KR20100120680A

KR20100120680A - Ｐｉ３ｋ 저해제로서의 피롤로피리미딘 유도체 및 그의 용도

Info

Publication number: KR20100120680A
Application number: KR1020107019767A
Authority: KR
Inventors: 히로사토 에비케; 준 오와다; 코헤이 코야마; 타케시 무라타; 우상 홍
Original assignee: 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤
Priority date: 2008-02-07
Filing date: 2009-02-06
Publication date: 2010-11-16
Also published as: WO2009099163A1; CN101932584A; CA2711778A1; CL2009000241A1; EP2239261A1; IL207452A0; TW200938201A; PE20091486A1; JPWO2009099163A1; AU2009211622A1; JP5350277B2; BRPI0907931A2; US20100324284A1; MX2010008686A; EP2239261A4; AR070352A1

Abstract

본 발명은 우수한 PI3K 저해 효과를 갖고, 세포 증식 저해 작용을 가짐과 동시에, 체내에서의 안정성 및 수용해성이 우수한 증식성 질환, 예를 들면 암의 예방 또는 치료제를 제공한다.
더욱 상세하게는, 본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 의약적으로 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>

[식 중, Q는 -X-Y-로 표시되는 연결기를 나타내고; X는 단결합, -CO-, -CONH-, -CON(C₁ _- ₄알킬)-, -CS-, -CSNH-, -CSN(C₁ _- ₄알킬)- 또는 -SO₂-를 나타내고; Y는 단결합, 아릴렌 또는 헤테로아릴렌을 나타내되; 단, X와 Y가 동시에 단결합인 경우는 없고; R₁은 -C₀ _- ₆알킬렌-(A)_m-C₁ _- ₆알킬 또는 -C₀ _- ₆알킬렌-(A)_m-C₀ _- ₆알킬렌-(헤테로환)을 나타냄]

Description

ＰＩ３Ｋ 저해제로서의 피롤로피리미딘 유도체 및 그의 용도 {PYRROLOPYRIMIDIN DERIVATIVE FOR USE AS PI3K INHIBITOR, AND USE THEREOF}

본 발명은, 신규 축합 피리미딘 유도체 및 그의 의약적으로 허용되는 염, 그것을 포함하는 의약 조성물, 및 이들의 합성 중간체 등에 관한 것이다.

포스파티딜이노시톨 3-키나아제(Phosphatidylinositol 3-kinase)(PI3K)는 이노시톨 인지질의 인산화 효소 중 하나이며, 이노시톨환의 3 위치를 인산화하는 효소로서 알려져 있고, 생체 내에서 광범위하게 발현하고 있다. 이 PI3K는 증식 인자, 호르몬 등의 자극에 의해 활성화되고, Akt나 PDK1의 활성화를 촉진시켜, 세포사를 억제하는 서바이벌 시그널, 세포 골격, 글루코오스 대사, 소포 수송 등에 관여하고 있다고 알려져 있으며, PI3K에 의해 생성되는 3 위치가 인산화된 이노시톨 인지질이 이들 정보 전달계의 메신저로서 기능하고 있다(문헌 [Phosphatidylinositol 3-kinases in tumor progression. Eur. J. Biochem. 268, 487-498(2001); Phosphoinositide 3-kinase: the key switch mechanism in insulin signaling. Biochem. J. 333, 471-490(1998); Distinct roles of class I and class III phosphatidylinositol 3-kinase in phagosome formation and maturation. J. C. B., 155(1), 19-25(2001)] 등).

PI3K는, 기질이 되는 이노시톨 인지질의 종류에 따라 클래스 I, 클래스 II, 클래스 III의 3개의 클래스로 분류된다.

클래스 I의 효소는, 체내에서 포스파티딜이노시톨(4,5)-비스포스페이트[PI(4,5)P2]를 기질로서 포스파티딜이노시톨(3,4,5)-트리포스페이트[PI(3,4,5)P3]를 생성하지만, 체외에서는 포스파티딜이노시톨(PI), 포스파티딜이노시톨(4)-포스페이트[PI(4)P]도 기질로 할 수 있다. 또한, 클래스 I의 효소는, 활성화 기구에 따라 추가로 클래스 Ia, Ib로 분류된다. 클래스 Ia에는 p110α, p110β, p110δ 서브 타입이 포함되며, 각각이 p85 레귤러터리 서브유닛과 헤테로 이량체 복합체를 형성하고, 티로신 키나아제형 수용체 등에 의해 활성화된다. 클래스 Ib에는, 삼량체형 G 단백질의 βγ 서브유닛(Gβγ)에 의해 활성화되는 p110γ가 포함되고, p101 레귤러터리 서브유닛과 헤테로 이량체를 형성한다.

클래스 II의 효소는 PI, PI(4)P를 기질로 하고, PI3KC2α, C2β, C2γ 서브타입을 포함한다. C 말단에 C2 도메인을 갖고, 클래스 I의 효소에서 관찰되는 레귤러터리 서브유닛은 현재까지 발견되지 않았다.

클래스 III의 효소는 PI만을 기질로 하고 있으며, 효모로부터 단리된 Vps34의 인간 호모로그인 인간 Vps34와 p150이 상호 작용하여 막 수송의 제어에 관여하고 있다는 보고가 있다.

이들 PI3K의 녹아웃 마우스를 사용한 해석에 따르면, 클래스 Ia의 p110δ는 T 세포, B 세포의 분화나 기능 등에, 클래스 Ib의 p 110γ는 호중구 유주, 비만 세포, 혈소판, 심근 세포의 이상에 관여하고 있다는 것이 보고되어 있다(문헌 [Phosphoinositide 3-kinase signaling-which way to target? Trends in Pharmacological Science, 24(7), 366-376(2003)]).

이들 결과에 기초하여, 클래스 I의 p 110δ, p 110γ를 표적으로 함으로써 자기 면역 질환, 염증, 천식, 심장 질환 등에 대한 유용성이 기대되고 있다.

최근, 많은 암 종류(특히, 난소암, 대장암, 유방암 등)에서 p 110α를 코드하는 유전자 PIK3CA의 증폭, 변이에 따른 항상적 활성화, 그뿐만 아니라 단백 레벨에서의 p110α의 높은 발현이 보고되어 있으며, 이로부터 서바이벌 시그널의 항상적 활성화에 따른 아폽토시스의 억제가 암화의 메카니즘의 일부분을 담당하는 것으로 생각되고 있다(문헌 [PIK3CA is implicated as an oncogene in ovarian cancer. Nature Genet. 21, 99-102(1999); High frequency of mutations of the PIK3CA gene in human cancers. Science, 304, 554(2004); Increased levels of phosphoinositol 3-Kinase activity in colorectal tumors. Cancer, 83, 41-47(1998)]).

또한, PI3K의 생성 물질 중 하나인 PI(3,4,5)P3을 기질로 하는 인지질 포스파타아제인 PTEN의 결실, 변이도 암에서 다수 보고되어 있다. PTEN은 PI(3,4,5)P3을 기질로서 사용함으로써 PI3K의 억제 유전자로서 기능하기 때문에, PTEN의 결실, 변이는 PI3K 시그널에서의 PI3K의 활성화로 이어진다고 생각된다.

이러한 이유로부터, PI3K 활성이 향상된 암에서 특히 p110α의 활성을 억제함으로써, 유용한 항암 작용이 얻어지는 것이 기대되고 있다.

이와 같이, 면역 질환 영역, 항염증제 영역, 항암제 영역 등에서 높은 유용성이 기대되는 PI3K 저해제로서는, 하기와 같은 워트마닌(비특허문헌 1)이나 LY294002(비특허문헌 2)가 특이적 저해제로서 알려져 있다.

최근, 이외에도 다수의 PI3K 저해 작용을 갖는 화합물이 보고되었지만, 현재까지는 PI3K 저해 작용에 기초하는 의약품으로 시판되어 있는 것은 존재하지 않고, 임상적으로 사용할 수 있는 PI3K 저해 작용을 갖는 항암제 등의 조기 개발이 요망되고 있다.

이에 대하여, 후술하는 화학식 I로 표시된 바와 같은 본 화합물로 대표되는 5-(2-모르폴린-4-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-피리미딘-2-일아민 유도체는, 후술하는 모핵 자체가 종래 알려져 있지 않으며, 게다가 PI3K 저해 작용을 갖는 항암제 등으로서의 그의 유용성도 알려져 있지 않다.

미국 특허 제5378700호

H Yano et al., J. Biol. Chem., 268, 25846, 1993 CJ Vlahos et al., J. Biol. Chem., 269, 5241, 1994

본 발명자들은 PI3K에 대하여 저해 활성을 가짐과 동시에, 안전성이 우수하다는 점에서 항암제 등으로서 유용한 화합물을 개발하기 위해 예의 연구를 행한 결과, 하기 화학식으로 표시되는 화학식 I'에서, □로 둘러싼 부분을 모격으로 하는 5-(2-모르폴린-4-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-피리미딘-2-일아민 유도체가 우수한 PI3K 저해 효과를 가짐과 동시에, 세포 증식 억제 저해 효과를 갖고, 또한 체내에서의 안정성 및 수용해성이 우수하기 때문에 암의 예방 또는 치료제로서 유용한 약제가 될 수 있다는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하기에 이르렀다. 또한, 그의 합성 중간체로서 유용한 화합물도 발견하여, 본 발명을 완성하였다.

<화학식 I'>

즉, 본 발명은, 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 의약적으로 허용되는 염, 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 및 그의 합성 중간체의 제조 방법, 및 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 의약적으로 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물을 제공한다.

본 발명은, 하기 화학식 I

<화학식 I>

[식 중,

Q는 -X-Y-로 표시되는 연결기를 나타내고;

X는 단결합, -CO-, -CONH-, -CON(C₁ _- ₄알킬)-, -CS-, -CSNH-, -CSN(C₁ _- ₄알킬)- 또는 -SO₂-를 나타내고;

Y는 단결합, 아릴렌 또는 헤테로아릴렌(해당 아릴렌 및 헤테로아릴렌은 비치환되거나, -할로겐, -C₁ _- ₆알킬, -OH 또는 -OC₁ _- ₆알킬에 의해 1 내지 4개소 치환될 수도 있음)을 나타내되;

단, X와 Y가 동시에 단결합인 경우는 없고;

R₁은 -C₀ _- ₆알킬렌-(A)_m-C₁ _- ₆알킬 또는 -C₀ _- ₆알킬렌-(A)_m-C₀ _- ₆알킬렌-(헤테로환)을 나타내고;

A는 -CO-, -CS-, -CONH-, -CON(C₁ _- ₄알킬)-, -CSNH-, -CSN(C₁ _- ₄알킬)-, -NH- 또는 -N(C₁ _- ₄알킬)-을 나타내고;

m은 0 또는 1을 나타내고;

상기 -(헤테로환)은 헤테로아릴 또는 이하의 화학식 a로 표시되는 기임

<화학식 a>

(식 중, R_a 및 R_b는 동일하거나 서로 상이하고, 수소 원자, -C₁ _- ₆알킬, -할로겐, -OH 또는 -OC₁ _- ₆알킬을 나타내고;

W는 -CR_cR_d-, -O-, -S-, -SO-, -SO₂- 또는 -NR_e-를 나타내고;

n은 0 또는 1을 나타내고;

R_c 및 R_d는 동일하거나 서로 상이하고, 수소 원자, -할로겐, -C₁ _- ₆알킬, -OH, -OC_1-6알킬 또는 헤테로아릴을 나타내고;

R_e는 수소 원자, -C₁ _- ₆알킬, -OH, -OC₁ _- ₆알킬 또는 헤테로아릴을 나타냄(R_c, R_d 및 R_e에서의 -C₁ _- ₆알킬 및 -OC₁ _- ₆알킬은 -할로겐, -OH로 치환될 수도 있음))]

로 표시되는 화합물 또는 그의 의약적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

또한, 본 발명은, 상기 화학식 I

<화학식 I>

[식 중, Q 및 R₁은 상기에서 정의한 바와 같음]

로 표시되는 화합물을 제조하는 방법이며,

하기 화학식 VIa

<화학식 VIa>

[식 중, Q 및 R₁은 상기에서 정의한 바와 같고; PG'은 아미노기의 보호기를 나타냄]

로 표시되는 화합물을 산화제와 반응시킨 후, 아미노기의 보호기를 탈보호하는 공정을 추가로 포함할 수도 있는 상기 제조 방법에도 관한 것이다.

또한, 본 발명은, 하기 화학식 VIa

<화학식 VIa>

로 표시되는 화합물을 제조하는 방법이며,

하기 화학식 Va

<화학식 Va>

[식 중, M은 이탈기를 나타내고; Q 및 R₁은 상기에서 정의한 바와 같음]

로 표시되는 화합물을 하기 화학식

[식 중, R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C₁ _- ₆알킬을 나타내거나, 또는 R' 및 R"이 하나가 되어 -C₂ _- ₃알킬렌-을 형성할 수도 있고, 이 때 -C₂ _- ₃알킬렌-은 -메틸로 1 내지 4개소 치환될 수도 있고; PG'은 아미노기의 보호기를 나타냄]

으로 표시되는 보론산 유도체와 팔라듐 촉매 및 배위자 존재하에 반응시켜, 상기 화학식 VIa로 표시되는 화합물을 얻는 공정을 포함하는 상기 제조 방법에 관한 것이다.

또한, 본 발명은, 상기 화학식 I의 화합물 또는 의약적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 포함하는 의약 조성물에도 관한 것이다.

화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물은 우수한 PI3K 저해 효과를 갖고, 세포 증식 저해 작용을 가짐과 동시에, 체내에서의 안정성 및 수용해성이 우수하기 때문에 증식성 질환, 예를 들면 암의 예방 또는 치료제로서 사용할 수 있다. 또한, 화학식 I로 표시되는 화합물 중 일부의 화합물은, 다른 화합물의 합성 중간체로서도 유용하다. 또한, 화학식 VIa의 화합물은, 상기 화학식 I의 화합물을 얻기 위한 합성 중간체로서 유용한 화합물이다.

이하, 본 발명의 화합물, 그의 제조 방법, 이 화합물을 함유하는 의약에 대하여 설명한다.

본 명세서에서 사용하는 용어를 이하와 같이 정의한다.

본 명세서 중 -C₁ _- ₆알킬이란, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄상의 1가의 포화 탄화수소기를 의미한다. -C₁ _- ₆알킬로서는, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 알킬기(-C₁ _- ₄알킬)를 들 수 있다. -C₁ _- ₆알킬로서는, 구체적으로 예를 들면 -메틸, -에틸, -n-프로필, -i-프로필, -n-부틸, -i-부틸, -t-부틸, -sec-부틸, -n-펜틸, -n-헥실, -1-메틸펜틸, -2-메틸펜틸, -3-메틸펜틸, -4-메틸펜틸, -1,1-디메틸부틸, -1,2-디메틸부틸, -1,3-디메틸부틸, -2,2-디메틸부틸, -2,3-디메틸부틸, -3,3-디메틸부틸, -1-에틸부틸, -2-에틸부틸, -1,1,2-트리메틸프로필, -1,2,2-트리메틸프로필 등을 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 -메틸, -에틸, -n-프로필, -i-프로필을 들 수 있고, 특히 바람직하게는 -메틸, -에틸을 들 수 있다.

본 명세서 중 -C₀ _- ₆알킬렌-이란, 단결합(탄소수 0)이거나 탄소수 1 내지 6의 직쇄상의 2가의 포화 탄화수소기(-C₁ _- ₆알킬렌-)이다. -C₁ _- ₆알킬렌-으로서는, 구체적으로 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌을 들 수 있다. 바람직하게는 탄소수 0 내지 4의 알킬렌기(-C_0-4알킬렌-)을 들 수 있고, 구체적으로는 단결합, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌을 들 수 있다. 또한, 해당 -C₁ _- ₆알킬렌-은 -C_1-6알킬, -OH, -CONH₂, -NH₂, -NH(C₁ _- ₆알킬) 및 -N(C₁ _- ₆알킬)₂로부터 선택되는 기에 의해 치환될 수도 있다. -C₀ _- ₆알킬렌-은 바람직하게는 단결합이거나, 또는 -OH, -메틸 및 -디메틸아미노로부터 선택되는 기에 의해 치환될 수도 있는 -C₁ _- ₆알킬렌-이고, 보다 바람직하게는 단결합 또는 비치환된 -C₁ _- ₄알킬렌-이다.

본 명세서에서 -할로겐이란, 할로겐 원자(예를 들면, F, Cl, Br 또는 I를 들 수 있음)로부터 유도되는 1가의 기를 나타낸다. 예를 들면 -F, -Cl, -Br 및 -I를 들 수 있고, 바람직하게는 -F, -Cl, 보다 바람직하게는 -F를 들 수 있다.

본 명세서에서 아릴렌이란, 단 또는 이환의 방향족 탄화수소환을 포함하는 2가의 환식기이다. 환을 구성하는 원자수는 예를 들면 5 내지 10이지만, 바람직하게는 탄소수 6 내지 10이다. 아릴렌으로서, 구체적으로는 페닐렌, 나프틸렌 등을 들 수 있다. 보다 바람직하게는 페닐렌이고, 더욱 바람직하게는 Y가 아릴렌을 나타내는 경우에는, Y로부터 신장하는 X와의 결합손 및 R₁과의 결합손의 2개의 결합손이 메타 위치 또는 파라 위치의 관계에 있는 것을 들 수 있다.

해당 아릴렌은 비치환되거나, -할로겐, -C₁ _- ₆알킬, -OH 또는 -OC₁ _- ₆알킬에 의해 예를 들면 1 내지 4개소 치환될 수도 있다.

본 명세서에서 헤테로아릴렌이란, 헤테로 원자를 포함하는 단 또는 이환의 방향족 헤테로환으로부터 유도되는 2가의 환식기이다. 환원으로서, 탄소 원자 이외에 적어도 1개의 질소 원자를 포함하고, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 2의 헤테로 원자를 추가로 포함할 수도 있다. 환을 구성하는 원자수는 바람직하게는 3 내지 12, 보다 바람직하게는 5 내지 6이다. 환은 단환 또는 이환일 수도 있지만, 바람직하게는 단환이다. 이러한 헤테로아릴렌을 유도하는 헤테로환으로서, 구체적으로는 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 인다졸, 티아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 옥사진, 트리아진, 인돌, 벤조이미다졸, 벤조옥사졸, 벤조티아졸, 벤조피라졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 프탈라진, 푸린, 프테리딘 등의 방향족 복소환을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 인다졸, 티아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 옥사진, 트리아진 등의 5 내지 6원의 방향족 복소환을 들 수 있다. 더욱 바람직하게는 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진을 들 수 있고, 특히 바람직하게는 피리딘이다.

헤테로아릴렌이 5원의 방향족 복소환으로부터 유도될 때, 2개의 결합손의 치환 위치는 1,3 위치, 2,4 위치 또는 3,5 위치인 것이 바람직하고, 6원의 방향족 복소환으로부터 유도될 때 Y가 헤테로아릴렌을 나타내는 경우에는, Y로부터 신장하는 X와의 결합손 및 R₁과의 결합손의 2개의 결합손의 치환 위치는 2,4 위치, 2,5 위치, 2,6 위치, 3,5 위치의 관계에 있는 것이 바람직하다.

해당 헤테로아릴렌은 비치환되거나, -할로겐, -C₁ _- ₆알킬, -OH 또는 -OC₁ _- ₆알킬에 의해 예를 들면 1 내지 4개소 치환될 수도 있다.

본 명세서에서 헤테로아릴이란, 헤테로 원자를 포함하는 단 또는 이환의 방향족 헤테로환으로부터 유도되는 1가의 환식기이다. 환원으로서 탄소 원자 이외에 적어도 1개의 질소 원자를 포함하고, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 2의 헤테로 원자를 추가로 포함할 수도 있다. 환을 구성하는 원자수는 바람직하게는 3 내지 12, 보다 바람직하게는 5 내지 6이다. 환은 단환 또는 이환일 수도 있지만, 바람직하게는 단환이다. 이러한 헤테로아릴을 유도하는 헤테로환으로서, 구체적으로는 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 인다졸, 티아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 옥사진, 트리아진, 인돌, 벤조이미다졸, 벤조옥사졸, 벤조티아졸, 벤조피라졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 프탈라진, 푸린, 프테리딘 등의 방향족 복소환을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 인다졸, 티아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 옥사진, 트리아진 등의 5 내지 6원의 방향족 복소환을 들 수 있다. 더욱 바람직하게는 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진을 들 수 있고, 특히 바람직하게는 피리딘이다.

본 명세서에서 -(헤테로환)이란, 상기에서 정의한 헤테로아릴 또는 이하의 화학식 a로 표시되는 기이다.

<화학식 a>

W는 -CR_cR_d-, -O-, -S-, -SO-, -SO₂- 또는 -NR_e-를 나타내고;

n은 0 또는 1을 나타내고;

R_e는 수소 원자, -C₁ _- ₆알킬, -OH, -OC₁ _- ₆알킬 또는 헤테로아릴을 나타냄(R_c, R_d 및 R_e에서의 -C₁ _- ₆알킬 및 -OC₁ _- ₆알킬은 -할로겐 또는 -OH로 치환될 수도 있지만, 바람직하게는 -F에 의해 1 내지 3개소 치환되거나 비치환되어 있고, 보다 바람직하게는 비치환되어 있음))

상기 화학식 a로 표시되는 기에서의 각 치환기의 바람직한 양태로서, 이하를 들 수 있다.

R_a 및 R_b는 동일하거나 서로 상이하고, 바람직하게는 수소 원자 또는 C₁ _- ₄알킬이다.

W는 바람직하게는 -O-, -S-, -SO₂- 또는 -NR_e-이다.

n은 바람직하게는 1이다.

R_c 및 R_d는 동일하거나 서로 상이하고, 바람직하게는 수소 원자, -C₁ _- ₄알킬 또는 -OH이다.

R_e는 바람직하게는 수소 원자, -(할로겐 원자로 치환될 수도 있는 C₁ _- ₄알킬) 또는 피리딜이고, 보다 바람직하게는 수소 원자, -(-F에 의해 1 내지 3개소 치환될 수도 있는 C₁ _- ₄알킬), 피리딜이고, 더욱 바람직하게는 수소 원자 또는 -C₁ _- ₄알킬이다.

또한, 상기 화학식 a로 표시되는 기의 바람직한 양태로서, 이하의 기의 조합을 갖는 화학식 a로 표시되는 기를 들 수 있다.

R_a 및 R_b는 동일하거나 서로 상이하고, 바람직하게는 수소 원자 또는 C₁ _- ₄알킬이고;

W는 바람직하게는 -O-, -S-, -SO₂- 또는 -NR_e-이고;

n은 바람직하게는 1이고;

R_e는 바람직하게는 수소 원자 또는 -C₁ _- ₄알킬이다.

화학식 a로 표시되는 기로서, 구체적으로는 이하의 화학식 (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6), (a-7) 또는 (a-8)로 표시되는 기를 들 수 있다.

화학식 a로 표시되는 기로서, 보다 바람직하게는 (a-6), (a-7) 또는 (a-8)로 표시되는 기를 들 수 있다. 여기서, R_e로서 바람직하게는 수소 원자, 메틸, 에틸, 2-플루오로에틸, n-프로필, i-프로필, 3,3,3-트리플루오로-n-프로필, n-부틸, 4-플루오로-n-부틸, 3-피리딜 및 4-피리딜을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 수소 원자, 메틸, 에틸, n-프로필 및 i-프로필을 들 수 있다.

본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 의약적으로 허용되는 염에 대하여 이하에 설명한다.

본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물은, 상술한 바와 같다. 해당 화학식 I에서, Q는 상술한 바와 같이 -X-Y-로 표시되는 연결기를 나타내지만, 바람직하게는 X 또는 Y 중 어느 하나가 단결합이다.

화학식 I에서, X는 상술한 바와 같이 단결합, -CO-, -CONH-, -CON(C₁ _- ₄알킬)-, -CS-, -CSNH-, -CSN(C₁ _- ₄알킬)- 또는 -SO₂-를 나타내고; Y는 상술한 바와 같이 단결합, 아릴렌 또는 헤테로아릴렌(해당 아릴렌 및 헤테로아릴렌은 비치환되거나, -할로겐, -C₁ _- ₆알킬, -OH 또는 -OC₁ _- ₆알킬에 의해 1 내지 4개소 치환될 수도 있음)을 나타낸다. 단, X와 Y가 동시에 단결합인 경우는 없다.

X 및 Y의 바람직한 양태로서는, 이하를 들 수 있다.

X는, 바람직하게는 단결합, -CO-, -CONH-, -CSNH- 또는 -SO₂-이고, 보다 바람직하게는 단결합 또는 -SO₂-이다.

Y는, 상술한 바와 같이 단결합, 아릴렌 또는 헤테로아릴렌(해당 아릴렌 및 헤테로아릴렌은 비치환되거나, -할로겐, -C₁ _- ₆알킬, -OH 또는 -OC₁ _- ₆알킬에 의해 1 내지 4개소 치환될 수도 있고, 바람직하게는 비치환되거나, -C₁ _- ₄알킬로 치환되어 있음)이고, 보다 바람직하게는 단결합, 페닐렌 또는 피리디닐렌(해당 페닐렌 및 피리디닐렌은 비치환되거나, 메틸, -F로 1 내지 2개소 치환될 수도 있음)이고, 더욱 바람직하게는 단결합, 1,3-페닐렌, 1,4-페닐렌, 2-메틸-1,4-페닐렌, 2-메틸-1,5-페닐렌, 2-플루오로-1,4-페닐렌, 3-플루오로-1,4-페닐렌, 2,6-디플루오로-1,4-페닐렌, 2,4-피리디닐렌, 2,5-피리디닐렌이고, 특히 바람직하게는 단결합, 1,3-페닐렌, 1,4-페닐렌, 2-메틸-1,4-페닐렌 또는 2,4-피리디닐렌이다.

또한, Y가 아릴렌 또는 헤테로아릴렌을 나타내는 경우, 해당 아릴렌 또는 헤테로아릴렌은 바람직하게는 벤젠, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 인다졸, 티아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 옥사진, 트리아진, 인돌, 벤조이미다졸, 벤조옥사졸, 벤조티아졸, 벤조피라졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 프탈라진, 푸린 및 프테리딘으로부터, 보다 바람직하게는 벤젠, 피리딘으로부터 유도된다.

또한, 화학식 I에서, R₁은 상술한 바와 같이 -C₀ _- ₆알킬렌-(A)_m-C₁ _- ₆알킬 또는 -C_0-6알킬렌-(A)_m-C₀ _- ₆알킬렌-(헤테로환)을 나타내지만, 바람직하게는 -C₀ _- ₄알킬렌-(A)_m-C_1-4알킬 또는 -C₀ _- ₄알킬렌-(A)_m-C₀ _- ₄알킬렌-(헤테로환)이고, 보다 바람직하게는 -C_1-4알킬렌-A-(헤테로환), -A-C₁ _- ₄알킬렌-(헤테로환), -C₁ _- ₄알킬렌-A-C₁ _- ₄알킬렌-(헤테로환), -C₁ _- ₄알킬-(헤테로환)이고, 더욱 바람직하게는 -C₁ _- ₄알킬, -C₁ _- ₄알킬렌-(헤테로환), -CO-(헤테로환) 또는 -(헤테로환)이고, 특히 바람직하게는 -메틸, -CH₂-(헤테로환) 또는 -(헤테로환)이다. 또한, 여기서의 A 및 m은 상술한 바와 같고, -(헤테로환)은 상술한 바와 같이 헤테로아릴 또는 이하의 화학식 a로 표시된다.

<화학식 a>

(식 중의 각 기는, 상술한 바와 같음)

R₁이 -C₀ _- ₆알킬렌-(A)_m-C₀ _- ₆알킬렌-(헤테로환)을 나타내는 경우의 해당 -(헤테로환)이 나타내는 헤테로아릴은, 바람직하게는 피리딜이고; 또한 해당 -(헤테로환)이 나타내는 상기 화학식 a의 기는, 바람직하게는 이하의 화학식 (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6), (a-7) 또는 (a-8)로 표시되는 기이고, 보다 바람직하게는 (a-6), (a-7) 또는 (a-8)로 표시되는 기이다. 이하의 화학식 (a-1) 내지 (a-8)의 기에서 R_c, R_d 및 R_e는 상술한 바와 같지만, R_c 및 R_d는 바람직하게는 수소 원자, -C_1-4알킬 또는 -OH이고, 보다 바람직하게는 수소 원자 또는 -OH이고, R_e는 바람직하게는 수소 원자, -(할로겐 원자로 치환될 수도 있는 C₁ _- ₄알킬) 또는 피리딜이고, 보다 바람직하게는 수소 원자, -(-F에 의해 1 내지 3개소 치환될 수도 있는 C₁ _- ₄알킬) 또는 피리딜이고, 더욱 바람직하게는 수소 원자 또는 -C₁ _- ₄알킬이다. R_e는, 특히 바람직하게는 메틸, 에틸이다.

R₁에서의 A의 바람직한 양태에서, A는 바람직하게는 -CO-, -NH-, -CONH- 또는 -CON(C₁ _- ₄알킬)-, 보다 바람직하게는 -CO-, -NH-, -CONH- 또는 -CONMe-이다.

본 발명의 보다 바람직한 양태의 화학식 I로 표시되는 화합물은,

X가 단결합, -CO-, -CONH-, -CSNH- 또는 -SO₂-이고;

Y가 단결합, 페닐렌 또는 피리디닐렌이고;

R₁이

[이 때, A는 -CO-, -NH-, -CONH- 또는 -CONMe-를 나타내고;

m은 0 또는 1이고;

R_e는 수소 원자, -(할로겐 원자로 치환될 수도 있는 C₁ _- ₆알킬) 또는 피리딜을 나타냄]

인 화합물이다.

본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물 및 그의 의약적으로 허용되는 염으로서는, 구체적으로 이하에 기재하는 화합물 및 이하의 표에 기재하는 화합물을 들 수 있다(유리체 및 그의 염을 포함함). 단, 본 발명은 이들 예시로 한정되지 않는다.

화학식 I의 화합물

5-{7-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-2-모르폴린-4-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-피리미딘-2-일아민;

{3-[4-(2-아미노-피리미딘-5-일)-2-모르폴린-4-일-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-4-메틸-페닐}-모르폴린-4-일-메타논;

5-{7-[4-(1,1-디옥소-1λ⁶-티오모르폴린-4-일메틸)-페닐]-2-모르폴린-4-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-피리미딘-2-일아민; 및

5-(7-메탄술포닐-2-모르폴린-4-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-피리미딘-2-일아민.

또한, 이하의 화합물도 들 수 있다.

본 발명의 화합물 및 그의 의약적으로 허용될 수 있는 염에는, 화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물의 모든 입체 이성체(예를 들면, 에난티오머, 디아스테레오머(시스 및 트랜스 기하 이성체를 포함함)), 상기 이성체의 라세미체 및 기타 혼합물이 포함된다. 특히 본 발명에서, 화학식 I로 표시되는 화합물은 입체 이성체를 포함한다.

또한, 본 발명의 화합물 및 그의 의약적으로 허용될 수 있는 염은 몇 개의 호변 이성 형태, 예를 들면 에놀 및 이민 형태, 케토 및 에나민 형태, 및 이들의 혼합물로 존재할 수 있다. 호변 이성체는, 용액 중에서 호변 이성 세트의 혼합물로서 존재한다. 고체 형태에서는, 통상적으로 하나의 호변 이성체가 우세하다. 이하 하나의 호변 이성체를 기재하는 경우가 있지만, 본 발명에는 본 발명의 화합물의 모든 호변 이성체가 포함된다.

또한, 본 발명에는, 본 발명의 아트로프 이성체도 포함된다. 아트로프 이성체란, 회전이 제한된 이성체로 분할할 수 있는 화학식 I로 표시되는 화합물 I을 의미한다.

이들 이성체는, 이성체간의 물리 화학적인 성질의 차를 이용하여 통상법에 따라 단리할 수 있다. 예를 들면, 라세미 화합물은 일반적인 광학 분할법, 예를 들면 타르타르산 등의 광학 활성산과의 디아스테레오머염으로 유도하여 광학 분할하는 방법 등에 의해 입체적으로 순수한 이성체로 할 수 있다. 디아스테레오머의 혼합물은 분별 결정화, 각종 크로마토그래피(예를 들면, 박층 크로마토그래피, 칼럼 크로마토그래피, 가스 크로마토그래피 등)를 사용함으로써 분리할 수 있다.

또한, 본 발명에 따른 화합물은 프리체이거나 의약적으로 허용되는 염이어도 본 발명에 포함된다. 이러한 "염"이란, 본 발명에 따른 화학식 I로 표시되는 화합물(화합물 I이라고 하는 경우가 있음)과 염을 형성하고, 의약적으로 허용되는 것이면 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면 본 발명의 화합물 I과 산이 형성하는 산염, 본 발명의 화합물 I과 염기가 형성하는 염기염 등을 들 수 있다.

본 발명의 화합물 I의 의약적으로 허용될 수 있는 산염을 제조하기 위해 사용하는 산은 본 발명의 화합물 I과 반응하여, 무독의 산염을 형성하는 것이 바람직하다. 산염으로서는, 예를 들면 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 질산염, 황산염, 중황산염, 인산염, 산성 인산염, 아세트산염, 락트산염, 시트르산염, 산성 시트르산염, 타르타르산염, 중타르타르산염, 숙신산염, 옥살산염, 말레산염, 푸마르산염, 글루콘산염, 말론산염, 당산염, 벤조산염, 만델산염, 살리실산염, 트리플루오로아세트산염, 프로피온산염, 글루타르산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토산)염 등을 들 수 있다.

본 발명의 화합물 I의 의약적으로 허용될 수 있는 염기염을 제조하기 위해 사용하는 염기는, 본 발명의 화합물 I와 반응하여 무독의 염기염을 형성하는 것이 바람직하다. 염기염으로서는, 예를 들면 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리 토류 금속염, 암모늄염, N-메틸글루카민염 등의 수용성 아민 부가염, 저급 알칸올 암모늄염, 의약적으로 허용될 수 있는 유기 아민의 다른 염기로부터 유도되는 염을 들 수 있다.

또한, 본 발명의 화합물 I은 대기 중에 방치함으로써 수분을 흡수하고, 흡착수가 부착되거나 수화물이 되는 경우가 있으며, 이러한 염도 화합물 I의 염으로서 본 발명에 포함된다.

또한, 본 발명의 화합물 I은 다른 특정 용매를 흡수하고, 용매화물이 되는 경우가 있지만, 이러한 염도 화합물 I의 염으로서 본 발명에 포함된다.

본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이 프리체로서 얻어지는 경우, 화학식 I의 화합물이 형성할 수도 있는 염 또는 이들의 수화물 또는 용매화물의 상태로 통상법에 따라 변환할 수 있다.

또한, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이 화학식 I의 화합물의 염, 수화물 또는 용매화물로서 얻어지는 경우, 화학식 I의 화합물의 프리체로 통상법에 따라 변환할 수 있다.

본 발명의 하기 화학식 I

<화학식 I>

[식 중, Q 및 R₁은 상기 화학식 I에서 정의한 바와 같음]

로 표시되는 화합물은,

하기 화학식 VIa

<화학식 VIa>

로 표시되는 화합물을 산화제와 반응시키는 방법에 의해 제조할 수 있으며, 본 공정 후, 아미노기의 보호기를 탈보호하는 공정을 포함할 수도 있다.

또한, 상기 방법에서 출발 화합물로서 사용되는 하기 화학식 VIa

<화학식 VIa>

[식 중, Q 및 R₁은 상기에서 정의한 바와 같고, PG'은 아미노기의 보호기를 나타냄]

로 표시되는 화합물은,

하기 화학식 Va

<화학식 Va>

로 표시되는 화합물을 이하의 화학식

으로 표시되는 보론산 유도체와 팔라듐 촉매 및 배위자 존재하에 반응시키는 공정에 의해 제조할 수 있다.

본 발명의 화학식 I의 화합물은 상기한 공정을 연속하여 행함으로써, 화학식 Va로 표시되는 화합물로부터 화학식 VIa로 표시되는 화합물을 거쳐서 제조할 수 있다.

화학식 I의 화합물의 대표적 합성 방법

이하에 본 발명의 화학식 I의 화합물의 합성 방법에 대하여 구체적으로 설명한다. 화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물은 통상적인 유기 합성 수단, 예를 들면 이하에 나타내는 방법에 의해 합성할 수 있지만, 본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물의 합성법은 이것으로 한정되지 않는다. 또한, 이하에 나타낸 합성 방법에서, 정의한 기가 실시 방법의 조건하에서 바람직하지 않은 화학적 변환을 받는 경우 본문 중에 특별한 기재가 없는 한, 예를 들면 관능기의 보호, 탈보호 등의 수단을 이용함으로써 합성을 실시할 수 있다. 여기서 보호기의 선택 및 탈착 조작은, 예를 들면 문헌 [Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Sythesis"(제3판, Wiley-VCH, Inc., 1999)]에 기재된 방법을 들 수 있으며, 이들을 반응 조건에 따라 적절하게 이용할 수 있다. 또한, 필요에 따라 치환기 도입 등의 반응 공정의 순서를 변경할 수도 있다. 또한, 이하에 나타낸 합성 방법에서는, 전구체가 되는 관능기를 갖는 원료로 반응을 행한 후, 일련의 반응 공정 중의 적당한 단계에서 관능기 수식 반응을 행하여 원하는 생성물을 얻을 수도 있다. 관능기 수식 반응으로서는, 예를 들면 문헌 [Smith and March, "March's Advanced Organic Chemistry"(제5판, Wiley-VCH, Inc., 2001) 또는 Richard C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations"(VCH Publishers, Inc. 1989)]에 기재된 방법에 의해 실시할 수 있다. 합성시에 사용하는 원료 화합물로서는 시판되어 있는 것을 사용할 수도 있고, 또는 필요에 따라 통상법에 의해 합성할 수도 있다.

또한, 이하 반응 공정에서 기재하는 화학식 I로 표시되는 화합물은, 화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물, 또는 적절한 보호기로 치환기를 보호한 해당 화합물이다. 화학식 I로 표시되는 화합물 중 보호기로 보호되어 있는 해당 화합물은, 적절하게 통상법에 따라 탈보호 공정을 거침으로써 화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물로 변환할 수 있다. 또한, 이하 반응 공정에서는, 통상법에 따른 보호화 공정 및 탈보호 공정을 적절하게 포함한다. 예를 들면, 아미노기의 보호기로서 사용되는 기로서는, 예를 들면 메톡시카르보닐기, 시클로프로필메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐기, 2-요오도에톡시카르보닐기, 2-트리메틸실릴에톡시카르보닐기, 2-메틸티오에톡시카르보닐기, 2-메틸술포닐에톡시카르보닐기, 이소부틸옥시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기(BOC기), 9-플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc), 벤질옥시카르보닐기(CBZ기), p-메톡시벤질옥시카르보닐기, 2,4-디클로로벤질옥시카르보닐기, p-시아노벤질옥시카르보닐기 등의 카르바메이트계 보호기; 포르밀기, 아세틸기, 디클로로아세틸기, 트리클로로아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 벤조일기(Bz) 등의 아미드계 보호기; 메틸, 알릴 등의 탄화수소쇄계 보호기, 벤질기, o-메톡시벤질기(2-메톡시벤질기), m-메톡시벤질기(3-메톡시벤질기), p-메톡시벤질기(4-메톡시벤질기 또는 PMB기), o,m-디메톡시벤질기(2,3-디메톡시벤질기), o,p-디메톡시벤질기(2,4-디메톡시벤질기), m,p-디메톡시벤질기(3,4-디메톡시벤질기), o,m,p-트리메톡시벤질기(2,3,4-트리메톡시벤질기) 등의 벤질계 보호기 등을 들 수 있다. 이들 중에서, 후술하는 아미노기의 보호기의 PG로서 바람직하게는 벤질계 보호기를 들 수 있고, PG'으로서 바람직하게는 벤질계 보호기를 들 수 있고, PG"으로서 바람직하게는 아미드계 보호기를 들 수 있다.

[중간체 화합물 (VIa)의 합성]

[식 중, -OC₁ _-4는 -C₁ _- ₄알킬옥시를 나타내고(바람직하게는 -메톡시임), R', R"은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C₁ _- ₆알킬이거나, R' 및 R"이 하나가 되어 -C₂ _- ₃알킬렌-을 형성할 수도 있고, 이 때 -C₂ _- ₃알킬렌-은 -메틸로 1 내지 4개소 치환될 수도 있고(바람직하게는 -(1,1,2,2-테트라메틸-에틸렌)-임), PG'은 아미노기의 보호기를 나타내고(바람직하게는 PMB임), M은 이탈기를 나타내고, 바람직하게는 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등의 할로겐 원자, 또는 -메탄술포닐옥시 등의 알킬술포닐옥시기, -톨루엔술포닐옥시 등의 아릴술포닐옥시기, -트리플루오로메탄술포닐옥시 등의 할로게노알킬술포닐옥시기이고, 보다 바람직하게는 염소 원자이고, Q 및 R₁은 상기 정의한 바와 같음]

본 합성법은, 3-C₁ _- ₄알콕시카르보닐-γ-락톤과 모르폴리노포르마진의 축합에 의해 얻어지는 트리올 유도체를 트리할로겐체 또는 트리술폰산에스테르체(바람직하게는 트리클로로체)로 변환하고, 이어서 원하는 기를 갖는 1급 아민(H₂N-Q-R₁)과의 환화 축합 및 보론산 유도체와의 커플링 반응에 의해 중간체 화합물 (VIa)를 얻는 방법이다.

3-C₁ _- ₄알콕시카르보닐-γ-락톤(II)은 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다(예를 들면, 문헌 [J. Org. Chem.(1978), 43(2), 346-347]에 기재된 방법에 준하여 합성할 수 있음).

공정 1-a는, 불활성 용매 중 염기 존재하에 3-C₁ _- ₄알콕시카르보닐-γ-락톤(II)과 모르폴리노포르마진(바람직하게는 모르폴리노포르마진염화수소산염 또는 모르폴리노포르마진브롬화수소산염(알파 에이사사 등))의 축합 반응에 의해 트리올 유도체 (III)을 합성하는 공정이다(참고 문헌 [D. L. Dunn 외, J. Org. Chem. 40권, 3713페이지, 1975년 ; K. Burdeska 외, Helv. Chim. Acta, 64권, 113페이지, 1981년; P. Wang 외, Huaxue Xuebao, 42권, 722페이지, 1984년). 불활성 용매로서는 메탄올, 에탄올, t-부탄올, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄올, 1,4-디옥산 등을 들 수 있고, 염기로서는 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨메톡시드, 칼륨에톡시드, 칼륨 t-부톡시드, 트리에틸아민 등을 들 수 있다. 반응 온도는, 예를 들면 실온으로부터 용매의 비점(용매의 비점이란, 가열 환류 조건으로 반응을 행하는 것을 의미함), 바람직하게는 실온 내지 100 ℃이고, 반응 시간으로서는 예를 들면 30분 내지 12 시간이다.

공정 1-b는 불활성 용매 중, 또는 무용매로 할로겐화제 또는 술포닐화제 존재하에, 트리올 유도체 (III)의 할로겐화 또는 술포닐화에 의해 트리할로겐 유도체 또는 트리술폰산에스테르 유도체 (IV)를 합성하는 방법이다. 불활성 용매로서는, 예를 들면 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 톨루엔, 크실렌, 아세토니트릴 및 디클로로메탄을 들 수 있고, 할로겐화제로서는 예를 들면 옥시염화인, 티오닐클로라이드 및 빌스메이어 시약(문헌 [J. C. S. Perkin I(1976) 754-757])을 들 수 있다. 할로겐화제에 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 아민계 염기 또는 그의 염산염, 또는 테트라에틸암모늄클로라이드, n-테트라부틸암모늄클로라이드 등의 4급 암모늄염 등을 공존시킬 수도 있다. 술포닐화제로서는, 예를 들면 메탄술포닐클로라이드, 톨루엔술포닐클로라이드, 무수 트리플루오로메탄술폰산을 들 수 있다. 술포닐화제에 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 아민계 염기를 공존시킬 수도 있다. 반응 온도는, 예를 들면 실온으로부터 용매 또는 시약의 비점(용매의 비점이란, 가열 환류 조건으로 반응을 행하는 것을 의미함), 바람직하게는 실온 내지 200 ℃이고, 반응 시간은 예를 들면 30분 내지 20시간이다(참고 문헌 [A. Gangjee 외, J. Med. Chem. 43권, 3837페이지, 2000년; P. Rajamanickam 외, Indian J. Chem. Section B: 26B권, 910페이지, 1987년]).

공정 1-c는, 불활성 용매 중 염기 존재하에 트리할로겐 유도체 또는 트리술폰산에스테르 유도체 (IV)와 1급 아민 유도체(H₂N-Q-R₁)의 환화 축합 반응에 의해 중간체 화합물 (Va)를 얻는 반응이다. 불활성 용매로서는, 예를 들면 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈(NMP), 톨루엔, 1,4-디옥산, 디메톡시에탄, 아세토니트릴 등을 들 수 있다. 염기로서는, 예를 들면 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 칼륨 t-부톡시드, 수소화나트륨, 인산칼륨(인산삼칼륨), 리튬비스트리메틸실릴아미드(LiN(TMS)₂) 등을 들 수 있다(참고 문헌 [E. Bisagni 외, J. Org. Chem. 47권, 1500페이지, 1982년]).

공정 1-c의 반응은, 적절하게 팔라듐 촉매나 배위자의 존재하에 반응을 행할 수도 있다. 이러한 팔라듐 촉매로서, 예를 들면 PdCl₂, Pd(OH)₂, Pd(OAc)₂, Pd₂dba₃, PdCl₂[P(o-tol)₃]₂, PdCl₂(PPh₃)₂, Pd(O₂CCF₃)₂ 등을 들 수 있고, 배위자로서는 PPh₃, P(o-tol)₃, P(t-Bu)₃, dppf, BINAP, 2',6'-디메톡시-2-(디시클로헥실포스피노)비페닐(S-Phos), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(X-Phos), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(Xantphos), 1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴 등을 들 수 있다.

반응 온도는, 예를 들면 실온으로부터 용매 또는 시약의 비점(용매의 비점이란, 가열 환류 조건으로 반응을 행하는 것을 의미함), 반응 시간은, 예를 들면 30분 내지 20 시간이다.

공정 1-d는, 불활성 용매 중 염기, 팔라듐 촉매 또는 적절하게 배위자의 존재하에, 중간체 화합물 (Va)와 보론산 유도체(바람직하게는 5-(4,4,5,5-테트라메틸-(1,3,2)디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-일아민 또는 비스-(4-메톡시벤질)-〔5-(4,4,5,5-테트라메틸(1,3,2)디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-일〕아민)의 커플링 반응(예를 들면 스즈키 반응)에 의해 중간체 화합물 (VIa)를 얻는 반응이다(참고 문헌 [M. Havelkova 외, Synlett, 1145페이지, 1999년; G. Luo 외, Tetrahedron Lett. 43권, 5739페이지, 2002년]).

불활성 용매로서, 예를 들면 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디메톡시에탄 등을 들 수 있으며, 1 ％ 내지 50 ％의 물을 포함할 수도 있다. 팔라듐 촉매로서, 예를 들면 PdCl₂, Pd(OH)₂, Pd(OAc)₂, Pd₂dba₃, PdCl₂[P(o-tol)₃]₂, Pd(O₂CCF₃)₂, PdCl₂(PPh₃)₂ 등을 들 수 있고, 배위자로서, 예를 들면 PPh₃, P(o-tol)₃, P(t-Bu)₃, dppf, BINAP, 2',6'-디메톡시-2-(디시클로헥실포스피노)비페닐(S-Phos), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(X-Phos), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(Xantphos), 1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴 등을 들 수 있고, 염기로서, 예를 들면 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 칼륨 t-부톡시드, 인산칼륨, 리튬비스트리메틸실릴아미드(LiN(TMS)₂) 등을 들 수 있다. 반응 온도는, 예를 들면 0 내지 110 ℃이고, 바람직하게는 25 내지 110 ℃이고, 반응 시간으로서는 30분 내지 20 시간이다. 또한, 보론산 대신에 공지된 방법으로 제조한 아릴아연 화합물을 사용하여도 중간체 화합물 (VIa)를 합성할 수도 있다(문헌 [Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, 2nd Ed. 2004년, 2권, 815]).

또한, 이어서 PG'의 탈보호를 행할 수도 있고, 행하지 않을 수도 있다. 탈보호의 방법으로서는, 예를 들면 PG'가 벤질계 보호기인 경우에는 공정 2-b에서 후술하는 벤질계 보호기의 탈보호와 동일한 반응을 행할 수 있다.

[중간체 화합물 (VIc) 또는 (VId)의 합성]

[식 중, PG, PG' 및 PG"은 아미노기의 보호기를 나타내고, L 및 L'은 이탈기를 나타내고, M, R', R", X, Y, Q 및 R₁은 상기 정의한 바와 같음]

본 합성 공정은, 화학식 VIa로 표시되는 중간체 화합물에서, 특히 Q가 -Y-인 경우(X가 단결합일 때)의 중간체 화합물 (VIc)의 합성 방법, 및 Q가 -X-Y-인 경우(바람직하게는, Y는 단결합임)의 중간체 화합물 (VId)의 합성 방법을 각각 나타내는 것이다.

공정 2-a는, 불활성 용매 중 염기 존재하에 트리할로겐 유도체 또는 트리술폰산에스테르 유도체 (IV)와 1급 아민 유도체(H₂N-PG)의 환화 축합 반응을 행하고, 적절하게 아민의 보호기의 변경(PG→PG")을 행하여 중간체 화합물 (Vb)를 얻는 반응이다. 본 공정의 환화 축합 반응은, 상기 공정 1-c와 동일하게 하여 반응을 행할 수 있다. 여기서의 PG로서는 아민의 보호기, 예를 들면 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 9-플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc) 등의 카르바메이트계 보호기; 포르밀, 아세틸, 클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤조일 등의 아미드계; 메틸, 알릴 등의 탄화수소쇄계 보호기; 벤질, 4-메톡시벤질, 2,4-디메톡시벤질 등의 벤질계 보호기 등을 들 수 있지만, 바람직하게는 벤질계 보호기를 들 수 있고, 보다 바람직하게는 2,4-디메톡시벤질, 4-메톡시벤질을 들 수 있다. NH₂PG로서, 예를 들면 4-메톡시벤질아민, 2,4-디메톡시벤질아민(알드리치사 등)을 들 수 있다.

환화 축합 반응을 행한 후, 아민의 보호기의 변경(PG로부터 PG"으로)을 행할 수도 있다. 이 때의 아민의 보호기의 PG"으로서는 PG와 동일한 보호기를 들 수 있지만, 바람직하게는 아미드계 보호기를 나타내고, 보다 바람직하게는 아세틸을 들 수 있다.

환화 축합 반응을 행한 후 아민의 보호기의 변경(PG로부터 PG"으로)에 있어서, 예를 들면 NH₂PG에서의 PG가 벤질계 보호기(바람직하게는 2,4-디메톡시벤질, 4-메톡시벤질)인 경우의 PG를 탈보호하는 반응의 일례를 설명한다. 환화 축합 반응 후에 얻어지는 화합물을, 예를 들면 불활성 용매 중 또는 무용매로 산 존재하에 반응을 행함으로써 PG를 탈보호할 수 있다. 불활성 용매로서는, 예를 들면 디클로로메탄, 아세트산에틸 등을 들 수 있다. 산으로서는, 예를 들면 트리플루오로아세트산, 황산, 염산, 포름산, 아세트산 등을 들 수 있고, 다른 2종의 산을 사용할 수도 있다. 바람직하게는 트리플루오로아세트산 또는 황산이다. 바람직한 탈보호 방법으로서는, 무용매하에 트리플루오로아세트산으로 처리하는 방법, 또는 아세트산에틸과 황산을 사용하는 방법이다. 반응물(중간체 화합물 (Vb))의 당량 이상의 N-아세틸시스테인을 공존시킬 수도 있다. 반응 온도는 통상적으로 0 ℃로부터 120 ℃이고, 바람직하게는 실온으로부터 80 ℃이다. 반응 시간으로서는, 예를 들면 30분 내지 12 시간이다. 또한, 팔라듐 카본 등을 사용하여 접촉 수소 환원에 의해 처리하는 방법 등에 의해서도, PG를 탈보호할 수 있다.

이어서, PG를 탈보호한 후, PG"으로 다시 보호하는 반응의 일례를 설명한다. 예를 들면, PG"가 아미드계인 경우, 불활성 용매 중 염기 존재하 또는 비존재하에 산 할라이드법, 산 무수물법, 활성 에스테르화법 또는 축합법에 의해 반응을 행할 수 있다. 바람직하게는, 산 할라이드법 또는 산 무수물법을 이용할 수 있다. 산 할라이드법에서의 불활성 용매로서는, 예를 들면 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르, 디메톡시에탄, 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 톨루엔, 벤젠 등을 들 수 있지만, 바람직하게는 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴 등을 들 수 있다. 산 할라이드로서, 바람직하게는 염화아세틸을 들 수 있다. 반응에는 염기를 존재시킬 수도 있으며, 이러한 염기로서, 예를 들면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 디메틸아미노피리딘, 수소화칼륨, 수소화나트륨, 칼륨비스트리메틸실릴아미드, 나트륨비스트리메틸실릴아미드, 금속 나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 리튬비스트리메틸실릴아미드, 리튬디이소프로필아미드 등을 들 수 있지만, 바람직하게는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 디메틸아미노피리딘, 탄산칼륨, 탄산세슘 등을 들 수 있다.

산 무수물법에서의 불활성 용매로서는, 예를 들면 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르, 디메톡시에탄, 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 톨루엔, 벤젠 또는 무용매 등을 들 수 있지만, 바람직하게는 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴 또는 무용매이다. 산 무수물로서, 바람직하게는 무수 아세트산을 들 수 있다. 반응에는 염기를 존재시킬 수도 있으며, 이러한 염기로서, 예를 들면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 디메틸아미노피리딘, 수소화칼륨, 수소화나트륨, 칼륨비스트리메틸실릴아미드, 나트륨비스트리메틸실릴아미드, 금속 나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 리튬비스트리메틸실릴아미드, 리튬디이소프로필아미드 등을 들 수 있지만, 바람직하게는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 디메틸아미노피리딘, 탄산칼륨, 탄산세슘 등을 들 수 있다.

공정 2-b는, 불활성 용매 중 염기, 팔라듐 촉매 또는 적절하게 배위자의 존재하에 중간체 화합물 (Vb)와 보론산 유도체(바람직하게는 5-(4,4,5,5-테트라메틸-(1,3,2)디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-일아민 또는 비스-(4-메톡시벤질)-〔5-(4,4,5,5-테트라메틸(1,3,2)디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-일〕아민)의 커플링 반응(예를 들면 스즈키 반응)을 행하고, 이어서 탈보호를 행하여 중간체 화합물 (VIb)를 얻는 반응이다.

중간체 화합물 (Vb)와 보론산 유도체의 반응은, 공정 1-d와 동일하게 하여 행할 수 있다.

이어지는 탈보호 공정에서는, PG 또는 PG"가 예를 들면 벤질계 보호기(바람직하게는 2,4-디메톡시벤질, 4-메톡시벤질)인 경우에는 상기한 방법과 동일한 방법으로 탈보호할 수 있다. 또한, PG 또는 PG"가 예를 들면 아미드계 보호기인 경우(바람직하게는 아세틸)에는, 탈보호하고자 하는 화합물을 불활성 용매 중 염기 존재하에 반응시킴으로써 탈보호할 수 있다. 불활성 용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 물 등을 들 수 있고, 염기로서는, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화리튬, 탄산나트륨 등을 들 수 있다. 반응 온도는 0 ℃로부터 120 ℃, 바람직하게는 실온으로부터 100 ℃이고, 반응 시간으로서는 예를 들면 30분 내지 15 시간이다.

공정 2-c는, Q가 특히 -Y-(X가 단결합)인 경우의 중간체 화합물 (VIc)의 합성 방법이다. 중간체 화합물 (VIb)와 L-Y-R₁(여기서, L은 이탈기를 나타내고, 바람직하게는 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등의 할로겐 원자 또는 트리플루오로 메탄술포닐옥시이고, 보다 바람직하게는 브롬 원자임)을 불활성 용매 중 염기의 존재하 또는 비존재하에, 팔라듐 촉매 또는 적절하게 배위자 존재하에 반응을 행하고, 이어서 적절하게 보호기의 PG'의 탈보호를 행함으로써 중간체 화합물 (VIc)를 합성할 수 있다. 이 반응은, 예를 들면 공지된 할로겐화 환식기와의 커플링 반응에 의해 환식기를 도입하는 반응을 참고로 할 수 있다(문헌 [Org. Lett., 2권, 1101페이지, 2000년; Tetrahedron Lett., 42권, 7155페이지, 2001년]).

불활성 용매로서는, 예를 들면 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르, 디메톡시에탄, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 아세톤, 아세토니트릴, 톨루엔, 벤젠 등을 들 수 있고, 바람직하게는 톨루엔 또는 1,4-디옥산, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드 등을 들 수 있다. 팔라듐 촉매로서는, 예를 들면 PdCl₂, Pd(OAc)₂, Pd₂dba₃, PdCl₂(PPh₃)₂, PdCl₂[P(o-tol)₃]₂, Pd(O₂CCF₃)₂, 팔라듐탄소, 팔라듐흑, Pd(OH)₂ 등을 들 수 있고, 바람직하게는 PdCl₂, Pd(OAc)₂, Pd₂dba₃, PdCl₂[P(o-tol)₃]₂, Pd(O₂CCF₃)₂, PdCl₂(PPh₃)₂ 등을 들 수 있다. 배위자로서는, 예를 들면 트리페닐포스핀, P(o-tol)₃, BINAP, DPPF, P(t-Bu)₃, 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐, 2-(디-t-부틸포스피노)비페닐, 2-(디시클로헥실포스피노)비페닐, 2',6'-디메톡시-2-(디시클로헥실포스피노)비페닐(S-Phos), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(X-Phos), 2',4',6'-트리이소프로필-2-(디시클로헥실포스피노)비페닐, 4,5-비스디페닐포스파닐-9,9-디메틸-9H-크산텐(Xantphos), 4,5-비스[비스(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)포스파닐]-9,9-디메틸-9H-크산텐, 1,3-디알릴디히드로이미다졸륨염, 2,8,9-트리이소부틸-2,5,8,9-테트라아자-1-포스파-비시클로[3.3.3]운데칸, 1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴 등을 들 수 있고, 바람직하게는 트리페닐포스핀, BINAP, 2',6'-디메톡시-2-(디시클로헥실포스피노)비페닐, 2',4',6'-트리이소프로필-2-(디시클로헥실포스피노)비페닐, 2,8,9-트리이소부틸-2,5,8,9-테트라아자-1-포스파-비시클로[3.3.3]운데칸을 들 수 있다. 염기로서, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨비스트리메틸실릴아미드, 나트륨비스트리메틸실릴아미드, 리튬비스트리메틸실릴아미드(LiN(TMS)₂), 리튬디이소프로필아미드, 탄산세슘, 나트륨 t-부톡시드, 칼륨 t-부톡시드, 인산칼륨 등을 들 수 있고, 바람직하게는 탄산세슘, 수산화나트륨, 나트륨 t-부톡시드, 칼륨 t-부톡시드, 인산칼륨, 리튬비스트리메틸실릴아미드 등을 들 수 있다.

반응 온도는 용매나 염기의 종류 등에 따라 상이하지만, 예를 들면 0 ℃ 내지 용매의 비점(용매의 비점이란, 가열 환류 조건으로 반응을 행하는 것을 의미함)이고, 바람직하게는 실온 내지 용매의 비점이다. 또한, 반응 시간은 반응 온도 등에 따라 상이하지만, 통상적으로 30분 내지 100 시간이고, 바람직하게는 30분 내지 24 시간이다.

이어지는 PG'의 탈보호는 행할 수도 있고, 행하지 않을 수도 있다. 탈보호의 방법으로서는, 예를 들면 PG'가 벤질계 보호기인 경우에는 공정 2-b에서 상기한 벤질계 보호기의 탈보호와 동일한 반응을 행할 수 있다.

또한, 공정 2-c에서, L-Y-R₁과의 커플링 반응 후에 PG'의 탈보호를 행하는 경우(하기 화학식의 공정 2-c'), PG'의 탈보호 반응과 함께 피롤리딘환으로부터 피롤환으로의 산화 반응이 동시에 발생하고, 화학식 I'으로 표시되는 화합물이 얻어지는 경우도 있을 수 있다.

(식 중, PG', L, Y, R₁은 상기 정의한 바와 같음)

이러한 PG'의 탈보호 조건으로서, 예를 들면 PG'가 4-메톡시벤질인 경우, 용매량의 트리플루오로아세트산, 추가로 중간체 화합물 (VIb')에 대하여 당량 이상의 N-아세틸시스테인을 공존시키는 경우를 들 수 있다.

공정 2-d는, Q가 -X-Y-인 경우의 중간체 화합물 (VId)의 합성 방법이다. 이 때의 -X-가 특히 -CO-인 경우, 중간체 화합물 (VIb)와 L'-CO-Y-R₁로 표시되는 카르복실산, 또는 카르복실산의 반응성 유도체(여기서, L'은 이탈기를 나타내고, 바람직하게는 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등의 할로겐 원자; 또는 -OH, -OC₁ _-6알킬이고, 보다 바람직하게는 염소 원자 또는 브롬 원자임)와 불활성 용매 중 염기 존재하 또는 비존재하에 산 할라이드법, 산 무수물법, 활성 에스테르화법 또는 축합법에 의해 반응을 행하고, 이어서 PG'의 탈보호를 적절하게 행함으로써 중간체 화합물 (VId)를 합성하는 방법이다. PG'의 탈보호에 대해서는 후술한다.

산 할라이드법은, 불활성 용매 중 또는 무용매 중 원하는 기를 갖는 산을 할로겐화제와 반응시켜 산 할라이드(Hal-Y-R₁, Hal-CO-Y-R₁, Hal-CONH-Y-R₁, Hal-CON(C_1-4알킬)-Y-R₁, Hal-CS-Y-R₁, Hal-CSNH-Y-R₁, Hal-CSN(C₁ _- ₄알킬)-Y-R₁ 또는 Hal-SO₂-Y-R₁; 이 때의 Hal로서는, 예를 들면 염소 원자, 브롬 원자를 들 수 있음)를 합성하고, 그 산 할라이드와 중간체 화합물 (VIb)를 불활성 용매 중에서 반응시킴으로써 달성된다. 본 반응은, 염기 존재하에 반응시킬 수도 있다.

할로겐화제로서는, 예를 들면 티오닐클로라이드, 옥살산클로라이드, 오염화인 등을 들 수 있다.

사용되는 불활성 용매로서는, 예를 들면 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르, 디메톡시에탄, 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 톨루엔, 벤젠 등을 들 수 있지만, 바람직하게는 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴 등을 들 수 있다.

사용되는 염기로서는, 예를 들면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 디메틸아미노피리딘, 수소화칼륨, 수소화나트륨, 칼륨비스트리메틸실릴아미드, 나트륨비스트리메틸실릴아미드, 금속 나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 리튬비스트리메틸실릴아미드, 리튬디이소프로필아미드 등을 들 수 있지만, 바람직하게는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 디메틸아미노피리딘, 탄산칼륨, 탄산세슘 등을 들 수 있다.

반응 온도는 용매나 염기의 종류 등에 따라 상이하지만, 할로겐화제와의 반응에 의한 산 할라이드의 합성 및 산 할라이드와 중간체 화합물 (VIb)의 반응에서, 각각 예를 들면 -20 ℃ 내지 용매의 비점(용매의 비점이란, 가열 환류 조건으로 반응을 행하는 것을 의미함)에서 행할 수 있고, 바람직하게는 실온 내지 용매의 비점이다. 반응 시간은 반응 온도 등에 따라 상이하지만, 15분 내지 100 시간, 바람직하게는 30분 내지 24 시간이다.

혼합산 무수물법은, 할로게노포름산 C₁ _- ₆알킬 또는 C₁ _- ₆알킬카르복실산 무수물(여기서, C₁ _- ₆알킬은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기를 의미함)과 원하는 기를 갖는 카르복실산(HOOC-Y-R₁)을 반응시키고, 혼합산 무수물(C₁ _- ₆알킬 OOC-Y-R₁)을 합성하고, 이 혼합산 무수물과 중간체 화합물 (VIb)를 반응시킴으로써 달성된다. 혼합산 무수물을 합성하는 반응은 클로로탄산메틸, 클로로탄산에틸, 클로로탄산이소부틸, 클로로탄산헥실과 같은 할로게노탄산 C₁ _-6알킬(바람직하게는, 클로로탄산에틸 또는 클로로탄산이소부틸), 무수 아세트산, 무수 프로피온산 등의 C₁ _-6알킬카르복실산 무수물(바람직하게는 무수 아세트산)과 같은 화합물을 반응시킴으로써 행해지며, 바람직하게는 불활성 용매 중 염기의 존재하에 행해진다.

사용되는 염기 및 불활성 용매는, 본 공정의 산 할라이드법에서 사용되는 것과 동일하다. 반응 온도는 용매의 종류 등에 따라 상이하지만, 통상적으로 -20 ℃ 내지 50 ℃(바람직하게는 0 ℃ 내지 30 ℃)이다. 반응 시간은 반응 온도 등에 따라 상이하지만, 통상적으로 15분 내지 24 시간(바람직하게는 30분 내지 15 시간)이다.

축합법은, 원하는 기를 갖는 카르복실산(HOOC-Y-R₁)과 중간체 화합물 (VIb)를 불활성 용매 중 축합제, 염기 존재하 또는 염기 비존재하(바람직하게는 존재하에)에 직접 반응시킴으로써 행해진다.

사용되는 상기 불활성 용매로서는, 예를 들면 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르, 디메톡시에탄, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 아세톤, 아세토니트릴, 톨루엔, 벤젠 등을 들 수 있지만, 바람직하게는 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴 등을 들 수 있다.

또한, 사용되는 상기 축합제로서는, 1,3-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린(EEDQ), 브로모-트리스(피롤리디노)-포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBrOP), 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드ㆍ염산염(WSCI) 또는 (벤조트리아졸일옥시)트리피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP), 3-히드록시-4-옥소-3,4-디히드로-1,2,3-벤조트리아진(HODhBt), 히드록시벤조트리아졸(HOBt) 등을 들 수 있다. 또한, 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDC)와 N-히드록시벤조트리아졸(HOBt)의 조합이나, 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드ㆍ염산염(WSCI)과 3-히드록시-4-옥소-3,4-디히드로-1,2,3-벤조트리아진(HODhBt)의 조합을 들 수도 있다.

또한, 사용되는 염기로서는, 예를 들면 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 디메틸아미노피리딘, 수소화칼륨, 수소화나트륨, 칼륨비스트리메틸실릴아미드, 나트륨비스트리메틸실릴아미드, 금속 나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 리튬비스트리메틸실릴아미드, 리튬디이소프로필아미드 등을 들 수 있지만, 바람직하게는 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수소화나트륨 등을 들 수 있다.

반응 온도는 용매나 염기의 종류 등에 따라 상이하지만, 예를 들면 0 ℃ 내지 용매의 비점(용매의 비점이란, 가열 환류 조건으로 반응을 행하는 것을 의미함)까지이고, 바람직하게는 실온 내지 용매의 비점이다. 반응 시간은 반응 온도 등에 따라 상이하지만, 30분 내지 15 시간이다.

이어서, 특히 X가 -SO₂-인 경우의 공정 2-d에 대하여 설명한다. 공지된 술포닐화 방법을 참고로 하여, 중간체 화합물 (VIb)와 원하는 술포닐화제를 불활성 용매 중 염기 존재하에 반응시키고, 이어서 PG'의 탈보호를 적절하게 행함으로써 중간체 화합물 (VId)를 얻을 수 있다(문헌 [M. Loegers 외, J. Am. Chem Soc. 117권, 9139페이지, 1995년; H. Tanaka 외, Bull. Chem. Soc. Jpn. 61권, 310페이지, 1988년; J.-F. Rousseau 외, Heterocycles, 55권, 2289페이지, 2001년]).

불활성 용매로서는, 예를 들면 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르, 디메톡시에탄, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 아세톤, 아세토니트릴, 톨루엔, 벤젠 등을 들 수 있지만, 바람직하게는 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴 등을 들 수 있다.

염기로서는, 예를 들면 수소화칼륨, 수소화나트륨, 칼륨비스트리메틸실릴아미드, 나트륨비스트리메틸실릴아미드, 금속 나트륨, 리튬비스트리메틸실릴아미드, 리튬디이소프로필아미드, 트리에틸아민, 탄산칼륨, 탄산세슘을 들 수 있지만, 바람직하게는 트리에틸아민, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수소화나트륨 등을 들 수 있다.

원하는 술포닐화제로서는, 원하는 기를 갖는 예를 들면 술폰산클로라이드(Cl-SO₂-Y-R₁), 술폰산 무수물(R₁-Y-SO₂-O-SO₂-Y-R₁), 술파모일에스테르(C₁ _- ₆알킬 O-SO₂-Y-R₁) 등을 들 수 있지만, 바람직하게는 술폰산클로라이드를 들 수 있다.

반응 온도는 용매나 염기의 종류 등에 따라 상이하지만, 예를 들면 0 ℃ 내지 용매의 비점(용매의 비점이란, 가열 환류 조건으로 반응을 행하는 것을 의미함)까지이고, 바람직하게는 실온 내지 용매의 비점이다. 또한, 반응 시간은 반응 온도 등에 따라 상이하지만, 통상적으로 30분 내지 48 시간이고, 바람직하게는 30분 내지 15 시간이다.

이어지는 PG'의 탈보호 반응에서는, 예를 들면 PG'가 벤질계 보호기(바람직하게는 2,4-디메톡시벤질, 4-메톡시벤질)인 경우에는 공정 2-b에서 상기한 벤질계 보호기의 탈보호와 동일한 반응을 행할 수 있다. 또한, PG'의 탈보호는 행하지 않고 다음의 공정을 행할 수도 있다.

[중간체 화합물 (VIf)의 합성]

(식 중, Y, PG', L, W, n, Ra, Rb는 상기 정의한 바와 같음)

중간체 화합물 (VIc) 중, 특히 R₁이 -CH₂-(헤테로환)일 때의 중간체 화합물 (VIf)는, 상기한 바와 같이 중간체 화합물 (VIb)로부터 2 단계를 거쳐서 합성할 수도 있다.

공정 3-a에서는, 상기 공정 2-c에서의 L-Y-R₁ 대신에 L-Y-CHO(Y, L은 상기 정의한 바와 같고, 바람직하게는 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등의 할로겐 원자임) 또는 이의 등가물(포르밀기를 보호한 것)을 사용하여 공정 2-c와 동일한 반응을 행함으로써 중간체 화합물 (VIe)를 합성할 수 있다.

L-Y-CHO의 포르밀기를 보호한 등가체로서는, 예를 들면 포르밀기를 아세탈화한 것을 들 수 있다. 구체적으로는 디메틸아세탈, 디에틸아세탈 등의 비환식 아세탈; 1,3-디옥산, 1,3-디옥솔란 등의 환식 아세탈 등을 들 수 있다. 포르밀기를 보호한 화합물을 사용하여 공정 3-a를 행하는 경우에는, 중간체 화합물 (VIb)와의 커플링을 행한 후, 다시 포르밀기로 되돌리는 탈보호 공정을 요한다. 예를 들면, 아세탈을 탈보호하는 반응으로서는, 불활성 용매 중 산 존재하에 반응을 행함으로써 행할 수 있다.

불활성 용매로서는, 메탄올, 에탄올 등의 저급 알킬 알코올, 아세톤, THF, 디옥산, 물 등을 들 수 있다.

산으로서는 황산, 토실산, 트리플루오로아세트산, 염산 등을 들 수 있고, 바람직하게는 황산, 염산이다.

반응 온도는 용매나 염기의 종류 등에 따라 상이하지만, 예를 들면 0 ℃ 내지 용매의 비점(용매의 비점이란, 가열 환류 조건으로 반응을 행하는 것을 의미함)까지이고, 바람직하게는 0 ℃ 내지 60 ℃이다. 또한, 반응 시간은 반응 온도 등에 따라 상이하지만, 통상적으로 30분 내지 24 시간이고, 바람직하게는 30분 내지 12 시간이다.

공정 3-b는, 중간체 화합물 (VIe)와 하기 화학식으로 표시되는 헤테로환 화합물

(식 중, W, Ra, Rb, n은 상기 정의한 바와 같음)

을 불활성 용매 중 하이드라이드 환원제의 존재하에 환원적 아미노화 반응 등에 의한 커플링 반응에 사용함으로써, 중간체 화합물 (VIf)를 합성하는 공정(환원적 아미노화가 발생하여, 대응하는 아민을 얻는 반응)이다. 이어서, 적절하게 탈보호 반응을 행할 수도 있다.

불활성 용매로서는, 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, THF, 디옥산을 들 수 있다.

하이드라이드 환원제로서는 나트륨시아노보로하이드라이드, 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드 등을 들 수 있고, 바람직하게는 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드를 들 수 있다.

반응 온도는, 예를 들면 -20 ℃ 내지 용매의 비점(용매의 비점이란, 가열 환류 조건으로 반응을 행하는 것을 의미함)까지이고, 바람직하게는 0 ℃ 내지 60 ℃이다. 반응 시간은 30분 내지 12 시간이다.

PG'의 탈보호 반응에서는, 예를 들면 PG'가 벤질계 보호기(바람직하게는 2,4-디메톡시벤질, 4-메톡시벤질)인 경우에는 공정 2-b에서 상기한 벤질계 보호기의 탈보호와 동일한 반응을 행할 수 있다. 또한, PG'의 탈보호는 행하지 않고 다음의 공정을 행할 수도 있다.

[중간체 화합물 (VIh)의 합성]

[식 중, PG', L(바람직하게는 요오드 원자임), Hal(바람직하게는 클로로임), Y, Ra, Rb, n 및 W는 상기 정의한 바와 같음]

중간체 화합물 (VIa) 중, 특히 Q에서의 X가 단결합일 때의 중간체 화합물 (VIh)는, 상기한 바와 같이 중간체 화합물 (VIb)로부터 2 단계를 거쳐서 합성할 수도 있다. 본 공정을 이용하는 경우, 바람직하게는 Y는 헤테로아릴렌이다.

공정 4-a 및 4-b는 상기 공정 2-c와 동일하게 행할 수 있다.

[화학식 I의 화합물의 일반적 합성 방법]

(식 중, Q, R₁은 상기 정의한 바와 같음)

공정 5-a는, 불활성 용매 중 산화제 존재하에 중간체 화합물 (VIa), (VIc), (VId), (VIf) 또는 (VIh)의 산화 반응(문헌 [Heterocycles, 22(2), 379-86; 1984])을 행하고, 이어서 적절하게 탈보호를 행함으로써 화학식 I로 표시되는 화합물을 합성하는 방법이다.

산화 반응에서는, 산화제로서 예를 들면 산소, 2,3,5,6-테트라클로로-1,4-벤조퀴논, 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ), 이산화망간, 이산화셀레늄, 질산세륨암모늄(IV) 등을 들 수 있고, 바람직하게는 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 등을 들 수 있다.

사용되는 불활성 용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르, 디메톡시에탄, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 아세톤, 아세토니트릴, 톨루엔, 벤젠, 물 등을 들 수 있지만, 바람직하게는 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 톨루엔 등을 들 수 있다. 또한, 용매로서는 혼합 용매를 사용할 수도 있고, 예를 들면 디클로로메탄과 디메틸포름아미드의 혼합 용매(예를 들면 9:1 내지 1:1의 혼합비), 디클로로메탄과 아세토니트릴과 디메틸포름아미드의 혼합 용매(예를 들면 1:1:3의 혼합비), 클로로포름과 물의 혼합 용매(예를 들면 20:1의 혼합비)를 들 수 있다.

반응 온도는 용매의 종류 등에 따라 상이하지만, 통상적으로 -20 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃이다. 반응 시간은 반응 온도 등에 따라 상이하지만, 통상적으로 15분 내지 24 시간, 바람직하게는 30분 내지 15 시간이다.

이어서 행하는 PG'의 탈보호 반응은, 예를 들면 PG'가 벤질계 보호기(바람직하게는 2,4-디메톡시벤질, 4-메톡시벤질)인 경우에는 공정 2-b에서 상기한 벤질계 보호기의 탈보호와 동일한 반응을 행할 수 있다.

본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 의약적으로 허용될 수 있는 염은 우수한 PI3K 저해 작용, 특히 PI3K의 클래스 Ia의 p110α에 대하여 우수한 저해 작용을 갖기 때문에, 증식성 질환의 예방제 또는 치료제로서 유용하고, 증식성 질환 중에서도 특히 본 발명 화합물을 단독으로 또는 각종 항암제와 병용함으로써 암의 예방제 또는 치료제로서 유용하다.

또한, 본 명세서에서 "증식성 질환"이란, 세포 내 시그널 전달계 또는 특정 단백질의 시그널 전달 기구에서의 결함에 의해 야기되는 질환을 의미하고, 예를 들면 암, 건선, 재협착, 자기 면역 질환 및 아테롬성 동맥 경화증을 포함한다. 암으로서는 예를 들면 고형암을 들 수 있으며, 고형암으로서는 예를 들면 대장, 전립선 및 비소세포 폐암 등을 들 수 있다.

또한, 본 발명의 화학식 I의 화합물은, 건선, 재협착, 자기 면역 질환 및 아테롬성 동맥 경화증, 나아가서는 심부전 속발증, 이종 이식편 거절증, 변형성 관절증, 만성 관절 류마티스, 천식 등의 호흡기 질환, 낭포성 섬유증, 간종, 심장 비대, 알츠하이머증, 당뇨병, 패혈증성 쇼크, HIV 감염증, 알레르기에 따른 염증, 심장 질환 등의 질환의 예방제 또는 치료제(특히 치료제)로서도 유용하다.

특히, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 PI3K, 그 중에서도 PI3K의 클래스 Ia의 p110α가 고도로 발현하고 있는 암의 예방제 또는 치료제(특히 치료제)로서 유용하다.

또한, 본 발명은 상술한 증식성 질환, 예를 들면 암을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 다른 양태는, 고형 또는 조혈성의 PI3K-관련암을 예방 또는 치료하는 방법을 포함한다.

이들 방법은, 화학식 I의 화합물 또는 의약적으로 허용되는 그의 염을 유효 성분으로서 포함하는 의약 조성물을 이러한 치료를 필요로 하거나, 또는 이러한 질환 또는 상태에 놓인 환자에게 투여하는 공정을 포함한다.

본 발명의 의약 조성물은, 제제화하여 경구 또는 비경구적(정맥내, 근육내, 피하, 직장내, 비내, 조내(槽內), 질내, 복강내, 방광내, 국소 투여 등)으로 투여할 수 있다. 경구 투여용 제형으로서는, 예를 들면 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 환제, 수성 및 비수성의 경구용 용액, 및 현탁액 등을 들 수 있다. 비경구 투여용 제형으로서는, 예를 들면 주사제, 연고제, 겔제, 크림제, 좌제, 구강내 또는 코 스프레이제, 유제, 유성제 또는 현탁제 등, 및 각각의 투여량으로 세분하는 데 적응시킨 용기에 충전한 비경구용 용액을 들 수 있다. 또한, 투여 형태는 피하 이식과 같은 조절된 방출 처방물을 포함하는 다양한 투여 방법에 적응시킬 수도 있다.

상기한 제제는 부형제, 활택제(코팅제), 결합제, 붕괴제, 안정제, 교미교취제, 희석제, 계면활성제 또는 유화제 등, 제제에 통상적으로 사용되는 첨가제를 사용하여 주지된 방법으로 합성할 수 있다.

예를 들면, 부형제로서는 전분, 감자 전분, 옥수수 전분 등의 전분, 젖당, 결정 셀룰로오스, 인산수소칼슘 등을 들 수 있다.

코팅제로서는, 예를 들면 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 셸락, 탈크, 카르나우바 왁스, 파라핀 등을 들 수 있다.

결합제로서는, 예를 들면 폴리비닐피롤리돈, 마크로골 및 상기 부형제와 동일한 화합물을 들 수 있다.

붕괴제로서는, 예를 들면 상기 부형제와 동일한 화합물 및 크로스카르멜로오스나트륨, 카르복시메틸스타치나트륨, 가교 폴리비닐피롤리돈과 같은 화학 수식된 전분, 셀룰로오스류를 들 수 있다.

안정제로서는, 예를 들면 메틸파라벤, 프로필파라벤과 같은 파라옥시벤조산에스테르류; 클로로부탄올, 벤질 알코올, 페닐에틸 알코올과 같은 알코올류; 염화벤잘코늄; 페놀, 크레졸, 클로로크레졸과 같은 페놀류; 티메로살; 데히드로아세트산 및 소르브산을 들 수 있다.

교미교취제로서는, 예를 들면 통상적으로 사용되는 감미료, 산미료, 향료 등을 들 수 있다.

계면활성제 또는 유화제로서는, 예를 들면 폴리소르베이트 80, 스테아르산폴리옥실 40, 라우로마크로골 등을 들 수 있다.

또한, 액상의 제제를 제조하기 위한 용매로서는, 에탄올, 페놀, 정제수, 증류수 등을 사용할 수 있다.

본 발명의 의약 조성물을 PI3K 저해제, 또는 암 등의 증식성 질환의 치료제 또는 예방제로서 사용하는 경우, 본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 그의 의약적으로 허용될 수 있는 염의 사용량은 증상, 연령, 체중, 상대적 건강 상태, 다른 투약의 존재, 투여 방법 등에 따라 적절하게 변경할 수 있다. 예를 들면, 환자(온혈 동물, 특히 인간)에 대하여 일반적으로 유효한 양은, 화학식 I의 화합물로서 경구제의 경우 1일 체중 1 kg당 바람직하게는 0.01 내지 500 mg, 더욱 바람직하게는 체중 1 kg당 0.05 내지 50 mg이다. 비경구제의 경우, 1일 체중 1 kg당 바람직하게는 0.01 내지 500 mg, 더욱 바람직하게는 체중 1 kg당 0.05 내지 50 mg이다. 이것을 1일 1회 또는 수회로 나누어 증상에 따라 투여하는 것이 바람직하다.

본 발명의 상기 의약 조성물은, 다른 방사선 요법, 화학 요법, 혈관 신생 저해제, 항암제와 병용하여 사용할 수 있다.

[실시예]

이하, 본 발명을 실시예에 의해 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 의해 한정되지 않는다. 본 명세서에서 "N"은 규정도를 나타내고, "M"은 mol/L를 나타낸다.

또한, NMR 해석은 지올사 제조 JNM-EX270(270 MHz), JNM-GSX400(400 MHz) 또는 브루커사 제조 NMR(400 MHz)을 사용하여 행하였으며, NMR 데이터는 ppm(parts per million)으로 나타내고, 테트라메틸실란을 내부 표준 물질(0 ppm)로 하여 샘플 용매로부터의 중수소 록 신호를 참조하였다.

질량 스펙트럼 데이터는 지올사 제조 JMS-DX303, JMS-SX/SX102A 또는 마이크로매스사 제조 콰트로마이크로를 사용하였으며, 고속 액체 크로마토그래피를 구비한 질량 스펙트럼 데이터는 워터스사 제조 996-600E 경사 고속 액체 크로마토그래피 장착 마이크로매스(마이크로매스사 제조, ZMD) 또는 워터스사 제조 2525 경사 고속 액체 크로마토그래피 장착 마이크로매스(마이크로매스사 제조 ZQ)를 사용하여 얻었다.

고속 액체 크로마토그래피(LC-MS)의 조건은 하기를 이용한다.

고속 액체 크로마토그래피의 조건

칼럼: Combi ODS(ODS, 5 ㎛, 4.6 mmI.D.x50 mm, 와코 준야꾸 고교사 제조), COSMOSIL(ODS, 5 ㎛, 4.6 mmI.D.x50 mm, 나카라이테스크사 제조), Inertsil C18(ODS, 5 ㎛, 4.6 mmI.D.x50 mm, GL 사이언스사 제조) 또는 SunFire C18(ODS, 5 ㎛, 4.6 mmI.D.x 50 mm, 워터스사 제조)

이동상: 0.05 ％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 물 (A) 및 0.05 ％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴 (B)

용출법: 10 ％ B로부터 95 ％ B(3.5분), 95 ％ B로부터 10 ％ B(1분), 10 ％ B로 유지(0.5분)한 단계적인 용매 경사 용출

유속: 4.0 mL/분

화합물의 제조에서, 필요에 따라 보호기에 의해 관능기를 보호하고, 표적 분자의 보호체를 제조한 후 보호기는 제거하였다. 보호기의 선택 및 탈착 조작은 예를 들면 문헌 ["Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 제3판, John Wiley & Sons 1999"]에 기재된 방법에 의해 실시하였다.

실시예 1

5-{7-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-2-모르폴린-4-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-피리미딘-2-일아민 (1-1)의 합성

공정 A

5-(2-히드록시-에틸)-2-모르폴린-4-일-피리미딘-4,6-디올

300 ml의 2구 플라스크에 냉각관과 고무 격막(rubber septum)을 접속하고, 교반용 마그네틱바를 넣었다. 계 내를 질소 가스로 치환한 후, 모르폴린-4-카르복사미딘브롬화수소염(42.2 g, 0.20 mol) 및 MeOH(160 ml)를 첨가하였다. 10분간 실온에서 교반하여 용해시키고, 28 ％ NaOMe-MeOH(120 ml, 0.62 mol)를 실온에서 첨가하였다. 질소 분위기하에 교반하면서 2-옥소테트라히드로푸란-3-카르복실산메틸에스테르(문헌 [Journal of Organic Chemistry(1978), 43(2), 346])(34.8 g, 0.24 mol)를 첨가하고, 그의 세정에 MeOH(10 ml)를 사용하였다. 이 혼합물을 오일배스를 사용하여 3 시간 동안 가열 환류하였다. 실온까지 냉각한 후, 반응 혼합물에 물(300 ml)을 첨가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 이 진한 등적색의 용액에 아세트산(24 ml, 0.42 mol)을 실온에서 첨가하여 2 시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과 취출하고, 물(30 ml)을 사용하여 세정하였다. 얻어진 고체를 감압하에 건조하여. 백색 분체로서 5-(2-히드록시-에틸)-2-모르폴린-4-일-피리미딘-4,6-디올(35.2 g, 0.146 mol, 73 ％)을 얻었다.

공정 B

4-[4,6-디클로로-5-(2-클로로에틸)-피리미딘-2-일]-모르폴린

3 L의 3구 플라스크에 온도 센서와 고무 격막을 접속하고, 공정 A에서 제조한 5-(2-히드록시-에틸)-2-모르폴린-4-일-피리미딘-4,6-디올(50 g, 0.207 mol), 톨루엔(250 ml), DIPEA(53.2 ml, 0.311 mol)를 첨가하였다. 이것을 빙욕에서 0 ℃로 냉각하고, 질소 기류하에 기계식 교반기로 교반하면서 POCl₃(77.3 ml, 0.829 mmol)을 내온이 30 ℃ 이하가 되도록 천천히 적하하였다. 빙욕을 제거하여 실온까지 승온시키고, 100 ℃까지 승온시켰다. 7 시간 동안 교반한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 추가로 100 ℃에서 4 시간 동안 교반하고, 빙욕에서 0 ℃로 냉각하였다. 이것에 내온이 30 ℃ 이하가 되도록 천천히 물(750 ml)을 적하하였다. 1 시간 동안 교반한 후 톨루엔(750 ml)으로 유기층을 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(750 ml)로 세정한 후 농축, 추가로 톨루엔 1 L를 사용한 공비를 2회 행하여, 4-[4,6-디클로로-5-(2-클로로에틸)-피리미딘-2-일]-모르폴린을 연한 갈색의 분말(55.5 g, 91 ％)로서 얻었다.

공정 C

[6-클로로-5-(2-클로로에틸)-2-모르폴린-4-일]-피리미딘-4-일-(4-메톡시벤질)-아민

공정 B에서 제조한 4-[4,6-디클로로-5-(2-클로로에틸)-피리미딘-2-일]-모르폴린(2.9 g), 4-메톡시벤질아민(1.91 ml) 및 디이소프로필에틸아민(3.40 ml)을 아세토니트릴(40 ml)에 용해하고, 10 시간 동안 환류하였다. 추가로 4-메톡시벤질아민(0.64 ml) 및 디이소프로필에틸아민(0.85 ml)을 첨가한 후, 1 시간 동안 환류하였다. 용매를 감압 농축한 후, 잔사를 아세트산에틸(150 ml)에 용해하고, 포화 염화암모늄 수용액(200 ml), 포화 식염수(200 ml)로 세정, 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거, 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=100/0 내지 100/1)로 정제함으로써, 목적물을 황색 고체(2.13 g, 55 ％)로서 얻었다.

공정 D

4-클로로-7-(4-메톡시벤질)-2-모르폴린-4-일-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘

공정 C에서 제조한 [6-클로로-5-(2-클로로에틸)-2-모르폴린-4-일]-피리미딘-4-일-(4-메톡시벤질)-아민을 아세토니트릴(290 ml)에 용해하고, 탄산세슘(5.65 g)과 요오드화나트륨(1.83 g)을 첨가하여 10 시간 동안 환류하였다. 반응액을 물(200 ml)로 희석하고, 아세트산에틸(200 mlx2)로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조하고, 건조제를 여과 제거한 후, 여과액을 감압 농축하여 담황색 분말(2.10 g)을 얻었다. 조생성물은 정제하지 않고 다음의 반응에 사용하였다.

공정 E

4-클로로-2-모르폴린-4-일-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘

공정 D에서 제조한 4-클로로-7-(4-메톡시벤질)-2-모르폴린-4-일-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘(1.87 g)을 트리플루오로아세트산(5.2 ml)에 용해하고, 농황산(290 μl, 1.05 당량)을 첨가하여 3 시간 동안 환류하였다. 과잉의 용매를 감압 농축하여 얻어진 잔사를 빙수(약 25 ml) 위에 붓고, 빙냉하에 5 M 수산화나트륨으로 중화하였다. 반응액을 아세트산에틸/테트라히드로푸란(4/1, 150 ml)으로 2회 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거한 후, 여과액을 감압 농축하여 담갈색 분말(1.78 g)을 얻었다. 조생성물은 정제하지 않고 다음의 반응에 사용하였다.

공정 F

1-(4-클로로-2-모르폴린-4-일-5,6-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-에타논

공정 E에서 제조한 4-클로로-2-모르폴린-4-일-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘(2.94 g), 디메틸아미노피리딘(28 mg) 및 피리딘(2.48 ml)을 아세토니트릴(50 ml)에 첨가하고, 빙냉하에 염화아세틸(1.67 ml)을 천천히 적하하였다. 반응액을 실온까지 상승시킨 후 30분간 교반하였다. 반응액을 물(200 ml)과 아세트산에틸(200 ml)로 희석하고, 불용물을 셀라이트로 여과 제거하고, 셀라이트 패드를 아세트산에틸로 세정하였다. 여과액의 유기층을 분리하고, 수층을 아세트산에틸(200 ml)로 추출하였다. 유기층을 결합하여 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거한 후, 여과액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥산=3/0 내지 2/1)로 정제하여, 담황색 분말로서 목적물(1.67 g)을 얻었다.

공정 G

1-(4-{2-[비스-(4-메톡시-벤질)-아미노]-피리미딘-5-일}-2-모르폴린-4-일-5,6-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-에타논

공정 F에서 제조한 1-(4-클로로-2-모르폴린-4-일-5,6-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-에타논(300 mg, 1.06 mmol, 1.0 당량), 비스-(4-메톡시벤질)-〔5-(4,4,5,5-테트라메틸-〔1,3,2〕디옥사보롤란-2-일)-피리미딘-2-일〕아민(538 mg, 1.17 mmol, 1.1 당량), 아세트산팔라듐(2.4 mg, 0.0106 mmol, 1 mol％), S-Phos(8.7 mg, 0.0212 mmol, 2 mol％), 인산칼륨(450 mg, 2.12 mmol, 2.0 당량)에 디메틸포름아미드(5 ml)를 첨가하여 초음파 조사하에 탈기를 행하였다. 이것을 100 ℃에서 1.5 시간 동안 교반한 후 물을 첨가하여 고체를 여과 취출하고, 이것을 디클로로메탄에 용해하여 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 농축한 후 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=50/1)로 정제하여, 목적 화합물을 무색 고체로서 얻었다(560 mg, 수율 91 ％).

공정 H

비스-(4-메톡시-벤질)-[5-(2-모르폴린-4-일-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-피리미딘-2-일]-아민

공정 G에서 제조한 1-(4-{2-[비스-(4-메톡시-벤질)-아미노]-피리미딘-5-일}-2-모르폴린-4-일-5,6-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-에타논(335 mg, 0.576 mmol)의 테트라히드로푸란(12 ml) 용액에 5 M 수산화나트륨 수용액(6 ml)을 첨가하고, 밤새 환류하였다. 이것에 1 N 염산을 첨가하여 중화하고, 생성된 고체를 여과 취출하고, 이것을 아세토니트릴로 세정하여 목적 화합물을 무색 고체로서 얻었다(290 mg, 수율 93 ％).

공정 I

{5-[7-(2-클로로-피리딘-4-일)-2-모르폴린-4-일-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리미딘-2-일}-비스-(4-메톡시-벤질)-아민

공정 H에서 제조한 비스-(4-메톡시벤질)-[5-(2-모르폴린-4-일-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-피리미딘-2-일]-아민(1.65 g)을 디메틸포름아미드(20 ml)에 현탁시키고, 2-클로로-4-요오드피리딘(805 mg), 아세트산팔라듐(35 mg), 트리페닐포스핀(81 mg) 및 인산칼륨(1.95 g)을 첨가하고, 초음파 조사하면서 아르곤 가스를 10분간 취입하였다. 반응액을 100 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각한 후 물(50 ml)을 첨가하였다. 혼합액을 아세트산에틸(100 ml), 디클로로메탄(100 ml)으로 추출하고, 결합한 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거한 후, 여과액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=50/1)로 정제하고, 잔사를 아세트산에틸/헥산(10 ml/50 ml)에 현탁시켰다. 침전물을 여과 취출, 헥산 세정하고, 감압하에 건조하여 황색 분말 목적물(1.75 g, 88 ％)을 얻었다.

공정 J

(5-{7-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-2-모르폴린-4-일-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-피리미딘-2-일)-비스-(4-메톡시-벤질)-아민

공정 I에서 제조한 {5-[7-(2-클로로-피리딘-4-일)-2-모르폴린-4-일-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리미딘-2-일}-비스-(4-메톡시-벤질)-아민(200 mg), 나트륨 t-부톡시드(59 mg), 팔라듐디벤질리덴아세톤 착체(16 mg)를 톨루엔(4 ml)에 현탁시킨 용액에 5분간 아르곤 가스를 취입하였다. 1-에틸피페라진(59 μl), 2,8,9-트리이소부틸-2,5,8,9-테트라아자-1-포스파-비시클로[3.3.3]운데칸(26 mg)을 첨가하고, 100 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각하고, 물을 첨가한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 결합한 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거한 후, 여과액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=100/1)로 정제하여 황색 고체(211 mg, 94 ％)를 얻었다.

공정 K

(5-{7-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-2-모르폴린-4-일-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-피리미딘-2-일)-(4-메톡시-벤질)-아민

공정 J에서 제조한 (5-{7-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-2-모르폴린-4-일-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-피리미딘-2-일)-비스-(4-메톡시-벤질)-아민(211 mg)을 트리플루오로아세트산(1 ml)에 용해하고, 50 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가한 후, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정하여 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거한 후, 여과액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=10/1)로 정제하여 담황색 고체로서 (5-{7-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-2-모르폴린-4-일-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-피리미딘-2-일)-(4-메톡시-벤질)-아민(197 mg)을 얻었다.

공정 L

5-{7-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-2-모르폴린-4-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-피리미딘-2-일아민

공정 K에서 제조한 (5-{7-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-2-모르폴린-4-일-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-피리미딘-2-일)-(4-메톡시-벤질)-아민(30 mg)을 클로로포름/물=20/1(2.1 ml)에 용해하고, DDQ(33 mg)를 첨가하여 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 1 N-NaOH를 첨가한 후, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거한 후, 여과액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=30/1)로 정제하여 담황백색 고체로서 5-{7-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-2-모르폴린-4-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-피리미딘-2-일아민(9 mg, 38 ％)을 얻었다.

실시예 2

{3-[4-(2-아미노-피리미딘-5-일)-2-모르폴린-4-일-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-4-메틸-페닐}-모르폴린-4-일-메타논 (2-1)의 합성

공정 A

(3-브로모-4-메틸-페닐)-모르폴린-4-일-메타논

3-브로모-4-메틸벤조산(2.8 g, 13.0 mmol)의 디클로로메탄 용액(80 ml)에 WSCI(3.5 g, 18.2 mmol), 모르폴린(1.36 ml, 15.6 mmol), N,N-디메틸아미노피리딘(794 mg, 6.5 mmol)을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸(100 ml)로 2회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(100 ml)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거한 후, 여과액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=50/1)로 정제함으로써, (3-브로모-4-메틸-페닐)-모르폴린-4-일-메타논을 황갈색 고체로서 얻었다(3.2 g, 86 ％).

공정 B

{3-[4-(2-아미노-피리미딘-5-일)-2-모르폴린-4-일-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-4-메틸-페닐}-모르폴린-4-일-메타논

실시예 1의 공정 H에 따라 제조한 비스-(4-메톡시-벤질)-[5-(2-모르폴린-4-일-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-피리미딘-2-일]-아민(3.0 g, 5.56 mmol), 공정 A에서 얻어진 (3-브로모-4-메틸-페닐)-모르폴린-4-일-메타논(2.4 g, 8.34 mmol), Pd(OAc)₂(125 mg, 0.556 mmol), X-Phos(529 mg, 1.11 mmol), 인산칼륨(2.4 g, 11.12 mmol)의 디메틸포름아미드(50 ml) 용액을 초음파 조사하에 탈기하고, 100 ℃에서 14 시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각한 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸(200 ml)로 2회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(200 ml)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거한 후, 여과액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=100/1 내지 30/1)로 정제함으로써, [3-(4-{2-[비스-(4-메톡시-벤질)-아미노]-피리미딘-5-일}-2-모르폴린-4-일-5,6-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-4-메틸-페닐]-모르폴린-4-일-메타논을 갈색 유상 물질로서 얻었다(5.2 g, 100 ％).

이것을 TFA(25 ml)에 용해하고, N-아세틸시스테인(1.8 g, 11.1 mmol)의 존재하에 14 시간 동안 환류하였다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=5/1)로 정제함으로써, 목적 화합물을 황색 분말로서 얻었다(124 mg, 4 ％).

또한, 상기한 반응에서는, 목적 화합물 이외에도 {3-[4-(2-아미노-피리미딘-5-일)-2-모르폴린-4-일-5,6-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-4-메틸-페닐}-모르폴린-4-일-메타논이 생성물로서 얻어졌다(ESI(LC-MS 포비티브 모드)m/z 503(M+ H)⁺). 얻어진 {3-[4-(2-아미노-피리미딘-5-일)-2-모르폴린-4-일-5,6-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-4-메틸-페닐}-모르폴린-4-일-메타논과, 이것에 대하여 1 내지 3 당량의 DDQ와, 디클로로메탄과 디메틸포름아미드의 혼합 용매하(예를 들면, 9:1 내지 1:1의 혼합비이고, 추가로 아세토니트릴을 혼합할 수도 있음)에 반응시킴으로써, 목적 화합물인 {3-[4-(2-아미노-피리미딘-5-일)-2-모르폴린-4-일-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-4-메틸-페닐}-모르폴린-4-일-메타논을 합성할 수도 있다.

실시예 3

5-{7-[4-(1,1-디옥소-1λ⁶-티오모르폴린-4-일메틸)-페닐]-2-모르폴린-4-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-피리미딘-2-일아민 (3-1)의 합성

공정 A

4-(4-{2-[비스-(4-메톡시-벤질)-아미노]-피리미딘-5-일}-2-모르폴린-4-일-5,6-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-벤즈알데히드

실시예 1의 공정 H에 따라 제조한 비스-(4-메톡시-벤질)-[5-(2-모르폴린-4-일-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-피리미딘-2-일]-아민(50 mg, 0.093 mmol), 4-브로모-벤즈알데히드(22 mg, 0.121 mmol), Pd₂dba₃(8.5 mg, 0.0093 mmol), S-Phos(7.6 mg, 0.0186 mmol), 인산칼륨(39 mg, 0.186 mmol)의 디메틸포름아미드(1 ml) 용액을 초음파 조사하에 탈기하고, 100 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각한 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸(10 ml)로 2회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(10 ml)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 증류 제거함으로써 얻어진 잔사를 에테르로 세정하여, 목적 화합물을 다갈색 분말로서 얻었다(29 mg, 49 ％).

공정 B

(5-{7-[4-(1,1-디옥소-1λ⁶-티오모르폴린-4-일메틸)-페닐]-2-모르폴린-4-일-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-피리미딘-2-일)-비스-(4-메톡시-벤질)-아민

공정 A에서 제조한 4-(4-{2-[비스-(4-메톡시-벤질)-아미노]-피리미딘-5-일}-2-모르폴린-4-일-5,6-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-벤즈알데히드(0.80 g, 1.24 mmol)의 디클로로메탄 용액(80 ml)에 티오모르폴린-1,1-디옥시드(0.34 g, 2.49 mmol), 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드(0.55 g, 2.49 mmol) 및 아세트산(0.14 ml, 2.49 mmol)을 첨가하고, 24 시간 동안 가열 환류하였다. 반응계를 냉각한 후 석출된 고체를 여과 분별하고, 디클로로메탄(20 ml)으로 세정하였다. 여과액과 세정액을 혼합하고, 이것을 포화 염화암모늄 수용액(50 mL)과 포화 염화나트륨 수용액(50 mL)으로 순차적으로 세정한 후, 유기층을 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거한 후, 여과액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 아미노 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄/n-헥산=4/1)로 정제함으로써, [(5-{7-[4-(1,1-디옥소-1λ⁶-티오모르폴린-4-일메틸)-페닐]-2-모르폴린-4-일-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-피리미딘-2-일)-비스-(4-메톡시-벤질)-아민을 황색 고체로서 얻었다(0.71 g, 75 ％).

공정 C

(5-{7-[4-(1,1-디옥소-1λ⁶-티오모르폴린-4-일메틸)-페닐]-2-모르폴린-4-일-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-피리미딘-2-일)-아민

공정 B에서 제조한 [(5-{7-[4-(1,1-디옥소-1λ⁶-티오모르폴린-4-일메틸)-페닐]-2-모르폴린-4-일-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-피리미딘-2-일)-비스-(4-메톡시-벤질)-아민(100.5 mg, 0.132 mmol)의 아세트산에틸 용액(2 ml)에 농황산(0.50 ml, 9.35 mmol)을 첨가하고, 70 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 반응액에 5 ％ 인산칼륨 수용액(30 ml)을 첨가하였다. 석출된 고체를 여과 취출하고, 물(5 ml)로 세정하였다. 이것을 디클로로메탄(2.5 ml)에 현탁하고, 생성된 고체를 여과 취출한 후, 디클로로메탄(3 ml)으로 세정함으로써 (5-{7-[4-(1,1-디옥소-1λ⁶-티오모르폴린-4-일메틸)-페닐]-2-모르폴린-4-일-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-피리미딘-2-일)-아민을 담황색 고체로서 얻었다(48.5 mg, 70 ％).

공정 D

5-{7-[4-(1,1-디옥소-1λ⁶-티오모르폴린-4-일메틸)-페닐]-2-모르폴린-4-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-피리미딘-2-일-아민

공정 C에서 제조한 (5-{7-[4-(1,1-디옥소-1λ⁶-티오모르폴린-4-일메틸)-페닐]-2-모르폴린-4-일-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-피리미딘-2-일)-아민(8.6 mg, 0.017 mmol)의 디클로로메탄/아세토니트릴/디메틸포름아미드 혼합 용액(1:1:3, 5 ml)에 DDQ(5.6 mg, 0.025 mmol)를 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 정제용 박층 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=9/1)로 정제함으로써 5-{7-[4-(1,1-디옥소-1λ⁶-티오모르폴린-4-일메틸)-페닐]-2-모르폴린-4-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-피리미딘-2-일-아민을 담황색 고체로서 얻었다(6.2 mg, 72 ％).

실시예 4

5-(7-메탄술포닐-2-모르폴린-4-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-피리미딘-2-일아민(4-1)의 합성

공정 A

4-클로로-7-메탄술포닐-2-모르폴린-4-일-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘

메탄술폰아미드(4.76 g, 50 mmol)와 탄산칼륨(3.45 g, 25 mmol)을 NMP(10 ml)로 현탁시키고, 70 ℃에서 교반하면서 실시예 1의 공정 B에 따라 제조한 4-[4,6-디클로로-5-(2-클로로에틸)-피리미딘-2-일]-모르폴린의 NMP 용액(20 ml)을 5분에 걸쳐서 적하하였다. 반응액을 100 ℃에서 5 시간 동안 교반한 후, 25 ℃로 방냉하여 추가로 12 시간 동안 교반하였다. 70 ℃로 가온한 상기 반응액에 교반하면서 물(30 ml)을 반응액의 내온을 70 ℃로 유지한 상태에서 적하하고, 반응액에 불용물이 관찰되지 않는 것을 육안으로 확인한 후, 25 ℃로 방냉하였다(50 ℃부터 정석이 시작되었음). 얻어진 현탁액에 추가로 물(30 ml)을 교반하면서 첨가한 후, 30분간 교반하였다. 생성된 침전물을 여과 취출, 수세(10 ml)하여, 4-클로로-7-메탄술포닐-2-모르폴린-4-일-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 무색 분말(2.13 g, 67 ％))을 얻었다.

공정 B

[5-(7-메탄술포닐-2-모르폴린-4-일-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-피리미딘-2-일]-비스-(4-메톡시-벤질)-아민

공정 A에서 제조한 4-클로로-7-메탄술포닐-2-모르폴린-4-일-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘(80.0 mg, 0.251 mmol), 비스-(4-메톡시-벤질)-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리미딘-2-일]-아민(138.9 mg, 0.301 mmol), 인산칼륨(213 mg, 1.00 mmol) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(1.8 mg, 2.56 ㎛ol)을 물/디메틸포름아미드 혼합 용매(1:15, 800 μl)에 용해하고, 이것을 초음파 조사하에 탈기하고, 아르곤 분위기하에 60 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 물(800 μl)을 첨가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 석출된 고체를 여과 취출하고, 물(1.5 ml), 메탄올(1.5 ml), t-부틸메틸에테르(1.5 ml)로 순차적으로 세정함으로써 [5-(7-메탄술포닐-2-모르폴린-4-일-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-피리미딘-2-일]-비스-(4-메톡시-벤질)-아민을 백색 고체(151.6 mg, 98 ％)로서 얻었다.

또한, 본 공정에서는 비스-(4-메톡시-벤질)-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리미딘-2-일]-아민 대신에 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘을 사용하여, 5-(7-메탄술포닐-2-모르폴린-4-일-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-피리미딘-2-일아민을 합성하였다.

실시예 4의 공정 A에 따라 제조한 4-클로로-7-메탄술포닐-2-모르폴린-4-일-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘(57.9 g, 181.6 mmol)의 DMF 용액(550 ml)에 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘(48.2 g, 218.0 mmol), 인산칼륨(42.4 g, 199.8 mmol), 물(30 ml)을 첨가하고, 질소 분위기하에 탈기하였다. 추가로 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(1.3 g, 1.8 mmol)을 첨가하고, 질소 분위기하에 탈기한 후, 60 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응액을 빙냉하에 냉각한 후, 물(750 ml)을 첨가하여 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과 취출, 물(240 ml), 아세톤(240 ml)으로 세정하여 조고체(crude solid)를 얻었다(75.6 g). 얻어진 고체(62.0 g)를 물(1500 ml)에 현탁시키고, 50 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과 취출, 물(400 ml), 아세톤(400 ml)으로 세정하여, 5-(7-메탄술포닐-2-모르폴린-4-일-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-피리미딘-2-일아민을 회백색 고체로서 얻었다(53.7 g, 96 ％).

ESI(LC-MS 포지티브 모드)m/z 378〔(M+H)⁺〕.

5-(7-메탄술포닐-2-모르폴린-4-일-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-피리미딘-2-일아민을 후술하는 공정 C에서의 [5-(7-메탄술포닐-2-모르폴린-4-일-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-피리미딘-2-일]-비스-(4-메톡시-벤질)-아민 대신에 사용하고, 공정 C의 방법에 준한 산화 반응을 행함으로써 5-(7-메탄술포닐-2-모르폴린-4-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-피리미딘-2-일아민을 얻을 수도 있다.

공정 C

[5-(7-메탄술포닐-2-모르폴린-4-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-피리미딘-2-일]-비스-(4-메톡시-벤질)-아민

공정 B에서 제조한 [5-(7-메탄술포닐-2-모르폴린-4-일-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-피리미딘-2-일]-비스-(4-메톡시-벤질)-아민(101.3 mg, 0.164 mmol)의 디클로로메탄 용액(3 ml)에 DDQ(48.4 mg, 0.213 mmol)를 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액에 포화 염화나트륨 수용액(25 ml)을 첨가하고, 디클로로메탄(50 ml)으로 추출하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거한 후, 여과액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=150/1)로 정제함으로써, [5-(7-메탄술포닐-2-모르폴린-4-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-피리미딘-2-일]-비스-(4-메톡시-벤질)-아민을 황색 고체로서 얻었다(84.5 mg, 84 ％).

공정 D

5-(7-메탄술포닐-2-모르폴린-4-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-피리미딘-2-일아민

공정 C에서 제조한 [5-(7-메탄술포닐-2-모르폴린-4-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-피리미딘-2-일]-비스-(4-메톡시-벤질)-아민(81.5 mg, 0.132 mmol)의 아세트산에틸 용액(3 ml)에 농황산(0.75 ml, 14.0 mmol)을 첨가하고, 70 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 반응액에 10 ％ 인산칼륨 수용액(50 ml)을 첨가하였다. 석출된 고체를 여과 취출하고, 물(5 ml)로 세정하였다. 이것을 디클로로메탄(1 ml)에 현탁하고, 생성된 고체를 여과 취출한 후, 디클로로메탄(3 ml)으로 세정하였다. 얻어진 고체를 정제용 박층 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=10/1)로 정제함으로써, 5-(7-메탄술포닐-2-모르폴린-4-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-피리미딘-2-일아민을 담황색 고체로서 얻었다(22.5 mg, 45 ％).

[시험예 1]

[PI3K 저해 활성의 측정]

상기 화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물에 대하여, 바큘로바이러스 발현계에서 제조한 인간 PI3K(p110α/p85α)로 알파스크린 GST 디텍션 키트(퍼킨엘머(주))를 사용하여 저해 활성을 측정하였다. 384 구멍 어세이 플레이트에 디메틸술폭시드(DMSO)에 용해한 소정의 농도의 본 발명 화합물과 PI3K를 혼합하고, 실온에서 20분간 방치한 후, 4 μM PI(4,5)P2(에쉴론 코포레이션), 10 μM ATP(5 mM Hepes pH 7.5, 2.5 mM MgCl₂)를 첨가하고, 반응을 개시하였다. 37 ℃에서 15분간 반응한 후, 대장균으로부터 발현, 정제한 GST-GRP1, 안티-GST 억셉터 비드(퍼킨엘머(주)), 스트렙트아비딘 도너 비드(퍼킨엘머(주)), 비오틴-PI(3,4,5)P3(에쉴론 코포레이션)(10 mM 트리스-HCl pH 7.4, 150 mM NaCl, 7.5 mM EDTA, 1 mM DTT, 0.1 ％ 트윈 20)을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 방치한 후, 680 nm의 여기광에 의해 방출되는 520-620 nm의 발광을 인비젼 측정기(퍼킨엘머(주))에 의해 측정하였다.

화합물의 저해 활성은 DMSO만 첨가했을 때의 측정값을 0 ％, ATP를 첨가하지 않았을 때의 측정값을 100 ％ 저해 활성으로 하고, 50 ％ 저해 활성을 나타내는 농도를 IC₅₀(μM)으로서 산출하였다.

상기 시험예 1은, 문헌 [Analytical Biochemistry, 2003, 313, 234-245; Alexander Gray et al]을 참고로 행할 수 있다.

[시험예 2]

[세포 증식 저해 활성의 측정]

상기 화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물에 대하여 세포 증식 저해 활성을 측정하였다. 암 세포 증식 저해 활성은, 가부시끼가이샤 도진 가가꾸 겐뀨쇼 제조 셀 카운팅 키트-8을 사용하여 측정하였다. 아메리칸 타입 컬처 컬렉션(미국버지니아주)으로부터 구입한 인간 대장암 세포주 HCT116을 96 구멍 배양 플레이트의 1 웰당 2000개씩 파종하고, 소정의 농도의 화합물을 첨가한 후 4일간 37 ℃에서 5 ％ CO₂ 환경하에 배양하였다. 배양 4일째에 셀 카운팅 키트-8의 용액을 첨가하고, 키트가 첨부된 프로토콜에 준하여 흡광도(측정 파장 450 nm, 참조 파장 615 nm)를 측정하였다. 피검 물질을 포함하지 않는 경우의 측정값을 0 ％ 저해, 피검 물질 및 세포를 포함하지 않는 경우의 측정값을 100 ％ 저해로 하고, 50 ％ 저해 활성을 나타내는 농도를 IC₅₀(μM)으로서 산출하였다.

인간 폐암 세포주 NCI-H460, 인간 전립선암 세포주 PC3에 대해서도 아메리칸 타입 컬처 컬렉션으로부터 구입하여, 암 세포 증식 저해 활성을 측정하였다. NCI-H460, PC3에 대하여 각각 96 구멍 배양 플레이트의 1 웰당 1000개, 3000개씩 파종하고, 인간 대장암 세포주와 동일한 시험을 행하여 50 ％ 저해 활성을 나타내는 농도를 IC₅₀(μM)으로서 산출하였다.

효소 저해 활성 및 세포 증식 억제 활성을 이하의 표 1에 나타낸다. 표 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명 화합물은 모두 양호한 효소 저해 활성 및 세포 증식 저해 활성을 나타내었다.

Claims

하기 화학식 I
<화학식 I>

[식 중,
Q는 -X-Y-로 표시되는 연결기를 나타내고;
X는 단결합, -CO-, -CONH-, -CON(C₁ _- ₄알킬)-, -CS-, -CSNH-, -CSN(C₁ _- ₄알킬)- 또는 -SO₂-를 나타내고;
Y는 단결합, 아릴렌 또는 헤테로아릴렌(해당 아릴렌 및 헤테로아릴렌은 비치환되거나, -할로겐, -C₁ _- ₆알킬, -OH 또는 -OC₁ _- ₆알킬에 의해 1 내지 4개소 치환될 수도 있음)을 나타내되;
단, X와 Y가 동시에 단결합인 경우는 없고;
R₁은 -C₀ _- ₆알킬렌-(A)_m-C₁ _- ₆알킬 또는 -C₀ _- ₆알킬렌-(A)_m-C₀ _- ₆알킬렌-(헤테로환)을 나타내고;
A는 -CO-, -CS-, -CONH-, -CON(C₁ _- ₄알킬)-, -CSNH-, -CSN(C₁ _- ₄알킬)-, -NH- 또는 -N(C₁ _- ₄알킬)-을 나타내고;
m은 0 또는 1을 나타내고;
상기 -(헤테로환)은 헤테로아릴 또는 이하의 화학식 a로 표시되는 기임
<화학식 a>

(식 중, R_a 및 R_b는 동일하거나 서로 상이하고, 수소 원자, -C₁ _- ₆알킬, -할로겐, -OH 또는 -OC₁ _- ₆알킬을 나타내고;
W는 -CR_cR_d-, -O-, -S-, -SO-, -SO₂- 또는 -NR_e-를 나타내고;
n은 0 또는 1을 나타내고;
R_c 및 R_d는 동일하거나 서로 상이하고, 수소 원자, -할로겐, -C₁ _- ₆알킬, -OH, -OC_1-6알킬 또는 헤테로아릴을 나타내고;
R_e는 수소 원자, -C₁ _- ₆알킬, -OH, -OC₁ _- ₆알킬 또는 헤테로아릴을 나타냄(R_c, R_d 및 R_e에서의 -C₁ _- ₆알킬 및 -OC₁ _- ₆알킬은 -할로겐 또는 -OH로 치환될 수도 있음))]
로 표시되는 화합물 또는 그의 의약적으로 허용되는 염.
제1항에 있어서, 상기 화학식 I에서 X 또는 Y 중 어느 하나가 단결합인 화합물 또는 그의 의약적으로 허용되는 염.
제1항에 있어서, X가 단결합, -CO-, -CONH-, -CSNH- 또는 -SO₂-인 화합물 또는 그의 의약적으로 허용되는 염.
제1항에 있어서, 상기 화학식 I에서 Y가 나타내는 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이 벤젠, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 인다졸, 티아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 옥사진, 트리아진, 인돌, 벤조이미다졸, 벤조옥사졸, 벤조티아졸, 벤조피라졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 프탈라진, 푸린 및 프테리딘으로부터 선택되는 환으로부터 유도되는 화합물 또는 그의 의약적으로 허용되는 염.
제1항에 있어서, 상기 화학식 I에서 R₁에서의 -(헤테로환)이 피리딜 또는 이하 (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6), (a-7) 또는 (a-8)로 표시되는 기인 화합물 또는 그의 의약적으로 허용되는 염.

[식 중, R_c, R_d 및 R_e는 제1항에서 정의한 바와 같음]
제1항에 있어서, 상기 화학식 I에서 X가 단결합, -CO-, -CONH-, -CSNH- 또는 -SO₂-이고;
Y가 단결합, 페닐렌, 또는 피리디닐렌이고;
R₁이

[이 때, A는 -CO-, -NH-, -CONH- 또는 -CONMe-를 나타내고;
m은 0 또는 1이고;
R_e는 수소 원자, -(할로겐 원자로 치환될 수도 있는 C₁ _- ₆알킬) 또는 피리딜을 나타냄]
인 화합물 또는 그의 의약적으로 허용되는 염.
제1항에 있어서, 5-{7-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-2-모르폴린-4-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-피리미딘-2-일아민;
{3-[4-(2-아미노-피리미딘-5-일)-2-모르폴린-4-일-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-4-메틸-페닐}-모르폴린-4-일-메타논;
5-{7-[4-(1,1-디옥소-1λ⁶-티오모르폴린-4-일메틸)-페닐]-2-모르폴린-4-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-피리미딘-2-일아민; 및
5-(7-메탄술포닐-2-모르폴린-4-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-피리미딘-2-일아민
으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 의약적으로 허용되는 염.
제1항에 기재된 하기 화학식 I
<화학식 I>

[식 중, Q 및 R₁은 제1항에서 정의한 바와 같음]
로 표시되는 화합물을 제조하는 방법이며,
하기 화학식 VIa
<화학식 VIa>

[식 중, Q, 및 R₁은 제1항에서 정의한 바와 같고; PG'은 아미노기의 보호기를 나타냄]
로 표시되는 화합물을 산화제와 반응시킨 후, 아미노기의 보호기를 탈보호하는 공정을 추가로 포함할 수도 있는 상기 제조 방법.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 의약적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 포함하는 의약 조성물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 의약적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 포함하는 PI3K 저해제.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 의약적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 포함하는 증식성 질환의 예방제 또는 치료제.
제11항에 있어서, 상기 증식성 질환이 암인 예방제 또는 치료제.
제12항에 있어서, 상기 암이 대장, 전립선 또는 비소세포 폐암인 예방제 또는 치료제.