CS241038B2 - Způsob výroby 3-methyl-5-ethylesteru kyseliny 2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlorfenyl)-l,4-dihydropyridin-3,S- -dikarboxylové - Google Patents
Způsob výroby 3-methyl-5-ethylesteru kyseliny 2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlorfenyl)-l,4-dihydropyridin-3,S- -dikarboxylové Download PDFInfo
- Publication number
- CS241038B2 CS241038B2 CS829181A CS918182A CS241038B2 CS 241038 B2 CS241038 B2 CS 241038B2 CS 829181 A CS829181 A CS 829181A CS 918182 A CS918182 A CS 918182A CS 241038 B2 CS241038 B2 CS 241038B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- methyl
- ethyl
- compound
- dimethyl
- dichlorophenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- GCUMHOAQJSSYSV-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl GCUMHOAQJSSYSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 abstract description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 abstract description 2
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 abstract 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 abstract 1
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 5
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- -1 2,3-dichlorophenyl Chemical group 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 4
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- LLMLNAVBOAMOEE-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC(C=O)=C1Cl LLMLNAVBOAMOEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 2
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 2
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 2
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010007556 Cardiac failure acute Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N Methylacetoacetic acid Chemical compound COC(=O)CC(C)=O WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010047141 Vasodilatation Diseases 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000001955 cumulated effect Effects 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- YPMPTULBFPFSEQ-PLNGDYQASA-N ethyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(\C)N YPMPTULBFPFSEQ-PLNGDYQASA-N 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 210000003540 papillary muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000036581 peripheral resistance Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 230000004648 relaxation of smooth muscle Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000050 smooth muscle relaxant Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Řešení se týká výroby nového 3-methyl-
-5-ethylesteru kyseliny 2,6-dimethyl-4-(2,3-
-dichlorfenyl)-l,4-dihydropyridin'-3,5-
-dikarboxylové. Provádí se reakcí sloučeniny
vzorce IV se sloučeninami obecných
vzorců V a III.
Uvedená nová sloučenina je antihypertenzním
léčivem se specifickým svalově relaxačním
účinkem na periferní vaskulární
systém.
Description
Vynález se týká způsobu výroby 3-m.eth.yl<!>-efthylester'U kyseliny 2,6-dimethsyl-4-(2,3-dichlorf enyl) -1,4-dihydro pyr i din-3; 5<di tkarboxylové, který je novou sloučeninou s cennými antihypertenzními vlastnostmi, pro které je vhodný ke snižování krevního řla-C ku u savců, včetně lidí, a k výrobě 'farmaceutických preparátů pro uvedený účel. Tato nová sloučenina má vzorec I, který je uveděn v dalším výkladu.
Cílem, tohoto vynálezu je získat nové antihypertenzní látky, které snižují krevní tlak v periferních cévách v nižších dávkách, než které snižují krevní tlak v srdečních cévách, selektivní dilatací periferních krevních cév.
Je známo, že sloučeniny obecného vzorce
H^COOC
COOCI-L ve kterém _ _ _ .
R znamená riitřó- nebó trifTdórmeťhýiovou skupinu v poloze 2 nebo 3, mají cerebrální dilatační -účinek, účinek proti angině pectoris nebo účinek, snižující krevní tlak.
Látek, které uvolňují vaskulární hladké svalstvo, lze používá k léčbě arteriální hypertenze, protože takoví pacienti trpí zvýšenou periferní rezistencí k průtoku krve. Sloučenin, které interferují s aktivitou vaskulárního hladkého svalstva bylo užíváno klinicky po několik let. Jejich použitelnost byla však často omezena v důsledku nedostatečné účinnosti a/nebo nepříznivých účinků. Vedlejší účinky (mimo kardiovaskulární systém) byly spojovány často s vlastnostmi látky, jež se nevztahovaly k relaxačnímu účinku na hladké svalstvo. Vazodilatační látky mají mnohdy rovněž negativní vliv na kontraktilitu srdce.
Je zřejmé, že vývoj specifických relaxačních látek s účinkem na hladké svalstvo, prostých nepříznivých účinků, může přinést výhody při léčbě arteriální hypertenze a pro léčbu ischemické srdeční choroby a akutní nedostatečnosti srdce. Dále, takové látky jsou rovněž použitelné při léčbě dalších stavů s nadměrnou aktivací hladkého svalstva viscerálního typu.
- Nyní bylo s překvapením zjištěno, že sloučenina vzorce I
| .CHjOjOCx | Ti i] | £1 Xí >COOCHZCH |
| 11 *J 1 | ||
| H | t 1 1 |
(.1) má specifický relaxační účinek jia svalstvo, týkající se periferního vaskulárního systému, přičemž tato sloučenina postrádá nepříznivé účinky.
Látka je určena k orální nebo parerrterální aplikaci při .akutní a chronické léčbě výše uvedených kardiovaskulárních poruch.
Biologické účinky nových sloučenin byly hodnoceny a různé provedené zkoušky budou uvedeny a -vysvětleny níže:
Nová sloučenina vzorce I
se získává tak, že se uvádí do .reakce sloučenina vzorce IV
(iv j se sloučeninami obecných vzorců V a
O OR5 \ /
C—CHz—C / \
H3C o
III (V)
S
H2N O \ Z
C=CH—C / \
H3C OR6 (III) ve kterých
R5 znamená methyl nebo ethyl a
R6 znamená methyl nebo ethyl, s výhradou, že R6 znamená methyl, znamená-li R5 ethyl, a R6 je ethyl, znamená-li R5 methyl, přičemž použijí-li se dvě sloučeniny obecného vzorce V, kde R5 znamená methyl a ethyl, reakce se provádí v přítomnosti amoniaku, za vzniku sloučeniny vzorce I.
Vynález se rovněž týká kteréhokoliv provedení způsobu podle vynálezu, při kterém se vychází z kterékoliv sloučeniny získané jako meziprodukt v kterémkoliv stupni způsobu podle vynálezu a provádí se chybějící stupeň způsobu podle vynálezu, nebo se způsob v kterémkoliv stupni přerušuje nebo při kterém výchozí materiál se připravuje za reakčníeh podmínek, nebo při kterém je potenciálně přítomna reakční složka ve formě soli.
Zmíněná nová sloučenina může být, v závislosti na výběru výchozích materiálů a způsobu výroby, přítomna ve formě optických antipodů nebo racemátů, nebo obsahuje-Π alespoň dva asymetrické atomy uhlíku, může být přítomna ve formě směsi isomerů (směsi racemátů).
Získané směsi isomerů (směsi racemátů) lze rozdělit, v závislosti na fyzikálněchemických rozdílech komponent, na dva stereoisomerní (diastereomerní) čisté racemáty, například chromatografií a/nebo frakční krystalizací.
Získané racemáty lze dělit známými způsoby, například překrystalováním z opticky aktivního rozpouštědla, pomocí mikroorganismů nebo reakcí s opticky aktivními kyselinami tvořícími soli se sloučeninou a oddělením takto získaných solí, například na základě různé rozpustnosti diastereomerních solí, ze kterých lze uvolnit antipody působením vhodného činidla. Vhodně použitelné opticky aktivní kyseliny jsou například L- a D-formy kyseliny vinné, di-o-toluylvinné, jablečné, mandlové, kafrsulfonové nebo chinové kyseliny. S výhodou se izoluje aktivní část z obou antipodů.
Výchozí látky jsou bud známé nebo, jsouli nové, lze je získávat způsoby o sobě známými.
Sloučenina vyrobená podle přítomného vynálezu se používá klinicky obvykle orálně nebo rektálně ve formě farmaceutického přípravku, který obsahuje účinnou složku jako volnou bázi v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Zmínka o nové sloučenině podle vynále8 zu se zdě tudíž týká volné aminové báze i když je sloučenina obecně nebo specificky popisována, s výhradou, že by kontext, ve kterém se tohoto výrazu užívá, například v příkladech, neodpovídal tomuto širokému významu. Nosičem může být pevné, polopevné nebo tekuté ředidlo nebo tobolka (kapsle). Tyto farmaceutické přípravky jsou dalším předmětem vynálezu. Obvykle se množství účinné sloučeniny pohybuje mezi 0,1 a 99 % hmot. přípravku, vhodně mezi 0,5 a 20 % hmot. u injekčního přípravku a mezi 2 a 50 % hmot., u přípravků pro orální podávání.
Při výrobě farmaceutických přípravků obsahujících sloučeninu podle vynálezu ve formě dávkových jednotek pro orální podání může být sloučenina smíchána s pevným, práškovitým nosičem, například laktózou, sacharózou, sorbitem, manitem, škrobem, například s bramborovým škrobem, kukuřičným škrobem, amylopektinem, s deriváty celulózy nebo želatinou, právě tak s kluznou látkou, například stearátem hořečnatým, stearátem vápenatým, polyethylenglykolovými vosky a podobně a lisována v tablety. Požadují-li se potažené tablety, výše připravené jádro může být potaženo koncentrovaným roztokem cukru, kterýžto roztok může obsahovat například arabskou gumu, želatinu, talek, kysličník titaničitý a podobně. Dále, tablety mohou být potaženy lakem rozpuštěným v lehce těkavém organickém rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel. K tomuto povlaku může být přidáváno barvivo, aby byly snadno rozlišitelné tablety s různými účinnými sloučeninami nebo s různým množstvím přítomné účinné sloučeniny.
Při výrobě měkkých želatinových tobolek (zavřené tobolky perličkovitého tvaru), které se skládají ze želatiny a například glycerolu nebo při výrobě podobných uzavřených tobolek, se účinná sloučenina směšuje s rostlinným olejem. Tvrdé želatinové tobolky mohou obsahovat granulky účinné sloučeniny v kombinaci s pevným, práškovitým nosičem, například laktózou, sacharózou, sorbitem, manitem, škrobem (například bramborovým škrobem, kukuřičným škrobem nebo amylopektinem), deriváty celulózy nebo želatinou.
Dávkové jednotky pro rektální aplikaci lze vyrábět ve formě čípků, které obsahují účinnou látku ve směsi s neutrální tukovou bází nebo je lze připravovat ve formě želatinových rektálních tobolek, které obsahují aktivní látku ve směsi s rostlinným olejem nebo parafinovým olejem.
Tekuté přípravky pro orální aplikaci mohou být ve formě sirupů nebo suspenzí, například roztoků obsahujících asi od 0,2 % hmot. až asi do 20 % hmot. popsané aktivní látky, glycerin a propylenglykol. Je-li to žádoucí, takové tekuté přípravky mohou obsahovat barviva, aromatizační činidla, sa2414).3.3 charin a karboxymethylcelulózu jako zahušfovadlo.
Výroba farmaceutických tablet pro orální použití se provádí následujícím způsobem.
Pevné látký se rozmělní nebo prošijí ,na určitou velikost částic. Pojidlo se homogenizuje a suspenduje v určitém množství rozpouštědla. Léčivá substance ,a nezbytná pomocná činidla se míchají za kontinuálního a konstantního míchání s roztokem pojidla a vlhčí še, takže roztok je jednotně rozdělen v mase, aniž by kterákoliv část byla příliš navlhčena. Množství .rozpouštědla se obvykle upravuje tak, že se získává masa připomínající konzistencí vlhký sníh. Zvlhčení práškovité směsi s pojidlem .způsobí, že se částice do určité míry spojují v agregáty a vlastní granulační proces se provádí takovým způsobem, že hmota se protlačuje sítem tvaru sítě z nerezové oceli a velikostí .ok asi 1 mm. Hmota se potom umístí ve formě tenké vrstvy na mísu, ve které je sušena v sušárně. Sušení se provádí po dobu 10 hodin, a musí být pečlivě standardizováno, protože stupeň * vlhkosti granulátu má mimořádnou důležitost pro následující proces, a vzhled tablet. Sušení lze provádět případně fluidním způsobem. V tomto případě se masa nedává na mísu, ale nasype do zásobníku se síťovitým dnem.
Po sušení se granule prcsévají za účelem z.ískání požadované velikosti částic. Za určitých okolností je nutné odstranit prach.
K takzvané finální .směsi se přidávají dešintegrační, antifrikční a antiadhezívní činidla. Po této úpravě musí mít s.měs správné složení pro stupeň tabletování.
Vyčištěný tahletovací lis se opatří určitou sadou razidel a matric, načež se zkouší .vhodné nastavení na hmotnost tablety.a lisovací tlak: Hmotnost tablet je rozhodující pro velikost dávky v každé tabletě a počítá šg· tak, že se vychází z množství léčiva v granulích. Lisovací tlak ovlivňuje velikost tablet, jejich pevnost a schopnost rozpadu ’/vé vodě. Zejména se zřetelem na poslední dvě vlastnosti volba lisovacího tlaku (0,5 až 5 tun] představuje částečný kompromis. Když je zvoleno správné nastavení, začne se s výrobou tablet, rychlostí 20 000 až 200 000 tablet za hodinu. Lisování tablet vyžaduje nižnou dobu a závisí na velikosti šarže.
Tablety se zbavují ulpělého prachu ve speciálním zařízení .a skladují se v uzavřených baleních než se expedují.
'Mnohé tablety, zejména ty, které jsou drsné nebo hořké chuti, se potahují potahem. 'Tp znamená, že jsou potahovány vrstvou cukru nebo jiným, vhodným potahem.
Tablety se obvykle balí na strojích s elektronickým počítacím zařízením. Různé typy balení představují skleněné nebo plastické nádobky, rovněž však krabičky, tuby a speciálně upravená dávkovači balení.
Denní dávka účinné látky je r,ůzná a Je závislá na způsobu podání; obvykle však činí 100 až 1000 mg/den účinné látky při orálním podání.
Příklad 1
Příprava 3-methyl-5-ethylesteru kyseliny
2.6- dimethy 1-4- (2,3-dichlorf enyl) -l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové
100,0 g 2,3-dichlorbenzaldehydu, 71,8 g ethyl-3-aminokrotonátu, 66,1 g methylacetoacetátu a 900 ml 95% ethanolu se zahřívá pod zpětným chladičem přes noc. Reakční směs se vlije do vody. Po odstranění vody se olejovitý zbytek trituruje s lehkcu .petrolejovou frakcí (40—60 0C). Výsledný krystalický produkt se pak opakovaně překrystaluje z diisoprapyléteru, čímž se získá 13-methyl-5-ethyl-ester kyseliny 2,6-dimethyl-4- (2,3-dichlorf enyl) -1,4-dihydropy.ridin-3,5-dikarboxylové o t. t. 145 °C ve výtěžku 47%,
P ř í k 1 a d .2
Příprava 3-methyl-5-ethyl-esteru kyseliny 2,6-.dimethyl-4-.(2,3-dichlorfenyl) -1,.4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové
10,0 g 2,3-dichlorbenzaldehydu, 7,4 g ethylacetoacetátu, 8,5 g 25% -amoniaku a 20,0 ml 95% ethanolu se zahřívá pod .zpětným chladičem po dobu 24 hodin. Reakční směs se vlije do vody. Po odstranění .v.ody se olejovitý zbyt&k trituruje s lehkou ..petrolejovou frakcí . (40—60-C). Výsledný semikrystalický produkt se čistí sloupcovou chrojnatografií na silikagelu a potom se překrystaluje ,z diisoprapyléteru, čímž se získá 3-m8thyl-5-e.thyles.ter kyseliny 2,6-xlimethyl-4- (2,3-dichlorfenyl) -1,4-dihydro.py.ridin-3,5-.dikarboxylové o t. t. 145 °.C ve výtěžku 20 %.
P ř í k la.d 3
Sirup obsahující 2 % (hmotnost na objem ) účinné látky byl připraven z následujících složek:
3-.methylester-5-eth.ylester kyseliny
2.6- dimethyl-.4- (2,3-dichlorfenyl) -
| -l,4-dihydropyrldin-3,5- | |
| -dikarboxylové | 2,0 g |
| sacharin | -0,6 g |
| cukr | .30,0 g |
| glycerol | 5,0 g |
| aromatizační přísada | ,0,1 g |
| ethanol 96% | 10,0 g |
| destilovaná voda do | 1Q0;O .ml |
Cukr, sacharin a účinná látka byly rozpuštěny v 60 g teplé destilované vody. Po ochlazení byl přidán glycerol .a roztok ,a..comatizačních .činidel rozpuštěných v .ethano241038 lu. Směs byla potom'doplněna destilovanou vodou do 100 ml.
Biologické zkoušky
Antihypertenzní účinek sloučeniny byl zkoušen na bdělých volně pohyblivých spontánně hypertenzních krysách (SHK) kmene Okamoto. Zvířata byla připravena předchozí implantací katetru zavedeného do obdcxinální aorty femorální arterií. Střední tepenný krevní tlak (STKT) a srdeční frekvence byly kontinuálně hodnoceny. Po dvouhodinové kontrole byla zkoušená sloučenina podána orální intubací ve dvouhodinových intervalech, suspendované v roztoku methocelu (5 ml/kg tělesné hmotnosti). Kumulované dávky byly 1, 5 a 24 ,umol na kg tělesné hmotnosti. Antihypertenzní reakce, tj. snížení krevního tlaku Jednotlivá dávkou, bylo vyjádřeno v procentech počáteční kontroly hladiny krevního tlaku a vyneseno proti dávce na logaritmické stupnici. Dávka, která by měla poskytovat 20% snížení krevního tlaku, byla potom stanovena interpolací. Výsledky jsou uvedeny v tabulce následující na konci textu.
Specifický účinek na relaxaci hladkého svalstva byl hodnocen následujícím způsobem: preparát izolované portální vény krys kmene Wistar byl umístěn v lázni pro orgán, spolu s elektricky stimulovaným isolovaným papilárním preparátem srdečního svalu téhož zvířete. Byly hodnoceny; integrovaná kontrakční aktivita hladkého svalu portální vény a maximální síla kontrakce papilárního myokardiálního preparátu. Příslušné aktivity během třicetiminutového kontrolního období byly vzaty jako 100 % a následující aktivity pod vlivem sledované látky byly vyjádřeny procentuálně. Látka byla podávána v lOminutových intervalech a rozsah vasodilatace (—log EDso portální vény) a mykokardiální deprese (—log EDso papilárního svalu) byly stanoveny interpolací vztahu koncentrace — účinek, stanoveného v každém pokusu. Hodnota „separace“ jednotlivé sloučeniny, byla stanovena průměrováním rozdílu mezi —log EDso v pokusech. Logaritmická separační hodnota byla vyjádřena numericky a uvedena v následující tabulce.
Sloučenina podle vynálezu byla porovnána s Nifedipinem [3,5-dimethylester kyseliny 2,6-dimethy 1-4-(2-nitrof enyl )-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové).
Tabulka
Sloučenina Krysy se spontánní hypertenzí Poměr srdce vask.
EDso μΐηοΐ/kg těl. hmotnosti podle příkladu 1 Nifedipin
Claims (1)
- PŘEDMÉTZpůsob výroby 3-methyl-5-ethylesteru kyseliny 2,6-dimethy 1-4- (2,3-dichlorf enyl )-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové vzorce I vyznačující se tím, že se uvádí do reakce sloučenina vzorce IV vynalezu
se sloučeninami obecných vzorců V a III O OR5 / c- / -CHz—C Z HsC O (V) HzN O '\ z C= =CH—C / \ H.;C OR6 (III) ve kterých R5 znamená methyl nebo ethyl a Rs znamená methyl nebo ethyl, s výhradou, že R6 znamená methyl, zname- ná-li R5 ethyl, a Rs znamená ethyl, zname- ná-li Rs methyl, přičemž použijí-li se dvě sloučeniny obecného vzorce V, kde R5 znamená methyl a ethyl, reakce se provádí v přítomnosti amoniaku.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE7807404A SE429652B (sv) | 1978-06-30 | 1978-06-30 | 2.6-dimetyl-4-(2.3-diklorfenyl)-1.4-dihydropyridin-3.5-dikarboxylsyra-3-metylester-5-etylester |
| CS794585A CS241021B2 (en) | 1978-06-30 | 1979-06-29 | Method of 2,6-dimethyl-4-(i8o-dichlorophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxyl acid's 3-methyl-5-ethylester production |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS918182A2 CS918182A2 (en) | 1985-06-13 |
| CS241038B2 true CS241038B2 (cs) | 1986-03-13 |
Family
ID=25746023
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS829181A CS241038B2 (cs) | 1978-06-30 | 1979-06-29 | Způsob výroby 3-methyl-5-ethylesteru kyseliny 2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlorfenyl)-l,4-dihydropyridin-3,S- -dikarboxylové |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS241038B2 (cs) |
-
1979
- 1979-06-29 CS CS829181A patent/CS241038B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS918182A2 (en) | 1985-06-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0007293B1 (en) | 2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlorophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl ester-5-ethyl ester having hypotensive properties, process for its preparation and pharmaceutical preparations containing it | |
| DK171708B1 (da) | Benzensulfonatsaltet af amlodipin og farmaceutiske præparater indeholdende dette | |
| RU2241701C1 (ru) | Камзилат амлодипина, способ его получения и фармацевтическая композиция на его основе | |
| PL173725B1 (pl) | Sól 5-[4-[2-(N-metylo-N-(2-pirydylo)amino)etoksy] benzylo]tiazolidyno-2,4-dionu z kwasem maleinowym oraz sposób wytwarzania soli 5-[4-[2-(N-metylo-N-(2-pirydylo)amino)etoksy] benzylo] tiazolidyno-2,4-dionu z kwasem maleinowym | |
| EP0031801A2 (en) | 6-Substituted 4-(2',3'-dichlorophenyl)-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid diesters having hypotensive properties as well as process for their preparation and pharmaceutical preparations containing same | |
| SK2842003A3 (en) | A solid unit dosage form comprising citalopram, crystals of a pharmaceutical acceptable salt of citalopram and method for the manufacture of said crystals | |
| CN101525314B (zh) | 二氢吡啶类钙拮抗剂化合物及其制备方法与医药用途 | |
| RU2330843C2 (ru) | Амлодипина гентизат и способ его получения | |
| CS241038B2 (cs) | Způsob výroby 3-methyl-5-ethylesteru kyseliny 2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlorfenyl)-l,4-dihydropyridin-3,S- -dikarboxylové | |
| KR900006116B1 (ko) | 신규 디히드로피리딘의 제조 방법 | |
| EP0184841B1 (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing same | |
| EP0249174B1 (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing same | |
| CA1205471A (en) | Dihydropyridines | |
| RU2192416C2 (ru) | Способ кристаллизации гидрохлорида 1-[2-(2-нафтил)этил]-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина, полученные кристаллические формы и фармацевтическая композиция | |
| CS208734B2 (en) | Method of making the new amines | |
| JPS5852286A (ja) | 新規なジヒドロピリジン化合物 | |
| SE442298B (sv) | 2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylsyra-3-metylester-5-etylester i optisk aktiv form | |
| NO167455B (no) | Mellomprodukter |