NO167570B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive flavonforbindelser. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive flavonforbindelser. Download PDF

Info

Publication number
NO167570B
NO167570B NO864108A NO864108A NO167570B NO 167570 B NO167570 B NO 167570B NO 864108 A NO864108 A NO 864108A NO 864108 A NO864108 A NO 864108A NO 167570 B NO167570 B NO 167570B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
carbon atoms
alkyl
methyl
dimethyl
Prior art date
Application number
NO864108A
Other languages
English (en)
Other versions
NO864108D0 (no
NO167570C (no
NO864108L (no
Inventor
Amedeo Leonardi
Renzo Pennini
Pietro Cazzulani
Dante Nardi
Original Assignee
Recordati Chem Pharm
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Recordati Chem Pharm filed Critical Recordati Chem Pharm
Publication of NO864108D0 publication Critical patent/NO864108D0/no
Publication of NO864108L publication Critical patent/NO864108L/no
Publication of NO167570B publication Critical patent/NO167570B/no
Publication of NO167570C publication Critical patent/NO167570C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive flavonforbindelser med generell formel
hvori R og er like eller forskjellige, og er alkyl inne-
holdende til 4 karbonatomer, hydroksyalkyl med 1 til 4
karbonatomer, formyl eller cyano, R2 og R3 er like eller for-
skjellige og er rettkjedet eller forgrenet alkyl inneholdende 1
til 6 karbonatomer, rettkjedet eller forgrenet alkenyl inneholdende 2 til 6 karbonatomer, alkynyl inneholdende 2 til 6 karbonatomer, cykloalkyl med 5 til 7 karbonatomer, fenylalkyl,
fenyl, cyanoalkyl, haloalkyl, mono- eller polyhydroksyalkyl, monoalkoksyalkyl,alkyltioalkyl, alkylsulfonylalkyl,
monoacyloksyalkyl, acylalkyl, hvori de nevnte alkyl-, alkoksy- og acylgrupper inneholder 1 til 6 karbonatomer, rettkjedet eller forgrenet R4R5N-alkyl med 2 til 6 karbonatomer hvori R4 og R5 er like eller forskjellige og er hydrogen, alkyl, cykloalkyl,
fenylalkyl, fenyl, 3,3-difenylpropyl eller danner sammen med nitrogenatomet en mettet eller umettet 4-7-leddet ring som eventuelt inneholder andre heteroatomer som 0, N eller NR6-
gruppen hvori R5 er alkyl, hvori de nevnte alkyl- eller cykloalkylgrupper inneholder henholdsvis 1 til 6 og 5 til 7 karbonatomer, og farmasøytisk tålbare syreaddisjonssalter derav.
Det karakteristiske ved oppfinnelsen er som angitt i
patentkravet.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av nye flavon-derivater med en kalsium-antagonistisk aktivitet såvel som avslappende aktivitet på den glatte muskulatur (spesielt på blæren). Flavonderivatene har således farmasøytisk anvendelse.
Fra US patentskrift 2921070 er det kjent at noen estere av 3-metylflavon-8-karboksylsyre har en utmerket spasmolytisk aktivitet. Fra en rekke eksempler i litteraturen er det videre kjent at 1,4-dihydropyridinkjernen med ester-funksjon-er substituert i 3- og 5-stillingene er karakteristiske for en rekke produkter som har en kalsium-antagonistisk aktivitet. Man har nå funnet at ved å kombinere 3-metyl-flavonsyredelen i de aktive molekylene som er beskrevet i det ovennevnte US patentskrift 2921070 med slike 1,4-dihydro-pyridinkj erner, tilveiebringes nye forbindelser med kalsium-antagonistisk aktivitet og/eller en avslappende aktivitet på den glatte muskulaturen (i særdeleshet på blæren). I DE patentskrift 3311005<;> er det beskrevet noen 1,4-dihydro-pyridinderivater som er substituert med kromon eller tiokromon, men i det nevnte patentskrift er alle forbindelsene monoestere som bare kan ha hydrogen, nitro-, cyano-, halogen-, alkyl-, fluoralkyl- eller hydroksykarbonylgrupper i 5-stilling på dihydropyridinringen. Forbindelsene sies videre å være passende som kardiotoniske midler, for å forbedre hjerte-sammentrekningsevnen, som anti-hypotoniske midler, for å senke blodsukkeret, og som midler for å nedsette oppsvulming av mukøse membraner og innvirke på salt-og væskebalansen, altså en helt annen terapeutisk anvendelse enn for de ved den foreliggende oppfinnelse fremstillbare forbindelser.
Reaksjonen under a) utføres generelt i en lavere alkohol, ved tilbakeløpstemperaturen for den anvendte alkohol og i en tidsperiode på 2 til 5 timer. Som alkohol foretrekkas etanol. Etter avkjøling og henstand, isoleres det presipiterte produkt, på vanlig måte og renses eventuelt ved omkrystallisering.
Reaksjonen mellom (II) og (V) under b) utføres generelt i et klorert hydrokarbon,, foretrukket kloroform, mens tilsetningen av (VI) utføres i en lavere alkohol, foretrukket isopropanol. Den eventuelt ytterligere omsetning med aminet med formel R4R5NH utføres i dimetylformamid, under omrøring, og ved en temperatur på omkring 100°C.
For reaksjonen under c) utføres det første trinn i kloroform, idet den påfølgende tilsetning av enaminet (VII) utføres i alkohol (isopropanol), deretter utføres hydrolysen av cyanoetylesteren i dimetoksyetan og til slutt forestres den således oppnådde syren i dimetylformamid.
En omdannelse av R eller R^ til en formalkylgruppe kan utføres ved ringslutning av en forbindelse med formel (VII) eller (III) hvori R og R^ er geminalt dimetoksyalkyl og deretter hydrolyse av den oppnådde 1,4-dihydropyridinring med formel (I) med saltsyre i aceton, idet man i R eller R^ har den ovennevnte dimetoksyalkylgruppen, hvoretter formalkylgruppen kan reduseres til en tilsvarende hydroksy-alkylgruppe ved anvendelse av natrium-borhydrid i etanol. Ytterligere detaljer angående fremgangsmåtetrinnene for å oppnå forbindelesene med formel (I) er vist i eksemplene.
Alle mellomprodukter med formel (III)-(VIII) er kjent og kan fremstilles i henhold til kjente prosedyrer.
Salter i overensstemmelse med oppfinnelsen kan fremstilles fra utgangsesterne som er oppnådd ved fremgangsmåten som er beskrevet over i overensstemmelse med kjente metoder, slik som tilsetning av en syre til den fri basen som er løst i et passende løsningsmiddel. Passende syrer omfatter hydrogen-halider, fosforsyre, salpetersyre, alkylsulfonsyrer, arylsulfonsyrer, monofunksjonelle og bifunksjonelle karboksylsyrer, hydroksykarboksylsyrer og 1,5-naftalen-disulfonsyre, idet isolering og rensing kan utføres på vanlig måte.
De nye forbindelsene med generell formel (I) i overensstemmelse med oppfinnelsen fremviser en utmerket kalsiumanta-gonistisk aktivitet og/eller en avslappende aktivitet på den glatte muskulaturen (spesielt på blæren) og dessuten er. de karakterisert ved en lav giftighet.
Farmasøytiske preparater som inneholder en forbindelse med formel (I) som aktiv komponent sammen med vanlige hjelpestoffer og tilsetningsmidler kan foreligge i form av tabletter, kapsler, piller, granulater, siruper, emulsjoner, suspensjoner og løsninger, og fremstilles på vanlig måte ved at de aktive substansene blandes med løsningsmidler og/eller hjelpestoffer, eventuelt ved tilsetning av emulgeringsmidler og/eller dispergeringsmidler, og når vann anvendes som fortynningsmiddel, kan også organiske løsningsmidler anvendes som hjelpestoffer. Tilførselen foretas på vanlig måte, foretrukket oralt eller parenteralt. Ved oral tilførsel, kan det farmasøytiske preparat som er passende for dette formål også inneholde tilsetningsmidler såvel som forskjellige supplerende substanser, som stivelse, gelatin og liknende. Når preparatet er i flytende form, kan forenlige farge-stoffer eller smakstilsetninger tilsettes. Ved parenteral tilførsel, tilsettes løsningene som inneholder det aktive preparat, sammen med vanlig anvendte tilsetninger som er kjent for den fagkyndige på området.
De nye forbindelsene inhiberer reseptorbindingen for <3>H-nitrendipin, og viser således en kalsium-antagonistisk aktivitet. De øker blærekapasiteten og reduserer vannlatningstrykket og sammentrekningsevnen for den longitudinelle muskelen ved siden av å ha en svært lav giftighet. Fra disse prøvene som er utført på rotter, har man bevist at for å få en optima.l aktivitet med hensyn på å slappe av blærens glatte muskulatur, er det generelt passende å tilføre disse forbindelsene oralt.
LD50 for de nye forbindelsene ble bestemt i mus både i.p. og p.o., etter metoden som er beskrevet av C.S. Weil (Biometrics, 8, 249, 1952). Som et eksempel er noen av disse oppnådde resultatene vist tabell 1.
Aktiviteten på det kalsium-antagonistiske bindingsstedet ble påvist "in vitro" ved fortrengning av <3>H-nitrendipin, i overensstemmelse med metoden etter Bolger et al. (J. Pharm. Exp. Terh., 225, 291, 1983).
Når det gjelder bindingstestene, ble det anvendt rottehjerne-membraner, idet reaksjonsblandingen (2 ml) ble inkubert i 60 min ved 25°C sammen med -^rl-nitrendipin (0»45 nM) og forskjellige konsentrasjoner av testforbindelsen. IC5O verdiene ble bestemt fra inhiberingskurver avledet fra bindingen av <3>H-nitrendipin til dens respektive bindingssted i nærvær av antagonistforbindelsen, og beregnet ved ikke-lineær tilpasning.
Som et eksempel er noen av de oppnådde resultatene vist i tabell 2.
Med IC50 menes konsentrasjonen av den forbindelse som reduserer den spesifikke binding av <3>H-nitrendipin til 50% av dens maksimalverdi.
Virkningen på de urodynamiske parametre ble påvist ved cystometriske målinger, som ble utført i bevisste rotter, i overensstemmelse med metoden etter Pietra et al. (IRCS Medicinal Science, in press, 1986), lik den som er beskrevet av Sjogren (Acta Pharmacol. Toxicol., 39, 177, 1976). Det indre blæretrykket ble målt under kontinuerlig tilførsel av saltvann (37°C) til urinblæren ved en konstant hastighet på .0,15 ml/min. Blærevolum-kapasiteten (BVC) , og vannlatningstrykket (MP), ble målt før og etter tilføring av forbindelsene peroralt. Perfusjonen startet 60 min. etter tilføring av forbindelsen.
Som et eksempel, er noen av de oppnådde resultatene vist i tabell 3.
BVC angir blærevolum-kapasiteten og MP vannlatningstrykket.
De følgende eksemplene illustrerer fremstilling av forbindelser i henhold til oppfinnelsen.
EKSEMPEL 1
Fremstillin<g> av 3- metvl- 8- formvlflavon ( II).
En blanding av 59,74 g 3-metyl-8-klorkarbonylflavon (oppnådd fra 3-metylflavon-8-karboksylsyre og tionylklorid, hvite krystaller, smp. 156-156,5°C), 200 ml xylen, 6 g 5% palladium på bariumsulfat og 0,4 ml kinolin-S ble oppvarmet i 6 til 7 timer ved 85 til 90°C under en hydrogenatmosfære og ved kontinuerlig omrøring. Til slutt avkøles reaksjonsblandingen, fortynnes med kloroform ((20 ml), filtreres, og løsningsmidlet avdampes under vakuum idet man til resten tilsetter 260 ml 20 % NaHSC>3 (vekt/volum) og 600 ml vann. Den således oppnådde blandingen oppvarmes med tilbakeløp i 2 timer og filtreres mens den enda er varm. Det avkjølte filtratet ekstraheres flere ganger med etyleter (4 x 200 ml), tilsettes konsentrert saltsyre og oppvarmes til 95 til 100°C i 2 timer. Etter avkjøling, filtreres det således dannede faststoffet og vaskes med vann. Aldehydet (II) oppnås i en total mengde som er lik 78% av teoretisk verdi (41,46 g) og kan anvendes som det er for videre synteser. Etter omkrystallisasjon fra. metyltertbutyleter, oppnår man et smeltepunkt på 124-126°C.
Prosedyre a)
Pirnetvl- 2. 6- dimetyl- 4-( 3- metvlflavon- 8- vl)- 1. 4- dihvdropvri-din- 3. 5- dikarboksvlat ( i).
En blanding av 7,94 g 3-metyl-8-formylflavon (oppnådd som beskrevet i det ovennevnte), 4,1 g metyleddiksyreacetat, 4,14 g metyl-3-aminokrotonat og 22,5 ml etanol oppvarmes ved til-bakeløp i mørke under omrøring i 4 timer. Etter avkjøling til romtemperatur, fikk blandingen stå over natten ved 5°C, deretter ble det uoppløselige stoffet frafiltrert, vasket med isavkjølt etanol (3x5 ml) og omkrystallisert først fra etanol og deretter fra metanol inntil konstant smp. (245-249°C). Ved oppkonsentrering av krystallisasjonsvæskene, oppnådde man ytterligere 5,33 g av forbindelsen som, når den ble kombinert med de tidligere oppnådde 4,05 g, økte det totale utbyttet av den ønskede forbindelse til 9,38 g.
Bis- 2. N- pioeridinoetvl- 2. 6- dimetvl- 4-( 3- metvlflavon- 8- vl)-1. 4- dihvdropvridin- 3. 5- dikarboksvlat ( ii). som smelter ved 210-216°C etter omkrystallisering med acetonitril/etylacetat, fremstilles på samme måte som beskrevet over, idet man i stedet for metyleddiksyreacetat og metyl-3-aminokrotonat anvender 2,N-piperidinoetyleddiksyreacetat og 2,N-piperidino-etyl-3-aminokrotonat, (som er fremstilt i følge vanlige prosedyrer).
EKSEMPEL 2
Prosedyre b^
Trinn 1
Fremstilling av beta- kloroetvl- 2-( 3- metvlflavon- 8- metvliden)-eddiksvreacetat.
En blanding av 52,8 g (II), 32,84 g beta-kloroetyleddiksyre-acetat og 400 ml toluen mettes med saltsyre i gassform ved 0°/+5°C. Blandingen fikk stå ved romtemperatur i 24-48 timer, deretter ble nitrogen boblet gjennom blandingen for å avdrive syren hvorpå løsningsmidlet avdampes. Resten vaskes først med varm etyleter (2 x 100 ml) og deretter med kald etyleter (1 x 100 ml) for å oppnå 70 g av den ønskede forbindelse i form av en eneste stereoisomer med smp. 130131°C.
Trinn 2
Isopropvl- beta- kloroetvl- 2. 6- dimetvl- 4-( 3- metvlflavon- 8- vl)-1, 4- dihYdr opvridln- 3, S- flik& rbQksylat (iji,) ,
En blanding av 51,35 g av ovennevnte eddiksyreacetat og 7,15 ml isopropyl-3-aminokrotonat i 94 ml isopropanol ble oppvarmet til 80°C i 2 timer under konstant omrøring og be-skyttet fra lys. Etter avkjøling, ble det dannede presipitatet i fast form separert ved filtrering og vasket med isopropanol (3 x 30 ml) for å oppnå 53 g av den ønskede forbindelse som anvendes som den er i videre reaksjoner.
En prøve ble omkrystallisert fra aceton for elementæranalyser analyse, og har smp. 235-237°C.
Trinn 3
Isopropvl- 2. N- pjperidinoetvl- 2, 6- dimetvl-4-(3- metvlflavon- 8-vl)- 1, 4- dihvdropvridin-3.5-dikarboksvlat (lv).
En blanding av den ovennevnte forbindelsen og 2,13 g piperidin i 20 ml vannfritt dimetylformamid, oppvarmes ved 100°C i 3 timer ved konstant oppvarming og i mørket under en nitrogenatmosfære, hvorpå blandingen avkjøles og helles i 100 ml isavkjølt vann. Presipitatet i fast form som dannes, filtreres, vaskes med vann og, etter tørking, kromatograferes på en silikagel-kolonne (etylacetat-metanol, 9:1 som elueringsmiddel). Etter avdamping av løsningsmidlet, oppnås den ønskede forbindelsen som en rest. Utbyttet etter rekrystal-lisasjon fra etylacetat var 2,92 g, smp. 205-206°C.
Ved å gå frem som beskrevet under trinn 3 i dette eksemplet, men ved å anvende N-metylbenzylamin istedet for piperidin, oppnås isopropyl-2-(N-benzyl-N-metylamino)etyl-2,6-dimetyl-4-(3-metylflavon-8-yl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylat (v), med smp. 170-172°C (etanol).
På samme måte, men ved anvendelse av N-metyl-3,3-difenylpro-pylamin i stedet for piperidin, oppnås isopropyl-2-(N-3,3-difenylpropyl)-N-metylamino)etyl-2,6-dimetyl-4-(3-metylflavon -8-yl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylat (vi), med smp. 151-153°C (etanol).
EKSEMPEL 3
Prosedyre c)
Trinn 1
Fremstilling av metvl- 2-( 3- metvlflavon- 8- metvliden) eddiksvre-acetat.
Under anvendelse av prosedyren som er beskrevet i trinn 1 i eksempel 2 for fremstilling av beta-kloroe.tyl-2- (3-metyl-flavon-8-metyliden)eddiksyreacetat, men ved å gå ut fra en løsning som omfatter 39,6 g (II) og 17,4 g metyleddiksyreacetat i 150 ml kloroform, fremstilles den ønskede forbindelse (38,55 g).
Trinn 2
Metvl- 2- cvanoetvl- 2. 6- dimetvl- 4-( 3- metvlflavon- 8- vl)- 1, 4-dihvdropvridin- 3. 5- dikarboksvlat ( vii).
Ved å gå frem som beskrevet i trinn 2 i eksempel 2, men ved å anvende en blanding av 36,2 g av det ovennevnte eddiksyreacetat og 15,42 g 2-cyanoetyl-3-aminokrotonat i 60 ml isopropanol, oppnås 42 g av den ønskede forbindelse som anvendes i det påfølgende uten ytterligere rensing. En prøve ble omkrystallisert fra metylklorid/etyleter for elementæranalyser, smp. 190-192°C.
Trinn 3
Fremstilling av 2, 6- dimetvl- 4-( 3- metvlflavon- 8- vl)- 1. 4- di-hvdropvridin- 3. 5- dikarboksYlsYre- monometvlesterhvdrat.
Til en løsning av 25 g av det 2-cyanoetyl-derivatet som er beskrevet over i 250 ml dimetoksyetan, tilsettes dråpevis først 150 ml vann og deretter 100 ml N-natriumhydroksyd under konstant omrøring ved 20-25°C i mørket. Blandingen fikk stå ved den samme temperaturen 1 omkring 2 timer, hvorpå den ekstraheres med kloroform (2 x 6,5 ml) og deretter med etyleter (1 x 6,5 ml). Vannfasen tilsettes is og surgjøres til pH 2-3 med saltsyre, og det dannede presipitat filtreres, vaskes, tørkes og omkrystalliseres fra metanol til å gi 11,67 g av den ønskede forbindelse med smp. 159-160°C.
Trinn 4
Metvletvl- 2. 6- dimetvl- 4-( 3- metvlflavon- 8- vi)- 1. 4- dihvdro-pvridin- 3. 5- dlkarboksvlat (viii).
En blanding av 9,26 g av syren som er fremstilt som beskrevet over, 4,6 g dicykloheksylkarbodimid, 0,24 g 4-N,N-dimetyl-aminopyridin og 9,2 ml etanol i 40 ml vannfritt dimetylformamid, oppvarmes i mørke ved 80°C i 24 timer under konstant omrøring og under en nitrogenatmosfære. Etter endt reaksjon og avkjøling, filtreres blandingen og filtratet helles i 200 ml isavkjølt vann. Presipitatet som dannes samles på et filter, vaskes med vann, tørkes og rekrystalliseres fra etanol, for å gi 6,4 g av den ønskede forbindelse med smp. 226-228°C.
Idet man går frem som beskrevet i det ovennevnte trinn 4, men utgår fra 0,92 g av syren som er beskrevet i trinn 3 og anvender 0,3 g brometanol og 0,27 6 g vannfritt kaliumkarbonat i stedet for dicykloheksylkarbodimid og N,N-dimetylamino-pyridin, oppnås 0,33 g metyl-2-hydroksyetyl-2,6-dimetyl-4-(3-metylflavon-8-yl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylat (ix), med smp. 201-203°C.
På samme måte, men ved anvendelse av et passende halogen-derivat i stedet for brometanol, fremstilles følgende forbindelser: Metyl-isopropyl-2, 6-dimetyl-4- (3-metylflsvon-8-yl) -1, 4-dihyd-ropyridin-3, 5-dikarboksylat (x) (smp. 209- 211°c):. Metyl-n-butyl 2,6-dimetyl-4-(3-metylflavon-8-yl)-1,4-dihydro-pyridin-3,5-dikarboksylat (xi) (smp. 196-198°C). Metylpropargyl-2,6-dimetyl-4-(3-metylflavon-8-yl)-1,4-dihyd-ropyridin-3,5-dikarboksylat (xii) (smp. 213-216°C). Metylallyl-2,6-dimetyl-4-(3-metylflavon-8-yl)-1,4-dihydro-pyridin-3,5-dikarboksylat (xiii) (smp. 219-221°C). Metyl-alfa-metylallyl-2,6-dimetyl-4-(3-metylflavon-8-yl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylat (xiv) (smp. 187-192°C). Metylbenzyl-2,6-dimetyl-4-(3-metylflavon-8-yl)-1,4-dihydro-pyridin-3,5-dikarboksylat (xv) (smp. 204-207°C). Metyl-2-oksopropyl-2,6-dimetyl-4-(3-metylflavon-8-yl)-1,4-di-hydropyridin-3,5-dikarboksylat (xvi) (smp. 182-183°C). Metyl-2,3-dihydroksypropyl-2,6-dimetyl-4-(3-metylflavon-8yl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylat (xvii) (smp. 168170°C). Metyl-2-etoksyetyl-2,6-dimetyl-4-(3-metylflavon-8-yl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylat (xviii) (smp. 188-191°C). Metyl-2-etyltioetyl-2,6-dimetyl-4-(3-metylflavon-8-yl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylat (xix) (smp. 165-167°C). Metyl-2-acetoksyetyl-2,6-dimetyl-4-(3-metylflavon-8-yl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylat (xxi) (smp. 183-186°C). Metyl-2-fenyletyl-2,6-dimetyl-4-(3-metylflavon-8-yl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylat (xxi) (smp. 196-199°C). Metyl-2-(N,N-dimetylamino)etyl-2,6-dimetyl-4-(3-metylflavon8-yl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylat (xxii) (smp. 208-210°C) .
E KSEMPEL 4
Metvl- 2- aminoetvl- 2, 6- dimetvl- 4-( 3- metvlflavon- 8- yl)- 1. 4-dihvdropvridin- 3, 5- dikarboksvlat ( xxiii).
Til en suspensjon av 5,34 g av syren som er fremstilt som beskrevet i trinn 3 i eksempel 3, i 24 ml vannfritt metylenklorid og 6 ml vannfritt dimetylformamid tilsettes dråpevis i løpet av 5 min. 1,64 g tionylklorid under konstant omrøring og i en nitrogenatmosfære med -5/0°C, og etter 30 min. tilsettes dråpevis 1,35 g 2-aminoetanol-saltsyre ved 0/5°C og under de samme betingelser som angitt over. Etter henstand i 3 timer ved 20-25°C, avkjøles blandingen igjen i et isbad og 50 ml av en 10% natriumkarbonatløsning tilsettes dråpevis. Den organiske fasen frasepareres og vaskes med vann (lx 30 ml), med 25% eddiksyre og deretter med vann (2 x 60 ml). Det sure og det vandige laget kombineres, vaskes med etyleter (2 x 60 ml) og gjøres alkalisk med konsentrert natriumhydroksyd. Etter henstand, oppsamles presipitatet, vaskes med vann, tørkes og renses ved hjelp av silikagelkromatografering, idet man som elueringsmiddel anvender en blanding av etylacetat/- metanol/metanolisk ammoniakk (omtrent 7,5 N) i et forhold 92:8:4. Etter omkrystallisering fra metylenklorid/etyleter, oppnås 3,81 g av den ønskede forbindelse med smp. 188-192°C.
Ved å gå frem som beskrevet over, men ved anvendelse av en passende alkohol i stedet for 2-aminoetanol, oppnås følgende forbindelser: Metyl-2- (N-metyl-N-f enylamino) etyl-2 ,' 6-dimetyl-4- (3-me tyl-flavon-8-yl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylat (xxiv)
(smp. 177-182°C).
Metyl-2-(N-metyl-N-cykloheksylamino)etyl-2,6-dimetyl-4-(3-metylflavon-8-yl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylat (xxv)
(smp. 153-155°C).
Metyl-2,N-morfolinoetyl-2,6-dimetyl-4-(3-metylflavon-8-yl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylat (xxvi) (smp. 215217°C).
Metyl-2,N-imidazolyletyl-2,6-dimetyl-4-(3-metylflavon-8yl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylat (xxvvi) (smp. 198-200°C). Metyl-2,N-piperidinoetyl-2,6-dimetyl-4-(3-metylflavon-8yl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylat (xxviii) (smp. 189-193°C).
Metyl-2,N-piperidino-1,l-dimetyletyl-2,6-dimetyl-4-(3-metylflavon-8-yl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylat (xxix)
(smp. 212-214°C).
Metyl-2,N-metylaminoetyl-2,6-dimetyl-4-(3-metylflavon-8yl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylat (xxx) (smp. 180182°C).
Metyl-2,N-(N'-metyl)puperazinoetyl-2,6-dimetyl-4-(3-metyl-flavon-8-yl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylat (xxxi)
(smp. 181-185°C).
Metyl-tertbutyl-2,6-dimetyl-4-(3-metylflavon-8-yl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylat (xxxii) (smp. 222-225°C).
Metyl-cykloheksyl-2,6-dimetyl-4-(3-metylflavon-8-yl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylat (xxxiii) (smp. 137-139°C).
Metyl-fenyl-2,6-dimetyl-4-(3-metylflavon-8-yl)-1,4-dihydro-pyridin-3,5-dikarboksylat (xxxiv) (smp. 211-213°C).
Metyl-2-etylsulfonyletyl-2,6-dimetyl-4-(3-metylflavon-8-yl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylat (xxxv) (smp. 195200°C).
EKSEMPEL 5
Trinn 1
Fremstilling av metvl- 4. 4- dimetoksv- 2-( 3- metvlflavon- 8-metvliden) eddiksvreacetaL.
En blanding omfattende 2,64 g (II), 2,1 g metyl-4,4-dimetok-syeddiksyreacetat, 0,034 ml eddiksyre, 0,038 ml piperidin og 8 ml benzen oppvarmes under tilbakeløp og omrøring i 12 timer, mens den azeotropisk blandingen avdestilleres. Etter avkjøling, vaskes løsningen først med 5% natriumbikarbonat, deretter med vann og tørkes over vannfritt natriumsulfat. Etter avdamping av løsningsmidlet, renses resten ved hjelp av silikagel-kromatografering idet man som elueringsmiddel anvender petroleumeter, etylacetat, først i et forhold på 4:1 og deretter på 3:2. Fraksjonene som inneholder det rene produktet samles og løsningsmidlene avdampes til å gi 2 g av det forventede produktet som anvendes videre uten ytterligere rensing.
En prøve som rekrystalliseres fra etylacetat under tilsetning av petroleumeter, har smp. 124-126°C.
Trinn 2
Dimetvl- 2- dimetoksvmetvl- 6- metvl- 4-( 3- metvlflavon- 8- vl)-1. 4- dihvdropvridin- 3. 5- dikarboksvlat ( xxxvi).
En blanding av 1,1 g eddiksyreacetat som er beskrevet i det foregående, 0,34 g metyl-3-aminokrotonat og 1,5 ml N,N-dimetylformamid, som holdes i mørket under en nitrogenatmosfære, oppvarmes under omrøring ved 80°C i 5 timer og deretter til 100-105°C i ytterligere 7 timer. - Etter avkjøling fortynnes blandingen med omkring 15 ml vann og ekstraheres med etyleter. Den organiske fasen vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og deretter avdampes løsningsmidlet, idet resten renses ved hjelp av silikagelkromatografering med etyleter som elueringsmiddel. Fraksjoner som inneholder det rene,produktet samles, og etter avdamping av løsningsmidlet, rekrys.talliseres resten fra etylacetat ved tilsetning s.v petroleumeter, til å gi 0,32 g av den ønskede forbindelse med smp. 166-168°C.
Trinn 3
Dimetvl-2-formvl-6-me tvl- 4-( 3- metvlflavon- 8- vl)- 1. 4- dihvdro-pyridin-3.5-dikarboks vlat ( xxxvii).
En løsning av 10,15 g av dimetoksymetylderivatet, som er oppnådd som beskrevet i trinn 2, i 88 ml aceton og 10 ml 6 N saltsyre, omrøres under en nitrogenatmosfære og i mørket i 5 timer ved 18-22°C. Etter fortynning med 120 ml vann, tilsettes 5,04 g natriumbikarbonat i små porsjoner hvorpå det meste av acetonet avdampes, og det faste stoffet samles ved filtrering, renses ved hjelp av silikagel-kromatografering idet metylklorid/etyleter anvendes som elueringsmiddel i for-holdet 9:1. Fraksjonene som inneholder den rene forbindelsen samles, og etter avdamping av løsningsmidlet, rekrystalliseres resten fra acetonitril til å gi 4,6 g av den ønskede forbindelse med smp. 116°C.
EKSEMPEL 6
Dimetvl- 2- hvdroksvmetvl- 6- metvl- 4-( 3- metvlflavon- 8- vi)- 1. 4-dihvdropvridin- 3. 5- dikarboksvlat ( xxxviii).
Til en blanding som omfatter 3,3 g av 2-formylderivatet som er fremstilt som beskrevet i trinn 3 i det foregående eksempel, 5 2 ml etanol, 18 ml metylenklorid, som holdes ved 0°C under en nitrogenatmosfære, ved kontinuerlig omrøring og i mørket, tilsettes porsjonsvis 0,28 g natriumborhydrid. Løsningen holdes under slike betingelser i 2 timer, deretter surgjøres den med 50% eddiksyre, hvorpå det meste av løsningsmidlene
avdampes under vakuum og til resten tilsettes først 70 ml vann og deretter 5% natriumbikarbonat, inntil blandingen er alkalisk. Det faste stoffet som således dannes samles ved hjelp av filtrering og omkrystalliseres fra acetonitril til å gi 1,7 g av den ønskede forbindelse med smp. 231-233°C.
EKSEMPEL 7
Dimetvl- 2- cvano- 6- metvl- 4-( 3- metvlflavon- 8- vl)- 1. 4- dihvdro-pyridin- 3. 5- dikarboksvlat ( xxxix).
En blanding som omfatter 0,95 g av 2-formylderivatet som var fremstilt som beskrevet i det foregående eksempel, 0,17 g hydroksylamin-hydroklorid, 0,245 g vannfritt natriumacetat og 3,7 ml eddiksyre holdes under kontinuerlig omrøring ved 18-
22°C i mørket og under en nitrogenatmosfære i 4 timer.
Til slutt tilsettes 0,7 5 g eddiksyreanhydrid, og blandingen
fikk stå ved 18-22°C i 1 time, hvorpå den oppvarmes til 95-
100°C i 4 timer. Etter avkjøling, avdampes det meste av eddiksyren under vakuum, og resten fortynnes med vann, nøy-
traliseres med 5% natriumbikarbonat og ekstraheres deretter med etylacetat. Den urene forbindelsen som oppnås etter avdamping av den organiske fasen, renses ved hjelp av silikagel-kromatografering ved anvendelse av metylenklorid/etyl-
acetat som elueringsmiddel (9:1). Fraksjonene som inneholder den rene forbindelsen oppsamles, løsningsmidlene avdampes og resten rekrystalliseres fra N,N-dimetylformamid/ vann til å
gi 0,3 g av den ønskede forbindelse med smp. over 250°C.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive flavonforbindelser med generell formel
    hvori R og R^ er like eller forskjellige, og er alkyl inne- holdende til 4 karbonatomer, hydroksyalkyl med 1 til 4 karbonatomer, formyl eller cyano, R2 og R3 er like eller forskjellige og er rettkjedet eller forgrenet alkyl inneholdende 1 til 6 karbonatomer, rettkjedet eller forgrenet alkenyl inneholdende 2 til 6 karbonatomer, alkynyl inneholdende 2 til 6 karbonatomer, cykloalkyl med 5 til 7 karbonatomer, fenylalkyl, fenyl, cyanoalkyl, haloalkyl, mono- eller polyhydroksyalkyl, monoalkoksyalkyl,alkyltioålkyl, alkyl- sulfonylalkyl, monoacyloksyalkyl, acylalkyl, hvori de nevnte alkyl-, alkoksy- og acylgrupper inneholder 1 til 6 karbonatomer, rettkjedet eller forgrenet P^F^N-alkyl med 2 til 6 karbonatomer hvori R4 og R5 er like eller forskjellige og er hydrogen, alkyl, cykloalkyl, fenylalkyl, fenyl, 3,3-difenylpropyl eller danner sammen med nitrogenatomet en mettet eller umettet 4-7-leddet ring som eventuelt inneholder andre heteroatomer som 0, N eller NR5~gruppen hvori R5 er alkyl, hvori de nevnte alkyl- eller cykloalkylgrupper inneholder henholdsvis 1 til 6 og 5 til 7 karbonatomer, og farma-søytisk tålbare syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at enten a) aldehydet (II) omsettes med en ketoester med formel (III) hvori R og R2 har den ovennevnte betydning, og med et enamin med formel (IV) hvori Ri og R3 har den ovennevnte betydning, eller b) aldehydet (II) behandles med en forbindelse med formel (V) hvori Ri har den ovennevnte betydning og X er et halogenatom, idet det således oppnådde arylidenderivatet omsettes med et enamin med formel (VI) hvori R og R2 har de ovennevnte betydninger, og hvor man eventuelt til slutt tilsetter et amin med formel R4R5NH, hvori R4 og R5 har de ovennevnte betydning, eller c) aldehydet (II) omsettes med en ketoester med formel (III) og deretter, for å oppnå arylidenderivatet, tilsettes et enamin med formel hvori Ri har de ovennevnte betydninger, idet den således oppnådde cyanoetylester hydrolyseres til en syre med formel (VIII) som på i og for seg kjent måte forestres med et derivat med formel R3OH eller R3X, hvori X er et halogenatom og R3 har den ovennevnte betydning og, om ønsket, fremstilles farmasøytisk tålbare syreaddisjonssalter på i og for seg kjent måte fra en erholdt fri base.
NO864108A 1985-10-22 1986-10-15 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive flavonforbindelser. NO167570C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT22578/85A IT1190405B (it) 1985-10-22 1985-10-22 Derivati del flavone

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO864108D0 NO864108D0 (no) 1986-10-15
NO864108L NO864108L (no) 1987-04-23
NO167570B true NO167570B (no) 1991-08-12
NO167570C NO167570C (no) 1991-11-20

Family

ID=11198039

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO864108A NO167570C (no) 1985-10-22 1986-10-15 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive flavonforbindelser.

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4806534A (no)
EP (1) EP0223744B1 (no)
JP (1) JPH0772186B2 (no)
KR (1) KR910009269B1 (no)
CN (1) CN86107544A (no)
AR (1) AR243883A1 (no)
AT (1) ATE73453T1 (no)
AU (1) AU596382B2 (no)
CA (1) CA1330994C (no)
DE (1) DE3684244D1 (no)
DK (1) DK169408B1 (no)
EG (1) EG18109A (no)
ES (1) ES2002425A6 (no)
FI (1) FI89167C (no)
GR (1) GR862546B (no)
HU (1) HU202863B (no)
IE (1) IE58330B1 (no)
IL (1) IL80229A0 (no)
IT (1) IT1190405B (no)
NO (1) NO167570C (no)
NZ (1) NZ217964A (no)
PH (1) PH22766A (no)
PT (1) PT83604B (no)
SG (1) SG55192G (no)
TN (1) TNSN86144A1 (no)
ZA (1) ZA867941B (no)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4912223A (en) * 1988-01-28 1990-03-27 Nelson Research & Development Co. 1,4-Dihydropyridines
US5580751A (en) * 1990-09-14 1996-12-03 Carlsberg A/S Process for the preparation of C-terminally amidated peptides
US5244602A (en) * 1990-12-03 1993-09-14 Ppg Industries, Inc. Photochromic naphthopyrans
DE4321030A1 (de) * 1993-06-24 1995-01-05 Bayer Ag 4-bicyclisch substituierte Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimittel
SE9703377D0 (sv) * 1997-09-18 1997-09-18 Astra Ab New compounds
KR100392468B1 (ko) * 2000-09-18 2003-07-22 주식회사 엘지생명과학 사이클린 의존 키나아제의 저해제로서 유용한3-히드록시크로멘-4-온 유도체
MXPA03006250A (es) 2001-01-16 2003-09-22 Astrazeneca Ab Compuestos heterociclicos terapeuticos.
DE102005034267A1 (de) * 2005-07-22 2007-01-25 Bayer Healthcare Ag 4-Chromenonyl-1,4-dihydropyridine und ihre Verwendung
DE102005034264A1 (de) * 2005-07-22 2007-02-01 Bayer Healthcare Ag 4-Chromenonyl-1,4-dihydropyridincarbonitrile und ihre Verwendung
CN103254122B (zh) * 2013-06-19 2015-04-22 湖南师范大学 一种心血管药物尼伐地平的制备方法
AR121719A1 (es) 2020-04-03 2022-06-29 Petra Pharma Corp Inhibidores alostéricos de cromenona del fosfoinosítido 3-quinasa (pi3k) para el tratamiento de enfermedades
JP7308369B2 (ja) 2021-05-03 2023-07-13 ペトラ・ファーマ・コーポレイション 疾患の治療のためのホスホイノシチド３－キナーゼ（ｐｉ３ｋ）のアロステリッククロメノン阻害剤
EP4347040A1 (en) 2021-05-27 2024-04-10 Petra Pharma Corporation Allosteric chromenone inhibitors of phosphoinositide 3-kinase (pi3k) for the treatment of cancer

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2921070A (en) * 1957-11-05 1960-01-12 Recordati Lab Farmacologico S Basic esters of 3-methylflavone-8-carboxylic acid
NZ201395A (en) * 1981-07-30 1987-02-20 Bayer Ag Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines
DE3311005A1 (de) * 1983-03-25 1984-09-27 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Chromon- und thiochromonsubstituierte 1,4-dihydropyridinderivate, mehrere verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln

Also Published As

Publication number Publication date
NZ217964A (en) 1990-04-26
ES2002425A6 (es) 1988-08-01
PT83604A (en) 1986-11-01
KR910009269B1 (ko) 1991-11-08
FI864260A0 (fi) 1986-10-21
FI89167B (fi) 1993-05-14
ATE73453T1 (de) 1992-03-15
NO864108D0 (no) 1986-10-15
CN86107544A (zh) 1987-11-25
NO167570C (no) 1991-11-20
DK506386A (da) 1987-04-23
HU202863B (en) 1991-04-29
DE3684244D1 (de) 1992-04-16
ZA867941B (en) 1987-06-24
EP0223744A3 (en) 1988-09-14
EG18109A (en) 1992-08-30
FI864260A (fi) 1987-04-23
CA1330994C (en) 1994-07-26
AU6427386A (en) 1987-04-30
EP0223744B1 (en) 1992-03-11
FI89167C (fi) 1993-08-25
HUT45525A (en) 1988-07-28
IT8522578A0 (it) 1985-10-22
DK506386D0 (da) 1986-10-22
IE58330B1 (en) 1993-09-08
EP0223744A2 (en) 1987-05-27
KR870004022A (ko) 1987-05-07
IT1190405B (it) 1988-02-16
PT83604B (pt) 1988-10-14
NO864108L (no) 1987-04-23
JPS62161781A (ja) 1987-07-17
US4806534A (en) 1989-02-21
PH22766A (en) 1988-12-12
TNSN86144A1 (fr) 1990-01-01
GR862546B (en) 1987-03-04
IL80229A0 (en) 1987-01-30
AR243883A1 (es) 1993-09-30
AU596382B2 (en) 1990-05-03
SG55192G (en) 1992-07-24
DK169408B1 (da) 1994-10-24
IE862768L (en) 1987-04-22
JPH0772186B2 (ja) 1995-08-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO167570B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive flavonforbindelser.
NO864474L (no) Nye 4-benzyl-1-(2h)-ftalazinon-derivater.
US4194003A (en) New pyrrole derivatives, process for their preparation and therapeutic applications thereof
NO862408L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av thiazolidin-4(s)-karboksylsyrederivater.
US4652573A (en) Calcium antagonist N-hetero ester 1,4-dihydropyridines
PL121158B1 (en) Process for preparing novel derivatives of 4-amino-2-piperidinoquinazolinenkhinazolina
US4604393A (en) Phenyloxoalkyl piperidines and the pharmaceutical compositions containing them
US4064244A (en) Organic compounds
JPH01319479A (ja) ５―アミノメチル―２―フラノメタノールの新規な誘導体、その製造及び使用
US4639522A (en) 1-benzyl-3,5-dimethyl-4-piperdyl ester of a Hantzsch dihydropyridine
US4505920A (en) Certain N-substituted-4-aryl-3,5-pyridine dicarboxylates and their antihypertensive use
GB2233974A (en) Dihydropyridine antiinflammatory agent
US4152449A (en) 2-Vinyl-chromones and pharmaceuticals therewith
US5364860A (en) Naphthyridine compounds which inhibit tyrosine kinase and their pharmaceutical compositions
US4806560A (en) Imidazo[4,5-b]pyridin-2-one derivatives
NO893756L (no) Basiske 4-aryl-dhp-amider, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse i legemidler.
US4136186A (en) Thieno[3,2-c]pyridine derivatives
US4898865A (en) [4-(6-Oxo-1,4,5,6-tetrahydro-3-pyridazinyl) anilino hexyl 1,4-dihydro-2,6 Di methyl 5 nitro 4 aryl pyridine 3-carboxylates
US5047543A (en) 1,4-dihydropyridine derivatives
US5985885A (en) Quinazoline-4-amino-2-(piperidine-1-yl-4-substituted) derivatives having antihypertensive activity, a method for their preparation and their pharmaceutical use
NO881899L (no) Nye 2-aminoalkyl-4-benzyl-1-(2h)-ftalazino-derivater.
RU2034842C1 (ru) Производные хинолина и способ их получения
JPS60255778A (ja) ２位置換ジヒドロピリミジン誘導体およびその製造法
NO148997B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av fenyletanolaminer
JPH0324466B2 (no)