JPH0772186B2 - フラボン誘導体、その製造法及びそれを含む医薬 - Google Patents

フラボン誘導体、その製造法及びそれを含む医薬

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JPH0772186B2
JPH0772186B2 JP61251553A JP25155386A JPH0772186B2 JP H0772186 B2 JPH0772186 B2 JP H0772186B2 JP 61251553 A JP61251553 A JP 61251553A JP 25155386 A JP25155386 A JP 25155386A JP H0772186 B2 JPH0772186 B2 JP H0772186B2
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Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、カルシウム−拮抗作用及び平滑筋系（特に膀
胱）の弛緩作用を有する新規フラボン誘導体、その製造
法及び該フラボン誘導体を含有する薬理組成物に関す
る。
従来の技術 米国特許第2921070号から、３−メチルフラボン−８−
カルボン酸の或る種のエステルが、優れた鎮痙活性を有
することが知られている。また、一般に、文献上、３及
び５−位に置換エステル官能基を有する1,4−ジヒドロ
ピリジン核を有する化合物が、カルシウム−拮抗作用を
有することも知られている。
本発明者は、上記米国特許第2921070号記載の活性成分
の３−メチルフラボン部位と上記の如き1,4−ジヒドロ
ピリジン核とを結合することにより、カルシウム−拮抗
作用及び／又は平滑筋系（特に膀胱）の弛緩作用を有す
る新規化合物が得られることを見出した。
西ドイツ国特許第3311005号には、クロモン（chromon
e）又はチオクロモンで置換された1,4−ジヒドロピリジ
ン誘導体が記載されているが、該特許において全ての生
成物は、モノエステルであり、ジヒドロピリジン環の５
−位に水素原子、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、
アルキル基、フルオロアルキル基又はヒドロキシカルボ
ニル基を有するに過ぎない。しかも、これら開示された
化合物は、心臓の収縮性を改良するための強心剤とし
て、又は血糖値を低下させ、粘膜の腫脹を減退させ、塩
及び液バランスに影響を与える抗抵張性剤（anti-hypot
onic agent）として有用である旨記載されているに過ぎ
ない。
発明の構成 本発明の目的とする化合物は、次の一般式で表わされ
る。
〔式中、Ｒ及びR1は、同一又は相異なつて炭素数１〜４
のアルキル基、炭素数１〜４のヒドロキシアルキル基、
ホルミル基、炭素数１〜４のアルキル部分を有するホル
ミルアルキル基、シアノ基又は炭素数１〜４のアルキル
部分を有するシアノアルキル基を示し、R2及びR3は同一
又は相異なつて炭素数１〜６の直鎖又は分枝アルキル
基、炭素数２〜６の直鎖又は分枝アルケニル基、炭素数
２〜６のアルキニル基、炭素数５〜７のシクロアルキル
基、アラルキル基、フエニル基、炭素数１〜４のアルキ
ル部分を有するシアノアルキル基、炭素数１〜４のハロ
アルキル基、炭素数１〜４のモノ−又はポリ−ヒドロキ
シアルキル基、モノ−C1−C4アルコキシ−C1−C4アルキ
ル基、C1−C4アルキルチオ−C1−C4アルキル基、C1−C4
アルキルスルホニル−C1−C4アルキル基、モノ−アシル
オキシ−C1−C4アルキル基、アシル−C1−C4アルキル基
又はR4R5N−（C2−C6直鎖又は分枝アルキル）基を示
し、該基のR4R5N−においてR4及びR5は同一又は相異な
つて水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、シクロアル
キル基、アラルキル基、フエニル基又は3,3−ジフエニ
ルプロピル基を示すか、又は、R4及びR5は窒素原子と共
に飽和又は不飽和の４〜７員のヘテロ環基を示し、該ヘ
テロ環基はO,N又はNR6基（式中、R6は、炭素数１〜４の
アルキル基を示す。）等のヘテロ原子を含んでいてもよ
い。〕 また、本発明は、上記一般式（Ｉ）の化合物の光学異性
体及びジアステレオマー及び薬理的に許容される塩をも
包含するものである。
上記一般式（Ｉ）において、アラルキル基としては、ベ
ンジル、フエニルエチル等のフエニル−C1−C4アルキル
基を例示できる。また、モノ−アシルオキシ−C1−C4ア
ルキル基としては、２−アセトキシエチル等のモノ−C1
−C4アルカノイルオキシ−C1−C4アルキル基を例示でき
る。また、アシル−C1−C4アルキル基としては、アセチ
ルメチル基のようなC1−C4アルカノイル−C1−C4アルキ
ル基を例示できる。また、R4R5N−で示される飽和又は
不飽和の４〜７員のヘテロ環基としては、ピロリジノ、
ピペリジノ等の環状アルキルアミノ基、モノホルノ基、
（C1−C4アルキル）ピペラジノ基、イミダゾリノ基等を
例示できる。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、例えば、下記製法
ａ）、ｂ）又はｃ）に従い、製造できる。
ａ） 式 で表わされるアルデヒドを、一般式 〔式中、Ｒ及びR2は、上記に同じ。〕 で表わされるケトエステル及び一般式 〔式中、R1及びR3は上記に同じ。〕 で表わされるエナミンと反応させる。上記において、Ｒ
及びR1は、必要ならば、公知方法に従い、ホルミル基、
ホルミルアルキル基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基
又はシアノアルキル基に変換することもできる。
ｂ） 前記式（II）のアルデヒドを、一般式 〔式中、Ｘはハロゲン原子を示し、R1は上記ａ）の場合
と同じ意味を示し、alkは炭素数２〜６のアルキレン基
を示す。〕 で表わされる化合物で処理し、得られる一般式 〔式中、R1、alk及びＸは上記に同じ。〕 で表わされるアリーリデン誘導体と一般式 〔式中、Ｒ及びR2は上記に同じ。〕 で表わされるエナミンとを反応させてR3が−alk−Ｘで
ある一般式（Ｉ）の化合物を得、必要に応じ、得られた
化合物と一般式 R4R5NH 〔式中、R4及びR5は上記に同じ。〕 で表わされるアミンとを反応させて、一般式（Ｉ）中、
R3がR4R5N−（C2−C6直鎖又は分枝アルキル）基を示す
ものを得る。
ｃ） 前記一般式（II）のアルデヒドと一般式（III）
のケトエステルとを反応させ、得られるアリーリデン誘
導体に一般式 〔式中、R,R1及びR2は、上記に同じか、又は上記ａ）の
場合と同じ意味を有する。〕 で表わされるエナミンを付加し、得られる1,4−ジヒド
ロピリジン−シアノエチルエステルを加水分解すること
により、一般式 〔式中、Ｒ、R1及びR2は、上記に同じ。〕 で表わされる酸を得、これを常法に従い、一般式 R3OH又はR3X 〔式中、R3は上記に同じであり、Ｘはハロゲン原子を示
す。〕 で表わされる化合物でエステル化する。
上記製法ａ）の反応は、一般に、低級アルコール中、使
用したアルコールの還流温度にて、２〜５時間行なわれ
る。エタノールが好ましいアルコールである。冷却放置
後、沈澱した生成物を常法により単離し、必要に応じ、
再結晶化して精製する。
製法ｂ）の式（II）のアルデヒドと一般式（Ｖ）の化合
物との反応は、一般に、塩素化炭素水素、好ましくはク
ロロホルム中にて行なわれ、引き続く一般式（VI）のエ
ナミンとの反応は、低級アルコール、好ましくはイソプ
ロパノール中にて行なわれる。また、必要に応じ行なわ
れる一般式R4R5NHとの反応は、ジメチルホルムアミド中
で、攪拌しつつ、約100℃の高温度にて行なわれる。
製法ｃ）の反応は、まずその第一工程をクロロホルム中
で行ない、引き続くエナミン（VII）の付加をアルコー
ル（イソプロパノール）中で行ない、次いで前記シアノ
エチルエステルの加水分解をジメトキシエタン中で行な
い、最後に酸（VIII）のエステル化をジメチルホルムア
ミド中で行なう。
Ｒ及び／又はR1のホルミル基又はホルミルアルキル基へ
の変換は、Ｒ及び／又はR1がジエミナル（geminal）な
ジアルコキシアルキル基、特にgem−ジ（C1−C4アルコ
キシ）−C1−C4アルキル基である一般式（Ｉ）の化合物
（これは前記製法ａ）、ｂ）又はｃ）により製造でき
る）を、酸性条件下、例えば、アセトン中で塩酸を用い
て加水分解することにより行なわれる。
ホルミル基又はホルミルアルキル基は、エタノール中で
ナトリウムボロハイドライトを用いて還元することによ
り対応するヒドロキシアルキル基へ変換することができ
る。また、ホルミル基又はホルミルアルキル基は、無水
酢酸中ヒドロキシラミンにより対応するシアノ基又はシ
アノアルキル基へと変換できる。
上記本発明の一般式（Ｉ）の化合物の製法の詳細は、実
施例にて示す。
一般式（III）〜（VIII）で示される中間体は、いずれ
も公知であるか又は公知方法に従い製造できる。
本発明の塩は、上記製法により得られた一般式（Ｉ）の
塩基性のエステルから、例えば、該遊離塩基の形態の一
般式（Ｉ）の化合物を適当な溶媒に溶解させ、これに酸
を添加する等の常法に従い、製造できる。上記酸として
は、ハロゲン化水素、リン酸、硝酸、アルキルスルホン
酸、アリールスルホン酸、一官能又は二官能性カルボン
酸、ヒドロキシカルボン酸、1,5−ナフテレンジスルホ
ン酸等が例示できる。塩の単離及び精製は常法に従い行
なえばよい。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、優れたカルシウム−
拮抗作用及び／又は平滑筋系（特に膀胱）の弛緩作用を
有しており、しかも、低毒性を有するという特徴があ
る。
従つて、本発明は、活性成分として一般式（Ｉ）の化合
物を含有し、通常の担体及び希釈剤を含有する薬理組成
物を提供するものである。本発明の薬理組成物は、錠
剤、カプセル剤、丸剤（pills）、顆粒剤、シロツプ、
エマルジヨン、サスペンジヨン及び溶液等の形態に製剤
化することができる。これら製剤は、常法に従い、活性
成分と溶剤及び／又は担体とを混合し、必要に応じ、水
を稀釈剤とするときは、乳化剤及び／又は分散剤を添加
することもでき、更に有機溶媒も助剤として使用するこ
とができる。投与は、常法に従い行なわれ、好ましくは
経口投与又は非経口投与により行なわれる。経口投与の
場合、この目的に適した投与形態にある組成物には、添
加剤及び各種補助物質、例えば、でん粉、ゼラチン等を
含有させてもよい。液状の場合、相溶性のある着色剤又
は矯味物質を添加することができる。非経口投与の場
合、活性成分溶液に通常使用されている液状賦形剤が添
加される。本発明組成物の一日当りの有効投与量は、活
性成分として、約20〜1000mg程度である。
本発明の化合物は、3H−ニトレンジピン（3H−nitrendi
pine）の結合レセプターを抑制し、従つてカルシウム−
拮抗活性を発揮する。また、本発明化合物は、膀胱のキ
ヤパシテイーを増大させ、排尿圧力（micturition pres
sure）及び排尿筋の収縮性を減少させ、しかも非常に低
毒性である。ラツトについて行なつた試験から、膀胱平
滑筋系の最大の弛緩活性を得るには、一般に、本発明化
合物を経口投与するのが好ましい。
本発明化合物のマウスにおけるLD50を、腹腔内投与（i.
p.）及び経口投与（p.o.）にて、シー・エス・ウエイル
（バイオメトリツクス（Biometrics），8,249,1952）に
より記載された方法に従い測定した。その一例として、
得られた結果の一部を第１表に示す。
尚、上記第１表及び以下の記載において、化合物の番号
は、後記実施例で用いた番号と同一である。
カルシウム−拮抗性結合部位上での活性を、ボルガー
（Bolger）らの方法（J.Pharm.Exp.Ther.,225,291,198
3）に従い、3H−ニトレンジピン（3H−nitrendipine）
の置換（displacement）によりイン・ビトロで測定し
た。結合試験（binding assay）のため、ラツトの脳膜
を用い、反応混合物（2ml）を、3H−ニトレンジピン
（0.45nM）及び各種濃度の供試化合物と共に、25℃にて
60分間インキユベートした。IC50値を、拮抗性化合物の
存在下での3H−ニトレンジピンの夫々の結合部位への結
合から誘導された抑制曲線から測定し、ノンリニアフイ
テイング（non linear fitting）により計算した。
結果の一部を第２表に示す。
上記において、IC50は、3H−ニトレンジピンの特異的結
合をその最大値の50％にまで減少させる化合物の濃度を
意味するものである。
尿学力的パラメータに関する活性を、スジヨグレン（Sj
ogren）により記載された方法（Acta Phamacol.Toxico
l,39,177,1976）と同様な方法、即ちピエトラ（Pietr
a）らの方法（IRCS Medicinal Science,印刷中、1986）
に従い、意識のあるラツトについて、膀胱計による記録
により測定した。生理食塩水（37℃）を膀胱に0.15ml/
分の一定速度で連続的に注入し、この間の膀胱内圧力を
記録した。供試化合物を経口投与する前とした後とで、
膀胱容積キヤパシテイー（BVC）及び排尿圧力（MP）を
記録した。灌流は、供試化合物投与から60分後に開始し
た。
結果の一部を第３表に示す。
上記第３表において、「BVC」は、膀胱容積キヤパシテ
イーを、「MP」は排尿力を表わす。
実施例 本発明を詳しく説明すべく、以下に実施例を掲げるが、
本発明は、これに限定されるものにではない。
実施例１ ３−メチル−８−ホルミルフラボン（II）の製造 ３−メチル−８−クロロカルボニルフラボン（３−メチ
ル−８−カルボン酸と塩化チオニルとから得られたも
の。白色結晶、融点156〜156.5℃）59.74g、キシレン20
0ml、硫酸バリウム上に担持された５％パラジウム6g及
びキノリン−Ｓ 0.4mlの混合物を、攪拌下、水素気流
下に保持し、85〜90℃に６〜７時間加熱した。反応終了
後、混合物を冷却し、クロロホルム（20ml）で希釈し、
過した。溶媒を減圧下に留去し、残渣に20％亜硫酸水
素ナトリウム（W/V）260ml及び水600mlを添加した。こ
の混合物を、２時間加熱還流し、熱時過した。冷却し
た液をエチルエーテル（４×200ml）で数回抽出し、
濃塩化水素溶液で酸性化し、95〜100℃に２時間加熱し
た。冷却後、生成した固体を取し、水洗した。こうし
て、目的物である化合物（II）が、総収率として理論値
（41.46g）の78％で得られた。これは、このまま次の合
成反応に使用でき、メチルターシヤリーブチルエーテル
から再結晶すると、融点124〜126℃である。
製法ａ） ジメチル 2,6−ジメチル−４−（３−メチルフラボン
−８−イル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボ
キシレート（ｉ） ３−メチル−８−ホルミルフラボン（上記の如く製造）
7.94g、メチル アセトアセテート4.1g、メチル ３−
アミノクロトネート4.14g及びエタノール22.5mlの混合
物を、暗所にて攪拌下４時間加熱還流させた。室温まで
冷却後、反応混合物を終夜５℃に保持し、生じた不溶物
を過し、氷冷エタノール（３×5ml）で洗浄し、最初
エタノールから結晶化させ、次いで一定の融点（245〜2
49℃）となるまでメタノールから結晶化させる。結晶母
液を濃縮させることにより、更に5.33gの生成物が得ら
れた。これは、既に得られていた4.05gと合わせた。こ
うして、標記化合物を総収量9.38gで得た。ビス 2,N−
ピペリジノエチル 2,6−ジメチル−４−（３−メチル
フラボン−８−イル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−
ジカルボキシレート、（ii） メチル アセトアセテート及びメチル ３−アミノクロ
トネートに代えて、2,N−ピペリジノエチル アセトア
セテート及び2,N−ピペリジノエチル ３−アミノクロ
トネートを用いる以外は上記と同様にして標記化合物を
得た。これは、アセトニトリル／酢酸エチルから結晶化
させると、融点210〜216℃である。
尚、上記2,N−ピペリジノエチル アセトアセテート及
び2,N−ピペリジノエチル ３−アミノクロトネート
は、通常の方法に従い製造された。
実施例２ 製法ｂ） 工程１ β−クロロエチル ２−（３−メチルフラボン−８−メ
チリデン）アセトアセテートの製造 化合物（II）52.8g、β−クロロエチルアセトアセテー
ト32.84g及びトルエン400mlの混合物に、０℃／＋５℃
にてガス状塩酸を飽和させ、24〜48時間室温下に放置し
た。次いで、窒素ガスを吹き込んで上記酸を除去し、溶
媒を留去した。残渣を、まず熱エチルエーテル（２×10
0ml）で、次いで、冷エチルエーテル（１×100ml）で洗
浄することにより、融点130〜131℃の単一立体異性体で
ある標記化合物70gを得た。
工程２ イソプロピル β−クロロエチル 2,6−ジメチル−４
−（３−メチルフラボン−８−イル）−1,4−ジヒドロ
ピリジン−3,5−ジカルボキシレート（iii） 上記工程１で得られたアセトアセテート51.35g及びイソ
プロピル ３−アミノクロネート7.15mlをイソプロパノ
ール94ml中に含む混合物を、攪拌下、遮光状態で80℃に
て２時間加熱した。冷却後、生成した固体沈澱物を取
し、イソプロパノール（３×30ml）で洗浄することによ
り、標記化合物53gを得た。これは、このまま引続く反
応に使用される。
標記化合物の一部を元素分析のため、アセトンから結晶
化させると、融点235〜237℃である。
工程３ イソプロピル 2,N−ピペリジノエチル 2,6−ジメチル
−４−（３−メチルフラボン−８−イル）−1,4−ジヒ
ドロピリジン−3,5−ジカルボキシレート（iV） 上記工程２で得られた化合物及びピペリジン2.13gを無
水ジメチルホルムアミド20ml中に含む混合物を、攪拌
下、窒素雰囲気中、暗所にて100℃に３時間加熱し、次
いで冷却し、氷冷水100ml中に注ぐ。こうして生成した
固体沈殿物を取し、水洗し、乾燥後シリカゲルクロマ
トグラフイー（溶離剤：酢酸エチル−メタノール9:1）
により溶離した。溶媒を留去することにより、標記化合
物を残渣として得た。酢酸エチルから結晶化後の収量
は、2.92gであり、融点205〜206℃である。
ピペリジンに代えてＮ−メチルベンジルアミンを用いる
以外は本実施例の上記工程３と同様にして、イソプロピ
ル ２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル
2,6−ジメチル−４−（３−メチルフラボン−８−イ
ル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレー
ト（Ｖ）を得る。融点170〜172℃（エタノール）。
ピペリジンに代えて、Ｎ−メチル−3,3−ジフエニルプ
ロピルアミンを用いる以外は上記と同様にして、イソプ
ロピル ２−（Ｎ−（3,3−ジフエニルプロピル）−Ｎ
−メチルアミノ）エチル 2,6−ジメチル−４−（３−
メチルフラボン−８−イル）−1,4−ジヒドロピリジン
−3,5−ジカルボキシレート（Vi）を得る。融点151〜15
3℃（エタノール）。
実施例３ 製法ｃ） 工程１ メチル ２−（３−メチルフラボン−８−メチリデン）
アセトアセテートの製造 上記β−クロロエチル ２−（３−メチルフラボン−８
−メチリデン）アセトアセテートの製造をしめす実施例
２の工程１の方法に従い、化合物（II）39.6g及びメチ
ルアセトアセテート17.4gをクロロホルム150ml中に含む
溶液を出発原料として、標記化合物を得る。収量38.55
g。
工程２ メチル ２−シアノエチル 2,6−ジメチル−４−（３
−メチルフラボン−８−イル）−1,4−ジヒドロピリジ
ン−3,5−ジカルボキシレート（Vii）の製造 上記アセトアセテート36.2g及び２−シアノエチル ３
−アミノクロトネート15.42gをイソプロパノール60ml中
に含む混合物を用いる以外は上記実施例２の工程２と同
様にして、標記化合物42gを得、これを精製することな
く引続く反応に使用した。
元素分析のため塩化メチレン／酢酸エチルから結晶化さ
せたサンプルは、融点190〜192℃であった。
工程３ 2,6−ジメチル−４−（３−メチルフラボン−８−イ
ル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸モノ
メチルエステル水和物の製造 上記で得た２−シアノエチル誘導体25gを、暗所にて攪
拌下20〜25℃に保持したジメトキシエタン250mlに溶解
させた溶液に、まず水150mlを滴下し、次いで1N水酸化
ナトリウム溶液100mlを滴下した。混合物を、約２時間
同温度に保持し、クロロホルム（２×6.5ml）、次いで
エチルエーテル（１×6.5ml）で抽出した。水層に氷を
加え、塩酸でpH2〜３に調整し、生成した沈澱を過
し、洗浄、乾燥後メタノールから結晶化させて標記化合
物11.67gを得た。融点159〜160℃。
工程４ メチル エチル 2,6−ジメチル−４−（３−メチルフ
ラボン−８−イル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジ
カルボキシレート（Viii） 上記で得た酸9.26g、ジシクロヘキシルカルボジイミド
4.6g、４−（N,N−ジメチルアミノ）ピリジン0.24g及び
エタノール9.2mlを無水ジメチルホルムアミド40ml中に
含む混合物を、攪拌下、暗所にて、窒素雰囲気中、80℃
に24時間加熱する。反応終了後、冷却し、混合物を過
し、液を氷冷水200ml中に注ぐ。こうして生成した沈
澱を取し、水洗、乾燥し、エタノールから結晶化させ
ることにより、標記化合物6.4gを得る。融点226〜228
℃。
上記工程３で得られた酸0.92gを用い、且つジシクロヘ
キシルカルボジイミド及び４−（N,N−ジメチルアミ
ノ）ピリジンに代えて、ブロモエタノール0.3g及び無水
炭酸カリウム0.276gを用いる以外は上記工程４と同様に
して、メチル ２−ヒドロキシエチル 2,6−ジメチル
−４−（３−メチルフラボン−８−イル）−1,4−ジヒ
ドロピリジン−3,5−ジカルボキシレート（ix）を0.33g
得た。融点201〜203℃。
ブロモエタノールに代えて適当なハロゲン誘導体を用い
る以外は上記と同様にして、下記化合物を得る。
メチル イソプロピル 2,6−ジメチル−４−（３−メ
チルフラボン−８−イル）−1,4−ジヒドロピリジン−
3,5−ジカルボキシレート（Ｘ）（融点209〜211℃） メチル ｎ−ブチル 2,6−ジメチル−４−（３−メチ
ルフラボン−８−イル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5
−ジカルボキシレート（Xi）（融点196〜198℃） メチル プロパルギル 2,6−ジメチル−４−（３−メ
チルフラボン−８−イル）−1,4−ジヒドロピリジン−
3,5−ジカルボキシレート（Xii）（融点213〜216℃） メチル アリル 2,6−ジメチル−４−（３−メチルフ
ラボン−８−イル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジ
カルボキシレート（Xiii）（融点219〜221℃） メチル α−メチルアリル 2,6−ジメチル−４−（３
−メチルフラボン−８−イル）−1,4−ジヒドロピリジ
ン−3,5−ジカルボキシレート（XiV）（融点187〜192
℃） メチル ベンジル 2,6−ジメチル−４−（３−メチル
フラボン−８−イル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−
ジカルボキシレート（XV）（融点204〜207℃） メチル ２−オキソプロピル 2,6−ジメチル−４−
（３−メチルフラボン−８−イル）−1,4−ジヒドロピ
リジン−3,5−ジカルボキシレート（XVi）（融点182〜1
83℃） メチル 2,3−ジヒドロキシプロピル 2,6−ジメチル−
４−（３−メチルフラボン−８−イル）−1,4−ジヒド
ロピリジン3,5−ジカルボキシレート（XVii）（融点168
〜170℃） メチル ２−エトキシエチル 2,6−ジメチル−４−
（３−メチルフラボン−８−イル）−1,4−ジヒドロピ
リジン−3,5−ジカルボキシレート（XViii）（融点188
〜191℃） メチル ２−エチルチオエチル 2,6−ジメチル−４−
（３−メチルフラボン−８−イル）−1,4−ジヒドロピ
リジン−3,5−ジカルボキシレート（XiX）（融点165〜1
67℃） メチル ２−アセトキシエチル 2,6−ジメチル−４−
（３−メチルフラボン−８−イル）−1,4−ジヒドロピ
リジン−3,5−ジカルボキシレート（XX）（融点183〜18
6℃） メチル ２−フエニルエチル 2,6−ジメチル−４−
（３−メチルフラボン−８−イル）−1,4−ジヒドロピ
リジン−3,5−ジカルボキシレート（XXi）（融点196〜1
99℃） メチル ２−（N,N−ジメチルアミノ）エチル 2,6−ジ
メチル−４−（３−メチルフラボン−８−イル）−1,4
−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレート（XXi
i）（融点208〜210℃） 実施例４ メチル ２−アミノエチル 2,6−ジメチル−４−（３
−メチルフラボン−８−イル）−1,4−ジヒドロピリジ
ン−3,5−ジカルボキシレート（XXiii）の製造 上記実施例３の工程３に記載の方法で構造した酸5.34g
を、無水塩化メチレン24ml及び無水ジメチルホルムアミ
ド6ml中に懸濁させた懸濁液を、攪拌下、窒素雰囲気中
で、−5/0℃に保持し、これに５分間を要して塩化チオ
ニル1.64gを滴下し、0/5℃にて30分後、２−アミノエタ
ノール塩酸塩1.35gを滴下した。20〜25℃に３時間保持
した後、混合物を氷冷浴中で再度冷却し、10％炭酸ナト
リウム50mlを滴下した。有機層を分離し、25％酢酸（V/
V）の水溶液（１×30ml）で洗浄し、次いで水（２×60m
l）で洗浄した。酸性層及び水層を合わせ、エチルエー
テル（２×60ml）で洗浄し、濃水酸化ナトリウムでアル
カリ性とした。放置後、沈澱を採取し、水洗、乾燥後、
シリカゲルクロマトグラフイー（溶媒：酢酸エチル／メ
タノール／メタノール性アンモニア（約7.5N）の92:8:4
混合物）で精製した。塩化メチレン／エチルエーテルか
ら結晶化して、標記化合物3.81gを得た。融点188〜192
℃。
２−アミノエタノールに代えて適当なアルコールを用い
る以外は上記と同様にして、下記化合物を得る。
メチル ２−（Ｎ−メチル−Ｎ−フエニルアミノ）エチ
ル 2,6−ジメチル−４−（３−メチルフラボン−８−
イル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレ
ート（XXiV）（融点177〜182℃） メチル ２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミ
ノ）エチル 2,6−ジメチル−４−（３−メチルフラボ
ン−８−イル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカル
ボキシレート（XXV）（融点153〜155℃） メチル 2,N−モノホリノエチル 2,6−ジメチル−４−
（３−メチルフラボン−８−イル）−1,4−ジヒドロピ
リジン−3,5−ジカルボキシレート（XXVi）（融点215〜
217℃） メチル 2,N−イミダゾリルエチル 2,6−ジメチル−４
−（３−メチルフラボン−８−イル）−1,4−ジヒドロ
ピリジン−3,5−ジカルボキシレート（XXVii）（融点19
8〜200℃） メチル 2,N−ピペリジノエチル 2,6−ジメチル−４−
（３−メチルフラボン−８−イル）−1,4−ジヒドロピ
リジン−3,5−ジカルボキシレート（XXViii）（融点189
〜193℃） メチル 2,N−ピペリジノ−1,1−ジメチルエチル 2,6
−ジメチル−４−（３−メチルフラボン−８−イル）−
1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレート（XX
iX）（融点212〜214℃） メチル 2,N−メチルアミノエチル 2,6−ジメチル−４
−（３−メチルフラボン−８−イル）−1,4−ジヒドロ
ピリジン−3,5−ジカルボキシレート（XXX）（融点180
〜182℃） メチル 2,N−（Ｎ′−メチル）ピペラジノエチル 2,6
−ジメチル−４−（３−メチルフラボン−８−イル）−
1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレート（XX
Xi）（融点181〜185℃） メチル ターシヤリー−ブチル 2,6−ジメチル−４−
（３−メチルフラボン−８−イル）−1,4−ジヒドロピ
リジン−3,5−ジカルボキシレート（XXXii）（融点222
〜225℃） メチル シクロヘキシル 2,6−ジメチル−４−（３−
メチルフラボン−８−イル）−1,4−ジヒドロピリジン
−3,5−ジカルボキシレート（XXXiii）（融点137〜139
℃） メチル フエニル 2,6−ジメチル−４−（３−メチル
フラボン−８−イル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−
ジカルボキシレート（XXXiV）（融点211〜213℃） メチル ２−エチルスルホニルエチル 2,6−ジメチル
−４−（３−メチルフラボン−８−イル）−1,4−ジヒ
ドロピリジン−3,5−ジカルボキシレート（XXXV）（融
点195〜200℃） 実施例５ 工程１ メチル 4,4−ジメトキシ−２−（３−メチルフラボン
−８−メチリデン）アセトアセテートの製造 化合物（II）2,64g、メチル 4,4−ジメトキシアセトア
セテート2.1g、酢酸0.034ml、ピペリジン0.038ml及びベ
ンゼン8mlの混合物を、攪拌下、共沸混合物を留去しつ
つ、12時間加熱還流した。冷却後、溶液をまず５％重炭
酸ナトリウムで洗浄し、次いで水洗し、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルクロ
マトグラフイー（溶媒：石油エーテル／酢酸エチル。ま
ず4:1の比、次いで3:2の比）で精製した。純粋な生成物
を含有する分画を集め、溶媒を留去することにより、標
記化合物2gを得、これを更に精製することなく引続く反
応に使用した。この一部を酢酸エチルに石油エーテルを
加えて結晶化させたサンプルは、融点124〜126℃であっ
た。
工程２ ジメチル ２−ジメトキシメチル−６−メチル−４−
（３−メチルフラボン−８−イル）−1,4−ジヒドロピ
リジン−3,5−ジカルボキシレート（XXXVi）の製造 上記工程で得られたアセトアセテート1.1g、メチル ３
−アミノクロトネート0.34g及びN,Nジメチルホルムアミ
ド1.5mlの混合物を、窒素雰囲気下、暗所にて、80℃に
て攪拌下５時間加熱し、次いで100〜105℃にて更に７時
間加熱した。冷却後、混合物を水15mlで希釈し、エチル
エーテルで抽出した。有機層を水洗し、硫酸ナトリウム
上で乾燥し、溶媒を留去後、残渣をシリカゲルクロマト
グラフイー（溶媒：エチルエーテル）で精製した。純粋
な生成物を含有する分画を集め、溶媒を留去後、残渣を
酢酸エチルに石油エーテルを加えた混合物から結晶化さ
せることにより、標記化合物0.32gを得た。融点166〜16
8℃。
工程３ ジメチル ２−ホルミル−６−メチル−４−（３−メチ
ルフラボン−８−イル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5
−ジカルボキシレート（XXXVii）の製造 上記工程２で得られたジメトキシメチル誘導体10.15g
を、アセトン88ml及び6N塩酸10mlに溶解させた溶液を、
窒素雰囲気下、暗所で18〜22℃にて５時間攪拌した。水
120mlで希釈後、重炭酸ナトリウム5.04gを少量ずつ添加
し、次いで大半のアセトンを留去した。沈澱を取し、
シリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶媒：塩化メチ
レン／エチルエーテル9:1）で精製した。純粋な生成物
を含有する分画を集め、溶媒を留去後、残渣をアセトニ
トリルから結晶化させることにより、標記化合物4.6gを
得る。融点216℃。
実施例６ ジメチル ２−ヒドロキシメチル−６−メチル−４−
（３−メチルフラボン−８−イル）−1,4−ジヒドロピ
リジン−3,5−ジカルボキシレート（XXXViii）の製造 上記実施例の工程３で得た２−ホルミル誘導体3.3g、エ
タノール52ml及び塩化メチレン18mlの混合物を、攪拌下
０℃にて窒素雰囲気中、暗所に保持し、水素化ホウ素ナ
トリウム0.28gを少量ずつ添加する。溶液を同条件下に
２時間保持し、次いで50％酢酸で酸性化し、大半の溶媒
を減圧下に留去した。残渣に、まず、水70mlを添加し、
次いで５％重炭酸ナトリウムを反応混合物がアルカリ性
となるまで添加した。生成した固体を取し、アセトニ
トリルから結晶化させることにより、標記化合物1.7gを
得る。融点231〜233℃。
実施例７ ジメチル ２−シアノ−６−メチル−４−（３−メチル
フラボン−８−イル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−
ジカルボキシレート（XXXiX）の製造 前記実施例で得られた２−ホルミル誘導体0.95g、ヒド
ロキシラミン塩酸塩0.17g、無水酢酸ナトリウム0.245g
及び酢酸3.7mlの混合物を、攪拌下、18〜22℃にて、暗
所で窒素雰囲気中に４時間保持した。次いで、無水酢酸
0.75gを添加し、混合物を18〜22℃に１時間保持し、95
〜100℃で４時間加熱する。冷却後、大半の酢酸を減圧
下留去し、残渣を水で希釈し、５％重炭酸ナトリウムで
中和し、酢酸エチルで抽出する。有機層を留去後得られ
る粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶
媒：塩化メチレン／酢酸エチル＝9:1）により精製す
る。純粋な生成物を含有する分画を集め、溶媒を留去
し、残渣をN,N−ジメチルホルムアミド／水から結晶化
させることにより、標記化合物0.3gを得た。融点250℃
以上。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 405/14 ２１１ (72)発明者 ダンテ ナルデイ イタリア国 ミラノ ヴイア テイ・グリ 47 (56)参考文献 特開 昭59−176281（ＪＰ，Ａ)

Claims (25)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 〔式中、Ｒ及びR1は、同一又は相異なって炭素数１〜４
    のアルキル基、炭素数１〜４のヒドロキシアルキル基、
    ホルミル基、炭素数１〜４のアルキル部分を有するホル
    ミルアルキル基、シアノ基又は炭素数１〜４のアルキル
    部分を有するシアノアルキル基を示し、R2及びR3は同一
    又は相異なって炭素数１〜６の直鎖又は分枝アルキル
    基、炭素数２〜６の直鎖又は分枝アルケニル基、、炭素
    数２〜６のアルキニル基、炭素数５〜７のシクロアルキ
    ル基、アラルキル基、フエニル基、炭素数１〜４のアル
    キル部分を有するシアノアルキル基、炭素数１〜４のハ
    ロアルキル基、炭素数１〜４のモノ−又はポリ−ヒドロ
    キシアルキル基、モノ−C1−C4アルコキシ−C1−C4アル
    キル基、C1−C4アルキルチオ−C1−C4アルキル基、C1−
    C4アルキルスルホニル−C1−C4アルキル基、モノ−アシ
    ルオキシ−C1−C4アルキル基、アシル−C1−C4アルキル
    基又はR4R5N−（C2−C6直鎖又は分枝アルキル）基を示
    し、該基のR4R5N−においてR4及びR5は同一又は相異な
    って水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、シクロアル
    キル基、アラルキル基、フェニル基又は3,3−ジフェニ
    ルプロピル基を示すか、又は、R4及びR5は窒素原子と共
    に飽和又は不飽和の４〜７員のヘテロ環基を示し、該ヘ
    テロ環基はO,N又はNR6基（式中、R6は、炭素数１〜４の
    アルキル基を示す。）等のヘテロ原子を含んでいてもよ
    い。〕で表わされる化合物、その光学異性体及びジアス
    テレオマー及びその薬理的に許容される塩。
  2. 【請求項２】ジメチル 2,6−ジメチル−４−（３−メ
    チルフラボン−８−イル）−1,4−ジヒドロピリジン−
    3,5−ジカルボキシレート、ビス 2,N−ピペリジノエチ
    ル 2,6−ジメチル−４−（３−メチルフラボン−８−
    イル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレ
    ート、イソプロピル β−クロロエチル 2,6−ジメチ
    ル−４−（３−メチルフラボン−８−イル）−1,4−ジ
    ヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレート、イソプロ
    ピル 2,N−ピペリジノエチル 2,6−ジメチル−４−
    （３−メチルフラボン−８−イル）−1,4−ジヒドロピ
    リジン−3,5−ジカルボキシレート、イソプロピル ２
    −（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル 2,6−
    ジメチル−４−（３−メチルフラボン−８−イル）−1,
    4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレート、イソ
    プロピル ２−（Ｎ−（3,3−ジフェニルプロピル）−
    Ｎ−メチルアミノ）エチル 2,6−ジメチル−４−（３
    −メチルフラボン−８−イル）−1,4−ジヒドロピリジ
    ン−3,5−ジカルボキシレート、メチル ２−シアノエ
    チル 2,6−ジメチル−４−（３−メチルフラボン−８
    −イル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシ
    レート、メチル エチル 2,6−ジメチル−４−（３−
    メチルフラボン−８−イル）−1,4−ジヒドロピリジン
    −3,5−ジカルボキシレート、メチル ２−ヒドロキシ
    エチル 2,6−ジメチル−４−（３−メチルフラボン−
    ８−イル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキ
    シレート、メチル イソプロピル 2,6−ジメチル−４
    −（３−メチルフラボン−８−イル）−1,4−ジヒドロ
    ピリジン−3,5−ジカルボキシレート、メチル ｎ−ブ
    チル 2,6−ジメチル−４−（３−メチルフラボン−８
    −イル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシ
    レート、メチル プロパルギル 2,6−ジメチル−４−
    （３−メチルフラボン−８−イル）−1,4−ジヒドロピ
    リジン−3,5−ジカルボキシレート、メチル アリル
    2,6−ジメチル−４−（３−メチルフラボン−８−イ
    ル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレー
    ト、メチル α−メチルアリル 2,6−ジメチル−４−
    （３−メチルフラボン−８−イル）−1,4−ジヒドロピ
    リジン−3,5−ジカルボキシレート、メチル ベンジル
    2,6−ジメチル−４−（３−メチルフラボン−８−イ
    ル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレー
    ト、メチル ２−オキソプロピル 2,6−ジメチル−４
    −（３−メチルフラボン−８−イル）−1,4−ジヒドロ
    ピリジン−3,5−ジカルボキシレート、メチル 2,3−ジ
    ヒドロキシプロピル 2,6−ジメチル−４−（３−メチ
    ルフラボン−８−イル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5
    −ジカルボキシレート、メチル ２−エトキシエチル
    2,6−ジメチル−４−（３−メチルフラボン−８−イ
    ル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレー
    ト、メチル ２−エチルチオエチル 2,6−ジメチル−
    ４−（３−メチルフラボン−８−イル）−1,4−ジヒド
    ロピリジン−3,5−ジカルボキシレート、メチル ２−
    アセトキシエチル 2,6−ジメチル−４−（３−メチル
    フラボン−８−イル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−
    ジカルボキシレート、メチル ２−フェニルエチル 2,
    6−ジメチル−４−（３−メチルフラボン−８−イル）
    −1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレート、
    メチル ２−（N,N−ジメチルアミノ）エチル 2,6−ジ
    メチル−４−（３−メチルフラボン−８−イル）−1,4
    −ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレート、メチ
    ル ２−アミノエチル 2,6−ジメチル−４−（３−メ
    チルフラボン−８−イル）−1,4−ジヒドロピリジン−
    3,5−ジカルボキシレート、メチル ２−（Ｎ−メチル
    −Ｎ−フェニルアミノ）エチル 2,6−ジメチル−４−
    （３−メチルフラボン−８−イル）−1,4−ジヒドロピ
    リジン−3,5−ジカルボキシレート、メチル ２−（Ｎ
    −メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）エチル 2,6−
    ジメチル−４−（３−メチルフラボン−８−イル）−1,
    4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレート、メチ
    ル 2,N−モルホリノエチル 2,6−ジメチル−４−（３
    −メチルフラボン−８−イル）−1,4−ジヒドロピリジ
    ン−3,5−ジカルボキシレート、メチル 2,N−イミダゾ
    リルエチル 2,6−ジメチル−４−（３−メチルフラボ
    ン−８−イル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカル
    ボキシレート、メチル 2,N−ピペリジノエチル 2,6−
    ジメチル−４−（３−メチルフラボン−８−イル）−1,
    4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレート、メチ
    ル 2,N−ピペリジノ−1,1−ジメチルエチル 2,6−ジ
    メチル−４−（３−メチルフラボン−８−イル）−1,4
    −ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレート、メチ
    ル 2,N−メチルアミノエチル 2,6−ジメチル−４−
    （３−メチルフラボン−８−イル）−1,4−ジヒドロピ
    リジン−3,5−ジカルボキシレート、メチル 2,N−
    （Ｎ′−メチル）ピペラジノエチル 2,6−ジメチル−
    ４−（３−メチルフラボン−８−イル）−1,4−ジヒド
    ロピリジン−3,5−ジカルボキシレート、メチル ター
    シャリー−ブチル 2,6−ジメチル−４−（３−メチル
    フラボン−８−イル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−
    ジカルボキシレート、メチル シクロヘキシル 2,6−
    ジメチル−４−（３−メチルフラボン−８−イル）−1,
    4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレート、メチ
    ル フェニル 2,6−ジメチル−４−（３−メチルフラ
    ボン−８−イル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカ
    ルボキシレート、メチル ２−エチルスルホニルエチル
    2,6−ジメチル−４−（３−メチルフラボン−８−イ
    ル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレー
    ト、ジメチル ２−ホルミル−６−メチル−４−（３−
    メチルフラボン−８−イル）−1,4−ジヒドロピリジン
    −3,5−ジカルボキシレート、ジメチル ２−ヒドロキ
    シメチル−６−メチル−４−（３−メチルフラボン−８
    −イル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシ
    レート及びジメチル ２−シアノ−６−メチル−４−
    （３−メチルフラボン−８−イル）−1,4−ジヒドロピ
    リジン−3,5−ジカルボキシレートから選ばれた化合物
    である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  3. 【請求項３】一般式 〔式中、Ｒ及びR1は、同一又は相異なって炭素数１〜４
    のアルキル基、炭素数１〜４のヒドロキシアルキル基、
    ホルミル基、炭素数１〜４のアルキル部分を有するホル
    ミルアルキル基、シアノ基又は炭素数１〜４のアルキル
    部分を有するシアノアルキル基を示し、R2及びR3は同一
    又は相異なって炭素数１〜６の直鎖又は分枝アルキル
    基、炭素数２〜６の直鎖又は分枝アルケニル基、炭素数
    ２〜６のアルキニル基、炭素数５〜７のシクロアルキル
    基、アラルキル基、フェニル基、炭素数１〜４のアルキ
    ル部分を有するシアノアルキル基、炭素数１〜４のハロ
    アルキル基、炭素数１〜４のモノ−又はポリ−ヒドロキ
    シアルキル基、モノ−C1−C4アルコキシ−C1−C4アルキ
    ル基、C1−C4アルキルチオ−C1−C4アルキル基、C1−C4
    アルキルスルホニル−C1−C4アルキル基、モノ−アシル
    オキシ−C1−C4アルキル基、アシル−C1−C4アルキル基
    又はR4R5N−（C2−C6直鎖又は分枝アルキル）基を示
    し、該基のR4R5N−においてR4及びR5は同一又は相異な
    って水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、シクロアル
    キル基、アラルキル基、フェニル基又は3,3−ジフェニ
    ルプロピル基を示すか、又は、R4及びR5は窒素原子と共
    に飽和又は不飽和の４〜７員のヘテロ環基を示し、該ヘ
    テロ環基はO,N又はNR6基（式中、R6は、炭素数１〜４の
    アルキル基を示す。）等のヘテロ原子を含んでいてもよ
    い。〕で表わされる化合物の製造法であって、 式 で表わされるアルデヒドを、一般式 〔式中、Ｒ及びR2は、上記に同じ。〕 で表わされるケトエステル及び一般式 〔式中、R1及びR3は、上記に同じ。〕 で表わされるエナミンと反応させ、必要ならば、Ｒ及び
    R1を公知方法によりホルミル、ホルミルアルキル、ヒド
    ロキシアルキル、シアノ又はシアノアルキル基に変換す
    ることを特徴とする製造法。
  4. 【請求項４】反応を、低級アルコール中、使用したアル
    コールの還流温度にて２〜５時間行なう特許請求の範囲
    第３項記載の製造法。
  5. 【請求項５】低級アルコールが、エタノールである特許
    請求の範囲第４項記載の製造法。
  6. 【請求項６】Ｒ又はR1のホルミル基又はホルミルアルキ
    ル基への変換が、Ｒ又はR1がgem−ジアルコキシアルキ
    ル基である一般式（Ｉ）の化合物を、アセトン中塩酸で
    加水分解することにより行なわれる特許請求の範囲第３
    項乃至第５項のいずれかに記載の製造法。
  7. 【請求項７】Ｒ又はR1のヒドロキシアルキル基への変換
    が、アルコール中水素化硼素ナトリウムで反応するホル
    ミル基又はホルミルアルキル基を還元することにより行
    なわれる特許請求の範囲第３項乃至第６項のいずれかに
    記載の製造法。
  8. 【請求項８】アルコールが、エタノールである特許請求
    の範囲第７項記載の製造法。
  9. 【請求項９】Ｒ又はR1のシアノ基又はシアノアルキル基
    への変換が、対応するホルミル基又はホルミルアルキル
    基とヒドロキシラミン及び無水酢酸との反応により行な
    われる特許請求の範囲第３項乃至第８項のいずれかに記
    載の製造法。
  10. 【請求項１０】一般式 〔式中、Ｒ及びR1は、同一又は相異なって炭素数１〜４
    のアルキル基、炭素数１〜４のヒドロキシアルキル基、
    ホルミル基、炭素数１〜４のアルキル部分を有するホル
    ミルアルキル基、シアノ基又は炭素数１〜４のアルキル
    部分を有するシアノアルキル基を示し、R2及びR3は同一
    又は相異なって炭素数１〜６の直鎖又は分枝アルキル
    基、炭素数２〜６の直鎖又は分枝アルケニル基、炭素数
    ２〜６のアルキニル基、炭素数５〜７のシクロアルキル
    基、アラルキル基、フェニル基、炭素数１〜４のアルキ
    ル部分を有するシアノアルキル基、炭素数１〜４のハロ
    アルキル基、炭素数１〜４のモノ−又はポリ−ヒドロキ
    シアルキル基、モノ−C1−C4アルコキシ−C1−C4アルキ
    ル基、C1−C4アルキルチオ−C1−C4アルキル基、C1−C4
    アルキルスルホニル−C1−C4アルキル基、モノ−アシル
    オキシ−C1−C4アルキル基、アシル−C1−C4アルキル基
    又はR4R5N−（C2−C6直鎖又は分枝アルキル）基を示
    し、該基のR4R5N−においてR4及びR5は同一又は相異な
    って水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、シクロアル
    キル基、アラルキル基、フェニル基又は3,3−ジフェニ
    ルプロピル基を示すか、又は、R4及びR5は窒素原子と共
    に飽和又は不飽和の４〜７員のヘテロ環基を示し、該ヘ
    テロ環基はO,N又はNR6基（式中、R6は、炭素数１〜４の
    アルキル基を示す。）等のヘテロ原子を含んでいてもよ
    い。〕で表わされる化合物の製造法であって、 式（II） のアルデヒドを、一般式 〔式中、R1は上記に同じ。Ｘはハロゲン原子を示し、al
    kは炭素数２〜６のアルキレン基を示す。〕 で表わされる化合物で処理し、得られるアリーリデン誘
    導体を、一般式 〔式中、Ｒ及びR2は、上記に同じ。〕 で表わされるエナミンと反応させ、必要に応じて、一般
    式 R4R5NH 〔式中、R4及びR5は、上記に同じ。〕 で表わされるアミンを付加させることを特徴とする製造
    法。
  11. 【請求項１１】第１工程を塩素化炭化水素中で行ない、
    引き続く一般式（VI）の化合物の付加を低級アルコール
    中で行ない、必要に応じて行なうアミンR4R5NHとの反応
    をジメチルホルムアミド中で高温度にて行なう特許請求
    の範囲第10項記載の製造法。
  12. 【請求項１２】塩素化炭化水素がクロロホルムであり、
    低級アルコールがイソプロパノールであり、高温度が約
    100℃である特許請求の範囲第11項記載の製造法。
  13. 【請求項１３】Ｒ又はR1のホルミル基又はホルミルアル
    キル基への変換が、Ｒ又はR1がgem−ジアルコキシアル
    キル基である一般式（Ｉ）の化合物を、アセトン中塩酸
    で加水分解することにより行なわれる特許請求の範囲第
    10項乃至第12項のいずれかに記載の製造法。
  14. 【請求項１４】Ｒ又はR1のヒドロキシアルキル基への変
    換が、アルコール中水素化硼素ナトリウムで対応するホ
    ルミル基又はホルミルアルキル基を還元することにより
    行なわれる特許請求の範囲第10項乃至第13項のいずれか
    に記載の製造法。
  15. 【請求項１５】アルコールが、エタノールである特許請
    求の範囲第14項記載の製造法。
  16. 【請求項１６】Ｒ又はR1のシアノ基又はシアノアルキル
    基への変換が、対応するホルミル基又はホルミルアルキ
    ル基とヒドロキシラミン及び無水酢酸との反応により行
    なわれる特許請求の範囲第10項乃至第15項のいずれかに
    記載の製造法。
  17. 【請求項１７】一般式 〔式中、Ｒ及びR1は、同一又は相異なって炭素数１〜４
    のアルキル基、炭素数１〜４のヒドロキシアルキル基、
    ホルミル基、炭素数１〜４のアルキル部分を有するホル
    ミルアルキル基、シアノ基又は炭素数１〜４のアルキル
    部分を有するシアノアルキル基を示し、R2及びR3は同一
    又は相異なって炭素数１〜６の直鎖又は分枝アルキル
    基、炭素数２〜６の直鎖又は分枝アルケニル基、炭素数
    ２〜６のアルキニル基、炭素数５〜７のシクロアルキル
    基、アラルキル基、フェニル基、炭素数１〜４のアルキ
    ル部分を有するシアノアルキル基、炭素数１〜４のハロ
    アルキル基、炭素数１〜４のモノ−又はポリ−ヒドロキ
    シアルキル基、モノ−C1−C4アルコキシ−C1−C4アルキ
    ル基、C1−C4アルキルチオ−C1−C4アルキル基、C1−C4
    アルキルスルホニル−C1−C4アルキル基、モノ−アシル
    オキシ−C1−C4アルキル基、アシル−C1−C4アルキル基
    又はR4R5N−（C2−C6直鎖又は分枝アルキル）基を示
    し、該基のR4R5N−においてR4及びR5は同一又は相異な
    って水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、シクロアル
    キル基、アラルキル基、フェニル基又は3,3−ジフェニ
    ルプロピル基を示すか、又は、R4及びR5は窒素原子と共
    に飽和又は不飽和の４〜７員のヘテロ環基を示し、該ヘ
    テロ環基はO,N又はNR6基（式中、R6は、炭素数１〜４の
    アルキル基を示す。）等のヘテロ原子を含んでいてもよ
    い。〕で表わされる化合物の製造法であって、 式（II） のアルデヒドと一般式（III） 〔式中、Ｒ及びR2は、上記に同じ。〕 のケトエステルとを反応させ、得られるアリーリデン誘
    導体に、一般式 〔式中、Ｒ、R1及びR2は、上記に同じ。〕 で表わされるエナミンを付加し、得られるシアノエチル
    エステルを加水分解して一般式 〔式中、Ｒ、R1及びR2は上記に同じ。〕 で表わされる酸を得、該酸を一般式 R3OH 又は R3X 〔式中、R3は上記に同じであり、Ｘはハロゲン原子を示
    す。〕 で表わされる化合物でエステル化させることを特徴とす
    る製造法。
  18. 【請求項１８】第１の工程を酸素化炭化水素中で行な
    い、エナミンの付加をアルコール中で行ない、酸への加
    水分解をジメトキシエタン中で行ない、エステル化をジ
    メチルホルムアミド中で行なう特許請求の範囲第17項記
    載の製造法。
  19. 【請求項１９】塩素化炭化水素がクロロホルムであり、
    アルコールがイソプロパノールである特許請求の範囲第
    18項記載の製造法。
  20. 【請求項２０】Ｒ又はR1のホルミル基又はホルミルアル
    キル基への変換が、Ｒ又はR1がgem−ジアルコキシアル
    キル基である一般式（Ｉ）の化合物を、アセトン中塩酸
    で加水分解することにより行なわれる特許請求の範囲第
    17項乃至第19項のいずれかに記載の製造法。
  21. 【請求項２１】Ｒ又はR1のヒドロキシアルキル基への変
    換が、アルコール中水素化硼素ナトリウムで対応するホ
    ルミル基又はホルミルアルキル基を還元することにより
    行なわれる特許請求の範囲第17項乃至第20項のいずれか
    に記載の製造法。
  22. 【請求項２２】アルコールが、エタノールである特許請
    求の範囲第21項記載の製造法。
  23. 【請求項２３】Ｒ又はR1のシアノ基又はシアノアルキル
    基への変換が、対応するホルミル基又はホルミルアルキ
    ル基とヒドロキシラミン及び無水酢酸との反応により行
    なわれる特許請求の範囲第17項乃至第23項のいずれかに
    記載の製造法。
  24. 【請求項２４】一般式 〔式中、Ｒ及びR1は、同一又は相異なって炭素数１〜４
    のアルキル基、炭素数１〜４のヒドロキシアルキル基、
    ホルミル基、炭素数１〜４のアルキル部分を有するホル
    ミルアルキル基、シアノ基又は炭素数１〜４のアルキル
    部分を有するシアノアルキル基を示し、R2及びR3は同一
    又は相異なって炭素数１〜６の直鎖又は分枝アルキル
    基、炭素数２〜６の直鎖又は分枝アルケニル基、炭素数
    ２〜６のアルキニル基、炭素数５〜７のシクロアルキル
    基、アラルキル基、フェニル基、炭素数１〜４のアルキ
    ル部分を有するシアノアルキル基、炭素数１〜４のハロ
    アルキル基、炭素数１〜４のモノ−又はポリ−ヒドロキ
    シアルキル基、モノ−C1−C4アルコキシ−C1−C4アルキ
    ル基、C1−C4アルキルチオ−C1−C4アルキル基、C1−C4
    アルキルスルホニル−C1−C4アルキル基、モノ−アシル
    オキシ−C1−C4アルキル基、アシル−C1−C4アルキル基
    又はR4R5N−（C2−C6直鎖又は分枝アルキル）基を示
    し、該基のR4R5N−においてR4及びR5は同一又は相異な
    って水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、シクロアル
    キル基、アラルキル基、フェニル基又は3,3−ジフェニ
    ルプロピル基を示すか、又は、R4及びR5は窒素原子と共
    に飽和又は不飽和の４〜７員のヘテロ環基を示し、該ヘ
    テロ環基はO,N又はNR6基（式中、R6は、炭素数１〜４の
    アルキル基を示す。）等のヘテロ原子を含んでいてもよ
    い。〕で表わされる化合物を有効成分とするカルシウム
    −拮抗及び／又は平滑筋系弛緩剤。
  25. 【請求項２５】経口又は非経口投与用製剤の形態にある
    特許請求の範囲第14項記載のカルシウム−拮抗及び／又
    は平滑筋系弛緩剤。
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