseliny 2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlorfenyl)-l,4-dihydropyridin-3,S- -dikarboxylové
JPS6163689A (ja) ピリジン誘導体
HU199139B (en) Process for producing 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
SE442298B (sv) 2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylsyra-3-metylester-5-etylester i optisk aktiv form
JPS62169796A (ja) ジヒドロピリジン−５−ホスホン酸エステル類
JPH0374225B2 (hu)
JPH0251525B2 (hu)

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628