SE442298B - 2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylsyra-3-metylester-5-etylester i optisk aktiv form - Google Patents

2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylsyra-3-metylester-5-etylester i optisk aktiv form

Info

Publication number
SE442298B
SE442298B SE8303617A SE8303617A SE442298B SE 442298 B SE442298 B SE 442298B SE 8303617 A SE8303617 A SE 8303617A SE 8303617 A SE8303617 A SE 8303617A SE 442298 B SE442298 B SE 442298B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
compound
dimethyl
formula
optically active
active form
Prior art date
Application number
SE8303617A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8303617D0 (sv
SE8303617L (sv
Inventor
P B Berntsson
S A I Carlsson
J O Gaarder
B R Ljung
Original Assignee
Haessle Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE7807404A external-priority patent/SE429652B/sv
Application filed by Haessle Ab filed Critical Haessle Ab
Priority to SE8303617A priority Critical patent/SE442298B/sv
Publication of SE8303617D0 publication Critical patent/SE8303617D0/sv
Publication of SE8303617L publication Critical patent/SE8303617L/sv
Publication of SE442298B publication Critical patent/SE442298B/sv

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

85Û36l7= 8 med den glattmuskelrelaxerande effekten. I vissa fall har de vaso- dilaterande effekterna också haft en negativ effekt på hjärtats kontraktilitet. 5 Det framgår därav att utvecklingen av specifika glattmuskelrelaxe- rande medel som saknar sidoeffekter kan erbjuda en terapeutisk fördel i arteriell hypertension och för behandling av ischemisk hjärtsjukdom och av akut sviktande hjärta. Vidare kan sådana medel också vara användbara i behandling av andra tillstånd med förhöjd 70 aktivering av inälvsglattmuskulaturen.
Det har nu överraskande visat sig att föreningen enligt formel 1 5 . l ššš//¿\ H Ü <1 > H3C00C]i I COOCZHS »A \ 20 H3C T CH3 H besitter en specifik muskelrelaxerande effekt som relaterar till det perifera vaskulära systemet varvid föreningen saknar sidoeffekter. 25 Substansen är avsedd att administreras oralt eller parenteralt för akut eller kronisk behandling av ovan nämnda kardiovaskulära sjukdomstillstånd.
Den nya föreningens biologiska effekter har testats och de olika 30 tester som genomförts kommer att visas och förklaras nedan.
Den nya föreningen erhålles enligt i och för sig kända metoder. 35 fi* "ë-.fïfi u vrf w; ._.~._ Ãàiï -__; ra . _ e» aß-der, ah :g 10 15 25 30 8303617-8 Sâïunda, al) reageras en förening enligt formeï Ila CI C1 (Ile) : EH H3CfiCfi0CH3 0 0 med en förening med formeï Illa "H2~\\ <¿;n _c=cH-c I/ (1IIa) CH OC H 3 2 5 för att ge en förening enligt formeï I, elïer az) reageras en förening enïigt forma] 11b í:j:\Tí/c1 V \\}f/l\t1 ÉH I H3c%-c-fioc2H5 (IIb} 0 0 med en förening enïigt formeï IIIb NH *\ 2\\\ ,«/ C=CH-C (IIID) CH OCH 3 3 till biïdning av en förening enïigt formeï 1; eïïer <1 :av fw v.,,',.__:r__,¿ ' =$Ä...š.-. a; fr' Poem f; 'un 850561748 bï) reageras en förening enligt formel IV 1 5 _\*c1 c\_g H/ \D i 10 med föreningarna enligt formlerna Va och Illa - o\\ / 0013 c-cH -c (v ) X 2 § a m3 o is NH¿\ /ocznâ c=cH-c (111a) \ m3/ \' o 20 till bildning av en förening enligt formel I, eller b2) reageras en förening enligt formel IV ovan med föreningarna enligt formlerna Vb och Vlb 25 0% /ocznß _ c-cH2-c\ (vn) cn3/ o NHÄ nens, 30 \c=cH-c (m) cH3 \“o till bildning av en förening enligt formel I; eller šeeïf; Qïfifïzlrxfïf l0 l5 20 25 30 35 8503617-8 5 c1) reageras en förening enligt formel [Ia med en förening enligt formel VIa // O C-CH2-C// (VIG) 3 °2"s o \ cH i närvaro av ammoniak till bildning av en förening enligt formeln I, eller c2) reageras en förening enligt formel Ilb med en förening enligt formel VIb o¿_ ,,o 'fc-cnz-c' (v1b) CH // \ocH 3 3 i närvaro av ammoniak, till bildning av en förening enligt formeln I; eller dl en förening enligt formel IV ovan reageras med föreningarna enligt Formlerna Va och Vb ovan i närvaro av ammoniak, till bild- ning av en förening enligt formeln I.
Uppfinningen avser också varje utföringsform av förfarandet enligt vilket man utgår från en förening som erhållits som en mellanprodukt i något förfarandesteg och man genomför det felande processteget eller man avbryter processen i något steg eller vid vilket man bildar ett utgångsmaterial under reaktionsbetingelserna eller vid vilket en reaktionskomponent, möjligen i form av dess salt, är närvarande.
Den nya föreningen kan beroende på valet av utgångsmaterial och förfarande föreligga som optiska antipoder eller racemat. 85Û36l 7-8 ID l5 20 25 30 35 Isomerblandningen som erhålles kan beroende på fysikalisk-kemiska skillnader hos komponenten separeras i de tvâ stereoisomera rena antipoderna exempelvis medelst kromatografi och/eller fraktionerad kristallisation.
Det erhållna racematet kan separeras enligt kända metoder exempelvis medelst rekristallisation ur ett optiskt aktivt lösningsmedel, medelst mikroorganismer, eller medelst en reaktion med optiskt aktiva syror som bildar salter utav föreningen och separering av de sålunda erhållna salterna, exempelvis medelst olika löslighet av de diastereomera salterna från vilka antipoderna kan frigöras genom påverkan av ett lämpligt medel. Lämpliga användbara optiskt aktiva syror är exempelvis L- och D-formerna av vinsyra, di-o-tolyl- vinsyra, äppelsyra, mandelsyra, kamfersulfonsyra eller kinasyra.
Företrädesvis isoleras den mer aktiva delen av de två antipoderna.
Utgängsmaterialen är kända eller om de är nya kan erhållas enligt i och för sig kända förfaranden.
Vid klinisk användning administreras föreningen enligt uppfinningen vanligtvis oralt, rektalt eller medelst injektion i form av en farmaceutisk beredning, vilken innehåller den aktiva komponenten som fri bas i kombination med en farmaceutiskt acceptabel bärare.
Med den nya föreningen enligt uppfinningen avses den fria aminbasen oavsett om föreningen är generellt eller specifikt beskriven, såsom i exemplen vari uttryck kan förekomma som icke helt anger detta.
Bäraren kan vara en fast, halvfast eller flytande spädningsmedel eller en kapsel. Dessa farmaceutiska beredningar är ett ytterligare ändamål med uppfinningen. Vanligtvis är mängden aktiv förening mellan 0.l och 99 viktprocent av beredningen, lämpligen mellan 0.5 och 20 viktprocent i beredningar för injektion och mellan 2 och 50 viktprocent i beredningar för oral administrering. 10 15 20 25 Exempel 2 (metod cï, c 8303617-8 7 Den dagliga dosen av aktiv substans varierar och är beroende på typen av administrering men som en allmän regel är den 100 till l000 mg/dag av aktiv substans vid peroral administrering och 5 till 1000 mg/dag vid intravenös administrering.
Följande illustrerar principen och anpassningen av uppfinningen emellertid utan att vara begränsad därtill. Temperaturer är givna i °C. l 2) Exempel l (metod a , a Framställning av 2,6 -dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-l,4~di- bxeteexciéín:êtâ:dítetëeaxl§xta:ë:de§x1e§ter:â:et11e§ter_ 2,87 g 2,3-diklorbensylidenacetylättiksyrametylester och l,3 g 3-aminokrotonsyra etylester löstes i l0 ml tertiär butanol. Reak- tionsblandningen tilläts stå vid rumstemperatur under 4 dagar, varefter tertiärbutanolen avdunstades och återstoden löstes och rördes med en mindre mängd isopropyleter, varvid föreningen kri- stalliserade. Efter rekristallisation ur isopropyleter erhölls ren 2,6~dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxyl- syra-3-metylester-5-etylester. Smp. l45°C. Utbyte 75%. 2) 5,74 g 2,3-diklorbensylidenacetylättiksyra metylester, 2,6 g etyl- acetoacetat och 2,8 ml konc. NH3 löstes i 25 ml tert. butanol.
Reaktionsblandningen tilläts stå i rumstemperatur under 5 dagar, varpå den tertiära butanolen avdunstades och återstoden löstes i isopropyleter. Efter avkylning kristalliserade föreningen och efter rekristallisation ur isopropyleter erhöils ren 2,6-dimetyl-4- (2,3-diklorfenyl)~l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylsyra-3-metylester- -5-etylester. Smp. l45°C. Utbyte 591. ssn3617~ß l0 l5 20 30 " Utbyte 22%. Enantiomerisk renhet >98%.
Exempel 3 Besfüvsfifls. svfeflsmisß å-â-ëieeïvl-ß-Lëtdí*Pïfsflxll-l-é-fliflyäre- evtiëiß-êé-eißflibexxlåvffckmsfxl25:e: 20,0 g racemisk 2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-l,4-dihydropyridin- -3,5-dikarboxylsyra-3-metylester och 22,0 g brucin.löstes i 750 ml metanol. Efter justering av volymen till 300 ml genom evaporering tilläts blandningen stå vid rumstemperatur över natten. De erhållna kristallerna uppsamlades genom filtrering och omkristalliserades två gånger ur metanol. Det så erhållna brucinsaltet behandlades med l N natriumhydroxid och vattenfasen tvättades tre gånger med diklormetan. Surgörning med utspädd saltsyra gav (-) 2,6-dimetyl-4-(2,3- -diklorfenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylsyra-3-metylester.
Moderluten från den ursprungliga kristallisationen koncentrerades genom indunstning och upparbetades på samma sätt som beskrivits ovan varvid erhölls (+)2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxyl- syra~3-metylester. Utbyte 42%. Enantiomerisk renhet 90%.
Erë-'flëtëllflífls ett?aš-šimeívl-5-í2¿3;di' 13¿5ldÃkE“É9šYl5X'É'§'ÉèÉY1eåtÉ'l5leÉYleÉtÉr Till 4,3 g (-)2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5- -dikarboxylsyra-3-metylester och 4,1 g tetrabutylammoniumvätesulfat i l2 ml 2 N natriumhydroxid sattes 2,3 g jodetan i 12 ml diklormetan.
Blandningen återloppskokades i 30 minuter under omrörning, den organiska fasen frânskildes, torkades och indunstades. Aterstoden behandlades med eter och den utfällda tetrabutylammoniumjodided filtrerades ifrån. Indunstning av filtratet och omkristallisation ur diisopropyleter gav (-)2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-di- karboxylsyra~3-metylester-5-etylester. Smältpunkt l44°. Utbyte 86%. [alågö -50,1 (c=2,0, metanol). v i e ' - oea Qflëtígïï l0 20 25 30 35 8303617-8 Biologiska försök Den antihypertensiva effekten hos föreningen testades på medvetna, ohämmade spontanhypertensiva råttor (SHR) av Okamoto-stammen.
Djuren hade preparerats genom tidigare inplantation av inlagda katetrar i kroppsaortan via femoralartären. Medelartärblodtrycket (MABP) och hjärthastigheten mättes kontinuerligt. Efter en 2 timmars kontrollperiod administrerades den förening som skulle studeras genom oral intubering med 2-timmarsintervaller suspenderad i meto- cel-lösning (5 ml/kg kroppsvikt). De kumulerade doserna var l, 5 och 25 umol/kg kroppsvikt. Det antihypertensiva svaret, d v s reduktionen av BP vid varje dos uttrycktes som en procent av det initiala kontroll-BP-värdet och avsattes mot dosen på en logarit- misk skala. Den dos som skulle ge §Q_prgcentsKreduktion_av BP bestämdes sedan genom interpolering. Resultaten visas i tabell l.
Specificiteten mot glattmuskelrelaxation undersöktes som följer: s ifnïëv 'W g s Den isolerade portalvenspreparationen från Nistar-råttor monterades i ett organbad tillsammans med en stimulerad, isolerad papillar- hjärtmuskelpreparation från samma djur. Den integrerade kontraktili- tetsaktiviteten hos portalvensglattmuskel och toppkraftsamplituden hos papillära, myokardiella preparationen avlästes. De respektive aktiviteterna under en 30 minuters kontrollperiod angavs som l002 och de uppkomna aktiviteterna under påverkan av ett medel som skulle studeras uttrycktes som procent därav. Medlet administrerades med lO minuters intervaller och potensen för vasodilatation (-log ED50 för portalvenen) och den för myokardiell depression (-log ED50 för papillarmuskeln) bestämdes genom interpolering ur det koncentration-effektförhâllande som bestämts i varje experiment.
Ett “separations"-värde erhölls för varje förening genom att ta medelvärdena för skillnaderna av -log ED50-värdena för vasodilatation respektive myokardiell depression som erhållits i experimenten.
Detta logaritmiska separationstal omsattes i numerisk form och infördes i tabell l. ,,¿.«_vf' ,a«s1%¿ . ,. f; -f ' Û u: se” *' __...._-._...,._.,..._... .._.._...-.-....-- - -- 8303617-8 10 Föreningen enligt uppfinningen jämfördes med Nifedipin {2,6-dimety1- -4-(2-nitrofenyï)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxy1syra~3,5-dimety1- esterl. 5 Tabeïï 1 _ Förening SHR EDSÛ Kvot 10 enligt Ex. pmol/kg hjärta kärï kroppsvikt 1 4 98 15 Nifedipin 5 15 i Penn QfiALaTY

Claims (1)

  1. 8303617-8 Patentkïgy Föreningen med formeln s H co 1 m 3 oc use 15 i optiskt aktiv form. POOR Qïíïxhïfiffßf
SE8303617A 1978-06-30 1983-06-23 2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylsyra-3-metylester-5-etylester i optisk aktiv form SE442298B (sv)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8303617A SE442298B (sv) 1978-06-30 1983-06-23 2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylsyra-3-metylester-5-etylester i optisk aktiv form

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE7807404A SE429652B (sv) 1978-06-30 1978-06-30 2.6-dimetyl-4-(2.3-diklorfenyl)-1.4-dihydropyridin-3.5-dikarboxylsyra-3-metylester-5-etylester
SE8303617A SE442298B (sv) 1978-06-30 1983-06-23 2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylsyra-3-metylester-5-etylester i optisk aktiv form

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE8303617D0 SE8303617D0 (sv) 1983-06-23
SE8303617L SE8303617L (sv) 1983-06-23
SE442298B true SE442298B (sv) 1985-12-16

Family

ID=26657073

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8303617A SE442298B (sv) 1978-06-30 1983-06-23 2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylsyra-3-metylester-5-etylester i optisk aktiv form

Country Status (1)

Country Link
SE (1) SE442298B (sv)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2200631A (en) * 1986-12-22 1988-08-10 Syntex Lab Resolution of 1,4-dihydropyridine derivatives

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2200631A (en) * 1986-12-22 1988-08-10 Syntex Lab Resolution of 1,4-dihydropyridine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
SE8303617D0 (sv) 1983-06-23
SE8303617L (sv) 1983-06-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI70573B (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 2,6-dimetyl-4-2,3-diklorfenyl-1,4-dihydro- pyridin-3,5-dikarboxsylsyra-3-metylester-5-etylester
US4220649A (en) 1,4-Dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester derivatives
EP0126094B1 (fr) Nouveaux esters de 1,4-dihydropyridines et leurs procedes de preparation et medicaments contenant lesdits esters
HU194171B (en) Process for preparing asymmetric diesters of 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridine-3,5-dicarboxylic acid and pharmaceuticals comprising such compounds
FR2562892A1 (fr) Nouveaux dihydropyridinyldicarboxylates amides et esters, utilisation de ces composes comme medicament, compositions pharmaceutiques comprenant de tels composes et procede pour la preparation de tels composes
PT726894E (pt) Di-hidropiridinas de curta actividade
RU2036922C1 (ru) Производные 1,4-дигидропиридина или их гидрохлориды, обладающие антагонистическими свойствами по отношению к ионам кальция
BE898024A (fr) Derives de 1,4-dihydropyridine et compositions pharmaceutiques a action vasodilatatrice les contenant.
EP0562936A1 (fr) Imidazolines N-substituées par un groupement biphénylméthyle, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
EP0141222A1 (en) Dihydropyridine-5-phosphonic acid cyclic ester
FR2596051A1 (fr) Nouveaux derives de la purine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
SE442298B (sv) 2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylsyra-3-metylester-5-etylester i optisk aktiv form
CA2010989A1 (fr) Derives benzoxazolinoniques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JPS62174050A (ja) ３−アミノカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−５−カルボン酸誘導体、その製法および医薬組成物
EP0240398A1 (fr) Dérivés dissymétriques de l&#39;acide 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique, procédés de préparation et utilisation en thérapeutique
US4512994A (en) Long-acting theophylline in medicinal form
CA1205471A (en) Dihydropyridines
JP2001501627A (ja) 新規ペンタエリスリトール誘導体、その製造方法および使用ならびにその合成のための中間体
EP0095450A2 (en) Processes for preparing therapeutically active dihydropyridines and intermediates for the processes
EP0000452A1 (fr) Dérivés d&#39;oxadiazole-1,2,4, leur préparation et leur application en thérapeutique.
EP0220917B1 (en) 1,4-dihydropyridine pharmaceutical derivatives and their salts, and the preparation thereof
JPH0699458B2 (ja) ジヒドロピリジン−５−ホスホン酸環状エステル類
CZ99394A3 (en) 2,6-disubstituted 4-quinolinyl-dihydropyridines, process of their preparation , medicaments containing said substances, process of their preparation and the use of said compounds
RU2043341C1 (ru) Этиловый и 3-(n,n-диметиламино)-2,2-диметилпропиловый диэфир 2,5-диметил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты гидрохлорид, обладающий пролонгированным антигипертензивным эффектом
EP0280239B1 (en) 1,4-dihydropyridine derivatives, production and use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
NAL Patent in force

Ref document number: 8303617-8

Format of ref document f/p: F

NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8303617-8

Format of ref document f/p: F