CN117693506A

CN117693506A - 用于治疗疾病的磷酸肌醇3-激酶(pi3k)的变构色酮抑制剂

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Publication number: CN117693506A
Application number: CN202280047368.6A
Authority: CN
Inventors: E·D·安德尔松; S·D·阿罗诺; N·A·博伊尔斯; 陈小红; S·达瓦迪; E·R·希基; T·C·艾温; E·A·凯西基; J·L·奈特; G·R·科拉科夫斯基; M·库玛尔; K·F·龙; C·G·迈内; A·皮卡多; G·M·波托施尼格; 王化愚; M·B·韦尔奇; T·威查雅; N·E·赖特
Original assignee: Petra Pharmaceutical Co
Current assignee: Petra Pharmaceutical Co
Priority date: 2021-05-03
Filing date: 2022-05-02
Publication date: 2024-03-12

Abstract

本公开内容涉及作为磷酸肌醇3‑激酶(PI3K)的变构色酮抑制剂的、可用于治疗与PI3K调节相关的疾病或障碍的式(I)的化合物，式(I)或其药学上可接受的盐，其中R、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇和R₈如本文中定义。本公开内容还涉及制备和使用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法。

Description

用于治疗疾病的磷酸肌醇3-激酶(PI3K)的变构色酮抑制剂

领域

本发明涉及可用于治疗与PI3K调节相关的疾病或障碍的磷酸肌醇3-激酶(PI3K)的变构色酮(chromenone)抑制剂。本发明涉及抑制PI3K的化合物和组合物，治疗与PI3K相关的疾病或障碍(例如，CLOVES综合征(先天性脂肪瘤过度生长、血管畸形、表皮痣、脊柱侧弯/骨骼和脊髓综合征)、PIK3CA相关过度生长综合征(PROS)、乳腺癌、脑癌、前列腺癌、子宫内膜癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤、结肠直肠癌、肺癌、卵巢癌、皮肤癌或头颈癌)的方法(或用途)，以及与一种或多种另外的癌症疗法联合使用PI3K抑制剂的应用或应用方法。

背景

通过刺激或抑制细胞内事件的外部信号可以调节细胞的活性。向细胞内和在细胞内传送刺激性或抑制性信号以引起细胞内应答的过程被称作信号转导。在过去数十年中，已经阐明和发现信号转导事件的级联在多种生物应答中起核心作用。已经发现信号转导途径的各种组分中的缺陷是造成大量疾病的原因，所述疾病包括癌症的众多形式、炎症性障碍、代谢障碍、血管和神经元疾病(Gaestel等人，Current Medicinal Chemistry(2007)14:2214-2234)。

激酶代表一类重要的信号传递分子。激酶通常可以分类为蛋白激酶、脂质激酶和表现出双重特异性的某些激酶。蛋白激酶是将其它蛋白磷酸化和/或它们自身磷酸化(即自磷酸化)的酶。蛋白激酶通常可以基于它们的底物利用分成三大类：主要将酪氨酸残基上的底物(例如，erb2、PDGF受体、EGF受体、VEGF受体、src、abl)磷酸化的酪氨酸激酶，主要将丝氨酸和/或苏氨酸残基上的底物(例如，mTorC1、mTorC2、ATM、ATR、DNA-PK、Akt)磷酸化的丝氨酸/苏氨酸激酶，和将酪氨酸、丝氨酸和/或苏氨酸残基上的底物磷酸化的双特异性激酶。

脂质激酶是催化细胞内的脂质磷酸化的酶。这些酶和所得的磷酸化脂质和脂质衍生的生物学上有活性的有机分子在许多不同的生理过程(包括细胞增殖、迁移、粘附和分化)中发挥作用。一组特定的脂质激酶包含膜脂质激酶，即催化被包含在细胞膜中或与细胞膜相关的脂质的磷酸化的激酶。这样的酶的例子包括磷酸肌醇激酶(诸如PI3-激酶、PI4-激酶)、二酰甘油激酶和鞘氨醇激酶。

磷酸肌醇3-激酶(PI3K)信号传递途径是人癌症中的最高突变系统之一。PI3K信号传递参与许多其它疾病状态，包括变应性接触性皮炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、炎性肠病、慢性阻塞性肺病、银屑病、多发性硬化、哮喘、与糖尿病并发症相关的障碍和心血管系统的炎症性并发症诸如急性冠状动脉综合征。

PI3K是将磷脂酰肌醇或磷酸肌醇上的3’-OH基团磷酸化的独特且保守的细胞内脂质激酶家族的成员。PI3K家族包含15种具有不同的底物特异性、表达谱和调节模式的激酶(Katso等人,Annu Rev Cell Dev Biol.2001；17:615-75)。I类PI3K(p110α、p110β、p110δ和p110γ)通常被酪氨酸激酶或G-蛋白偶联受体激活以生成PIP3，其接合下游效应物诸如Akt/PDK1途径中的那些、mTOR、Tec家族激酶和Rho家族GTP酶。II和III类PI3K通过PI(3)P和PI(3,4)P₂的合成而在胞内转运中起关键作用。

PI3K亚型已经牵涉进例如多种人癌症和障碍。编码PI3K亚型的基因中的突变或导致PI3K亚型的上调的突变被认为发生在许多人癌症中。编码PI3K亚型的基因中的突变是簇集在螺旋和激酶结构域的几个热点中的点突变。因为PI3K突变的高比率，靶向该途径可提供有价值的治疗机会。

在PI3K信号传递中的基因的遗传改变被认为参与一系列癌症诸如子宫内膜癌、乳腺癌、食管鳞状细胞癌、宫颈鳞状细胞癌、宫颈腺癌、结肠直肠腺癌、膀胱尿路上皮癌、成胶质细胞瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌、食管胃癌、神经鞘肿瘤、头颈鳞状细胞癌、黑素瘤、食管胃腺癌、软组织肉瘤、前列腺癌、纤维板层癌、肝细胞癌、弥漫性胶质瘤、结肠直肠癌、胰腺癌、胆管癌、B-细胞淋巴瘤、间皮瘤、肾上腺皮质癌、肾非透明细胞癌、肾透明细胞癌、生殖细胞癌、胸腺肿瘤、嗜铬细胞瘤、杂类神经上皮肿瘤、甲状腺癌、白血病和包裹性胶质瘤(Goncalves MD,Hopkins BD,Cantley LC.Phosphatidylinositol 3-Kinase,GrowthDisorders,and Cancer.N Engl J Med.2018年11月22日；379(21):2052-2062)。

PI3K的α(alpha)亚型已经牵涉进例如多种人癌症中。血管生成已经被表明选择性地需要PI3K的α亚型来控制内皮细胞迁移(Graupera等人,Nature 2008；453；662-6)。编码PI3Kα的基因中的突变或导致PI3Kα上调的突变被认为发生在许多人癌症中，诸如肺癌、胃癌、子宫内膜癌、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、脑癌、前列腺癌和皮肤癌。编码PI3Kα的基因中的突变是簇集在螺旋和激酶结构域的几个热点中的点突变，诸如E542K、E545K和H1047R。这些突变中的许多已被表明是致癌的功能获得性突变。因为PI3Kα突变的高比率，靶向该途径可提供有价值的治疗机会。虽然其它PI3K亚型诸如PI3Kδ或PI3Kγ主要在造血细胞中表达，但PI3Kα与PI3Kβ一起组成性地表达。

突变的PI3Kα已经牵涉进HR+/HER2-转移性乳腺癌的脑转移中。脑渗透性PI3Kα抑制剂的开发可提供比当前PI3Kα抑制剂改善的治疗益处。(Fitzgerald等人,Associationbetween PIK3CA mutation status and development of brain metastases in HR+/HER2-metastatic breast cancer.Ann Oncol 30:v110,2019(增刊5))。

由于PI3Kα在调节机体葡萄糖稳态中的核心作用，患者中的PI3K抑制经常引起高血糖症和/或高胰岛素血症(Busaidy NL，等人,Management of metabolic effectsassociated with anticancer agents targeting the PI3K-Akt-mTOR pathway.J ClinOncol 2012；30:2919-28)。高水平的循环胰岛素可能对癌细胞具有促有丝分裂和/或抗凋亡作用，从而抵消PI3K抑制剂的抗增殖作用(Blouin M-J，等人,Abstract 4615:thehyperinsulinemia caused by PI3K inhibitors attenuates their antineoplasticefficacy,but can be minimized by co-administration of metformin.Cancer Res2013；73:4615)。

在具有突变的PI3Kα的癌症的情况下，克服在全身性PI3Kα抑制后胰岛素和/或葡萄糖的代偿产生问题的一种方法是开发对突变型PI3Kα比对野生型PI3Kα具有提高的选择性的抑制剂。这将为药物给药创造一个增加的窗口，以选择性地抑制癌细胞中突变型PI3Kα的病理性信号传递，而不影响控制全身代谢的宿主组织中的野生型PI3Kα(Okkenhaug K,Graupera M,Vanhaesebroeck B.Targeting PI3K in Cancer:Impact on Tumor Cells,Their Protective Stroma,Angiogenesis,and Immunotherapy.Cancer Discov.2016年10月；6(10):1090-1105)，从而限制毒性并允许更高剂量和更完全地抑制药物靶标(AriellaB.Hanker，等人,Challenges for the clinical development of PI3K inhibitors:Strategies to improve their impact in solid tumors.Cancer Discov.2019年4月；9(4):482-491)。

目前，PI3Kα抑制剂对野生型和突变型PI3Kα几乎等效。由于PI3Kα突变位置远离活性位点，突变体选择性抑制剂一直难以发现。因此，靶向在已知突变(例如，H1047R)附近的第二个外周结合口袋的抑制剂可以提供选择性抑制PI3Kα的途径。因此，靶向PI3Kα的突变外周结合口袋为药物开发提供有价值的治疗靶标。

因此，激酶，例如脂质激酶诸如PI3K，是药物开发的主要靶标。本发明提供了一类新的激酶抑制剂。

概述

在一个方面，本发明涉及式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

R是-H或C₁-C₃烷基；

R₁是下式的基团：

R₂是下式的基团：

R₃是-H、卤素、-CN、-N(H)(C₁-C₃烷基)、-N(C₁-C₃烷基)₂、-N(H)(CH₂CH₂CO₂H)、-C(O)C₁-C₃烷基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆羟基烷基、C₃-C₅环烷基、任选地被取代的具有3至5个环原子的杂环(含有1、2或3个独立地选自N、O或S的环杂原子)或任选地被取代的具有5或6个环原子的杂芳基(含有1、2或3个独立地选自N、O或S的环杂原子)；其中所述任选地被取代的杂环或杂芳基各自任选地被一至三个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基；

R₄、R₅和R₆中的每一个独立地是-H、卤素、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基；

R₇是-CN、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基；

R₈是-H或C₁-C₆烷基；

每个R₉独立地是-H、卤素、-CN、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷氧基或C₃-C₅环烷基；

每个R₁₀独立地是-H、-CN、卤素、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤代烷氧基、-SO₂R₁₁、-C(O)OC₁-C₃烷基、-CONR₁₁R₁₁、-NR₁₁R₁₁、-NR₁₁-CO₂R₁₁、-OH、任选地被取代的C₁-C₆烷基、任选地被取代的C₂-C₆烯基、任选地被取代的C₂-C₆炔基、任选地被取代的C₃-C₅环烷基、任选地被取代的选自吡咯烷、吡咯烷酮、哌啶或吗啉的杂环、任选地被取代的苯基、任选地被取代的1,3-苯并二氧杂环戊烯、任选地被取代的2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯、或任选地被取代的选自吡唑、异噁唑、异噻唑、咪唑、噁唑或噻唑的杂芳基；其中所述任选地被取代的C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基或C₂-C₆炔基各自任选地被-CN、-OH、氧杂环丁基、C₁-C₃烷氧基或-CONR₁₁R₁₁取代；所述任选地被取代的C₃-C₅环烷基、苯基、1,3-苯并二氧杂环戊烯、2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯、杂环或杂芳基各自任选地被一至三个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃卤代烷氧基、-SO₂R₁₁、-NR₁₁R₁₁、-OH或-CN；且

每个R₁₁独立地是-H或C₁-C₃烷基。

在另一个方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的稀释剂或载体。

在另一个方面，本发明提供了一种调节PI3K(例如，PI3Kα)活性(例如，在体外或在体内)的方法，包括使细胞与治疗有效量的式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐接触。

在某些方面，本发明提供了一种在有此需要的对象中治疗或预防本文中公开的疾病或障碍的方法，包括给所述对象施用治疗有效量的式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐。

在某些方面，本发明提供了一种在有此需要的对象中治疗或预防本文中公开的疾病或障碍的方法，包括给所述对象施用治疗有效量的式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。

在某些方面，本发明提供了一种在有此需要的对象中治疗本文中公开的疾病或障碍的方法，包括给所述对象施用治疗有效量的式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐。

在某些方面，本发明提供了一种在有此需要的对象中治疗本文中公开的疾病或障碍的方法，包括给所述对象施用治疗有效量的式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。

在另一个方面，本发明提供了用于疗法中的式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐。

在另一个方面，本发明提供了用于调节PI3K(例如，PI3Kα)活性(例如，在体外或在体内)的式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐。

在另一个方面，本发明提供了用于相对于野生型PI3Kα选择性抑制突变的PI3Kα的式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐。

在另一个方面，本发明提供了用于治疗或预防本文中公开的疾病或障碍的式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐。

在另一个方面，本发明提供了用于治疗本文中公开的疾病或障碍的式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐。

在另一个方面，本发明提供了式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于调节PI3K(例如，PI3Kα)活性(例如，在体外或在体内)。

在另一个方面，本发明提供了式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防本文中公开的疾病或障碍。

在另一个方面，本发明提供了式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗本文中公开的疾病或障碍。

在另一个方面，本发明提供了一种制备式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐的方法。

在另一个方面，本发明提供了一种制备化合物的方法，包括本文描述的一个或多个步骤。

在另一个方面，本发明提供了通过本文描述的制备化合物的方法(例如，包含在方案中描述的一个或多个步骤的方法)可得到或所得到的化合物。

在另一个方面，本发明提供了适合用在本文描述的制备化合物的方法中的如本文描述的中间体(例如，所述中间体选自在实施例中描述的中间体)。

本发明的其它特征和优点将从下面的详细描述和权利要求中显而易见。

详细描述

本发明提供了通过给有此需要的患者施用治疗有效量的本发明的PI3K抑制剂来治疗、预防或改善PI3K在其中起作用的疾病或障碍的方法(或在治疗、预防或改善疾病或障碍中的用途)。本发明的方法(或用途)可以用于治疗多种PI3K依赖性的疾病和障碍。

在某些实施方案中，所述疾病或障碍是癌症(例如，乳腺癌、脑癌、前列腺癌、子宫内膜癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤、结肠直肠癌、肺癌、卵巢癌、皮肤癌或头颈癌)。在某些实施方案中，所述与PI3K相关的疾病或障碍包括但不限于CLOVES综合征(先天性脂肪瘤过度生长、血管畸形、表皮痣、脊柱侧弯/骨骼和脊髓综合征)、PIK3CA相关过度生长综合征(PROS)、子宫内膜癌、乳腺癌、食管鳞状细胞癌、宫颈鳞状细胞癌、宫颈腺癌、结肠直肠腺癌、膀胱尿路上皮癌、成胶质细胞瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌、食管胃癌、神经鞘肿瘤、头颈鳞状细胞癌、黑素瘤、食管胃腺癌、软组织肉瘤、前列腺癌、纤维板层癌、肝细胞癌、弥漫性胶质瘤、结肠直肠癌、胰腺癌、胆管癌、B-细胞淋巴瘤、间皮瘤、肾上腺皮质癌、肾非透明细胞癌、肾透明细胞癌、生殖细胞癌、胸腺肿瘤、嗜铬细胞瘤、杂类神经上皮肿瘤、甲状腺癌、白血病和包裹性胶质瘤。

在以下所附描述中阐述本发明的细节。尽管与本文描述的那些类似或等同的方法和材料可以用于本公开内容的实践或试验，但是现在描述示例性的方法和材料。本发明的其它特征、目的和优点将从所述描述和权利要求书显而易见。在说明书和所附权利要求书中，除非上下文另外清楚地指明，否则单数形式也包括复数形式。除非另外定义，否则在本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。在本说明书中引用的所有专利和出版物通过引用整体并入本文。

定义

冠词“一个(种)”表示该冠词的语法对象中的一个(种)或超过一个(种)(即，至少一个(种))。作为例子，“一个(种)要素”是指一个(种)要素或超过一个(种)要素。

术语“和/或”是指“和”或“或”，除非另外指出。

术语“施用”表示给对象直接施用公开的化合物、或公开的化合物的药学上可接受的盐、或组合物。

术语“烯基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链不饱和烃。“烯基”基团在链中含有至少一个双键。烯基基团的双键可以与另一个不饱和基团非共轭或共轭。烯基基团的例子包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、戊烯基或己烯基。

术语“烷氧基”表示在链中含有末端“O”的、含有1-12个碳原子的直链或支链饱和烃，即，-O(烷基)。烷氧基基团的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基或戊氧基。

术语“烷基”表示含有1-12个碳原子、优选1-6个碳原子的直链或支链饱和烃。(C₁-C₆)烷基基团的例子包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基和异己基。

术语“炔基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链不饱和烃。“炔基”基团在链中含有至少一个三键。炔基基团的例子包括乙炔基、炔丙基、正丁炔基、异丁炔基、戊炔基或己炔基。

术语“芳族”是指在共轭系统中具有4n+2个电子的平面环。本文中使用的“共轭系统”是指具有离域电子的连接p-轨道的系统，并且该系统可以包括孤电子对。

除非另外特别定义，否则术语“芳基”表示具有1-3个芳族环的环状芳族烃基，包括单环或二环基团诸如苯基、联苯基或萘基。在含有两个芳族环(二环，等)的情况下，芳基的芳族环可以在单个点处接合(例如，联苯基)，或稠合(例如，萘基)。此外，当含有两个稠合环时，本文定义的芳基基团可以具有一个或多个与完全不饱和芳族环稠合的饱和或部分不饱和环。这些芳基基团的示例性环系统包括但不限于苯基、联苯基、萘基、蒽基、非那烯基(phenalenyl)、菲基、茚满基、茚基、四氢萘基和四氢苯并轮烯基。

术语“载体”涵盖载体、赋形剂和稀释剂，并且是指参与将药学试剂从对象身体的一个器官或部分携带或运输到身体的另一个器官或部分的材料、组合物或媒介物，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。

术语“氰基”是指具有通过三键连接到氮原子上的碳原子的取代基，即，C≡N。

术语“环烷基”是指含有3-18个碳原子、优选3-10个碳原子的单环或多环饱和碳环。环烷基基团的例子包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚烷基、环辛烷基、降冰片基、降冰片烯基(norborenyl)、二环[2.2.2]辛烷基或二环[2.2.2]辛烯基。

除非另外指出，否则术语“障碍”是指术语疾病、病症或病，并且与术语疾病、病症或病互换使用。

术语“卤代烷氧基”表示被一个或多个卤素取代的如本文中定义的烷氧基基团。卤代烷氧基基团的例子包括但不限于三氟甲氧基、二氟甲氧基、五氟乙氧基和三氯甲氧基。

术语“卤代烷基”表示被一个或多个卤素取代的如本文中定义的烷基基团。卤代烷基基团的例子包括但不限于三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基和三氯甲基。

术语“卤素”或“卤代”表示氟、氯、溴或碘。

除非另外特别定义，否则术语“杂芳基”是指具有5-24个环原子、优选5-10个环原子的单价单环或多环芳族基团，其含有一个或多个选自N、O、S、P或B的环杂原子，优选1、2、3或4个选自N、O或S的环杂原子，其余环原子是C。多环芳族基团包括两个或更多个稠合环且可以进一步包括两个或更多个螺-稠合环，例如，二环、三环、四环等。除非另外特别定义，否则“稠合”是指共享两个环原子的两个环。除非另外特别定义，否则“螺-稠合”是指共享一个环原子的两个环。如本文中定义的杂芳基也意指二环杂芳族基团，其中所述杂原子选自N、O、S、P或B，优选N、O或S。如本文中定义的杂芳基也意指三环杂芳族基团，其含有一个或多个选自N、O、S、P或B的环杂原子，优选N、O或S。如本文中定义的杂芳基也意指四环杂芳族基团，其含有一个或多个选自N、O、S、P或B的环杂原子，优选N、O或S。杂芳族基团的例子包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、吡嗪基、吲哚基、噻吩-2-基、喹啉基、苯并吡喃基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑、吲唑、苯并咪唑基、噻吩并[3,2-b]噻吩、三唑基、三嗪基、咪唑并[1,2-b]吡唑基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲唑基、吡咯并[2,3-c]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、噻吩并[2,3-b]吡啶基、苯并噻唑基、吲哚啉基、吲哚啉酮基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、色满基、硫代色满基、四氢喹啉基、二氢苯并噻嗪基、喹啉基、异喹啉基、1,6-萘啶基、苯并[de]异喹啉基、吡啶并[4,3-b][1,6]萘啶基、噻吩并[2,3-b]吡嗪基、喹唑啉基、四唑并[1,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、异吲哚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,4-b]吡啶基、吡咯并[3,2-b]吡啶基、咪唑并[5,4-b]吡啶基、吡咯并[1,2-a]嘧啶基、四氢吡咯并[1,2-a]嘧啶基、3,4-二氢-2H-1-吡咯并[2,1-b]嘧啶、二苯并[b,d]噻吩、吡啶-2-酮、呋喃并[3,2-c]吡啶基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噻嗪基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、呋喃并[2,3-b]吡啶基、苯并噻吩基、1,5-萘啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、苯并[1,2,3]三唑基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、苯并[c][1,2,5]噻二唑基、苯并[c][1,2,5]噁二唑、1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮、3,4-二氢-2H-吡唑并[1,5-b][1,2]噁嗪基、4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶基、噻唑并[5,4-d]噻唑基、咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑基、噻吩并[2,3-b]吡咯基和3H-吲哚基。此外，当含有两个或更多个稠合环时，本文定义的杂芳基基团可以具有与一个或多个完全不饱和芳族环稠合的一个或多个饱和或部分不饱和环。在含有超过两个稠合环的杂芳基环系统中，饱和或部分不饱和环可以进一步与本文描述的饱和或部分不饱和环稠合。此外，当含有三个或更多个稠合环时，本文定义的杂芳基基团可以具有螺-稠合的一个或多个饱和或部分不饱和环。本文描述的任何饱和或部分不饱和环任选地被一个或多个氧代取代。这些杂芳基的示例性环系统包括，例如，吲哚啉基、吲哚啉酮基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃、色满基、硫代色满基、四氢喹啉基、二氢苯并噻嗪、3,4-二氢-1H-异喹啉基、2,3-二氢苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、羟吲哚基(oxindolyl)、吲哚基、1,6-二氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮基、7,8-二氢-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯嗪基、8H-吡啶并[3,2-b]吡咯嗪基、1,5,6,7-四氢环戊二烯并[b]吡唑并[4,3-e]吡啶基、7,8-二氢-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯嗪基、吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮基、3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮基、苯并[c][1,2]氧杂戊硼烷-1(3H)-醇基(benzo[c][1,2]oxaborol-1(3H)-olyl)、6,6a,7,8-四氢-9H-吡啶并[2,3-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-9-酮基和6a’,7’-二氢-6’H,9’H-螺[环丙烷-1,8’-吡啶并[2,3-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪]-9’-酮基。

术语“杂环基”、“杂环”或“杂环烷基”是指含有3-24个原子、优选3-10个原子的单环或多环环，其包括碳和一个或多个选自N、O、S、P或B的杂原子，优选1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述环不是芳族的。杂环基环的例子包括但不限于氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、吡喃基、噻喃基、四氢吡喃基、dioxalinyl、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基S-氧化物、硫代吗啉基S-二氧化物、哌嗪基、氮杂环庚三烯基、氧杂环庚三烯基、二氮杂环庚三烯基、莨菪烷基、噁唑烷酮基和高莨菪烷基(homotropanyl)。

术语“羟基烷基”表示被羟基基团取代的如本文中定义的烷基基团。

术语“异构体”表示具有相同分子式但其原子的键合性质或顺序或其原子在空间中的排列不同的化合物。其原子在空间中排列不同的异构体被称为“立体异构体”。不是彼此的镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”，且是彼此的不可重叠镜像的立体异构体被称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心(例如其与四个不同基团键合)时，一对对映异构体是可能的。对映异构体可以通过其不对称中心的绝对构型来表征，并且通过Cahn和Prelog的R-和S-测序规则来描述，或通过分子使偏振光的平面旋转的方式描述并且指定为右旋或左旋(即，分别为(+)-异构体或(-)-异构体)。手性化合物可以作为单个对映异构体或作为其混合物存在。含有等比例的对映异构体的混合物被称为“外消旋混合物”。

术语“调节”表示抑制和/或活化PI3K的化合物或底物的生物活性。

“患者”或“对象”是哺乳动物，例如，人、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、马、牛、猪或非人灵长类动物，诸如猴、黑猩猩、狒狒或恒河猴。优选地，所述哺乳动物是人。

当与化合物关联使用时，术语“治疗有效量”表示这样的化合物的量或剂量：其在以单剂量或多剂量施用给患者后，在接受诊断或治疗的患者中提供期望的作用。本领域技术人员通过使用已知技术并通过观察在类似情况下获得的结果可以确定有效量。在确定患者的有效量时，主治医生会考虑许多因素，包括但不限于：患者的物种；它的大小、年龄和一般健康状况；涉及的具体疾病或障碍；疾病或障碍的涉及程度或严重程度；个体患者的应答；施用的特定化合物；施用模式；施用的制品的生物利用度特征；选择的给药方案；伴随药物的使用；和其它有关的情况。

关于对象的术语“治疗”包括抑制、减慢、停止或逆转现有症状或障碍的进展或严重程度。

本发明的化合物

在一个方面，本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中R、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇和R₈如在概述中关于式(I)所定义。

在另一个方面，式(I)的化合物(其中R₈是H)具有式(II)或其药学上可接受的盐：

其中R、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆和R₇如在概述中关于式(I)所定义。

在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐中，

R是-H或C₁-C₃烷基；

R₁是下式的基团：

或

R₂是下式的基团：

R₃是-H、卤素、-CN、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₃-C₅环烷基、具有3至5个环原子的杂环(含有1、2或3个独立地选自N、O或S的环杂原子)或具有5个环原子的杂芳基(含有1、2或3个独立地选自N、O或S的环杂原子)；

R₇是-CN、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基；

R₈是-H或C₁-C₆烷基；

每个R₉独立地是-H、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷氧基或C₃-C₅环烷基；

每个R₁₀独立地是-H、-CN、卤素、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤代烷氧基、-SO₂R₁₁、-CONR₁₁R₁₁、-NR₁₁R₁₁、-NR₁₁-CO₂R₁₁、任选地被取代的C₁-C₆烷基、任选地被取代的C₂-C₆烯基、任选地被取代的C₂-C₆炔基、任选地被取代的C₃-C₅环烷基、任选地被取代的选自吡咯烷、吡咯烷酮、哌啶或吗啉的杂环、任选地被取代的苯基、任选地被取代的1,3-苯并二氧杂环戊烯、任选地被取代的2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯、或任选地被取代的选自吡唑、异噁唑、异噻唑、咪唑、噁唑或噻唑的杂芳基；其中所述任选地被取代的C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基或C₂-C₆炔基各自任选地被-CN、-OH、氧杂环丁基或C₁-C₃烷氧基取代；所述任选地被取代的C₃-C₅环烷基、苯基、1,3-苯并二氧杂环戊烯、2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯、杂环或杂芳基各自任选地被一至三个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃卤代烷氧基、-SO₂R₁₁、-NR₁₁R₁₁、-OH或-CN；且

每个R₁₁独立地是-H或C₁-C₃烷基。

在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐中，

R是-H或C₁-C₃烷基；

R₁是下式的基团：

或/>

R₂是下式的基团：

R₃是-H、-CN、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基；

R₇是-CN、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基；

R₈是-H或C₁-C₆烷基；

每个R₁₀独立地是-H、-CN、卤素、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤代烷氧基、-SO₂R₁₁、-CONR₁₁R₁₁、-NR₁₁R₁₁、-NR₁₁-CO₂R₁₁、任选地被取代的C₁-C₆烷基、任选地被取代的C₃-C₅环烷基、任选地被取代的选自吡咯烷、吡咯烷酮、哌啶或吗啉的杂环、任选地被取代的苯基、或任选地被取代的选自吡唑、异噁唑、异噻唑、咪唑、噁唑或噻唑的杂芳基；其中所述任选地被取代的C₁-C₆烷基任选地被-CN、-OH或C₁-C₃烷氧基取代；所述任选地被取代的C₃-C₅环烷基、苯基、杂环或杂芳基各自任选地被一至三个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃卤代烷氧基、-NR₁₁R₁₁、-OH或-CN；且

每个R₁₁独立地是-H或C₁-C₃烷基。

在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐中，

R是-H或C₁-C₃烷基；

R₁是下式的基团：

或/>

R₂是下式的基团：

R₃是-H、-CN、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基；

R₇是-CN、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基；

R₈是-H或C₁-C₆烷基；

每个R₁₁独立地是-H或C₁-C₃烷基。

在式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐中，R₂是下式的基团：

其中每个R₁₀独立地是-H、-CN、卤素、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤代烷氧基、-SO₂R₁₁、-CONR₁₁R₁₁、-NR₁₁R₁₁、-NR₁₁-CO₂R₁₁、任选地被取代的C₁-C₆烷基、任选地被取代的C₂-C₆烯基、任选地被取代的C₂-C₆炔基、任选地被取代的C₃-C₅环烷基、任选地被取代的选自吡咯烷、吡咯烷酮、哌啶或吗啉的杂环、任选地被取代的苯基、任选地被取代的1,3-苯并二氧杂环戊烯、任选地被取代的2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯、或任选地被取代的选自吡唑、异噁唑、异噻唑、咪唑、噁唑或噻唑的杂芳基；其中所述任选地被取代的C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基或C₂-C₆炔基各自任选地被-CN、-OH、氧杂环丁基或C₁-C₃烷氧基取代；所述任选地被取代的C₃-C₅环烷基、苯基、1,3-苯并二氧杂环戊烯、2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯、杂环或杂芳基各自任选地被一至三个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃卤代烷氧基、-SO₂R₁₁、-NR₁₁R₁₁、-OH或-CN。

其中每个R₁₀独立地是-H、-CN、卤素、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤代烷氧基、-SO₂R₁₁、-CONR₁₁R₁₁、-NR₁₁R₁₁、-NR₁₁-CO₂R₁₁、任选地被取代的C₁-C₆烷基、任选地被取代的C₃-C₅环烷基、任选地被取代的选自吡咯烷、吡咯烷酮、哌啶或吗啉的杂环、任选地被取代的苯基、或任选地被取代的选自吡唑、异噁唑、异噻唑、咪唑、噁唑或噻唑的杂芳基；其中所述任选地被取代的C₁-C₆烷基任选地被-CN、-OH或C₁-C₃烷氧基取代；所述任选地被取代的C₃-C₅环烷基、苯基、杂环或杂芳基各自任选地被一至三个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃卤代烷氧基、-NR₁₁R₁₁、-OH或-CN；且每个R₁₁独立地是-H或C₁-C₃烷基。

在又另一种式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐中，R₂是下式的基团：

优选地，每个R₁₀独立地是-H、-CN、卤素、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤代烷氧基、-SO₂R₁₁、-CONR₁₁R₁₁、-NR₁₁R₁₁、-NR₁₁-CO₂R₁₁、任选地被取代的C₁-C₆烷基、任选地被取代的C₃-C₅环烷基、任选地被取代的选自吡咯烷、吡咯烷酮、哌啶或吗啉的杂环、任选地被取代的苯基、或任选地被取代的选自吡唑、异噁唑、异噻唑、咪唑、噁唑或噻唑的杂芳基；其中所述任选地被取代的C₁-C₆烷基任选地被-CN、-OH或C₁-C₃烷氧基取代；所述任选地被取代的C₃-C₅环烷基、苯基、杂环或杂芳基各自任选地被一至三个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃卤代烷氧基、-NR₁₁R₁₁、-OH或-CN。

在又另一种式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐中，每个R₁₀独立地是-H、-CN、卤素、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷氧基、-SO₂R₁₁、-CONR₁₁R₁₁、任选地被取代的C₁-C₆烷基、任选地被取代的C₃-C₅环烷基、任选地被取代的选自吡咯烷、吡咯烷酮、哌啶或吗啉的杂环、或任选地被取代的选自吡唑、异噁唑、异噻唑、咪唑、噁唑或噻唑的杂芳基；其中所述任选地被取代的C₁-C₆烷基任选地被-CN、-OH或C₁-C₃烷氧基取代；且所述任选地被取代的C₃-C₅环烷基、杂环或杂芳基各自任选地被一至三个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃卤代烷氧基、-NR₁₁R₁₁、-OH或-CN。

在又另一种式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐中，每个R₁₀独立地是-H、-CN、卤素、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷氧基、-SO₂R₁₁、-C(O)OC₁-C₃烷基、-CONR₁₁R₁₁、任选地被-CN或-CONR₁₁R₁₁取代的C₁-C₆烷基(优选地每个R₁₁是C₁-C₃烷基)、任选地被C₁-C₃烷基或-CN取代的C₃环烷基、任选地被取代的选自吡咯烷的杂环、任选地被取代的苯基(优选被-CN取代的任选地被取代的苯基)、或任选地被取代的选自吡唑或噁唑的杂芳基。

在又另一种式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐中，每个R₁₀独立地是-H、-CN、卤素、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷氧基、-SO₂R₁₁、-CONR₁₁R₁₁、任选地被-CN取代的C₁-C₆烷基、任选地被C₁-C₃烷基或-CN取代的C₃环烷基、任选地被取代的选自吡咯烷的杂环、或任选地被取代的选自吡唑或噁唑的杂芳基。

在又另一种式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐中，每个R₁₀独立地是

或/>

/>

或

在又另一种式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐中，R₃是-H、卤素、-CN、-N(H)(CH₂CH₂CO₂H)、-C(O)C₁-C₃烷基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、氧杂环丁烷、异噁唑或吡啶(优选3-吡啶)。在又另一种式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐中，R₃是-H、卤素、-CN、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₃-C₅环烷基、具有3至5个环原子的杂环(含有1、2或3个独立地选自N、O或S的环杂原子)或具有5个环原子的杂芳基(含有1、2或3个独立地选自N、O或S的环杂原子)。在又另一种式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐中，R₃是-H、卤素、-CN、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、氧杂环丁烷或异噁唑。在又另一种式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐中，R₃是-H、-CN、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基。在又另一种式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐中，R₃是-H、-CN、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基(优选地R₃是-H、-CN或C₁-C₃烷基)；最优选地R₃是-H或甲基。

在又另一种式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐中，R₄是H或卤素，优选地R₄是H。

在又另一种式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐中，R₅是-H、卤素、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基；优选地R₅是-H、卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基；更优选地R₅是-H、卤素、甲基或三氟甲基。

在又另一种式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐中，R₆是-H或卤素。

在又另一种式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐中，R₃是-H、-CN、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基(优选地R₃是-H、-CN或C₁-C₃烷基)，且R₂是下式的基团：

在又另一种式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐中，R₃是-H、甲基或三氟甲基(优选地R₃是-H或甲基)，且R₂是下式的基团：

在式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐中，R₄是-H或卤素(优选地R₄是-H)，且R₂是下式的基团：

在又另一种式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐中，R₄是-H或卤素(优选地R₄是-H)，且R₂是下式的基团：

在又另一种式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐中，R₅是-H、卤素、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基，且R₂是下式的基团：

在又另一种式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐中，R₅是-H、卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基，且R₂是下式的基团：

在又另一种式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐中，R₅是-H、卤素、甲基或三氟甲基，且R₂是下式的基团：

在又另一种式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐中，R₆是-H或卤素，且R₂是下式的基团：

在又另一种式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐中，R₃是-H、-CN、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基，且R₄是H或卤素；更优选地R₃是-H、-CN或C₁-C₃烷基，且R₄是H；最优选地R₃是-H或甲基，且R₄是H。

在又另一种式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐中，R₃是-H、-CN、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基(优选地R₃是-H、-CN或C₁-C₃烷基)，且R₅是-H、卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基；更优选地R₃是-H或甲基，且R₅是-H、卤素、甲基或三氟甲基。

在又另一种式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐中，R₃是-H、-CN、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基(优选地R₃是-H、-CN或C₁-C₃烷基)，且R₆是-H或卤素；更优选地R₃是-H或甲基，且R₆是-H或卤素。

在又另一种式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐中，R₄是-H或卤素(优选地R₄是-H)，且R₅是-H、卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基；优选地R₅是-H、卤素、甲基或三氟甲基。

在又另一种式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐中，R₄是-H或卤素(优选地R₄是-H)且R₆是-H或卤素。

在又另一种式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐中，R₅是-H、卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基，且R₆是-H或卤素；优选地R₅是-H、卤素、甲基或三氟甲基，且R₆是H。

在又另一种式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐中，R₃是-H、-CN、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基(优选地R₃是-H、-CN或C₁-C₃烷基)，R₄是-H或卤素(优选地R₄是-H)，且R₂是下式的基团：

优选地R₃是-H或甲基，R₄是-H，且R₂是下式的基团：

在又另一种式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐中，R₃是-H、-CN、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基(优选地R₃是-H、-CN或C₁-C₃烷基)，R₅是-H、卤素、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基，且R₂是下式的基团：

更优选地R₃是-H或甲基，R₅是-H、卤素、甲基或三氟甲基，且R₂是下式的基团：/>

在又另一种式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐中，R₃是-H、-CN、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基(优选地R₃是-H、-CN或C₁-C₃烷基)，R₆是-H或卤素，且R₂是下式的基团：

更优选地R₃是-H或甲基，R₆是-H，且R₂是下式的基团：

在又另一种式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐中，R₄是-H或卤素(优选地R₄是-H)，R₅是-H、卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基，且R₂是下式的基团：

更优选地R₅是-H、卤素、甲基或三氟甲基，且R₂是下式的基团：

在式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐中，R₄是-H或卤素(优选地R₄是-H)，R₆是-H或卤素，且R₂是下式的基团：

更优选地R₄和R₆各自是-H，且R₂是下式的基团：

在又另一种式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐中，R₅是-H、卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基，R₆是-H或卤素，且R₂是下式的基团：

优选地R₅是-H、卤素、甲基或三氟甲基，R₆是-H，且R₂是下式的基团：

在又另一种式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐中，R₃是-H、-CN、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基(优选地R₃是-H、-CN或C₁-C₃烷基)，R₄是-H或卤素(优选地R₄是-H)，且R₅是-H、卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基；更优选地R₃是-H或甲基，R₄是-H，且R₅是-H、卤素、甲基或三氟甲基。

在又另一种式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐中，R₃是-H、-CN、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基(优选地R₃是-H、-CN或C₁-C₃烷基)，R₄是-H或卤素(优选地R₄是-H)，且R₆是-H或卤素；更优选地R₃是-H或甲基，且R₄和R₆各自是H。

在又另一种式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐中，R₃是-H、-CN、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基(优选地R₃是-H、-CN或C₁-C₃烷基)，R₅是-H、卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基，R₆是-H或卤素；更优选地R₃是-H或甲基，R₅是-H、卤素、甲基或三氟甲基，且R₆是H。

在又另一种式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐中，R₅是-H、卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基，R₄是-H或卤素(优选地R₄是-H)，且R₆是-H或卤素；更优选地R₅是-H、卤素、甲基或三氟甲基，且R₄和R₆各自是H。

在又另一种式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐中，R₃是-H、-CN、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基(优选地R₃是-H、-CN或C₁-C₃烷基)，R₄是-H或卤素(优选地R₄是-H)，R₅是-H、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆烷氧基，且R₂是下式的基团：

更优选地R₃是-H或甲基，R₄是-H，R₅是-H、卤素、甲基或三氟甲基，且R₂是下式的基团：

在又另一种式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐中，R₃是-H、-CN、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基(优选地R₃是-H、-CN或C₁-C₃烷基)，R₄是-H或卤素(优选地R₄是-H)，R₆是-H或卤素，且R₂是下式的基团：

更优选地R₃是-H或甲基，R₄和R₆各自是-H，且R₂是下式的基团：

在又另一种式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐中，R₃是-H、-CN、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基(优选地R₃是-H、-CN或C₁-C₃烷基)，R₅是-H、卤素、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基，R₆是-H或卤素，且R₂是下式的基团：

更优选地R₃是-H或甲基，R₅是-H、卤素、甲基或三氟甲基，R₆是-H，且R₂是下式的基团：

在又另一种式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐中，R₅是-H、卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基，R₄是-H或卤素(优选地R₄是-H)，R₆是-H或卤素，且R₂是下式的基团：

更优选地R₅是-H、卤素、甲基或三氟甲基，R₄是-H，R₆是-H或卤素，且R₂是下式的基团：

在又另一种式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐中，R₃是-H、-CN、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基(优选地R₃是-H、-CN或C₁-C₃烷基)，R₄是-H或卤素(优选地R₄是-H)，R₆是-H或卤素，且R₅是-H、卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基；更优选地R₃是-H或甲基，R₄和R₆各自是-H，且R₅是-H、卤素、甲基或三氟甲基。

在又另一种式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐中，R₃是-H、-CN、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基(优选地R₃是-H、-CN或C₁-C₃烷基)，R₄是-H或卤素(优选地R₄是-H)，R₆是-H或卤素，R₅是-H、卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基，且R₂是下式的基团：

更优选地R₃是-H或甲基，R₄是-H，R₆是-H或卤素，R₅是-H、卤素、甲基或三氟甲基，且R₂是下式的基团：

在又另一种式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐中，R是-H。

在又另一种式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐中，R₇是-CN、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基；优选地R₇是-CN、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基；更优选地R₇是-CN、甲基或三氟甲基。

在又另一种式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐中，R₈是-H。

在又另一种式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐中，R₇是-CN、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基，且R是-H。在又另一种式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐中，R₇是C₁-C₃烷基(优选甲基)，且R是-H。

在又另一种式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐中，R₈和R各自是-H。

在又另一种式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐中，R₇是-CN、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基，且R₈是H。在又另一种式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐中，R₇是C₁-C₃烷基(优选甲基)，且R₈是H。

在又另一种式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐中，R₇是-CN、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基，且R₈和R各自是-H。在又另一种式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐中，R₇是C₁-C₃烷基(优选甲基)，且R₈和R各自是-H。

在又另一种式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐中，R₇是-CN、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基，R₈是-H，R是-H，且R₂是下式的基团：

在又另一种式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐中，R₇是C₁-C₃烷基(优选甲基)，R₈是-H，R是-H，且R₂是下式的基团：

在又另一种式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐中，R₃是-H、-CN、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基(优选地R₃是-H、-CN或C₁-C₃烷基)，R₇是-CN、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基，且R₈和R各自是-H。在又另一种式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐中，R₃是-H或甲基，R₇是C₁-C₃烷基(优选甲基)，且R₈和R各自是-H。

在又另一种式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐中，R₇是-CN、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基，且R₄、R₈和R各自是-H。在又另一种式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐中，R₇是C₁-C₃烷基(优选甲基)，且R₄、R₈和R各自是-H。

在又另一种式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐中，R₅是-H、卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基，R₇是-CN、甲基或三氟甲基，且R₈和R各自是-H。在又另一种式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐中，R₅是-H、卤素、甲基或三氟甲基，R₇是甲基，且R₈和R各自是-H。

在又另一种式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐中，R₃是-H、-CN、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基(优选地R₃是-H、-CN或C₁-C₃烷基)，R₄是-H或卤素(优选地R₄是-H)，R₆是-H或卤素，R₅是-H、卤素、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基，R₇是-CN、甲基或三氟甲基，R₈是-H，R是-H，且R₂是下式的基团：

更优选地R₃是-H或甲基，R₄是-H，R₆是-H或卤素，R₅是-H、卤素、甲基或三氟甲基，R₇是甲基，R₈是-H，R是-H，且R₂是下式的基团：/>

在又另一种式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐中，R₁是下式的基团：

其中每个R₉独立地是-H、卤素、-CN、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基、C₁-C₃烷氧基或C₃-C₅环烷基；优选地每个R₉独立地是-H、卤素、-CN、甲基、三氟甲基、甲氧基或环丙基。

其中每个R₉独立地是-H、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷氧基或C₃-C₅环烷基；优选地每个R₉独立地是-H、卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基、C₁-C₃烷氧基或C₃-C₅环烷基；更优选地每个R₉独立地是-H、卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基或环丙基。

/>

或其中每个R₉独立地是-H、卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基或C₃-C₅环烷基；优选地每个R₉独立地是-H、卤素、甲基、三氟甲基或环丙基。

其中每个R₉独立地是-H、卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基；优选地每个R₉独立地是-H、卤素、甲基或三氟甲基。

或/>

或/>其中每个R₉独立地是-H、卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基；优选地每个R₉独立地是-H、卤素、甲基或三氟甲基。

其中每个R₉独立地是-H、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷氧基或C₃-C₅环烷基。优选地每个R₉独立地是-H、卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基或C₃-C₅环烷基。更优选地每个R₉独立地是-H、卤素、甲基、三氟甲基或环丙基。

其中每个R₉独立地是-H、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷氧基或C₃-C₅环烷基。优选地每个R₉独立地是-H、卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基。更优选地每个R₉独立地是-H、卤素、甲基或三氟甲基。

其中每个R₉独立地是-H、卤素、-CN、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷氧基或C₃-C₅环烷基；优选地每个R₉独立地是-H、卤素、-CN、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基、C₁-C₃烷氧基或C₃-C₅环烷基；更优选地每个R₉独立地是-H、卤素、-CN、甲基、三氟甲基、甲氧基或环丙基。

其中每个R₉独立地是-H、卤素、-CN、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基或C₁-C₃烷氧基。优选地每个R₉独立地是-H、卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基。更优选地每个R₉独立地是-H、卤素、甲基或三氟甲基。/>

其中R₉是-H、卤素、-CN、C₁-C₃卤代烷基或C₁-C₃烷氧基。优选地R₉是-H、卤素或C₁-C₃卤代烷基。更优选地R₉是-H或三氟甲基。

其中R₉是-H、卤素、-CN、C₁-C₃卤代烷基或C₁-C₃烷氧基。优选地R₉是-H、卤素或C₁-C₃卤代烷基。更优选地R₉是-H或卤素。甚至更优选地，R₉是-H或氟。

其中R₉是-H、卤素、-CN、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基、C₁-C₃烷氧基或C₃-C₅环烷基。优选地R₉是-H、卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基或C₃-C₅环烷基。更优选地R₉独立地是-H、卤素、甲基、三氟甲基或环丙基。

其中R₉是-H、卤素或C₁-C₃卤代烷基。优选地R₉独立地是卤素或三氟甲基。更优选地R₉是氯或三氟甲基。

其中R₉是-H、卤素、-CN、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆烷氧基。优选地R₉是-H、卤素、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基。更优选地R₉是-H、卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基。

其中R₉是-H、卤素、-CN、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基、C₁-C₃烷氧基或C₃-C₅环烷基。优选地R₉是-H、卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基或C₃-C₅环烷基。更优选地R₉是-H、卤素、甲基、三氟甲基或环丙基。

或

在又另一种式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐中，R₃是-H、-CN、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基，R₄是-H或卤素，R₆是-H或卤素，R₅是-H、卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基，且R₁是下式的基团：

其中每个R₉独立地是-H、卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基或C₃-C₅环烷基。更优选地每个R₉独立地是-H、卤素、甲基、三氟甲基或环丙基。优选地R₃是-H、甲基或三氟甲基，R₄是-H或卤素，R₆是-H或卤素，R₅是-H、卤素、甲基或三氟甲基，且每个R₉独立地是-H、卤素、甲基、三氟甲基或环丙基。

在又另一种式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐中，R₃是-H、-CN或C₁-C₃烷基，R₄是-H，R₆是-H或卤素，R₅是-H、卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基，且R₁是下式的基团：

其中每个R₉独立地是-H、卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基。优选地R₃是-H或甲基，R₄是-H，R₆是-H或卤素，R₅是-H、卤素、甲基或三氟甲基，且每个R₉独立地是-H、卤素、甲基或三氟甲基。

在又另一种式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐中，R₇是-CN、甲基或三氟甲基，R₈和R各自是-H，且R₁是下式的基团：

其中每个R₉独立地是-H、卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基或C₃-C₅环烷基；更优选地R₇是甲基，R₈和R各自是-H，且每个R₉独立地是-H、卤素、甲基、三氟甲基或环丙基。

其中每个R₉独立地是-H、卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基；更优选地R₇是甲基，R₈和R各自是-H，且每个R₉独立地是-H、卤素、甲基或三氟甲基。

在又另一种式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐中，R₃是-H、-CN、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基，R₄是-H或卤素，R₈和R各自是-H，R₅是-H、卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基，R₆是-H或卤素，R₇是-CN、甲基或三氟甲基，且R₁是下式的基团：

其中每个R₉独立地是-H、卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基或C₃-C₅环烷基；更优选地R₃是-H、甲基或三氟甲基，R₄是-H或卤素，R₆是-H或卤素，R₈和R各自是-H，R₅是-H、卤素、甲基或三氟甲基，R₇是甲基，且每个R₉独立地是-H、卤素、甲基、三氟甲基或环丙基。

在又另一种式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐中，R₃是-H、-CN或C₁-C₃烷基，R₄、R₈和R各自是-H，R₅是-H、卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基，R₆是-H或卤素，R₇是-CN、甲基或三氟甲基，且R₁是下式的基团：

其中每个R₉独立地是-H、卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基；更优选地R₃是-H或甲基，R₄、R₆、R₈和R各自是-H，R₅是-H、卤素、甲基或三氟甲基，R₇是甲基，且每个R₉独立地是-H、卤素、甲基或三氟甲基。

其中每个R₉独立地是-H、卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基；优选地R₃是-H、甲基或三氟甲基，R₄是-H或卤素，R₆是-H或卤素，R₈和R各自是-H，R₅是-H、卤素、甲基或三氟甲基，R₇是甲基，且每个R₉独立地是-H、卤素、甲基或三氟甲基。

其中R₉是-H、卤素或C₁-C₃卤代烷基；优选地R₃是-H或甲基，R₄、R₆、R₈和R各自是-H，R₅是-H、卤素、甲基或三氟甲基，R₇是甲基，且R₉是-H或三氟甲基。

其中R₉是-H、卤素或C₁-C₃卤代烷基；优选地R₃是-H或甲基，R₄、R₆、R₈和R各自是-H，R₅是-H、卤素、甲基或三氟甲基，R₇是甲基，且R₉是-H或卤素，更优选地R₉是-H或氟。

其中R₉是-H、卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基或C₃-C₅环烷基；优选地R₃是-H、甲基或三氟甲基，R₄是-H或卤素，R₆是-H或卤素，R₈和R各自是-H，R₅是-H、卤素、甲基或三氟甲基，R₇是甲基，且R₉是-H、卤素、甲基、三氟甲基或环丙基。

其中R₉是-H、卤素或C₁-C₃卤代烷基；优选地R₃是-H或甲基，R₄、R₆、R₈和R各自是-H，R₅是-H、卤素、甲基或三氟甲基，R₇是甲基，且R₉独立地是卤素或三氟甲基。

其中R₉是-H、卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基；优选地R₃是-H或甲基，R₄、R₆、R₈和R各自是-H，R₅是-H、卤素、甲基或三氟甲基，R₇是甲基，且R₉是-H、卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基。

或/>其中每个R₉独立地是-H、卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基，且R₂是下式的基团：

其中每个R₉独立地是-H、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷氧基或C₃-C₅环烷基，且R₂是下式的基团：

优选地每个R₉独立地是-H、卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基或C₃-C₅环烷基。最优选地每个R₉独立地是-H、卤素、甲基、三氟甲基或环丙基。优选地，每个R₁₀独立地是-H、-CN、卤素、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤代烷氧基、-SO₂R₁₁、-CONR₁₁R₁₁、-NR₁₁R₁₁、-NR₁₁-CO₂R₁₁、任选地被取代的C₁-C₆烷基、任选地被取代的C₃-C₅环烷基、任选地被取代的选自吡咯烷、吡咯烷酮、哌啶或吗啉的杂环、任选地被取代的苯基、或任选地被取代的选自吡唑、异噁唑、异噻唑、咪唑、噁唑或噻唑的杂芳基；其中所述任选地被取代的C₁-C₆烷基任选地被-CN、-OH或C₁-C₃烷氧基取代；所述任选地被取代的C₃-C₅环烷基、苯基、杂环或杂芳基各自任选地被一至三个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃卤代烷氧基、-NR₁₁R₁₁、-OH或-CN。

优选地每个R₉独立地是-H、卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基。最优选地每个R₉独立地是-H、卤素、甲基或三氟甲基。优选地，每个R₁₀独立地是-H、-CN、卤素、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤代烷氧基、-SO₂R₁₁、-CONR₁₁R₁₁、-NR₁₁R₁₁、-NR₁₁-CO₂R₁₁、任选地被取代的C₁-C₆烷基、任选地被取代的C₃-C₅环烷基、任选地被取代的选自吡咯烷、吡咯烷酮、哌啶或吗啉的杂环、任选地被取代的苯基、或任选地被取代的选自吡唑、异噁唑、异噻唑、咪唑、噁唑或噻唑的杂芳基；其中所述任选地被取代的C₁-C₆烷基任选地被-CN、-OH或C₁-C₃烷氧基取代；所述任选地被取代的C₃-C₅环烷基、苯基、杂环或杂芳基各自任选地被一至三个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃卤代烷氧基、-NR₁₁R₁₁、-OH或-CN。

其中每个R₉独立地是-H、卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基，且R₂是下式的基团：

优选地每个R₉独立地是-H、卤素、甲基或三氟甲基。优选地，每个R₁₀独立地是-H、-CN、卤素、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤代烷氧基、-SO₂R₁₁、-CONR₁₁R₁₁、-NR₁₁R₁₁、-NR₁₁-CO₂R₁₁、任选地被取代的C₁-C₆烷基、任选地被取代的C₃-C₅环烷基、任选地被取代的选自吡咯烷、吡咯烷酮、哌啶或吗啉的杂环、任选地被取代的苯基、或任选地被取代的选自吡唑、异噁唑、异噻唑、咪唑、噁唑或噻唑的杂芳基；其中所述任选地被取代的C₁-C₆烷基任选地被-CN、-OH或C₁-C₃烷氧基取代；所述任选地被取代的C₃-C₅环烷基、苯基、杂环或杂芳基各自任选地被一至三个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃卤代烷氧基、-NR₁₁R₁₁、-OH或-CN。

其中R₉是-H、卤素或C₁-C₃卤代烷基，且R₂是下式的基团：

优选地R₉是-H或三氟甲基。优选地，每个R₁₀独立地是-H、-CN、卤素、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤代烷氧基、-SO₂R₁₁、-CONR₁₁R₁₁、-NR₁₁R₁₁、-NR₁₁-CO₂R₁₁、任选地被取代的C₁-C₆烷基、任选地被取代的C₃-C₅环烷基、任选地被取代的选自吡咯烷、吡咯烷酮、哌啶或吗啉的杂环、任选地被取代的苯基、或任选地被取代的选自吡唑、异噁唑、异噻唑、咪唑、噁唑或噻唑的杂芳基；其中所述任选地被取代的C₁-C₆烷基任选地被-CN、-OH或C₁-C₃烷氧基取代；所述任选地被取代的C₃-C₅环烷基、苯基、杂环或杂芳基各自任选地被一至三个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃卤代烷氧基、-NR₁₁R₁₁、-OH或-CN。

其中R₉是-H、卤素或C₁-C₃卤代烷基，且R₂是下式的基团：/>

优选地R₉是-H或卤素。优选地，每个R₁₀独立地是-H、-CN、卤素、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤代烷氧基、-SO₂R₁₁、-CONR₁₁R₁₁、-NR₁₁R₁₁、-NR₁₁-CO₂R₁₁、任选地被取代的C₁-C₆烷基、任选地被取代的C₃-C₅环烷基、任选地被取代的选自吡咯烷、吡咯烷酮、哌啶或吗啉的杂环、任选地被取代的苯基、或任选地被取代的选自吡唑、异噁唑、异噻唑、咪唑、噁唑或噻唑的杂芳基；其中所述任选地被取代的C₁-C₆烷基任选地被-CN、-OH或C₁-C₃烷氧基取代；所述任选地被取代的C₃-C₅环烷基、苯基、杂环或杂芳基各自任选地被一至三个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃卤代烷氧基、-NR₁₁R₁₁、-OH或-CN。

其中R₉是-H、卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基或C₃-C₅环烷基，且R₂是下式的基团：

优选地R₉是-H、卤素、甲基、三氟甲基或环丙基。优选地，每个R₁₀独立地是-H、-CN、卤素、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤代烷氧基、-SO₂R₁₁、-CONR₁₁R₁₁、-NR₁₁R₁₁、-NR₁₁-CO₂R₁₁、任选地被取代的C₁-C₆烷基、任选地被取代的C₃-C₅环烷基、任选地被取代的选自吡咯烷、吡咯烷酮、哌啶或吗啉的杂环、任选地被取代的苯基、或任选地被取代的选自吡唑、异噁唑、异噻唑、咪唑、噁唑或噻唑的杂芳基；其中所述任选地被取代的C₁-C₆烷基任选地被-CN、-OH或C₁-C₃烷氧基取代；所述任选地被取代的C₃-C₅环烷基、苯基、杂环或杂芳基各自任选地被一至三个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃卤代烷氧基、-NR₁₁R₁₁、-OH或-CN。

其中R₉是卤素或C₁-C₃卤代烷基，且R₂是下式的基团：

优选地R₉是卤素或三氟甲基。更优选地R₉是氯或三氟甲基。优选地，每个R₁₀独立地是-H、-CN、卤素、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤代烷氧基、-SO₂R₁₁、-CONR₁₁R₁₁、-NR₁₁R₁₁、-NR₁₁-CO₂R₁₁、任选地被取代的C₁-C₆烷基、任选地被取代的C₃-C₅环烷基、任选地被取代的选自吡咯烷、吡咯烷酮、哌啶或吗啉的杂环、任选地被取代的苯基、或任选地被取代的选自吡唑、异噁唑、异噻唑、咪唑、噁唑或噻唑的杂芳基；其中所述任选地被取代的C₁-C₆烷基任选地被-CN、-OH或C₁-C₃烷氧基取代；所述任选地被取代的C₃-C₅环烷基、苯基、杂环或杂芳基各自任选地被一至三个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃卤代烷氧基、-NR₁₁R₁₁、-OH或-CN。

其中R₉是-H、卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基，且R₂是下式的基团：

优选地R₉是-H、卤素、甲基、三氟甲基或环丙基。优选地，每个R₁₀独立地是-H、-CN、卤素、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤代烷氧基、-SO₂R₁₁、-CONR₁₁R₁₁、-NR₁₁R₁₁、-NR₁₁-CO₂R₁₁、任选地被取代的C₁-C₆烷基、任选地被取代的C₃-C₅环烷基、任选地被取代的选自吡咯烷、吡咯烷酮、哌啶或吗啉的杂环、任选地被取代的苯基、或任选地被取代的选自吡唑、异噁唑、异噻唑、咪唑、噁唑或噻唑的杂芳基；其中所述任选地被取代的C₁-C₆烷基任选地被-CN、-OH或C₁-C₃烷氧基取代；所述任选地被取代的C₃-C₅环烷基、苯基、杂环或杂芳基各自任选地被一至三个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃卤代烷氧基、-NR₁₁R₁₁、-OH或-CN。/>

R₃是-H、-CN、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基，R₄是-H或卤素，R₆是-H或卤素，R₅是-H、卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基，且R₁是下式的基团：

其中每个R₉独立地是-H、卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基或C₃-C₅环烷基。优选地R₃是-H、甲基或三氟甲基，R₄是-H或卤素，R₆是-H或卤素，R₅是-H、卤素、甲基或三氟甲基，且每个R₉独立地是-H、卤素、甲基、三氟甲基或环丙基。优选地，每个R₁₀独立地是-H、-CN、卤素、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤代烷氧基、-SO₂R₁₁、-CONR₁₁R₁₁、-NR₁₁R₁₁、-NR₁₁-CO₂R₁₁、任选地被取代的C₁-C₆烷基、任选地被取代的C₃-C₅环烷基、任选地被取代的选自吡咯烷、吡咯烷酮、哌啶或吗啉的杂环、任选地被取代的苯基、或任选地被取代的选自吡唑、异噁唑、异噻唑、咪唑、噁唑或噻唑的杂芳基；其中所述任选地被取代的C₁-C₆烷基任选地被-CN、-OH或C₁-C₃烷氧基取代；所述任选地被取代的C₃-C₅环烷基、苯基、杂环或杂芳基各自任选地被一至三个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃卤代烷氧基、-NR₁₁R₁₁、-OH或-CN。

R₃是-H、-CN或C₁-C₃烷基，R₄是-H，R₆是-H或卤素，R₅是-H、卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基，且R₁是下式的基团：

其中每个R₉独立地是-H、卤素或C₁-C₃卤代烷基。优选地R₃是-H或甲基，R₄和R₆各自是-H，R₅是-H、卤素、甲基或三氟甲基，且每个R₉独立地是-H、卤素、甲基或三氟甲基。优选地，每个R₁₀独立地是-H、-CN、卤素、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤代烷氧基、-SO₂R₁₁、-CONR₁₁R₁₁、-NR₁₁R₁₁、-NR₁₁-CO₂R₁₁、任选地被取代的C₁-C₆烷基、任选地被取代的C₃-C₅环烷基、任选地被取代的选自吡咯烷、吡咯烷酮、哌啶或吗啉的杂环、任选地被取代的苯基、或任选地被取代的选自吡唑、异噁唑、异噻唑、咪唑、噁唑或噻唑的杂芳基；其中所述任选地被取代的C₁-C₆烷基任选地被-CN、-OH或C₁-C₃烷氧基取代；所述任选地被取代的C₃-C₅环烷基、苯基、杂环或杂芳基各自任选地被一至三个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃卤代烷氧基、-NR₁₁R₁₁、-OH或-CN。

R₇是-CN、甲基或三氟甲基，R₈和R各自是-H，且R₁是下式的基团：

其中每个R₉独立地是-H、卤素、甲基、C₁-C₃卤代烷基或环丙基。优选地，每个R₁₀独立地是-H、-CN、卤素、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤代烷氧基、-SO₂R₁₁、-CONR₁₁R₁₁、-NR₁₁R₁₁、-NR₁₁-CO₂R₁₁、任选地被取代的C₁-C₆烷基、任选地被取代的C₃-C₅环烷基、任选地被取代的选自吡咯烷、吡咯烷酮、哌啶或吗啉的杂环、任选地被取代的苯基、或任选地被取代的选自吡唑、异噁唑、异噻唑、咪唑、噁唑或噻唑的杂芳基；其中所述任选地被取代的C₁-C₆烷基任选地被-CN、-OH或C₁-C₃烷氧基取代；所述任选地被取代的C₃-C₅环烷基、苯基、杂环或杂芳基各自任选地被一至三个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃卤代烷氧基、-NR₁₁R₁₁、-OH或-CN。

其中每个R₉独立地是-H、卤素、甲基或C₁-C₃卤代烷基。优选地，每个R₁₀独立地是-H、-CN、卤素、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤代烷氧基、-SO₂R₁₁、-CONR₁₁R₁₁、-NR₁₁R₁₁、-NR₁₁-CO₂R₁₁、任选地被取代的C₁-C₆烷基、任选地被取代的C₃-C₅环烷基、任选地被取代的选自吡咯烷、吡咯烷酮、哌啶或吗啉的杂环、任选地被取代的苯基、或任选地被取代的选自吡唑、异噁唑、异噻唑、咪唑、噁唑或噻唑的杂芳基；其中所述任选地被取代的C₁-C₆烷基任选地被-CN、-OH或C₁-C₃烷氧基取代；所述任选地被取代的C₃-C₅环烷基、苯基、杂环或杂芳基各自任选地被一至三个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃卤代烷氧基、-NR₁₁R₁₁、-OH或-CN。

其中每个R₉独立地是-H、卤素、甲基或三氟甲基，R₂是下式的基团：

R₇是C₁-C₃烷基(优选甲基)，且R₈和R各自是-H。优选地，每个R₁₀独立地是-H、-CN、卤素、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤代烷氧基、-SO₂R₁₁、-CONR₁₁R₁₁、-NR₁₁R₁₁、-NR₁₁-CO₂R₁₁、任选地被取代的C₁-C₆烷基、任选地被取代的C₃-C₅环烷基、任选地被取代的选自吡咯烷、吡咯烷酮、哌啶或吗啉的杂环、任选地被取代的苯基、或任选地被取代的选自吡唑、异噁唑、异噻唑、咪唑、噁唑或噻唑的杂芳基；其中所述任选地被取代的C₁-C₆烷基任选地被-CN、-OH或C₁-C₃烷氧基取代；所述任选地被取代的C₃-C₅环烷基、苯基、杂环或杂芳基各自任选地被一至三个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃卤代烷氧基、-NR₁₁R₁₁、-OH或-CN。

其中R₉是-H、卤素或三氟甲基(优选地R₉是-H或三氟甲基)，R₂是下式的基团：

其中R₉是-H、卤素或C₁-C₃卤代烷基(优选地R₉是-H或卤素)，R₂是下式的基团：

其中R₉是-H、卤素、甲基、三氟甲基或环丙基，R₂是下式的基团：

其中R₉是-H、卤素或三氟甲基(优选地R₉是卤素或三氟甲基)，R₂是下式的基团：

其中R₉是-H、卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基，R₂是下式的基团：

其中R₉是-H、卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基或C₃-C₅环烷基，R₂是下式的基团：

R₃是-H、-CN、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基，R₄是-H或卤素，R₈和R各自是-H，R₅是-H、卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基，R₆是H或卤素，R₇是-CN、甲基或三氟甲基，且R₁是下式的基团：/>

R₃是-H、-CN或C₁-C₃烷基，R₄、R₈和R各自是-H，R₅是-H、卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基，R₆是-H或卤素，R₇是-CN、甲基或三氟甲基，且R₁是下式的基团：

其中每个R₉独立地是-H、卤素、甲基或三氟甲基，R₂是下式的基团：/>

R₃是-H、甲基或三氟甲基，R₄是-H或卤素，R₈和R各自是-H，R₅是-H、卤素、甲基或三氟甲基，R₆是-H或卤素，且R₇是C₁-C₃烷基(优选甲基)。优选地，每个R₁₀独立地是-H、-CN、卤素、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤代烷氧基、-SO₂R₁₁、-CONR₁₁R₁₁、-NR₁₁R₁₁、-NR₁₁-CO₂R₁₁、任选地被取代的C₁-C₆烷基、任选地被取代的C₃-C₅环烷基、任选地被取代的选自吡咯烷、吡咯烷酮、哌啶或吗啉的杂环、任选地被取代的苯基、或任选地被取代的选自吡唑、异噁唑、异噻唑、咪唑、噁唑或噻唑的杂芳基；其中所述任选地被取代的C₁-C₆烷基任选地被-CN、-OH或C₁-C₃烷氧基取代；所述任选地被取代的C₃-C₅环烷基、苯基、杂环或杂芳基各自任选地被一至三个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃卤代烷氧基、-NR₁₁R₁₁、-OH或-CN。

R₃是-H或甲基，R₄、R₈和R各自是-H，R₅是-H、卤素、甲基或三氟甲基，R₆是-H或卤素，且R₇是C₁-C₃烷基(优选甲基)。优选地，每个R₁₀独立地是-H、-CN、卤素、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤代烷氧基、-SO₂R₁₁、-CONR₁₁R₁₁、-NR₁₁R₁₁、-NR₁₁-CO₂R₁₁、任选地被取代的C₁-C₆烷基、任选地被取代的C₃-C₅环烷基、任选地被取代的选自吡咯烷、吡咯烷酮、哌啶或吗啉的杂环、任选地被取代的苯基、或任选地被取代的选自吡唑、异噁唑、异噻唑、咪唑、噁唑或噻唑的杂芳基；其中所述任选地被取代的C₁-C₆烷基任选地被-CN、-OH或C₁-C₃烷氧基取代；所述任选地被取代的C₃-C₅环烷基、苯基、杂环或杂芳基各自任选地被一至三个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃卤代烷氧基、-NR₁₁R₁₁、-OH或-CN。

其中R₉独立地是-H、卤素、甲基、三氟甲基或环丙基，R₂是下式的基团：

在另一个方面，式(I)或(II)的化合物具有式(III)或其药学上可接受的盐：

其中R₁、R₂、R₃、R₅、R₆和R₇如在上面概述中关于式(I)所定义。在式(III)的化合物或其药学上可接受的盐中，R₂是下式的基团：

在又另一种式(III)的化合物或其药学上可接受的盐中，R₂是下式的基团：

在又另一种式(III)的化合物或其药学上可接受的盐中，R₃是-H、-CN、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基；优选地R₃是-H、-CN或C₁-C₃烷基；最优选地R₃是-H或甲基。

在又另一种式(III)的化合物或其药学上可接受的盐中，R₅是-H、卤素、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基；优选地R₅是-H、卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基；更优选地R₅是-H、卤素、甲基或三氟甲基。

在又另一种式(III)的化合物或其药学上可接受的盐中，R₆是-H或卤素；优选地R₆是-H。

在又另一种式(III)的化合物或其药学上可接受的盐中，R₇是-CN、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基；优选地R₇是-CN、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基；更优选地R₇是-CN、甲基或三氟甲基。

在又另一种式(III)的化合物或其药学上可接受的盐中，R₁是下式的基团：

其中每个R₉独立地是-H、卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基或C₃-C₅环烷基；优选地每个R₉独立地是-H、卤素、甲基、三氟甲基或环丙基。

其中每个R₉独立地是-H、卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基。优选地每个R₉独立地是-H、卤素、甲基或三氟甲基。/>

其中R₉是-H、卤素或C₁-C₃卤代烷基。优选地R₉是-H或三氟甲基。

其中R₉是-H、卤素或C₁-C₃卤代烷基。优选地R₉是-H或卤素。更优选地，R₉是-H或氟。

其中R₉是-H、卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基或C₃-C₅环烷基。优选地R₉是-H、卤素、甲基、三氟甲基或环丙基。

其中R₉是-H、卤素或C₁-C₃卤代烷基。优选地R₉是卤素或三氟甲基。更优选地R₉是氯或三氟甲基。

其中R₉是-H、卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基。优选地R₉是-H、甲基或三氟甲基。

在又另一种式(III)的化合物或其药学上可接受的盐中，每个R₉独立地是H、卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基或C₃-C₅环烷基。

其中每个R₉独立地是-H、卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基或C₃-C₅环烷基，且R₂是下式的基团：

其中R₉是-H、卤素或C₁-C₃卤代烷基，且R₂是下式的基团：

其中R₉是卤素或C₁-C₃卤代烷基，且R₂是下式的基团：

在又另一种式(III)的化合物或其药学上可接受的盐中，R₃是-H、-CN、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基(优选地R₃是-H、-CN或C₁-C₃烷基)，R₅是-H、卤素、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基，R₆是-H或卤素，R₇是-CN、甲基或三氟甲基，且R₂是下式的基团：

更优选地R₃是-H或甲基，R₅是-H、卤素、甲基或三氟甲基，R₆是-H，R₇是甲基，且R₂是下式的基团：

R₃是-H、-CN、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基，R₅是-H、卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基，R₆是-H或卤素，且R₁是下式的基团：

其中每个R₉独立地是-H、卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基或C₃-C₅环烷基。优选地R₃是-H、甲基或三氟甲基，R₅是-H、卤素、甲基或三氟甲基，R₆是-H或卤素，且每个R₉独立地是-H、卤素、甲基、三氟甲基或环丙基。优选地，每个R₁₀独立地是-H、-CN、卤素、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤代烷氧基、-SO₂R₁₁、-CONR₁₁R₁₁、-NR₁₁R₁₁、-NR₁₁-CO₂R₁₁、任选地被取代的C₁-C₆烷基、任选地被取代的C₃-C₅环烷基、任选地被取代的选自吡咯烷、吡咯烷酮、哌啶或吗啉的杂环、任选地被取代的苯基、或任选地被取代的选自吡唑、异噁唑、异噻唑、咪唑、噁唑或噻唑的杂芳基；其中所述任选地被取代的C₁-C₆烷基任选地被-CN、-OH或C₁-C₃烷氧基取代；所述任选地被取代的C₃-C₅环烷基、苯基、杂环或杂芳基各自任选地被一至三个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃卤代烷氧基、-NR₁₁R₁₁、-OH或-CN。

R₃是-H、-CN、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基(优选地R₃是-H、-CN或C₁-C₃烷基)，R₅是-H、卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基，R₆是-H或卤素，且R₁是下式的基团：

其中每个R₉独立地是-H、卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基。更优选地R₃是-H或甲基，R₅是-H、卤素、甲基或三氟甲基，R₆是-H或卤素，且每个R₉独立地是-H、卤素、甲基或三氟甲基。优选地，每个R₁₀独立地是-H、-CN、卤素、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤代烷氧基、-SO₂R₁₁、-CONR₁₁R₁₁、-NR₁₁R₁₁、-NR₁₁-CO₂R₁₁、任选地被取代的C₁-C₆烷基、任选地被取代的C₃-C₅环烷基、任选地被取代的选自吡咯烷、吡咯烷酮、哌啶或吗啉的杂环、任选地被取代的苯基、或任选地被取代的选自吡唑、异噁唑、异噻唑、咪唑、噁唑或噻唑的杂芳基；其中所述任选地被取代的C₁-C₆烷基任选地被-CN、-OH或C₁-C₃烷氧基取代；所述任选地被取代的C₃-C₅环烷基、苯基、杂环或杂芳基各自任选地被一至三个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃卤代烷氧基、-NR₁₁R₁₁、-OH或-CN。

R₃是-H、-CN、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基，R₅是-H、卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基，R₆是-H或卤素，R₇是-CN、甲基或三氟甲基，且R₁是下式的基团：

其中每个R₉独立地是-H、卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基或C₃-C₅环烷基。优选地，每个R₁₀独立地是-H、-CN、卤素、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤代烷氧基、-SO₂R₁₁、-CONR₁₁R₁₁、-NR₁₁R₁₁、-NR₁₁-CO₂R₁₁、任选地被取代的C₁-C₆烷基、任选地被取代的C₃-C₅环烷基、任选地被取代的选自吡咯烷、吡咯烷酮、哌啶或吗啉的杂环、任选地被取代的苯基、或任选地被取代的选自吡唑、异噁唑、异噻唑、咪唑、噁唑或噻唑的杂芳基；其中所述任选地被取代的C₁-C₆烷基任选地被-CN、-OH或C₁-C₃烷氧基取代；所述任选地被取代的C₃-C₅环烷基、苯基、杂环或杂芳基各自任选地被一至三个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃卤代烷氧基、-NR₁₁R₁₁、-OH或-CN。

R₃是-H、-CN、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基(优选地R₃是-H、-CN或C₁-C₃烷基)，R₅是-H、卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基，R₆是-H或卤素，R₇是-CN、甲基或三氟甲基，且R₁是下式的基团：

其中每个R₉独立地是-H、卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基。优选地，每个R₁₀独立地是-H、-CN、卤素、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤代烷氧基、-SO₂R₁₁、-CONR₁₁R₁₁、-NR₁₁R₁₁、-NR₁₁-CO₂R₁₁、任选地被取代的C₁-C₆烷基、任选地被取代的C₃-C₅环烷基、任选地被取代的选自吡咯烷、吡咯烷酮、哌啶或吗啉的杂环、任选地被取代的苯基、或任选地被取代的选自吡唑、异噁唑、异噻唑、咪唑、噁唑或噻唑的杂芳基；其中所述任选地被取代的C₁-C₆烷基任选地被-CN、-OH或C₁-C₃烷氧基取代；所述任选地被取代的C₃-C₅环烷基、苯基、杂环或杂芳基各自任选地被一至三个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃卤代烷氧基、-NR₁₁R₁₁、-OH或-CN。

R₃是-H、甲基或三氟甲基，R₅是-H、卤素、甲基或三氟甲基，R₆是-H或卤素，且R₇是C₁-C₃烷基(优选甲基)。优选地，每个R₁₀独立地是-H、-CN、卤素、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤代烷氧基、-SO₂R₁₁、-CONR₁₁R₁₁、-NR₁₁R₁₁、-NR₁₁-CO₂R₁₁、任选地被取代的C₁-C₆烷基、任选地被取代的C₃-C₅环烷基、任选地被取代的选自吡咯烷、吡咯烷酮、哌啶或吗啉的杂环、任选地被取代的苯基、或任选地被取代的选自吡唑、异噁唑、异噻唑、咪唑、噁唑或噻唑的杂芳基；其中所述任选地被取代的C₁-C₆烷基任选地被-CN、-OH或C₁-C₃烷氧基取代；所述任选地被取代的C₃-C₅环烷基、苯基、杂环或杂芳基各自任选地被一至三个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃卤代烷氧基、-NR₁₁R₁₁、-OH或-CN。

R₃是-H或甲基，R₅是-H、卤素、甲基或三氟甲基，R₆是-H或卤素，且R₇是C₁-C₃烷基(优选甲基)。优选地，每个R₁₀独立地是-H、-CN、卤素、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤代烷氧基、-SO₂R₁₁、-CONR₁₁R₁₁、-NR₁₁R₁₁、-NR₁₁-CO₂R₁₁、任选地被取代的C₁-C₆烷基、任选地被取代的C₃-C₅环烷基、任选地被取代的选自吡咯烷、吡咯烷酮、哌啶或吗啉的杂环、任选地被取代的苯基、或任选地被取代的选自吡唑、异噁唑、异噻唑、咪唑、噁唑或噻唑的杂芳基；其中所述任选地被取代的C₁-C₆烷基任选地被-CN、-OH或C₁-C₃烷氧基取代；所述任选地被取代的C₃-C₅环烷基、苯基、杂环或杂芳基各自任选地被一至三个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃卤代烷氧基、-NR₁₁R₁₁、-OH或-CN。

在又另一种式(I)的化合物中，所述化合物选自：

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和

或前述中的任一种的药学上可接受的盐；

其中在*位置处的键如所示。/>

在又另一种式(I)的化合物中，所述化合物选自：

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或前述中的任一种的药学上可接受的盐；

其中在*位置处的键如所示。

在又另一种式(I)的化合物中，所述化合物选自：

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或前述中的任一种的药学上可接受的盐；

其中在*位置处的键如所示。

在又另一种式(I)的化合物中，所述化合物选自：

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或前述中的任一种的药学上可接受的盐；

其中在*位置处的键如所示。

在又另一种式(I)的化合物中，所述化合物选自：

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或前述中的任一种的药学上可接受的盐；

其中在*位置处的键如所示。

另一个实施方案是下式的化合物：

或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，在*位置处的键是在另一个实施方案中，在*位置处的键是/>另一个实施方案是下式的化合物：/>

或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，在*位置处的键是在另一个实施方案中，在*位置处的键是/>另一个实施方案是下式的化合物：

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或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，在*位置处的键是在另一个实施方案中，在*位置处的键是/>

本发明的化合物的药学上可接受的盐是，例如，具有足够碱性的本发明的化合物的酸加成盐，例如，与例如无机或有机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、甲酸、柠檬酸、甲磺酸或马来酸)的酸加成盐。此外，具有足够酸性的本发明的化合物的药学上可接受的盐是碱金属盐，例如钠或钾盐，碱土金属盐，例如钙或镁盐，铵盐或与提供药学上可接受的阳离子的有机碱的盐，例如与甲胺、二甲胺、二乙胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟乙基)胺的盐。药学上可接受的盐和制备它们的常用方法是本领域众所周知的(参见，例如，P.Stahl等人.Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use，第2次修订版(Wiley-VCH,2011)；S.M.Berge，等人，“Pharmaceutical Salts,”Journal ofPharmaceutical Sciences，第66卷，第1期,1977年1月)。

其它代表性的“药学上可接受的盐”包括例如水溶性的和水不溶性的盐，诸如乙酸盐、氨芪磺酸盐(amsonate)(4,4-二氨基芪-2,2-二磺酸盐)、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、钙盐、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、克拉维酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、羟乙酰氨基苯胂酸盐、六氟磷酸盐、己基间苯二酚盐、哈胺(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐(isothionate)、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、镁盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、苦味酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式醋酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐、甲苯磺酸盐、三碘乙烷化物和戊酸盐。

可以以有机合成领域的技术人员众所周知的多种方式制备本发明的化合物。通过例子的方式，使用下面描述的方法以及合成有机化学领域已知的合成方法，或本领域技术人员所理解的其变体，可以合成本发明的化合物。优选的方法包括但不限于以下描述的那些方法。通过遵循一般方案1、2、3和4中概述的步骤(其包括组装中间体或化合物的不同顺序)，可以合成本发明的化合物。起始材料是商购可得的或通过报道的文献中的已知程序或如下所示制备。

方案1

方案1描绘了式(II)的化合物的制备，其中R是H且R₇是甲基。被取代的苯酚(1)的酰化可以提供酯(2)。酯(2)可以在路易斯酸(例如，AlCl₃)或布郎斯台德酸(例如，三氟甲磺酸)条件下经历重排以产生羟基芳基酮(3)。芳基醛与羟基芳基酮(3)的酸缩合可以提供酮-烯烃(4)，其可以环化为2-取代的色烯-4-酮(5)。可替换地，在碱(例如，吡啶或二(三甲基硅烷基)氨基锂)存在下，随后是酸性条件(例如，HCl)下，将羟基芳基酮(3)用芳基卤化物烷基化，可以环化为2-取代的色烯-4-酮(5)。

苯基溴(5)可以通过钯催化被酰化以产生酰基色烯-4-酮(6)。示例性的钯催化条件可以包括在约30-35当量的二氧杂环己烷中的苯基溴(5)、约5-10mol％PdCl₂(Ph₃)₂和约1.2mol％三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷在95℃保持约16小时；或苯基溴(5)、约1mol％Pd(OAc)₂、约2mol％1,3-双(二苯基膦基)丙烷、约5当量的丁基乙烯基醚、约3当量的三乙胺和约10体积的乙二醇在约100℃保持约16小时。使用路易斯酸脱水剂诸如烷醇钛(IV)使酮(6)与叔丁烷亚磺酰胺缩合，可以提供酮亚胺(7)。亚磺酰亚胺(sulfinimine)(7)的不对称还原可以在过渡金属催化剂诸如氯化铈(III)存在下用硼氢化物试剂实现，以产生手性富集的亚磺酰胺(8)。在酸性条件下亚磺酰基基团的除去可以用于将亚磺酰胺(8)转化为苄胺(9)，其可以在Finkelstein或Ullmann-型条件下用芳基或杂芳基卤化物烷基化，以在水解在R₁上存在的酯之后产生式(II)的化合物。

方案2

方案2描绘了式(II)的化合物的另外制备，其中R是H且R₇是甲基。在二硫化碳存在下酮(3)的碱性去质子化产生二环色烯-2-硫酮(10)。在碱性条件下硫酮(10)的烷基化提供硫醚(11)。

苯基溴(11)可以通过钯催化被酰化以产生酰基色烯-4-酮(12)，其可以使用路易斯酸脱水剂诸如烷醇钛(IV)与叔丁烷亚磺酰胺缩合以提供酮亚胺(13)。亚磺酰亚胺(sulfinimine)(13)的不对称还原可以在过渡金属催化剂诸如氯化铈(III)存在下用硼氢化物试剂实现以产生手性富集的亚磺酰胺(14)。在酸性条件下亚磺酰基基团的除去可以用于将亚磺酰胺(14)转化为苄胺(15)，其可以在Finkelstein或Ullmann-型条件下用芳基或杂芳基卤化物烷基化以产生芳基胺(16)。使用过渡金属催化以偶联苯基硼酸、硼酸酯或其它偶联配偶体，随后水解在R₁上存在的酯，可以将硫醚(16)转化成式(II)的化合物。

方案3

方案3描绘了式(I)的化合物的制备，其中R是H，R₇是甲基，且R₈是H。芳基酮(12)可以用试剂诸如硼氢化钠还原为羟基化合物(17)。卤化剂诸如三溴化磷的使用可以用于将羟基化合物(17)转化为卤代化合物(18)。卤代化合物(18)可以用于烷基化芳基胺或杂芳基胺以产生芳基胺或杂芳基胺(19)。使用过渡金属催化以偶联苯基硼酸、硼酸酯或其它偶联配偶体，随后水解在R₁上存在的酯，可以将硫醚(19)转化成式(I)的化合物。

方案4

方案4描绘了式(II)的化合物的制备，其中R是H且R₇是甲基。酮(6)可以用手性催化剂诸如Noyori催化剂还原为羟基化合物(20)。羟基化合物(20)可以用甲磺酸酐或甲磺酰氯转化成离去基团以产生甲磺酸酯(21)。甲磺酸酯(21)可以用于烷基化芳基胺或杂芳基胺以在水解在R₁上存在的酯之后产生式(II)的化合物。

可替换地，酮(6)可以用手性催化剂诸如Noyori催化剂还原为羟基化合物(22)。羟基基团可以用氯化剂诸如2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪转化成氯化物(23)。氯化物(23)然后可以用于烷基化芳基胺或杂芳基胺以在水解在R₁上存在的酯之后产生式(II)的化合物。

药物组合物

在某些方面，本公开内容提供了一种药物组合物，其包含式(I)、(II)或(III)的化合物作为活性成分。在某些实施方案中，本公开内容提供了一种药物组合物，其包含式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。

本文中使用的术语“组合物”意图包括包含指定量的指定成分的产品，以及由指定量的指定成分的组合直接或间接产生的任何产品。

式(I)、(II)或(III)的化合物可以配制用于以诸如片剂、胶囊剂(其中每种包括持续释放或定时释放制剂)、丸剂、粉剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、混悬剂、糖浆剂和乳剂等形式口服施用。式(I)、(II)或(III)的化合物还可以配制用于静脉内(推注或输注)、腹膜内、局部、皮下、肌肉内或透皮(例如，贴剂)施用，都使用制药领域普通技术人员众所周知的形式。

本公开内容的制剂可以是包含水性媒介物的水溶液的形式。水性媒介物组分可以包含水和至少一种药学上可接受的赋形剂。合适的可接受的赋形剂包括选自溶解度增强剂、螯合剂、防腐剂、张度剂、粘度/悬浮剂、缓冲剂和pH调节剂及其混合物的那些。

根据本公开内容的另一个方面，提供了一种药物组合物，其包含本文公开的各式中的任一种的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物以及药学上可接受的稀释剂或载体。

本公开内容的组合物可以是适合于以下使用的形式：口服使用(例如作为片剂、锭剂、硬或软胶囊剂、水性或油性混悬剂、乳剂、可分散的粉剂或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)，局部使用(例如作为乳膏剂、软膏剂、凝胶剂或水性或油性溶液或混悬剂)，通过吸入施用(例如作为精细粉碎的粉剂或液体气雾剂)，通过吹入施用(例如作为精细粉碎的粉剂)，或胃肠外施用(例如作为用于静脉内、皮下、肌肉内、腹膜内或肌肉内给药的无菌水性或油性溶液，或作为用于直肠给药的栓剂)。

通过本领域众所周知的使用常规药物赋形剂的常规程序，可以获得本公开内容的组合物。因此，意图用于口服使用的组合物可以含有例如一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。

使用方法

在某些方面，本公开内容提供了一种调节PI3K(例如，PI3Kα)活性(例如，在体外或在体内)的方法，包括使细胞与治疗有效量的式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐接触。

在某些方面，本公开内容提供了一种在有此需要的对象中治疗或预防本文中公开的疾病或障碍的方法，包括给所述对象施用治疗有效量的式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐或本公开内容的药物组合物。

在某些方面，本公开内容提供了一种在有此需要的对象中治疗本文中公开的疾病或障碍的方法，包括给所述对象施用治疗有效量的式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐或本公开内容的药物组合物。

在某些实施方案中，所述疾病或障碍与涉及的PI3K活性相关。在某些实施方案中，所述疾病或障碍是其中涉及PI3K活性的疾病或障碍。

在某些实施方案中，所述疾病或障碍是癌症。

在某些实施方案中，所述癌症选自急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓样白血病(AML)、肾上腺皮质癌、AIDS相关的癌症、AIDS相关的淋巴瘤、肛门癌、星形细胞瘤、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、脑肿瘤、乳腺癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤、类癌瘤、不明原发灶的癌症、心脏(心)肿瘤、非典型畸胎样/横纹肌样瘤、原发性CNS淋巴瘤、宫颈癌、胆管癌、脊索瘤、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、结肠直肠癌、颅咽管瘤、皮肤T-细胞淋巴瘤、蕈样肉芽肿病、塞扎里综合征、原位导管癌(DCIS)、胚胎瘤、髓母细胞瘤、子宫内膜癌、室管膜瘤、食管癌、嗅神经母细胞瘤(esthesioneuroblastoma)、尤因肉瘤、颅外生殖细胞瘤(extracranial germ celltumor)、性腺外生殖细胞瘤、输卵管癌、胆囊癌、胃癌、胃肠道类癌瘤、恶性胃肠道间质瘤(GIST)、生殖细胞肿瘤、妊娠滋养细胞疾病、毛细胞白血病、头颈癌、肝细胞癌、朗格汉斯细胞组织细胞增多症、霍奇金淋巴瘤、胰岛细胞肿瘤、胰腺神经内分泌肿瘤、卡波西肉瘤、肾癌、喉癌、白血病、肝癌、肺癌、淋巴瘤、男性乳腺癌、眼内黑素瘤、梅克尔细胞癌、恶性间皮瘤、转移性癌症、转移性鳞状颈癌、伴有nut基因变化的中线道癌、口腔癌、多发性内分泌肿瘤综合征、多发性骨髓瘤/浆细胞肿瘤、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常肿瘤、骨髓增生性肿瘤、慢性骨髓增生性肿瘤、鼻腔与鼻旁窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、口癌、唇与口腔癌、口咽癌、骨恶性纤维组织细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、胰腺神经内分泌肿瘤(胰岛细胞肿瘤)、乳头瘤病、副神经节瘤、鼻旁窦和鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、垂体瘤、浆细胞肿瘤、多发性骨髓瘤、胸膜肺母细胞瘤、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、原发性腹膜癌、前列腺癌、直肠癌、复发性癌症、肾细胞(肾)癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、儿童期血管肿瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、皮肤鳞状细胞癌、睾丸癌、口咽癌、下咽癌、胸腺瘤、胸腺癌、甲状腺癌、气管支气管肿瘤、肾盂和输尿管的移行细胞癌、尿道癌、子宫肉瘤、阴道癌、血管肿瘤、外阴癌和肾母细胞瘤。

在某些实施方案中，所述癌症是子宫内膜癌、乳腺癌、食道鳞状细胞癌、宫颈鳞状细胞癌、宫颈腺癌、结肠直肠腺癌、膀胱尿路上皮癌、成胶质细胞瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌、食管胃癌、神经鞘肿瘤、头颈鳞状细胞癌、黑素瘤、食管胃腺癌、软组织肉瘤、前列腺癌、纤维板层癌、肝细胞癌、弥漫性胶质瘤、结肠直肠癌、胰腺癌、胆管癌、B-细胞淋巴瘤、间皮瘤、肾上腺皮质癌、肾非透明细胞癌、肾透明细胞癌、生殖细胞癌、胸腺肿瘤、嗜铬细胞瘤、杂类神经上皮肿瘤、甲状腺癌、白血病或包裹性胶质瘤。

在某些实施方案中，所述癌症是乳腺癌、前列腺癌或脑癌。

在某些实施方案中，所述癌症是乳腺癌。在某些实施方案中，所述癌症是前列腺癌。在某些实施方案中，所述癌症是脑癌。

在某些实施方案中，所述乳腺癌是转移性乳腺癌。在某些实施方案中，所述乳腺癌是原位导管癌(DCIS)。在某些实施方案中，所述乳腺癌是浸润性导管癌。在某些实施方案中，所述乳腺癌是三阴性乳腺癌。在某些实施方案中，所述乳腺癌是髓样癌。在某些实施方案中，所述乳腺癌是管状癌。在某些实施方案中，所述乳腺癌是粘液癌。在某些实施方案中，所述乳腺癌是乳房或乳头的佩吉特病。在某些实施方案中，所述乳腺癌是炎症性的乳腺癌(IBC)。在某些实施方案中，所述乳腺癌是激素受体-阳性的(HR+)、人表皮生长因子受体2-阴性的(HER2-)晚期或转移性乳腺癌。

在某些实施方案中，所述前列腺癌是腺癌。在某些实施方案中，所述前列腺癌是小细胞癌。在某些实施方案中，所述前列腺癌是神经内分泌肿瘤。在某些实施方案中，所述前列腺癌是移行细胞癌。在某些实施方案中，所述前列腺癌是肉瘤。

在某些实施方案中，所述脑癌是听神经瘤。在某些实施方案中，所述脑癌是星形细胞瘤。在某些实施方案中，所述脑癌是脑转移。在某些实施方案中，所述脑癌是脉络丛癌。在某些实施方案中，所述脑癌是颅咽管瘤。在某些实施方案中，所述脑癌是胚胎瘤。在某些实施方案中，所述脑癌是室管膜瘤。在某些实施方案中，所述脑癌是成胶质细胞瘤。在某些实施方案中，所述脑癌是神经胶质瘤。在某些实施方案中，所述脑癌是髓母细胞瘤。在某些实施方案中，所述脑癌是脑膜瘤。在某些实施方案中，所述脑癌是少突神经胶质瘤。在某些实施方案中，所述脑癌是儿科脑肿瘤。在某些实施方案中，所述脑癌是松果体母细胞瘤。在某些实施方案中，所述脑癌是垂体瘤。

在某些实施方案中，所述与PI3K相关的疾病或障碍包括但不限于CLOVES综合征(先天性脂肪瘤过度生长、血管畸形、表皮痣、脊柱侧弯/骨骼和脊髓综合征)、PIK3CA相关过度生长综合征(PROS)、乳腺癌、脑癌、前列腺癌、子宫内膜癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤、结肠直肠癌、肺癌、卵巢癌、皮肤癌或头颈癌。

在某些实施方案中，所述与PI3K相关的疾病或障碍是CLOVES综合征(先天性脂肪瘤过度生长、血管畸形、表皮痣、脊柱侧弯/骨骼和脊髓综合征)。

在某些实施方案中，所述与PI3K相关的疾病或障碍是PIK3CA相关过度生长综合征(PROS)。

在某些实施方案中，所述与PI3K相关的疾病或障碍是乳腺癌、脑癌、前列腺癌、子宫内膜癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤、结肠直肠癌、肺癌、卵巢癌、皮肤癌或头颈癌。

在某些实施方案中，所述与PI3K相关的疾病或障碍是乳腺肿瘤、甲状腺肿瘤、卵巢肿瘤、非小细胞肺癌、子宫内膜肿瘤或胰腺肿瘤。在某些实施方案中，所述与PI3K相关的疾病或障碍是乳腺肿瘤。在某些实施方案中，所述与PI3K相关的疾病或障碍是甲状腺肿瘤。在某些实施方案中，所述与PI3K相关的疾病或障碍是卵巢肿瘤。在某些实施方案中，所述与PI3K相关的疾病或障碍是非小细胞肺癌。在某些实施方案中，所述与PI3K相关的疾病或障碍是子宫内膜肿瘤。在某些实施方案中，所述与PI3K相关的疾病或障碍是胰腺肿瘤。

在某些实施方案中，所述与PI3K相关的疾病或障碍是乳腺癌、脑癌、前列腺癌、子宫内膜癌、胃癌、结肠直肠癌、肺癌、卵巢癌、皮肤癌或头颈癌。

在某些实施方案中，所述与PI3K相关的疾病或障碍是白血病、淋巴瘤或肉瘤。

在某些实施方案中，所述癌症是子宫内膜癌、头颈癌或肉瘤。

在某些实施方案中，所述癌症是子宫内膜癌。在某些实施方案中，所述癌症是头颈癌。在某些实施方案中，所述癌症是肉瘤。

在某些实施方案中，所述肉瘤是软组织肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、尤因肉瘤、血管内皮瘤、血管肉瘤、纤维肉瘤、肌纤维肉瘤、脊索瘤、成釉细胞瘤(admantinoma)、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、恶性周围神经鞘瘤、横纹肌肉瘤、滑膜肉瘤或恶性孤立性纤维肿瘤。

在某些实施方案中，所述肉瘤是软组织肉瘤。在某些实施方案中，在未另行规定的情况下，所述软组织肉瘤是脂肪肉瘤、非典型脂肪瘤样肿瘤、隆凸性皮肤纤维肉瘤、恶性孤立性纤维肿瘤、炎症性肌纤维母细胞瘤、低等级肌成纤维细胞性肉瘤、纤维肉瘤、粘液纤维肉瘤、低等级纤维粘液样肉瘤、软组织的巨细胞瘤、平滑肌肉瘤、恶性血管球肿瘤、横纹肌肉瘤、血管内皮瘤、软组织的血管肉瘤、骨骼外骨肉瘤、胃肠道间质瘤、恶性胃肠道间质瘤(GIST)、恶性周围神经鞘肿瘤、恶性Triton肿瘤、恶性颗粒细胞肿瘤、恶性骨化性纤维粘液样肿瘤、间质肉瘤、肌上皮癌、恶性磷酸盐尿性间叶肿瘤、滑膜肉瘤、上皮样肉瘤、腺泡状软组织肉瘤、软组织的透明细胞肉瘤、骨外粘液样软骨肉瘤、骨外尤因肉瘤、促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤、肾外横纹肌样瘤、血管周围上皮样细胞肿瘤、内膜肉瘤、未分化的梭形细胞肉瘤、未分化的多形肉瘤、未分化的圆细胞肉瘤、未分化的上皮样肉瘤或未分化的肉瘤。

在某些方面，本公开内容提供了一种在有此需要的对象中治疗或预防癌症的方法，包括给所述对象施用治疗有效量的式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐或本公开内容的药物组合物。

在某些方面，本公开内容提供了一种在有此需要的对象中治疗癌症的方法，包括给所述对象施用治疗有效量的式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐或本公开内容的药物组合物。

在某些方面，本公开内容提供了一种在有此需要的对象中治疗或预防乳腺癌的方法，包括给所述对象施用治疗有效量的式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐或本公开内容的药物组合物。

在某些方面，本公开内容提供了一种在有此需要的对象中治疗乳腺癌的方法，包括给所述对象施用治疗有效量的式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐或本公开内容的药物组合物。

在某些方面，本公开内容提供了一种在有此需要的对象中治疗或预防前列腺癌的方法，包括给所述对象施用治疗有效量的式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐或本公开内容的药物组合物。

在某些方面，本公开内容提供了一种在有此需要的对象中治疗前列腺癌的方法，包括给所述对象施用治疗有效量的式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐或本公开内容的药物组合物。

在某些方面，本公开内容提供了一种在有此需要的对象中治疗或预防脑癌的方法，包括给所述对象施用治疗有效量的式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐或本公开内容的药物组合物。

在某些方面，本公开内容提供了一种在有此需要的对象中治疗脑癌的方法，包括给所述对象施用治疗有效量的式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐或本公开内容的药物组合物。

在某些方面，本公开内容提供了用于疗法中的式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐。

在某些方面，本公开内容提供了用于调节PI3K(例如，PI3Kα)活性(例如，在体外或在体内)的式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐。

在某些方面，本公开内容提供了用于治疗或预防本文中公开的疾病或障碍的式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐。

在某些方面，本公开内容提供了用于治疗本文中公开的疾病或障碍的式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐。

在某些方面，本公开内容提供了用于治疗或预防癌症的式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐。

在某些方面，本公开内容提供了用于治疗癌症的式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐。

在某些方面，本公开内容提供了用于治疗或预防乳腺癌的式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐。

在某些方面，本公开内容提供了用于治疗乳腺癌的式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐。

在某些方面，本公开内容提供了用于治疗或预防前列腺癌的式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐。

在某些方面，本公开内容提供了用于治疗前列腺癌的式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐。

在某些方面，本公开内容提供了用于治疗或预防脑癌的式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐。

在某些方面，本公开内容提供了用于治疗脑癌的式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐。

在某些方面，本公开内容提供了式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于调节PI3K(例如，PI3Kα)活性(例如，在体外或在体内)。

在某些方面，本公开内容提供了式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防本文中公开的疾病或障碍。

在某些方面，本公开内容提供了式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗本文中公开的疾病或障碍。

在某些方面，本公开内容提供了式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于在有此需要的对象中治疗或预防癌症。

在某些方面，本公开内容提供了式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于在有此需要的对象中治疗癌症。

在某些方面，本公开内容提供了式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于在有此需要的对象中治疗或预防乳腺癌。

在某些方面，本公开内容提供了式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于在有此需要的对象中治疗乳腺癌。

在某些方面，本公开内容提供了式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于在有此需要的对象中治疗或预防前列腺癌。

在某些方面，本公开内容提供了式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于在有此需要的对象中治疗前列腺癌。

在某些方面，本公开内容提供了式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于在有此需要的对象中治疗或预防脑癌。

在某些方面，本公开内容提供了式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于在有此需要的对象中治疗脑癌。

本公开内容提供了作为PI3K活性调节剂起作用的化合物。因此，本公开内容提供了一种在体外或在体内调节PI3K活性的方法，所述方法包括使细胞与治疗有效量的如本文中定义的化合物或其药学上可接受的盐接触。

在某些实施方案中，PI3K调节是PI3K的抑制。

在某些实施方案中，所述PI3K抑制剂是PI3Kα抑制剂。在某些实施方案中，所述PI3K抑制剂是PI3KαH1047R突变体抑制剂。

本公开内容的化合物的有效性可以通过工业接受的测定/疾病模型根据标准实践进行确定，所述标准实践如本领域中描述的和在当前一般知识中发现的进行说明。

本公开内容也提供了一种在需要这种治疗的患者中治疗其中涉及PI3K活性的疾病或障碍的方法，所述方法包括给所述患者施用治疗有效量的如本文中定义的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物。

施用途径

式(I)、(II)或(III)的化合物或包含这些化合物的药物组合物可以通过任何方便的施用途径施用给对象，无论是全身性地/外周地还是局部地(即，在期望的作用部位)。

施用途径包括但不限于口服(例如通过摄取)；含服；舌下；透皮(包括，例如，通过贴剂、硬膏剂等)；透粘膜(包括，例如，通过贴剂、硬膏剂等)；鼻内(例如，通过鼻喷雾剂)；眼(例如，通过滴眼剂)；肺(例如，通过吸入或吹入疗法，使用例如经由气雾剂，例如，通过嘴或鼻)；直肠(例如，通过栓剂或灌肠剂)；阴道(例如，通过子宫托)；胃肠外，例如，通过注射，包括皮下、皮内、肌肉内、静脉内、动脉内、心内、鞘内、椎管内、囊内、囊下、眶内、腹膜内、气管内、表皮下、关节内、蛛网膜下和胸骨内；通过贮库或储库的植入，例如，皮下或肌肉内。

实施例

在实施例中合成并测试了示例性的式(I)、(II)和(III)的化合物。应当理解，使用本领域的常规技术(例如，通过将酯皂化成羧酸盐，或通过将酰胺水解以形成相应的羧酸，然后将所述羧酸转化为羧酸盐)，可以将式(I)、(II)和(III)的化合物转化为所述化合物的对应的药学上可接受的盐。

除非另有说明，否则在400MHz或300MHz(根据说明)和在300.3K记录核磁共振(NMR)波谱；以百万分率(ppm)报告化学位移(δ)。使用Bruker或Varian仪器用8、16或32次扫描记录波谱。

使用Agilent 1200或Shimadzu LC-20AD&MS 2020仪器使用C-18柱诸如Luna-C182.0x30mm或Xbridge Shield RPC18 2.1x50mm记录LC-MS色谱和波谱。注射体积为0.7-8.0μl，且流速通常为0.8或1.2ml/min。检测方法为二极管阵列(DAD)或蒸发光散射(ELSD)以及阳离子电喷雾电离。MS范围为100-1000Da。溶剂为水和乙腈的梯度，二者都含有改性剂(通常0.01-0.04％)诸如三氟乙酸或碳酸铵。

缩写:

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中间体1：丙酸(2-溴-4-甲基-苯基)酯

将2-溴-4-甲基-苯酚(10.0g,53.5mmol)和吡啶(6.34g,80.2mmol)在DCM(100mL)中的混合物在0℃用丙酰氯(5.44g,58.8mmol)处理并在25℃搅拌16h。将混合物用水(100mL)稀释，用HCl(2M)将pH调至5，并用DCM(2x100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(2x150mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩以产生作为油状物的产物(13g，粗制物)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.17(t,J＝7.6Hz,3H),2.30(s,3H),2.62(q,J＝7.6Hz,2H),7.11-7.18(m,1H),7.19-7.26(m,1H),7.50-7.55(m,1H)。

中间体2：1-(3-溴-2-羟基-5-甲基-苯基)丙烷-1-酮

将丙酸(2-溴-4-甲基-苯基)酯(12.5g,51.4mmol)和AlCl₃(24.0g,180mmol)的混合物在140℃搅拌1h。当冷却至室温时，将混合物用水(80mL)逐滴淬灭并搅拌30min。将混合物用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(2x200mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并过滤。将滤液浓缩并与石油醚(20mL)一起研磨以产生作为固体的产物(9.82g,79％)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.10(t,J＝7.2Hz,3H),2.28(s,3H),3.15(q,J＝7.2Hz,2H),7.66-7.73(m,1H),7.77-7.83(m,1H),12.66(s,1H)。

中间体3：(E)-1-(3-溴-2-羟基-5-甲基-苯基)-2-甲基-3-苯基-丙-2-烯-1-酮

将1-(3-溴-2-羟基-5-甲基-苯基)丙烷-1-酮(200g,822.72mmol)、苯甲醛(96.04g,904.99mmol)、AcOH(105.23g,1.75mol)和哌啶(172.33g,2.02mol)在EtOH(1600mL)中的混合物在70℃搅拌16h。将得到的深色溶液倒入水(3L)中，过滤，并将固体溶解在6L的DCM中。将有机溶液经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩以产生作为深色胶质的产物。MS ES+m/z 331,333[M+H]⁺。

中间体4：8-溴-3,6-二甲基-2-苯基-色烯-4-酮

将(E)-1-(3-溴-2-羟基-5-甲基-苯基)-2-甲基-3-苯基-丙-2-烯-1-酮(284g,857.48mmol)和I₂(21.76g,85.75mmol,17.27mL,0.1当量)在DMSO(1200mL)中的混合物在140℃搅拌2h以产生黑褐色溶液。冷却至室温，将反应物倒入3L水中，过滤，将固体产物溶解在DCM(4L)中，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩以产生残余物。将残余物与石油醚/EtOAc(1：1,1L)一起研磨以产生作为浅黄色固体的产物(195g,69％)。MS ES+m/z 329,331[M+H]⁺。

中间体5：8-乙酰基-3,6-二甲基-2-苯基-色烯-4-酮

将8-溴-3,6-二甲基-2-苯基-色烯-4-酮(195g,592.37mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(20.79g,29.62mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(256.72g,710.84mmol,239.92mL)在二氧杂环己烷(1600mL)中的混合物在N₂下在95℃搅拌16h以产生黑褐色溶液。冷却至室温后，将反应物用1M的HCl水溶液(100mL)处理并在20℃搅拌30min。将混合物用饱和KF水溶液(2000mL)淬灭，搅拌30min，并过滤。将滤饼用10％的在DCM中的MeOH(5x5000mL)洗涤。将合并的萃取物经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩以产生残余物。将残余物与石油醚/EtOAc(5/1,1000mL)一起研磨以产生粗产物，将其与DCM/MeOH(10/1,500mL)一起研磨以产生作为浅黄色固体的产物(180g,96％,92％纯度)。MS ES+m/z 293[M+H]⁺。

中间体6：(NE,R)-N-[1-(3,6-二甲基-4-氧代-2-苯基-色烯-8-基)亚乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺

向8-乙酰基-3,6-二甲基-2-苯基-色烯-4-酮(180g,615.75mmol)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(149.26g,1.23mol)在THF(1500mL)中的混合物中加入四异丙氧基钛(700.01g,2.46mol,726.90mL)。将混合物在80℃搅拌56h以产生黑褐色溶液。冷却至室温后，将反应物用盐水(2000mL)淬灭并搅拌30min并过滤。将滤饼用EtOAc(4000mL)洗涤。分离有机层之后，将水层用EtOAc(1000mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩以产生残余物。将残余物与石油醚/EtOAc(1/1,600mL)一起研磨以产生作为白色固体的产物(186g,76％)。MS ES+m/z 396[M+H]⁺。

中间体7：(R)-N-[(1R)-1-(3,6-二甲基-4-氧代-2-苯基-色烯-8-基)乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺

在15℃向(NE,R)-N-[1-(3,6-二甲基-4-氧代-2-苯基-色烯-8-基)亚乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(186g,470.27mmol)和CeCl₃·7H₂O(87.61g,235.14mmol,22.35mL)在MeOH(1600mL)中的混合物中加入NaBH₄(26.69g,705.41mmol)。将混合物在15℃搅拌1h以产生深色悬浮液。将反应物在15℃用饱和NH₄Cl水溶液(1500mL)淬灭。用DCM(2x1500mL)萃取，将合并的有机相用盐水(1500mL)洗涤，将有机相经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩以产生作为黄色固体的产物(180g,96％)。MS ES+m/z 398[M+H]⁺。

中间体8：8-[(1R)-1-氨基乙基]-3,6-二甲基-2-苯基-色烯-4-酮

将(R)-N-[(1R)-1-(3,6-二甲基-4-氧代-2-苯基-色烯-8-基)乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(180g,452.80mmol)在MeOH(1500mL)中的混合物用HCl/MeOH(4M,300mL)处理，并将混合物在15℃搅拌1h以产生白色悬浮液。浓缩反应物，将残余物倒入水(1000mL)和DCM(2000mL)中，用在H₂O中的NH₃(25％)将pH调至12，并用DCM(2x1000mL)萃取。将合并的有机相用盐水(1000mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩以产生残余物。将残余物与DCM(200mL)一起研磨以产生作为白色固体的产物(122g,89％)。MS ES+m/z 294[M+H]⁺。

中间体9：6-氯-3-[[(1R)-1-(3,6-二甲基-4-氧代-2-苯基-色烯-8-基)乙基]氨基]吡啶-2-甲酸甲酯

将8-[(1R)-1-氨基乙基]-3,6-二甲基-2-苯基-色烯-4-酮(10g,34.09mmol)、6-氯-3-氟-吡啶-2-甲酸甲酯(7.75g,40.91mmol)和DIEA(22.03g,170.44mmol,29.69mL)在DMSO(100mL)中的混合物在100℃搅拌16h以产生深色溶液。冷却至室温后，将反应物用水(150mL)淬灭，用EtOAc(2x300mL)萃取，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩以产生残余物。使用EtOAc在石油醚中的梯度(0至30％)通过硅胶纯化以产生作为黄色油状物的产物(15g,95％)。MS ES+m/z 463[M+H]⁺。

中间体10：乙酸(2-溴-4-甲基-苯基)酯

在0℃将2-溴-4-甲基-苯酚(300g,1.6mol)和吡啶(152g,1.92mol)的DCM(2.4L)混合物用乙酰氯处理并在25℃搅拌16h。将混合物用水(1500mL)稀释，用HCl(2M水溶液)将pH调至5，并用DCM(3X 500mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(2x250mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩以产生作为油状物的产物(400g，粗制物)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm2.24(s,3H),2.25(s,3H),6.91(d,J＝8.4Hz,2H),7.01-7.02(m,2H),7.33(s,1H)。

中间体11：1-(3-溴-2-羟基-5-甲基-苯基)乙酮

将乙酸(2-溴-4-甲基-苯基)酯(50g,218mmol)和AlCl₃(102g,764mmol)的混合物脱气并用N₂净化三次并在140℃搅拌1h。冷却至室温后，将反应物用DCM(30mL)稀释并在0℃滴入150mL水中。将混合物过滤并将水相用DCM(2x150mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将残余物与石油醚(2x150mL)一起研磨以产生作为固体的产物(30g,52％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 2.30(s,3H),2.68(s,3H),7.73(s,1H),7.33(s,1H),12.64(s,1H)。

中间体12：8-溴-4-羟基-6-甲基-色烯-2-硫酮

将1-(3-溴-2-羟基-5-甲基-苯基)乙酮(65g,284mmol)在THF(800mL)中的溶液在-50℃历时30min用NaHMDS(851mL,1M)处理，允许温热至-5℃至0℃，并搅拌1h。将反应物冷却至-20℃并用CS₂(64.8g,851mmol)历时1h逐滴处理，允许温热至25℃，并搅拌另外16h。将反应物用H₂SO₄(800mL,15％)在-50℃历时1h淬灭，允许温热至室温，并用EtOAc(2x1L)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(1L)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将残余物与EtOAc(0.5L)一起研磨以产生作为固体的产物(210g粗制物，64％，纯度～6％)。

中间体13：8-溴-2-乙基硫烷基-6-甲基-色烯-4-酮

将8-溴-4-羟基-6-甲基-色烯-2-硫酮(20.0g,73.8mmol)、EtI(46g,295mmol)和K₂CO₃(12.2g,88.5mmol)在丙酮(200mL)中的混合物在60℃搅拌3h。当反应物已经冷却至室温时，将混合物用水(200mL)稀释，并用DCM(2x200mL)萃取。将合并的有机萃取物浓缩并通过硅胶色谱纯化，用20％-40％的在石油醚中的EtOAc溶液洗脱，以产生作为胶质的产物。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δppm 1.51(t,J＝7.2Hz,3H),2.45(s,3H),3.22(q,J＝7.2Hz,2H),6.32(s,1H),7.70(s,1H),7.93(s,1H)。

中间体14：8-乙酰基-2-乙基硫烷基-6-甲基-色烯-4-酮

将8-溴-2-乙基硫烷基-6-甲基-色烯-4-酮(9.00g,30.0mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(13.3g,36.8mmol)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(2.11g,3.01mmol)在二氧杂环己烷(90mL)中的混合物在95℃搅拌16h。将HCl(30mL,1M)加入混合物中并在50℃搅拌0.5h。当冷却至室温时，将混合物用饱和KF水溶液(100mL)处理并搅拌0.5h，然后过滤。将滤饼用EtOAc(3x40mL)洗涤。将滤液用EtOAc(2x80mL)萃取。将合并的有机萃取物浓缩并在硅胶柱上纯化，用0-60％的在石油醚中的EtOAc洗脱，以产生作为固体的产物(5.8g,60％)。MS ES+m/z 263[M+H]⁺。

中间体15：(NE,R)-N-[1-(2-乙基硫烷基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)亚乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺

将8-乙酰基-2-乙基硫烷基-6-甲基-色烯-4-酮(9.49g,36.2mmol)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(8.77g,72.4mmol)在THF(100mL)中的混合物用Ti(i-PrO)₄(41.1g,145mmol)处理并在75℃搅拌16h。将反应物用另外的(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(6.58g,54.3mmol)和Ti(i-PrO)₄(30.9g,109mmol)处理并在75℃搅拌另外16h。将混合物用盐水(200mL)淬灭，搅拌0.5h，并过滤。将滤饼用EtOAc(300mL)洗涤。将水层用EtOAc(2x300mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(2x200mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩以产生作为固体的产物(13g，粗制物)。MS ES+m/z 366[M+H]⁺。

中间体16：(R)-N-[(1R)-1-(2-乙基硫烷基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺

在-10℃将(NE,R)-N-[1-(2-乙基硫烷基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)亚乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(12.0g,32.8mmol)在DCM(100mL)和MeOH(100mL)中的混合物用AcOH(15.8g,262mmol)和NaBH₃CN(6.19g,98.5mmol)处理，并在25℃搅拌16h。将混合物用NH₃·H₂O(250mL)淬灭，并用DCM(3x200mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(300mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩以产生作为固体的产物(11g，异构体比率：3/2，粗制物)。MS ES+m/z 368[M+H]⁺。

中间体17：8-[(1R)-1-氨基乙基]-2-乙基硫烷基-6-甲基-色烯-4-酮

将(R)-N-[(1R)-1-(2-乙基硫烷基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(6.00g,16.3mmol)在EtOAc(40mL)中的混合物用HCl(82mL,4M在EtOAc中)处理并在25℃搅拌16h。将混合物浓缩，用水(100mL)稀释，并用EtOAc(100mL)洗涤。用NH₃·H₂O(25％)将水相的pH调至8，并用DCM(3x100mL)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩以产生作为油状物的产物(2.4g，粗制物)。MS ES+m/z264[M+H]⁺。

中间体18：6-氯-3-[[(1R)-1-(2-乙基硫烷基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基]氨基]吡啶-2-甲酸甲酯

将8-[(1R)-1-氨基乙基]-2-乙基硫烷基-6-甲基-色烯-4-酮(880mg,3.34mmol)、6-氯-3-氟-吡啶-2-甲酸甲酯(950mg,5.01mmol)和DIEA(2.16g,16.7mmol)在DMF(10mL)中的混合物在100℃搅拌21h。将混合物用水(30mL)稀释，并用EtOAc(2x30mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用0％-35％的在石油醚中的EtOAc洗脱，以产生作为固体的产物(1.08g，收率：75％)。MSES+m/z 433[M+H]⁺。

中间体19：6-氯-3-[[(1R)-1-(6-甲基-4-氧代-2-苯基-色烯-8-基)乙基]氨基]吡啶-2-甲酸甲酯

将6-氯-3-[[(1R)-1-(2-乙基硫烷基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基]氨基]吡啶-2-甲酸甲酯(150mg,346.48umol)、苯基硼酸(168.99mg,1.39mmol)、噻吩-2-羰基氧基铜(132.14mg,692.97umol)、Pd(PPh₃)₄(40.04mg,34.65umol)和Cs₂CO₃(338.67mg,1.04mmol)在2-MeTHF(2mL)中的混合物在90℃搅拌24h以产生黑色悬浮液。冷却至室温后，将反应物过滤并浓缩成残余物，将其使用EtOAc(0-30％)在石油醚中的梯度通过快速硅胶色谱纯化以产生作为黄色油状物的产物(88mg,54％)。MS ES+m/z 449[M+H]⁺。

中间体20：2-乙基硫烷基-8-(1-羟基乙基)-6-甲基-色烯-4-酮

在0℃将8-乙酰基-2-乙基硫烷基-6-甲基-色烯-4-酮(8.30g,31.6mmol)在DCM(30mL)和MeOH(30mL)中的溶液用NaBH₄(1.32g,34.8mmol)逐份处理，并在15℃搅拌1h。将混合物用水(50mL)稀释，并用DCM(2x100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(80mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将残余物在硅胶柱上纯化，用0-4％的在DCM中的MeOH洗脱，以产生作为固体的产物(6.0g,60％)。MS ES+m/z 265[M+H]⁺。

中间体21：8-(1-溴乙基)-2-乙基硫烷基-6-甲基-色烯-4-酮

/>

在0℃将2-乙基硫烷基-8-(1-羟基乙基)-6-甲基-色烯-4-酮(5.50g,20.8mmol)在DCM(50mL)中的混合物用PBr₃(16.9g,62.4mmol)逐滴处理，然后在30℃搅拌4h。将反应物在0℃用水(20mL)淬灭并用饱和NaHCO₃水溶液将pH调至8。将混合物用DCM(2x80mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩以产生作为油状物的产物(4.7g,61％)。MS ES+m/z 329[M+2+H]⁺。

中间体22：2-[1-(2-乙基硫烷基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸叔丁酯

在500mL圆底烧瓶中将8-(1-溴乙基)-2-乙基硫烷基-6-甲基-色烯-4-酮(25.0g,76.4mmol)、2-氨基苯甲酸叔丁酯(29.5g,153mmol)和DIEA(14.8g,20.0mL,115mmol)与DMF(150mL)合并并在80℃加热。冷却至室温后，将反应物部分地浓缩至～100mL，倒入1.1L水中，并用EtOAc(2x350mL)萃取。将合并的有机层用盐水(400mL)洗涤。将合并的水层用新鲜EtOAc重萃取。将有机层合并，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩以产生稠油状物。将残余物使用在DCM中的EtOAc(0％至10％)通过硅胶色谱纯化以提供灰白色泡沫。与庚烷类/DCM一起研磨，并用庚烷类洗涤以产生作为白色固体的产物(27.1g,81％)。MS ES+m/z 440[M+H]⁺。

中间体23：2-[1-[2-[3-(1-氰基-1-甲基-乙基)苯基]-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸叔丁酯

在1,4-二氧杂环己烷(5mL)中合并2-[1-(2-乙基硫烷基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸叔丁酯(150mg,341μmol)、(3-(2-氰基丙烷-2-基)苯基)硼酸(96.8mg,512μmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(31.2mg,34.1μmol)、噻吩-2-甲酸亚铜(I)(97.6mg,512μmol)、碳酸铯(334mg,1.02mmol)和三(2-呋喃基)膦(7.92mg,34.1μmol)并在85℃加热12h。将粗产物混合物过滤，浓缩，并使用硅胶柱(10-80％的在庚烷中的乙酸乙酯)纯化以提供产物(110.0mg,62％)。MS ESI+m/z 523[M+H]⁺。

中间体24：3-溴-2-羟基-5-甲基-苯甲酸甲酯

在室温将溴(1.0g,6.3mmol)加入2-羟基-5-甲基苯甲酸甲酯(1.0g,0.87mL,6.0mmol)和醋酸钠(0.74g,9.0mmol)在AcOH(5mL)中的搅拌混合物中。15min以后，加入水(20mL)并过滤。将固体用水(5mL)洗涤并假定定量收率。MS ES+m/z 245,247[M+H]⁺。

中间体25：3-(3-溴-2-羟基-5-甲基-苯基)-3-氧代-丙腈

在室温将氢化钠(408mg,60重量％,10.2mmol)加入3-溴-2-羟基-5-甲基苯甲酸甲酯(1.00g,4.08mmol)在THF(5mL)中的溶液中。～65分钟以后，将乙腈(234μL,4.49mmol)加入以上混合物中并允许反应物在室温搅拌～2h。将反应物浓缩并将EtOAc和AcOH加入残余物中，并用庚烷类稀释。将得到的固体通过过滤除去，并用庚烷类洗涤以产生作为橙色固体的产物(0.95g,92％)。MS ES+m/z 254,256[M+H]⁺。

中间体26：8-溴-6-甲基-4-氧代-2-苯基-色烯-3-甲腈

在室温将苯甲酰氯(74.1mg,61.3μL,527μmol)加入在吡啶(4mL)中的3-(3-溴-2-羟基-5-甲基苯基)-3-氧代丙腈(134mg,527μmol)中。90min以后，加入甲苯(2mL)并将反应混合物浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化，用DCM洗脱，以产生产物(115mg,64％)。MS ES+m/z340,342[M+H]⁺。

中间体27和中间体28：2-[1-(2-乙基硫烷基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸叔丁酯，异构体1和异构体2

将2-[1-(2-乙基硫烷基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸叔丁酯(22.04g,50.14mmol)使用Chiralcel OJ柱(8x34cm；20微米)分离成组分异构体，用100％MeOH(含有0.2％DMEA)洗脱，以产生异构体1(湿的11.3g)和异构体2(湿的12.9g)。MS ES+m/z 440[M+H]⁺。

中间体29：2-[1-(6-甲基-4-氧代-2-苯基-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸叔丁酯，异构体2

在1,4-二氧杂环己烷(20mL)中合并2-[1-(2-乙基硫烷基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸叔丁酯，异构体2(1.00g,2.27mmol)、苯基硼酸(0.56g,4.55mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.21g,0.23mmol)、噻吩-2-甲酸亚铜(I)(0.87g,4.55mmol)、乙酸锌(II)(0.84g,4.55mmol)和三(2-呋喃基)膦(0.26g,1.14mmol)并在85℃加热12h。将粗产物混合物使用硅胶柱(10-60％的在庚烷中的乙酸乙酯)纯化，然后使用反相色谱(0-100％的在水中的乙腈，含有0.1％TFA)纯化，以提供产物(0.53g,48％)。MS ES+m/z 456[M+H]⁺。

中间体30：2-[1-(3-碘-6-甲基-4-氧代-2-苯基-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸叔丁酯，异构体2

将配备搅拌棒和隔膜的干燥烧瓶用氩气净化，并然后装入2-[1-(6-甲基-4-氧代-2-苯基-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸叔丁酯，异构体2(0.53g,1.16mmol)和3mL干燥的THF。将反应物在冰浴中冷却。当冷却时，通过加料漏斗历时30min逐滴加入2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化锌氯化锂复合物(1M在THF中，3.5mL,3.50mmol)。加入结束以后，允许反应物在室温搅拌7h。将反应物在冰浴中冷却并通过加料漏斗逐滴加入在干燥的THF中的碘(1M,1.39mL,1.39mmol)。加入结束以后，将反应物在0℃搅拌1h并在室温搅拌12h。将反应物冷却至-40℃并用甲醇(10mL)淬灭。加入50mL氯化铵/氨溶液(2M水溶液；50mL)，并将反应物在室温搅拌2h。用300mL二氯甲烷萃取三次。将有机层合并，用碳酸钠水溶液洗涤，收集，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过反相色谱(0-100％的在水中的乙腈，含有0.1％TFA)纯化，然后使用硅胶柱(0-40％的在庚烷中的乙酸乙酯)纯化，以产生产物(0.43g,61％)。MS ES+m/z582[M+H]⁺。

中间体31：2-[1-(3-异噁唑-4-基-6-甲基-4-氧代-2-苯基-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸叔丁酯，异构体2

在THF：水(4：1,20mL)中合并2-[1-(3-碘-6-甲基-4-氧代-2-苯基-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸叔丁酯，异构体2(0.34g,0.58mmol)、1,2-噁唑-4-基硼酸(0.098g,0.87mmol)、磷酸钾(0.25g,1.16mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(0.043g,0.058mmol)并在80℃加热16h。将粗产物混合物使用硅胶柱(0-10％的在DCM中的乙酸乙酯)纯化以提供产物(0.052g,16％)。MS ES+m/z 523[M+H]⁺。

中间体32：2-[1-[6-甲基-4-氧代-2-苯基-3-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸叔丁酯，异构体2

在DMF(2mL)中合并2-[1-(3-碘-6-甲基-4-氧代-2-苯基-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸叔丁酯，异构体2(0.086g,0.15mmol)、碘化亚铜(I)(0.034g,0.18mmol)和二氟(氟磺酰基)乙酸甲酯(0.14g,0.74mmol)并搅拌18h。将反应混合物冷却至室温并用饱和氯化铵水溶液(1mL)淬灭。用1mL二氯甲烷萃取两次。将有机层合并，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过硅胶柱(0-20％的在DCM中的乙酸乙酯)纯化以产生产物(0.053g,68％)。MS ES+m/z524[M+H]⁺。

中间体33：1-[3-溴-2-羟基-5-(三氟甲基)苯基]乙酮

在N₂气氛下向2-溴-4-(三氟甲基)苯酚(50.0g,207mmol)在1,4-二氧杂环己烷(400mL)中的混合物中加入Pd(PPh₃)₂Cl₂(7.28g,10.37mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(90.0g,249mmol)，并在95℃搅拌16h。向反应物中加入HCl(1M,207mL)并在50℃搅拌1h。当冷却至室温时，向混合物中加入饱和氟化钾水溶液(200mL)，搅拌0.5h并过滤。将水层用DCM(100mL x2)萃取。将合并的有机层用盐水(150mL x2)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以产生1-[2-羟基-5-(三氟甲基)苯基]乙酮(31g，粗制物)。

在0℃将溴(29.0g,182mmol)在AcOH(50mL)中的混合物逐滴加入1-[2-羟基-5-(三氟甲基)苯基]乙酮(31.0g,152mmol)和醋酸钠(15.0g,182mmol)在AcOH(250mL)中的混合物中，并在20℃搅拌16h。将反应混合物倒入冰和水(500mL)中并过滤。将滤饼在真空中干燥以产生产物(31g，收率：72％)。

中间体34：(E)-1-(3-溴-2-羟基-5-甲基-苯基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮

在甲苯(45mL)中合并1-(3-溴-2-羟基-5-甲基-苯基)乙烯酮(13.06g,57.01mmol)和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(7.57mL,57.01mmol)并在80℃搅拌1h。将反应混合物浓缩至干燥，摄取入热的乙酸乙酯/庚烷中，并过滤以除去固体，将其抛弃。将滤液浓缩直到物质结晶，然后过滤。将固体用庚烷洗涤并干燥以产生产物(9.92g,61％)，将其用在下一反应中。

中间体35：8-溴-3-氟-6-甲基-色烯-4-酮

向(E)-1-(3-溴-2-羟基-5-甲基-苯基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮(9.92g,34.91mmol)在THF(140mL)中的搅拌溶液中加入N-氯甲基-N-氟三亚乙基二铵双(四氟硼酸盐)(12.37g,34.91mmol)。4h以后，将反应混合物浓缩至干燥。将残余物通过硅胶柱(0-10％的在庚烷中的乙酸乙酯)纯化以产生产物(4.14g,44％)。MS ES+m/z 257[M+H]⁺。

中间体36：2-[1-(3-氟-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸叔丁酯

可以根据前述中间体制备中间体36。MS ES+m/z 398[M+H]⁺。

中间体37：2-[1-(3-氟-6-甲基-4-氧代-2-苯基-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸叔丁酯

将配备搅拌棒和隔膜的干燥烧瓶用氩气净化，并然后装入2-[1-(3-氟-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸叔丁酯(0.23g,0.57mmol)和氯化镁(0.4M在干燥的THF中,5.24mL,2.09mmol)。将反应物冷却至-5℃。当冷却时，通过加料漏斗逐滴加入2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化锌氯化锂复合物(1M在THF中，2.26mL,2.26mmol)。加入结束以后，允许反应物在0℃搅拌30min。通过加料漏斗历时30min逐滴加入碘(1M在干燥的THF中,1.13mL,1.13mmol)。用二氯甲烷稀释，并用硫代硫酸钠水溶液洗涤。将有机物经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过硅胶柱(0-100％的在庚烷中的乙酸乙酯)纯化以产生2-[1-(3-氟-2-碘-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸叔丁酯(0.14g,45％)。MS ES+m/z 524[M+H]⁺。

在THF：水(4：1,20mL)中合并2-[1-(3-氟-2-碘-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸叔丁酯(0.13g,0.25mmol)、苯基硼酸(0.045g,0.37mmol)、磷酸钾(0.11g,0.50mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(0.018g,0.025mmol)，并在80℃加热15min。将粗产物混合物浓缩，然后使用硅胶柱(0-30％的在庚烷中的乙酸乙酯)纯化以提供产物(0.060g,51％)。MS ES+m/z 474[M+H]⁺。

中间体38：8-乙酰基-6-甲基-2-苯基-色烯-4-酮

可以根据前述中间体制备中间体38。MS ES+m/z 279[M+H]⁺。

中间体39：8-[(1S)-1-羟基乙基]-6-甲基-2-苯基-色烯-4-酮

将8-乙酰基-6-甲基-2-苯基-色烯-4-酮(30g,108mmol)、甲酸(14.9g,324mmol)和RuCl(对伞花烃)[(S,S)-Ts-DPEN](CAS192139-90-5,2.04g,3.24mmol)在DCM(300mL)中的溶液在0-5℃搅拌。逐滴加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(4.93g,324mmol)，保持温度低于10℃。将反应物在室温搅拌14h。用DCM(300mL)稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机物浓缩，在乙腈(150mL)中浆化30min，并过滤以提供产物(27.8g,91％)。MS ES+m/z 281[M+H]⁺。

中间体40：甲磺酸[(1S)-1-(6-甲基-4-氧代-2-苯基-色烯-8-基)乙基]酯

将8-[(1S)-1-羟基乙基]-6-甲基-2-苯基-色烯-4-酮(30g,107mmol)在DCM(300mL)中的溶液在0-5℃搅拌。加入甲磺酸酐(54.7g,314mmol)，随后逐滴加入二异丙基乙胺(41.5g,321mmol)，保持温度低于15℃。将反应物在室温搅拌2h。用DCM(150mL)稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机物经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩以提供产物(48.6g,100％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.84(d,J＝6.5Hz,3H),2.40(s,6H),6.33(q,J＝6.3Hz,1H),7.10(s,1H),7.59-7.67(m,3H),7.81(d,J＝2.3Hz,1H),7.90-7.94(m,1H),8.12-8.20(m,2H)。

中间体41：8-[(1R)-1-羟基乙基]-3,6-二甲基-2-苯基-色烯-4-酮

可以根据前述中间体制备中间体41。MS ES+m/z 295[M+H]⁺。

中间体42：8-[(1S)-1-氯乙基]-3,6-二甲基-2-苯基-色烯-4-酮

将8-[(1R)-1-羟基乙基]-3,6-二甲基-2-苯基-色烯-4-酮(20g,68.0mmol)在环戊基甲基醚(200mL)中的溶液在室温搅拌。加入2,4,6-三氯[1,3,5]三嗪(12.5g,68.0mmol)，随后加入DMF(7.9mL,102mmol)。将反应物在室温搅拌14h。用2M氢氧化钠水溶液(100mL)稀释并分离各层。将有机物用水(100mL)/饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)和5％氯化锂水溶液(100mL)洗涤。将有机物浓缩并用异丙醇(120mL)稀释。将浆液在45℃加热2h并冷却至室温。缓慢地加入水(80mL)。过滤以提供产物(18.4g,87％,94％ee)。MS ES+m/z 313[M+H]⁺。

中间体43：3-[[(1R)-1-(3,6-二甲基-4-氧代-2-苯基-色烯-8-基)乙基]氨基]吡啶-2-甲酸甲酯

将8-[(1S)-1-氯乙基]-3,6-二甲基-2-苯基-色烯-4-酮(5.0g,16mmol)和3-氨基吡啶甲酸甲酯(15g,96mmol)在叔戊醇(25mL)中的溶液在室温搅拌。加入三乙胺(8.9mL,64mmol)。将反应物在100℃搅拌24h，冷却至室温，并浓缩。用甲基叔丁基醚(25mL)和1M盐酸水溶液(25mL)稀释。过滤以提供产物(4.7g,68％)。MS ES+m/z 429[M+H]⁺。

实施例1：6-氯-3-[[(1R)-1-(3,6-二甲基-4-氧代-2-苯基-色烯-8-基)乙基]氨基]吡啶-2-甲酸

将6-氯-3-[[(1R)-1-(3,6-二甲基-4-氧代-2-苯基-色烯-8-基)乙基]氨基]吡啶-2-甲酸甲酯(1g,2.16mmol)和NaOH(2M,7.35mL)在MeOH(20mL)中的混合物在45℃搅拌2h以产生白色悬浮液。加入10mL水，用2M的HCl水溶液将pH调至3，并用EtOAc(2x10mL)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩以产生残余物。将残余物与乙腈(5mL)一起研磨以产生作为白色固体的产物(418mg,42％)。MS ES+m/z 449[M+H]⁺。

实施例2：6-氯-3-[[(1R)-1-(6-甲基-4-氧代-2-苯基-色烯-8-基)乙基]氨基]吡啶-2-甲酸

将固体NaOH(124.74mg,3.12mmol)溶解在水(0.7mL)中并加入6-氯-3-[[(1R)-1-(6-甲基-4-氧代-2-苯基-色烯-8-基)乙基]氨基]吡啶-2-甲酸甲酯(700.00mg,1.56mmol)在MeOH(7mL)中的混合物中。将混合物在50℃搅拌1小时以产生黄色悬浮液。将反应物倒入水(100mL)中，用HCl水溶液(2M)将pH调至2，并将混合物用DCM(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩成残余物。将残余物与回流的乙腈(2x5mL)一起研磨以产生作为浅黄色固体的产物(293mg,43％)。MS ES+m/z 435[M+H]⁺。

实施例3：2-[1-[2-[3-(1-氰基-1-甲基-乙基)苯基]-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸2,2,2-三氟乙酸

在DCM(2mL)中合并2-[1-[2-[3-(1-氰基-1-甲基-乙基)苯基]-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸叔丁酯(110.0mg,210.5μmol)和TFA(3.0g,2.0mL,26mmol)并在40℃加热3小时。将反应物浓缩并使用C-18柱纯化，用10-90％的在水中的乙腈(0.1％TFA添加剂)洗脱，以产生产物(45.0mg,46％)。MS ES+m/z 467[M+H]⁺。

实施例4和实施例5：2-[1-[2-[3-(1-氰基-1-甲基-乙基)苯基]-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸，异构体1和异构体2

将2-[1-[2-[3-(1-氰基-1-甲基-乙基)苯基]-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸2,2,2-三氟乙酸(40mg)溶解在MeOH(2.25mL)和DCM(2.25mL)中。通过超临界流体色谱(Chiralpak AS-H,250mm x 21mm；20％MeOH w/0.5％DMEA：80％CO₂)分离以得到产物异构体(20mg,19mg)。对于二者，MS ES+m/z 467[M+H]⁺。

实施例22：2-[[(1R)-1-(6-甲基-4-氧代-2-苯基-色烯-8-基)乙基]氨基]苯甲酸

将甲磺酸[(1S)-1-(6-甲基-4-氧代-2-苯基-色烯-8-基)乙基]酯(48.6g,107mmol)在DCM(480mL)中的溶液在室温搅拌。加入邻氨基苯甲酸(44.0g,321mmol)，随后缓慢地加入2,6-二甲基吡啶(22.9g,214mmol)。将反应物在室温搅拌14h。用DCM(240mL)稀释，并用1M盐酸水溶液(3x240mL)和盐水洗涤。将有机物经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。在乙腈(200mL)中浆化30min并过滤以提供作为黄色固体的产物(24.2g,57％)。MS ES-m/z 398[M-H]^-。

可以根据方案1-4或前述实施例制备表1中的下述化合物。

表1

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表2：

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PI3K-α激酶(PIK3CA)活性，野生型和H1047R突变体以及确定抑制剂的IC₅₀值

重组的、催化活性的人全长PIK3KA野生型和H1047R突变体作为N-端6X his标记的p110α(催化亚基)和未标记的p85α(调节亚基)的1：1复合物购自EMD Millipore Sigma(目录号分别为14-602M和14-792M)。PIP2diC8(Avanti Polar Lipids Inc.，目录号850185)或Soy PI(Avanti Polar Lipids Inc.，目录号840044P)用作脂质底物。在即将使用前将PIP2diC8或PI冻干粉末溶解在milliQ水中至1mM浓度。将在DMSO中的10mM储备化合物以1：3连续稀释以产生10点曲线，并使用声学液体处理器系统(Echo 550系列仪器,Labcyte)进行铺板。在开始反应之前，制备10X中间体化合物板(200uM起始化合物浓度和10％DMSO)。典型反应混合物(50uL)包含40mM HEPES缓冲液(pH 7.4)、25mM MgCl₂、0.01％v/v triton-X-100、1％v/v DMSO、20mM NaCl、1-5nM WT或H1047R PI3K蛋白、20uM ATP和50uM PIP2diC8或SoyPI。不含试验化合物的1％DMSO缓冲液单独用作MAX对照(在没有任何抑制剂存在下的完整活性)，并且使用无酶对照来测定背景腺苷5'-二磷酸(ADP)(MIN对照)的水平。首先，将在激酶缓冲液(含有除ATP之外的所有组分)中的野生型(WT)和H1047R突变蛋白在有或没有化合物的情况下在27℃温育1小时。预温育后，通过添加20uL的50uM ATP(20uM终浓度)来启动反应。使反应在27℃进行直至ATP的约10％转化率(2uM ADP)。该时间之后，将5uL反应物与5uL补充了10mM MgCl₂的ADP-Kinase Glo试剂(ADP-Glo激酶测定试剂盒，Promega目录号V9102)混合以终止反应并在室温消耗剩余的ATP 40分钟。然后，加入10uL激酶检测试剂(ADP-Glo激酶测定试剂盒,Promega目录号V9102)以同时将ADP转化为ATP并允许使用荧光素酶/荧光素反应测量新合成的ATP。在室温30分钟以后，使用光度计(EnVision酶标仪,Perkin Elmer)测量产生的光。通过Genedata-Screener工具处理数据。通过计算相对于板上“MIN”和“MAX”对照的抑制百分比，使用发光单位来确定相对IC₅₀值。使用4参数非线性逻辑方程(四参数逻辑浓度-应答曲线)分析数据：

Y＝底+[(顶-底)/1+(x/IC₅₀)斜率]

其中Y＝抑制％，X＝产生y％抑制的浓度，底＝通过曲线获得的y的最小值，顶＝通过曲线获得的y的最大值，且斜率＝在IC₅₀时曲线的陡度。

抑制％＝[(最大值中位数-x/最大值中位数-最小值中位数)]·100

IC₅₀：将给定应答(配体结合、酶应答)降低50％的化合物浓度。

相对IC₅₀：产生化合物的最大应答的一半的浓度。

对于表A中所示的IC₅₀值，“A”表示IC₅₀<0.5μM；“B”表示在0.5μM到1.0μM范围内的IC₅₀；“C”表示在1μM到5μM范围内的IC₅₀；“D”表示在5μM到10μM范围内的IC₅₀；“E”表示IC₅₀>10μM。

表A：使用Soy PI脂质底物，PI3K野生型(WT)和H1047R突变体的PI3K-α(PIK3CA)生化IC₅₀

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¹PIP2diC8脂质底物

*对于实施例13，IC₅₀WT/IC₅₀H1047R＝7.7

在基于体外细胞的测定中的PI3K-α激酶(PIK3CA)活性以及确定抑制剂的IC₅₀值

MDA-MB-453(ATCC-HTB-131)细胞系得自美国典型培养物保藏中心(Manassas,VA)。将细胞保持在补充了10％热灭活胎牛血清(FBS HI,Gibco 10082-147)、1X非必需氨基酸(NEAA,Gibco 11140-050)和1mM丙酮酸钠(Gibco 11360-070)的Dulbecco氏改良的伊格尔培养基(DMEM,Gibco 11965-092)中。将培养物在37℃在5％CO₂/95％空气下保持在加湿的培养箱中。

对于在0％FBS中的化合物试验，将MDA-MB-453细胞以每孔1.5×10⁴个细胞的密度接种在白色384-孔板中的20μl最低必需培养基(MEM)测定培养基(含有1X NEAA、1mM丙酮酸钠和1μg/mL人胰岛素(Sigma I9278))中。将溶解在10mM的在DMSO中的储备液中的化合物在DMSO中按1：3连续稀释以生成10点稀释系列，并使用声学液体处理器系统(Echo 550SeriesLiquid Handler,Labcyte)进行铺板。然后制备在具有1X NEAA和1mM丙酮酸钠的MEM中的5X中间化合物稀释板(在1.5％DMSO中的150μM起始化合物浓度)。将五μl中间系列稀释的化合物加入细胞板中，达到在0.3％DMSO中在30mM至0.0015mM的范围内的终浓度。使用单独的0.3％DMSO建立最大(MAX)信号，并使用终浓度为1μM的GDC-0032作为最小(MIN)信号的参考化合物。处理3小时后，除去培养基，并将细胞在10μL的1X SureFire裂解缓冲液中在室温在摇动下裂解10分钟。通过将活化缓冲液在合并的反应缓冲液1和反应缓冲液2中稀释25倍，制备受体混合物(反应缓冲液1+反应缓冲液2+活化缓冲液+SureFire Ultra受体珠子)。将受体珠子在合并的反应缓冲液中稀释50倍。将五μL受体混合物加入每个孔中，将板密封并用箔覆盖并在室温温育1小时。通过将供体珠子在稀释缓冲液中稀释50倍来制备供体混合物(稀释缓冲液+SureFire Ultra供体珠子)。将五μL供体混合物加入每个孔中，将板密封并用箔覆盖，并在室温在暗处温育1小时。使用标准AlphaLisa设置在Biotek的Neo2酶标仪仪器上读取板。

一式两份地试验化合物，并使用在每个化合物浓度的平均抑制％来生成单剂量应答曲线。使用Genedata-Screener工具处理数据。通过计算相对于板中“MIN”(GDC-0032参考对照)和“MAX”(DMSO)对照的抑制百分比，使用发光单位来确定相对IC₅₀值。使用4参数非线性逻辑方程(四参数逻辑浓度-应答曲线)分析数据：

Y＝底+[(顶-底)/1+(X/IC₅₀)斜率]

其中Y＝抑制％，X＝抑制剂的浓度，底＝通过曲线拟合获得的y的最小值，顶＝通过曲线拟合获得的y的最大值，且斜率＝在IC₅₀时曲线的陡度。

抑制％＝[(在X的信号-最小值中位数)/(最大值中位数-最小值中位数)]x100

相对IC₅₀：产生化合物的最大应答的一半的浓度。

对于表B中所示的IC₅₀值，“A”表示IC₅₀<50nM；“B”表示50nM至100nM的范围内的IC₅₀；“C”表示100nM至500nM的范围内的IC₅₀；“D”表示IC₅₀>500nM。

表B：在基于体外细胞的测定中PI3K-α(PIK3CA)的IC₅₀

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Claims

1.下式的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

R是-H或C₁-C₃烷基；

R₁是下式的基团：

R₂是下式的基团：

R₃是-H、卤素、-CN、-N(H)(C₁-C₃烷基)、-N(C₁-C₃烷基)₂、-N(H)(CH₂CH₂CO₂H)、-C(O)C₁-C₃烷基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆羟基烷基、C₃-C₅环烷基、任选地被取代的具有3至5个环原子的杂环，其含有1、2或3个独立地选自N、O或S的环杂原子、或任选地被取代的具有5或6个环原子的杂芳基，其含有1、2或3个独立地选自N、O或S的环杂原子；其中所述任选地被取代的杂环或杂芳基各自任选地被一至三个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基；

R₇是-CN、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基；

R₈是-H或C₁-C₆烷基；

每个R₁₁独立地是-H或C₁-C₃烷基。

2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有下式：

3.权利要求1或权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有下式：

4.权利要求1或权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R是-H。

5.权利要求1-4中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R₁是下式的基团：

6.权利要求1-4中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R₁是下式的基团：

7.权利要求1-4中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R₁是下式的基团：

8.权利要求1-7中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R₁是下式的基团：

9.权利要求1-4中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R₁是下式的基团：

10.权利要求1-9中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R₉独立地是-H、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷氧基或C₃-C₅环烷基。

11.权利要求1-10中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R₉独立地是-H、卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基、C₁-C₃烷氧基或C₃-C₅环烷基。

12.权利要求1-11中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R₉独立地是-H、卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基或C₃-C₅环烷基。

13.权利要求1-12中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R₉独立地是-H、卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基。

14.权利要求1-4中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R₁是下式的基团：

15.权利要求1-4中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R₁是下式的基团：

16.权利要求1-15中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R₂是下式的基团：

17.权利要求1-16中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R₂是下式的基团：

18.权利要求1-17中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R₁₀独立地是-H、-CN、卤素、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤代烷氧基、-SO₂R₁₁、-CONR₁₁R₁₁、-NR₁₁R₁₁、-NR₁₁-CO₂R₁₁、任选地被取代的C₁-C₆烷基、任选地被取代的C₂-C₆烯基、任选地被取代的C₂-C₆炔基、任选地被取代的C₃-C₅环烷基、任选地被取代的选自吡咯烷、吡咯烷酮、哌啶或吗啉的杂环、任选地被取代的苯基、任选地被取代的1,3-苯并二氧杂环戊烯、任选地被取代的2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯、或任选地被取代的选自吡唑、异噁唑、异噻唑、咪唑、噁唑或噻唑的杂芳基；其中所述任选地被取代的C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基或C₂-C₆炔基各自任选地被-CN、-OH、氧杂环丁基或C₁-C₃烷氧基取代；所述任选地被取代的C₃-C₅环烷基、苯基、1,3-苯并二氧杂环戊烯、2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯、杂环或杂芳基各自任选地被一至三个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃卤代烷氧基、-SO₂R₁₁、-NR₁₁R₁₁、-OH或-CN。

19.权利要求1-17中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R₁₀独立地是-H、-CN、卤素、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤代烷氧基、-SO₂R₁₁、-CONR₁₁R₁₁、-NR₁₁R₁₁、-NR₁₁-CO₂R₁₁、任选地被取代的C₁-C₆烷基、任选地被取代的C₂-C₆烯基、任选地被取代的C₂-C₆炔基、任选地被取代的C₃-C₅环烷基、任选地被取代的选自吡咯烷、吡咯烷酮、哌啶或吗啉的杂环、任选地被取代的苯基、任选地被取代的1,3-苯并二氧杂环戊烯、任选地被取代的2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯、或任选地被取代的选自吡唑、异噁唑、异噻唑、咪唑、噁唑或噻唑的杂芳基；其中所述任选地被取代的C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基或C₂-C₆炔基各自任选地被-CN、-OH、氧杂环丁基或C₁-C₃烷氧基取代；所述任选地被取代的C₃-C₅环烷基、苯基、1,3-苯并二氧杂环戊烯、2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯、杂环或杂芳基各自任选地被一至三个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃卤代烷氧基、-SO₂R₁₁、-NR₁₁R₁₁、-OH或-CN。

20.权利要求1-18中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R₁₀独立地是-H、-CN、卤素、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤代烷氧基、-SO₂R₁₁、-CONR₁₁R₁₁、-NR₁₁R₁₁、-NR₁₁-CO₂R₁₁、任选地被取代的C₁-C₆烷基、任选地被取代的C₃-C₅环烷基、任选地被取代的选自吡咯烷、吡咯烷酮、哌啶或吗啉的杂环、任选地被取代的苯基、或任选地被取代的选自吡唑、异噁唑、异噻唑、咪唑、噁唑或噻唑的杂芳基；其中所述任选地被取代的C₁-C₆烷基任选地被-CN、-OH或C₁-C₃烷氧基取代；所述任选地被取代的C₃-C₅环烷基、苯基、杂环或杂芳基各自任选地被一至三个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃卤代烷氧基、-NR₁₁R₁₁、-OH或-CN。

21.权利要求1-19中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R₁₀独立地是-H、-CN、卤素、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷氧基、-SO₂R₁₁、-CONR₁₁R₁₁、任选地被取代的C₁-C₆烷基、任选地被取代的C₃-C₅环烷基、任选地被取代的选自吡咯烷、吡咯烷酮、哌啶或吗啉的杂环、或任选地被取代的选自吡唑、异噁唑、异噻唑、咪唑、噁唑或噻唑的杂芳基；其中所述任选地被取代的C₁-C₆烷基任选地被-CN、-OH或C₁-C₃烷氧基取代；且所述任选地被取代的C₃-C₅环烷基、杂环或杂芳基各自任选地被一至三个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃卤代烷氧基、-NR₁₁R₁₁、-OH或-CN。

22.权利要求1-17中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R₁₀独立地是-H、-CN、卤素、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷氧基、-SO₂R₁₁、-C(O)OC₁-C₃烷基、-CONR₁₁R₁₁、任选地被-CN或-CONR₁₁R₁₁取代的C₁-C₆烷基、任选地被C₁-C₃烷基或-CN取代的C₃环烷基、任选地被取代的选自吡咯烷的杂环、任选地被取代的苯基、或任选地被取代的选自吡唑或噁唑的杂芳基。

23.权利要求1-22中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R₁₀独立地是-H、-CN、卤素、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷氧基、-SO₂R₁₁、-CONR₁₁R₁₁、任选地被-CN取代的C₁-C₆烷基、任选地被C₁-C₃烷基或-CN取代的C₃环烷基、任选地被取代的选自吡咯烷的杂环、或任选地被取代的选自吡唑或噁唑的杂芳基。

24.权利要求1-17中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R₁₀独立地是

25.权利要求1-24中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R₁₀独立地是

26.权利要求1-16中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R₂是下式的基团：

27.权利要求1-16中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R₂是下式的基团：

28.权利要求1-27中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R₃是-H、卤素、-CN、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₃-C₅环烷基、含有1、2或3个独立地选自N、O或S的环杂原子的具有3至5个环原子的杂环、或含有1、2或3个独立地选自N、O或S的环杂原子的具有5个环原子的杂芳基。

29.权利要求1-28中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R₃是-H、-CN、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基。

30.权利要求1-29中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R₃是-H、-CN、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基。

31.权利要求1-30中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R₃是-H、-CN或C₁-C₃烷基。

32.权利要求1-30中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R₃是H、甲基或三氟甲基。

33.权利要求1-32中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R₃是-H或甲基。

34.权利要求1、2或4-33中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R₄是-H或卤素。

35.权利要求1、2或4-34中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R₄是-H。

36.权利要求1-35中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R₅是-H、卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基。

37.权利要求1-36中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R₆是-H或卤素。

38.权利要求1-37中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R₇是-CN、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基。

39.权利要求1-38中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R₇是-CN、甲基或三氟甲基。

40.权利要求1-39中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R₇是甲基。

41.权利要求1或4-40中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R₈是H。

42.权利要求1所述的化合物，其选自：

或其药学上可接受的盐。

43.权利要求1所述的化合物，其选自：

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或其药学上可接受的盐。

44.权利要求1所述的化合物，其选自：

或其药学上可接受的盐。

45.权利要求1所述的化合物，其选自：

或其药学上可接受的盐。

46.权利要求1所述的化合物，其选自：

/>

或其药学上可接受的盐。

47.一种药物组合物，其包含权利要求1-46中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。

48.一种治疗与磷酸肌醇3-激酶(PI3K)的调节相关的疾病或障碍的方法，包括给有此需要的患者施用治疗有效量的权利要求1-46中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求47所述的药物组合物。

49.权利要求48所述的方法，其中所述PI3K是PI3Kα。

50.权利要求48或权利要求49所述的方法，其中所述与疾病或障碍相关的PI3K具有H1047R突变。

51.权利要求48-50中的任一项所述的方法，其中所述疾病或障碍是癌症。

52.权利要求51所述的方法，其中所述癌症是子宫内膜癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤、结肠直肠癌、肺癌、卵巢癌、皮肤癌、头颈癌、乳腺癌、脑癌或前列腺癌。

53.权利要求51所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌。

54.权利要求51所述的方法，其中所述癌症是激素受体-阳性的(HR+)、人表皮生长因子受体2-阴性的(HER2-)晚期或转移性乳腺癌。

55.权利要求48-50中的任一项所述的方法，其中所述疾病或障碍是CLOVES综合征(先天性脂肪瘤过度生长、血管畸形、表皮痣、脊柱侧弯/骨骼和脊髓综合征)或PIK3CA相关过度生长综合征(PROS)。

56.一种抑制磷酸肌醇3-激酶(PI3K)的方法，包括给有此需要的患者施用治疗有效量的权利要求1-46中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求47所述的药物组合物。

57.一种治疗癌症或障碍的方法，所述方法包括给有此需要的患者施用治疗有效量的权利要求1-46中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求47所述的药物组合物。

58.权利要求57所述的方法，其中所述癌症是子宫内膜癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤、结肠直肠癌、肺癌、卵巢癌、皮肤癌、头颈癌、乳腺癌、脑癌或前列腺癌。

59.权利要求57所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌。

60.权利要求57所述的方法，其中所述癌症是激素受体-阳性的(HR+)、人表皮生长因子受体2-阴性的(HER2-)晚期或转移性乳腺癌。

61.权利要求57所述的方法，其中所述障碍是CLOVES综合征(先天性脂肪瘤过度生长、血管畸形、表皮痣、脊柱侧弯/骨骼和脊髓综合征)或PIK3CA相关过度生长综合征(PROS)。

62.用于疗法中的权利要求1-46中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求47所述的药物组合物。

63.用于治疗与调节PI3K相关的疾病或障碍的权利要求1-46中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求47所述的药物组合物。

64.用于权利要求63所述的用途的化合物或组合物，其中所述与调节PI3K相关的疾病是癌症。

65.用于权利要求64所述的用途的化合物或组合物，其中所述癌症是子宫内膜癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤、结肠直肠癌、肺癌、卵巢癌、皮肤癌、头颈癌、乳腺癌、脑癌或前列腺癌。

66.用于权利要求64所述的用途的化合物或组合物，其中所述癌症是乳腺癌。

67.用于权利要求64所述的用途的化合物或组合物，其中所述癌症是激素受体-阳性的(HR+)、人表皮生长因子受体2-阴性的(HER2-)晚期或转移性乳腺癌。

68.用于权利要求63所述的用途的化合物或组合物，其中所述障碍是CLOVES综合征(先天性脂肪瘤过度生长、血管畸形、表皮痣、脊柱侧弯/骨骼和脊髓综合征)或PIK3CA相关过度生长综合征(PROS)。

69.权利要求1-46中的任一项所述的化合物或权利要求47所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗与调节PI3K相关的疾病。

70.权利要求69所述的用途，其中所述与调节PI3K相关的疾病是癌症。

71.权利要求70所述的用途，其中所述癌症是子宫内膜癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤、结肠直肠癌、肺癌、卵巢癌、皮肤癌、头颈癌、乳腺癌、脑癌或前列腺癌。

72.权利要求70所述的用途，其中所述癌症是乳腺癌。

73.权利要求70所述的用途，其中所述癌症是激素受体-阳性的(HR+)、人表皮生长因子受体2-阴性的(HER2-)晚期或转移性乳腺癌。

74.权利要求69所述的用途，其中所述疾病是CLOVES综合征(先天性脂肪瘤过度生长、血管畸形、表皮痣、脊柱侧弯/骨骼和脊髓综合征)或PIK3CA相关过度生长综合征(PROS)。