TW202329930A - 用於治療疾病之磷酸肌醇3-激酶(pi3k)之異位色烯酮抑制劑 - Google Patents

用於治療疾病之磷酸肌醇3-激酶(pi3k)之異位色烯酮抑制劑 Download PDF

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Abstract

本發明係關於作為適用於治療與磷酸肌醇3-激酶(PI3K)調節相關之疾病或病症的PI3K異位色烯酮抑制劑的式(I)化合物，該等化合物具有式(I)： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R、 R 1 、 R 2 、 R 3 、 R 4 、 R 5 、 R 6 、 R 7 及 R 8 如本文所定義。本發明亦係關於製造及使用式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法。

Description

用於治療疾病之磷酸肌醇3-激酶(PI3K)之異位色烯酮抑制劑
本發明係關於適用於治療與磷酸肌醇3-激酶(PI3K)調節相關之疾病或病症的PI3K異位色烯酮抑制劑。本發明係關於抑制PI3K的化合物及組合物、治療與PI3K有關之疾病或病症(例如，CLOVES症候群(先天性脂瘤性過度生長、血管畸形、表皮痣、脊柱側凸/骨骼及脊椎症候群)、PIK3CA相關過度生長症候群(PROS)、乳癌、腦癌、前列腺癌、子宮內膜癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤、大腸直腸癌、肺癌、卵巢癌、皮膚癌或頭頸癌)的方法(或用於其之用途)，和使用或使用PI3K抑制劑與一或多種其他癌症療法的組合的方法。
刺激或抑制細胞內事件之外部訊息可調控細胞活性。刺激或抑制訊息傳遞至細胞中且在細胞內引起細胞內反應的過程稱為訊息轉導。在過去的數十年內，已闡明訊息轉導事件之級聯，且發現其在多種生物學反應中起主要作用。已發現訊息轉導路徑之各種組分的缺乏可解釋多種疾病，包括多種形式的癌症、發炎性病症、代謝病症、血管及神經元疾病(Gaestel等人, Current Medicinal Chemistry (2007) 14:2214-2234)。
激酶代表一類重要的傳訊分子。激酶通常可分類為蛋白激酶、脂質激酶及某些呈現雙重特異性的激酶。蛋白激酶係使其他蛋白磷酸化及/或本身磷酸化(亦即，自體磷酸化)的酶。蛋白激酶通常可基於其受質利用率而分為三大類：主要使受質在酪胺酸殘基發生磷酸化的酪胺酸激酶(例如，erb2、PDGF受體、EGF受體、VEGF受體、src、abl)、主要使受質在絲胺酸及/或蘇胺酸殘基發生磷酸化的絲胺酸/蘇胺酸激酶(例如，mTorC1、mTorC2、ATM、ATR、DNA-PK、Akt)，及使受質在酪胺酸、絲胺酸及/或蘇胺酸殘基發生磷酸化的雙重特異性激酶。
脂質激酶為催化細胞內之脂質磷酸化的酶。此等酶及所得磷酸化脂質以及脂質衍生的生物活性有機分子在多種不同生理學過程中起作用，包括細胞增殖、遷移、黏附及分化。特定脂質激酶群組包含膜脂質激酶，亦即，催化含於細胞膜中或與細胞膜相關之脂質之磷酸化的激酶。此類酶之實例包括磷酸肌醇激酶(諸如PI3-激酶、PI4-激酶)、二醯甘油激酶及神經鞘胺醇激酶。
磷酸肌醇3-激酶(PI3K)傳訊路徑為人類癌症中之突變程度最高的系統之一。PI3K傳訊涉及許多其他疾病狀態，包括過敏接觸性皮炎、類風濕性關節炎、骨關節炎、發炎性腸病、慢性阻塞性肺疾病、牛皮癬、多發性硬化症、哮喘、與糖尿病性併發症有關的病症，及心血管系統的發炎併發症，諸如急性冠狀動脈症候群。
PI3K為使磷脂醯肌醇或磷酸肌醇上之3'-OH基團磷酸化之獨特且保守的細胞內脂質激酶家族的成員。PI3K家族包含15種具有不同受質特異性、表現模式及調節模式之激酶(Katso等人，Annu Rev Cell Dev Biol. 2001;17:615-75)。I類PI3K (p110α、p110β、p110δ及p110γ)通常被酪胺酸激酶或G蛋白偶聯受體活化以產生PIP3，其與下游效應子(諸如Akt/PDK1、mTOR、Tec家族激酶及Rho家族GTP酶之路徑中的彼等效應子)接合。II類及III類PI3K係經由PI(3)P及PI(3,4)P 2之合成而在細胞內遷移中起關鍵作用。
PI3K同功型已牽涉到例如多種人類癌症及病症。咸信PI3K同功型之基因編碼中的突變或引起PI3K同功型上調的突變存在於許多人類癌症中。PI3K同功型之基因編碼中的突變為叢集於螺旋及激酶域中之若干熱點內的點突變。由於PI3K突變率高，因此靶向此路徑可提供有價值的治療機會。
PI3K傳訊路徑中之基因發生的基因變化咸信涉及一系列癌症，諸如子宮內膜癌、乳癌、食道鱗狀細胞癌、子宮頸鱗狀細胞癌、子宮頸腺癌、大腸直腸腺癌、膀胱尿道上皮癌、神經膠母細胞瘤、卵巢癌、非小細胞肺癌、食道胃癌、神經鞘腫瘤、頭頸部鱗狀細胞癌、黑色素瘤、食道胃腺癌、軟組織肉瘤、前列腺癌、纖維板層癌、肝細胞癌、瀰漫性神經膠質瘤、大腸直腸癌、胰臟癌、膽管癌、B細胞淋巴瘤、間皮瘤、腎上腺皮質癌、腎非透明細胞癌、腎透明細胞癌、生殖細胞癌、胸腺腫瘤、嗜鉻細胞瘤、混雜型神經上皮腫瘤、甲狀腺癌、白血病及包封型神經膠質瘤(Goncalves MD, Hopkins BD, Cantley LC. Phosphatidylinositol 3-Kinase, Growth Disorders, and Cancer. N Engl J Med. 2018年11月22日;379(21):2052-2062)。
PI3K的α (alpha)同功型已牽涉到例如多種人類癌症。已顯示血管生成選擇性地需要PI3K之α同功型來控制內皮細胞遷移。(Graupera等人, Nature 2008; 453; 662-6)。PI3Kα編碼基因中的突變或引起PI3Kα上調的突變咸信存在於多種人類癌症中，諸如肺癌、胃癌、子宮內膜癌、卵巢癌、膀胱癌、乳癌、大腸癌、腦癌、前列腺癌及皮膚癌。PI3Kα之基因編碼中的突變為叢集於螺旋及激酶域中之若干熱點內的點突變，諸如E542K、E545K及H1047R。此等突變中有多者已顯示為致癌功能獲得型(gain-of-function)突變。由於PI3Kα突變率高，因此靶向此路徑可提供有價值的治療機會。雖然其他PI3K同功型(諸如PI3Kδ或PI3Kγ)主要表現於造血細胞中，但PI3Kα與PI3Kβ一起組成性地表現。
突變之PI3Kα已牽涉HR+/HER2-轉移性乳癌中的腦轉移瘤。腦滲透PI3Kα抑制劑的研發可提供優於當前PI3Kα抑制劑之改良的治療益處。(Fitzgerald等人, Association between PIK3CA mutation status and development of brain metastases in HR+/HER2- metastatic breast cancer. Ann Oncol 30:v110, 2019 (增刊5))。
由於PI3Kα在調節有機體葡萄糖穩態(organismal glucose homeostasis)方面的主要作用，患者中之PI3K抑制常常引起高血糖症及/或高胰島素血症(Busaidy NL等人, Management of metabolic effects associated with anticancer agents targeting the PI3K-Akt-mTOR pathway. J Clin Oncol 2012;30:2919-28)。高水準之循環胰島素對於癌細胞可潛在地具有促有絲分裂及/或抗凋亡作用，且因此抵消PI3K抑制劑的抗增殖作用(Blouin M-J等人, 摘要4615: the hyperinsulinemia caused by PI3K inhibitors attenuates their antineoplastic efficacy, but can be minimized by co-administration of metformin. Cancer Res 2013;73:4615)。
在PI3Kα突變的癌症環境中，一種在全身性PI3Kα抑制後克服胰島素及/或葡萄糖補償性產生問題的方式為開發出對突變型PI3Kα之選擇性相對於野生型PI3Kα增強的抑制劑。此將為藥物給藥產生增加的窗口，以選擇性地抑制突變型PI3Kα在癌細胞中的病理性傳訊，而不影響宿主組織中控制全身性代謝之野生型PI3Kα (Okkenhaug K, Graupera M, Vanhaesebroeck B. Targeting PI3K in Cancer: Impact on Tumor Cells, Their Protective Stroma, Angiogenesis, and Immunotherapy. Cancer Discov. 2016 Oct;6(10):1090-1105)，因此限制毒性，且允許更高劑量及藥物目標的更完全抑制(Ariella B. Hanker等人, Challenges for the clinical development of PI3K inhibitors: Strategies to improve their impact in solid tumors. Cancer Discov. 2019年4月; 9(4): 482-491)。
目前，PI3Kα抑制劑對於野生型與突變型PI3Kα幾乎為等效的。由於PI3Kα突變位置遠離活性位點，因此突變體選擇性抑制劑尚難以實現。因此，靶向已知突變(例如，H1047R)附近之第二周邊結合袋的抑制劑可提供至選擇性PI3Kα抑制的途徑。因此，靶向PI3Kα的突變型周邊結合袋為藥物研發提供有價值的治療目標。
因此，激酶(例如脂質激酶，諸如PI3K)為藥物研發的首要目標。本發明提供一類新穎激酶抑制劑。
在一個態樣中，本發明係關於式(I)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R為-H或C 1-C 3烷基； R 1 為下式之基團： ； R 2 為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其各自視情況經一至三個R 10取代基取代，或 R 2 為下式之基團： ； R 3 為-H；鹵素；-CN；C 1-C 6烷基；C 1-C 6鹵烷基；C 3-C 5環烷基；含有1、2或3個獨立地選自N、O或S之環雜原子的3至5個環原子之雜環；或含有1、2或3個獨立地選自N、O或S之環雜原子的5個環原子之雜芳基； R 4 、 R 5 及 R 6 中之各者獨立地為-H、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基； R 7 為-CN、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基； R 8 為-H或C 1-C 6烷基； 各 R 9 獨立地為-H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 5環烷基； 各 R 10 獨立地為-H；-CN；鹵素；C 1-C 6鹵烷基；C 1-C 6烷氧基；C 1-C 6鹵烷氧基；-SO 2R 11；-CONR 11R 11；-NR 11R 11；-NR 11-CO 2R 11；-OH；視情況經取代之C 1-C 6烷基；視情況經取代之C 2-C 6烯基；視情況經取代之C 2-C 6炔基；視情況經取代之C 3-C 5環烷基；選自吡咯啶、吡咯啶酮、哌啶或𠰌啉的視情況經取代之雜環；視情況經取代之苯基；視情況經取代之1,3-苯并二㗁呃；視情況經取代之2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯；或選自吡唑、異㗁唑、異噻唑、咪唑、㗁唑或噻唑的視情況經取代之雜芳基；其中該視情況經取代之C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基或C 2-C 6炔基各自視情況經-CN、-OH、氧呾基(oxetanyl)或C 1-C 3烷氧基取代；該視情況經取代之C 3-C 5環烷基、苯基、1,3-苯并二㗁呃、2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯、雜環或雜芳基各自視情況經一至三個各自獨立地選自鹵素、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3鹵烷氧基、-SO 2R 11、-NR 11R 11、-OH或-CN之取代基取代；且 各 R 11 獨立地為-H或C 1-C 3烷基。
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。
在另一態樣中，本發明提供一種(例如，活體外或活體內)調節PI3K (例如，PI3Kα)活性之方法，其包含使細胞與治療有效量的式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。
在一些態樣中，本發明提供一種治療或預防有需要個體之本文所揭示之疾病或病症的方法，其包含向該個體投與治療有效量的式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些態樣中，本發明提供一種治療或預防有需要個體之本文所揭示之疾病或病症的方法，其包含向該個體投與治療有效量的式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。
在一些態樣中，本發明提供一種治療有需要個體之本文所揭示之疾病或病症的方法，其包含向該個體投與治療有效量的式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些態樣中，本發明提供一種治療有需要個體之本文所揭示之疾病或病症的方法，其包含向該個體投與治療有效量的式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。
在另一態樣中，本發明提供用於療法中的式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明提供用於(例如，活體外或活體內)調節PI3K (例如，PI3Kα)活性之式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明提供用於相對於野生型PI3Kα選擇性抑制突變型PI3Kα的式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明提供用於治療或預防本文所揭示之疾病或病症的式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明提供用於治療本文所揭示之疾病或病症的式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明提供式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製造用以(例如，活體外或活體內)調節PI3K (例如，PI3Kα)活性之藥劑中的用途。
在另一態樣中，本發明提供式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製造用以治療或預防本文所揭示之疾病或病症之藥劑中的用途。
在另一態樣中，本發明提供式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製造用以治療本文所揭示之疾病或病症之藥劑中的用途。
在另一態樣中，本發明提供一種製備式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法。
在另一態樣中，本發明提供一種製備化合物的方法，其包含本文所描述之一或多個步驟。
在另一態樣中，本發明提供一種化合物，其可藉由或藉由製備如本文所描述之化合物的方法(例如，一種包含方案中描述之一或多個步驟的方法)獲得。
在另一態樣中，本發明提供一種如本文所描述之中間物，其適用於製備如本文所描述之化合物的方法中(例如，該中間物係選自實例中所描述之中間物)。
本發明之其他特徵及優勢將自以下實施方式及申請專利範圍顯而易見。
本申請案根據35 U.S.C. §119(e)主張2021年9月30日申請之美國臨時申請案第63/250,582號及2021年10月7日申請之美國臨時申請案第63/253,277號之益處；其揭示內容以引用之方式併入本文中。
本發明提供治療、預防或改善疾病或病症的方法(或在治療、預防或改善疾病或病症中的用途)，其中PI3K藉由向有需要之患者投與治療有效量的本發明之PI3K抑制劑而起作用。本發明之方法(或用途)可用於治療多種PI3K依賴性疾病及病症。
在一些實施例中，疾病或病症為癌症(例如乳癌、腦癌、前列腺癌、子宮內膜癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤、大腸直腸癌、肺癌、卵巢癌、皮膚癌或頭頸癌)。在一些實施例中，與PI3K有關的疾病或病症包括但不限於CLOVES症候群(先天脂瘤性過度生長、血管畸形、表皮痣、脊柱側凸/骨骼及脊椎症候群)、PIK3CA相關過度生長症候群(PROS)、子宮內膜癌、乳癌、食道鱗狀細胞癌、子宮頸鱗狀細胞癌、子宮頸腺癌、大腸直腸腺癌、膀胱尿道上皮癌、神經膠母細胞瘤、卵巢癌、非小細胞肺癌、食道胃癌、神經鞘腫瘤、頭頸部鱗狀細胞癌、黑色素瘤、食道胃腺癌、軟組織肉瘤、前列腺癌、纖維板層癌瘤、肝細胞癌、瀰漫性神經膠質瘤、大腸直腸癌、胰臟癌、膽管癌、B細胞淋巴瘤、間皮瘤、腎上腺皮質癌、腎非透明細胞癌、腎透明細胞癌、生殖細胞癌、胸腺腫瘤、嗜鉻細胞瘤、混雜型神經上皮腫瘤、甲狀腺癌、白血病及包封型神經膠質瘤。
在以下伴隨的描述中闡述本發明之細節。儘管類似或等效於本文所描述之彼等方法及材料之方法及材料可用於本發明之實踐或測試中，但現描述說明性方法及材料。本發明之其他特徵、目標及優勢將自實施方式及自申請專利範圍顯而易見。除非上下文另外清楚指示，否則在說明書及隨附申請專利範圍中，單數形式亦包括複數。除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語均具有與一般熟習本發明所屬領域者通常所理解相同的含義。本說明書中所引用之所有專利及公開案均以全文引用的方式併入本文中。 定義
冠詞「一(a/an)」係指冠詞之文法對象中的一者或超過一者(亦即，至少一者)。例如，「要素」意謂一個要素或超過一個要素。
除非另外指明，否則術語「及/或」意謂「及」或者「或」。
術語「投與(administer/administering/administration)」係指向個體直接投與所揭示之化合物，或所揭示之化合物的醫藥學上可接受之鹽，或組合物。
術語「烯基」係指含有2至12個碳原子的直鏈或分支鏈不飽和烴。「烯基」在鏈中含有至少一個雙鍵。烯基之雙鍵可為非共軛的，或共軛至另一不飽和基團。烯基之實例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、異丁烯基、戊烯基或己烯基。
術語「烷氧基」係指含有1至12個碳原子的直鏈或分支鏈飽和烴，其在鏈中含有末端「O」，亦即-O(烷基)。烷氧基之實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、三級丁氧基或戊氧基。
術語「烷基」係指含有1至12個碳原子、較佳1至6個碳原子的直鏈或分支鏈飽和烴。(C 1-C 6)烷基之實例包括但不限於甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、異丁基、二級丁基、三級丁基、異戊基、新戊基及異己基。
術語「炔基」係指含有2至12個碳原子的直鏈或分支鏈不飽和烴。「炔基」在鏈中含有至少一個三鍵。炔基之實例包括乙炔基、炔丙基、正丁炔基、異丁炔基、戊炔基或己炔基。
術語「芳族」意謂在共軛系統中具有4n + 2個電子的平面環。如本文所用，「共軛系統」意謂具有非定域電子之所連p軌道的系統，且系統可包括孤立電子對。
除非另外明確定義，否則術語「芳基」係指具有1至3個芳族環的環狀芳族烴基，包括單環基團或雙環基團，諸如苯基、聯二苯或萘基。在含有兩個芳環(雙環等)之情況下，芳基之芳環可在單個點處接合(例如，聯苯)或稠合(例如，萘基)。另外，當含有兩個稠環時，本文中所定義之芳基可具有與完全不飽和芳環稠合之一或多個飽和或部分不飽和環。此等芳基之例示性環系統包括但不限於苯基、聯苯、萘基、蒽基(anthracenyl)、萉基(phenalenyl)、菲基(phenanthrenyl)、二氫茚基(indanyl)、茚基(indenyl)、四氫萘基(tetrahydronaphthalenyl)及四氫苯并輪烯基(tetrahydrobenzoannulenyl)。
術語「載劑」涵蓋載劑、賦形劑及稀釋劑，且意謂涉及將醫藥劑自個體之一個器官或身體部分攜載或輸送至另一器官或身體部分的材料、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或封裝材料。
術語「氰基」意謂具有藉由參鍵與氮原子接合之碳原子的取代基，亦即，C≡N。
術語「環烷基」意謂含有3至18個碳原子、較佳3至10個碳原子的單環或多環飽和碳環。環烷基之實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、降冰片烷基(norbornyl)、降冰片烯基(norborenyl)、雙環[2.2.2]辛基或雙環[2.2.2]辛烯基。
除非另外指明，否則術語「病症」意謂術語疾病、病狀或病痛，且可與其互換使用。
如本文所定義，術語「鹵烷氧基」係指經一或多個鹵素取代之烷氧基。鹵烷氧基之實例包括但不限於三氟甲氧基、二氟甲氧基、五氟乙氧基及三氯甲氧基。
如本文所定義，術語「鹵烷基」係指經一或多個鹵素取代之烷基。鹵烷基之實例包括但不限於三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基及三氯甲基。
術語「鹵素(halogen」或「鹵基(halo)」係指氟、氯、溴或碘。
除非另外明確定義，否則術語「雜芳基」意謂具有5至24個環原子、較佳5至10個環原子之單價單環或多環芳族基團，其含有一或多個選自N、O、S、P或B之環雜原子、較佳1、2、3或4個選自N、O或S之環雜原子，其餘環原子為C。多環芳族基團包括兩個或更多個稠環，且可進一步包括兩個或更多個螺合稠環，例如雙環、三環、四環及其類似環。除非另外明確定義，否則「稠合」意謂兩個環共用兩個環原子。除非另外明確定義，否則「螺稠合(spiro-fused)」意謂兩個環共用一個環原子。如本文所定義之雜芳基亦意謂雙環雜芳族基團，其中雜原子選自N、O、S、P或B，較佳選自N、O或S。如本文所定義之雜芳基亦意謂三環雜芳族基團，其含有一或多個選自N、O、S、P或B、較佳N、O或S之環雜原子。如本文所定義之雜芳基亦意謂四環雜芳族基團，其含有一或多個選自N、O、S、P或B、較佳N、O或S之環雜原子。雜芳族基團之實例包括但不限於呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、咪唑基、異㗁唑基、㗁唑基、㗁二唑基、吡𠯤基、吲哚基、噻吩-2-基、喹啉基、苯并哌喃基、異噻唑基、噻唑基、噻二唑、吲唑、苯并咪唑基、噻吩并[3,2-b]噻吩、三唑基、三𠯤基、咪唑并[1,2-b]吡唑基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲唑基、吡咯并[2,3-c]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、噻吩并[2,3-b]吡啶基、苯并噻唑基、吲哚基、吲哚啉基、吲哚啉酮基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并呋喃基、苯并呋喃基、𠳭烷基、硫代𠳭烷基、四氫喹啉基、二氫苯并噻𠯤基、喹啉基、異喹啉基、1,6-㖠啶基、苯并[de]異喹啉基、吡啶并[4,3-b][1,6]㖠啶基、噻吩并[2,3-b]吡𠯤基、喹唑啉基、四唑并[1,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、異吲哚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,4-b]吡啶基、吡咯并[3,2-b]吡啶基、咪唑并[5,4-b]吡啶基、吡咯并[1,2-a]嘧啶基、四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶基、3,4-二氫-2H-1-吡咯并[2,1-b]嘧啶、二苯并[b,d]噻吩、吡啶-2-酮、呋喃并[3,2-c]吡啶基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噻𠯤基、苯并㗁唑基、苯并異㗁唑基、呋喃并[2,3-b]吡啶基、苯并噻吩基、1,5-㖠啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、苯并[1,2,3]三唑基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒𠯤基、苯并[c][1,2,5]噻二唑基、苯并[c][1,2,5]㗁二唑、1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮、3,4-二氫-2H-吡唑并[1,5-b][1,2]㗁𠯤基、4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶基、噻唑并[5,4-d]噻唑基、咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑基、噻吩并[2,3-b]吡咯基及3H-吲哚基。此外，當含有兩個或更多個稠環時，本文中所定義之雜芳基可具有一或多個與一或多個完全不飽和芳環稠合之飽和或部分不飽和環。在含有超過兩個稠環的雜芳基環系統中，飽和或部分不飽和環可進一步與本文中所描述之飽和或部分不飽和環稠合。此外，當含有三個或更多個稠環時，本文中所定義之雜芳基可具有一或多個飽和或部分不飽和螺合稠環。本文所描述之任何飽和或部分不飽和環視情況經一或多個側氧基取代。此等雜芳基之例示性環系統包括例如吲哚啉基、吲哚啉酮基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并呋喃、𠳭烷基、硫代𠳭烷基、四氫喹啉基、二氫苯并噻𠯤、3,4-二氫-1H-異喹啉基、2,3-二氫苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、羥吲哚基、吲哚基、1,6-二氫-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮基、7,8-二氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡基、8H-吡啶并[3,2-b]吡基、1,5,6,7-四氫環戊并[b]吡唑并[4,3-e]吡啶基、7,8-二氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡基、吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮基、3,4-二氫吡𠯤并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮基、苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-1(3H)-醇基、6,6a,7,8-四氫-9H-吡啶并[2,3-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-9-酮基及6a',7'-二氫-6'H,9'H-螺[環丙烷-1,8'-吡啶并[2,3-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤]-9'-酮基。
術語「雜環基」、「雜環」或「雜環烷基」意謂含有3至24個原子、較佳3至10個原子的單環或多環，其包括碳及一或多個選自N、O、S、P或B之雜原子、較佳1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子，且其中環不為芳族的。雜環基環之實例包括但不限於氧呾基(oxetanyl)、吖呾基(azetidinyl)、四氫呋喃基、四氫哌喃基、吡咯啶基、㗁唑啉基、㗁唑啶基、噻唑啉基、噻唑啶基、哌喃基、硫代哌喃基、四氫哌喃基、二㗁啉基、哌啶基、𠰌啉基、硫代𠰌啉基、硫代𠰌啉基S-氧化物、硫代𠰌啉基S-二氧化物、哌𠯤基、氮呯基(azepinyl)、㗁呯基(oxepinyl)、二氮呯基(diazepinyl)、莨菪烷基(tropanyl)、㗁唑啶酮基及高莨菪烷基(homotropanyl)。
術語「異構物」係指具有相同分子式但在其原子鍵結之性質或順序或其原子空間排列方面不同的化合物。其原子之空間排列不同的異構物被稱為「立體異構物」。彼此不為鏡像之立體異構物稱為「非鏡像異構物」且彼此為不可重疊鏡像之彼等立體異構物稱為「鏡像異構物」。當化合物具有不對稱中心時，例如，其與四個不同基團鍵結時，可能存在一對鏡像異構物。鏡像異構物可藉由其不對稱中心之絕對組態表徵且依據Cahn及Prelog之R-定序規則及S-定序規則描述，或藉由分子繞偏振光平面旋轉之方式描述且指定為右旋或左旋(亦即，分別為(+)異構物或(-)異構物)。對掌性化合物可以個別鏡像異構物形式或以其混合物形式存在。含有相等比例之鏡像異構物之混合物稱為「外消旋混合物」。
術語「調節(modulate/modulation/modulating)」係指抑制及/或活化PI3K之化合物或受質的生物活性。
術語「患者」或「個體」為哺乳動物，例如人類、小鼠、大鼠、天竺鼠、犬、貓、馬、牛、豬或非人類靈長類動物，諸如猴、黑猩猩、狒狒或恆河猴。哺乳動物較佳為人類。
當與化合物結合使用時，術語「治療有效量」係指在向患者單次或多次劑量投與後，在診斷或治療下在患者中提供所需作用之化合物的量或劑量。有效量可由熟習此項技術者利用已知技術及根據類似情形下所得的觀測結果來確定。在判定用於患者之有效量時，護理診斷醫師考慮多種因素，包括但不限於：患者之物種；其體型、年齡及一般健康狀況；所涉及之特定疾病或病症；疾病或病症之涉及程度或嚴重程度；個別患者之反應；所投與之特定化合物；投與模式；所投與之製劑的生物可用性特徵；所選擇之劑量方案；伴隨藥品之用途；以及其他相關情況。
就個體而言，術語「治療」包括限制、減緩、中止或逆轉現有症狀或病症之惡化或嚴重程度。 本發明之化合物
在一個態樣中，本發明提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽： 其中 R、 R 1 、 R 2 、 R 3 、 R 4 、 R 5 、 R 6 、 R 7 及 R 8 係如針對式(I)之概述中所定義。
在另一態樣中，其中R 8為H之式(I)化合物具有式(II)或其醫藥學上可接受之鹽： 其中 R、 R 1 、 R 2 、 R 3 、 R 4 、 R 5 、 R 6 及 R 7 係如針對式(I)之概述中所定義。
在式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 2為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其各自視情況經一至三個R 10取代基取代，或R 2為下式之基團： ； 其中R 10獨立地為-H；-CN；鹵素；C 1-C 6鹵烷基；C 1-C 6烷氧基；C 1-C 6鹵烷氧基；-SO 2R 11；-CONR 11R 11；-NR 11R 11；-NR 11-CO 2R 11；-OH；視情況經取代之C 1-C 6烷基；視情況經取代之C 3-C 5環烷基；選自吡咯啶、吡咯啶酮、哌啶或𠰌啉的視情況經取代之雜環；視情況經取代之苯基；或選自吡唑、異㗁唑、異噻唑、咪唑、㗁唑或噻唑的視情況經取代之雜芳基；其中視情況經取代之C 1-C 6烷基為視情況經取代之-CN、-OH或C 1-C 3烷氧基；視情況經取代C 3-C 5環烷基、苯基、雜環或雜芳基各自視情況經一至三個各自獨立地選自鹵素、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3鹵烷氧基、-NR 11R 11、-OH或-CN之取代基取代；且各R 11獨立地為H或C 1-C 3烷基。
在又另一式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 2為 ；其中R 10獨立地為-H、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基，較佳地，R 10獨立地為-H、鹵素或C 1-C 3烷基，更佳地，R 10獨立地為-H、氟或甲基。
在又另一式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 3為-H、鹵素、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、氧呾(oxetane)或異㗁唑。在又另一式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 3為-H、-CN、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在又另一式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 3為H、CN或C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵烷基(較佳地R 3為H、-CN或C 1-C 3烷基)；最佳地R 3為H或甲基。
在又另一式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 4為H或鹵素，較佳地R 4為H。
在又另一式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 5為H、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基；較佳地R 5為H、鹵素、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵烷基；更佳地R 5為H、鹵素、甲基或三氟甲基。
在又另一式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 6為H或鹵素。
在又另一式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 3為-H、-CN、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵烷基(較佳地R 3為H、CN或C 1-C 3烷基)，且R 2為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其各自視情況經一至三個R 10取代基取代，或R 2為下式之基團： ； 其中各R 10獨立地為H；CN；鹵素；C 1-C 6鹵烷基；C 1-C 6烷氧基；C 1-C 6鹵烷氧基；-SO 2R 11；-CONR 11R 11；-NR 11R 11；-NR 11-CO 2R 11；視情況經取代之C 1-C 6烷基；視情況經取代之C 3-C 5環烷基；選自吡咯啶、吡咯啶酮、哌啶或𠰌啉的視情況經取代之雜環；視情況經取代之苯基；或選自吡唑、異㗁唑、異噻唑、咪唑、㗁唑或噻唑的視情況經取代之雜芳基；其中視情況經取代C 1-C 6烷基視情況經CN、-OH或C 1-C 3烷氧基取代；視情況經取代C 3-C 5環烷基、苯基、雜環或雜芳基各自視情況經一至三個各自獨立地選自鹵素、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3鹵烷氧基、-NR 11R 11、-OH或-CN之取代基取代；且各R 11獨立地為H或C 1-C 3烷基。較佳地，R 2為 ；其中R 10獨立地為-H、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基，較佳地，R 10獨立地為-H、鹵素或C 1-C 3烷基，更佳地，R 10獨立地為-H、氟或甲基。
在又另一式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 4為H或鹵素(較佳地R 4為H)，且R 2為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其各自視情況經一至三個R 10取代基取代，或R 2為下式之基團： ； 其中各R 10獨立地為H；CN；鹵素；C 1-C 6鹵烷基；C 1-C 6烷氧基；C 1-C 6鹵烷氧基；-SO 2R 11；-CONR 11R 11；-NR 11R 11；-NR 11-CO 2R 11；視情況經取代之C 1-C 6烷基；視情況經取代之C 3-C 5環烷基；選自吡咯啶、吡咯啶酮、哌啶或𠰌啉的視情況經取代之雜環；視情況經取代之苯基；或選自吡唑、異㗁唑、異噻唑、咪唑、㗁唑或噻唑的視情況經取代之雜芳基；其中視情況經取代C 1-C 6烷基視情況經CN、-OH或C 1-C 3烷氧基取代；視情況經取代C 3-C 5環烷基、苯基、雜環或雜芳基各自視情況經一至三個各自獨立地選自鹵素、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3鹵烷氧基、-NR 11R 11、-OH或-CN之取代基取代；且各R 11獨立地為H或C 1-C 3烷基。
在又另一式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 5為H、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基，且R 2為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其各自視情況經一至三個R 10取代基取代，或R 2為下式之基團： ； 其中各R 10獨立地為H；CN；鹵素；C 1-C 6鹵烷基；C 1-C 6烷氧基；C 1-C 6鹵烷氧基；-SO 2R 11；-CONR 11R 11；-NR 11R 11；-NR 11-CO 2R 11；視情況經取代之C 1-C 6烷基；視情況經取代之C 3-C 5環烷基；選自吡咯啶、吡咯啶酮、哌啶或𠰌啉的視情況經取代之雜環；視情況經取代之苯基；或選自吡唑、異㗁唑、異噻唑、咪唑、㗁唑或噻唑的視情況經取代之雜芳基；其中視情況經取代C 1-C 6烷基視情況經CN、-OH或C 1-C 3烷氧基取代；視情況經取代C 3-C 5環烷基、苯基、雜環或雜芳基各自視情況經一至三個各自獨立地選自鹵素、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3鹵烷氧基、-NR 11R 11、-OH或-CN之取代基取代；且各R 11獨立地為H或C 1-C 3烷基。較佳地，R 2為 ；其中R 10獨立地為-H、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基，較佳地，R 10獨立地為-H、鹵素或C 1-C 3烷基，更佳地，R 10獨立地為-H、氟或甲基。
在又另一式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 6為H或鹵素，且R 2為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其各自視情況經一至三個R 10取代基取代，或R 2為下式之基團： ； 其中各R 10獨立地為H；CN；鹵素；C 1-C 6鹵烷基；C 1-C 6烷氧基；C 1-C 6鹵烷氧基；-SO 2R 11；-CONR 11R 11；-NR 11R 11；-NR 11-CO 2R 11；視情況經取代之C 1-C 6烷基；視情況經取代之C 3-C 5環烷基；選自吡咯啶、吡咯啶酮、哌啶或𠰌啉的視情況經取代之雜環；視情況經取代之苯基；或選自吡唑、異㗁唑、異噻唑、咪唑、㗁唑或噻唑的視情況經取代之雜芳基；其中視情況經取代C 1-C 6烷基視情況經CN、-OH或C 1-C 3烷氧基取代；視情況經取代C 3-C 5環烷基、苯基、雜環或雜芳基各自視情況經一至三個各自獨立地選自鹵素、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3鹵烷氧基、-NR 11R 11、-OH或-CN之取代基取代；且各R 11獨立地為H或C 1-C 3烷基。較佳地，R 2為 ；其中 R 10 獨立地為-H、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基，較佳地， R 10 獨立地為-H、鹵素或C 1-C 3烷基，更佳地， R 10 獨立地為-H、氟或甲基。
在又另一式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 3為-H、-CN、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵烷基，且R 4為H或鹵素；更佳地，R 3為H、CN或C 1-C 3烷基，且R 4為H；最佳地，R 3為H或甲基，且R 4為H。
在又另一式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 3為-H、-CN、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵烷基，(較佳地，R 3為H、CN或C 1-C 3烷基)，且R 5為H、鹵素、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵烷基；更佳地，R 3為H或甲基，且R 5為H、鹵素、甲基或三氟甲基。
在又另一式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 3為-H、-CN、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵烷基，(較佳地，R 3為H、CN或C 1-C 3烷基)，且R 6為H或鹵素；更佳地，R 3為H或甲基，且R 6為H。
在又另一式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 4為-H或鹵素(較佳地，R 4為H)，且R 5為H、鹵素、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵烷基；較佳地，R 5為H、鹵素、甲基或三氟甲基。
在又另一式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 4為H或鹵素(較佳地，R 4為-H)，且R 6為H或鹵素。
在又另一式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 5為H、鹵素、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵烷基，且R 6為H或鹵素；較佳地，R 5為H、鹵素、甲基或三氟甲基，且R 6為H。
在又另一式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 3為-H、-CN、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵烷基，(較佳地，R 3為H、CN或C 1-C 3烷基，更佳地，R 3為H或甲基)，R 4為-H或鹵素(較佳地，R 4為H)，且R 2為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其各自視情況經一至三個R 10取代基取代，或R 2為下式之基團： 。較佳地，R 2為 ；其中R 10獨立地為-H、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基，較佳地，R 10獨立地為-H、鹵素或C 1-C 3烷基，更佳地，R 10獨立地為-H、氟或甲基。
在又另一式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 3為-H、-CN、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵烷基，(較佳地，R 3為H、CN或C 1-C 3烷基)，R 5為H、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基，且R 2為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其各自視情況經一至三個R 10取代基取代，或R 2為下式之基團： ；更佳地，R 3為H或甲基，且R 5為H、鹵素、甲基或三氟甲基。較佳地，R 2為 ；其中 R 10 獨立地為-H、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基，較佳地， R 10 獨立地為-H、鹵素或C 1-C 3烷基，更佳地， R 10 獨立地為-H、氟或甲基。
在又另一式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 3為-H、-CN、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵烷基，(較佳地，R 3為H、CN或C 1-C 3烷基)，且R 6為H或鹵素，且R 2為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其各自視情況經一至三個R 10取代基取代，或R 2為下式之基團： ；更佳地，R 3為H或甲基，且R 6為H。較佳地，R 2為 ；其中R 10獨立地為-H、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基，較佳地，R 10獨立地為-H、鹵素或C 1-C 3烷基，更佳地，R 10獨立地為-H、氟或甲基。
在又另一式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 4為H或鹵素(較佳地，R 4為H)，R 5為H、鹵素、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵烷基，且R 2為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其各自視情況經一至三個R 10取代基取代，或R 2為下式之基團： ；更佳地，R 5為H、鹵素、甲基或三氟甲基。較佳地，R 2為 ；其中R 10獨立地為-H、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基，較佳地，R 10獨立地為-H、鹵素或C 1-C 3烷基，更佳地，R 10獨立地為-H、氟或甲基。
在又另一式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 4為H或鹵素(較佳地，R 4為H)，且R 6為H或鹵素，且R 2為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其各自視情況經一至三個R 10取代基取代，或R 2為下式之基團： ；更佳地，R 4及R 6各自為H。較佳地，R 2為 ；其中R 10獨立地為-H、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基，較佳地，R 10獨立地為-H、鹵素或C 1-C 3烷基，更佳地，R 10獨立地為-H、氟或甲基。
在又另一式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 5為H、鹵素、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵烷基，R 6為H或鹵素，且R 2為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其各自視情況經一至三個R 10取代基取代，或R 2為下式之基團： ；較佳地，R 5為H、鹵素、甲基或三氟甲基，且R 6為H。較佳地，R 2為 ；其中R 10獨立地為-H、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基，較佳地，R 10獨立地為-H、鹵素或C 1-C 3烷基，更佳地，R 10獨立地為-H、氟或甲基。
在又另一式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 3為H、CN、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵烷基(較佳地，R 3為H、CN或C 1-C 3烷基)，R 4為H或鹵素(較佳地，R 4為H)，且R 5為H、鹵素、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵烷基；更佳地，R 3為H或甲基，R 4為H，且R 5為H、鹵素、甲基或三氟甲基。
在又另一式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 3為H、CN、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵烷基(較佳地，R 3為H、CN或C 1-C 3烷基)，R 4為H或鹵素(較佳地，R 4為H)，且R 6為H或鹵素；更佳地，R 3為H或甲基，且R 4及R 6各自為H。
在又另一式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 3為H、CN、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵烷基(較佳地，R 3為H、CN或C 1-C 3烷基)，R 5為H、鹵素、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵烷基，且R 6為H或鹵素；更佳地，R 3為H或甲基，R 5為H、鹵素、甲基或三氟甲基，且R 6為H。
在又另一式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 5為H、鹵素、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵烷基，R 4為H或鹵素(R 4為H)，且R 6為H或鹵素；更佳地，R 5為H、鹵素、甲基或三氟甲基，且R 4及R 6各自為H。
I在又另一式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 3為-H、-CN、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵烷基(較佳地，R 3為H、CN或C 1-C 3烷基)，R 4為-H或鹵素(較佳地，R 4為H)，R 5為H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6烷氧基，且R 2為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其各自視情況經一至三個R 10取代基取代，或R 2為下式之基團： ；更佳地，R 3為H或甲基，R 4為H，且R 5為H、鹵素、甲基或三氟甲基。較佳地，R 2為 ；其中R 10獨立地為-H、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基，較佳地，R 10獨立地為-H、鹵素或C 1-C 3烷基，更佳地，R 10獨立地為-H、氟或甲基。
在又另一式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 3為-H、-CN、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵烷基(較佳地，R 3為H、CN或C 1-C 3烷基)，R 4為-H或鹵素(較佳地，R 4為-H)，R 6為H，且R 2為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其各自視情況經一至三個R 10取代基取代，或R 2為下式之基團： ；更佳地，R 3為H或甲基，且R 4及R 6各自為H。較佳地，R 2為 ；其中R 10獨立地為-H、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基，較佳地，R 10獨立地為-H、鹵素或C 1-C 3烷基，更佳地，R 10獨立地為-H、氟或甲基。
在又另一式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 3為-H、-CN、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵烷基(較佳地，R 3為H、CN或C 1-C 3烷基)，R 5為H、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基，R 6為H或鹵素，且R 2為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其各自視情況經一至三個R 10取代基取代，或R 2為下式之基團： ；更佳地，R 3為H或甲基，R 5為H、鹵素、甲基或三氟甲基，且R 6為H。較佳地，R 2為 ；其中R 10獨立地為-H、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基，較佳地，R 10獨立地為-H、鹵素或C 1-C 3烷基，更佳地，R 10獨立地為-H、氟或甲基。
在又另一式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 5為H、鹵素、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵烷基，R 4為-H或鹵素(較佳地，R 4為H)，R 6為H或鹵素，且R 2為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其各自視情況經一至三個R 10取代基取代，或R 2為下式之基團： ；更佳地，R 5為H、鹵素、甲基或三氟甲基，且R 4及R 6各自為H。較佳地，R 2為 ；其中R 10獨立地為-H、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基，較佳地，R 10獨立地為-H、鹵素或C 1-C 3烷基，更佳地，R 10獨立地為-H、氟或甲基。
在又另一式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 3為H、CN、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵烷基(較佳地，R 3為H、CN或C 1-C 3烷基)，R 4為H或鹵素(較佳地，R 4為H)，R 6為H或鹵素，且R 5為H、鹵素、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵烷基；較佳地，R 3為H或甲基，R 4及R 6各自為H，且R 5為H、鹵素、甲基或三氟甲基。
在又另一式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 3為-H、-CN、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵烷基(較佳地，R 3為H、CN或C 1-C 3烷基)，R 4為-H或鹵素(較佳地，R 4為H)，R 6為H或鹵素，R 5為H、鹵素、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵烷基，且R 2為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其各自視情況經一至三個R 10取代基取代，或R 2為下式之基團： ；更佳地，R 3為H或甲基，R 4及R 6各自為H，且R 5為H、鹵素、甲基或三氟甲基。較佳地，R 2為 ；其中R 10獨立地為-H、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基，較佳地，R 10獨立地為-H、鹵素或C 1-C 3烷基，更佳地，R 10獨立地為-H、氟或甲基。
在又另一式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R為H。
在又另一式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 7為CN、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基；較佳地，R 7為CN、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵烷基；更佳地，R 7為CN、甲基或三氟甲基。
在又另一式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 8為H。
在又另一式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 7為CN、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵烷基，且R為H。在又另一式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 7為C 1-C 3烷基(較佳地，甲基)，且R為H。
在又另一式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 8及R各自為H。
在又另一式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 7為CN、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵烷基，且R 8為H。在又另一式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 7為C 1-C 3烷基(較佳地，甲基)，且R 8為H。
在又另一式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 7為CN、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵烷基，且R 8及R各自為H。在又另一式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 7為C 1-C 3烷基(較佳地，甲基)，且R 8及R為H。
在又另一式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 7為CN、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵烷基，R 8為H，R為H，且R 2為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其各自視情況經一至三個R 10取代基取代，或R 2為下式之基團： 。較佳地，R 2為 ；其中R 10獨立地為-H、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基，較佳地，R 10獨立地為-H、鹵素或C 1-C 3烷基，更佳地，R 10獨立地為-H、氟或甲基。
在又另一式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 7為C 1-C 3烷基(較佳地，甲基)，R 8為H，R為H，且R 2為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其各自視情況經一至三個R 10取代基取代，或R 2為下式之基團： 。較佳地，R 2為 ；其中R 10獨立地為-H、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基，較佳地，R 10獨立地為-H、鹵素或C 1-C 3烷基，更佳地，R 10獨立地為-H、氟或甲基。
在又另一式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 3為-H、-CN、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵烷基(較佳地，R 3為H、CN或C 1-C 3烷基)，R 7為CN、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵烷基，且R 8及R各自為H。在又另一式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 3為H或甲基，R 7為C 1-C 3烷基(較佳地，甲基)，且R 8及R各自為H。
在又另一式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 7為CN、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵烷基，且R 4、R 8及R各自為H。在又另一式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 7為C 1-C 3烷基(較佳地，甲基)，且R 4、R 8及R各自為H。
在又另一式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 5為H、鹵素、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵烷基，R 7為CN、甲基或三氟甲基，且R 8及R各自為H。在又另一式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 5為H、鹵素、甲基或三氟甲基，R 7為甲基，且R 8及R各自為H。
在又另一式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 3為-H、-CN、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵烷基(較佳地，R 3為H、CN或C 1-C 3烷基)，R 4為-H或鹵素(較佳地，R 4為H)，R 6為H或鹵素，R 5為H、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基，R 7為CN、甲基或三氟甲基，R 8為H，R為H，且R 2為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其各自視情況經一至三個R 10取代基取代，或R 2為下式之基團： ；更佳地，R 3為H或甲基，R 4及R 6各自為H，R 5為H、鹵素、甲基或三氟甲基，R 7為甲基，且R 8及R各自為H。較佳地，R 2為 ；其中R 10獨立地為-H、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基，較佳地，R 10獨立地為-H、鹵素或C 1-C 3烷基，更佳地，R 10獨立地為-H、氟或甲基。
在又另一式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 1為下式之基團： ；其中各R 9獨立地為-H、鹵素、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基或C 3-C 5環烷基；較佳地，各R 9獨立地為-H、鹵素、甲基、三氟甲基或環丙基，更佳地，各R 9獨立地為-H、鹵素、甲基或三氟甲基。
在又另一式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中， R 1 為下式之基團 ；其中各R 9獨立地為-H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 5環烷基；較佳地，各R 9獨立地為-H、鹵素、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基、C 1-C 3烷氧基或C 3-C 5環烷基；更佳地，各R 9獨立地為-H、鹵素、甲基、三氟甲基、甲氧基或環丙基。
在又另一式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 1為下式之基團： ；其中各R 9獨立地為-H、鹵素、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵烷基。較佳地，各R 9獨立地為-H、鹵素、甲基或三氟甲基。
在又另一式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 1為下式之基團： ；其中R 9為H、鹵素或C 1-C 3鹵烷基。較佳地，R 9為H或三氟甲基。
在又另一式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 1為下式之基團： ；其中R 9為-H、鹵素或C 1-C 3鹵烷基。較佳地，R 9為-H或鹵素。更佳地，R 9為-H或氟。
在又另一式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 1為下式之基團： ；其中R 9為-H、鹵素、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基或C 3-C 5環烷基。較佳地，R 9獨立地為-H、鹵素、甲基、三氟甲基或環丙基。
在又另一式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 1為下式之基團： ；其中R 9為H、鹵素、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵烷基。
在又另一式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 1為下式之基團： ；其中R 9為-H、鹵素、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基或C 3-C 5環烷基。較佳地，R 9為-H、鹵素、甲基、三氟甲基或環丙基。
在又另一式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 3為-H、-CN、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵烷基，R 4為-H或鹵素，R 6為-H或鹵素，R 5為-H、鹵素、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵烷基，且R 1為下式之基團： ；其中各R 9獨立地為-H、鹵素、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基或C 3-C 5環烷基。更佳地，各R 9獨立地為-H、鹵素、甲基、三氟甲基或環丙基。較佳地，R 3為-H、甲基或三氟甲基，R 4為-H或鹵素，R 6為-H或鹵素，R 5為-H、鹵素、甲基或三氟甲基，且各R 9獨立地為-H、鹵素、甲基、三氟甲基或環丙基。
在又另一式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 7為-CN、甲基或三氟甲基，R 8及R各自為-H，且R 1為下式之基團： ；其中各R 9獨立地為-H、鹵素、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基或C 3-C 5環烷基；更佳地，R 7為甲基，R 8及R各自為-H，且各R 9獨立地為-H、鹵素、甲基、三氟甲基或環丙基。
在又另一式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 3為-H、-CN、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵烷基，R 4為-H或鹵素，R 8及R各自為-H，R 5為-H、鹵素、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵烷基，R 6為-H或鹵素，R 7為-CN、甲基或三氟甲基，且R 1為下式之基團： ；其中各R 9獨立地為-H、鹵素、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基或C 3-C 5環烷基；更佳地，R 3為-H、甲基或三氟甲基，R 4為-H或鹵素，R 6為-H或鹵素，R 8及R各自為-H，R 5為-H、鹵素、甲基或三氟甲基，R 7為甲基，且各R 9獨立地為-H、鹵素、甲基、三氟甲基或環丙基。
在又另一式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 3為-H、-CN、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵烷基，R 4為-H或鹵素，R 8及R各自為-H，R 5為-H、鹵素、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵烷基，R 6為-H或鹵素，R 7為-CN、甲基或三氟甲基，且R 1為下式之基團： ；其中各R 9獨立地為-H、鹵素、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵烷基；較佳地，R 3為-H、甲基或三氟甲基，R 4為-H或鹵素，R 6為-H或鹵素，R 8及R各自為-H，R 5為-H、鹵素、甲基或三氟甲基，R 7為甲基，且各R 9獨立地為-H、鹵素、甲基或三氟甲基。
在又另一式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 3為H、CN或C 1-C 3烷基，R 4、R 6、R 8及R各自為H，R 5為H、鹵素、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵烷基，R 7為CN、甲基或三氟甲基，且R 1為下式之基團： ；其中R 9為H、鹵素或C 1-C 3鹵烷基；較佳地，R 3為H或甲基，R 4、R 6、R 8及R各自為H，R 5為H、鹵素、甲基或三氟甲基，R 7為甲基，且R 9為H或三氟甲基。
在又另一式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 3為H、CN或C 1-C 3烷基，R 4、R 6、R 8及R各自為H，R 5為H、鹵素、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵烷基，R 7為CN、甲基或三氟甲基，且R 1為下式之基團： ；其中R 9為-H、鹵素或C 1-C 3鹵烷基；較佳地，R 3為H或甲基，R 4、R 6、R 8及R各自為H，R 5為H、鹵素、甲基或三氟甲基，R 7為甲基，且R 9為-H或鹵素。更佳地，R 9為-H或氟。
在又另一式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 3為-H、-CN、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵烷基，R 4為-H或鹵素，R 8及R各自為-H，R 5為-H、鹵素、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵烷基，R 6為-H或鹵素，R 7為-CN、甲基或三氟甲基，且R 1為下式之基團： ；其中R 9為-H、鹵素、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基或C 3-C 5環烷基；較佳地，R 3為-H、甲基或三氟甲基，R 4為-H或鹵素，R 6為-H或鹵素，R 8及R各自為-H，R 5為-H、鹵素、甲基或三氟甲基，R 7為甲基，且R 9為-H、鹵素、甲基、三氟甲基或環丙基。
在又另一式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 3為H、CN或C 1-C 3烷基，R 4、R 6、R 8及R各自為H，R 5為H、鹵素、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵烷基，R 7為CN、甲基或三氟甲基，且R 1為下式之基團： ；其中R 9為H、鹵素、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵烷基；較佳地，R 3為H或甲基，R 4、R 6、R 8及R各自為H，R 5為H、鹵素、甲基或三氟甲基，R 7為甲基，且R 9為H、鹵素、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵烷基。
在又另一式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 3為-H、-CN、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵烷基，R 4為-H或鹵素，R 8及R各自為-H，R 5為-H、鹵素、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵烷基，R 6為-H或鹵素，R 7為-CN、甲基或三氟甲基，且R 1為下式之基團： ；其中R 9為-H、鹵素、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基或C 3-C 5環烷基；較佳地，R 3為-H、甲基或三氟甲基，R 4為-H或鹵素，R 6為-H或鹵素，R 8及R各自為-H，R 5為-H、鹵素、甲基或三氟甲基，R 7為甲基，且R 9為-H、鹵素、甲基、三氟甲基或環丙基。
在又另一式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 1為下式之基團： ；其中各R 9獨立地為-H、鹵素、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基或C 3-C 5環烷基，且R 2為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其各自視情況經一至三個R 10取代基取代，或R 2為下式之基團： ; 其中各R 10獨立地為H；CN；鹵素；C 1-C 6鹵烷基；C 1-C 6烷氧基；C 1-C 6鹵烷氧基；-SO 2R 11；-CONR 11R 11；-NR 11R 11；-NR 11-CO 2R 11；視情況經取代之C 1-C 6烷基；視情況經取代之C 3-C 5環烷基；選自吡咯啶、吡咯啶酮、哌啶或𠰌啉的視情況經取代之雜環；視情況經取代之苯基；或選自吡唑、異㗁唑、異噻唑、咪唑、㗁唑或噻唑的視情況經取代之雜芳基；其中視情況經取代C 1-C 6烷基視情況經CN、-OH或C 1-C 3烷氧基取代；視情況經取代C 3-C 5環烷基、苯基、雜環或雜芳基各自視情況經一至三個各自獨立地選自鹵素、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3鹵烷氧基、-NR 11R 11、-OH或-CN之取代基取代；且各R 11獨立地為H或C 1-C 3烷基。較佳地，R 2為 ；其中R 10獨立地為-H、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基，較佳地，R 10獨立地為-H、鹵素或C 1-C 3烷基，更佳地，R 10獨立地為-H、氟或甲基。
在又另一式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 1為下式之基團： ；其中各R 9獨立地為-H、鹵素或C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵烷基，且R 2為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其各自視情況經一至三個R 10取代基取代，或R 2為下式之基團： ；較佳地，各R 9獨立地為-H、鹵素、甲基或三氟甲基。較佳地，R 2為 ；其中R 10獨立地為-H、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基，較佳地，R 10獨立地為-H、鹵素或C 1-C 3烷基，更佳地，R 10獨立地為-H、氟或甲基。
在又另一式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 1為下式之基團： ；其中R 9為H、鹵素或C 1-C 3鹵烷基，且R 2為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其各自視情況經一至三個R 10取代基取代，或R 2為下式之基團： ；較佳地，R 9為H或三氟甲基。較佳地，R 2為 ；其中R 10獨立地為-H、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基，較佳地，R 10獨立地為-H、鹵素或C 1-C 3烷基，更佳地，R 10獨立地為-H、氟或甲基。
在又另一式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 1為下式之基團： ；其中R 9為H、鹵素或C 1-C 3鹵烷基，且R 2為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其各自視情況經一至三個R 10取代基取代，或R 2為下式之基團： ；較佳地，R 9為H或鹵素。較佳地，R 2為 ；其中R 10獨立地為-H、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基，較佳地，R 10獨立地為-H、鹵素或C 1-C 3烷基，更佳地，R 10獨立地為-H、氟或甲基。
在又另一式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 1為下式之基團： ；其中R 9為H、鹵素、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基或C 3-C 5環烷基，且R 2為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其各自視情況經一至三個R 10取代基取代，或R 2為下式之基團： ；較佳地，R 9為-H、鹵素、甲基、三氟甲基或環丙基。較佳地，R 2為 ；其中R 10獨立地為-H、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基，較佳地，R 10獨立地為-H、鹵素或C 1-C 3烷基，更佳地，R 10獨立地為-H、氟或甲基。
在又另一式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 1為下式之基團： ；其中R 9為H、鹵素、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵烷基，且R 2為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其各自視情況經一至三個R 10取代基取代，或R 2為下式之基團： 。較佳地，R 2為 ；其中R 10獨立地為-H、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基，較佳地，R 10獨立地為-H、鹵素或C 1-C 3烷基，更佳地，R 10獨立地為-H、氟或甲基。
在又另一式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 1為下式之基團： ；其中R 9為-H、鹵素、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基或C 3-C 5環烷基，且R 2為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其各自視情況經一至三個R 10取代基取代，或R 2為下式之基團： 。較佳地，R 2為 ；其中R 10獨立地為-H、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基，較佳地，R 10獨立地為-H、鹵素或C 1-C 3烷基，更佳地，R 10獨立地為-H、氟或甲基。
在又另一式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 2為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其各自視情況經一至三個R 10取代基取代，或R 2為下式之基團： ；R 3為-H、-CN、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵烷基，R 4為-H或鹵素，R 6為-H或鹵素，R 5為-H、鹵素、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵烷基，且R 1為下式之基團： ；其中各R 9獨立地為-H、鹵素、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基或C 3-C 5環烷基。較佳地，R 3為-H、甲基或三氟甲基，R 4為-H或鹵素，R 6為-H或鹵素，R 5為-H、鹵素、甲基或三氟甲基，且各R 9獨立地為-H、鹵素、甲基、三氟甲基或環丙基。較佳地，R 2為 ；其中R 10獨立地為-H、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基，較佳地，R 10獨立地為-H、鹵素或C 1-C 3烷基，更佳地，R 10獨立地為-H、氟或甲基。
在又另一式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 2為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其各自視情況經一至三個R 10取代基取代，或R 2為下式之基團： ；R 7為-CN、甲基或三氟甲基，R 8及R各自為-H，且R 1為下式之基團： ；其中各R 9獨立地為-H、鹵素、甲基、C 1-C 3鹵烷基或環丙基。較佳地，R 2為 ；其中R 10獨立地為-H、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基，較佳地，R 10獨立地為-H、鹵素或C 1-C 3烷基，更佳地，R 10獨立地為-H、氟或甲基。
在又另一式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 1為下式之基團： ；其中各R 9獨立地為-H、鹵素、甲基或三氟甲基，R 2為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其各自視情況經一至三個R 10取代基取代，或R 2為下式之基團： ；R 7為C 1-C 3烷基(較佳地，甲基)，且R 8及R各自為-H。較佳地，R 2為 ；其中R 10獨立地為-H、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基，較佳地，R 10獨立地為-H、鹵素或C 1-C 3烷基，更佳地，R 10獨立地為-H、氟或甲基。
在又另一式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 1為下式之基團： ；其中R 9為H、鹵素或三氟甲基，(較佳地，R 9為H或三氟甲基)，R 2為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其各自視情況經一至三個R 10取代基取代，或R 2為下式之基團： ；R 7為C 1-C 3烷基(較佳地，甲基)，且R 8及R各自為H。較佳地，R 2為 ；其中R 10獨立地為-H、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基，較佳地，R 10獨立地為-H、鹵素或C 1-C 3烷基，更佳地，R 10獨立地為-H、氟或甲基。
在又另一式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 1為下式之基團： ；其中R 9為H、鹵素或三氟甲基，(較佳地，R 9為H或鹵素)，R 2為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其各自視情況經一至三個R 10取代基取代，或R 2為下式之基團： ；R 7為C 1-C 3烷基(較佳地，甲基)，且R 8及R各自為H。較佳地，R 2為 ；其中R 10獨立地為-H、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基，較佳地，R 10獨立地為-H、鹵素或C 1-C 3烷基，更佳地，R 10獨立地為-H、氟或甲基。
在又另一式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 1為下式之基團： ；其中R 9為-H、鹵素、甲基、三氟甲基或環丙基，R 2為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其各自視情況經一至三個R 10取代基取代，或R 2為下式之基團： ；R 7為C 1-C 3烷基(較佳地，甲基)，且R 8及R各自為-H。較佳地，R 2為 ；其中R 10獨立地為-H、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基，較佳地，R 10獨立地為-H、鹵素或C 1-C 3烷基，更佳地，R 10獨立地為-H、氟或甲基。
在又另一式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 1為下式之基團： ；其中R 9為H、鹵素、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵烷基，R 2為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其各自視情況經一至三個R 10取代基取代，或R 2為下式之基團： ；R 7為C 1-C 3烷基(較佳地，甲基)，且R 8及R各自為H。較佳地，R 2為 ；其中R 10獨立地為-H、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基，較佳地，R 10獨立地為-H、鹵素或C 1-C 3烷基，更佳地，R 10獨立地為-H、氟或甲基。
在又另一式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 1為下式之基團： ；其中R 9為-H、鹵素、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基或C 3-C 5環烷基，R 2為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其各自視情況經一至三個R 10取代基取代，或R 2為下式之基團： ；R 7為C 1-C 3烷基(較佳地，甲基)，且R 8及R各自為-H。較佳地，R 2為 ；其中R 10獨立地為-H、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基，較佳地，R 10獨立地為-H、鹵素或C 1-C 3烷基，更佳地，R 10獨立地為-H、氟或甲基。
在又另一式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 2為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其各自視情況經一至三個R 10取代基取代，或R 2為下式之基團： ；R 3為H、CN或C 1-C 3烷基，R 4、R 6、R 8及R各自為H，R 5為H、鹵素、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵烷基，R 7為CN、甲基或三氟甲基，且R 1為下式之基團： ；其中各R 9獨立地為-H、鹵素、甲基、C 1-C 3鹵烷基或環丙基。較佳地，R 2為 ；其中R 10獨立地為-H、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基，較佳地，R 10獨立地為-H、鹵素或C 1-C 3烷基，更佳地，R 10獨立地為-H、氟或甲基。
在又另一式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 1為下式之基團： ；其中各R 9獨立地為-H、鹵素、甲基或三氟甲基，R 2為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其各自視情況經一至三個R 10取代基取代，或R 2為下式之基團： ；R 3為-H、甲基或三氟甲基，R 4為-H或鹵素，R 8及R各自為-H，R 5為-H、鹵素、甲基或三氟甲基，R 6為-H或鹵素，且R 7為C 1-C 3烷基(較佳甲基)。較佳地，R 2為 ；其中R 10獨立地為-H、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基，較佳地，R 10獨立地為-H、鹵素或C 1-C 3烷基，更佳地，R 10獨立地為-H、氟或甲基。
在又另一式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 1為下式之基團： ；其中R 9為H、鹵素或三氟甲基，(較佳地，R 9為H或三氟甲基)，R 2為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其各自視情況經一至三個R 10取代基取代，或R 2為下式之基團： ；R 3為H或甲基，R 4、R 6、R 8及R各自為H，R 5為H、鹵素、甲基或三氟甲基，且R 7為C 1-C 3烷基(較佳地，甲基)。較佳地，R 2為 ；其中R 10獨立地為-H、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基，較佳地，R 10獨立地為-H、鹵素或C 1-C 3烷基，更佳地，R 10獨立地為-H、氟或甲基。
在又另一式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 1為下式之基團： ；其中R 9為H、鹵素或三氟甲基，(較佳地，R 9為H或鹵素)，R 2為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其各自視情況經一至三個R 10取代基取代，或R 2為下式之基團： ；R 3為H或甲基，R 4、R 6、R 8及R各自為H，R 5為H、鹵素、甲基或三氟甲基，且R 7為C 1-C 3烷基(較佳地，甲基)。較佳地，R 2為 ；其中R 10獨立地為-H、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基，較佳地，R 10獨立地為-H、鹵素或C 1-C 3烷基，更佳地，R 10獨立地為-H、氟或甲基。
在又另一式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 1為下式之基團： ；其中R 9獨立地為-H、鹵素、甲基、三氟甲基或環丙基，R 2為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其各自視情況經一至三個R 10取代基取代，或R 2為下式之基團： ；R 3為-H、甲基或三氟甲基，R 4為-H或鹵素，R 8及R各自為-H，R 5為-H、鹵素、甲基或三氟甲基，R 6為-H或鹵素，且R 7為C 1-C 3烷基(較佳地，甲基)。較佳地，R 2為 ；其中R 10獨立地為-H、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基，較佳地，R 10獨立地為-H、鹵素或C 1-C 3烷基，更佳地，R 10獨立地為-H、氟或甲基。
在又另一式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 1為下式之基團： ；其中R 9為H、鹵素、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵烷基，R 2為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其各自視情況經一至三個R 10取代基取代，或R 2為下式之基團： ；R 3為H或甲基，R 4、R 6、R 8及R各自為H，R 5為H、鹵素、甲基或三氟甲基，且R 7為C 1-C 3烷基(較佳地，甲基)。較佳地，R 2為 ；其中R 10獨立地為-H、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基，較佳地，R 10獨立地為-H、鹵素或C 1-C 3烷基，更佳地，R 10獨立地為-H、氟或甲基。
在又另一式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 1為下式之基團： ；其中各R 9獨立地為-H、鹵素、甲基、三氟甲基或環丙基，R 2為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其各自視情況經一至三個R 10取代基取代，或R 2為下式之基團： ；R 3為-H、甲基或三氟甲基，R 4為-H或鹵素，R 8及R各自為-H，R 5為-H、鹵素、甲基或三氟甲基，R 6為-H或鹵素，且R 7為C 1-C 3烷基(較佳地，甲基)。較佳地，R 2為 ；其中R 10獨立地為-H、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基，較佳地，R 10獨立地為-H、鹵素或C 1-C 3烷基，更佳地，R 10獨立地為-H、氟或甲基。
在另一態樣中，式(I)或(II)之化合物具有式(III)或其醫藥學上可接受之鹽： 其中R 1、R 2、R 3、R 5、R 6及R 7係如上文針對式(I)之概述中所定義。
在又另一式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 3為-H、-CN、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基；較佳地，R 3為H、CN或C 1-C 3烷基；最佳地，R 3為H或甲基。
在又另一式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 5為H、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基；較佳地，R 5為H、鹵素、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵烷基；更佳地，R 5為H、鹵素、甲基或三氟甲基。
在又另一式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 6為H或鹵素；較佳地，R 6為H。
在又另一式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 7為CN、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基；較佳地，R 7為CN、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵烷基；更佳地，R 7為CN、甲基或三氟甲基。
在又另一式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 1為下式之基團： ；其中各R 9獨立地為-H、鹵素、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基或C 3-C 5環烷基；較佳地，各R 9獨立地為-H、鹵素、甲基、三氟甲基或環丙基。
在又另一式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 1為下式之基團： ；其中各R 9獨立地為H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 5環烷基。較佳地，各R 9獨立地為-H、鹵素、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基或C 3-C 5環烷基。更佳地，各R 9獨立地為-H、鹵素、甲基、三氟甲基或環丙基。
在又另一式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 1為下式之基團： ；其中各R 9獨立地為-H、鹵素、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵烷基。較佳地，各R 9獨立地為-H、鹵素、甲基或三氟甲基。
在又另一式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 1為下式之基團： ；其中R 9為H、鹵素或C 1-C 3鹵烷基。較佳地，R 9為H或三氟甲基。
在又另一式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 1為下式之基團： ；其中各R 9獨立地為-H、鹵素、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵烷基。較佳地，各R 9獨立地為-H、鹵素、甲基或三氟甲基。
在又另一式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 1為下式之基團： ；其中R 9為-H、鹵素、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基或C 3-C 5環烷基。較佳地，R 9獨立地為-H、鹵素、甲基、三氟甲基或環丙基。
在又另一式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 1為下式之基團： ；其中R 9為H、鹵素、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵烷基。
在又另一式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 1為下式之基團： ；其中R 9為-H、鹵素、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基或C 3-C 5環烷基。較佳地，R 9為-H、鹵素、甲基、三氟甲基或環丙基。
在又另一式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 1為下式之基團： ；其中各R 9獨立地為H、鹵素、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基或C 3-C 5環烷基，且R 2為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其各自視情況經一至三個R 10取代基取代，或R 2為下式之基團： ；其中各R 10獨立地為H；CN；鹵素；C 1-C 6鹵烷基；C 1-C 6烷氧基；C 1-C 6鹵烷氧基；-SO 2R 11；-CONR 11R 11；-NR 11R 11；-NR 11-CO 2R 11；視情況經取代之C 1-C 6烷基；視情況經取代之C 3-C 5環烷基；選自吡咯啶、吡咯啶酮、哌啶或𠰌啉的視情況經取代之雜環；視情況經取代之苯基；或選自吡唑、異㗁唑、異噻唑、咪唑、㗁唑或噻唑的視情況經取代之雜芳基；其中視情況經取代C 1-C 6烷基視情況經CN、-OH或C 1-C 3烷氧基取代；視情況經取代C 3-C 5環烷基、苯基、雜環或雜芳基各自視情況經一至三個各自獨立地選自鹵素、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3鹵烷氧基、-NR 11R 11、-OH或-CN之取代基取代；且各R 11獨立地為H或C 1-C 3烷基。較佳地，R 2為 ；其中R 10獨立地為-H、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基，較佳地，R 10獨立地為-H、鹵素或C 1-C 3烷基，更佳地，R 10獨立地為-H、氟或甲基。
在又另一式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 1為下式之基團： ；其中各R 9獨立地為-H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 5環烷基，且R 2為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其各自視情況經一至三個R 10取代基取代，或R 2為下式之基團： ；較佳地，各R 9獨立地為-H、鹵素、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基或C 3-C 5環烷基。最佳地，各R 9獨立地為-H、鹵素、甲基、三氟甲基或環丙基。較佳地，R 2為 ；其中R 10獨立地為-H、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基，較佳地，R 10獨立地為-H、鹵素或C 1-C 3烷基，更佳地，R 10獨立地為-H、氟或甲基。
在又另一式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 1為下式之基團： ；其中各R 9獨立地為-H、鹵素、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵烷基，且R 2為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其各自視情況經一至三個R 10取代基取代，或R 2為下式之基團： ；較佳地，各R 9獨立地為-H、鹵素、甲基或三氟甲基。較佳地，R 2為 ；其中R 10獨立地為-H、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基，較佳地，R 10獨立地為-H、鹵素或C 1-C 3烷基，更佳地，R 10獨立地為-H、氟或甲基。
在又另一式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 1為下式之基團： ；其中R 9為H、鹵素或C 1-C 3鹵烷基，且R 2為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其各自視情況經一至三個R 10取代基取代，或R 2為下式之基團： ；較佳地，R 9為H或三氟甲基。較佳地，R 2為 ；其中R 10獨立地為-H、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基，較佳地，R 10獨立地為-H、鹵素或C 1-C 3烷基，更佳地，R 10獨立地為-H、氟或甲基。
在又另一式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 1為下式之基團： ；其中R 9為H、鹵素或C 1-C 3鹵烷基，且R 2為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其各自視情況經一至三個R 10取代基取代，或R 2為下式之基團： ；較佳地，R 9為H或鹵素。較佳地，R 2為 ；其中R 10獨立地為-H、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基，較佳地，R 10獨立地為-H、鹵素或C 1-C 3烷基，更佳地，R 10獨立地為-H、氟或甲基。
在又另一式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 1為下式之基團： ；其中R 9為-H、鹵素、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基或C 3-C 5環烷基，且R 2為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其各自視情況經一至三個R 10取代基取代，或R 2為下式之基團： ；較佳地，R 9為-H、鹵素、甲基、三氟甲基或環丙基。較佳地，R 2為 ；其中R 10獨立地為-H、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基，較佳地，R 10獨立地為-H、鹵素或C 1-C 3烷基，更佳地，R 10獨立地為-H、氟或甲基。
在又另一式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 1為下式之基團： ；其中R 9為H、鹵素、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵烷基，且R 2為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其各自視情況經一至三個R 10取代基取代，或R 2為下式之基團： 。較佳地，R 2為 ；其中R 10獨立地為-H、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基，較佳地，R 10獨立地為-H、鹵素或C 1-C 3烷基，更佳地，R 10獨立地為-H、氟或甲基。
在又另一式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 1為下式之基團： ；其中R 9為-H、鹵素、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基或C 3-C 5環烷基，且R 2為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其各自視情況經一至三個R 10取代基取代，或R 2為下式之基團： ；較佳地，R 9為-H、鹵素、甲基、三氟甲基或環丙基。較佳地，R 2為 ；其中R 10獨立地為-H、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基，較佳地，R 10獨立地為-H、鹵素或C 1-C 3烷基，更佳地，R 10獨立地為-H、氟或甲基。
在又另一式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 3為-H、-CN、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基(較佳地，R 3為-H、-CN或C 1-C 3烷基)，R 5為-H、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基，R 6為-H或鹵素，R 7為-CN、甲基或三氟甲基，且R 2為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其各自視情況經一至三個R 10取代基取代，或R 2為下式之基團： ；更佳地，R 3為-H或甲基，R 5為-H、鹵素、甲基或三氟甲基，R 6為-H，且R 7為甲基。較佳地，R 2為 ；其中R 10獨立地為-H、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基，較佳地，R 10獨立地為-H、鹵素或C 1-C 3烷基，更佳地，R 10獨立地為-H、氟或甲基。
在又另一式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 2為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其各自視情況經一至三個R 10取代基取代，或R 2為下式之基團： ；R 3為-H、-CN、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵烷基，R 5為-H、鹵素、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵烷基，R 6為-H或鹵素，且R 1為下式之基團： ；其中各R 9獨立地為-H、鹵素、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基或C 3-C 5環烷基。較佳地R 3為-H、甲基或三氟甲基，R 5為-H、鹵素、甲基或三氟甲基，R 6為-H或鹵素，且各R 9獨立地為-H、鹵素、甲基、三氟甲基或環丙基。較佳地，R 2為 ；其中R 10獨立地為-H、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基，較佳地，R 10獨立地為-H、鹵素或C 1-C 3烷基，更佳地，R 10獨立地為-H、氟或甲基。
在又另一式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 2為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其各自視情況經一至三個R 10取代基取代，或R 2為下式之基團： ；R 3為-H、-CN、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵烷基，R 5為-H、鹵素、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵烷基，R 6為-H或鹵素，R 7為-CN、甲基或三氟甲基，且R 1為下式之基團： ；其中各R 9獨立地為-H、鹵素、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基或C 3-C 5環烷基。較佳地，R 2為 ；其中R 10獨立地為-H、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基，較佳地，R 10獨立地為-H、鹵素或C 1-C 3烷基，更佳地，R 10獨立地為-H、氟或甲基。
在又另一式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 1為下式之基團： ；其中各R 9獨立地為-H、鹵素、甲基或三氟甲基，R 2為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其各自視情況經一至三個R 10取代基取代，或R 2為下式之基團： ；R 3為-H、甲基或三氟甲基，R 5為-H、鹵素、甲基或三氟甲基，R 6為-H或鹵素，且R 7為C 1-C 3烷基(較佳地，甲基)。較佳地，R 2為 ；其中R 10獨立地為-H、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基，較佳地，R 10獨立地為-H、鹵素或C 1-C 3烷基，更佳地，R 10獨立地為-H、氟或甲基。
在又另一式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 1為下式之基團： ；其中R 9為H、鹵素或三氟甲基，(較佳地，R 9為H或三氟甲基)，R 2為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其各自視情況經一至三個R 10取代基取代，或R 2為下式之基團： ；R 3為H或甲基，R 5為H、鹵素、甲基或三氟甲基，R 6為H或鹵素，且R 7為甲基。較佳地，R 2為 ；其中R 10獨立地為-H、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基，較佳地，R 10獨立地為-H、鹵素或C 1-C 3烷基，更佳地，R 10獨立地為-H、氟或甲基。
在又另一式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 1為下式之基團： ；其中R 9為H、鹵素或三氟甲基，(較佳地，R 9為H或鹵素)，R 2為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其各自視情況經一至三個R 10取代基取代，或R 2為下式之基團： ；R 3為H或甲基，R 5為H、鹵素、甲基或三氟甲基，R 6為H或鹵素，且R 7為甲基。較佳地，R 2為 ；其中R 10獨立地為-H、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基，較佳地，R 10獨立地為-H、鹵素或C 1-C 3烷基，更佳地，R 10獨立地為-H、氟或甲基。
在又另一式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 1為下式之基團： ；其中各R 9獨立地為-H、鹵素、甲基、三氟甲基或環丙基，R 2為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其各自視情況經一至三個R 10取代基取代，或R 2為下式之基團： ；R 3為-H、甲基或三氟甲基，R 5為-H、鹵素、甲基或三氟甲基，R 6為-H或鹵素，且R 7為C 1-C 3烷基(較佳地，甲基)。較佳地，R 2為 ；其中R 10獨立地為-H、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基，較佳地，R 10獨立地為-H、鹵素或C 1-C 3烷基，更佳地，R 10獨立地為-H、氟或甲基。
在又另一式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 1為下式之基團： ；其中R 9為H、鹵素、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵烷基，R 2為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其各自視情況經一至三個R 10取代基取代，或R 2為下式之基團： ；R 3為H或甲基，R 5為H、鹵素、甲基或三氟甲基，R 6為H或鹵素，且R 7為甲基。較佳地，R 2為 ；其中R 10獨立地為-H、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基，較佳地，R 10獨立地為-H、鹵素或C 1-C 3烷基，更佳地，R 10獨立地為-H、氟或甲基。
在又另一式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，R 1為下式之基團： ；其中各R 9獨立地為-H、鹵素、甲基、三氟甲基或環丙基，R 2為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其各自視情況經一至三個R 10取代基取代，或R 2為下式之基團： ；R 3為-H、甲基或三氟甲基，R 5為-H、鹵素、甲基或三氟甲基，R 6為-H或鹵素，且R 7為C 1-C 3烷基(較佳地，甲基)。較佳地，R 2為 ；其中R 10獨立地為-H、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基，較佳地，R 10獨立地為-H、鹵素或C 1-C 3烷基，更佳地，R 10獨立地為-H、氟或甲基。
在又另一式(I)化合物中，該化合物係選自： ， 或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽； 其中在*位置處的鍵如所表示， 。
另一實施例為下式化合物： ； 或其醫藥學上可接受之鹽。在又另一實施例中，*位置處的鍵為 。在又另一實施例中，*位置處的鍵為 。
另一實施例為下式化合物： ； 或其醫藥學上可接受之鹽。在又另一實施例中，*位置處的鍵為 。在又另一實施例中，*位置處的鍵為 。
另一實施例為下式化合物： ； 或其醫藥學上可接受之鹽。在又另一實施例中，*位置處的鍵為 。在又另一實施例中，*位置處的鍵為 。
另一實施例為下式化合物： ； 或其醫藥學上可接受之鹽。在又另一實施例中，*位置處的鍵為 。在又另一實施例中，*位置處的鍵為 。
另一實施例為下式化合物： ； 或其醫藥學上可接受之鹽。在又另一實施例中，*位置處的鍵為 。在又另一實施例中，*位置處的鍵為 。
另一實施例為下式化合物： ； 或其醫藥學上可接受之鹽。在又另一實施例中，*位置處的鍵為 。在又另一實施例中，*位置處的鍵為 。
另一實施例為下式化合物： ； 或其醫藥學上可接受之鹽。在又另一實施例中，*位置處的鍵為 。在又另一實施例中，*位置處的鍵為 。
另一實施例為下式化合物： ； 或其醫藥學上可接受之鹽。在又另一實施例中，*位置處的鍵為 。在又另一實施例中，*位置處的鍵為 。
本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽為例如充分鹼性的本發明化合物之酸加成鹽，例如與無機酸或有機酸(例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、甲酸、檸檬酸、甲烷磺酸或順丁烯二酸)之酸加成鹽。另外，充分酸性的本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽為鹼金屬鹽，例如鈉鹽或鉀鹽；鹼土金屬鹽，例如鈣鹽或鎂鹽；銨鹽；或與得到醫藥學上可接受之陽離子的有機鹼之鹽，例如與甲胺、二甲胺、二乙胺、三甲胺、哌啶、𠰌啉或參-(2-羥乙基)胺之鹽。醫藥學上可接受之鹽及製備其之常見方法為此項技術中所熟知(參見例如P.Stahl等人, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, 第2修訂版(Wiley-VCH, 2011)；S.M. Berge等人, 「Pharmaceutical Salts」, Journal of Pharmaceutical Sciences, 第66卷，第1期, 1977年1月)。
其他代表性「醫藥學上可接受之鹽」包括例如水溶性及水不溶性鹽，諸如乙酸鹽、胺芪磺酸鹽(amsonate) (4,4-二胺基芪-2,2-二磺酸鹽)、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、丁酸鹽、鈣鹽、依地酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、棒酸鹽(clavulanate)、二鹽酸鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、依託酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙內醯胺苯胂酸鹽、六氟磷酸鹽、己基間苯二酚酸鹽(hexylresorcinate)、海卓胺(hydrabamine)鹽、氫溴酸鹽、氫氯酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、鎂鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、半乳糖二酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺銨鹽、3-羥基-2-萘甲酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、苦味酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、對甲苯磺酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、次乙酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽、丹寧酸鹽(tannate)、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽、三乙碘化物及戊酸鹽。
本發明化合物可以熟習有機合成技術者熟知之多種方式製備。藉助於實例，本發明化合物可使用下文所描述之方法以及有機合成化學技術中已知之合成方法或如熟習此項技術者所瞭解之其變化形式合成。較佳方法包括但不限於下文所描述之方法。本發明化合物可藉由遵循通用流程1中所概述之步驟合成。起始材料係市售的或藉由所報導文獻中之已知程序或如下文所說明來製得。 流程 1
流程1描繪式(I)化合物之製備，其中R為H，R 7為甲基且R 8為H。經取代之酚(1)的醯化可提供酯(2)。酯(2)可在路易斯酸(Lewis acid)條件下經歷重排以提供羥基芳基酮(3)。將酯鹼性添加至芳基酮(3)中可提供二酮化合物(4)。
酸性環化可提供色烯-4-酮核(5)。溴苯(5)可經由鈀催化醯基化，以產生醯基色烯-4-酮(6)。芳基酮(6)可藉由諸如硼氫化鈉之試劑還原成羥基化合物(7)。使用鹵化劑(諸如三溴化磷)可用於將羥基化合物(7)轉化為鹵基化合物(8)。
鹵基化合物(8)可用於使芳基胺烷基化，以得到式(I)化合物，隨後水解存在於R 1上之酯。 醫藥組合物
在一些態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含式(I)、(II)或(III)之化合物作為活性成分。在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
如本文所使用，術語「組合物」意欲涵蓋包含呈指定量之指定成分的產物，以及由呈指定量之指定成分之組合直接或間接產生的任何產物。
式(I)、(II)或(III)之化合物可以諸如錠劑、膠囊(其中各者包括持續釋放或定時釋放調配物)、丸劑、散劑、顆粒劑、酏劑、酊劑、懸浮液、糖漿及乳液之形式調配用於經口投與。式(I)、(II)或(III)之化合物亦可經調配用於靜脈內(彈丸注射(bolus)或輸注)、腹膜內、局部、皮下、肌肉內或經皮(例如，貼劑)投與，全部使用醫藥技術中之一般技術者熟知的形式。
本發明之調配物可呈包含水性媒劑之水性溶液形式。水性媒劑組分可包含水及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。可接受的適合賦形劑包括選自由以下組成之群的彼等物：溶解性增強劑、螯合劑、防腐劑、張力劑、黏稠/懸浮劑、緩衝劑及pH調節劑及其混合物。
根據本發明之另一態樣，提供一種醫藥組合物，其包含本文所揭示之任一種化學式之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，以及醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。
本發明之組合物可呈適用於以下之形式：經口使用(例如呈錠劑、口含錠、硬膠囊或軟膠囊、水性懸浮液或油性懸浮液、乳液、可分散性散劑或粒劑、糖漿或酏劑形式)、局部使用(例如呈乳膏、軟膏、凝膠，或者水性或油性溶液或懸浮液形式)、吸入投與(例如呈細粉狀散劑或液體氣霧劑形式)、吹入投與(例如呈細粉狀散劑形式)或非經腸投與(例如呈供靜脈內、皮下、肌肉內、腹膜內或肌肉內給藥之無菌水性或油性溶液形式或者呈供經直腸給藥之栓劑形式)。
本發明之組合物可藉由習知程序使用此項技術中熟知的習知醫藥賦形劑獲得。因此，意欲用於經口使用之組合物可含有例如一或多種著色劑、甜味劑、調味劑及/或防腐劑。 使用方法
在一些態樣中，本發明提供一種(例如，活體外或活體內)調節PI3K (例如，PI3Kα)活性之方法，其包含使細胞與治療有效量的式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。
在一些態樣中，本發明提供一種治療或預防有需要個體之本文所揭示之疾病或病症的方法，其包含向該個體投與治療有效量的式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或本發明之醫藥組合物。
在一些態樣中，本發明提供一種治療有需要個體之本文所揭示之疾病或病症的方法，其包含向該個體投與治療有效量的式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或本發明之醫藥組合物。
在一些實施例中，疾病或病症與所牽涉之PI3K活性相關。在一些實施例中，疾病或病症為牽涉PI3K活性之疾病或病症。
在一些實施例中，疾病或病症為癌症。
在一些實施例中，癌症係選自急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、腎上腺皮質癌、AIDS相關癌症、AIDS相關淋巴瘤、肛門癌、星形細胞瘤、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、骨癌、骨肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、腦瘤、乳癌、支氣管腫瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、類癌、未知的原發性癌症、心肌(心臟)腫瘤、非典型畸胎樣/橫紋肌瘤、原發性CNS淋巴瘤、子宮頸癌、膽管癌、脊索瘤、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、大腸直腸癌、顱咽管瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、蕈樣黴菌病、塞紮里症候群(Sézary syndrome)、乳腺管原位癌(DCIS)、胚胎腫瘤、神經管胚細胞瘤、子宮內膜癌、室管膜瘤、食道癌、敏感性神經胚細胞瘤、尤文氏肉瘤(Ewing sarcoma)、顱外生殖細胞腫瘤、性腺外生殖細胞腫瘤、輸卵管癌症、膽囊癌、胃癌、胃腸類癌、惡性胃腸道基質腫瘤(GIST)、生殖細胞腫瘤、妊娠滋養細胞疾病、毛細胞白血病、頭頸癌、肝細胞癌、蘭格漢氏細胞組織細胞增多病(Langerhans cell histiocytosis)、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)、胰島細胞瘤、胰臟神經內分泌腫瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi sarcoma)、腎臟癌、喉癌、白血病、肝癌、肺癌、淋巴瘤、男性乳癌、眼內黑色素瘤、梅克爾細胞癌(Merkel cell carcinoma)、惡性間皮瘤、轉移癌、轉移性鱗狀頸癌、伴有nut基因改變的中線道癌(midline tract carcinoma with nut gene changes)、口腔癌、多發性內分泌瘤症候群、多發性骨髓瘤/漿細胞贅瘤、骨髓發育不良症候群、骨髓發育不良贅瘤、骨髓增生性贅瘤、慢性骨髓增生性贅瘤、鼻腔及鼻竇癌、鼻咽癌、神經母細胞瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma)、非小細胞肺癌、口部癌、唇及口腔癌、口咽癌、骨惡性纖維組織細胞瘤、卵巢癌、胰臟癌、胰臟神經內分泌腫瘤(胰島細胞瘤)、乳頭狀瘤症、副神經節瘤、副鼻竇及鼻腔癌症、副甲狀腺癌症、陰莖癌、咽部癌症、嗜鉻細胞瘤、垂體腫瘤、漿細胞贅瘤、多發性骨髓瘤、胸膜肺母細胞瘤、原發性中樞神經系統(CNS)淋巴瘤、原發性腹膜癌、前列腺癌、直腸癌、復發性癌症、腎細胞(腎臟)癌症、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌症、肉瘤、兒童血管腫瘤、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉瘤、皮膚鱗狀細胞癌、睪丸癌、口咽癌、下咽癌、胸腺瘤、胸腺癌、甲狀腺癌、氣管支氣管腫瘤、腎盂及尿管移行細胞癌、尿道癌、子宮肉瘤、陰道癌、血管腫瘤、外陰癌及威爾姆斯腫瘤(Wilms tumor)。
在一些實施例中，癌症為子宮內膜癌、乳癌、食道鱗狀細胞癌、子宮頸鱗狀細胞癌、子宮頸腺癌、大腸直腸腺癌、膀胱尿道上皮癌、神經膠母細胞瘤、卵巢癌、非小細胞肺癌、食道胃癌、神經鞘腫瘤、頭頸部鱗狀細胞癌、黑色素瘤、食道胃腺癌、軟組織肉瘤、前列腺癌、纖維層癌、肝細胞癌、瀰漫性神經膠質瘤、大腸直腸癌、胰臟癌、膽管癌、B細胞淋巴瘤、間皮瘤、腎上腺皮質癌、腎非透明細胞癌、腎透明細胞癌、生殖細胞癌、胸腺腫瘤、嗜鉻細胞瘤、混雜型神經上皮腫瘤、甲狀腺癌、白血病或包裹性神經膠質瘤。
在一些實施例中，癌症為乳癌、前列腺癌或腦癌。
在一些實施例中，癌症為乳癌。在一些實施例中，癌症為前列腺癌。在一些實施例中，癌症為腦癌。
在一些實施例中，乳癌為轉移性乳癌。在一些實施例中，乳癌為乳腺管原位癌(ductal carcinoma in situ；DCIS)。在一些實施例中，乳癌為侵襲性乳腺管癌。在一些實施例中，乳癌為三陰性乳癌。在一些實施例中，乳癌為髓質癌。在一些實施例中，乳癌為管狀癌。在一些實施例中，乳癌為黏液癌。在一些實施例中，乳癌為乳房或乳頭之佩吉特氏疾病(Paget disease)。在一些實施例中，乳癌為發炎性乳癌(IBC)。
在一些實施例中，前列腺癌為腺癌。在一些實施例中，前列腺癌為小細胞癌。在一些實施例中，前列腺癌為神經內分泌腫瘤。在一些實施例中，前列腺癌為移行細胞癌。在一些實施例中，前列腺癌為肉瘤。
在一些實施例中，腦癌為聽神經瘤(acoustic neuroma)。在一些實施例中，腦癌為星形細胞瘤。在一些實施例中，腦癌為腦癌轉移。在一些實施例中，腦癌為脈絡叢癌(choroid plexus carcinoma)。在一些實施例中，腦癌為顱咽管瘤。在一些實施例中，腦癌為胚胎性腫瘤。在一些實施例中，腦癌為室管膜瘤。在一些實施例中，腦癌為神經膠母細胞瘤。在一些實施例中，腦癌為神經膠質瘤。在一些實施例中，腦癌為神經管胚細胞瘤。在一些實施例中，腦癌為脊膜瘤。在一些實施例中，腦癌為少突神經膠質瘤。在一些實施例中，腦癌為兒童腦瘤(pediatric brain tumor)。在一些實施例中，腦癌為松果體母細胞瘤(pineoblastoma)。在一些實施例中，腦癌為垂體腫瘤。
在一些實施例中，與PI3K相關之疾病或病症包括但不限於CLOVES症候群(先天脂瘤性過度生長、血管畸形、表皮痣、脊柱側凸/骨骼及脊椎症候群)、PIK3CA相關過度生長症候群(PROS)、乳癌、腦癌、前列腺癌、子宮內膜癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤、大腸直腸癌、肺癌、卵巢癌、皮膚癌或頭頸癌。
在一些實施例中，與PI3K相關之疾病或病症為CLOVES症候群(先天性脂瘤性過度生長、血管畸形、表皮痣、脊柱側凸/骨骼及脊椎症候群)。
在一些實施例中，與PI3K相關之疾病或病症為PIK3CA相關過度生長症候群(PROS)。
在一些實施例中，與PI3K相關之疾病或病症為乳癌、腦癌、前列腺癌、子宮內膜癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤、大腸直腸癌、肺癌、卵巢癌、皮膚癌或頭頸癌。
在一些實施例中，與PI3K相關之疾病或病症為乳癌、腦癌、前列腺癌、子宮內膜癌、胃癌、大腸直腸癌、肺癌、卵巢癌、皮膚癌或頭頸癌。
在一些實施例中，與PI3K相關之疾病或病症為白血病、淋巴瘤或肉瘤。
在一些實施例中，癌症為子宮內膜癌、頭頸癌或肉瘤。
在一些實施例中，癌症為子宮內膜癌。在一些實施例中，癌症為頭頸癌。在一些實施例中，癌症為肉瘤。
在一些實施例中，肉瘤為軟組織肉瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤、尤文氏肉瘤、血管內皮瘤、血管肉瘤、纖維肉瘤、肌纖維肉瘤、脊索瘤、釉質瘤、脂肉瘤、平滑肌肉瘤、惡性周邊神經鞘腫瘤、橫紋肌肉瘤、滑膜肉瘤或惡性孤立性纖維狀腫瘤。
在一些實施例中，肉瘤為軟組織肉瘤。在一些實施例中，軟組織肉瘤為脂肉瘤、非典型脂瘤性腫瘤、隆凸性皮膚纖維肉瘤、惡性孤立性纖維狀腫瘤、發炎性肌纖維母細胞瘤、低惡性度肌纖維母細胞肉瘤、纖維肉瘤、黏液纖維肉瘤、低惡性度纖維黏液樣結節肉瘤、軟組織巨細胞瘤、平滑肌肉瘤、惡性血管球腫瘤、橫紋肌肉瘤、血管內皮瘤、軟組織血管肉瘤、骨外骨肉瘤、胃腸基質腫瘤、惡性胃腸基質腫瘤(GIST)、惡性周邊神經鞘腫瘤、惡性曲拉通腫瘤(malignant Triton tumor)、惡性粒狀細胞腫瘤、惡性骨化纖維黏液樣結節腫瘤、基質肉瘤、肌上皮癌、惡性高磷酸鹽尿間葉腫瘤、滑膜肉瘤、上皮樣肉瘤、軟組織肺泡狀肉瘤、透明細胞軟組織肉瘤、骨外黏液樣軟骨肉瘤、骨外尤文氏肉瘤、促結締組織增生性小圓形細胞腫瘤、腎外橫紋肌樣腫瘤、血管周圍上皮樣細胞腫瘤、內膜肉瘤、未分化梭狀細胞肉瘤、未分化多形性肉瘤、未分化圓形細胞肉瘤、未分化上皮樣肉瘤或非特指型未分化肉瘤。
在一些態樣中，本發明提供一種治療或預防有需要個體之癌症的方法，其包含向該個體投與治療有效量的式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或本發明之醫藥組合物。
在一些態樣中，本發明提供一種治療有需要個體之癌症的方法，其包含向該個體投與治療有效量的式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或本發明之醫藥組合物。
在一些態樣中，本發明提供一種治療或預防有需要個體之乳癌的方法，其包含向該個體投與治療有效量的式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或本發明之醫藥組合物。
在一些態樣中，本發明提供一種治療有需要個體之乳癌的方法，其包含向該個體投與治療有效量的式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或本發明之醫藥組合物。
在一些態樣中，本發明提供一種治療或預防有需要個體之前列腺癌的方法，其包含向該個體投與治療有效量的式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或本發明之醫藥組合物。
在一些態樣中，本發明提供一種治療有需要個體之前列腺癌的方法，其包含向該個體投與治療有效量的式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或本發明之醫藥組合物。
在一些態樣中，本發明提供一種治療或預防有需要個體之腦癌的方法，其包含向該個體投與治療有效量的式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或本發明之醫藥組合物。
在一些態樣中，本發明提供一種治療有需要個體之腦癌的方法，其包含向該個體投與治療有效量的式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或本發明之醫藥組合物。
在一些態樣中，本發明提供用於療法中的式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些態樣中，本發明提供適用於(例如，活體外或活體內)調節PI3K (例如，PI3Kα)活性之式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些態樣中，本發明提供用於治療或預防本文所揭示之疾病或病症的式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些態樣中，本發明提供用於治療本文所揭示之疾病或病症的式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些態樣中，本發明提供用於治療或預防癌症的式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些態樣中，本發明提供用於治療癌症的式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些態樣中，本發明提供用於治療或預防乳癌的式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些態樣中，本發明提供用於治療乳癌的式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些態樣中，本發明提供用於治療或預防前列腺癌的式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些態樣中，本發明提供用於治療前列腺癌的式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些態樣中，本發明提供用於治療或預防腦癌的式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些態樣中，本發明提供用於治療腦癌的式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些態樣中，本發明提供式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製造用以(例如，活體外或活體內)調節PI3K (例如，PI3Kα)活性之藥劑中的用途。
在一些態樣中，本發明提供式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製造用於治療或預防本文所揭示之疾病或病症之藥劑中的用途。
在一些態樣中，本發明提供式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製造用以治療本文所揭示之疾病或病症之藥劑中的用途。
在一些態樣中，本發明提供式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製造用以治療或預防有需要個體之癌症之藥劑中的用途。
在一些態樣中，本發明提供式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製造用以治療有需要個體之癌症之藥劑中的用途。
在一些態樣中，本發明提供式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製造用以治療或預防有需要個體之乳癌之藥劑中的用途。
在一些態樣中，本發明提供式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製造用以治療有需要個體之乳癌之藥劑中的用途。
在一些態樣中，本發明提供式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製造用以治療或預防有需要個體之前列腺癌之藥劑中的用途。
在一些態樣中，本發明提供式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製造用以治療有需要個體之前列腺癌之藥劑中的用途。
在一些態樣中，本發明提供式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製造用以治療或預防有需要個體之腦癌之藥劑中的用途。
在一些態樣中，本發明提供式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製造用以治療有需要個體之腦癌之藥劑中的用途。
本發明提供充當PI3K活性調節劑之化合物。本發明因此提供一種活體外或活體內調節PI3K活性的方法，該方法包含使細胞與如本文所定義之治療有效量的化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。
在一些實施例中，PI3K調節為PI3K抑制。
在一些實施例中，PI3K抑制劑為PI3Kα抑制劑。在一些實施例中，PI3K抑制劑為PI3Kα H1047R突變型抑制劑。
本發明化合物之有效性可藉由根據此項技術中所描述之闡明其之標準操作的業界公認的分析/疾病模型確定且見於當前常識中。
本發明亦提供一種治療需要此類治療之患者中牽涉PI3K活性之疾病或病症的方法，該方法包含向該患者投與如本文所定義之治療有效量的化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或醫藥組合物。 投與途徑
式(I)、(II)或(III)之化合物或包含此等化合物之醫藥組合物可藉由任何便利投與途徑向個體投與，無論全身性/周邊抑或局部投與(亦即，在所需作用位點處)。
投與途徑包括但不限於經口(例如，藉由攝取)；經頰；舌下；經皮(包括例如藉由貼片、膏藥等)；經黏膜(包括例如藉由貼片、膏藥等)；鼻內(例如，藉由經鼻噴霧)；經眼(例如，藉由滴眼劑)；經肺(例如，藉由使用(例如經由)氣霧劑(例如經由口腔或鼻)之吸入或吹入治療)；經直腸(例如，藉由栓劑或灌腸)；經陰道(例如，藉由子宮托)；非經腸，例如藉由注射，包括皮下、皮內、肌內、靜脈內、動脈內、心內、鞘內、脊柱內、囊內、囊下、眶內、腹膜內、氣管內、表皮下、關節內、蛛膜下及胸骨內；或藉由例如皮下或肌內植入儲槽或儲集器。 實例
在實例中合成且測試例示性式(I)、(II)及(III)之化合物。應理解，式(I)、(II)及(III)之化合物可使用此項技術中之常規技術(例如藉由將酯皂化為羧酸鹽，或藉由水解醯胺以形成對應羧酸且接著將羧酸轉化為羧酸鹽)轉化為化合物之對應醫藥學上可接受之鹽。
除非另外說明，否則如所陳述在400 MHz或300 MHz下且在300.3 K下記錄核磁共振(NMR)光譜；以百萬分率(ppm)為單位報告化學位移(δ)。使用Bruker或Varian儀器藉由8、16或32次掃描記錄光譜。
使用諸如Luna-C18 2.0×30 mm或Xbridge Shield RPC18 2.1×50 mm之C-18管柱，使用Agilent 1200或Shimadzu LC-20 AD&MS 2020儀器記錄LC-MS層析圖及光譜。注射體積為0.7-8.0 µl，且流動速率典型地為0.8 ml/min或1.2 ml/min。偵測方法為二極體陣列(diode array, DAD)或蒸發光散射(evaporative light scattering；ELSD)以及陽離子電噴霧電離。MS範圍為100至1000 Da。溶劑為水與乙腈之梯度，其均含有改質劑(通常為0.01-0.04%)，諸如三氟乙酸或碳酸銨。
縮寫：
AcOH / HOAc 乙酸
ADP ATP CDCl 3 二磷酸腺苷 三磷酸腺苷 氯仿- d
DCM DIEA DMF DMSO DMSO- d 6 二氯甲烷 N,N-二異丙基乙胺 N,N-二甲基甲醯胺 二甲基甲醯胺 六氘化二甲亞碸
eq. 當量
EtI EtOAc 乙基碘化物 乙酸乙酯
h HEPES 1H NMR 小時 4-(2-羥乙基)-1-哌𠯤乙磺酸 質子核磁共振光譜學
LC-MS MeOH min NaHMDS PIP2 PPh 3ppm 液體層析-質譜法 甲醇 分鐘 雙(三甲基矽基)醯胺鈉 磷脂醯肌醇4,5-二磷酸 三苯基膦 百萬分率
rt 室溫
TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
Ti(i-PrO) 4 異丙醇鈦(IV)
中間物1：丙酸(2-溴-4-甲基-苯酯)
在0℃下向2-溴-4-甲基-苯酚(10.0 g，53.5 mmol)及吡啶(6.34 g，80.2 mmol)於DCM (100 mL)中之混合物中添加丙醯氯(5.44 g，58.8 mmol)，且在25℃下攪拌16 h。接著將混合物用水(100 mL)稀釋，用HCl (2 M)調節至pH=5且用DCM (100 mL×2)萃取。將合併之萃取物用鹽水(150 mL×2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到呈油狀之產物(13 g，粗物質)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 2.30 (s, 3 H), 2.62 (q, J=7.6 Hz, 2 H), 7.11-7.18 (m, 1 H), 7.19-7.26 (m, 1 H), 7.50-7.55 (m, 1 H)。
中間物2：1-(3-溴-2-羥基-5-甲基-苯基)丙-1-酮
將丙酸(2-溴-4-甲基-苯酯) (12.5 g，51.4 mmol)及AlCl 3(24.0 g，180 mmol)之混合物在140℃下攪拌1 h。當冷卻至室溫時，用水(80 mL)逐滴淬滅混合物且攪拌30 min。接著用EtOAc (100 mL×3)萃取混合物。將合併之萃取物用鹽水(200 mL×2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且過濾。濃縮濾液且用石油醚(20 mL)濕磨，得到呈固體狀之產物(9.82 g，79%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 3.15 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 7.66-7.73 (m, 1 H), 7.77-7.83 (m, 1 H), 12.66 (s, 1 H)。
中間物3：1-(3-溴-2-羥基-5-甲基-苯基)乙酮
用乙酸鈉(6.56 g，79.91 mmol)處理1-(2-羥基-5-甲基-苯基)乙酮於乙酸(80 mL)中之混合物。使反應物冷卻至0℃且用溴(12.77 g，79.91 mmol)逐滴處理。添加完成後，將反應物在室溫下攪拌20 h。將反應物倒入400 mL冰水中且過濾懸浮液，得到呈黃色固體狀之產物(13 g，85%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 2.33 (s, 3 H), 2.65 (s, 3 H), 7.50 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 12.64 (s, 1 H)。
中間物4：1-苯基環丙烷甲酸甲酯
將1-苯基環丙烷甲酸(5.3 g，33 mmol)溶解於50 mL甲醇中且用乙醯氯逐份處理。添加完成後，使反應物在室溫下攪拌18 h。濃縮反應物且用水及乙酸乙酯稀釋殘餘物。添加飽和碳酸氫鈉水溶液以中和殘餘物且分離各層。用100 mL乙酸乙酯重新萃取水層三次。將有機相合併，經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮，得到呈澄清液體狀之產物(4.5 g，66%)。MS ES+ m/z 177 [M+H] +。
中間物5：茚烷-2-甲酸甲酯
用硫酸(0.18 g，1.85 mmol)處理茚烷-2-甲酸(3 g，18.50 mmol)於30 mL甲醇中之混合物且在60℃下攪拌12 h。濃縮反應物，將殘餘物溶解於100 mL二氯甲烷中，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，收集，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到產物(3.15 g，17.88 mmol)，其不經純化即使用。MS ES+ m/z 177 [M+H] +。
中間物45：茚烷-2-甲醯氯
用DMF (0.27 g，0.28 mL，3.70 mmol)處理茚烷-2-甲酸(6.0 g，37.0 mmol)於60 mL二氯甲烷中之混合物且冷卻至0℃。當冷卻時，用乙二醯氯(7.04 g，55.49 mmol)處理反應物且接著在25℃下攪拌2 h。濃縮所得黃色溶液且不經純化即用於下一合成步驟。
中間物6：4,4-二氟環己烷甲酸(2-溴-4-甲基-6-丙醯基-苯酯)
將1-(3-溴-2-羥基-5-甲基-苯基)丙-1-酮(5.0 g，20.57 mmol)溶解於50 mL二氯甲烷中且冷卻至0℃。用三乙胺(10.41 g，102.84 mmol)、4-二甲胺基吡啶(3.77 g，30.85 mmol)及二氟環己烷羰基氯(7.50 g，41.02 mmol)處理溶液且接著使其在15℃下在氮氣下攪拌16 h。用50 mL水稀釋黃色懸浮液，用1M氯化氫水溶液將pH調節至3，且用50 mL二氯甲烷萃取。用50 mL飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌有機層，收集，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析用0%至10%乙酸乙酯/石油醚溶離來純化殘餘物，得到呈黃色油狀之化合物(7.85 g，98%)。
表1中之下列化合物係以與如針對中間物6所描述類似之方式製得。
表1：
中間物編號 化學名稱 結構 MS ES+ m/z
46 茚烷-2-甲酸(2-溴-4-甲基-6-丙醯基-苯酯) 材料不經純化即使用
中間物7：1-(3-溴-2-羥基-5-甲基-苯基)-3-環己基-丙烷-1,3-二酮
在冰浴中將1-(3-溴-2-羥基-5-甲基-苯基)乙酮(1 g，4.37 mmol)於10 mL THF中之混合物冷卻至0℃。當冷卻時，用二異丙基醯胺鋰(2M，1.40 g，13.10 mmol)處理反應物且使其在0℃下攪拌。在30 min後，用環己甲酸甲酯(1.24 g，8.73 mmol)於5 mL THF中之溶液處理反應物。添加完成後，將反應物在室溫下攪拌16 h。用飽和氯化銨水溶液(20 mL)稀釋所得黃色溶液且用20 mL乙酸乙酯萃取兩次。將合併之有機物用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析用0%至5%乙酸乙酯/石油醚溶離來純化殘餘物，得到呈黃色油狀之產物(0.70 g，48%)。MS ES+ m/z 339 [M+H] +。
中間物8：1-(3-溴-2-羥基-5-甲基-苯基)-3-(4,4-二甲基環己基)丙烷-1,3-二酮
將1-(3-溴-2-羥基-5-甲基-苯基)乙酮(0.50 g，2.18 mmol)及4,4-二甲基環己烷甲酸甲酯(0.45 g，2.62 mmol)於20 mL THF中之溶液冷卻至0℃且用氫化鈉(0.26 g，60%，6.55 mmol)逐份處理。添加完成後，使反應物在室溫下攪拌32小時。用20 mL水小心地猝滅反應物且用20 mL二氯甲烷萃取三次。將合併之有機物用鹽水洗滌，收集，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析用0%至17%乙酸乙酯/石油醚溶離來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之產物(0.50 g，62%)。MS ES+ m/z 369 [M+H] +。
表2中之下列化合物係以與如針對中間物8所描述類似之方式製得。
表2：
中間物編號 化學名稱 結構 MS ES+ m/z
9 1-(3-溴-2-羥基-苯基)-3-環己基-丙烷-1,3-二酮 327 [M+H] +
10 1-(3-溴-2-羥基-5-甲基-苯基)-3-(1-苯基環丙基)丙烷-1,3-二酮 產物未充分電離。
11 1-(3-溴-2-羥基-5-甲基-苯基)-3-(4,4-二氟環己基)丙烷-1,3-二酮 375 [M+H] +
12 1-(3-溴-2-羥基-5-甲基-苯基)-3-茚-2-基-丙烷-1,3-二酮 375 [M+H] +
47 1-(3-溴-2-羥基-5-甲基-苯基)-3-茚-2-基-2-甲基-丙烷-1,3-二酮 材料不經純化即使用
中間物13：8-溴-2-(4,4-二氟環己基)-3,6-二甲基-色烯-4-酮
將4,4-二氟環己烷甲酸(2-溴-4-甲基-6-丙醯基-苯酯) (4.0 g，10.28 mmol)溶解於40 mL 2-甲基四氫呋喃中且冷卻至0℃。當冷卻時，用氫化鈉(1.23 g，60重量%，30.83 mmol)處理反應物且接著自冷卻浴移除並在80℃下攪拌1 h。用80 mL飽和氯化銨水溶液淬滅反應物且用80 mL乙酸乙酯萃取三次。將有機層合併，用100 mL鹽水洗滌，收集，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到產物(4 g粗物質)，其不經純化。MS ES+ m/z 373 [M+H] +。
中間物14：8-溴-2-環己基-6-甲基-色烯-4-酮
用硫酸(1 mL)處理1-(3-溴-2-羥基-5-甲基-苯基)-3-環己基-丙烷-1,3-二酮(0.50 g，1.47 mmol)於乙酸(5 mL)中之混合物且在100℃下攪拌1 h。將反應物冷卻至室溫，倒入20 mL冰水中，且用20 mL乙酸乙酯萃取3次。將合併之有機物用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析用0%至5%乙酸乙酯/石油醚溶離來純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之產物(0.24 g，51%)，其不經光譜分析即用於下一合成步驟。
表3中之下列化合物係以與如針對中間物14所描述類似之方式製得。
表3：
中間物編號 化學名稱 結構 MS ES+ m/z
15 8-溴-2-(4,4-二甲基環己基)-6-甲基-色烯-4-酮 349 [M+H] +
16 8-溴-2-環己基-色烯-4-酮 307 [M+H] +
17 8-溴-6-甲基-2-(1-苯基環丙基)色烯-4-酮 355/357 [M+H] +
18 8-溴-2-(4,4-二氟環己基)-6-甲基-色烯-4-酮 359 [M+H] +
19 8-溴-2-茚-2-基-6-甲基-色烯-4-酮 355 [M+H] +
48 8-溴-2-茚-2-基-3,6-二甲基-色烯-4-酮 369/371 [M+H] +
中間物20：8-乙醯基-2-環己基-6-甲基-色烯-4-酮
在氮氣氛圍下用三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(1.14 g，3.16 mmol)及雙(三苯基膦)氯化鈀(II) (0.074 g，0.011 mmol)處理8-溴-2-環己基-6-甲基-色烯-4-酮(0.34 mg，1.06 mmol)於1,4-二㗁烷(8 mL)中之混合物且將反應物在95℃下攪拌16 h。用4 mL氯化氫水溶液(2M)處理所得黑色懸浮液且在25℃下攪拌1 h。接著將反應物用20 mL飽和氟化鉀水溶液及20 mL乙酸乙酯稀釋，過濾，且用20 mL乙酸乙酯洗滌固體。分離濾液層，且用20 mL乙酸乙酯再萃取水層。將合併之有機物用飽和碳酸氫鈉水溶液(30 mL)、鹽水(30 mL)洗滌，收集，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析用0%至25%乙酸乙酯/石油醚溶離來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之產物(0.24 g，80%)。MS ES+ m/z 285 [M+H] +。
表4中之下列化合物係以與如針對中間物20所描述類似之方式製得。
表4：
中間物編號 化學名稱 結構 MS ES+ m/z
21 8-乙醯基-2-(4,4-二甲基環己基)-6-甲基-色烯-4-酮 313 [M+H] +
22 8-乙醯基-2-環己基-色烯-4-酮 271 [M+H] +
23 8-乙醯基-6-甲基-2-(1-苯基環丙基)色烯-4-酮 319 [M+H] +
24 8-乙醯基-2-(4,4-二氟環己基)-6-甲基-色烯-4-酮 321 [M+H] +
25 8-乙醯基-2-(4,4-二氟環己基)-3,6-二甲基-色烯-4-酮 335 [M+H] +
26 8-乙醯基-2-茚-2-基-6-甲基-色烯-4-酮 319 [M+H]+
49 8-乙醯基-2-茚-2-基-3,6-二甲基-色烯-4-酮 333 [M+H] +
中間物27：2-環己基-8-(1-羥乙基)-6-甲基-色烯-4-酮
用硼氫化鈉(0.035 g，0.93 mmol)處理8-乙醯基-2-環己基-6-甲基-色烯-4-酮(0.24 g，0.84 mmol)於二氯甲烷(4 mL)及甲醇(2 mL)中之溶液且使反應物在室溫下攪拌1 h。用15 mL水淬滅反應物且接著用20 mL二氯甲烷萃取兩次。將合併之有機物用30 mL鹽水洗滌，收集，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色固體狀之產物(0.24 g，99%)。MS ES+ m/z 287 [M+H] +。
表5中之下列化合物係以與如針對中間物27所描述類似之方式製得。
表5：
中間物編號 化學名稱 結構 MS ES+ m/z
28 2-(4,4-二甲基環己基)-8-(1-羥乙基)-6-甲基-色烯-4-酮 315 [M+H] +
29 2-環己基-8-(1-羥乙基)色烯-4-酮 273 [M+H] +
30 8-(1-羥乙基)-6-甲基-2-(1-苯基環丙基)色烯-4-酮 321 [M+H] +
31 2-(4,4-二氟環己基)-8-(1-羥乙基)-6-甲基-色烯-4-酮 323 [M+H] +
32 2-(4,4-二氟環己基)-8-(1-羥乙基)-3,6-二甲基-色烯-4-酮 337 [M+H] +
33 8-(1-羥乙基)-2-茚-2-基-6-甲基-色烯-4-酮 321 [M+H] +
50 8-(1-羥乙基)-2-茚-2-基-3,6-二甲基-色烯-4-酮 335 [M+H] +
中間物34：8-(1-溴乙基)-2-環己基-6-甲基-色烯-4-酮
將2-環己基-8-(1-羥乙基)-6-甲基-色烯-4-酮(0.12 g，0.42 mmol)於5 mL二氯甲烷中之混合物冷卻至0℃且用三溴化磷(0.34 g，1.26 mmol)逐滴處理。添加完成後，使反應物在室溫下攪拌16小時。將反應物冷卻至0℃，用2 mL水處理，且用飽和碳酸氫鈉水溶液將pH調節至8。用15 mL二氯甲烷將混合物萃取兩次。將合併之有機物用20 mL鹽水洗滌，收集，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到呈綠色固體狀之產物(0.13 g，90%)。MS ES+ m/z 351 [M+H] +。
表6中之下列化合物係以與如針對中間物34所描述類似之方式製得。
表6：
中間物編號 化學名稱 結構 MS ES+ m/z
35 8-(1-溴乙基)-2-(4,4-二甲基環己基)-6-甲基-色烯-4-酮 377 [M+H] +
36 8-(1-溴乙基)-2-環己基-色烯-4-酮 337 [M+H] +
37 8-(1-溴乙基)-6-甲基-2-(1-苯基環丙基)色烯-4-酮 383/385 [M+H] +
38 8-(1-溴乙基)-2-(4,4-二氟環己基)-6-甲基-色烯-4-酮 385 [M+H] +
39 8-(1-溴乙基)-2-(4,4-二氟環己基)-3,6-二甲基-色烯-4-酮 399 [M+H] +
40 8-(1-溴乙基)-2-茚-2-基-6-甲基-色烯-4-酮 385 [M+H] +
51 8-(1-溴乙基)-2-茚-2-基-3,6-二甲基-色烯-4-酮 397/399 [M+H] +
中間物41：2-[1-(2-環己基-4-側氧基-苯并哌喃-8-基)乙胺基]苯甲酸甲酯
將8-(1-溴乙基)-2-環己基-色烯-4-酮(0.10 g，0.30 mmol)及2-胺基苯甲酸甲酯(0.09 g，0.60 mmol)於2 mL DMF中之混合物在80℃下攪拌16 h。與相同量之第二反應物合併且濃縮。藉由矽膠層析用0%至22%乙酸乙酯/石油醚溶離來純化殘餘物，得到呈黃色油狀之產物(0.25 g，82%)。MS ES+ m/z 406 [M+H] +。
中間物42：2-[1-[2-(4,4-二氟環己基)-6-甲基-4-側氧基-苯并哌喃-8-基]乙胺基]苯甲酸三級丁酯
將8-(1-溴乙基)-2-(4,4-二氟環己基)-6-甲基-色烯-4-酮(0.10 g，0.26 mmol)溶解於3 mL DMF中且用2-胺基苯甲酸三級丁酯(0.075 g，0.39 mmol)處理並在80℃下攪拌16 h。用10 mL冰水稀釋混合物且過濾，得到灰色固體。將固體溶解於乙酸乙酯中，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到呈灰色固體狀之產物(0.10 g，77%)。MS ES+ m/z 498 [M+H] +。
表7中之下列化合物係以與如針對中間物42所描述類似之方式製得。
表7：
中間物編號 化學名稱 結構 MS ES+ m/z
43 2-[1-[2-(4,4-二氟環己基)-3,6-二甲基-4-側氧基-苯并哌喃-8-基]乙胺基]苯甲酸三級丁酯 512 [M+H] +
44 2-[1-(2-茚-2-基-6-甲基-4-側氧基-苯并哌喃-8-基)乙胺基]苯甲酸三級丁酯 496 [M+H] +
52 2-[1-(2-茚-2-基-3,6-二甲基-4-側氧基-苯并哌喃-8-基)乙胺基]苯甲酸三級丁酯 510 [M+H] +
實例1：2-[1-(2-環己基-4-側氧基-苯并哌喃-8-基)乙胺基]苯甲酸
用氫氧化鈉(0.08 g，1.93 mmol)處理2-[1-(2-環己基-4-側氧基-苯并哌喃-8-基)乙胺基]苯甲酸甲酯(0.20 g，0.48 mmol)於3 mL甲醇及0.5 mL水中之混合物且在45℃下攪拌16 h。濃縮反應物且藉由製備型HPLC使用乙腈及水(具有0.05%氫氧化氨)純化，得到呈白色固體狀之產物(0.13 g，69%)。MS ES+ m/z 392 [M+H] +。
實例2：2-[1-[2-(4,4-二氟環己基)-6-甲基-4-側氧基-苯并哌喃-8-基]乙胺基]苯甲酸
將2-[1-[2-(4,4-二氟環己基)-6-甲基-4-側氧基-苯并哌喃-8-基]乙胺基]苯甲酸三級丁酯(0.10 g，0.20 mmol)溶解於10 mL二氯甲烷中且用三氟乙酸(3.08 g，27.01 mmol)處理並在20℃下攪拌16 h。濃縮反應物且藉由逆相層析(C18 -6；30x100 mm；5 μm)用52%至82%乙腈/水(具有添加之三氟乙酸)溶離來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之產物(0.06 g，66%)。MS ES +m/z 442 [M+H] +。
表8中之下列化合物係以與如針對實例2所描述類似之方式製得。
表8：
實例編號 化學名稱 結構 MS ES+ m/z
3 2-[1-[2-(4,4-二氟環己基)-3,6-二甲基-4-側氧基-苯并哌喃-8-基]乙胺基]苯甲酸   
4 2-[1-(2-茚-2-基-6-甲基-4-側氧基-苯并哌喃-8-基)乙胺基]苯甲酸 440 [M+H] +
20 2-[1-(2-茚-2-基-3,6-二甲基-4-側氧基-苯并哌喃-8-基)乙胺基]苯甲酸 454 [M+H] +
實例5：2-[1-(2-環己基-6-甲基-4-側氧基-苯并哌喃-8-基)乙胺基]苯甲酸
將8-(1-溴乙基)-2-環己基-6-甲基-色烯-4-酮(0.12 g，0.34 mmol)及2-胺基苯甲酸(0.094 g，0.69 mmol)於1 mL DMF中之混合物在80℃下攪拌14 h。用1 mL DMF稀釋所得棕色懸浮液且藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之產物(0.06 g，43%)。MS ES+ m/z 406 [M+H] +。
表9中之下列化合物係以與如針對實例5所描述類似之方式製得。
表9：
實例編號 化學名稱 結構 MS ES+ m/z
6 2-[1-[2-(4,4-二甲基環己基)-6-甲基-4-側氧基-苯并哌喃-8-基]乙胺基]苯甲酸 434 [M+H] +
7 2-[1-[6-甲基-4-側氧基-2-(1-苯基環丙基)苯并哌喃-8-基]乙胺基]苯甲酸；2,2,2-三氟乙酸 440 [M+H] +
實例8及實例9：2-[1-(2-環己基-6-甲基-4-側氧基-苯并哌喃-8-基)乙胺基]苯甲酸，異構物1及異構物2
藉由逆相層析使用Phenomenex Gemini-NX C18管柱(75×30 mm；3 μm)用41%至81%乙腈/水(具有0.225% TFA)溶離來分離2-[1-(2-環己基-6-甲基-4-側氧基-苯并哌喃-8-基)乙胺基]苯甲酸(0.06 g，0.15 mmol)，得到呈白色固體狀之異構物1 (17.2 mg，29%)及異構物2 (16.7 mg，28%)。MS ES+ m/z 406 [M+H] +。
表10中之下列化合物係以與如針對實例8及實例9所描述類似之方式製得。
表10：
實例編號 化學名稱 結構 MS ES+ m/z
10 a 2-[1-[2-(4,4-二甲基環己基)-6-甲基-4-側氧基-苯并哌喃-8-基]乙胺基]苯甲酸，異構物1 434 [M+H] +
11 a 2-[1-[2-(4,4-二甲基環己基)-6-甲基-4-側氧基-苯并哌喃-8-基]乙胺基]苯甲酸，異構物2 434 [M+H] +
12 b 2-[1-(2-環己基-4-側氧基-苯并哌喃-8-基)乙胺基]苯甲酸，異構物1 392 [M+H] +
13 b 2-[1-(2-環己基-4-側氧基-苯并哌喃-8-基)乙胺基]苯甲酸，異構物2 392 [M+H] +
14 c 2-[1-[2-(4,4-二氟環己基)-6-甲基-4-側氧基-苯并哌喃-8-基]乙胺基]苯甲酸，異構物1 442 [M+H] +
15 c 2-[1-[2-(4,4-二氟環己基)-6-甲基-4-側氧基-苯并哌喃-8-基]乙胺基]苯甲酸，異構物2 442 [M+H] +
16 d 2-[1-[2-(4,4-二氟環己基)-3,6-二甲基-4-側氧基-苯并哌喃-8-基]乙胺基]苯甲酸，異構物1 456 [M+H] +
17 d 2-[1-[2-(4,4-二氟環己基)-3,6-二甲基-4-側氧基-苯并哌喃-8-基]乙胺基]苯甲酸，異構物2 456 [M+H] +
18 e 2-[1-(2-茚-2-基-6-甲基-4-側氧基-苯并哌喃-8-基)乙胺基]苯甲酸，異構物1 440 [M+H] +
19 e 2-[1-(2-茚-2-基-6-甲基-4-側氧基-苯并哌喃-8-基)乙胺基]苯甲酸，異構物2 440 [M+H] +
21 f 2-[1-(2-茚-2-基-3,6-二甲基-4-側氧基-苯并哌喃-8-基)乙胺基]苯甲酸，異構物1 454 [M+H] +
22 f 2-[1-(2-茚-2-基-3,6-二甲基-4-側氧基-苯并哌喃-8-基)乙胺基]苯甲酸，異構物2 454 [M+H] +
a使用Daicel Chiralpak AD-H (250×30 mm；10 μm)管柱用25% EtOH (具有0.1% NH 4OH)/CO 2溶離分離之化合物。
b使用Daicel Chiralcel OJ (250×30 mm；10 μm)管柱用20% MeOH (具有0.1% NH 4OH)/CO 2溶離分離之化合物。
c使用Daicel Chiralpak AS (250×30 mm；10 μm)管柱用45% EtOH (具有0.1% NH 4OH)/CO 2溶離分離之化合物。
d使用(S,S)Whelk-O1 (250×30 mm, 5 μm)管柱用40% EtOH (具有0.1% NH 4OH)/CO 2溶離分離之化合物。
e使用Daicel Chiralpak AS (250×30 mm；10 μm)管柱用40% EtOH (具有0.1% NH 4OH)/CO 2溶離分離之化合物。
f使用Daicel Chiralcel OD (250×30 mm；10 μm)管柱用50% MeOH (具有0.1% NH 4OH)/CO 2溶離分離之化合物。
PI3K-α激酶(PIK3CA)活性、野生型及H1047R突變體，以及測定抑制劑之IC50值
重組之具有催化活性的人類全長PIK3KA野生型及H1047R突變體係以N端6X his標記之p110α (催化)與未標記之p85α (調節次單位)之1:1複合物購自EMD Millipore Sigma (目錄號分別為14-602M及14-792M)。PIP2diC8 (Avanti Polar Lipids Inc.，目錄號850185)或Soy PI (Avanti Polar Lipids Inc.，目錄號840044P)用作脂質受質。在即將使用之前將PIP2diC8或PI凍乾粉末溶解於超純水(milliQ water)中直至濃度為1 mM。將DMSO中之10 mM儲備化合物1:3連續稀釋以產生10點曲線且使用聲液體處置器系統(Echo 550系列儀器，Labcyte)塗鋪。在開始反應之前製備10X中間化合物培養盤(200 μM起始化合物濃度及10% DMSO)。典型的反應混合物(50 μL)包含40 mM HEPES緩衝液pH 7.4、25 mM MgCl 2、0.01% v/v triton-X-100、1% v/v DMSO、20 mM NaCl、1-5 nM WT或H1047R PI3K蛋白、20 μM ATP及50 μM PIP2diC8或Soy PI。將單獨的不含測試化合物之1% DMSO緩衝液用作MAX對照(在無任何抑制劑存在下活性完全)，且未使用酶對照來測定背景腺苷5'-二磷酸(ADP) (MIN對照)之含量。首先，將具有除了ATP以外的所有組分之激酶緩衝液中的野生型(WT)及H1047R突變蛋白在27℃與化合物一起培育1 h或在沒有化合物的情況下培育1 h。在預培育之後，藉由添加20 μL之50 μM ATP (20 μM最終濃度)開始反應。在27℃使反應繼續進行直至ATP之約10%得到轉化(2 μM ADP)。此後，將5 μL反應物與補充有10 mM MgCl 2的5 μL ADP-激酶Glo試劑(ADP-Glo激酶分析套組，Promega目錄號V9102)混合，以停止反應且在室溫下持續40分鐘耗盡其餘的ATP。接著，添加10 μL激酶偵測試劑(ADP-Glo激酶分析套組，Promega目錄號V9102)以同時將ADP轉化成ATP，且允許使用螢光素酶/螢光素反應來量測最新合成的ATP。在室溫下30 min之後，使用光度計(EnVision盤式讀取器，Perkin Elmer)來量測所產生之光。經由Genedata-Screener工具處理資料。相對IC 50值係使用發光單位，藉由計算相對於盤載(on-plate)「最小(MIN)」及「最大(MAX)」對照之抑制百分比來測定。使用4參數非線性對數方程式(四參數對數濃度-反應曲線)分析資料： Y = bot + [(top-bot)/1+(x/IC50)slope] 其中Y =抑制%，X =產生y (抑制%)之濃度，Bottom =曲線達到之y最小值，Top =曲線達到之y最大值，且Slope = IC 50處之曲線的斜度。 抑制% = [(中位Max- x/ 中位Max - 中位Min)] ∙ 100 IC50：使既定反應(配位體結合、酶反應)降低50%之化合物的濃度。相對IC50：提供化合物之最大反應之一半的濃度。
對於表A中所示之IC 50值，「A」意謂IC 50＜ 0.5 µM；「B」意謂範圍介於0.5 µM與1.0 µM之間的IC 50；「C」意謂範圍介於1 µM與5 µM之間的IC 50；「D」意謂範圍介於5 µM與10 µM之間的IC 50；「E」意謂IC 50＞ 10 µM。 表A：使用Soy PI脂質受質的PI3K野生型(WT)及H1047R突變體之PI3K-α (PIK3CA)生物化學IC 50
實例編號 IC 50H1047R IC 50WT
7 A E
8 1 C E
9 1 A A
10 1 A C
11 1 E E
12 1 E E
13 A E
14 E E
15 A E
16 A B
17 E E
18 C E
19 A C
21 A C
22 E E
1 PIP2diC8脂質受質 *對於實例9，IC 50WT/IC 50H1047R = 5.5

Claims (37)

  1. 一種下式之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R為-H或C 1-C 3烷基； R 1 為下式之基團： R 2 為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其各自視情況經一至三個R 10取代基取代，或 R 2 為下式之基團： ； R 3 為-H；鹵素；-CN；C 1-C 6烷基；C 1-C 6鹵烷基；C 3-C 5環烷基；含有1、2或3個獨立地選自N、O或S之環雜原子的3至5個環原子之雜環；或含有1、2或3個獨立地選自N、O或S之環雜原子的5個環原子之雜芳基； R 4 、 R 5 及 R 6 中之各者獨立地為-H、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基； R 7 為-CN、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基； R 8 為-H或C 1-C 6烷基； 各 R 9 獨立地為-H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 5環烷基； 各 R 10 獨立地為-H；-CN；鹵素；C 1-C 6鹵烷基；C 1-C 6烷氧基；C 1-C 6鹵烷氧基；-SO 2R 11；-CONR 11R 11；-NR 11R 11；-NR 11-CO 2R 11；-OH；視情況經取代之C 1-C 6烷基；視情況經取代之C 2-C 6烯基；視情況經取代之C 2-C 6炔基；視情況經取代之C 3-C 5環烷基；選自吡咯啶、吡咯啶酮、哌啶或𠰌啉的視情況經取代之雜環；視情況經取代之苯基；視情況經取代之1,3-苯并二㗁呃；視情況經取代之2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯；或選自吡唑、異㗁唑、異噻唑、咪唑、㗁唑或噻唑的視情況經取代之雜芳基；其中該視情況經取代之C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基或C 2-C 6炔基各自視情況經-CN、-OH、氧呾基(oxetanyl)或C 1-C 3烷氧基取代；該視情況經取代之C 3-C 5環烷基、苯基、1,3-苯并二㗁呃、2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯、雜環或雜芳基各自視情況經一至三個各自獨立地選自鹵素、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3鹵烷氧基、-SO 2R 11、-NR 11R 11、-OH或-CN之取代基取代；且 各 R 11 獨立地為-H或C 1-C 3烷基。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有下式： 。
  3. 如請求項1或請求項2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有下式： 。
  4. 如請求項1或請求項2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R為-H。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 1 為下式之基團： 。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 1 為下式之基團 。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 9 為-H、鹵素、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基或C 3-C 5環烷基。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 9 為-H、鹵素、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵烷基。
  9. 如請求項1至8中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 3 為-H、-CN、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。
  10. 如請求項1至9中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 3 為-H、-CN、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵烷基。
  11. 如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 3 為-H、-CN或C 1-C 3烷基。
  12. 如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 3 為-H、甲基或三氟甲基。
  13. 如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 3 為-H或甲基。
  14. 如請求項1、2或4至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 4 為-H或鹵素。
  15. 如請求項1、2或4至14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 4 為-H。
  16. 如請求項1至15中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 5 為-H、鹵素、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵烷基。
  17. 如請求項1至16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 6 為-H或鹵素。
  18. 如請求項1至17中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 7 為-CN、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵烷基。
  19. 如請求項1至18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 7 為-CN、甲基或三氟甲基。
  20. 如請求項1至19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 7 為甲基。
  21. 如請求項1或4至20中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 8 為H。
  22. 如請求項1至21中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 2 為 ；其中各R 10獨立地為-H、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。
  23. 如請求項22之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各 R 10 獨立地為-H、鹵素或C 1-C 3烷基。
  24. 如請求項23之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各 R 10 獨立地為-H、氟或甲基。
  25. 如請求項1之化合物，其選自： ； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  26. 如請求項1之化合物，其選自： ； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  27. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至26中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑。
  28. 一種如請求項1至26中任一項之化合物或如請求項27之醫藥組合物的用途，其用於製造用以治療與磷酸肌醇3-激酶(PI3K)調節相關之疾病或病症的藥劑。
  29. 如請求項28之用途，其中該PI3K為PI3Kα。
  30. 如請求項28或請求項29之用途，其中與該疾病或病症相關之該PI3K具有H1047R突變。
  31. 如請求項28至30中任一項之用途，其中該疾病或病症為癌症。
  32. 如請求項31之用途，其中該癌症為子宮內膜癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤、大腸直腸癌、肺癌、卵巢癌、皮膚癌、頭頸癌、乳癌、腦癌或前列腺癌。
  33. 如請求項28至30中任一項之用途，其中該疾病或病症為CLOVES症候群(先天性脂瘤性過度生長、血管畸形、表皮痣、脊柱側凸/骨骼及脊椎症候群)或PIK3CA相關過度生長症候群(PROS)。
  34. 一種如請求項1至26中任一項之化合物或如請求項27之醫藥組合物的用途，其用於製造用以抑制磷酸肌醇3-激酶(PI3K)之藥劑。
  35. 一種如請求項1至26中任一項之化合物或如請求項27之醫藥組合物的用途，其用於製造用以治療癌症或病症之藥劑。
  36. 如請求項35之用途，其中該癌症為子宮內膜癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤、大腸直腸癌、肺癌、卵巢癌、皮膚癌、頭頸癌、乳癌、腦癌或前列腺癌。
  37. 如請求項35之用途，其中該病症為CLOVES症候群(先天性脂瘤性過度生長、血管畸形、表皮痣、脊柱側凸/骨骼及脊椎症候群)或PIK3CA相關過度生長症候群(PROS)。
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