SE442298B

SE442298B - 2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylsyra-3-metylester-5-etylester i optisk aktiv form

Info

Publication number: SE442298B
Application number: SE8303617A
Authority: SE
Inventors: P B Berntsson; S A I Carlsson; J O Gaarder; B R Ljung
Original assignee: Haessle Ab
Priority date: 1978-06-30
Filing date: 1983-06-23
Publication date: 1985-12-16
Also published as: SE8303617D0; SE8303617L

Description

85Û36l7= 8 med den glattmuskelrelaxerande effekten. I vissa fall har de vaso- dilaterande effekterna också haft en negativ effekt på hjärtats kontraktilitet. 5 Det framgår därav att utvecklingen av specifika glattmuskelrelaxe- rande medel som saknar sidoeffekter kan erbjuda en terapeutisk fördel i arteriell hypertension och för behandling av ischemisk hjärtsjukdom och av akut sviktande hjärta. Vidare kan sådana medel också vara användbara i behandling av andra tillstånd med förhöjd 70 aktivering av inälvsglattmuskulaturen.

Det har nu överraskande visat sig att föreningen enligt formel 1 5 . l ššš//¿\ H Ü <1 > H3C00C]i I COOCZHS »A \ 20 H3C T CH3 H besitter en specifik muskelrelaxerande effekt som relaterar till det perifera vaskulära systemet varvid föreningen saknar sidoeffekter. 25 Substansen är avsedd att administreras oralt eller parenteralt för akut eller kronisk behandling av ovan nämnda kardiovaskulära sjukdomstillstånd.

Den nya föreningens biologiska effekter har testats och de olika 30 tester som genomförts kommer att visas och förklaras nedan.

Den nya föreningen erhålles enligt i och för sig kända metoder. 35 fi* "ë-.fïﬁ u vrf w; ._.~._ Ãàiï -__; ra . _ e» aß-der, ah :g 10 15 25 30 8303617-8 Sâïunda, al) reageras en förening enligt formeï Ila CI C1 (Ile) : EH H3CﬁCﬁ0CH3 0 0 med en förening med formeï Illa "H2~\\ <¿;n _c=cH-c I/ (1IIa) CH OC H 3 2 5 för att ge en förening enligt formeï I, elïer az) reageras en förening enïigt forma] 11b í:j:\Tí/c1 V \\}f/l\t1 ÉH I H3c%-c-ﬁoc2H5 (IIb} 0 0 med en förening enïigt formeï IIIb NH *\ 2\\\ ,«/ C=CH-C (IIID) CH OCH 3 3 till biïdning av en förening enïigt formeï 1; eïïer <1 :av fw v.,,',.__:r__,¿ ' =$Ä...š.-. a; fr' Poem f; 'un 850561748 bï) reageras en förening enligt formel IV 1 5 _\*c1 c\_g H/ \D i 10 med föreningarna enligt formlerna Va och Illa - o\\ / 0013 c-cH -c (v ) X 2 § a m3 o is NH¿\ /ocznâ c=cH-c (111a) \ m3/ \' o 20 till bildning av en förening enligt formel I, eller b2) reageras en förening enligt formel IV ovan med föreningarna enligt formlerna Vb och Vlb 25 0% /ocznß _ c-cH2-c\ (vn) cn3/ o NHÄ nens, 30 \c=cH-c (m) cH3 \“o till bildning av en förening enligt formel I; eller šeeïf; Qïﬁfïzlrxfïf l0 l5 20 25 30 35 8503617-8 5 c1) reageras en förening enligt formel [Ia med en förening enligt formel VIa // O C-CH2-C// (VIG) 3 °2"s o \ cH i närvaro av ammoniak till bildning av en förening enligt formeln I, eller c2) reageras en förening enligt formel Ilb med en förening enligt formel VIb o¿_ ,,o 'fc-cnz-c' (v1b) CH // \ocH 3 3 i närvaro av ammoniak, till bildning av en förening enligt formeln I; eller dl en förening enligt formel IV ovan reageras med föreningarna enligt Formlerna Va och Vb ovan i närvaro av ammoniak, till bild- ning av en förening enligt formeln I.

Uppfinningen avser också varje utföringsform av förfarandet enligt vilket man utgår från en förening som erhållits som en mellanprodukt i något förfarandesteg och man genomför det felande processteget eller man avbryter processen i något steg eller vid vilket man bildar ett utgångsmaterial under reaktionsbetingelserna eller vid vilket en reaktionskomponent, möjligen i form av dess salt, är närvarande.

Den nya föreningen kan beroende på valet av utgångsmaterial och förfarande föreligga som optiska antipoder eller racemat. 85Û36l 7-8 ID l5 20 25 30 35 Isomerblandningen som erhålles kan beroende på fysikalisk-kemiska skillnader hos komponenten separeras i de tvâ stereoisomera rena antipoderna exempelvis medelst kromatografi och/eller fraktionerad kristallisation.

Det erhållna racematet kan separeras enligt kända metoder exempelvis medelst rekristallisation ur ett optiskt aktivt lösningsmedel, medelst mikroorganismer, eller medelst en reaktion med optiskt aktiva syror som bildar salter utav föreningen och separering av de sålunda erhållna salterna, exempelvis medelst olika löslighet av de diastereomera salterna från vilka antipoderna kan frigöras genom påverkan av ett lämpligt medel. Lämpliga användbara optiskt aktiva syror är exempelvis L- och D-formerna av vinsyra, di-o-tolyl- vinsyra, äppelsyra, mandelsyra, kamfersulfonsyra eller kinasyra.

Företrädesvis isoleras den mer aktiva delen av de två antipoderna.

Utgängsmaterialen är kända eller om de är nya kan erhållas enligt i och för sig kända förfaranden.

Vid klinisk användning administreras föreningen enligt uppfinningen vanligtvis oralt, rektalt eller medelst injektion i form av en farmaceutisk beredning, vilken innehåller den aktiva komponenten som fri bas i kombination med en farmaceutiskt acceptabel bärare.

Med den nya föreningen enligt uppfinningen avses den fria aminbasen oavsett om föreningen är generellt eller specifikt beskriven, såsom i exemplen vari uttryck kan förekomma som icke helt anger detta.

Bäraren kan vara en fast, halvfast eller flytande spädningsmedel eller en kapsel. Dessa farmaceutiska beredningar är ett ytterligare ändamål med uppfinningen. Vanligtvis är mängden aktiv förening mellan 0.l och 99 viktprocent av beredningen, lämpligen mellan 0.5 och 20 viktprocent i beredningar för injektion och mellan 2 och 50 viktprocent i beredningar för oral administrering. 10 15 20 25 Exempel 2 (metod cï, c 8303617-8 7 Den dagliga dosen av aktiv substans varierar och är beroende på typen av administrering men som en allmän regel är den 100 till l000 mg/dag av aktiv substans vid peroral administrering och 5 till 1000 mg/dag vid intravenös administrering.

Följande illustrerar principen och anpassningen av uppfinningen emellertid utan att vara begränsad därtill. Temperaturer är givna i °C. l 2) Exempel l (metod a , a Framställning av 2,6 -dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-l,4~di- bxeteexciéín:êtâ:dítetëeaxl§xta:ë:de§x1e§ter:â:et11e§ter_ 2,87 g 2,3-diklorbensylidenacetylättiksyrametylester och l,3 g 3-aminokrotonsyra etylester löstes i l0 ml tertiär butanol. Reak- tionsblandningen tilläts stå vid rumstemperatur under 4 dagar, varefter tertiärbutanolen avdunstades och återstoden löstes och rördes med en mindre mängd isopropyleter, varvid föreningen kri- stalliserade. Efter rekristallisation ur isopropyleter erhölls ren 2,6~dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxyl- syra-3-metylester-5-etylester. Smp. l45°C. Utbyte 75%. 2) 5,74 g 2,3-diklorbensylidenacetylättiksyra metylester, 2,6 g etyl- acetoacetat och 2,8 ml konc. NH3 löstes i 25 ml tert. butanol.

Reaktionsblandningen tilläts stå i rumstemperatur under 5 dagar, varpå den tertiära butanolen avdunstades och återstoden löstes i isopropyleter. Efter avkylning kristalliserade föreningen och efter rekristallisation ur isopropyleter erhöils ren 2,6-dimetyl-4- (2,3-diklorfenyl)~l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylsyra-3-metylester- -5-etylester. Smp. l45°C. Utbyte 591. ssn3617~ß l0 l5 20 30 " Utbyte 22%. Enantiomerisk renhet >98%.

Exempel 3 Besfüvsfiﬂs. svfeﬂsmisß å-â-ëieeïvl-ß-Lëtdí*Pïfsﬂxll-l-é-ﬂiﬂyäre- evtiëiß-êé-eißﬂibexxlåvffckmsfxl25:e: 20,0 g racemisk 2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-l,4-dihydropyridin- -3,5-dikarboxylsyra-3-metylester och 22,0 g brucin.löstes i 750 ml metanol. Efter justering av volymen till 300 ml genom evaporering tilläts blandningen stå vid rumstemperatur över natten. De erhållna kristallerna uppsamlades genom filtrering och omkristalliserades två gånger ur metanol. Det så erhållna brucinsaltet behandlades med l N natriumhydroxid och vattenfasen tvättades tre gånger med diklormetan. Surgörning med utspädd saltsyra gav (-) 2,6-dimetyl-4-(2,3- -diklorfenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylsyra-3-metylester.

Moderluten från den ursprungliga kristallisationen koncentrerades genom indunstning och upparbetades på samma sätt som beskrivits ovan varvid erhölls (+)2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxyl- syra~3-metylester. Utbyte 42%. Enantiomerisk renhet 90%.

Erë-'ﬂëtëllﬂíﬂs ett?aš-šimeívl-5-í2¿3;di' 13¿5ldÃkE“É9šYl5X'É'§'ÉèÉY1eåtÉ'l5leÉYleÉtÉr Till 4,3 g (-)2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5- -dikarboxylsyra-3-metylester och 4,1 g tetrabutylammoniumvätesulfat i l2 ml 2 N natriumhydroxid sattes 2,3 g jodetan i 12 ml diklormetan.

Blandningen återloppskokades i 30 minuter under omrörning, den organiska fasen frânskildes, torkades och indunstades. Aterstoden behandlades med eter och den utfällda tetrabutylammoniumjodided filtrerades ifrån. Indunstning av filtratet och omkristallisation ur diisopropyleter gav (-)2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-di- karboxylsyra~3-metylester-5-etylester. Smältpunkt l44°. Utbyte 86%. [alågö -50,1 (c=2,0, metanol). v i e ' - oea Qﬂëtígïï l0 20 25 30 35 8303617-8 Biologiska försök Den antihypertensiva effekten hos föreningen testades på medvetna, ohämmade spontanhypertensiva råttor (SHR) av Okamoto-stammen.

Djuren hade preparerats genom tidigare inplantation av inlagda katetrar i kroppsaortan via femoralartären. Medelartärblodtrycket (MABP) och hjärthastigheten mättes kontinuerligt. Efter en 2 timmars kontrollperiod administrerades den förening som skulle studeras genom oral intubering med 2-timmarsintervaller suspenderad i meto- cel-lösning (5 ml/kg kroppsvikt). De kumulerade doserna var l, 5 och 25 umol/kg kroppsvikt. Det antihypertensiva svaret, d v s reduktionen av BP vid varje dos uttrycktes som en procent av det initiala kontroll-BP-värdet och avsattes mot dosen på en logarit- misk skala. Den dos som skulle ge §Q_prgcentsKreduktion_av BP bestämdes sedan genom interpolering. Resultaten visas i tabell l.

Specificiteten mot glattmuskelrelaxation undersöktes som följer: s ifnïëv 'W g s Den isolerade portalvenspreparationen från Nistar-råttor monterades i ett organbad tillsammans med en stimulerad, isolerad papillar- hjärtmuskelpreparation från samma djur. Den integrerade kontraktili- tetsaktiviteten hos portalvensglattmuskel och toppkraftsamplituden hos papillära, myokardiella preparationen avlästes. De respektive aktiviteterna under en 30 minuters kontrollperiod angavs som l002 och de uppkomna aktiviteterna under påverkan av ett medel som skulle studeras uttrycktes som procent därav. Medlet administrerades med lO minuters intervaller och potensen för vasodilatation (-log ED50 för portalvenen) och den för myokardiell depression (-log ED50 för papillarmuskeln) bestämdes genom interpolering ur det koncentration-effektförhâllande som bestämts i varje experiment.

Ett “separations"-värde erhölls för varje förening genom att ta medelvärdena för skillnaderna av -log ED50-värdena för vasodilatation respektive myokardiell depression som erhållits i experimenten.

Detta logaritmiska separationstal omsattes i numerisk form och infördes i tabell l. ,,¿.«_vf' ,a«s1%¿ . ,. f; -f ' Û u: se” *' __...._-._...,._.,..._... .._.._...-.-....-- - -- 8303617-8 10 Föreningen enligt uppfinningen jämfördes med Nifedipin {2,6-dimety1- -4-(2-nitrofenyï)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxy1syra~3,5-dimety1- esterl. 5 Tabeïï 1 _ Förening SHR EDSÛ Kvot 10 enligt Ex. pmol/kg hjärta kärï kroppsvikt 1 4 98 15 Nifedipin 5 15 i Penn QﬁALaTY

Claims

8303617-8 Patentkïgy Föreningen med formeln s H co 1 m 3 oc use 15 i optiskt aktiv form. POOR Qïíïxhïﬁffßf