BE898024A

BE898024A - Derives de 1,4-dihydropyridine et compositions pharmaceutiques a action vasodilatatrice les contenant.

Info

Publication number: BE898024A
Application number: BE0/211728A
Authority: BE
Inventors: K Hatayama; A Nakazato; T Ogawa; J Sawada
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1982-04-22
Filing date: 1983-10-19
Publication date: 1984-04-19
Also published as: DE3370620D1; JPS635024B2; SE8305467L; SE8305467D0; JPS58185562A; US4472411A; AU1994183A; EP0092936A1; EP0092936B1; NL8303616A; SE440648B; AU565424B2

Abstract

Les composés ayant la formule (I) ou R est un groupe alkyleayant 1 à 4 atomes de carbone ou nitratoalkyle ayant 2 ou 3 atomes de carbone, et R' est un groupe nitratoalkyle ayant 2 ou 3 atomes de carbone, sont utiles comme agents thérapeutiques pour des troubles cardiovasculaires, tels que les maladies des artères coronaires, les maladies des artères cérébrales, l'hypertension et analogues

Description


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  Pour : Dérivés de 1, 4-Dihydropyridine et Compositions pharmaceutiques à action vasodilatatrice les contenant. 

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  DERIVES DE 1,   4-DIHYDROPYRIDINE   ET COMPOSITIONS   PHARMACEUTI-     QUES   A ACTION VASODILATATRICE LES CONTENANT
La présente invention se rapporte à de nouveaux esters nitratoalkyliques d'acide 1,   4-dihydropyridinedicar-   boxylique qui ont une activité vasodilatatrice élevée et soutenue quand on les administre par voie orale,   parentéra-   le, rectale ou topique. En particulier, les structures des composés à action vasodilatatrice de la présente invention sont caractérisées par le fait qu'elles ont un ou deux esters nitratoalkyliques en position 3 et/ou 5 de la 1,4-dihydropyridine. 



   Les composés de la présente invention sont représentés par la formule : 
 EMI2.1 
 

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 EMI3.1 
 où R est un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ou nitratoalkylique ayant 2 ou 3 atomes de carbone, et R' est un groupe nitratoalkyle ayant 2 ou 3 atomes de carbone. 



   La présente invention se rapporte aussi à un procédé pour traiter des troubles cardiovasculaires chez un mammifère, consistant à administrer à ce mammifère une quantité, pharmaceutiquement efficace d'un composé de formule I,   L'expression"groupe   alkyle ayant 1 à 4 atomes de   carbone" se réfère à un   groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée, tel que le groupe méthyle, éthyle, n-propyle, 
 EMI3.2 
 isopropyle, n-butyle ou isobutyle. L'expression"groupe nitratoalkyle ayant 2 ou 3 atomes de carbone"se à un groupe tel que le groupe nitrato   (-ON02) soit fixé à   n'importe quel atome de carbone disponible du groupe alkyle, tel que le groupe éthyle, n-propyle ou isopropyle. 



   Des composés préférés de formule I sont ceux où R et R', qui peuvent être les mêmes ou différents, sont chacun un groupe nitratoalkyle ayant 2 ou 3 atomes de carbone, et le groupe nitro est à la position 2 ou 3 du noyau phényle,
Le   composé   de formule I peut être préparé comme suit : un mélange d'un nitrobenzaldéhyde ayant la formule : 
 EMI3.3 
 d'un composé de formule
CH3COCH2COOR'III où R'est comme défini ci-dessus, et d'un ester d'acide 3-   aminocrotonigue   de formule : 
 EMI3.4 
 où R est comme défini ci-dessus, est dissous dans un solvant organique ou dans l'eau, et puis chauffe au reflux pendant quelques heures pour donner le composé de formu- 

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 le I. 



   Des exemples du solvant organique sont   l'ethanol,   l'alcool isopropylique, le dioxane, le tétrahydrofurane, le benzène, la   dimêthylformamide,   l'acétonitrile et le xylène. 



   A titre de variante, le composé de formule II est mis à réagir avec le composé de formule III dans le solvant organique décrit ci-dessus ou dans l'eau en présence d'un catalyseur basique à   0 1100C   pendant quelques heures, et l'ester résultant de formule ; 
 EMI4.1 
 où R'est comme défini ci-dessus, est alors mis à réagir avec le composé de formule IV à une température de 50--   100 C,   de préférence   80-90 C   pour donner le composé de formule I. 



   Des exemples du catalyseur basique sont des amines secondaires (par exemple la   pipérazine,   la morpholine et la diéthylamine), des alylates alcalins (par exemple l'éthylate de sodium) et la soude. 



   Le composé de formule I où R et R'représentent le même groupe nitratoalkyle peuvent être aussi préparés en chauffant un mélange du composé de formule II, du composé de formule III et d'ammoniac dans un solvant organique décrit ci-dessus QU dans l'eau, à la température de reflux. 



   Le composé de formule I ainsi obtenu peut être purifié d'une manière classique telle que l'extraction, la chromatographie sur colonne et/ou la recristallisation. 



   Le composé de formule   TII   peut être préparé en faisant réagir le dicétène (c'est-à-dire la   4méthylène-2-     oxétanone)   avec un alcool de formule ;
ROH où R'est comme défini ci-dessus, en présence d'un cataly- 

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 seur basique à   40-100 C   de préférence   45-55 C.   



   Des exemples du catalyseur basique sont la triéthylamine, l'acétate de sodium et un alkylate de sodium. 



   Le composé de formule III où R'est un groupe nitratoalkyle peut être aussi préparé par un procédé qui consiste à faire réagir le dicétène avec un alcool de formule :   Rn-OH   où   Rit est   un groupe haloalkyle où la partie alkyle est celle du groupe nitratoalkyle comme défini pour R'en présence d'un catalyseur basique décrit ci-dessus a 40-   100 C,   de préférence   45-55 C   et puis à faire réagir l'ester résultant avec du nitrate d'argent. 



   Le composé de formule IV peut être préparé en faisant barboter de l'ammoniac gazeux dans une solution d'acétoacétate ayant la formule :
CH3COCH2COOR où R est comme défini ci-dessus, dans un solvant organique tel que l'éther, le tétrahydrofurane, l'éthanol et le benzène, avec agitation en refroidissant par de la glace. 



   Les composés de formule I de la présente invention ont une activité vasodilatatrice élevée et soutenue ; en conséquence, ils sont utiles comme agents thérapeutiques pour des troubles cardiovasculaires tels que les malay dies des artères coronaires, les maladies des artères cérébrales, l'hypertension et analogues chez les mammifères. 



  Dans ces buts, les composés de formule I peuvent être administrés par voie orale, parentérale, rectale ou topique sous forme de dose classique telle que des tablettes, des granulés, des poudres, des capsules, des ampoules des suppositoires, des onguents, et des plâtres adhésifs préparés selon les pratiques pharmaceutiques classiques. 



   La dose efficace du composé de la présente invention dépend de   lugez   du poids ou de la réponse du   mala-   
 EMI5.1 
 de. Cependant, en général, la dose quotidienne chez les adultes peut aller de 0, 01 à 10 mg/kg par administration intraveineuse, et 0, 05 à par administration orale. 



  La présente invention sera maintenant concrète- 

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20 mg/kgment illustré en se référant aux exemples expérimentaux qui montrent l'effet pharmacologique et la toxicité des composés de formule I, aux exemples de référence, où les procédés pour préparer les matières de départ sont décrits, et aux exemples où les procédés pour préparer les composés de formule I sont décrits. 



   Exemple expérimental 1
L'effet vasodilatateur du composé de formule I a été examiné en utilisant les contrôles suivants : l'ester diméthylique d'acide 2,   6diméthyl-4- (2-nitrophényl) -1,   4-   dihydropyridine-3, 5-dicarboxylique (brevet américain nO    3 485 847 ; généralement connu sous le nom de   nifédipine   ; ci-après désignée sous le nom de contrôle   1) ;   l'ester bis (2-nitroéthylique) d'acide 2,   6-diméthyl-4- (2-nitrophényl) -   
 EMI6.1 
 1, 4-dihydropyridine-3, 5-dicarboxylique (demande de brevet allemand mise à la disposition du public n  847 236 ; ci- 
2après désigné sous le nom de contrôle 2) ;

   et l'ester bis (2nitroéthylique) d'acide 2,   6-diméthyl-4- (3-nitrophényl)-1, 4-   dihydropyridine-3,5-dicarboxylique (demande de brevet allemand mise à la disposition du public   n  2   847 236 ; ciaprès désigné sous le nom de contrôle 3). 



   Des groupes se composant chacun de 8 chiens et chiennes bâtards (poids corporel 10 à 15 kg) ont été anes-   thésiês   avec du pentobarbital sodique (30 mg/kg, voie intraveineuse), opérés pour la mesure des divers écoulements de sang artériel et, au bout de 30 minutes après l'opération, on a administré respectivement chaque produit pharmaceutique différent (0,3 pg) selon le procédé décrit cidessous. 



   Après l'administration, l'écoulement sanguin à travers chaque artère a été mesuré, sous forme de valeur de la dilatation maxima en utilisant le procédé décrit cidessous. 



   En ce qui concerne l'artère coronaire, la thoracotomie a été conduite, sous une respiration artificielle, et le sang héparinisé a été introduit en provenance de la carotide commune gauche jusqu'à, l'artère descendante antérieure gauche par l'intermédiaire d'un chemin de circula- 

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 tion à l'extérieur du corps. Un produit pharmaceutique a été injecté dans le cathéter placé dans le chemin de circulation et l'écoulement sanguin a été mesuré au moyen d'un débitmètre électromagnétique. La sonde d'écoulement a été insérée dans le chemin de circulation. 



   En ce quì concerne l'artère vertébrale, un chemin de circulation à l'extérieur du corps a été formé dans l'artère cérébrale droite et un produit pharmaceutique a été injecté dans le cathéter placé dans le chemin de circulation pour mesurer l'écoulement sanguin au moyen d'un débitmètre électromagnétique. 



   En ce quì concerne l'artère fémorale, un produit pharmaceutique a été injecté par l'intermédiaire d'une canule insérée dans la branche de l'artère et l'écoulement sanguin a été mesuré en utilisant un débitmètre électromagnétique dont la sonde d'écoulement a été reliée à l'artère fémorale. 



   L'effet vasodilatateur des produits pharmaceutiques est exprimé sous forme d'augmentation d'écoulement sanguin provoquée par l'administration des produits pharmaceutiques. 



   TABLEAU
Effet vasodilatateur (activité relative maxima) 
 EMI7.1 
 
<tb> 
<tb> Echantillon <SEP> Artère <SEP> coro- <SEP> Artère <SEP> verté- <SEP> Artère <SEP> fémoraContrôle <SEP> 1 <SEP> 1,00 <SEP> 1,00 <SEP> 1,00
<tb> Contrôle <SEP> 2 <SEP> 0,60 <SEP> 0,28 <SEP> 0,20 <SEP> 
<tb> Contrôle <SEP> 3 <SEP> 0,09 <SEP> 0,07 <SEP> 0,06 <SEP> 
<tb> Compose <SEP> l <SEP> 1, <SEP> 27 <SEP> 1, <SEP> 57 <SEP> 1 <SEP> 1, <SEP> 33 <SEP> 1 <SEP> 
<tb> Composé <SEP> 2 <SEP> 1,31 <SEP> 1,24 <SEP> 1,46
<tb> Composé <SEP> 3 <SEP> 1,20 <SEP> 1,50 <SEP> 1,00
<tb> Composé <SEP> 4 <SEP> 1, <SEP> 47 <SEP> 1,18 <SEP> 2,36
<tb> Compose <SEP> 5 <SEP> 1, <SEP> 15 <SEP> 1, <SEP> 15 <SEP> 1, <SEP> 89 <SEP> 
<tb> Composé <SEP> 6 <SEP> 1, <SEP> 16 <SEP> 1, <SEP> 18 <SEP> 1,87
<tb> Comoosé <SEP> 7 <SEP> 1, <SEP> 14 <SEP> 1, <SEP> 19 <SEP> 1, <SEP> 64
<tb> 
 Note) Compose 1 :

   ester 3-éthylique ester-5-(2-nìtratoéthylique) d'acide   2,   6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-1, 4- 

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   dihydropyridine-3,   5-dicarboxylique Composé 2 : ester 3-éthylique ester   5- (3-nitratopropylique)   d'acide 2, 6-dìméthyl-4-(2-nitrophényl)-1, 4- dihydropyridine-3,5-dicarboxylique Composé 3 : ester bis   (2-nitratoéthylique)   d'acide 2, 6-di- méthyl-4- (2-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-
3, dicarboxylique Composé 4 : ester 3- (2-nitratoéthylique) ester 5- (3-nitra- topropylique) d'acide 2,   6diméthyl-4- (2-nitro-     phényl)-l, 4-dihydropyridine-3,   5-dicarboxylique Composé 5   ;

   ester 3- (2-nitratopropylique)   ester 5- (3-nitra- topropylique) d'acide 2, 6-diméthyl-4- (3-nitro-   phenyl)-1,   4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique Composé 6   : ester 3- (l-nitrato-2-propylique)   ester 5- (3-ni- tratopropylique) d'acide 2, 6-diméthyl-4- (3-   nitrophényl) -1, 4-dihydropyridine-3,   5-dicarboxy- lique Composé 7   : ester 3- (2-nitratoéthylique)   ester 5- (2-nitra- 
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 topropylique) d'acide 2, phényl) 5-dicarboxylique. 



   Exemple expérimental 2
Les effets de vasodilatation et d'hypotension du contrôle 1 et des composés 4 et 5 ont été étudiés. Les groupes chacun se composant de 6 chiens et chiennes bâtards (poids corporel 8 à 18 kg) ont été anesthésiés avec du pentobarbital sodique (30 mg/kg, voie intraveineuse). Les composés ont été administrés par voie intraveineuse. 



   La pression sanguine de l'aorte a été mesurée avec un transducteur de pression relié à une tubulure en polyéthylène rigide, introduite par l'intermédiaire d'une artère fémorale. 



   En ce qui concerne l'artère coronaire, l'artère en circonflexe gauche a été disséquée à partir du tissu environnant à la partie proche et une sonde d'écoulement 
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 élec-ro-in < . gnéti %- électromagnétique tout autour sous la ne ouverte et avec respiration artificielle,
L'écoulement de sang coronaire a été mesure au moyen d'un débitmètre électromagnétique. 

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   En ce qui concerne l'artère vertébrale, l'écoulement sanguin a été aussi mesuré au moyen d'un débitmètre électromagnétique avec respiration spontanée. 



   Chaque produit pharmaceutique, dissous dans 50 % d'éthanol (500   pg/ml),   a été injecté par l'intermédiaire de la veine fémorale. 



   Par suite des tests ci-dessus, le rapport de la diminution de pression sanguine provoquée par l'administration du contrôle 1 : composé 4 ; composé 5 était 1 : 2,   5 :   2. 



   En outre, le rapport de l'augmentation d'écoulement sanguin coronaire, ainsi que de l'écoulement sanguin vertébral provoquée par l'administration de contrôle 1 : composé 4 : composé 5 était presque le même que dans le cas de la diminution de pression sanguine décrite ci-dessus. 



   Exemple expérimental 3
Les effets d'hypotension du contrôle 1 et des composés 4 et 5, administrés par voie orale, ont été étudies chez les chiens ayant toute leur conscience. 



   Les expériences ont été réalisées sur 18 chiens se composant de 11 chiens bâtards et 7 chiens bigles (poids corporel 7 à 15 kg) des deux sexes. Sous une anesthésie au sel de sodium de thiopental (25 mg/kg, voie intraveineuse), un cathéter artériel a été introduit dans l'aorte descendante par l'intermédiaire d'une artère fémorale et a été placé à l'extérieur sur le cou des chiens. La pression sanguine de l'aorte a été mesurée avec un transducteur de pression, relié au cathéter artériel. 



   Les expériences ont été commencées 7 jours après la chirurgie. Chaque chien a reçu l'administration du contrôle 1 et des composés 4 et 5, tour à tour, tous les deux jours, et chaque fois l'effet du composé administré a été mesuré. Aucun ordre spécial d'administration des composés n'a été observé,
Les composés ont été dissous dans du polyéthylèneglycol 40Q (volume 10 mg/kg) et administrés par voie orale (0,6 mg/kg, 1 mg/kg) dans des capsules de gélatine. La pression sanguine de l'aorte et le taux cardiaque ont été 

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 surveillés chez des chiens ayant toute leur conscience (non soumis à une contrainte). 



   L'importance de l'action hypotensive du composé 4 et du composé 5 était presque la même que celle du contrôle 1, mais la durée de l'action des composés 4 et 5 
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 était 1, 5 à 2 fois plus importante que celle du contrôle 1. 



   Exemple expérimental 4
La toxicité orale sous-aiguë du composé 5 a été étudiée chez des rats dits Wistar. 



   Des groupes de six rats ont reçu par voie orale le composé 5 une fois par jour à des doses de 30,100 et 300 mg/kg/jour pendant 14 jours consécutifs. Aucune mort ne s'est produite durant l'étude. Un gain de poids corporel réduit chez les mâles, égal à 300 mg/kg/jour, a été considéré comme étant provoqué par une diminution de la prise de produit alimentaire. Cependant, l'examen macroscopique lors de la nécropsie ne révélait pas de changement relié au traitement. 



   Exemple de référence 1 (1) A 30 g de bromohydrine d'éthylène dans un bain de glace, on a ajouté tour à tour 22 g de   dicêtène   et 1,5 g de triéthylamine avec agitation alors que la température de réaction a été contrôlée à   30-40 C.   La réaction a été poursuivie à la température ambiante pendant 3 heures. 



  Dans la solution de réaction, on a ajouté du dichlorométhane, le mélange a été lavé successivement avec de l'acide chlorhydrique dilué, une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et de l'eau, et séché sur du sulfate de sodium anhydre. Le solvant a été retiré par distillation et le résidu a été purifié par distillation pour obtenir 45,3 g   d'acêtoacétate   de 2-bromoéthyle. 
 EMI10.2 
 104-107OC pe4(2) A une solution de 85,4 g de nitrate d'argent dans 250 ml   d'acétonitrile,   on a ajouté goutte à goutte une solution de 70 g   d'acétoacétate   de   2bromoéthyle   dans 50 ml d'acétonitrile avec agitation, La réaction a été continuée à la température ambiante, pendant 2 jours. 

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  Le mélange réactionnel a été chauffé au reflux pendant 2 heures, déversé dans de la glace et de l'eau et extrait à l'éther. La couche d'éther a été lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et séchée sur du sulfate de sodium anhydre. L'éther a été distillé pour 
 EMI11.1 
 donner 58, 5 g d'acétoacêtate de 2-nitratoéthyle. 



  RMN (CDC13) s : 2, 25 (3H, s,-COCH), (2H, s, (2H, ONO), 4, 60 (2H, m,-COCH-) IR cm" : 1750 (C02H), 1715 (CO), 1630, max 1280, 850 (ON02) SM m/e = 191 (M) Exemple de référence 2 De l'ammoniac gazeux a été amené à barboter à travers une solution de 40 g d'acétoacétate de 2-nitrato- éthyle dans 40 ml de tétrahydrofurane en refroidissant par de la glace, avec agitation pendant 8 heures, et on a laissé le mélange réactionnel reposer pendant une heure. Le solvant a été retiré par distillation pour obtenir 30 g de 3-aminocrotonate de 2-nitratoéthyle. 
 EMI11.2 
 



  RMN (CDC13) 6 : 1, 90 (3H, s, CHC(NH)-), 4, 20-4, 47 (2H, m, 77 (2H, m,-CHONO) IR v 3460, 3420, 1555 (-NH IHcX 1660   (-cl 2-),   1625,1270, 850   (ON02)   
 EMI11.3 
 SM m/e ; 190 (M) 
Exemple de référence 3
A 25 g de   2-nitratoéthanol,   on a ajouté tour à tour 20 g de dicétène et 1 g de triéthylamine en refroidissant par de la glace avec agitation, alors que la tempe rature de réaction a été contrôlée à   30-40 C,   La réaction a été poursuivie à la température ambiante pendant 3 heures.

   Dans la solution réactionnelle, on a, ajouté du   dichlo-   rométhane, le mélange a été lavé successivement avec de l'acide chlorhydrique dilué, une   solution   aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et de l'eau et séché sur du sulfa- 

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 te de sodium anhydre. Le solvant a été retiré par distillation pour donner 35,8 g d'acétoacétate de   2nitratoéthyle.   



   Les constantes physiques du produit sont les mêmes que celles de l'exemple de référence 1 (2}. 



   Exemple de référence 4 (1) 90 g de 3-bromopropanol ont été ajoutés à 8 g d'acétate de sodium auxquels on a ajouté goutte à goutte 59,8 g de dicétène en contrôlant le mélange réactionnel à   40-50 C.   Le mélange a été encore agité à la température ambiante pendant 3 heures. Le mélange réactionnel a été déversé dans de l'eau et de la glace contenant une solution aqueuse diluée de soude. Le mélange a été extrait avec du dichlorométhane et la couche de dichlorométhane a été lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et séchée sur du sulfate de sodiumanhydre. Le solvant a été retiré par distillation pour obtenir 102,6 g d'acétoacétate de 3-bromopropyle. 
 EMI12.1 
 



  109-113 C (2) A une solution de 107 g de nitrate d'argent dans 500 ml d'acétonitrile, on a ajouté goutte à goutte 100 g d'acétoacétate de   3-bromopropyle   avec agitation. On a laissé reposer le mélange toute la nuit, on l'a chauffé au reflux pendant 2 heures, on l'a déversé dans de l'eau et de la glace et on l'a extrait à l'éther. La couche d'éther a été lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et séchée sur du sulfate de sodiumanhydre. 



  L'éther a été retiré par distillation pour donner 88 g d'acétoacétate de 3-nitratopropyle. 



   RMN (CDC13)   Q : 2,   07 (2H,   m, -CH2CH2CH2-)'2, 23   (3H, s, -COCH3),
3, 34   (2H,   s, -COCH2CO2-), 4,20(2H, t, J=6Hz, 
 EMI12.2 
 -Co2CH2-), CH20NO2) tP, 1715 (CO), 1625, 1280, 860 (ON02) - SM m/e 205 (M) Exemple de référencez De l'ammoni. une solution de 30 g d'acétoacétate de 3-nitratopropyle dans 

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 35 ml de tétrahydrofurane en refroidissant par de la glace, avec agitation pendant 8 heures. On a laisse reposer le mélange pendant 1 heure. Le solvant a été retiré par distillation pour obtenir 26 g de 3-aminocrotonate de 3-nitratopropyle. 
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  RNN (CDC13) 6 1, 83-2, 30 (2H, 2CH20N02)'1, 93 (3H, s,-CHC(NH)-), 4, 17 (2H, t, J=6Hz, 4, 57 (2H, t, ne t -1 IR \ 3460, 3420, 1555 (-NH), max 1655 860 (ON02) SM 
Exemple de référence 6 (1) 0,7 g d'acétate de sodium a été ajouté à 7,5 g de   2-chloropropanol,   auxquels on a ajouté goutte à goutte avec agitation 7,4 g de dicétène alors que la température de réaction était maintenue à 40-50 C. Le mélange réactionnel a été agité à la température ambiante pendant 2 heures de plus et puis traité à la manière décrite dans l'exemple de référence 4.

   Le produit brut résultant a été purifié par distillation pour obtenir 9,8 g d'acétoacétate de 2-chloropropyle. 
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 pe5 88-92 C (2) 26, 7 g de pyridine ont été ajoutés à une solution de 54 g de nitrate d'argent dans 300 ml d'acétonitrile, auxquels 40 g d'acétoacétate de 2-chloropropyle ont été ajoutés goutte à goutte avec agitation. Le mélange a été chauffé au reflux pendant 10 heures, déversé dans de l'eau et de la glace et extrait à l'éther.

   La couche d'éther a été lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et séchée sur du sulfate de sodium anhydre, L'éther a été retiré par distillation et le résidu résultant a été soumis à la   chromatographie su ? colonne   sur du gel de silice (n-   hexane-acetone-3 :   1) pour donner 17 g d'acétoacétate de 2-nitratopropyle,
RMN (CDC13)   6   : 1, 23-1, 43 (3H, m, O2NOCHCH3), 2,27 (3H, s, 

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    -COCK3), 3,   47 (2H, d, J=2Hz), -COCH2CO2-), 4, 17-4, 63 (2H, m, -CO2CH2-), 5,00 - 5, 60 (1H, 
 EMI14.1 
 m, CHRONO IR vnet :

   1740 (CO), 1615, 1280, max 860 (ON02) Su-mye 205 (U) 113-119 C 
Exemple de référence 7
4, 1 g d'acétate de sodium ont été ajoutés à 55 g de 2-nitratopropanol, auxquels 46,2 g de dicétène ont été ajoutés goutte à goutte, tout en maintenant la température de réaction entre 40 et   500C   avec agitation. L'agitation a été poursuivie pendant 1 à 2 heures supplémentaires à la température ambiante. Le mélange réactionnel a été déversé dans une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et extrait à l'éther.

   La couche d'éther a été lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur du sulfate de sodium anhydre, et le solvant a été évaporé pour donner un résidu qui a été alors soumis 
 EMI14.2 
 à chromatographie sur colonne sur du gel de silice (élue avec du n-hexane-dichlorométhane = 1 : 1) pour don- ner 89,7 g d'acétoacétate de 2-nitratopropyle. 



   Les constantes physiques du produit sont les mêmes que celles de l'exemple de référence 6 (2). 



   Exemple de référence 8
En suivant la réaction et le traitement semblable à ceux de l'exemple de référence 4 et en utilisant 21 g de   l-nitrato-2-propanol,   1 g d'acétate de sodium et 17 g de dicétène, on a obtenu 27,7 g d'acétoacétate de   l-nitra-   to-2-propyle. 
 EMI14.3 
 



  RMN (CDC13) 6 d, ), (3H, s, -COCH-), -), 3 2 2 4, 13-4, 60 (2H, 3-5, (1H, m, C02CH) net -1 IR v max   : 1, 28 (3H,1280, 850 (ON02)    SM m/e : 205 (M+) 

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 EMI15.1 
 EXEMPLE 1 Dans 30 ml d'alcool isopropylique, on a dissous 1 g d'acétoacétate de   2-nitratoéthyle,   0,68 g de 3-aminocrotonate d'éthyle et 0, 79 g de   3-nitrobenzaldéhyde.   La solution a été chauffée au reflux pendant 3 heures. Le solvant a été retiré par distillation et le résidu a été déversé dans de l'eau. Le mélange a été extrait avec du dichlorométhane et la couche de dichlorométhane a été lavée avec de l'eau et séchée sur du sulfate de sodium anhydre. 



  Le solvant a été retiré par distillation et de l'éther a été ajouté au résidu pour produire des cristaux qui ont été alors recristallisés dans de l'acétone-n-hexane pour donner 1,17 g d'ester 3-éthylique ester   5- (2-nitratoéthylique)   d'acide 2, 6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine- 3, 5-dicarboxylìque. p. f.   146-147 C.   



   EXEMPLE 2
Dans 30 ml d'alcool isopropylique, on a dissous 1,2 g d'acétoacétate de   2-nitratoéthyle,   0,73 g de 3-aminocrotonate de méthyle et 0,95 g de 2-nitrobenzaldéhyde. La solution a été soumise au reflux, à l'extraction, au lavage, au séchage et à l'évaporation du solvant à la manière décrite dans l'exemple 1, et le résidu résultant a été soumis à la chromatographie sur colonne sur du gel de silice (élue avec du n-hexane-acétone = 5 : 2) et recristallisé dans de l'éther-éther de pétrole pour donner 0,87 g d'ester 3-méthylique ester   5- (2-nitratoéthylique)   d'acide 2, 6-diméthyl-4-(2-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3, 5dicarboxylique. p. f.   110-111, 5 C.   



   EXEMPLE 3
Dans 30 ml d'alcool isopropylique, on a dissous 1 g d'acétoacétate de 2-nitratoéthyle, 0,75 g de   3-amino-   crotonate d'isopropyle et 0, 79 g de   2-nitrobenzaldëhyde.   



  La solution   a   été traitée    la. manière décrite   dans l'exemple 1 et le résidu résultant a été soumis à la chromatographie sur colonne sur du gel de silice (élue avec du   n-h. exane-acétone   = 5 : 2) et recristallisé dans de 

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 l'éther-éther de pétrole pour obtenir 0,75 g d'ester 3-isopropylique ester   5- (2 nitratoéthylique)   d'acide 2,   6-dime-   thyl-4- (2-nitrophényl)-1, 4-dihydropyridine-3, 5-dicarboxylique. p. f.   142-144 C.   



   EXEMPLE 4
Dans 30 ml d'alcool isopropylique, on a dissous 
 EMI16.1 
 1, 5 g d'acétoacétate de 2-nitratoéthyle, 1, 3 g de 3-aminocrotonate d'isobutyle et 1, 2 g de 3-nitrobenzaldéhyde. La solution a été traitée à la manière décrite dans l'exemple 1, le résidu résultant a été alors soumis à la chromatographie sur colonne sur du gel de silice (élué avec du n-hexane-acétone = 3 : 1), et recristallisé dans de l'éther- éther de pétrole pour donner 1,1 g d'ester 3-isobutylique ester   S- (2-nitratoéthylique)   d'acide 2,   6-diméthyl-4- (3-ni-   trophényl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique. p. f. 114-116 C. 



   EXEMPLE 5
Dans 30 ml d'alcool isopropylique, on a dissous 1 g d'acétoacétate de 3-nitratopropyle, 0,63 g de 3-aminocrotonate d'éthyle et 0,74 g de 2-nitrobenzaldéhyde. La solution a été traitée à la manière décrite dans l'exemple 1 pour obtenir un résidu qui a été alors soumis à la chromatographie sur colonne sur du gel de silice (élué avec du n-hexane-acétone = 5 : 2) pour obtenir 0,75 g d'ester 
 EMI16.2 
 3-éthylique ester 5- d'acide 2, 6-diméthyl-4- 4-dihydropyridine-3, 5-dicarboxylique. 



  RMN 6 : 1, 15 (3H, t, -COCHCHCH-), 2, 32 (6H, s,-CH positions 2, 6), 3, 2) IR 3320 (NH), 1685, 1300, 1210 max (3-nitratopropylique)(-CO2-), 1625, 1275,855 (ON02)
SMm/e ;449(M+) 
EXEMPLE 6
Dans 70 ml d'alcool isopropylique saturé d'ammoniac, on a dissous 5 g d'acétoacétate de 2-nitratoéthyle et 

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 2 g de 2-nitrobenzaldêhyde. La solution a été chauffée au reflux pendant 5 heures et puis traitée à la manière décrite dans l'exemple 1, pour donner 2,51 g d'ester bis (2-nìtratoéthylique) d'acide 2, 6-diméthyl-4- (2-nitrophényl)-1, 4dihydropyridine-3, 5-dicarboxylique. p. f.   131-132 C.   



   EXEMPLE 7
Dans 30 ml d'alcool isopropylique, on a dissous 2 g d'acétoacétate de   3-nitratopropyle   et 0,74 g de 2-nitrobenzaldéhyde. Dans la solution, on a ajouté 4 ml d'alcool isopropylique saturé d'ammoniac gazeux à 10 C. Le mélange a   été   traité à la manière décrite dans l'exemple 1 pour obtenir un résidu, qui a été alors soumis à la chromatographie sur colonne sur du gel de silice   (élué   avec du nhexane - acétone =5 : 3) et recristallisé dans l'éther pour obtenir 1,11 g d'ester bis (3-nitratopropylique) d'acide 2, 6-diméthyl-4-(2-nitrophényl)-1, 4-dihydropyridine-3,5dicarboxylique. p. f.   101-102, 5 C.   



   EXEMPLE 8
Dans 30 ml d'alcool isopropylique, on a dissous 1 g d'acétoacétate de   2-nitratoéthyle,   1,1 g de 3-amino-   crotonatede 3-nitratopropyle   et 0,79 g de   2-nitrobenzal-   déhyde. La solution a été traitée à la manière décrite dans l'exemple 1 pour obtenir un résidu qui a été alors soumis à la chromatographie sur colonne sur du gel de silice (élué avec du n-hexane-acétone = 5 :

   2) et recristallisé dans l'éther pour obtenir 1,11 g d'ester 3- (2-nitrato- éthylique) ester 5-(3-nitratopropylique) d'acide 2,   6-dimé-     thyl4- (2-nitrophényl) -1,   4-dihydropyridine-3, 5-dicarboxylique.   p, f.   120,   5-121, 5 C,  
EXEMPLE 9- 
 EMI17.1 
 Da. on a dissous 10 g d'acétoacétate de 2-nitratoéthyle, de 2-nîtrobenzaldéhyde et 0, 7 ml de pipéridine, La solution a été mise à réagir avec déshydratation azéotropique pendant 1 heure et demie, et déversée dans de l'eau et de la glace. De l'acide chlo- 

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 rhydrique dilué a été ajouté et le mélange a été. extrait à l'acétate d'éthyle.

   La couche d'acétate d'éthyle a été lavée tour à tour avec une solution aqueuse à 15 % de sulfite acide de sodium, une solution aqueuse à 15 % de carbonate de sodium et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et puis séchée sur du sulfate de sodium anhydre. L'évaporation du solvant a donné un résidu auquel on a alors ajouté 10,68 g de 3-aminocrotonate de 3-nitratopropyl. Le mélange a été chauffé à   75-85 C   pendant 4 heures avec agitation, et de l'eau et de la glace ont été déversées dans ce mélange. Le mélange a été extrait au dichlorométhane, et la couche de dichlorométhane a été lavée avec de l'eau et séchée sur du sulfate de sodium anhydre. 



  L'évaporation du solvant a donné un résidu qui a été alors soumis à la chromatographie sur colonne sur du gel de silice   (élué   avec du dichlorométhane) et recristallisé dans l'éther pour obtenir 12,1 g d'ester   3- (2-nitratoéthylique)   
 EMI18.1 
 ester 5- d'acide 2, 6-diméthyl-4- nitrophenyl)-1, 4-dihydropyridine-3, 5-dicarboxylique. p. f. 120, 5-121, 5 C. 



   EXEMPLE 10
Dans 30 ml d'alcool isopropylique, on a dissous 1,1 g d'acétoacétate de 2-nitratopropyle, 1,1 g de 3-aminocrotonate de 3-nitratopropyle et 0,79 g de 3-nitrobenzaldéhyde. La solution a été traitée à la manière décrite dans l'exemple 1 pour obtenir un résidu qui a été alors soumis à la chromatographie sur colonne sur du gel de silice (élue avec du   n-hexane - acétate d'éthyle   = 5 : 1) et recristallisé dans l'éther pour obtenir 1,22 g d'ester 3- (2- 
 EMI18.2 
 nitratopropylique) ester 5- d'acide 2. 



   (3-nitratopropylique)dicarboxylique, p, f, 82-83 C. 



   EXEMPLE 11
Dans 100 ml de benzène, on a dissous 6 g d'acétoacétate de 2-nitratopropyle, 4,42 g de   3-nitrobenzaldéhy-   de et 0, 4 ml de   pi. péridine.   La solution a été soumise au reflux, à l'extraction, au lavage, au séchage et à l'évapo- 

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 ration du solvant à la manière décrite dans l'exemple 9 pour donner un résidu, auquel on a ajouté 5, 97 g de   3-aminocrotonate de 3-nitratopropyle.   Le mélange a été traité à la manière décrite dans l'exemple 9 pour donner un résidu qui a été alors soumis à la chromatographie sur colonne sur du gel de silice (élue avec du n-hexaneacétate d'éthyle = 5 :

   1) et recristallisé dans l'éther pour obtenir 7,7 g d'ester 3-t2-nitratopropylique) ester   5- (3-nitratopropylique   d'acide 2, 6-diméthyl-4-(3nitrophenyl)-1, 4-dihydropyridine-3, 5-dicarboxylique. p. f.   82-83 C,  
EXEMPLE 12
Dans 50 ml d'alcool isopropylique, on a dissous 3,5 g d'acétoacétate de l-nitrato-2-propyle, 3,5 g de 3-aminocrotonate de 3-nitratopropyle et 2,58 g de   3-nitro-     benzaldéhyde.   La solution a été traitée à la manière décrite dans l'exemple 1 pour obtenir un résidu qui a été alors soumis à la chromatographie sur colonne sur du gel de silice (élue avec du   n-hexane - acétate d'éthyle   = 5 :

   2) et recristallisé dans l'éther pour obtenir 3,2 g   d'ester 3- (1-   nitrato-2-propylique) ester   5- (3-nitratopropylique)   d'acide 2, 6-diméthyl-4-(3-nìtrophényl)-1, 4-dihydropyridine-3,   5-   dicarboxylique. p. f.   101-103 C.   



   EXEMPLE 13
Dans 350 ml de benzène, on a dissous 29 g d'acétoacétate de   l-nitrato-2-propyle,   20 g de   3-nitrobenzaldéhy-   de et 1,9 ml de   pipéridine.   La solution a été soumise au reflux, à l'extraction, au lavage, au séchage et à l'évaporation du solvant à la manière décrite dans l'exemple 9 pour donner un résidu, auquel on a ajouté 28,9 g de 3-aminocrotonate   de3-ni, tratopropyle.   Le mélange a été traité à la manière décrite dans l'exemple 9 pour donner un résidu, qui a été alors soumis à la chromatographie sur colonne sur du gel de silice (élue avec du n-hexane-acétate d'éthyle = 5 :

   2) et recristallisé dans l'éther pour obtenir   40, 2 g   d'ester 3-(1-nitrato-2-propylique) ester 5-   (3-nitratopropylique) d'acide   2,   6-diméthyl-4- (3-nitrophé-.   

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   nyl)-l, 4-dihydropyridine-3, 5-dicarboxylique.    p. f.   101-103 C.   



   EXEMPLE 14
Dans 50 ml de benzène, on a dissous 4 g d'acétoacétate de 2-nitratopropyle, 2,9 g de   3-nitrobenzaldéhyde   et 0,3 ml de piperidin La solution a été soumise au reflux, à l'extraction, au lavage, au séchage et à l'évaporation du solvant à la manière décrite dans l'exemple 9 pour donner un résidu, auquel on a alors ajouté 3,5 g de 3-aminocrotonate de   2-nitratoéthyle.   Le mélange a été traité à la manière décrite dans l'exemple 9 pour donner un résidu qui a été alors soumis à la chromatographie sur colonne sur du gel de silice (élue avec du n-hexane-acétate d'éthyle = 2 : 1) et recristallisé dans l'éther pour obtenir 2,1 g 
 EMI20.1 
 d'ester 3- ester 5- que) d'acide 2, 6-diméhyl-4- nitrophényl) 4-dihydropy- ridine-3, 5-dicarboxylique. p. f.   89-91 C.

Claims

EMI21.1

REVENDICATIONS 1-Composés, en ce qu'ils ont la formule : EMI21.2 EMI21.3 où R est un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ou nitratoalkyle ayant 2 ou 3 atomes de carbone, et R'est un groupe nitratoalkyle ayant 2 ou 3 atomes de carbone.
2-Compose selon la revendication l, caractérisé en ce que R et R', qui peuvent être semblables ou différents, représentent chacun un groupe nitratoalkyle ayant 2 ou 3 atomes de carbone, et le groupe nitro se trouve à la position 2 ou 3 du noyau phényle.
3-A titre de produit industriel nouveau, ester EMI21.4 3- ester 5- d'acide 2, 6-diméthyl-4- 4-dihydropyridi- ne-3, 5-dicarboxylique.
4-A titre de produit industriel nouveau, ester EMI21.5 3- ester 5- d'acide 2, 6-diméthyl-4- 3,5-dicarboxylique.
5-Composition pour le traitement de troubles cardiovasculaires chez un mammifère, caractérisée en ce qu'elle renferme une quantité pharmaceutiquement efficace d'un composé ayant la formule ; <Desc/Clms Page number 22> EMI22.1 où R est un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ou nitratoalkyle ayant 2 ou 3 atomes de carbone, et R'est un groupe nitratoalkyle ayant 2 ou 3 atomes de carbone.