KR890001699B1 - 1,4-디하이드로피리딘 유도체의 제조 방법 - Google Patents
1,4-디하이드로피리딘 유도체의 제조 방법 Download PDFInfo
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- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 경구적으로, 비경구적으로, 직장에 또는 국소적으로 투여되는 경우 높고도 지속적인 혈관확장 활성을 갖는 새로운 1,4-디하이드로피리딘 디카르복실산 니트라토알킬에스텔과 그의 제조방법에 관한 것이다. 특히 본 발명의 혈관확장 활성 활합물의 구조는 1,4-디하이드로피리딘의 3-그리고/또는 5-위치에 1개 이상의 니트라토알킬에스테르를 갖는 것이 특징이다.
본 발명의 화합물을 다음 일반식으로 표시된다.
상기식에서 R은 1내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 또는 2 또는 3개의 탄소원자를 갖는 니트라토알킬이고, R'는 2 또는 3개의 탄소원자를 갖는 니트라토알킬이다.
본 발명은 또한 약리적으로 유효한 양의 일반식(I)인 화합물을 포유동물에게 투여함으로써 포유동물의 심장질환을 치료하는 방법에도 관한 것이다.
"탄소원자수 1내지 4개의 탄소원자란 메틸, 에틸, n-푸로필, 이소푸로필, n-부틸 또는 이소부틸과 같은 직쇄나 측쇄의 알킬을 나타낸다. " 2또는 3개의 탄소원자를 갖는 니트라토알킬"이란 용어는 에틸, n-푸로필 또는 이소푸로필과 같은 알킬의 어느 유용한 탄소원자에 니트라토(-ONO2)가 부착되어 있는 기를 나타낸다.
바람직한 일반식(I)의 화합물은 R과 R'가 동일 또는 상이한것으로서 각각 2 또는 3개의 탄소원자를 갖는 니트라토알킬이고 니트로가 페닐환의 2-또는 3-위치에 있는 화합물이다.
일반식(I)의 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다.
즉, 다음 일반식(II)인 니트로벤즈알데히드와 다음 일반식(III)인 화합물과 다음 일반식(IV)의 3-아미노크로톤산 에스테르와의 혼합물을 유기용제나 물에 용해시키고 다음에 수시간동안 환류가열하여서 일반식(I)인 화합물을 생성시키는 것이다.
상기식들에서 R'와 R은 모두 위에서 정의한 것과 같다.
유기용제의 실예로는 에탄올, 이소푸로필알코올, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 벤젠, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴 및 키실렌이있다.
이 반응에 있어서는 2차아민(즉, 피페라진, 몰폴린 및 디에틸아민), 알카리 알콕사이드(즉, 나트륨 에톡사이드), 와 나트륨하이드록사이드와 같은 염기성촉매를 사용할 수 있다. 또 다르게는 일반식(II)의 화합물을 0 내지 110℃에서 유기용제내에서 일반식(III)의 화합물과 함께 바람직하게는 상기한 염기성촉매존재하에 수시간동안 반응시키고, 다음에 생성되는 다음일반식(V)의 중간체를 50 내지 100℃의 온도에서, 바람직하게는 80 내지 90℃에서 일반식(IV)이 화합물과 반응시켜 일반식(I)의 화합물을 얻는것이다.
상기식에서 R'는 위에서 정의한 바와 같다.
이와같이 얻은 일반식(I)의 화합물은 추출, 컬럼크로마토그라피 그리고/또는 재결정과같은 통상적인 방법으로 정제할 수 있다.
일반식(III)의 화합물은 디케텐(즉4-메틸렌-2-옥세타논)을 40 내지 100℃, 바람직하게는 45 내지 55℃에서 염기성 촉매하에 다음일반식의 화합물과 반응시킴으로서 제조할 수 있다.
R'OH
상기 식에서 R'는 위에서 정의한 바와 같다.
염기성 촉매의 실예로는 트리에틸아민, 아세트산 나트륨 및 알콕사이드가 있다.
R'가 니트라토알킬인 일반식(III)의 화합물도 역시 디케덴을 알킬기가 상기 R'에 대하여 정의한 니트라토알킬인 일반식R''-OH(R''는 할로알킬이다)인 알코올과 함께 상기한 염기성 촉매존재하에 40 내지 100℃, 바람직하게는 45 내지 55℃의 온도에서 반응시킨다음, 생성되는 에스테르를 질산은과 반응시키는 방법에 의하여 제조할 수 있다.
일반식(IV)의 화합물은 에테르, 테트라하이드로푸란, 에타놀 및 벤젠과같은 유기용제내에서 빙냉하에 교반하면서 다음 일반식의 아세토아세테이트 용액내에 암모니아 깨스를 버블링시킴으로써 제조할 수 있다.
CH3COCH2COOR
상기 식에서 R은 위에서 정의한 바와 같다.
일반식(I)인 본 발명의 화합물은 높고 지속적인 혈관확장 활성을 가지며, 따라서 이들은 포유동물의 관상동맥질환, 뇌동맥질환, 고혈압등과같은 심장맥관장해의 채료제로서 유용하다. 이와같은 목적을 위하여, 일반식(I)의 화합물은 종래의 의약제조방법에 따라 제조된 정제, 과립, 분말, 캡슐, 앰률, 좌약, 연고 및 접착고약등과 같은 통상의 형태로 경구적으로, 비경구적으로, 직장에 또는 극소에 투여될 수 있다.
본 발명 화합물의 유효투여량은 환자의 연령, 체중 또는 방응에 따라 좌우된다. 그러나 일반적으로 성인의 매일투여량은 정맥내투여일때 0.01 내지 10mg/kg이고, 경구 투여일때는 0.05 내지 20mg/kg이다.
본 발명은 다음의 여러가지 실시예를 참고로하여 구체적으로 설명하고져 하는바, 시험실시예에는 일반식(I)인 화합물의 약리적효과와 독성이 기술되어 있고, 참고실시예에는 출발물질의 제조방법이 기술되어 있으며, 실시에에는 일반식(I)인 화합물의 제조방법이 기술되어 있다.
[시험실시예 1]
일반식(I)인 화합물의 혈관확장 효과는 다음의 대조표준을 사용하여 시험하였다 ; 2,6-디메틸-4-(2-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실디메틸에스테르[미국특허 No3,485,847 ; 일반적으로 니페디핀으로 알려져 있으며 이후부터는 대죠표준 I로 표시한다] ; 2,6-디메틸-4-(2-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실산 비스(2-니트로에틸)에스테로[독일특허 공개번호No.2,847,236 ; 이후부터는 대조표준 2로 표시한다] ; 및 2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실산 비스(2-니트로에틸)에스테르[상기와 동일 ; 이후부터 대조표준 3으로 표시한다].
각각 암수 8마리의 잡종개(중량 10 내지 15kg)로 구성되는 군을 나트륨펜토바르비탈로 마취시키고(30mg/kg, 정맥내에)여러가지 동맥혈류 측정을 하도록 조작하고, 조작 30분후에 후술하는 방법에 따라 각각 다른 약(0.3μ g)을 투여하였다.
투여후 각각의 동맥을 통하는 혈류는 다음에 기술하는 방법을 사용하여 최대 확장양으로서 측정하였다.
인공호흡을 하면서 관상동맥에 대하여 흉강절개술을 수행하고, 헤파린화된(heparinized)혈액은 체외 순환로를 경유하여 좌측 공동 경동맥으로부터 좌복측 하향동맥에 도입시켰다. 순환로에 위치시킨 캐디터에 약품을 주사하고 전자(電磁)유동계에 의하여 혈류를 측정하였다. 유동 탐침(探針)을 순환로에 삽입하였다.
척추동맥에 대하여는, 체외 순환로를 우측 척추동맥에 형성시키고, 전자유동계에 의하여 혈류유동을 측정하도록 순환로에 위치시킨 캐디터에 약품을 주사하였다.
대퇴동맥에 대하여는 동맥지로에 삽입한 배관을 통하여 약품을 주사하고 유동탐침을 대퇴동맥에 연결시킨 전자유동계를 사용하여 혈류 유동을 측정하였다.
약품의 혈관확장효과는 약품투여에 의하여 발생된 혈류 유동의 증가로써 표시하였다.
혈관 확장효과(최대 상기 활성)
(주의)
화합물1 : 2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1,4-디하이드로 피리딘-3,5-디카르복실산2-에틸에스테르-5-(2-니트라토에틸)에스테르
화합물2 : 2,6-디메틸-4-(2-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실산3-에틸에스테르-5-(3-니트라토푸로필)에스테르.
화합물3 : 2,6-디메틸-4-(2-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실산 비스(2-니트라토에틸)에스테르.
화합물4 : 2,6-디메틸-4-(2-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실산3-(2-니트라토에틸)에스테르-5-(3-니트라토푸로필)에스테르.
화합물5 : 2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실산3-(2-니트라토프로필)에스테르-5-(3-니트라토푸로필)에스테르.
화합물6 : 2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실산3-(1-니트라토-2-푸로필)에스테르-5-(3-니트라토푸로필)에스테르.
화합물7 : 2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실산3-(2-니트라토에틸)에스테르-5-(2-니트라토푸로필)에스테르.
[시험 실시예 2]
대조표준1, 화합물 4 및 5의 혈관확장과 저혈압 효과를 연구하였다. 각각 암수 6마리의 잡종개 (중량 8 내지 18kg)로 구성되는 군을 나트륨 펜토바르비탈(30mg/kg정맥내에)로 마취시켰고, 화합물을 정맥내에 투여하였다.
대동맥혈압은 대퇴동맥을 경유하여 도입된 경성의 폴리에틸렌관에 연결된 혈압 트랜스듀서에 의하여 측정하였다.
관상동맥에 대하여는 인접부위에서 주위 조직으로부터 좌측회선 동맥을 해부하고, 흉부를 절개하여 인공호흡을 하면서 전자유동침을 그 주위에 위치시켰다.
전자 유동계를 사용하여 관상동맥 혈류를 측정하였다. 척추동맥에 대하여 도역시 자연호흡하에 전자 유동계를 사용하여 혈류유동을 측정하였다.
각각의 약품을 50%에타놀에 용해시켜서(500μ g/ml)대퇴정맥을 통하여 주사하였다.
위의 시험결과로서, 대조표준1 : 화합물4 : 화합물5의 투여로 나타난 혈압강하 비율은 1 : 2 : 5.2이었다.
또한 대조표준1 : 화합물4 : 화합물5의 투여로 나타난 관상혈류는 물론 척추혈류의증가비율은 상기한 혈압강하의 경우와 거의 동일 하였다.
[시험실시예 3]
대조표준1,화합물4 및 5의 경구투여시 혈압강화 효과를 의식이 있는 개에게서 연구하였다.
이 실험은 잡종개 11마리와 비이글7마리(중량 7내지 15kg)의 암수 18마리에 대하여 수행하였다. 나트륨티오펜탈(25mg/kg정맥내에)로 마취하여 동맥 캐디터를 대퇴 동맥을 경유하여 하향 대동맥에 도입시키고 개의 목부분에서 밖으로 들어내었다. 대동맥 혈압은 동맥 캐디터에 연결한 혈압트랜스듀서에 의하여 측정하였다.
실험은 수술한지 7일후에 시작하였다. 각각의 개에게 2일마다 대조표준1, 화합물4 및 5를 차례로 투여하고 매번 투여된 화합물의 효과를 측정하였다. 화합물을 투여하는 특별한 순서는 관찰되지 않았다.
화합물을 폴리에틸렌 글리콜400(용적 10mg/kg)에 용해시키고, 젤라틴 캡슐로서 경구투여하였다. (0.6mg/kg,1mg/kg)대동맥혈압과 심장속도를 의식있는 개에게서(아무런 처치를 하지않은)조사하였다.
화합물 4와 5의 저혈압작용의 양은 대조표준1의 양과 거의 동일하였으나, 화합물 4와 5의 작용기간은 대조표준1의 그것보다 1.5 내지 2배 길었다.
[시험실시예 4]
화합물 5의 아급성 경구독성은 수컷의 위스타(wistar)쥐에게서 조사하였다.
수컷인 6마리의 쥐로 이루어지는 군에게 화합물 5를 경구적으로 매일 1회, 30,100 및 300mg/kg/일의 투여량으로 연속하여 14일간 투여하였다. 조사중 치사되는 쥐는 없었다. 쥐에게 있어서 300mg/kg/일인 몸의 중량감소는 먹이의 섭취가 감소함에 의하여 나타난것으로 생각된다. 그러나 육안시험으로 검사한 결과는 처치에 관련되는 아무런 변화도 나타나지 않았다.
[참고실시예 1]
(1) 빙욕내에 있는 에틸 브로모히드린 30g을 교반하면서 여기에 22g의 디케텐과 1.5g의 트리에틸아민을 차례로 가하고 한편 반응온도는 30 내지 40℃에 유지시켰다. 반응은 실온에서 시간동안 계속되었다. 반응용액에 디클로로메탄을 가하고, 이 반응혼합물을 희염산과, 포화산성 탄산나트륨수용액과 물로 연속하여 세척하고, 무수황산나트륨상에서 건조시켰다. 용제를 유거하고, 잔유물은 증류로 정제하여45.3g의 2-브로모에틸아세토 아세테이트를 얻었다. bp4104-107℃
(2) 250ml의 아세토니트릴에 85.4g의 질산은을 녹인 용액에 2-브로모에틸 아세토아세테이트 70g의 50ml아세토니트릴 용액을 교반하면서 적가하였다. 반응을 실온에서 2일간 계속시켰다. 반응혼합물을 2시간동안 환류 가열하고, 빙수에 주가한 다음 에테르로 추출하였다. 에테르층을 포화염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수황산 나트륨상에서 건조시켰다. 에테르를 유거하여 58.5g의 2-니트라토에틸아세토아세테이트를 얻었다.
NMR(CDCl3)
δ : 2.25(3H,s, -COCH3), 3.47(2H,s, -COCH2CO2-), 4.38(2H,m, -CH2ONO2), 4.60(2H,m, -CO2CH2-)
IRν
: 1750(CO2H),1715(CO),1630,1280,850(ONO2)
MS m/e : 191(M+)
[참고실시예 2]
빙욕내에서 교반하면서 40ml의 테트라하이드로푸란에 40g의 2-니트라토에틸을 녹인 용액에 암모니아 깨스를 8시간동안 기포통과시키고, 반응혼합물을 1시간동안 방치하였다. 용제를 유거하여 30g의 2-니트라토에틸 3-아미노크로토네이트를 얻었다.
NMR(CDCl3)
δ : 1.90(3H,s,CH3C(NH2)=), 4.20-4.47(2H,m, -CO2CH2-),4.48-4.77(2H,m, -CH2ONO2)
IRν
: 3460,3420,1555(-NH2),1660(-CO2-),1625,1270,850(ONO2)
MS m/e : 190(M+)
[참고실시예 3]
25g의 2-니트라토에탄올에 20g의 디케텐과 1g의 트리에틸아민을 빙냉하에 교반하면서 차례로 가하고, 한편 반응온도는 30 내지 40℃에 유지시켰다. 이 반응은 실온에서 3시간동안 계속시켰다. 반응용액에 디클로로메탄을 가하고, 반응혼합물을 회염산, 포화산성탄산나트륨 수용액 및 물로 연속하여 세척하고 무수황산 나트륨상에서 건조시켰다. 용제를 유거하여 35.8g의 2-니트라토에틸아세토아세테이트를 얻었다.
생성물의 물리적상수는 참고실시예 1(2)의것과 동일하였다.
[참고실시예 4]
(1) 90g의 3-브로모푸로판올을 8g의 아세트산 나트륨에 가하고, 반응혼합물을 40 내지 50℃에 조절하면서 59.8g의 디케텐을 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 3시간동안 더 교반하였다. 반응혼합물을 희석된 수산화나트륨 수용액을 함유하는 빙수에 주가하였다. 반응혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 디클로로메탄층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한다음 무수황산 나트륨상에서 건조시켰다. 용제를 유거하고 102.6g의 3-브로모푸로필 아세토아세테이트를 얻었다.
bp1109-113℃
(2)107g의 질산은을 500ml의 아세토니트릴에 녹인 용액에 100g의 3-브로모푸로필 아세토니트릴을 교반하면서 적가하였다. 이 혼합물을 하룻밤 방치하고, 2시간동안 환류가열한다음, 빙수에 주가하고 에테르로 추출하였다.
에테르층을 포하 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수황산 나트륨상에서 건조시켰다. 에테르를 유거하여 88g의 3-니트로푸로필 아세토아세테이트를 얻었다.
NMR(CDCl3)
δ : 2.07(2H,m, -CH2CH2CH2-), 2.23(3H,s, -COCH3), 3.43(2H,s, -COCH2CO2-), 4.20(2H,t,J =6Hz,-CO2CH2-), 4.50(2H,t,J =6Hz,-CH2ONO2)
IRν
: 1745(CO2H),1715(CO),1625,1280,860(ONO2)
MS m/e : 205(M+)
[참고실시예 5]
30g의 3-니트라토푸로필 아세토아세테이트를 35ml의 테트라하이드로푸란에 녹인 용액에 빙냉하에 교반하면서 8시간동안 암모니아를 기포통과 시켰다. 이 혼합물을 1시간동안 방치하였다. 용제를 유거하여 26g의 3-니트라토푸로필 3-아미노크로토네이트를 얻었다.
NMR(CDCl3)
δ : 1.83-2.30(2H,m, -CH2CH2CH2ONO2), 1.93(3H,s, -CH3C(NH2)=),4.17(2H,t,J =6Hz,-CO2CH2-),4.57(2H,t,J =6Hz,-CH2ONO2)
IRν
: 3460,3420,1555(-NH2),1655(-CO2-),1615,1270,860(ONO2)
MS m/e : 204(M+)
[참고실시예 6]
(1)0.7g의 아세트산 나트륨을 7.5g의 2-클로로푸로판올에 가하고, 교반하면서 여기에 7.4g의 디케텐을 적가하고, 한편 반응온도를 40 내지 50℃에 유지시켰다. 바능혼합물을 실온에서 2시간 더 교반한 다음 참고 실시예 4에서 기술한 방법으로 처리하였다. 생성되는 조 생성물은 증류로 정제하여 9.8g의 2-클로로푸로필 아세토 아세테이트를 얻었다. bp588-92℃
(2) 54g의 질산은을 300ml의 아세토니트릴에 녹인 용액에 26.7g의 피리딘을 가하고, 교반하면서 여기에 40g의 2-클로로푸로필 아세토아세테이트를 적가하였다. 이 혼합물을 10시간동안 환류가열하고, 빙수에 주가한다음 에테르로 추출하였다.에테르층을 포화염화나트륨수용액으로 세척하고 무수황산나트륨상에서 건조하였다. 에테르를 유거하고 생성되는 잔유물은 실리카겔상의 컬럼크로마토그라피를 받게하여(n-헥산-아세토=3 : 1)17g의 2-니트라토푸로필 아세토아세테이트를 얻었다.
NMR(CDCl3)
δ : 1.23-1.43(3H,m,O2NOCHCH3), 2.27(3H,s, -COCH3),3.47(2H,d,J=2Hz,-COCH2CO2-), 4.17-4.63(2H,m,-CO2CH2-), 5.00-5.60(1H,m,CHONO2)
IRν
: 1740(CO2H),1710(CO),1615,1280,860(ONO2)
MS m/e : 205(M+)
bp8113-119℃
[참고 실시예 7]
4.1g의 아세트산 나트륨을 55g의 2-니트라토푸로판올에 가하고, 반응온도를 40 내지 50℃에 유지시키고 교반하면서 46.2g의 디케텐을 적가하였다. 실온에서 1 내지 2시간동안 교반을 더 계속하였다. 반응 혼합물을 포화 산성탄산나트륨 수용액에 주가하고, 에테르로 추출하였다. 에테르층을 포화염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수황산나트륨상에서 건조시키고, 용제를 증발시킨후 잔유물은 실리카겔상 컬럼 크로마토그라피를 받게하여 (n-헥산-디클로로메탄=1 : 1로 용출)89.7g의 2-니트라토푸로필 아세토아세테이트를 얻었다.
생성물의 물리적 상수는 참고실시예6(2)의 그것과 동일 하였다.
[참고실시예 8]
참고실시예 4의것과 유사한 반응과 조작에 따르고, 21g의 1-니트라토-2-푸로판올과 1g의 아세트산 나트륨과 17g의 디케텐을 사용하여 27.7g의 1-니트라토-2-푸로필아세토아세테이트를 얻었다.
NMR(CDCl3)
δ : 1.28(3H,d,J=5Hz,CHCH3), 2.23(3H,s, -COCH3), 3.44(2H,d,J=2Hz, -COCH2CO2-), 4.13-4.60(2H,M,-CH2ONO2-), 4.93-5.50(1H,m,CO2CH)
IRν
: 1745(CO2H),1715(CO),1630,1280,850(ONO2)
MS m/e : 205(M+)
[실시예 1]
30ml의 이소푸로필알코올에 1g의 2-니트라토에틸 아세토아세테이트와, 0.68g의 에틸 3-아미노크로토네이트와 0.79g의 3-니트로벤즈알데히드를 용해시켰다. 이 용액을 3시간동안 환류 가열하였다. 용제를 유거하고 잔유물을 물에 주가하였다. 이 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 디클로로메탄층을 물로 세척한다음 무수 황산 나트륨상에서 건조시켰다. 용제를 유거하고, 잔유 물에 에테르를 가하여 결정을 얻고, 이것을 아세톤-n-헥산으로부터 재결정시켜서 1.17g의 2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실산3-에틸에스테르-5-(2-니트라토에틸)에스테르를 얻었다.
m.p. 146-147℃
[실시예 2]
30ml의 이소푸로필알코올에 1.2g의 2-니트라토에틸아세토아세테이트와 0.73g의 메틸3-아미노크로토네이트와 0.95g의 2-니트로벤즈알데히드를 용해시켰다. 이 용액은 실시예 1에서 기술된 방법으로 환류, 추출, 세척 건조시키고 용제를 증발시킨다음 생성되는 잔유물은 실리카겔상 컬럼크로마토 그라피를 받게하고, 에테르-석유 에테르로부터 재결정시켜서 0.87g의 2,6-디메틸-4-(2-니트로-페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실산 3-메틸에스테르-5-(2-니트라토에틸)에스테르를 얻었다.
m.p. 110-111.5℃
[실시예 3]
30ml의 이소푸로필알코올에 1g의 2-니트라토에틸아세토아세테이트와 0.75g의 이소푸로필 3-아미노-크로토네이트와 0.79g의 2-니트로벤즈알데히드를 용해시켰다. 이 용액을 실시예1에 기술한것과 같은 방법으로처리하고, 생성되는 잔유물을 실리카겔상 컬럼크로마토그라피를 받게하고(n-헥산-아세톤=5 : 2로 용출) 에테르-석유에테르로부터 재결정시켜서 0.57g의 2,6-디메틸-4-(2-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실산3-이소푸로필 에스테르-5-(2-니트라토에틸)에스테르를 얻었다.
m.p. 142-144℃
[실시예 4]
30ml의 이소푸로필 알코올에 1.5g의 2-니트라토에틸아세토아세테이트와, 1.3g의 이소푸로필3-아미노크로토네이트와 1.2g의 3-니트로벤즈알데히드를 용해시켰다. 이 용액을 실시예 1에 기술된 방법으로 처리하고, 다음에 생성 잔유물은 실리카겔상의 컬럼크로마토그라피를 받게하고(n-헥산-아세톤=3 : 1로 용출), 에테르-석유 에테르로부터 재결정시켜서 1.1g의 2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히이드로피리딘-3,5-디카르복실산3-이소부틸에스테르-5-(2-니트라토에틸)에스테르를 얻었다.
m.p. 114-116℃
[실시예 5]
30ml의 이소푸로필알코올에 1g의 3-니트라토푸로필 아세토아세테이트와, 0.63g의 에틸 3-아미노크로토네이트와0.74g의 2-니트로벤즈알데히드를 용해시켰다. 이 용액을 실시예 1에 기술된 방법으로 처리하여 잔유물을 얻고, 이것은 다음에 실리카겔상의 컬럼 크로마토그라피를 받게하여(n-헥산-아세톤=5 : 2로 용출)0.75g의 점성 2,6-디메틸-4-(2-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실산3-에틸에스테르-5-(3-니트라토푸로필)에스테르를 얻었다.
NMR(CDCl3)
δ : 1.15(3H,t,J=7Hz,-CH2CH3),1.98(2H,m,-CO2CH2CH2CH2-),2.32(6H,s, -CH32,6-위치에서), 3.8-4.5(6H, -CO2ZCH2-x2)
IRν
: 3320(NH),1685,1300,1210(-CO2-),1625,1275,855(ONO2)
MS m/e :449(M+)
[실시예 6]
70ml의 이소푸로필 알코올에 2.5g의 2-니트라토에틸 아세토아세테이트와 2g의 2-니트로벤즈알데히드와 2.5g의 2-니트라토에틸 3-아미노크로토네이트를 용해시켰다. 이 용액을 실시예 1에 기술된 방법으로 처리하여 2.8g의 2,6-디메틸-4-(2-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실산 비스(2-니트라토에틸)에스테르를 얻었다.
m.p. 131-132℃
[실시예 7]
30ml의 이소푸로필알코올에 1g의 3-니트라토프로필 아세토아세테이트와 0.74g의 2-니트로벤즈알데히드와 1g의 3-니트라토푸로필 3-아미노크로토네이트를 용해시켰다. 이 용액을 실시예 1에 기술된 방법으로 처리하여 1.6g의 2,6-디메틸-4-(2-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실산 비스(3-니트라토푸로필)에스테르를 얻었다.
m.p. 101-102.5℃
[실시예 8]
30ml의 이소푸로필알코올에 1g의 2-니트라토에틸 아세토아세테이트와 1.1g의 3-니트라토푸로필 3-아미노크로토네이트와 0.79g의 2-니트로벤즈알데히드를 용해시켰다. 이 용액을 실시예 1에 기술된 방법으로 처리하여 잔유물을 얻고 다음에 이것을 실리카겔상 컬럼크로 마토그라피를 받게하고(n-헥산-아세톤=5 : 2로 용출)에테르로부터 재결정시켜서 1.11g의 2,6-디메틸-4-(2-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실산 3-(2-니트라토에틸)에스테르-5-(3-니트라토푸로필)에스테르를 얻었다.
m.p. 120.5-121.5℃
[실시예 9]
100ml의 벤젠에 10g의 2-니트라토에틸 아세토아세테이트와, 7.91g의 2-니트로벤즈알데히드와 0.7ml의 피페리딘에 용해시켰다. 이 용액을 1.5시간동안 공비 탈수하에 반응시키고 빙수에 주가하였다. 희염산을 가하고, 반응혼합물은 에틸아세테이트로 추출하였다. 에틸아세테이트층은 15%의 산성아황산나트륨수용액과, 15%탄산나트륨수용액과, 포화 염화나트륨 수용액으로 차례로 세척한 다음 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용제를 증발시켜서 잔유물을 얻고, 여기에 10.68g의 3-니트라토푸로필 3-아미노크로토네이트를 가하였다. 이 반응혼합물을 4시간동안 교반하면서 75 내지 85℃로 가열하고, 이 반응 혼합물에 빙수를 주가하였다. 이 반응혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 이디클로로메탄층은 물로 세척한다음 무수황산나트륨상에 건조하였다. 용재를 증발시켜 잔유물을 얻고, 다음에 이것은 실리카겔상의 컬럼크로마토그라피를 받게하고(디클로로메탄으로 용출)에테르로부터 재결정시켜서 12.1g의 2,6-디메틸-4-(2-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실산3-(2-니트라토에틸)에스테르-5-(3-니트라토푸로필)에스테르를 얻었다.
m.p. 120.5-121.5℃
[실시예 10]
30ml의 이소푸로필 알코올에 1.1g의 2-니트라토푸로필 아세토아세테이트와, 1.1g의 3-니트라토푸로필3-아미노크로토네이트와 0.79g의 3-니트로벤즈알데히드를 용해시켰다. 이 용액을 실시예 1에 기술된 방법으로 처리하여 잔유물을 얻고, 다음에 이것은 실리카겔상의 크로마토그라피를 받게하고(n-헥산-에틸아세테이트=5 : 1로용출), 에테르로부터 재 결정시켜 1.22g의 2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실산 3-(2-니트라토푸로필)에스테르-5-(3-니트라토푸로필)에스테르를 얻었다.
m.p. 82-83℃
[실시예 11]
100ml의 벤젠이 6g의 2-니트라토푸로필 아세토아세테이트와 4.42g의 3-니트로벤즈알데히드와 0.4ml의 피페리딘을 용해시켰다. 이 용액을 실시예 9에 기술된 방법으로 환류, 추출, 세척, 건조시키고 용제를 증발시켜 잔유물을 얻고, 여기에 5.97g의 3-디트라토푸로필 3-아미노크로토네이트를 가하였다. 이 혼합물을 실시예 9에 기술된 방법으로 처리하여 잔유물을 얻고, 다음에 이것은 실리카겔상의 크로마토그라피를 받게하고(n-헥산-에틸아세테이트=5 : 1로용출)에테르로부터 재결정시켜서 7.7g의 2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실산3-(2-니트라토푸로필)에스테르-5-(3-니트라토푸로필)에스테르를 얻었다.
m.p. 82-83℃
[실시예 12]
50ml의 이소푸로필 알코올에3.5g의 1-니트라토-2-푸로필 아세토아세테이트와 3.5g의 3-니트라토푸로필 3-아미노크로토네이트와 2.58g의 3-니트로벤즈알데히드를 용해시켰다. 이 용액을 실시예 1에 기술된 방법으로처리하여 잔유물을 얻고, 이 잔유물은 실리카겔상의 컬럼크로마토그라피를 받게하고(n-헥사-에틸아세테이트5 : 2로 용출) 에테르로부터 재결정시켜 3.2g의 2,6-디메틸-4(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산3-9(1-니트라토-2-푸로필)에스테르-5-(3-니트라토푸로필)에스테르를 얻었다.
m.p. 101-103℃
[실시예 13]
350ml의 벤젠에 29g의 1-니트라토-2-푸로필 아세토아세테이트와, 20g의 3-니트로벤즈알데히드와, 1.9ml의 피페리딘을 용해시켰다. 실시예 9에 기술된 방법으로 용액을 환류, 추출, 건조시키고, 용제를 증발시켜 잔유물을 얻고, 여기에 28.9g의 3-디트라토푸로필 3-아미노크로네이트를 가하였다. 이 혼합물을 실시예 9에 기술된 방법으로 처리하여 잔유물을 얻고, 다음에 이것은 실리카겔상의 컬럼크로마토그라피를 받게하고(n-헥산-에틸아세테이트=5 : 2, 에테르로부터 재결정시켜서 40.2g의 2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산3-(1-니트라토 -2-프로필)에스테르-5-(3-니트라토푸로필)에스테르를 얻었다.
m.p. 101-130℃
[실시예 14]
50ml의 벤젠에 4g의 2-니트라토푸로필 아세토아세테이트와, 2.9g의 3-니트로벤즈알데히드와 0.3ml의 피페리딘을 용해시켰다. 이 용액을 실시예9에 기술된 방법으로 환류, 추출, 세척, 건조시키고 용제를 증발시켜 잔유물을 얻고, 여기에 3.5g의 2-니트라토에틸 3-아미노크로토네이트를 가하였다. 이 혼합물을 실시예 9에 기술된 방법으로 처리하여 잔유물을얻고, 다음에 이것은 실리카겔상의 컬럼크로마토그라피를 받게하고(n-헥산-에틸아세테이트=2 : 1로 용출), 에테르로부터 재결정시켜서 2.1g의 2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실산 3-(2-니트라토에틸)에스테르-5-(2-니트라토푸로필)에스테르를 얻었다.
Claims (1)
- 식(II)의 화합물을 식(III) 및 식(IV)의 화합물과 함께 유기용제 또는 물에서 가열하여 반응시키거나, 또는 식(II)의 화합물과 식(III)의 화합물의 혼합물을 유기용제 또는 물에서 가열하고 생성되는 중간체를 분리하지 않고 또는 분리후에 식(IV)의 화합물과 반응시키는 것으로 이루어지는 식(I)의 화합물의 제조방법.
(상기식에서 R은 탄소원자가 1 내지 4개인 알킬 또는 탄소원자가 2 또는 3개인 니트라토알킬이고 R'은 탄소 원자가 2 또는 3개인 니트라토 알킬이다.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019830004953A KR890001699B1 (ko) | 1983-10-20 | 1983-10-20 | 1,4-디하이드로피리딘 유도체의 제조 방법 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019830004953A KR890001699B1 (ko) | 1983-10-20 | 1983-10-20 | 1,4-디하이드로피리딘 유도체의 제조 방법 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR850003395A KR850003395A (ko) | 1985-06-17 |
| KR890001699B1 true KR890001699B1 (ko) | 1989-05-18 |
Family
ID=19230206
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019830004953A KR890001699B1 (ko) | 1983-10-20 | 1983-10-20 | 1,4-디하이드로피리딘 유도체의 제조 방법 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR890001699B1 (ko) |
-
1983
- 1983-10-20 KR KR1019830004953A patent/KR890001699B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR850003395A (ko) | 1985-06-17 |
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| E902 | Notification of reason for refusal | ||
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