CN118043044A - 用于治疗疾病的磷酸肌醇3-激酶(pi3k)的变构色烯酮抑制剂 - Google Patents

Abstract

本公开内容涉及作为磷酸肌醇3‑激酶(PI3K)的变构色烯酮抑制剂的、可用于治疗与PI3K调节相关的疾病或障碍的式(I)的化合物，式(I)或其药学上可接受的盐，其中R、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇和R₈如本文中定义。本公开内容还涉及制备和使用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法。

Description

用于治疗疾病的磷酸肌醇3-激酶(PI3K)的变构色烯酮抑制剂

领域

本发明涉及可用于治疗与PI3K调节相关的疾病或障碍的磷酸肌醇3-激酶(PI3K)的变构色烯酮抑制剂。本发明涉及抑制PI3K的化合物和组合物，治疗与PI3K相关的疾病或障碍(例如，CLOVES综合征(先天性脂肪瘤过度生长、血管畸形、表皮痣、脊柱侧凸/骨骼和脊柱综合征)、PIK3CA有关的过度生长综合征(PROS)、乳腺癌、脑癌、前列腺癌、子宫内膜癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤、结肠直肠癌、肺癌、卵巢癌、皮肤癌或头颈癌)的方法(或用途)，以及与一种或多种另外的癌症疗法联合使用PI3K抑制剂或与一种或多种另外的癌症疗法联合使用PI3K抑制剂的方法。

背景

通过刺激或抑制细胞内事件的外部信号可以调节细胞的活性。向细胞内和在细胞内传送刺激性或抑制性信号以引起细胞内应答的过程被称作信号转导。在过去数十年中，已经阐明信号转导事件的级联并发现其在多种生物应答中起核心作用。已经发现信号转导途径的各种组分中的缺陷是造成大量疾病的原因，所述疾病包括众多形式的癌症、炎症性障碍、代谢障碍、血管和神经元疾病(Gaestel等人.Current Medicinal Chemistry(2007)14:2214-2234)。

激酶代表一类重要的信号传递分子。激酶通常可以分类为蛋白激酶、脂质激酶和表现出双重特异性的某些激酶。蛋白激酶是将其它蛋白磷酸化和/或它们自身磷酸化(即自磷酸化)的酶。蛋白激酶通常可以基于它们的底物利用分成三大类：主要在酪氨酸残基上将底物磷酸化的酪氨酸激酶(例如，erb2、PDGF受体、EGF受体、VEGF受体、src、abl)，主要在丝氨酸和/或苏氨酸残基上将底物磷酸化的丝氨酸/苏氨酸激酶(例如，mTorC1、mTorC2、ATM、ATR、DNA-PK、Akt)，和在酪氨酸、丝氨酸和/或苏氨酸残基上将底物磷酸化的双特异性激酶。

脂质激酶是催化细胞内的脂质磷酸化的酶。这些酶和所得的磷酸化脂质和脂质衍生的生物学上有活性的有机分子在许多不同的生理过程(包括细胞增殖、迁移、粘附和分化)中发挥作用。一组特定的脂质激酶包括膜脂质激酶，即催化被包含在细胞膜中或与细胞膜相关的脂质的磷酸化的激酶。这样的酶的例子包括磷酸肌醇激酶(诸如PI3-激酶、PI4-激酶)、二酰甘油激酶和鞘氨醇激酶。

磷酸肌醇3-激酶(PI3K)信号传递途径是人类癌症中的最高突变系统之一。PI3K信号传递参与许多其它疾病状态，包括变应性接触性皮炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、炎性肠病、慢性阻塞性肺障碍、银屑病、多发性硬化、哮喘、与糖尿病并发症有关的障碍和心血管系统的炎症性并发症诸如急性冠状动脉综合征。

PI3K是将磷脂酰肌醇或磷酸肌醇上的3’-OH基团磷酸化的独特且保守的细胞内脂质激酶家族的成员。PI3K家族包括15种具有不同的底物特异性、表达谱和调节模式的激酶(Katso等人,Annu Rev Cell Dev Biol.2001；17:615-75)。I类PI3K(p110α、p110β、p110δ和p110γ)通常被酪氨酸激酶或G-蛋白偶联受体激活以生成PIP3，其接合下游效应物诸如Akt/PDK1途径中的那些、mTOR、Tec家族激酶和Rho家族GTP酶。II和III类PI3K通过PI(3)P和PI(3,4)P₂的合成而在胞内转运中起关键作用。

PI3K亚型已涉及例如多种人类癌症和障碍。编码PI3K亚型的基因中的突变或导致PI3K亚型的上调的突变被认为发生在许多人类癌症中。编码PI3K亚型的基因中的突变是簇集在螺旋和激酶结构域的几个热点中的点突变。因为PI3K的高突变率，该途径的靶向可提供有价值的治疗机会。

PI3K信号传递中的基因的遗传改变被认为参与一系列癌症，诸如子宫内膜癌、乳腺癌、食管鳞状细胞癌、宫颈鳞状细胞癌、宫颈腺癌、结肠直肠腺癌、膀胱尿路上皮癌、胶质母细胞瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌、食管胃癌、神经鞘肿瘤、头颈鳞状细胞癌、黑素瘤、食管胃腺癌、软组织肉瘤、前列腺癌、纤维板层癌、肝细胞癌、弥散性神经胶质瘤、结肠直肠癌、胰腺癌、胆管癌、B-细胞淋巴瘤、间皮瘤、肾上腺皮质癌、肾非透明细胞癌、肾透明细胞癌、生殖细胞癌、胸腺肿瘤、嗜铬细胞瘤、杂类神经上皮肿瘤、甲状腺癌、白血病和包裹性神经胶质瘤(Goncalves MD,Hopkins BD,Cantley LC.Phosphatidylinositol 3-Kinase,GrowthDisorders,and Cancer.N Engl J Med.2018年11月22日；379(21):2052-2062)。

PI3K的α(alpha)亚型已涉及例如多种人类癌症。血管生成已经被证实选择性地需要PI3K的α亚型来控制内皮细胞迁移(Graupera等人,Nature 2008；453；662-6)。编码PI3Kα的基因中的突变或导致PI3Kα上调的突变被认为发生在许多人类癌症中，诸如肺癌、胃癌、子宫内膜癌、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、脑癌、前列腺癌和皮肤癌。编码PI3Kα的基因中的突变是簇集在螺旋和激酶结构域的几个热点中的点突变，诸如E542K、E545K和H1047R。这些突变中的许多已被证明是致癌的功能获得性突变。因为PI3Kα的高突变率，该途径的靶向可提供有价值的治疗机会。虽然其它PI3K亚型诸如PI3Kδ或PI3Kγ主要在造血细胞中表达，但PI3Kα和PI3Kβ组成性地表达。

突变的PI3Kα已涉及HR+/HER2-转移性乳腺癌的脑转移。脑渗透性PI3Kα抑制剂的开发可提供比当前PI3Kα抑制剂改善的治疗益处。(Fitzgerald等人,Association betweenPIK3CA mutation status and development of brain metastases in HR+/HER2-metastatic breast cancer.Ann Oncol 30:v110,2019(增刊5))。

由于PI3Kα在调节机体葡萄糖稳态中的核心作用，患者中的PI3K抑制经常导致高血糖症和/或高胰岛素血症(Busaidy NL等人,Management of metabolic effectsassociated with anticancer agents targeting the PI3K-Akt-mTOR pathway.J ClinOncol 2012；30:2919-28)。高水平的循环胰岛素可能对癌细胞具有促有丝分裂和/或抗凋亡作用，从而抵消PI3K抑制剂的抗增殖作用(BlouinM-J等人,Abstract4615:thehyperinsulinemia caused by PI3K inhibitors attenuates their antineoplasticefficacy,but can be minimized by co-administration of metformin.Cancer Res2013；73:4615)。

在具有突变的PI3Kα的癌症的情况下，克服在全身性PI3Kα抑制后胰岛素和/或葡萄糖的代偿产生问题的一种方法是开发对突变型PI3Kα的选择性高于野生型PI3Kα的抑制剂。这将为药物给药创造一个增加的窗口，以选择性抑制癌细胞中突变型PI3Kα的病理性信号传递，而不影响控制全身代谢的宿主组织中的野生型PI3Kα(Okkenhaug K,Graupera M,Vanhaesebroeck B.Targeting PI3K in Cancer:Impact on Tumor Cells,TheirProtective Stroma,Angiogenesis,and Immunotherapy.CancerDiscov.2016年10月；6(10):1090-1105)，从而限制毒性并允许更高剂量和更完全地抑制药物靶标(AriellaB.Hanker等人,Challenges for the clinical development of PI3K inhibitors:Strategies to improve their impact in solid tumors.Cancer Discov.2019年4月；9(4):482-491)。

目前，PI3Kα抑制剂对野生型和突变型PI3Kα几乎等效。由于PI3Kα突变位置远离活性位点，突变体选择性抑制剂一直难以捉摸。因此，靶向在已知突变(例如，H1047R)附近的第二个外周结合口袋的抑制剂可能提供选择性抑制PI3Kα的途径。因此，靶向PI3Kα的突变外周结合口袋为药物开发提供有价值的治疗靶标。

因此，激酶，例如脂质激酶诸如PI3K，是药物开发的主要靶标。本发明提供了一类新的激酶抑制剂。

概述

在一个方面，本发明涉及式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

R是-H或C₁-C₃烷基；

R₁是下式的基团：

R₂是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，每个任选地被1至3个R₁₀取代基取代，或R₂是下式的基团：

R₃是-H、卤素、-CN、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₃-C₅环烷基、含有1、2或3个独立地选自N、O或S的环杂原子的3至5个环原子的杂环或含有1、2或3个独立地选自N、O或S的环杂原子的5个环原子的杂芳基；

R₄、R₅和R₆中的每一个独立地是-H、卤素、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基；

R₇是-CN、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基；

R₈是-H或C₁-C₆烷基；

每个R₉独立地是-H、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷氧基或C₃-C₅环烷基；

每个R₁₀独立地是-H，-CN，卤素，C₁-C₆卤代烷基，C₁-C₆烷氧基，C₁-C₆卤代烷氧基，-SO₂R₁₁，-CONR₁₁R₁₁，-NR₁₁R₁₁，-NR₁₁-CO₂R₁₁，-OH，任选地被取代的C₁-C₆烷基，任选地被取代的C₂-C₆烯基，任选地被取代的C₂-C₆炔基，任选地被取代的C₃-C₅环烷基，任选地被取代的选自吡咯烷、吡咯烷酮、哌啶或吗啉的杂环，任选地被取代的苯基，任选地被取代的1,3-苯并二氧杂环戊烯，任选地被取代的2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯，或任选地被取代的选自吡唑、异噁唑、异噻唑、咪唑、噁唑或噻唑的杂芳基；其中所述任选地被取代的C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基或C₂-C₆炔基各自任选地被-CN、-OH、氧杂环丁基或C₁-C₃烷氧基取代；所述任选地被取代的C₃-C₅环烷基、苯基、1,3-苯并二氧杂环戊烯、2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯、杂环或杂芳基各自任选地被1至3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃卤代烷氧基、-SO₂R₁₁、-NR₁₁R₁₁、-OH或-CN；且

每个R₁₁独立地是-H或C₁-C₃烷基。

在另一个方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的稀释剂或载体。

在另一个方面，本发明提供了一种调节PI3K(例如，PI3Kα)活性(例如，在体外或在体内)的方法，所述方法包括使细胞与治疗有效量的式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐接触。

在某些方面，本发明提供了一种在有此需要的受试者中治疗或预防本文中公开的疾病或障碍的方法，所述方法包括给所述受试者施用治疗有效量的式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐。

在某些方面，本发明提供了一种在有此需要的受试者中治疗或预防本文中公开的疾病或障碍的方法，所述方法包括给所述受试者施用治疗有效量的式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。

在某些方面，本发明提供了一种在有此需要的受试者中治疗本文中公开的疾病或障碍的方法，所述方法包括给所述受试者施用治疗有效量的式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐。

在某些方面，本发明提供了一种在有此需要的受试者中治疗本文中公开的疾病或障碍的方法，所述方法包括给所述受试者施用治疗有效量的式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。

在另一个方面，本发明提供了式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗。

在另一个方面，本发明提供了式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于调节PI3K(例如，PI3Kα)活性(例如，在体外或在体内)。

在另一个方面，本发明提供了式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于相对于野生型PI3Kα选择性抑制突变型PI3Kα。

在另一个方面，本发明提供了式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防本文中公开的疾病或障碍。

在另一个方面，本发明提供了式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗本文中公开的疾病或障碍。

在另一个方面，本发明提供了式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于调节PI3K(例如，PI3Kα)活性(例如，在体外或在体内)。

在另一个方面，本发明提供了式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防本文中公开的疾病或障碍。

在另一个方面，本发明提供了式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗本文中公开的疾病或障碍。

在另一个方面，本发明提供了一种制备式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐的方法。

在另一个方面，本发明提供了一种制备化合物的方法，所述方法包括本文描述的一个或多个步骤。

在另一个方面，本发明提供了通过本文描述的制备化合物的方法(例如，包括在方案中描述的一个或多个步骤的方法)可得到或所得到的化合物。

在另一个方面，本发明提供了适合用在本文描述的制备化合物的方法中的如本文描述的中间体(例如，所述中间体选自在实施例中描述的中间体)。

本发明的其它特征和优点将从下面的详细描述和权利要求中显而易见。

详细描述

本发明提供了通过给有此需要的患者施用治疗有效量的本发明的PI3K抑制剂来治疗、预防或改善PI3K在其中起作用的疾病或障碍的方法(或在治疗、预防或改善疾病或障碍中的用途)。本发明的方法(或用途)可以用于治疗多种PI3K依赖性的疾病和障碍。

在某些实施方案中，所述疾病或障碍是癌症(例如，乳腺癌、脑癌、前列腺癌、子宫内膜癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤、结肠直肠癌、肺癌、卵巢癌、皮肤癌或头颈癌)。在某些实施方案中，所述与PI3K相关的疾病或障碍包括、但不限于CLOVES综合征(先天性脂肪瘤过度生长、血管畸形、表皮痣、脊柱侧凸/骨骼和脊柱综合征)、PIK3CA有关的过度生长综合征(PROS)、子宫内膜癌、乳腺癌、食管鳞状细胞癌、宫颈鳞状细胞癌、宫颈腺癌、结肠直肠腺癌、膀胱尿路上皮癌、胶质母细胞瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌、食管胃癌、神经鞘肿瘤、头颈鳞状细胞癌、黑素瘤、食管胃腺癌、软组织肉瘤、前列腺癌、纤维板层癌、肝细胞癌、弥散性神经胶质瘤、结肠直肠癌、胰腺癌、胆管癌、B-细胞淋巴瘤、间皮瘤、肾上腺皮质癌、肾非透明细胞癌、肾透明细胞癌、生殖细胞癌、胸腺肿瘤、嗜铬细胞瘤、杂类神经上皮肿瘤、甲状腺癌、白血病和包裹性神经胶质瘤。

在以下所附描述中阐述本发明的细节。尽管与本文描述的那些类似或等同的方法和材料可以用于本公开内容的实践或试验，但是现在描述示例性的方法和材料。本发明的其它特征、目的和优点将从说明书和权利要求书显而易见。在说明书和所附权利要求书中，除非上下文另外清楚地指明，否则单数形式也包括复数形式。除非另外定义，否则在本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。在本说明书中引用的所有专利和出版物通过引用整体并入本文。

定义

冠词“一个(种)”是指该冠词的语法对象中的一个(种)或超过一个(种)(即，至少一个(种))。作为例子，“一个(种)要素”是指一个(种)要素或超过一个(种)要素。

术语“和/或”是指“和”或“或”，除非另外指出。

术语“施用”是指给受试者直接施用公开的化合物、或公开的化合物的药学上可接受的盐、或组合物。

术语“烯基”是指含有2-12个碳原子的直链或支链不饱和烃。“烯基”在链中含有至少一个双键。烯基的双键可以与另一个不饱和基团非共轭或共轭。烯基的例子包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、戊烯基或己烯基。

术语“烷氧基”是指在链中含有末端“O”的、含有1-12个碳原子的直链或支链饱和烃，即，-O(烷基)。烷氧基的例子包括、但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基或戊氧基。

术语“烷基”是指含有1-12个碳原子、优选1-6个碳原子的直链或支链饱和烃。(C₁-C₆)烷基的例子包括、但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基和异己基。

术语“炔基”是指含有2-12个碳原子的直链或支链不饱和烃。“炔基”在链中含有至少一个三键。炔基的例子包括乙炔基、炔丙基、正丁炔基、异丁炔基、戊炔基或己炔基。

术语“芳族”是指在共轭系统中具有4n+2个电子的平面环。本文中使用的“共轭系统”是指具有离域电子的连接p-轨道的系统，并且该系统可以包括孤电子对。

除非另外特别定义，否则术语“芳基”是指具有1-3个芳族环的环状芳烃基，包括单环或二环基团，诸如苯基、联苯基或萘基。在含有两个芳族环(二环，等)的情况下，芳基的芳族环可以在单个点处接合(例如，联苯基)，或稠合(例如，萘基)。此外，当含有两个稠合环时，本文定义的芳基可以具有一个或多个与完全不饱和芳族环稠合的饱和或部分不饱和环。这些芳基的示例性环系统包括、但不限于苯基、联苯基、萘基、蒽基、非那烯基、菲基、茚满基、茚基、四氢萘基和四氢苯并轮烯基。

术语“载体”涵盖载体、赋形剂和稀释剂，并且是指参与将药学试剂从受试者身体的一个器官或部分携带或运输到身体的另一个器官或部分的材料、组合物或媒介物，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。

术语“氰基”是指具有通过三键连接到氮原子上的碳原子的取代基，即，C≡N。

术语“环烷基”是指含有3-18个碳原子、优选3-10个碳原子的单环或多环饱和碳环。环烷基的例子包括、但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚烷基、环辛烷基、降冰片基、降冰片烯基(norborenyl)、二环[2.2.2]辛烷基和二环[2.2.2]辛烯基。

除非另外指出，否则术语“障碍”是指术语疾病、病症或病，并且与术语疾病、病症或病互换使用。

术语“卤代烷氧基”是指被一个或多个卤素取代的如本文中定义的烷氧基。卤代烷氧基的例子包括、但不限于三氟甲氧基、二氟甲氧基、五氟乙氧基和三氯甲氧基。

术语“卤代烷基”是指被一个或多个卤素取代的如本文中定义的烷基。卤代烷基的例子包括、但不限于三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基和三氯甲基。

术语“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴或碘。

除非另外特别定义，否则术语“杂芳基”是指5-24个环原子、优选5-10个环原子的一价单环或多环芳族基团，其含有一个或多个选自N、O、S、P或B的环杂原子，优选1、2、3或4个选自N、O或S的环杂原子，其余环原子是C。多环芳族基团包括两个或更多个稠合环且可以进一步包括两个或更多个螺-稠合环，例如，二环、三环、四环等。除非另外特别定义，否则“稠合”是指两个环共享两个环原子。除非另外特别定义，否则“螺-稠合”是指两个环共享一个环原子。如本文中定义的杂芳基也意指二环杂芳族基团，其中所述杂原子选自N、O、S、P或B，优选N、O或S。如本文中定义的杂芳基也意指三环杂芳族基团，其含有一个或多个选自N、O、S、P或B的环杂原子，优选N、O或S。如本文中定义的杂芳基也意指四环杂芳族基团，其含有一个或多个选自N、O、S、P或B的环杂原子，优选N、O或S。杂芳族基团的例子包括、但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、吡嗪基、吲哚基、噻吩-2-基、喹啉基、苯并吡喃基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑、吲唑、苯并咪唑基、噻吩并[3,2-b]噻吩、三唑基、三嗪基、咪唑并[1,2-b]吡唑基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲唑基、吡咯并[2,3-c]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、噻吩并[2,3-b]吡啶基、苯并噻唑基、吲哚基、吲哚啉基、吲哚啉酮基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、色满基、硫代色满基、四氢喹啉基、二氢苯并噻嗪基、喹啉基、异喹啉基、1,6-萘啶基、苯并[de]异喹啉基、吡啶并[4,3-b][1,6]萘啶基、噻吩并[2,3-b]吡嗪基、喹唑啉基、四唑并[1,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、异吲哚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,4-b]吡啶基、吡咯并[3,2-b]吡啶基、咪唑并[5,4-b]吡啶基、吡咯并[1,2-a]嘧啶基、四氢吡咯并[1,2-a]嘧啶基、3,4-二氢-2H-1-吡咯并[2,1-b]嘧啶、二苯并[b,d]噻吩、吡啶-2-酮、呋喃并[3,2-c]吡啶基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噻嗪基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、呋喃并[2,3-b]吡啶基、苯并噻吩基、1,5-萘啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、苯并[1,2,3]三唑基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、苯并[c][1,2,5]噻二唑基、苯并[c][1,2,5]噁二唑、1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮、3,4-二氢-2H-吡唑并[1,5-b][1,2]噁嗪基、4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶基、噻唑并[5,4-d]噻唑基、咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑基、噻吩并[2,3-b]吡咯基和3H-吲哚基。此外，当含有两个或更多个稠合环时，本文定义的杂芳基可以具有与一个或多个完全不饱和芳族环稠合的一个或多个饱和或部分不饱和环。在含有超过两个稠合环的杂芳基环系统中，饱和或部分不饱和环可以进一步与本文描述的饱和或部分不饱和环稠合。此外，当含有三个或更多个稠合环时，本文定义的杂芳基可以具有螺-稠合的一个或多个饱和或部分不饱和环。本文描述的任何饱和或部分不饱和环任选地被一个或多个氧代取代。这些杂芳基的示例性环系统包括，例如，吲哚啉基、吲哚啉酮基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃、色满基、硫代色满基、四氢喹啉基、二氢苯并噻嗪、3,4-二氢-1H-异喹啉基、2,3-二氢苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、羟吲哚基、吲哚基、1,6-二氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮基、7,8-二氢-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯嗪基、8H-吡啶并[3,2-b]吡咯嗪基、1,5,6,7-四氢环戊二烯并[b]吡唑并[4,3-e]吡啶基、7,8-二氢-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯嗪基、吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮基、3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮基、苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇基(benzo[c][1,2]oxaborol-1(3H)-olyl)、6,6a,7,8-四氢-9H-吡啶并[2,3-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-9-酮基和6a’,7’-二氢-6’H,9’H-螺[环丙烷-1,8’-吡啶并[2,3-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪]-9’-酮基。

术语“杂环基”、“杂环”或“杂环烷基”是指含有3-24个原子、优选3-10个原子的单环或多环，其包括碳和一个或多个选自N、O、S、P或B的杂原子，优选1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述环不是芳族的。杂环基环的例子包括、但不限于氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、吡喃基、噻喃基、四氢吡喃基、dioxalinyl、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基S-氧化物、硫代吗啉基S-二氧化物、哌嗪基、氮杂环庚三烯基、氧杂环庚三烯基、二氮杂环庚三烯基、莨菪烷基、噁唑烷酮基和高莨菪烷基(homotropanyl)。

术语“异构体”是指具有相同分子式但其原子的键合性质或顺序或其原子在空间中的排列不同的化合物。其原子在空间中排列不同的异构体被称为“立体异构体”。不是彼此的镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”，且是彼此的不可重叠镜像的立体异构体被称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心(例如其键合至四个不同基团)时，一对对映异构体是可能的。对映异构体可以通过其不对称中心的绝对构型来表征，并且通过Cahn和Prelog的R-和S-测序规则来描述，或通过分子使偏振光的平面旋转的方式描述并且指定为右旋或左旋(即，分别为(+)-异构体或(-)-异构体)。手性化合物可以作为单个对映异构体或作为其混合物存在。含有等比例的对映异构体的混合物被称为“外消旋混合物”。

术语“调节”是指抑制和/或激活PI3K的化合物或底物的生物活性。

术语“患者”或“受试者”是哺乳动物，例如，人、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、马、牛、猪或非人灵长类动物，诸如猴、黑猩猩、狒狒或恒河猴。优选地，所述哺乳动物是人。

当与化合物关联使用时，术语“治疗有效量”是指这样的化合物的量或剂量：其在以单剂量或多剂量施用给患者后，在接受诊断或治疗的患者中提供期望的作用。本领域技术人员通过使用已知技术并通过观察在类似情况下获得的结果可以确定有效量。在确定患者的有效量时，主治诊断医生会考虑许多因素，包括、但不限于：患者的物种；其体型、年龄和一般健康状况；涉及的具体疾病或障碍；疾病或障碍的涉入程度或严重程度；个别患者的应答；施用的特定化合物；施用模式；施用的制品的生物利用度特征；选择的剂量方案；伴随药物的使用；和其它有关的情况。

关于受试者的术语“治疗”包括抑制、减慢、停止或逆转现有症状或障碍的进展或严重程度。

本发明的化合物

在一个方面，本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中R、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇和R₈如在概述中关于式(I)所定义。

在另一个方面，式(I)的化合物(其中R₈是H)具有式(II)，或其药学上可接受的盐：

其中R、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆和R₇如在概述中关于式(I)所定义。

在式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐中，R₂是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，每个任选地被1至3个R₁₀取代基取代，或R₂是下式的基团：

其中R₁₀独立地是-H，-CN，卤素，C₁-C₆卤代烷基，C₁-C₆烷氧基，C₁-C₆卤代烷氧基，-SO₂R₁₁，-CONR₁₁R₁₁，-NR₁₁R₁₁，-NR₁₁-CO₂R₁₁，-OH，任选地被取代的C₁-C₆烷基，任选地被取代的C₃-C₅环烷基，任选地被取代的选自吡咯烷、吡咯烷酮、哌啶或吗啉的杂环，任选地被取代的苯基，或任选地被取代的选自吡唑、异噁唑、异噻唑、咪唑、噁唑或噻唑的杂芳基；其中所述任选地被取代的C₁-C₆烷基任选地被-CN、-OH或C₁-C₃烷氧基取代；所述任选地被取代的C₃-C₅环烷基、苯基、杂环或杂芳基各自任选地被1至3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃卤代烷氧基、-NR₁₁R₁₁、-OH或-CN；且每个R₁₁独立地是H或C₁-C₃烷基。

在式(I)或(II)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₂是

其中R₁₀独立地是-H、卤素、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基，优选地R₁₀独立地是-H、卤素或C₁-C₃烷基，更优选地R₁₀独立地是-H、氟或甲基。

在式(I)或(II)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₃是-H、卤素、-CN、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、氧杂环丁烷或异噁唑。在式(I)或(II)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₃是-H、-CN、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基。在式(I)或(II)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₃是H、CN或C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基(优选地R₃是H、-CN或C₁-C₃烷基)；最优选地R₃是H或甲基。

在式(I)或(II)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₄是H或卤素，优选地R₄是H。

在式(I)或(II)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₅是H、卤素、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基；优选地R₅是H、卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基；更优选地R₅是H、卤素、甲基或三氟甲基。

在式(I)或(II)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₆是H或卤素。

在式(I)或(II)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₃是-H、-CN、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基(优选地R₃是H、CN或C₁-C₃烷基)，且R₂是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，每个任选地被1至3个R₁₀取代基取代，或R₂是下式的基团：

其中每个R₁₀独立地是H，CN，卤素，C₁-C₆卤代烷基，C₁-C₆烷氧基，C₁-C₆卤代烷氧基，-SO₂R₁₁，-CONR₁₁R₁₁，-NR₁₁R₁₁，-NR₁₁-CO₂R₁₁，任选地被取代的C₁-C₆烷基，任选地被取代的C₃-C₅环烷基，任选地被取代的选自吡咯烷、吡咯烷酮、哌啶或吗啉的杂环，任选地被取代的苯基，或任选地被取代的选自吡唑、异噁唑、异噻唑、咪唑、噁唑或噻唑的杂芳基；其中所述任选地被取代的C₁-C₆烷基任选地被CN、-OH或C₁-C₃烷氧基取代；所述任选地被取代的C₃-C₅环烷基、苯基、杂环或杂芳基各自任选地被1至3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃卤代烷氧基、-NR₁₁R₁₁、-OH或-CN；且每个R₁₁独立地是H或C₁-C₃烷基。优选地，R₂是

其中R₁₀独立地是-H、卤素、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基，优选地R₁₀独立地是-H、卤素或C₁-C₃烷基，更优选地R₁₀独立地是-H、氟或甲基。

在式(I)或(II)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₄是H或卤素(优选地R₄是H)，且R₂是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，每个任选地被1至3个R₁₀取代基取代，或R₂是下式的基团：

其中每个R₁₀独立地是H，CN，卤素，C₁-C₆卤代烷基，C₁-C₆烷氧基，C₁-C₆卤代烷氧基，-SO₂R₁₁，-CONR₁₁R₁₁，-NR₁₁R₁₁，-NR₁₁-CO₂R₁₁，任选地被取代的C₁-C₆烷基，任选地被取代的C₃-C₅环烷基，任选地被取代的选自吡咯烷、吡咯烷酮、哌啶或吗啉的杂环，任选地被取代的苯基，或任选地被取代的选自吡唑、异噁唑、异噻唑、咪唑、噁唑或噻唑的杂芳基；其中所述任选地被取代的C₁-C₆烷基任选地被CN、-OH或C₁-C₃烷氧基取代；所述任选地被取代的C₃-C₅环烷基、苯基、杂环或杂芳基各自任选地被1至3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃卤代烷氧基、-NR₁₁R₁₁、-OH或-CN；且每个R₁₁独立地是H或C₁-C₃烷基。

在式(I)或(II)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₅是H、卤素、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基，且R₂是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，每个任选地被1至3个R₁₀取代基取代，或R₂是下式的基团：

其中每个R₁₀独立地是H，CN，卤素，C₁-C₆卤代烷基，C₁-C₆烷氧基，C₁-C₆卤代烷氧基，-SO₂R₁₁，-CONR₁₁R₁₁，-NR₁₁R₁₁，-NR₁₁-CO₂R₁₁，任选地被取代的C₁-C₆烷基，任选地被取代的C₃-C₅环烷基，任选地被取代的选自吡咯烷、吡咯烷酮、哌啶或吗啉的杂环，任选地被取代的苯基，或任选地被取代的选自吡唑、异噁唑、异噻唑、咪唑、噁唑或噻唑的杂芳基；其中所述任选地被取代的C₁-C₆烷基任选地被CN、-OH或C₁-C₃烷氧基取代；所述任选地被取代的C₃-C₅环烷基、苯基、杂环或杂芳基各自任选地被1至3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃卤代烷氧基、-NR₁₁R₁₁、-OH或-CN；且每个R₁₁独立地是H或C₁-C₃烷基。优选地，R₂是

其中R₁₀独立地是-H、卤素、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基，优选地R₁₀独立地是-H、卤素或C₁-C₃烷基，更优选地R₁₀独立地是-H、氟或甲基。

在式(I)或(II)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₆是H或卤素，且R₂是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，每个任选地被1至3个R₁₀取代基取代，或R₂是下式的基团：

其中每个R₁₀独立地是H，CN，卤素，C₁-C₆卤代烷基，C₁-C₆烷氧基，C₁-C₆卤代烷氧基，-SO₂R₁₁，-CONR₁₁R₁₁，-NR₁₁R₁₁，-NR₁₁-CO₂R₁₁，任选地被取代的C₁-C₆烷基，任选地被取代的C₃-C₅环烷基，任选地被取代的选自吡咯烷、吡咯烷酮、哌啶或吗啉的杂环，任选地被取代的苯基，或任选地被取代的选自吡唑、异噁唑、异噻唑、咪唑、噁唑或噻唑的杂芳基；其中所述任选地被取代的C₁-C₆烷基任选地被CN、-OH或C₁-C₃烷氧基取代；所述任选地被取代的C₃-C₅环烷基、苯基、杂环或杂芳基各自任选地被1至3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃卤代烷氧基、-NR₁₁R₁₁、-OH或-CN；且每个R₁₁独立地是H或C₁-C₃烷基。优选地，R₂是

其中R₁₀独立地是-H、卤素、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基，优选地R₁₀独立地是-H、卤素或C₁-C₃烷基，更优选地R₁₀独立地是-H、氟或甲基。

在式(I)或(II)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₃是-H、-CN、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基，且R₄是H或卤素；更优选地R₃是H、CN或C₁-C₃烷基，且R₄是H；最优选地R₃是H或甲基，且R₄是H。

在式(I)或(II)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₃是-H、-CN、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基(优选地R₃是H、CN或C₁-C₃烷基)，且R₅是H、卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基；更优选地R₃是H或甲基，且R₅是H、卤素、甲基或三氟甲基。

在式(I)或(II)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₃是-H、-CN、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基(优选地R₃是H、CN或C₁-C₃烷基)，且R₆是H或卤素；更优选地R₃是H或甲基，且R₆是H。

在式(I)或(II)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₄是-H或卤素(优选地R₄是H)，且R₅是H、卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基；优选地R₅是H、卤素、甲基或三氟甲基。

在式(I)或(II)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₄是H或卤素(优选地R₄是-H)且R₆是H或卤素。

在式(I)或(II)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₅是H、卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基，且R₆是H或卤素；优选地R₅是H、卤素、甲基或三氟甲基，且R₆是H。

在式(I)或(II)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₃是-H、-CN、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基(优选地R₃是H、CN或C₁-C₃烷基，更优选地R₃是H或甲基)、R₄是-H或卤素(优选地R₄是H)，且R₂是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，每个任选地被1至3个R₁₀取代基取代，或R₂是下式的基团：

优选地，R₂是

其中R₁₀独立地是-H、卤素、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基，优选地R₁₀独立地是-H、卤素或C₁-C₃烷基，更优选地R₁₀独立地是-H、氟或甲基。

在式(I)或(II)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₃是-H、-CN、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基(优选地R₃是H、CN或C₁-C₃烷基)、R₅是H、卤素、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基，且R₂是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，每个任选地被1至3个R₁₀取代基取代，或R₂是下式的基团：

更优选地R₃是H或甲基，且R₅是H、卤素、甲基或三氟甲基。优选地，R₂是

其中R₁₀独立地是-H、卤素、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基，优选地R₁₀独立地是-H、卤素或C₁-C₃烷基，更优选地R₁₀独立地是-H、氟或甲基。

在式(I)或(II)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₃是-H、-CN、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基(优选地R₃是H、CN或C₁-C₃烷基)，且R₆是H或卤素，且R₂是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，每个任选地被1至3个R₁₀取代基取代，或R₂是下式的基团：

更优选地R₃是H或甲基，且R₆是H。优选地，R₂是

其中R₁₀独立地是-H、卤素、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基，优选地R₁₀独立地是-H、卤素或C₁-C₃烷基，更优选地R₁₀独立地是-H、氟或甲基。

在式(I)或(II)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₄是H或卤素(优选地R₄是H)，R₅是H、卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基，且R₂是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，每个任选地被1至3个R₁₀取代基取代，或R₂是下式的基团：

更优选地R₅是H、卤素、甲基或三氟甲基。优选地，R₂是

其中R₁₀独立地是-H、卤素、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基，优选地R₁₀独立地是-H、卤素或C₁-C₃烷基，更优选地R₁₀独立地是-H、氟或甲基。

在式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐中，R₄是H或卤素(优选地R₄是H)且R₆是H或卤素，且R₂是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，每个任选地被1至3个R₁₀取代基取代，或R₂是下式的基团：

更优选地R₄和R₆各自是H。优选地，R₂是

其中R₁₀独立地是-H、卤素、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基，优选地R₁₀独立地是-H、卤素或C₁-C₃烷基，更优选地R₁₀独立地是-H、氟或甲基。

在式(I)或(II)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₅是H、卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基，R₆是H或卤素，且R₂是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，每个任选地被1至3个R₁₀取代基取代，或R₂是下式的基团：

优选地R₅是H、卤素、甲基或三氟甲基，且R₆是H。优选地，R₂是

其中R₁₀独立地是-H、卤素、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基，优选地R₁₀独立地是-H、卤素或C₁-C₃烷基，更优选地R₁₀独立地是-H、氟或甲基。

在式(I)或(II)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₃是H、CN、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基(优选地R₃是H、CN或C₁-C₃烷基)，R₄是H或卤素(优选地R₄是H)，且R₅是H、卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基；更优选地R₃是H或甲基，R₄是H，且R₅是H、卤素、甲基或三氟甲基。

在式(I)或(II)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₃是H、CN、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基(优选地R₃是H、CN或C₁-C₃烷基)，R₄是H或卤素(优选地R₄是H)且R₆是H或卤素；更优选地R₃是H或甲基，且R₄和R₆各自是H。

在式(I)或(II)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₃是H、CN、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基(优选地R₃是H、CN或C₁-C₃烷基)，R₅是H、卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基，且R₆是H或卤素；更优选地R₃是H或甲基，R₅是H、卤素、甲基或三氟甲基，且R₆是H。

在式(I)或(II)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₅是H、卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基，R₄是H或卤素(R₄是H)且R₆是H或卤素；更优选地R₅是H、卤素、甲基或三氟甲基，且R₄和R₆各自是H。

在式(I)或(II)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₃是-H、-CN、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基(优选地R₃是H、CN或C₁-C₃烷基)，R₄是-H或卤素(优选地R₄是H)，R₅是H、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆烷氧基，且R₂是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，每个任选地被1至3个R₁₀取代基取代，或R₂是下式的基团：

更优选地R₃是H或甲基，R₄是H，且R₅是H、卤素、甲基或三氟甲基。优选地，R₂是

其中R₁₀独立地是-H、卤素、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基，优选地R₁₀独立地是-H、卤素或C₁-C₃烷基，更优选地R₁₀独立地是-H、氟或甲基。

在式(I)或(II)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₃是-H、-CN、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基(优选地R₃是H、CN或C₁-C₃烷基)，R₄是-H或卤素(优选地R₄是-H)，R₆是H，且R₂是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，每个任选地被1至3个R₁₀取代基取代，或R₂是下式的基团：

更优选地R₃是H或甲基，且R₄和R₆各自是H。优选地，R₂是

其中R₁₀独立地是-H、卤素、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基，优选地R₁₀独立地是-H、卤素或C₁-C₃烷基，更优选地R₁₀独立地是-H、氟或甲基。

在式(I)或(II)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₃是-H、-CN、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基(优选地R₃是H、CN或C₁-C₃烷基)，R₅是H、卤素、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基，R₆是H或卤素，且R₂是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，每个任选地被1至3个R₁₀取代基取代，或R₂是下式的基团：

更优选地R₃是H或甲基，R₅是H、卤素、甲基或三氟甲基，且R₆是H。优选地，R₂是

其中R₁₀独立地是-H、卤素、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基，优选地R₁₀独立地是-H、卤素或C₁-C₃烷基，更优选地R₁₀独立地是-H、氟或甲基。

在式(I)或(II)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₅是H、卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基，R₄是-H或卤素(优选地R₄是H)，R₆是H或卤素，且R₂是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，每个任选地被1至3个R₁₀取代基取代，或R₂是下式的基团：

更优选地R₅是H、卤素、甲基或三氟甲基，且R₄和R₆各自是H。优选地，R₂是

其中R₁₀独立地是-H、卤素、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基，优选地R₁₀独立地是-H、卤素或C₁-C₃烷基，更优选地R₁₀独立地是-H、氟或甲基。

在式(I)或(II)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₃是H、CN、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基(优选地R₃是H、CN或C₁-C₃烷基)，R₄是H或卤素(优选地R₄是H)，R₆是H或卤素，且R₅是H、卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基；优选地R₃是H或甲基，R₄和R₆各自是H，且R₅是H、卤素、甲基或三氟甲基。

在式(I)或(II)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₃是-H、-CN、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基(优选地R₃是H、CN或C₁-C₃烷基)，R₄是-H或卤素(优选地R₄是H)，R₆是H或卤素，R₅是H、卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基，且R₂是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，每个任选地被1至3个R₁₀取代基取代，或R₂是下式的基团：

更优选地R₃是H或甲基，R₄和R₆各自是H，且R₅是H、卤素、甲基或三氟甲基。优选地，R₂是

其中R₁₀独立地是-H、卤素、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基，优选地R₁₀独立地是-H、卤素或C₁-C₃烷基，更优选地R₁₀独立地是-H、氟或甲基。

在式(I)或(II)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R是H。

在式(I)或(II)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₇是CN、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基；优选地R₇是CN、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基；更优选地R₇是CN、甲基或三氟甲基。

在式(I)或(II)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₈是H。

在式(I)或(II)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₇是CN、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基，且R是H。在式(I)或(II)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₇是C₁-C₃烷基(优选甲基)，且R是H。

在式(I)或(II)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₈和R各自是H。

在式(I)或(II)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₇是CN、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基，且R₈是H。在式(I)或(II)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₇是C₁-C₃烷基(优选甲基)，且R₈是H。

在式(I)或(II)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₇是CN、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基，且R₈和R各自是H。在式(I)或(II)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₇是C₁-C₃烷基(优选甲基)，R₈和R是H。

在式(I)或(II)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₇是CN、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基，R₈是H，R是H，且R₂是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，每个任选地被1至3个R₁₀取代基取代，或R₂是下式的基团：

优选地，R₂是

其中R₁₀独立地是-H、卤素、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基，优选地R₁₀独立地是-H、卤素或C₁-C₃烷基，更优选地R₁₀独立地是-H、氟或甲基。

在式(I)或(II)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₇是C₁-C₃烷基(优选甲基)，R₈是H，R是H，且R₂是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，每个任选地被1至3个R₁₀取代基取代，或R₂是下式的基团：

优选地，R₂是

其中R₁₀独立地是-H、卤素、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基，优选地R₁₀独立地是-H、卤素或C₁-C₃烷基，更优选地R₁₀独立地是-H、氟或甲基。

在式(I)或(II)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₃是-H、-CN、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基(优选地R₃是H、CN或C₁-C₃烷基)，R₇是CN、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基，且R₈和R各自是H。在式(I)或(II)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₃是H或甲基，R₇是C₁-C₃烷基(优选甲基)，且R₈和R各自是H。

在式(I)或(II)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₇是CN、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基，且R₄、R₈和R各自是H。在式(I)或(II)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₇是C₁-C₃烷基(优选甲基)，且R₄、R₈和R各自是H。

在式(I)或(II)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₅是H、卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基，R₇是CN、甲基或三氟甲基，且R₈和R各自是H。在式(I)或(II)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₅是H、卤素、甲基或三氟甲基，R₇是甲基，且R₈和R各自是H。

在式(I)或(II)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₃是-H、-CN、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基(优选地R₃是H、CN或C₁-C₃烷基)，R₄是-H或卤素(优选地R₄是H)，R₆是H或卤素，R₅是H、卤素、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基，R₇是CN、甲基或三氟甲基，R₈是H，R是H，且R₂是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，每个任选地被1至3个R₁₀取代基取代，或R₂是下式的基团：

更优选地R₃是H或甲基，R₄和R₆各自是H，R₅是H、卤素、甲基或三氟甲基，R₇是甲基，且R₈和R各自是H。优选地，R₂是

其中R₁₀独立地是-H、卤素、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基，优选地R₁₀独立地是-H、卤素或C₁-C₃烷基，更优选地R₁₀独立地是-H、氟或甲基。

在式(I)或(II)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₁是下式的基团：

其中每个R₉独立地是-H、卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基或C₃-C₅环烷基；优选地每个R₉独立地是-H、卤素、甲基、三氟甲基或环丙基，更优选地每个R₉独立地是-H、卤素、甲基或三氟甲基。

在式(I)或(II)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₁是下式的基团

其中每个R₉独立地是-H、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷氧基或C₃-C₅环烷基；优选地每个R₉独立地是-H、卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基、C₁-C₃烷氧基或C₃-C₅环烷基；更优选地每个R₉独立地是-H、卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基或环丙基。

在式(I)或(II)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₁是下式的基团：

其中每个R₉独立地是-H、卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基。优选地每个R₉独立地是-H、卤素、甲基或三氟甲基。

在式(I)或(II)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₁是下式的基团：

其中R₉是H、卤素或C₁-C₃卤代烷基。优选地R₉是H或三氟甲基。

在式(I)或(II)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₁是下式的基团：

其中R₉是-H、卤素或C₁-C₃卤代烷基。优选地R₉是-H或卤素。更优选地，R₉是-H或氟。

在式(I)或(II)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₁是下式的基团：

其中R₉是-H、卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基或C₃-C₅环烷基。优选地R₉独立地是-H、卤素、甲基、三氟甲基或环丙基。

在式(I)或(II)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₁是下式的基团：

其中R₉是H、卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基。

在式(I)或(II)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₁是下式的基团：

其中R₉是-H、卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基或C₃-C₅环烷基。优选地R₉是-H、卤素、甲基、三氟甲基或环丙基。

在式(I)或(II)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₃是-H、-CN、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基，R₄是-H或卤素，R₆是-H或卤素，R₅是-H、卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基，且R₁是下式的基团：

其中每个R₉独立地是-H、卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基或C₃-C₅环烷基。更优选地每个R₉独立地是-H、卤素、甲基、三氟甲基或环丙基。优选地R₃是-H、甲基或三氟甲基，R₄是-H或卤素，R₆是-H或卤素，R₅是-H、卤素、甲基或三氟甲基，且每个R₉独立地是-H、卤素、甲基、三氟甲基或环丙基。

在式(I)或(II)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₇是-CN、甲基或三氟甲基，R₈和R各自是-H，且R₁是下式的基团：

其中每个R₉独立地是-H、卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基或C₃-C₅环烷基；更优选地R₇是甲基，R₈和R各自是-H，且每个R₉独立地是-H、卤素、甲基、三氟甲基或环丙基。

在式(I)或(II)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₃是-H、-CN、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基，R₄是-H或卤素，R₈和R各自是-H，R₅是-H、卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基，R₆是-H或卤素，R₇是-CN、甲基或三氟甲基，且R₁是下式的基团：

其中每个R₉独立地是-H、卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基或C₃-C₅环烷基；更优选地R₃是-H、甲基或三氟甲基，R₄是-H或卤素，R₆是-H或卤素，R₈和R各自是-H，R₅是-H、卤素、甲基或三氟甲基，R₇是甲基，且每个R₉独立地是-H、卤素、甲基、三氟甲基或环丙基。

在式(I)或(II)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₃是-H、-CN、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基，R₄是-H或卤素，R₈和R各自是-H，R₅是-H、卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基，R₆是-H或卤素，R₇是-CN、甲基或三氟甲基，且R₁是下式的基团：

其中每个R₉独立地是-H、卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基；优选地R₃是-H、甲基或三氟甲基，R₄是-H或卤素，R₆是-H或卤素，R₈和R各自是-H，R₅是-H、卤素、甲基或三氟甲基，R₇是甲基，且每个R₉独立地是-H、卤素、甲基或三氟甲基。

在式(I)或(II)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₃是H、CN或C₁-C₃烷基，R₄、R₆、R₈和R各自是H，R₅是H、卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基，R₇是CN、甲基或三氟甲基，且R₁是下式的基团：

其中R₉是H、卤素或C₁-C₃卤代烷基；优选地R₃是H或甲基，R₄、R₆、R₈和R各自是H，R₅是H、卤素、甲基或三氟甲基，R₇是甲基，且R₉是H或三氟甲基。

在式(I)或(II)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₃是H、CN或C₁-C₃烷基，R₄、R₆、R₈和R各自是H，R₅是H、卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基，R₇是CN、甲基或三氟甲基，且R₁是下式的基团：

其中R₉是-H、卤素或C₁-C₃卤代烷基；优选地R₃是H或甲基，R₄、R₆、R₈和R各自是H，R₅是H、卤素、甲基或三氟甲基，R₇是甲基，且R₉是-H或卤素。更优选地，R₉是-H或氟。

在式(I)或(II)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₃是-H、-CN、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基，R₄是-H或卤素，R₈和R各自是-H，R₅是-H、卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基，R₆是-H或卤素，R₇是-CN、甲基或三氟甲基，且R₁是下式的基团：

其中R₉是-H、卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基或C₃-C₅环烷基；优选地R₃是-H、甲基或三氟甲基，R₄是-H或卤素，R₆是-H或卤素，R₈和R各自是-H，R₅是-H、卤素、甲基或三氟甲基，R₇是甲基，且R₉是-H、卤素、甲基、三氟甲基或环丙基。

在式(I)或(II)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₃是H、CN或C₁-C₃烷基，R₄、R₆、R₈和R各自是H，R₅是H、卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基，R₇是CN、甲基或三氟甲基，且R₁是下式的基团：

其中R₉是H、卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基；优选地R₃是H或甲基，R₄、R₆、R₈和R各自是H，R₅是H、卤素、甲基或三氟甲基，R₇是甲基，且R₉是H、卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基。

在式(I)或(II)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₃是-H、-CN、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基，R₄是-H或卤素，R₈和R各自是-H，R₅是-H、卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基，R₆是-H或卤素，R₇是-CN、甲基或三氟甲基，且R₁是下式的基团：

其中R₉是-H、卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基或C₃-C₅环烷基；优选地R₃是-H、甲基或三氟甲基，R₄是-H或卤素，R₆是-H或卤素，R₈和R各自是-H，R₅是-H、卤素、甲基或三氟甲基，R₇是甲基，且R₉是-H、卤素、甲基、三氟甲基或环丙基。

在式(I)或(II)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₁是下式的基团：

其中每个R₉独立地是-H、卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基或C₃-C₅环烷基，且R₂是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，每个任选地被1至3个R₁₀取代基取代，或R₂是下式的基团：

其中每个R₁₀独立地是H，CN，卤素，C₁-C₆卤代烷基，C₁-C₆烷氧基，C₁-C₆卤代烷氧基，-SO₂R₁₁，-CONR₁₁R₁₁，-NR₁₁R₁₁，-NR₁₁-CO₂R₁₁，任选地被取代的C₁-C₆烷基，任选地被取代的C₃-C₅环烷基，任选地被取代的选自吡咯烷、吡咯烷酮、哌啶或吗啉的杂环，任选地被取代的苯基，或任选地被取代的选自吡唑、异噁唑、异噻唑、咪唑、噁唑或噻唑的杂芳基；其中所述任选地被取代的C₁-C₆烷基任选地被CN、-OH或C₁-C₃烷氧基取代；所述任选地被取代的C₃-C₅环烷基、苯基、杂环或杂芳基各自任选地被1至3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃卤代烷氧基、-NR₁₁R₁₁、-OH或-CN；且每个R₁₁独立地是H或C₁-C₃烷基。优选地，R₂是

其中R₁₀独立地是-H、卤素、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基，优选地R₁₀独立地是-H、卤素或C₁-C₃烷基，更优选地R₁₀独立地是-H、氟或甲基。

在式(I)或(II)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₁是下式的基团：

其中每个R₉独立地是-H、卤素或C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基，且R₂是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，每个任选地被1至3个R₁₀取代基取代，或R₂是下式的基团：

优选地每个R₉独立地是-H、卤素、甲基或三氟甲基。优选地，R₂是

其中R₁₀独立地是-H、卤素、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基，优选地R₁₀独立地是-H、卤素或C₁-C₃烷基，更优选地R₁₀独立地是-H、氟或甲基。

在式(I)或(II)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₁是下式的基团：

其中R₉是H、卤素或C₁-C₃卤代烷基，且R₂是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，每个任选地被1至3个R₁₀取代基取代，或R₂是下式的基团：

优选地R₉是H或三氟甲基。优选地，R₂是

其中R₁₀独立地是-H、卤素、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基，优选地R₁₀独立地是-H、卤素或C₁-C₃烷基，更优选地R₁₀独立地是-H、氟或甲基。

在式(I)或(II)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₁是下式的基团：

其中R₉是H、卤素或C₁-C₃卤代烷基，且R₂是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，每个任选地被1至3个R₁₀取代基取代，或R₂是下式的基团：

优选地R₉是H或卤素。优选地，R₂是

其中R₁₀独立地是-H、卤素、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基，优选地R₁₀独立地是-H、卤素或C₁-C₃烷基，更优选地R₁₀独立地是-H、氟或甲基。

在式(I)或(II)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₁是下式的基团：

其中R₉是H、卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基或C₃-C₅环烷基，且R₂是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，每个任选地被1至3个R₁₀取代基取代，或R₂是下式的基团：

优选地R₉是-H、卤素、甲基、三氟甲基或环丙基。优选地，R₂是

其中R₁₀独立地是-H、卤素、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基，优选地R₁₀独立地是-H、卤素或C₁-C₃烷基，更优选地R₁₀独立地是-H、氟或甲基。

在式(I)或(II)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₁是下式的基团：

其中R₉是H、卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基，且R₂是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，每个任选地被1至3个R₁₀取代基取代，或R₂是下式的基团：

优选地，R₂是

其中R₁₀独立地是-H、卤素、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基，优选地R₁₀独立地是-H、卤素或C₁-C₃烷基，更优选地R₁₀独立地是-H、氟或甲基。

在式(I)或(II)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₁是下式的基团：

其中R₉是-H、卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基或C₃-C₅环烷基，且R₂是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，每个任选地被1至3个R₁₀取代基取代，或R₂是下式的基团：

优选地，R₂是

其中R₁₀独立地是-H、卤素、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基，优选地R₁₀独立地是-H、卤素或C₁-C₃烷基，更优选地R₁₀独立地是-H、氟或甲基。

在式(I)或(II)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₂是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，每个任选地被1至3个R₁₀取代基取代，或R₂是下式的基团：

R₃是-H、-CN、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基，R₄是-H或卤素，R₆是-H或卤素，R₅是-H、卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基，且R₁是下式的基团：

其中每个R₉独立地是-H、卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基或C₃-C₅环烷基。优选地R₃是-H、甲基或三氟甲基，R₄是-H或卤素，R₆是-H或卤素，R₅是-H、卤素、甲基或三氟甲基，且每个R₉独立地是-H、卤素、甲基、三氟甲基或环丙基。优选地，R₂是

其中R₁₀独立地是-H、卤素、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基，优选地R₁₀独立地是-H、卤素或C₁-C₃烷基，更优选地R₁₀独立地是-H、氟或甲基。

在式(I)或(II)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₂是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，每个任选地被1至3个R₁₀取代基取代，或R₂是下式的基团：

R₇是-CN、甲基或三氟甲基，R₈和R各自是-H，且R₁是下式的基团：

其中每个R₉独立地是-H、卤素、甲基、C₁-C₃卤代烷基或环丙基。优选地，R₂是

其中R₁₀独立地是-H、卤素、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基，优选地R₁₀独立地是-H、卤素或C₁-C₃烷基，更优选地R₁₀独立地是-H、氟或甲基。

在式(I)或(II)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₁是下式的基团：

其中每个R₉独立地是-H、卤素、甲基或三氟甲基，R₂是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，每个任选地被1至3个R₁₀取代基取代，或R₂是下式的基团：

R₇是C₁-C₃烷基(优选甲基)，且R₈和R各自是-H。优选地，R₂是

其中R₁₀独立地是-H、卤素、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基，优选地R₁₀独立地是-H、卤素或C₁-C₃烷基，更优选地R₁₀独立地是-H、氟或甲基。

在式(I)或(II)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₁是下式的基团：

其中R₉是H、卤素或三氟甲基(优选地R₉是H或三氟甲基)，R₂是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，每个任选地被1至3个R₁₀取代基取代，或R₂是下式的基团：

R₇是C₁-C₃烷基(优选甲基)，且R₈和R各自是H。优选地，R₂是

其中R₁₀独立地是-H、卤素、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基，优选地R₁₀独立地是-H、卤素或C₁-C₃烷基，更优选地R₁₀独立地是-H、氟或甲基。

在式(I)或(II)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₁是下式的基团：

其中R₉是H、卤素或三氟甲基(优选地R₉是H或卤素)，R₂是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，每个任选地被1至3个R₁₀取代基取代，或R₂是下式的基团：

R₇是C₁-C₃烷基(优选甲基)，且R₈和R各自是H。优选地，R₂是

其中R₁₀独立地是-H、卤素、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基，优选地R₁₀独立地是-H、卤素或C₁-C₃烷基，更优选地R₁₀独立地是-H、氟或甲基。

在式(I)或(II)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₁是下式的基团：

其中R₉是-H、卤素、甲基、三氟甲基或环丙基，R₂是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，每个任选地被1至3个R₁₀取代基取代，或R₂是下式的基团：

R₇是C₁-C₃烷基(优选甲基)，且R₈和R各自是-H。优选地，R₂是

其中R₁₀独立地是-H、卤素、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基，优选地R₁₀独立地是-H、卤素或C₁-C₃烷基，更优选地R₁₀独立地是-H、氟或甲基。

在式(I)或(II)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₁是下式的基团：

其中R₉是H、卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基，R₂是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，每个任选地被1至3个R₁₀取代基取代，或R₂是下式的基团：

R₇是C₁-C₃烷基(优选甲基)，且R₈和R各自是H。优选地，R₂是

其中R₁₀独立地是-H、卤素、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基，优选地R₁₀独立地是-H、卤素或C₁-C₃烷基，更优选地R₁₀独立地是-H、氟或甲基。

在式(I)或(II)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₁是下式的基团：

其中R₉是-H、卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基或C₃-C₅环烷基，R₂是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，每个任选地被1至3个R₁₀取代基取代，或R₂是下式的基团：

R₇是C₁-C₃烷基(优选甲基)，且R₈和R各自是-H。优选地，R₂是

其中R₁₀独立地是-H、卤素、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基，优选地R₁₀独立地是-H、卤素或C₁-C₃烷基，更优选地R₁₀独立地是-H、氟或甲基。

在式(I)或(II)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₂是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，每个任选地被1至3个R₁₀取代基取代，或R₂是下式的基团：

R₃是H、CN或C₁-C₃烷基，R₄、R₆、R₈和R各自是H，R₅是H、卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基，R₇是CN、甲基或三氟甲基，且R₁是下式的基团：

其中每个R₉独立地是-H、卤素、甲基、C₁-C₃卤代烷基或环丙基。优选地，R₂是

其中R₁₀独立地是-H、卤素、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基，优选地R₁₀独立地是-H、卤素或C₁-C₃烷基，更优选地R₁₀独立地是-H、氟或甲基。

在式(I)或(II)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₁是下式的基团：

其中每个R₉独立地是-H、卤素、甲基或三氟甲基，R₂是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，每个任选地被1至3个R₁₀取代基取代，或R₂是下式的基团：

R₃是-H、甲基或三氟甲基，R₄是-H或卤素，R₈和R各自是-H，R₅是-H、卤素、甲基或三氟甲基，R₆是-H或卤素，且R₇是C₁-C₃烷基(优选甲基)。优选地，R₂是

其中R₁₀独立地是-H、卤素、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基，优选地R₁₀独立地是-H、卤素或C₁-C₃烷基，更优选地R₁₀独立地是-H、氟或甲基。

在式(I)或(II)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₁是下式的基团：

其中R₉是H、卤素或三氟甲基(优选地R₉是H或三氟甲基)，R₂是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，每个任选地被1至3个R₁₀取代基取代，或R₂是下式的基团：

R₃是H或甲基，R₄、R₆、R₈和R各自是H，R₅是H、卤素、甲基或三氟甲基，且R₇是C₁-C₃烷基(优选甲基)。优选地，R₂是

其中R₁₀独立地是-H、卤素、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基，优选地R₁₀独立地是-H、卤素或C₁-C₃烷基，更优选地R₁₀独立地是-H、氟或甲基。

在式(I)或(II)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₁是下式的基团：

其中R₉是H、卤素或三氟甲基(优选地R₉是H或卤素)，R₂是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，每个任选地被1至3个R₁₀取代基取代，或R₂是下式的基团：

R₃是H或甲基，R₄、R₆、R₈和R各自是H，R₅是H、卤素、甲基或三氟甲基，且R₇是C₁-C₃烷基(优选甲基)。优选地，R₂是

其中R₁₀独立地是-H、卤素、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基，优选地R₁₀独立地是-H、卤素或C₁-C₃烷基，更优选地R₁₀独立地是-H、氟或甲基。

在式(I)或(II)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₁是下式的基团：

其中R₉独立地是-H、卤素、甲基、三氟甲基或环丙基，R₂是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，每个任选地被1至3个R₁₀取代基取代，或R₂是下式的基团：

R₃是-H、甲基或三氟甲基，R₄是-H或卤素，R₈和R各自是-H，R₅是-H、卤素、甲基或三氟甲基，R₆是-H或卤素，且R₇是C₁-C₃烷基(优选甲基)。优选地，R₂是

其中R₁₀独立地是-H、卤素、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基，优选地R₁₀独立地是-H、卤素或C₁-C₃烷基，更优选地R₁₀独立地是-H、氟或甲基。

在式(I)或(II)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₁是下式的基团：

其中R₉是H、卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基，R₂是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，每个任选地被1至3个R₁₀取代基取代，或R₂是下式的基团：

R₃是H或甲基，R₄、R₆、R₈和R各自是H，R₅是H、卤素、甲基或三氟甲基，且R₇是C₁-C₃烷基(优选甲基)。优选地，R₂是

其中R₁₀独立地是-H、卤素、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基，优选地R₁₀独立地是-H、卤素或C₁-C₃烷基，更优选地R₁₀独立地是-H、氟或甲基。

在式(I)或(II)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₁是下式的基团：

其中每个R₉独立地是-H、卤素、甲基、三氟甲基或环丙基，R₂是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，每个任选地被1至3个R₁₀取代基取代，或R₂是下式的基团：

R₃是-H、甲基或三氟甲基，R₄是-H或卤素，R₈和R各自是-H，R₅是-H、卤素、甲基或三氟甲基，R₆是-H或卤素，且R₇是C₁-C₃烷基(优选甲基)。优选地，R₂是

其中R₁₀独立地是-H、卤素、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基，优选地R₁₀独立地是-H、卤素或C₁-C₃烷基，更优选地R₁₀独立地是-H、氟或甲基。

在另一个方面，式(I)或(II)的化合物具有式(III)，或其药学上可接受的盐：

其中R₁、R₂、R₃、R₅、R₆和R₇如在上面概述中关于式(I)所定义。

在式(III)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₃是-H、-CN、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基；优选地R₃是H、CN或C₁-C₃烷基；最优选地R₃是H或甲基。

在式(III)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₅是H、卤素、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基；优选地R₅是H、卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基；更优选地R₅是H、卤素、甲基或三氟甲基。

在式(III)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₆是H或卤素；优选地R₆是H。

在式(III)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₇是CN、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基；优选地R₇是CN、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基；更优选地R₇是CN、甲基或三氟甲基。

在式(III)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₁是下式的基团：

其中每个R₉独立地是-H、卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基或C₃-C₅环烷基；优选地每个R₉独立地是-H、卤素、甲基、三氟甲基或环丙基。

在式(III)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₁是下式的基团：

其中每个R₉独立地是H、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷氧基或C_3-C₅环烷基。优选地每个R₉独立地是-H、卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基或C₃-C₅环烷基。更优选地每个R₉独立地是-H、卤素、甲基、三氟甲基或环丙基。

在式(III)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₁是下式的基团：

其中每个R₉独立地是-H、卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基。优选地每个R₉独立地是-H、卤素、甲基或三氟甲基。

在式(III)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₁是下式的基团：

其中R₉是H、卤素或C₁-C₃卤代烷基。优选地R₉是H或三氟甲基。

在式(III)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₁是下式的基团：

其中每个R₉独立地是-H、卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基。优选地每个R₉独立地是-H、卤素、甲基或三氟甲基。

在式(III)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₁是下式的基团：

其中R₉是-H、卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基或C₃-C₅环烷基。优选地R₉独立地是-H、卤素、甲基、三氟甲基或环丙基。

在式(III)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₁是下式的基团：

其中R₉是H、卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基。

在式(III)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₁是下式的基团：

其中R₉是-H、卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基或C₃-C₅环烷基。优选地R₉是-H、卤素、甲基、三氟甲基或环丙基。

在式(III)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₁是下式的基团：

其中每个R₉独立地是H、卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基或C₃-C₅环烷基，且R₂是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，每个任选地被1至3个R₁₀取代基取代，或R₂是下式的基团：

其中每个R₁₀独立地是H，CN，卤素，C₁-C₆卤代烷基，C₁-C₆烷氧基，C₁-C₆卤代烷氧基，-SO₂R₁₁，-CONR₁₁R₁₁，-NR₁₁R₁₁，-NR₁₁-CO₂R₁₁，任选地被取代的C₁-C₆烷基，任选地被取代的C₃-C₅环烷基，任选地被取代的选自吡咯烷、吡咯烷酮、哌啶或吗啉的杂环，任选地被取代的苯基，或任选地被取代的选自吡唑、异噁唑、异噻唑、咪唑、噁唑或噻唑的杂芳基；其中所述任选地被取代的C₁-C₆烷基任选地被CN、-OH或C₁-C₃烷氧基取代；所述任选地被取代的C₃-C₅环烷基、苯基、杂环或杂芳基各自任选地被1至3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃卤代烷氧基、-NR₁₁R₁₁、-OH或-CN；且每个R₁₁独立地是H或C₁-C₃烷基。优选地，R₂是

其中R₁₀独立地是-H、卤素、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基，优选地R₁₀独立地是-H、卤素或C₁-C₃烷基，更优选地R₁₀独立地是-H、氟或甲基。

在式(III)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₁是下式的基团：

其中每个R₉独立地是-H、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷氧基或C₃-C₅环烷基，且R₂是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，每个任选地被1至3个R₁₀取代基取代，或R₂是下式的基团：

优选地每个R₉独立地是-H、卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基或C₃-C₅环烷基。最优选地每个R₉独立地是-H、卤素、甲基、三氟甲基或环丙基。优选地，R₂是

其中R₁₀独立地是-H、卤素、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基，优选地R₁₀独立地是-H、卤素或C₁-C₃烷基，更优选地R₁₀独立地是-H、氟或甲基。

在式(III)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₁是下式的基团：

其中每个R₉独立地是-H、卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基，且R₂是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，每个任选地被1至3个R₁₀取代基取代，或R₂是下式的基团：

优选地每个R₉独立地是-H、卤素、甲基或三氟甲基。优选地，R₂是

其中R₁₀独立地是-H、卤素、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基，优选地R₁₀独立地是-H、卤素或C₁-C₃烷基，更优选地R₁₀独立地是-H、氟或甲基。

在式(III)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₁是下式的基团：

其中R₉是H、卤素或C₁-C₃卤代烷基，且R₂是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，每个任选地被1至3个R₁₀取代基取代，或R₂是下式的基团：

优选地R₉是H或三氟甲基。优选地，R₂是

其中R₁₀独立地是-H、卤素、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基，优选地R₁₀独立地是-H、卤素或C₁-C₃烷基，更优选地R₁₀独立地是-H、氟或甲基。

在式(III)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₁是下式的基团：

其中R₉是H、卤素或C₁-C₃卤代烷基，且R₂是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，每个任选地被1至3个R₁₀取代基取代，或R₂是下式的基团：

优选地R₉是H或卤素。优选地，R₂是

其中R₁₀独立地是-H、卤素、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基，优选地R₁₀独立地是-H、卤素或C₁-C₃烷基，更优选地R₁₀独立地是-H、氟或甲基。

在式(III)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₁是下式的基团：

其中R₉是-H、卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基或C₃-C₅环烷基，且R₂是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，每个任选地被1至3个R₁₀取代基取代，或R₂是下式的基团：

优选地R₉是-H、卤素、甲基、三氟甲基或环丙基。优选地，R₂是

其中R₁₀独立地是-H、卤素、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基，优选地R₁₀独立地是-H、卤素或C₁-C₃烷基，更优选地R₁₀独立地是-H、氟或甲基。

在式(III)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₁是下式的基团：

其中R₉是H、卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基，且R₂是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，每个任选地被1至3个R₁₀取代基取代，或R₂是下式的基团：

优选地，R₂是

其中R₁₀独立地是-H、卤素、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基，优选地R₁₀独立地是-H、卤素或C₁-C₃烷基，更优选地R₁₀独立地是-H、氟或甲基。

在式(III)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₁是下式的基团：

其中R₉是-H、卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基或C₃-C₅环烷基，且R₂是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，每个任选地被1至3个R₁₀取代基取代，或R₂是下式的基团：

优选地R₉是-H、卤素、甲基、三氟甲基或环丙基。优选地，R₂是

其中R₁₀独立地是-H、卤素、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基，优选地R₁₀独立地是-H、卤素或C₁-C₃烷基，更优选地R₁₀独立地是-H、氟或甲基。

在式(III)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₃是-H、-CN、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基(优选地R₃是-H、-CN或C₁-C₃烷基)，R₅是-H、卤素、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基，R₆是-H或卤素，R₇是-CN、甲基或三氟甲基，且R₂是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，每个任选地被1至3个R₁₀取代基取代，或R₂是下式的基团：

更优选地R₃是-H或甲基，R₅是-H、卤素、甲基或三氟甲基，R₆是-H，且R₇是甲基。优选地，R₂是

其中R₁₀独立地是-H、卤素、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基，优选地R₁₀独立地是-H、卤素或C₁-C₃烷基，更优选地R₁₀独立地是-H、氟或甲基。

在式(III)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₂是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，每个任选地被1至3个R₁₀取代基取代，或R₂是下式的基团：

R₃是-H、-CN、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基，R₅是-H、卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基，R₆是-H或卤素，且R₁是下式的基团：

其中每个R₉独立地是-H、卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基或C₃-C₅环烷基。优选地R₃是-H、甲基或三氟甲基，R₅是-H、卤素、甲基或三氟甲基，R₆是-H或卤素，且每个R₉独立地是-H、卤素、甲基、三氟甲基或环丙基。优选地，R₂是

其中R₁₀独立地是-H、卤素、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基，优选地R₁₀独立地是-H、卤素或C₁-C₃烷基，更优选地R₁₀独立地是-H、氟或甲基。

在式(III)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₂是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，每个任选地被1至3个R₁₀取代基取代，或R₂是下式的基团：

R₃是-H、-CN、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基，R₅是-H、卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基，R₆是-H或卤素，R₇是-CN、甲基或三氟甲基，且R₁是下式的基团：

其中每个R₉独立地是-H、卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基或C₃-C₅环烷基。优选地，R₂是

其中R₁₀独立地是-H、卤素、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基，优选地R₁₀独立地是-H、卤素或C₁-C₃烷基，更优选地R₁₀独立地是-H、氟或甲基。

在式(III)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₁是下式的基团：

其中每个R₉独立地是-H、卤素、甲基或三氟甲基，R₂是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，每个任选地被1至3个R₁₀取代基取代，或R₂是下式的基团：

R₃是-H、甲基或三氟甲基，R₅是-H、卤素、甲基或三氟甲基，R₆是-H或卤素，且R₇是C₁-C₃烷基(优选甲基)。优选地，R₂是

其中R₁₀独立地是-H、卤素、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基，优选地R₁₀独立地是-H、卤素或C₁-C₃烷基，更优选地R₁₀独立地是-H、氟或甲基。

在式(III)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₁是下式的基团：

其中R₉是H、卤素或三氟甲基(优选地R₉是H或三氟甲基)，R₂是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，每个任选地被1至3个R₁₀取代基取代，或R₂是下式的基团：

R₃是H或甲基，R₅是H、卤素、甲基或三氟甲基，R₆是H或卤素，且R₇是甲基。优选地，R₂是

其中R₁₀独立地是-H、卤素、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基，优选地R₁₀独立地是-H、卤素或C₁-C₃烷基，更优选地R₁₀独立地是-H、氟或甲基。

在式(III)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₁是下式的基团：

其中R₉是H、卤素或三氟甲基(优选地R₉是H或卤素)，R₂是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，每个任选地被1至3个R₁₀取代基取代，或R₂是下式的基团：

R₃是H或甲基，R₅是H、卤素、甲基或三氟甲基，R₆是H或卤素，且R₇是甲基。优选地，R₂是

其中R₁₀独立地是-H、卤素、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基，优选地R₁₀独立地是-H、卤素或C₁-C₃烷基，更优选地R₁₀独立地是-H、氟或甲基。

在式(III)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₁是下式的基团：

其中每个R₉独立地是-H、卤素、甲基、三氟甲基或环丙基，R₂是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，每个任选地被1至3个R₁₀取代基取代，或R₂是下式的基团：

R₃是-H、甲基或三氟甲基，R₅是-H、卤素、甲基或三氟甲基，R₆是-H或卤素，且R₇是C₁-C₃烷基(优选甲基)。优选地，R₂是

其中R₁₀独立地是-H、卤素、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基，优选地R₁₀独立地是-H、卤素或C₁-C₃烷基，更优选地R₁₀独立地是-H、氟或甲基。

在式(III)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₁是下式的基团：

其中R₉是H、卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基，R₂是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，每个任选地被1至3个R₁₀取代基取代，或R₂是下式的基团：

R₃是H或甲基，R₅是H、卤素、甲基或三氟甲基，R₆是H或卤素，且R₇是甲基。优选地，R₂是

其中R₁₀独立地是-H、卤素、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基，优选地R₁₀独立地是-H、卤素或C₁-C₃烷基，更优选地R₁₀独立地是-H、氟或甲基。

在式(III)的再一种化合物或其药学上可接受的盐中，R₁是下式的基团：

其中每个R₉独立地是-H、卤素、甲基、三氟甲基或环丙基，R₂是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，每个任选地被1至3个R₁₀取代基取代，或R₂是下式的基团：

R₃是-H、甲基或三氟甲基，R₅是-H、卤素、甲基或三氟甲基，R₆是-H或卤素，且R₇是C₁-C₃烷基(优选甲基)。优选地，R₂是

其中R₁₀独立地是-H、卤素、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基，优选地R₁₀独立地是-H、卤素或C₁-C₃烷基，更优选地R₁₀独立地是-H、氟或甲基。

在式(I)的再一种化合物中，所述化合物选自：

或前述化合物中的任一种的药学上可接受的盐；

其中在*位置处的键如所示。

另一个实施方案是下式的化合物

或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，在*位置处的键是在另一个实施方案中，在*位置处的键是

另一个实施方案是下式的化合物

或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，在*位置处的键是在另一个实施方案中，在*位置处的键是另一个实施方案是下式的化合物

或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，在*位置处的键是在另一个实施方案中，在*位置处的键是另一个实施方案是下式的化合物

或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，在*位置处的键是在另一个实施方案中，在*位置处的键是另一个实施方案是下式的化合物

或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，在*位置处的键是在另一个实施方案中，在*位置处的键是另一个实施方案是下式的化合物

或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，在*位置处的键是在另一个实施方案中，在*位置处的键是另一个实施方案是下式的化合物

或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，在*位置处的键是在另一个实施方案中，在*位置处的键是另一个实施方案是下式的化合物

或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，在*位置处的键是在另一个实施方案中，在*位置处的键是

本发明的化合物的药学上可接受的盐是，例如，具有足够碱性的本发明的化合物的酸加成盐，例如，与例如无机或有机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、甲酸、柠檬酸、甲磺酸或马来酸)的酸加成盐。此外，具有足够酸性的本发明的化合物的药学上可接受的盐是碱金属盐，例如钠或钾盐，碱土金属盐，例如钙或镁盐，铵盐或与提供药学上可接受的阳离子的有机碱的盐，例如与甲胺、二甲胺、二乙胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟乙基)胺的盐。药学上可接受的盐和制备它们的常用方法是本领域众所周知的(参见，例如，P.Stahl等人.Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use，第2次修订版(Wiley-VCH,2011)；S.M.Berge等人，“Pharmaceutical Salts,”Journal ofPharmaceutical Sciences，第66卷，第1期,1977年1月)。

其它代表性的“药学上可接受的盐”包括例如水溶性的和水不溶性的盐，诸如乙酸盐、氨芪磺酸盐(amsonate)(4,4-二氨基芪-2,2-二磺酸盐)、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、钙盐、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、克拉维酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐、六氟磷酸盐、己基间苯二酚盐、哈胺(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐(isothionate)、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、镁盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、苦味酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式醋酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物和戊酸盐。

可以以有机合成领域的技术人员众所周知的多种方式制备本发明的化合物。作为例子，使用下面描述的方法以及合成有机化学领域已知的合成方法，或本领域技术人员所理解的其变体，可以合成本发明的化合物。优选的方法包括、但不限于以下描述的那些方法。通过遵循一般方案1中概述的步骤，可以合成本发明的化合物。起始材料是商购可得的或通过报道的文献中的已知程序或如下所示制备。

方案1

方案1描绘了式(I)的化合物的制备，其中R是H，R₇是甲基，且R₈是H。被取代的苯酚(1)的酰化可以提供酯(2)。酯(2)可以在路易斯酸条件下进行重排以提供羟基芳基酮(3)。酯向芳基酮(3)中的碱加成可以提供二酮化合物(4)。

酸性环化可以提供色烯-4-酮核心(5)。苯基溴(5)可以通过钯催化进行酰化以生成酰基色烯-4-酮(6)。芳基酮(6)可以用试剂诸如硼氢化钠还原为羟基化合物(7)。可以使用卤化剂诸如三溴化磷将羟基化合物(7)转化为卤代化合物(8)。

卤代化合物(8)可以用于将芳基胺烷基化以产生式(I)的化合物，随后水解在R₁上存在的酯。

药物组合物

在某些方面，本公开内容提供了一种药物组合物，其包含式(I)、(II)或(III)的化合物作为活性成分。在某些实施方案中，本公开内容提供了一种药物组合物，其包含式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。

本文中使用的术语“组合物”意图包括包含指定量的指定成分的产品，以及由指定量的指定成分的组合直接或间接产生的任何产品。

式(I)、(II)或(III)的化合物可以配制用于以诸如片剂、胶囊剂(其中每种包括持续释放或定时释放制剂)、丸剂、粉剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、混悬液、糖浆剂和乳剂等形式口服施用。式(I)、(II)或(III)的化合物还可以配制用于静脉内(推注或输注)、腹膜内、局部、皮下、肌肉内或透皮(例如，贴剂)施用，都使用制药领域的普通技术人员众所周知的形式。

本公开内容的制剂可以是包含水性媒介物的水溶液的形式。水性媒介物组分可以包含水和至少一种药学上可接受的赋形剂。合适的可接受的赋形剂包括选自溶解度增强剂、螯合剂、防腐剂、张度剂、粘度/悬浮剂、缓冲剂和pH调节剂及其混合物的那些。

根据本公开内容的另一个方面，提供了一种药物组合物，其包含本文公开的任一式的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物以及药学上可接受的稀释剂或载体。

本公开内容的组合物可以是适合于以下使用的形式：口服使用(例如作为片剂、锭剂、硬或软胶囊剂、水性或油性混悬液、乳剂、可分散的粉剂或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)，局部使用(例如作为乳膏剂、软膏剂、凝胶剂或水性或油性溶液或混悬液)，通过吸入施用(例如作为精细粉碎的粉末或液体气雾剂)，通过吹入施用(例如作为精细粉碎的粉末)，或胃肠外施用(例如作为用于静脉内、皮下、肌肉内、腹膜内或肌肉内给药的无菌水性或油性溶液，或作为用于直肠给药的栓剂)。

通过常规程序使用本领域众所周知的常规药物赋形剂，可以获得本公开内容的组合物。因此，意图用于口服使用的组合物可以含有例如一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。

使用方法

在某些方面，本公开内容提供了一种调节PI3K(例如，PI3Kα)活性(例如，在体外或在体内)的方法，所述方法包括使细胞与治疗有效量的式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐接触。

在某些方面，本公开内容提供了一种在有此需要的受试者中治疗或预防本文中公开的疾病或障碍的方法，所述方法包括给所述受试者施用治疗有效量的式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐或本公开内容的药物组合物。

在某些方面，本公开内容提供了一种在有此需要的受试者中治疗本文中公开的疾病或障碍的方法，所述方法包括给所述受试者施用治疗有效量的式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐或本公开内容的药物组合物。

在某些实施方案中，所述疾病或障碍与涉及的PI3K活性相关。在某些实施方案中，所述疾病或障碍是其中涉及PI3K活性的疾病或障碍。

在某些实施方案中，所述疾病或障碍是癌症。

在某些实施方案中，所述癌症选自急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓样白血病(AML)、肾上腺皮质癌、AIDS有关的癌症、AIDS有关的淋巴瘤、肛门癌、星形细胞瘤、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、脑肿瘤、乳腺癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤、类癌瘤、不明原发灶的癌症、心脏(心)肿瘤、非典型畸胎样/横纹肌样瘤、原发性CNS淋巴瘤、宫颈癌、胆管癌、脊索瘤、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、结肠直肠癌、颅咽管瘤、皮肤T-细胞淋巴瘤、蕈样肉芽肿病、塞扎里综合征、原位导管癌(DCIS)、胚胎瘤、髓母细胞瘤、子宫内膜癌、室管膜瘤、食管癌、成感觉神经细胞瘤、尤因肉瘤、颅外生殖细胞瘤、性腺外生殖细胞瘤、输卵管癌、胆囊癌、胃癌、胃肠道类癌瘤、恶性胃肠道间质瘤(GIST)、生殖细胞肿瘤、妊娠滋养层细胞病、毛细胞白血病、头颈癌、肝细胞癌、朗格汉斯细胞组织细胞增多症、霍奇金淋巴瘤、胰岛细胞肿瘤、胰腺神经内分泌肿瘤、卡波西肉瘤、肾癌、喉癌、白血病、肝癌、肺癌、淋巴瘤、男性乳腺癌、眼内黑素瘤、梅克尔细胞癌、恶性间皮瘤、转移性癌症、转移性鳞状颈癌、伴有nut基因变化的中线束癌、口腔癌、多发性内分泌肿瘤综合征、多发性骨髓瘤/浆细胞肿瘤、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常肿瘤、骨髓增生性肿瘤、慢性骨髓增生性肿瘤、鼻腔与鼻旁窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、口癌、唇与口腔癌、口咽癌、骨恶性纤维组织细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、胰腺神经内分泌肿瘤(胰岛细胞肿瘤)、乳头瘤病、副神经节瘤、鼻旁窦和鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、垂体瘤、浆细胞肿瘤、多发性骨髓瘤、胸膜肺母细胞瘤、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、原发性腹膜癌、前列腺癌、直肠癌、复发性癌症、肾细胞(肾)癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、儿童期血管肿瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、皮肤鳞状细胞癌、睾丸癌、口咽癌、下咽癌、胸腺瘤、胸腺癌、甲状腺癌、气管支气管肿瘤、肾盂和输尿管的移行细胞癌、尿道癌、子宫肉瘤、阴道癌、血管肿瘤、外阴癌和肾母细胞瘤。

在某些实施方案中，所述癌症是子宫内膜癌、乳腺癌、食道鳞状细胞癌、宫颈鳞状细胞癌、宫颈腺癌、结肠直肠腺癌、膀胱尿路上皮癌、胶质母细胞瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌、食管胃癌、神经鞘肿瘤、头和颈鳞状细胞癌、黑素瘤、食管胃腺癌、软组织肉瘤、前列腺癌、纤维板层癌、肝细胞癌、弥散性神经胶质瘤、结肠直肠癌、胰腺癌、胆管癌、B-细胞淋巴瘤、间皮瘤、肾上腺皮质癌、肾非透明细胞癌、肾透明细胞癌、生殖细胞癌、胸腺肿瘤、嗜铬细胞瘤、杂类神经上皮肿瘤、甲状腺癌、白血病或包裹性神经胶质瘤。

在某些实施方案中，所述癌症是乳腺癌、前列腺癌或脑癌。

在某些实施方案中，所述癌症是乳腺癌。在某些实施方案中，所述癌症是前列腺癌。在某些实施方案中，所述癌症是脑癌。

在某些实施方案中，所述乳腺癌是转移性乳腺癌。在某些实施方案中，所述乳腺癌是原位导管癌(DCIS)。在某些实施方案中，所述乳腺癌是浸润性导管癌。在某些实施方案中，所述乳腺癌是三阴性乳腺癌。在某些实施方案中，所述乳腺癌是髓样癌。在某些实施方案中，所述乳腺癌是小管癌。在某些实施方案中，所述乳腺癌是粘液癌。在某些实施方案中，所述乳腺癌是乳房或乳头的佩吉特病。在某些实施方案中，所述乳腺癌是炎症性的乳腺癌(IBC)。

在某些实施方案中，所述前列腺癌是腺癌。在某些实施方案中，所述前列腺癌是小细胞癌。在某些实施方案中，所述前列腺癌是神经内分泌肿瘤。在某些实施方案中，所述前列腺癌是移行细胞癌。在某些实施方案中，所述前列腺癌是肉瘤。

在某些实施方案中，所述脑癌是听神经瘤。在某些实施方案中，所述脑癌是星形细胞瘤。在某些实施方案中，所述脑癌是脑转移。在某些实施方案中，所述脑癌是脉络丛癌。在某些实施方案中，所述脑癌是颅咽管瘤。在某些实施方案中，所述脑癌是胚胎瘤。在某些实施方案中，所述脑癌是室管膜瘤。在某些实施方案中，所述脑癌是胶质母细胞瘤。在某些实施方案中，所述脑癌是神经胶质瘤。在某些实施方案中，所述脑癌是髓母细胞瘤。在某些实施方案中，所述脑癌是脑膜瘤。在某些实施方案中，所述脑癌是少突神经胶质瘤。在某些实施方案中，所述脑癌是儿科脑肿瘤。在某些实施方案中，所述脑癌是松果体母细胞瘤。在某些实施方案中，所述脑癌是垂体瘤。

在某些实施方案中，所述与PI3K相关的疾病或障碍包括、但不限于CLOVES综合征(先天性脂肪瘤过度生长、血管畸形、表皮痣、脊柱侧凸/骨骼和脊柱综合征)、PIK3CA有关的过度生长综合征(PROS)、乳腺癌、脑癌、前列腺癌、子宫内膜癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤、结肠直肠癌、肺癌、卵巢癌、皮肤癌或头颈癌。

在某些实施方案中，所述与PI3K相关的疾病或障碍是CLOVES综合征(先天性脂肪瘤过度生长、血管畸形、表皮痣、脊柱侧凸/骨骼和脊柱综合征)。

在某些实施方案中，所述与PI3K相关的疾病或障碍是PIK3CA有关的过度生长综合征(PROS)。

在某些实施方案中，所述与PI3K相关的疾病或障碍是乳腺癌、脑癌、前列腺癌、子宫内膜癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤、结肠直肠癌、肺癌、卵巢癌、皮肤癌或头颈癌。

在某些实施方案中，所述与PI3K相关的疾病或障碍是乳腺癌、脑癌、前列腺癌、子宫内膜癌、胃癌、结肠直肠癌、肺癌、卵巢癌、皮肤癌或头颈癌。

在某些实施方案中，所述与PI3K相关的疾病或障碍是白血病、淋巴瘤或肉瘤。

在某些实施方案中，所述癌症是子宫内膜癌、头颈癌或肉瘤。

在某些实施方案中，所述癌症是子宫内膜癌。在某些实施方案中，所述癌症是头颈癌。在某些实施方案中，所述癌症是肉瘤。

在某些实施方案中，所述肉瘤是软组织肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、尤因肉瘤、血管内皮瘤、血管肉瘤、纤维肉瘤、肌纤维肉瘤、脊索瘤、成釉细胞瘤、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、恶性周围神经鞘瘤、横纹肌肉瘤、滑膜肉瘤或恶性孤立性纤维肿瘤。

在某些实施方案中，所述肉瘤是软组织肉瘤。在某些实施方案中，在未另行规定的情况下，所述软组织肉瘤是脂肪肉瘤、非典型脂肪瘤样肿瘤、隆凸性皮肤纤维肉瘤、恶性孤立性纤维肿瘤、炎症性肌纤维母细胞瘤、低等级肌成纤维细胞性肉瘤、纤维肉瘤、粘液纤维肉瘤、低等级纤维粘液样肉瘤、软组织的巨细胞瘤、平滑肌肉瘤、恶性血管球肿瘤、横纹肌肉瘤、血管内皮瘤、软组织的血管肉瘤、骨骼外骨肉瘤、胃肠道间质瘤、恶性胃肠道间质瘤(GIST)、恶性周围神经鞘肿瘤、恶性Triton肿瘤、恶性颗粒细胞肿瘤、恶性骨化性纤维粘液样肿瘤、间质肉瘤、肌上皮癌、恶性磷酸盐尿性间叶肿瘤、滑膜肉瘤、上皮样肉瘤、腺泡状软组织肉瘤、软组织的透明细胞肉瘤、骨外粘液样软骨肉瘤、骨外尤因肉瘤、促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤、肾外横纹肌样瘤、血管周围上皮样细胞肿瘤、内膜肉瘤、未分化的梭形细胞肉瘤、未分化的多形肉瘤、未分化的圆细胞肉瘤、未分化的上皮样肉瘤或未分化的肉瘤。

在某些方面，本公开内容提供了一种在有此需要的受试者中治疗或预防癌症的方法，所述方法包括给所述受试者施用治疗有效量的式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐或本公开内容的药物组合物。

在某些方面，本公开内容提供了一种在有此需要的受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括给所述受试者施用治疗有效量的式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐或本公开内容的药物组合物。

在某些方面，本公开内容提供了一种在有此需要的受试者中治疗或预防乳腺癌的方法，所述方法包括给所述受试者施用治疗有效量的式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐或本公开内容的药物组合物。

在某些方面，本公开内容提供了一种在有此需要的受试者中治疗乳腺癌的方法，所述方法包括给所述受试者施用治疗有效量的式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐或本公开内容的药物组合物。

在某些方面，本公开内容提供了一种在有此需要的受试者中治疗或预防前列腺癌的方法，所述方法包括给所述受试者施用治疗有效量的式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐或本公开内容的药物组合物。

在某些方面，本公开内容提供了一种在有此需要的受试者中治疗前列腺癌的方法，所述方法包括给所述受试者施用治疗有效量的式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐或本公开内容的药物组合物。

在某些方面，本公开内容提供了一种在有此需要的受试者中治疗或预防脑癌的方法，所述方法包括给所述受试者施用治疗有效量的式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐或本公开内容的药物组合物。

在某些方面，本公开内容提供了一种在有此需要的受试者中治疗脑癌的方法，所述方法包括给所述受试者施用治疗有效量的式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐或本公开内容的药物组合物。

在某些方面，本公开内容提供了式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗。

在某些方面，本公开内容提供了式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于调节PI3K(例如，PI3Kα)活性(例如，在体外或在体内)。

在某些方面，本公开内容提供了式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防本文中公开的疾病或障碍。

在某些方面，本公开内容提供了式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗本文中公开的疾病或障碍。

在某些方面，本公开内容提供了式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防癌症。

在某些方面，本公开内容提供了式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗癌症。

在某些方面，本公开内容提供了式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防乳腺癌。

在某些方面，本公开内容提供了式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗乳腺癌。

在某些方面，本公开内容提供了式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防前列腺癌。

在某些方面，本公开内容提供了式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗前列腺癌。

在某些方面，本公开内容提供了式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防脑癌。

在某些方面，本公开内容提供了式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗脑癌。

在某些方面，本公开内容提供了式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于调节PI3K(例如，PI3Kα)活性(例如，在体外或在体内)。

在某些方面，本公开内容提供了式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防本文中公开的疾病或障碍。

在某些方面，本公开内容提供了式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗本文中公开的疾病或障碍。

在某些方面，本公开内容提供了式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于在有此需要的受试者中治疗或预防癌症。

在某些方面，本公开内容提供了式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于在有此需要的受试者中治疗癌症。

在某些方面，本公开内容提供了式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于在有此需要的受试者中治疗或预防乳腺癌。

在某些方面，本公开内容提供了式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于在有此需要的受试者中治疗乳腺癌。

在某些方面，本公开内容提供了式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于在有此需要的受试者中治疗或预防前列腺癌。

在某些方面，本公开内容提供了式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于在有此需要的受试者中治疗前列腺癌。

在某些方面，本公开内容提供了式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于在有此需要的受试者中治疗或预防脑癌。

在某些方面，本公开内容提供了式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于在有此需要的受试者中治疗脑癌。

本公开内容提供了作为PI3K活性调节剂起作用的化合物。因此，本公开内容提供了一种在体外或在体内调节PI3K活性的方法，所述方法包括使细胞与治疗有效量的如本文中定义的化合物或其药学上可接受的盐接触。

在某些实施方案中，PI3K调节是PI3K的抑制。

在某些实施方案中，PI3K抑制剂是PI3Kα抑制剂。在某些实施方案中，PI3K抑制剂是PI3KαH1047R突变体抑制剂。

本公开内容的化合物的有效性可以通过工业接受的测定法/疾病模型根据本领域中描述的和在当前一般知识中发现的阐明它们的标准实践进行确定。

本公开内容也提供了一种在需要这种治疗的患者中治疗其中涉及PI3K活性的疾病或障碍的方法，所述方法包括给所述患者施用治疗有效量的如本文中定义的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物。

施用途径

式(I)、(II)或(III)的化合物或包含这些化合物的药物组合物可以通过任何方便的施用途径施用给受试者，无论是全身性地/外周地还是局部地(即，在期望的作用部位)。

施用途径包括、但不限于口服(例如通过摄取)；含服；舌下；透皮(包括，例如，通过贴剂、硬膏剂等)；透粘膜(包括，例如，通过贴剂、硬膏剂等)；鼻内(例如，通过鼻喷雾剂)；眼(例如，通过滴眼剂)；肺(例如，通过吸入或吹入疗法，使用例如经由气雾剂，例如，通过嘴或鼻)；直肠(例如，通过栓剂或灌肠剂)；阴道(例如，通过子宫托)；胃肠外，例如，通过注射，包括皮下、皮内、肌肉内、静脉内、动脉内、心内、鞘内、椎管内、囊内、囊下、眶内、腹膜内、气管内、表皮下、关节内、蛛网膜下和胸骨内；通过贮库或储库的植入，例如，皮下或肌肉内。

实施例

在实施例中合成并测试了示例性的式(I)、(II)和(III)的化合物。应当理解，使用本领域的常规技术(例如，通过将酯皂化成羧酸盐，或通过将酰胺水解以形成相应的羧酸，然后将所述羧酸转化为羧酸盐)，可以将式(I)、(II)和(III)的化合物转化为所述化合物的对应的药学上可接受的盐。

除非另有说明，否则在400MHz或300MHz(根据说明)和在300.3K记录核磁共振(NMR)波谱；以百万分率(ppm)报告化学位移(δ)。使用Bruker或Varian仪器用8、16或32次扫描记录波谱。

使用Agilent 1200或Shimadzu LC-20AD&MS2020仪器使用C-18柱诸如Luna-C182.0x30 mm或Xbridge Shield RPC182.1x50 mm记录LC-MS色谱图和波谱。注射体积为0.7-8.0μl，且流速通常为0.8或1.2ml/min。检测方法为二极管阵列(DAD)或蒸发光散射(ELSD)以及正离子电喷雾电离。MS范围为100-1000Da。溶剂为水和乙腈的梯度，二者都含有改性剂(通常0.01-0.04％)诸如三氟乙酸或碳酸铵。

缩写:

AcOH/HOAc 乙酸

ADP 二磷酸腺苷

ATP 三磷酸腺苷

CDCl₃ 氯仿-d

DCM 二氯甲烷

DIEA N,N-二异丙基乙胺

DMF N,N-二甲基甲酰胺

DMSO 二甲基亚砜

DMSO-d₆ 六氘二甲基亚砜

eq. 当量

EtI 乙基碘

EtOAc 乙酸乙酯

h 小时

HEPES 4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸

¹H NMR 质子核磁共振波谱法

LC-MS 液相色谱-质谱法

MeOH 甲醇

min 分钟

NaHMDS 双(三甲基甲硅烷基)氨基钠

PIP2 磷脂酰肌醇4,5-二磷酸

PPh₃ 三苯基膦

ppm 百万分率

rt 室温

TFA 三氟乙酸

THF 四氢呋喃

Ti(i-PrO)₄ 异丙醇钛(IV)

中间体1:丙酸(2-溴-4-甲基-苯基)酯

在0℃向2-溴-4-甲基-苯酚(10.0g,53.5mmol)和吡啶(6.34g,80.2mmol)在DCM(100mL)中的混合物中加入丙酰氯(5.44g,58.8mmol)，并在25℃搅拌16h。然后将混合物用水(100mL)稀释，用HCl(2M)调至pH＝5，并用DCM(100mLx 2)萃取。将合并的萃取物用盐水(150mL x2)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩以产生为油的产物(13g，粗制物)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.17(t,J＝7.6Hz,3H),2.30(s,3H),2.62(q,J＝7.6Hz,2H),7.11-7.18(m,1H),7.19-7.26(m,1H),7.50-7.55(m,1H)。

中间体2:1-(3-溴-2-羟基-5-甲基-苯基)丙烷-1-酮

将丙酸(2-溴-4-甲基-苯基)酯(12.5g,51.4mmol)和AlCl₃(24.0g,180mmol)的混合物在140℃搅拌1h。当冷却至室温时，将混合物用水(80mL)逐滴淬灭并搅拌30min。然后将混合物用EtOAc(100mLx 3)萃取。将合并的萃取物用盐水(200mL x 2)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液浓缩并与石油醚(20mL)一起研磨以产生为固体的产物(9.82g,79％)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.10(t,J＝7.2Hz,3H),2.28(s,3H),3.15(q,J＝7.2Hz,2H),7.66-7.73(m,1H),7.77-7.83(m,1H),12.66(s,1H)。

中间体3:1-(3-溴-2-羟基-5-甲基-苯基)乙酮

将1-(2-羟基-5-甲基-苯基)乙酮在乙酸中的混合物(80mL)用乙酸钠(6.56g,79.91mmol)处理。将反应冷却至0℃并用溴(12.77g,79.91mmol)逐滴处理。加入结束以后，将反应在室温搅拌20h。将反应倒入400mL冰水中并将悬浮液过滤以产生为黄色固体的产物(13g,85％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 2.33(s,3H),2.65(s,3H),7.50(s,1H),7.60(s,1H),12.64(s,1H)。

中间体4:1-苯基环丙烷甲酸甲酯

将1-苯基环丙烷甲酸(5.3g,33mmol)溶解在50mL甲醇中并用乙酰氯逐份处理。加入结束以后，使反应在室温搅拌18h。将反应浓缩并将残余物用水和乙酸乙酯稀释。加入饱和碳酸氢钠水溶液以中和残余物并分离各层。将水层用100mL乙酸乙酯重萃取3次。将有机层合并，经MgSO₄干燥，过滤，并浓缩以产生为澄清液体的产物(4.5g,66％)。MS ES+m/z 177[M+H]⁺。

中间体5:茚满-2-甲酸甲酯

将茚满-2-甲酸(3g,18.50mmol)在30mL甲醇中的混合物用硫酸(0.18g,1.85mmol)处理并在60℃搅拌12小时。将反应浓缩，将残余物溶解在100mL二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，收集，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩以产生产物(3.15g,17.88mmol)，将其不经纯化地使用。MS ES+m/z 177[M+H]⁺。

中间体45:茚满-2-碳酰氯

将茚满-2-甲酸(6.0g,37.0mmol)在60mL二氯甲烷中的混合物用DMF(0.27g,0.28mL,3.70mmol)处理并冷却至0℃。当冷却时，将反应用草酰氯(7.04g,55.49mmol)处理，然后在25℃搅拌2小时。将得到的黄色溶液浓缩并不经纯化用于下一个合成步骤。

中间体6:4,4-二氟环己烷甲酸(2-溴-4-甲基-6-丙酰基-苯基)酯

将1-(3-溴-2-羟基-5-甲基-苯基)丙烷-1-酮(5.0g,20.57mmol)溶解在50mL二氯甲烷中并冷却至0℃。将溶液用三乙胺(10.41g,102.84mmol)、4-二甲基氨基吡啶(3.77g,30.85mmol)和二氟环己烷碳酰氯(7.50g,41.02mmol)处理，然后在氮气下在15℃搅拌16h。将黄色悬浮液用50mL水稀释，用1M氯化氢水溶液将pH调至3，并用50mL二氯甲烷萃取。将有机层用50mL饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，收集，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用0％至10％乙酸乙酯/石油醚洗脱，以产生为黄色油的化合物(7.85g,98％)。

以与关于中间体6所述类似的方式制备下面表1中的化合物。

表1:

中间体7:1-(3-溴-2-羟基-5-甲基-苯基)-3-环己基-丙烷-1,3-二酮

将1-(3-溴-2-羟基-5-甲基-苯基)乙酮(1g,4.37mmol)在10mL的THF中的混合物在冰浴中冷却至0℃。当冷却时，将反应用二异丙基氨基锂(2M,1.40g,13.10mmol)处理并在0℃搅拌。30min以后，将反应用环己烷甲酸甲酯(1.24g,8.73mmol)在5mL的THF中的溶液处理。加入结束以后，将反应在室温搅拌16h。将得到的黄色溶液用饱和氯化铵水溶液(20mL)稀释并用20mL乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用0％至5％乙酸乙酯/石油醚洗脱以产生为黄色油的产物(0.70g,48％)。MS ES+m/z 339[M+H]⁺。

中间体8:1-(3-溴-2-羟基-5-甲基-苯基)-3-(4,4-二甲基环己基)丙烷-1,3-二酮

将1-(3-溴-2-羟基-5-甲基-苯基)乙酮(0.50g,2.18mmol)和4,4-二甲基环己烷甲酸甲酯(0.45g,2.62mmol)在20mL的THF中的溶液冷却至0℃，并用氢化钠(0.26g,60％,6.55mmol)逐份处理。加入结束以后，使反应在室温搅拌32h。将反应用20mL水小心地淬灭并用20mL二氯甲烷萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，收集，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用0％至17％乙酸乙酯/石油醚洗脱以产生为黄色固体的产物(0.50g,62％)。MS ES+m/z 369[M+H]⁺。

以与关于中间体8所述类似的方式制备下面表2中的化合物。

表2:

中间体13:8-溴-2-(4,4-二氟环己基)-3,6-二甲基-色烯-4-酮

将4,4-二氟环己烷甲酸(2-溴-4-甲基-6-丙酰基-苯基)酯(4.0g,10.28mmol)溶解在40mL的2-甲基四氢呋喃中并冷却至0℃。当冷却时，将反应用氢化钠(1.23g,60重量％,30.83mmol)处理，然后从冷却浴中取出并在80℃搅拌1h。将反应用80mL饱和氯化铵水溶液淬灭并用80mL乙酸乙酯萃取3次。将有机层合并，用100mL盐水洗涤，收集，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩产生产物(4g粗制物)而不经纯化。MS ES+m/z 373[M+H]⁺。

中间体14:8-溴-2-环己基-6-甲基-色烯-4-酮

将1-(3-溴-2-羟基-5-甲基-苯基)-3-环己基-丙烷-1,3-二酮(0.50g,1.47mmol)在乙酸(5mL)中的混合物用硫酸(1mL)处理并在100℃搅拌1h。将反应冷却至室温，倒入20mL冰水中，并用20mL乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用0％至5％乙酸乙酯/石油醚洗脱以产生为浅黄色固体的产物(0.24g,51％)，将其不经波谱分析用于下一个合成步骤。

以与关于中间体14所述类似的方式制备下面表3中的化合物。

表3:

中间体20:8-乙酰基-2-环己基-6-甲基-色烯-4-酮

将8-溴-2-环己基-6-甲基-色烯-4-酮(0.34mg,1.06mmol)在1,4-二氧杂环己烷(8mL)中的混合物在氮气气氛下用三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(1.14g,3.16mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.074g,0.011mmol)处理，并将反应在95℃搅拌16h。将得到的黑色悬浮液用4mL氯化氢水溶液(2M)处理并在25℃搅拌1h。然后将反应用20mL饱和氟化钾水溶液和20mL乙酸乙酯稀释，过滤，并将固体用20mL乙酸乙酯洗涤。将滤液层分离，并将水层用20mL乙酸乙酯再萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)、盐水(30mL)洗涤，收集，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用0％至25％乙酸乙酯/石油醚洗脱以产生为白色固体的产物(0.24g,80％)。MS ES+m/z285[M+H]⁺。

以与关于中间体20所述类似的方式制备下面表4中的化合物。

表4:

中间体27:2-环己基-8-(1-羟基乙基)-6-甲基-色烯-4-酮

将8-乙酰基-2-环己基-6-甲基-色烯-4-酮(0.24g,0.84mmol)在二氯甲烷(4mL)和甲醇(2mL)中的溶液用硼氢化钠(0.035g,0.93mmol)处理，并使反应在室温搅拌1h。将反应用15mL水淬灭，然后用20mL二氯甲烷萃取2次。将合并的有机层用30mL盐水洗涤，收集，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩以产生为白色固体的产物(0.24g,99％)。MS ES+m/z 287[M+H]⁺。

以与关于中间体27所述类似的方式制备下面表5中的化合物。

表5:

中间体34:8-(1-溴乙基)-2-环己基-6-甲基-色烯-4-酮

将2-环己基-8-(1-羟基乙基)-6-甲基-色烯-4-酮(0.12g,0.42mmol)在5mL二氯甲烷中的混合物冷却至0℃并用三溴化磷(0.34g,1.26mmol)逐滴处理。加入结束以后，使反应在室温搅拌16h。将反应冷却至0℃，用2mL水处理，并用饱和碳酸氢钠水溶液将pH调至8。将混合物用15mL二氯甲烷萃取2次。将合并的有机层用20mL盐水洗涤，收集，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩以产生为绿色固体的产物(0.13g,90％)。MS ES+m/z 351[M+H]⁺。

以与关于中间体34所述类似的方式制备下面表6中的化合物。

表6:

中间体41:2-[1-(2-环己基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸甲酯

将8-(1-溴乙基)-2-环己基-色烯-4-酮(0.10g,0.30mmol)和2-氨基苯甲酸甲酯(0.09g,0.60mmol)在2mL的DMF中的混合物在80℃搅拌16h。与相同量的第二反应物合并并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用0％至22％乙酸乙酯/石油醚洗脱以产生为黄色油的产物(0.25g,82％)。MS ES+m/z 406[M+H]⁺。

中间体42:2-[1-[2-(4,4-二氟环己基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸叔丁酯

将8-(1-溴乙基)-2-(4,4-二氟环己基)-6-甲基-色烯-4-酮(0.10g,0.26mmol)溶解在3mL的DMF中并用2-氨基苯甲酸叔丁酯(0.075g,0.39mmol)处理并在80℃搅拌16h。将混合物用10mL冰水稀释并过滤以产生灰色固体。将固体溶解在乙酸乙酯中，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩以产生为灰色固体的产物(0.10g,77％)。MS ES+m/z498[M+H]⁺。

以与关于中间体42所述类似的方式制备下面表7中的化合物。

表7:

实施例1:2-[1-(2-环己基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸

将2-[1-(2-环己基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸甲酯(0.20g,0.48mmol)在3mL甲醇和0.5mL水中的混合物用氢氧化钠(0.08g,1.93mmol)处理并在45℃搅拌16h。将反应浓缩并通过制备型HPLC使用乙腈和水(含有0.05％氢氧化氨)纯化以产生为白色固体的产物(0.13g,69％)。MS ES+m/z 392[M+H]⁺。

实施例2:2-[1-[2-(4,4-二氟环己基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸

将2-[1-[2-(4,4-二氟环己基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸叔丁酯(0.10g,0.20mmol)溶解在10mL二氯甲烷中并用三氟乙酸(3.08g,27.01mmol)处理并在20℃搅拌16h。将反应浓缩并将残余物通过反相色谱法(C18-6；30x100 mm；5um)纯化，用52％至82％乙腈/水(含有加入的三氟乙酸)洗脱以产生为白色固体的产物(0.06g,66％)。MS ES⁺m/z 442[M+H]⁺。

以与关于实施例2所述类似的方式制备下面表8中的化合物。

表8:

实施例5:2-[1-(2-环己基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸

将8-(1-溴乙基)-2-环己基-6-甲基-色烯-4-酮(0.12g 0.34mmol)和2-氨基苯甲酸(0.094g,0.69mmol)在1mL的DMF中的混合物在80℃搅拌14h。将得到的棕色悬浮液用1mL的DMF稀释并通过制备型HPLC纯化以产生为白色固体的产物(0.06g,43％)。MS ES+m/z406[M+H]⁺。

以与关于实施例5所述类似的方式制备下面表9中的化合物。

表9:

实施例8和实施例9:2-[1-(2-环己基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸，异构体1和异构体2

将2-[1-(2-环己基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸(0.06g,0.15mmol)使用Phenomenex Gemini-NX C18柱(75x30 mm；3um)通过反相色谱法分离，用41％至81％乙腈/水(含有0.225％TFA)洗脱以产生为白色固体的异构体1(17.2mg,29％)和异构体2(16.7mg,28％)。MS ES+m/z 406[M+H]⁺。

以与关于实施例8和实施例9所述类似的方式制备下面表10中的化合物。

表10:

^a使用Daicel Chiralpak AD-H(250x30 mm；10um)柱分离的化合物，用25％EtOH(含有0.1％NH₄OH)/CO₂洗脱。

^b使用Daicel Chiralcel OJ(250x30 mm；10um)柱分离的化合物，用20％MeOH(含有0.1％NH₄OH)/CO₂洗脱。

^c使用Daicel ChiralpakAS(250x30 mm；10um)柱分离的化合物，用45％EtOH(含有0.1％NH₄OH)/CO₂洗脱。

^d使用(S,S)Whelk-O1(250x30 mm,5um)柱分离的化合物，用40％EtOH(含有0.1％NH₄OH)/CO₂洗脱。

^e使用Daicel ChiralpakAS(250x30 mm；10um)柱分离的化合物，用40％EtOH(含有0.1％NH₄OH)/CO₂洗脱。

^f使用Daicel Chiralcel OD(250x30 mm；10um)柱分离的化合物，用50％MeOH(含有0.1％NH₄OH)/CO₂洗脱。

野生型和H1047R突变型PI3K-α激酶(PIK3CA)活性以及确定抑制剂的IC₅₀值

重组的、催化活性的人全长PIK3KA野生型和H1047R突变型作为N-端6X his标记的p110α(催化亚基)和未标记的p85α(调节亚基)的1:1复合物购自EMD Millipore Sigma(目录号分别为14-602M和14-792M)。PIP2diC8(Avanti Polar Lipids Inc.，目录号850185)或大豆PI(Avanti Polar Lipids Inc.，目录号840044P)用作脂质底物。在即将使用前将PIP2diC8或PI冻干粉末溶解在milliQ水中至1mM浓度。将在DMSO中的10mM储备化合物以1:3连续稀释以产生10点曲线，并使用声学液体处理器系统(Echo 550系列仪器,Labcyte)进行铺板。在开始反应之前，制备10X中间化合物平板(200uM起始化合物浓度和10％DMSO)。典型反应混合物(50uL)包含40mM HEPES缓冲液(pH 7.4)、25mM MgCl₂、0.01％v/v triton-X-100、1％v/v DMSO、20mM NaCl、1-5nM WT或H1047R PI3K蛋白、20uM ATP和50uM PIP2diC8或大豆PI。不含受试化合物的单独1％DMSO缓冲液用作MAX对照(在没有任何抑制剂存在下的完整活性)，并且使用无酶对照来确定背景腺苷5'-二磷酸(ADP)(MIN对照)的水平。首先，将在激酶缓冲液中的野生型(WT)和H1047R突变型蛋白与除ATP之外的所有组分在有或没有化合物的情况下在27℃温育1小时。预温育后，通过添加20uL的50uMATP(20uM终浓度)来启动反应。使反应在27℃进行直至ATP的约10％转化率(2uM ADP)。该时间之后，将5uL反应与5uL补充了10mM MgCl₂的ADP-激酶Glo试剂(ADP-Glo激酶测定试剂盒，Promega目录号V9102)混合以终止反应并在室温消耗剩余的ATP 40分钟。然后，加入10uL激酶检测试剂(ADP-Glo激酶测定试剂盒,Promega目录号V9102)以同时将ADP转化为ATP并允许使用萤光素酶/萤光素反应测量新合成的ATP。在室温30分钟以后，使用光度计(EnVision平板读数器,PerkinElmer)测量产生的光。通过Genedata-Screener工具处理数据。通过计算相对于平板上“MIN”和“MAX”对照的抑制百分比，使用发光单位来确定相对IC₅₀值。使用4参数非线性逻辑方程(四参数逻辑浓度-应答曲线)分析数据：

Y＝底+[(顶-底)/1+(x/IC₅₀)斜率]

其中Y＝％抑制，X＝产生y％抑制的浓度，底＝通过曲线获得的y的最小值，顶＝通过曲线获得的y的最大值，且斜率＝在IC₅₀时曲线的陡度。

％抑制＝[(最大值中位数-x/最大值中位数-最小值中位数)]·100

IC₅₀：将给定应答(配体结合、酶应答)降低50％的化合物浓度。

相对IC₅₀：产生化合物的最大应答的一半的浓度。

对于表A中所示的IC₅₀值，“A”表示IC₅₀<0.5μM；“B”表示IC₅₀在0.5μM至1.0μM；“C”表示IC₅₀在1μM至5μM；“D”表示IC₅₀在5μM至10μM；“E”表示IC₅₀>10μM。

表A:使用大豆PI脂质底物，PI3K野生型(WT)和H1047R突变型的PI3K-α(PIK3CA)生化IC₅₀

¹PIP2diC8脂质底物

*对于实施例9，IC₅₀ WT/IC₅₀ H1047R＝5.5。

Claims (46)

1.下式的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

R是-H或C₁-C₃烷基；

R₁是下式的基团：

R₂是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，每个任选地被1至3个R₁₀取代基取代，或R₂是下式的基团：

R₃是-H，卤素，-CN，C₁-C₆烷基，C₁-C₆卤代烷基，C₃-C₅环烷基，含有1、2或3个独立地选自N、O或S的环杂原子的3至5个环原子的杂环，或含有1、2或3个独立地选自N、O或S的环杂原子的5个环原子的杂芳基；

R₄、R₅和R₆中的每一个独立地是-H、卤素、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基；

R₇是-CN、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基；

R₈是-H或C₁-C₆烷基；

每个R₉独立地是-H、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷氧基或C₃-C₅环烷基；

每个R₁₀独立地是-H，-CN，卤素，C₁-C₆卤代烷基，C₁-C₆烷氧基，C₁-C₆卤代烷氧基，-SO₂R₁₁，-CONR₁₁R₁₁，-NR₁₁R₁₁，-NR₁₁-CO₂R₁₁，-OH，任选地被取代的C₁-C₆烷基，任选地被取代的C₂-C₆烯基，任选地被取代的C₂-C₆炔基，任选地被取代的C₃-C₅环烷基，任选地被取代的选自吡咯烷、吡咯烷酮、哌啶或吗啉的杂环，任选地被取代的苯基，任选地被取代的1,3-苯并二氧杂环戊烯，任选地被取代的2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯或任选地被取代的选自吡唑、异噁唑、异噻唑、咪唑、噁唑或噻唑的杂芳基；其中所述任选地被取代的C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基或C₂-C₆炔基各自任选地被-CN、-OH、氧杂环丁基或C₁-C₃烷氧基取代；所述任选地被取代的C₃-C₅环烷基、苯基、1,3-苯并二氧杂环戊烯、2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯、杂环或杂芳基各自任选地被1至3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃卤代烷氧基、-SO₂R₁₁、-NR₁₁R₁₁、-OH或-CN；且

每个R₁₁独立地是-H或C₁-C₃烷基。

2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有下式：

3.权利要求1或权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有下式：

4.权利要求1或权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R是-H。

5.权利要求1-4中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R₁是下式的基团：

6.权利要求1-5中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R₁是下式的基团

7.权利要求1-6中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R₉是-H、卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基或C₃-C₅环烷基。

8.权利要求1-7中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R₉是-H、卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基。

9.权利要求1-8中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R₃是-H、-CN、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基。

10.权利要求1-9中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R₃是-H、-CN、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基。

11.权利要求1-10中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R₃是-H、-CN或C₁-C₃烷基。

12.权利要求1-10中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R₃是-H、甲基或三氟甲基。

13.权利要求1-12中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R₃是-H或甲基。

14.权利要求1、2或4-13中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R₄是-H或卤素。

15.权利要求1、2或4-14中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R₄是-H。

16.权利要求1-15中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R₅是-H、卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基。

17.权利要求1-16中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R₆是-H或卤素。

18.权利要求1-17中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R₇是-CN、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基。

19.权利要求1-18中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R₇是-CN、甲基或三氟甲基。

20.权利要求1-19中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R₇是甲基。

21.权利要求1或4-20中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R₈是H。

22.权利要求1-21中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R₂是

其中每个R₁₀独立地是-H、卤素、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基。

23.权利要求22所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R₁₀独立地是-H、卤素或C₁-C₃烷基。

24.权利要求23所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R₁₀独立地是-H、氟或甲基。

25.权利要求1所述的化合物，其选自：

或其药学上可接受的盐。

26.权利要求1所述的化合物，其选自：

或其药学上可接受的盐。

27.药物组合物，其包含权利要求1-26中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。

28.治疗与磷酸肌醇3-激酶(PI3K)的调节相关的疾病或障碍的方法，所述方法包括给有此需要的患者施用治疗有效量的权利要求1-26中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求27所述的药物组合物。

29.权利要求28所述的方法，其中所述PI3K是PI3Kα。

30.权利要求28或权利要求29所述的方法，其中与疾病或障碍相关的PI3K具有H1047R突变。

31.权利要求28-30中的任一项所述的方法，其中所述疾病或障碍是癌症。

32.权利要求31所述的方法，其中所述癌症是子宫内膜癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤、结肠直肠癌、肺癌、卵巢癌、皮肤癌、头颈癌、乳腺癌、脑癌或前列腺癌。

33.权利要求28-30中的任一项所述的方法，其中所述疾病或障碍是CLOVES综合征(先天性脂肪瘤过度生长、血管畸形、表皮痣、脊柱侧凸/骨骼和脊柱综合征)或PIK3CA有关的过度生长综合征(PROS)。

34.抑制磷酸肌醇3-激酶(PI3K)的方法，所述方法包括给有此需要的患者施用治疗有效量的权利要求1-26中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求27所述的药物组合物。

35.治疗癌症或障碍的方法，所述方法包括给有此需要的患者施用治疗有效量的权利要求1-26中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求27所述的药物组合物。

36.权利要求35所述的方法，其中所述癌症是子宫内膜癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤、结肠直肠癌、肺癌、卵巢癌、皮肤癌、头颈癌、乳腺癌、脑癌或前列腺癌。

37.权利要求35所述的方法，其中所述障碍是CLOVES综合征(先天性脂肪瘤过度生长、血管畸形、表皮痣、脊柱侧凸/骨骼和脊柱综合征)或PIK3CA有关的过度生长综合征(PROS)。

38.权利要求1-26中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求27所述的药物组合物，其用于治疗。

39.权利要求1-26中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求27所述的药物组合物，其用于治疗与调节PI3K相关的疾病或障碍。

40.用于权利要求39所述的用途的化合物或组合物，其中所述与调节PI3K相关的疾病是癌症。

41.用于权利要求40所述的用途的化合物或组合物，其中所述癌症是子宫内膜癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤、结肠直肠癌、肺癌、卵巢癌、皮肤癌、头颈癌、乳腺癌、脑癌或前列腺癌。

42.用于权利要求39所述的用途的化合物或组合物，其中所述障碍是CLOVES综合征(先天性脂肪瘤过度生长、血管畸形、表皮痣、脊柱侧凸/骨骼和脊柱综合征)或PIK3CA有关的过度生长综合征(PROS)。

43.权利要求1-26中的任一项所述的化合物或权利要求27所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗与调节PI3K相关的疾病。

44.权利要求43所述的用途，其中所述与调节PI3K相关的疾病是癌症。

45.权利要求44所述的用途，其中所述癌症是子宫内膜癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤、结肠直肠癌、肺癌、卵巢癌、皮肤癌、头颈癌、乳腺癌、脑癌或前列腺癌。

46.权利要求43所述的用途，其中所述疾病是CLOVES综合征(先天性脂肪瘤过度生长、血管畸形、表皮痣、脊柱侧凸/骨骼和脊柱综合征)或PIK3CA有关的过度生长综合征(PROS)。