WO2018062382A1 - ［２－（１－メチル－１ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（モルホリン－４－イル）－９ｈ－プリン－８－イル］［４－（モルホリン－４－イル）ピペリジン－１－イル］メタノン及びその製薬上許容される塩の結晶 - Google Patents

［２－（１－メチル－１ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（モルホリン－４－イル）－９ｈ－プリン－８－イル］［４－（モルホリン－４－イル）ピペリジン－１－イル］メタノン及びその製薬上許容される塩の結晶 Download PDF

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morpholin
powder
diffraction
ray diffraction
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保志 上田
サガー ラムダス アメール
マンジュナス ゴービンド ボービ
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第一三共株式会社
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    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Definitions

  • the present invention provides [2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -6- (morpholin-4-yl) -9H-purin-8-yl] [4- (morpholine- 4-yl) piperidin-1-yl] methanone and pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • PI3K phosphatidylinositol 3-kinase
  • class I phosphatidylinositol 3-kinase
  • class II lipid kinase
  • class III lipid kinase
  • This classification is based on structure, control, and substrate specificity of lipids in vitro.
  • Class I PI3K has been most extensively studied and is activated by cell surface receptors such as G protein-coupled receptors, growth factors, and insulin.
  • Class I PI3K is further classified into two subclasses IA and IB.
  • PI3K IA is a heterodimer composed of a catalytic p110 subunit ( ⁇ , ⁇ , or ⁇ ) and a regulatory subunit (p85, p55, p50).
  • PI3K IB is a member of PI3K ⁇ .
  • PI3K ⁇ is involved in glucose metabolism and insulin signaling.
  • PI3K ⁇ and PI3K ⁇ are mainly expressed in the hematopoietic system. It is pharmacological that PI3K ⁇ is essential for the organization of both innate and adaptive immune responses, including expression and activation of inflammatory mediators, induction of inflammatory cells, airway remodeling, and chronic corticosteroid insensitive airway inflammation And by genetic manipulation (Non-Patent Documents 1-3).
  • PI3K has been studied by various pharmaceutical companies as a drug discovery target. Although PI3K ⁇ inhibitors are described in Patent Document 1-21, etc., those having a pyrazole structure are not disclosed.
  • non-solid solid drug substances are poorly stable with respect to environmental conditions such as light, air, humidity, and temperature during drug substance storage, formulation processing, or storage, and this is a major problem for drugs that require extremely high purity. Therefore, it is desired to obtain crystals that often exhibit more advantageous physical and chemical properties.
  • a compound having a polymorph in a crystal may show different physical properties for each crystal. Particularly in the field of pharmaceuticals, it is known that differences in solubility, dissolution rate, stability, absorbability, and the like appear. For this reason, even when the same compound is used, the expected strength of action may not be obtained due to the difference in crystal form, or the strength of action may be different from that predicted, leading to unexpected situations. Therefore, it is desired to provide a compound of the same quality that can always be expected to have a certain strength of action.
  • the object of the present invention is to provide a PI3K ⁇ inhibitor having a pyrazole derivative skeleton as a therapeutic agent for inflammatory diseases and autoimmune diseases caused by dysregulation of PI3K ⁇ , as a pharmaceutical or a pharmaceutical raw material, storage stability, It is an object to provide a crystal having excellent characteristics in terms of ease of handling.
  • the present invention relates to the following (1) to (29).
  • the crystal according to (1) which is 6.9 ⁇ 0.2, 15.2 ⁇ 0.2, 17.4 ⁇ 0.2, 18 in powder X-ray diffraction using CuK ⁇ radiation.
  • diffraction angles (2 ⁇ ) selected from 0.0 ⁇ 0.2, 18.8 ⁇ 0.2, 20.8 ⁇ 0.2, 21.5 ⁇ 0.2, and 27.2 ⁇ 0.2, A crystal having at least 5 peaks.
  • the crystal according to (1) which is 7.2 ⁇ 0.2, 8.7 ⁇ 0.2, 17.6 ⁇ 0.2, 18 in powder X-ray diffraction using CuK ⁇ radiation.
  • the crystal according to (1) which is 4.1 ⁇ 0.2, 8.3 ⁇ 0.2, 10.0 ⁇ 0.2, 12 in powder X-ray diffraction using CuK ⁇ radiation.
  • (22) A phosphatidylinositol 3-kinase ⁇ (PI3K ⁇ ) inhibitor comprising the crystal according to any one of (1) to (19) as an active ingredient.
  • (23) Used for psoriasis, psoriatic arthritis, rheumatoid arthritis, allergic asthma, severe asthma, steroid resistant asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), systemic lupus erythematosus, primary immunodeficiency syndrome, or cancer
  • (24) A method for treating a disease that can be treated by inhibiting PI3K ⁇ , comprising administering the crystal according to any one of (1) to (19).
  • the disease is psoriasis, psoriatic arthritis, rheumatoid arthritis, allergic asthma, severe asthma, steroid resistant asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), systemic lupus erythematosus, primary immunodeficiency syndrome, or cancer
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • the disease is psoriasis, psoriatic arthritis, rheumatoid arthritis, allergic asthma, severe asthma, steroid resistant asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), systemic lupus erythematosus, primary immune deficiency syndrome, or cancer
  • the crystal according to (26) Use of the crystal according to any one of (1) to (19) for the manufacture of a pharmaceutical composition for treating a disease that can be treated by inhibiting PI3K ⁇ .
  • the disease is psoriasis, psoriatic arthritis, rheumatoid arthritis, allergic asthma, severe asthma, steroid resistant asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), systemic lupus erythematosus, primary immune deficiency syndrome, or cancer Use according to (28).
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • the crystal means a solid whose internal structure is formed by regular repetition of three-dimensional constituent atoms and molecules, and is an amorphous solid or an amorphous body having no such regular internal structure. It is distinguished from
  • the crystal includes a crystal of compound (I), a hydrate crystal of compound (I), a solvate crystal of compound (I), a crystal of a pharmaceutically acceptable salt of compound (I), a compound Hydrate crystals of pharmaceutically acceptable salts of (I) and solvate crystals of pharmaceutically acceptable salts of compound (I) are included.
  • the fact that compound (I) and its pharmaceutically acceptable salt are in a crystalline form uses observation with a polarizing microscope, powder X-ray crystal analysis, or single crystal X-ray diffraction measurement. Can be confirmed. Furthermore, the type of the crystal can be specified by comparing the characteristic of the crystal with data based on each index that has been measured in advance. Therefore, according to a preferred embodiment of the present invention, the crystal according to the present invention can be confirmed to be a crystal using such a measuring means.
  • the present invention includes not only crystals whose diffraction angles in powder X-ray diffraction completely match but also crystals whose diffraction angles match within a range of ⁇ 0.2. This is a common practice because there is generally an inherent variation in peak values due to differences in instrumentation, sample and sample preparation. Since the diffraction angle (2 ⁇ ) in powder X-ray diffraction may cause an error within a range of ⁇ 0.2, the value of the diffraction angle needs to be understood as including a numerical value within a range of about ⁇ 0.2. Because there is.
  • the relative intensity does not always match even when the same crystal is measured due to the measurement error of the instrument used for the measurement or the state of the measurement sample, and the peak intensity is May vary depending on the difference in grain size, growth surface, etc. (crystal habit). Therefore, when the present invention is expressed based on powder X-ray diffraction data, the crystal described in this specification has the same diffraction angle and relative intensity, and the relative intensity is different from the crystal described in this specification. Any crystal having the same diffraction angle is included in the scope of the present invention.
  • the crystal of Example 1 of the present invention is 2 ⁇ (°) 3.9 ⁇ 0.2, 7,8 ⁇ 0.2, 11.8 ⁇ 0.2, 15.2 ⁇ 0. 2, 15.8 ⁇ 0.2, 21.7 ⁇ 0.2, 22.0 ⁇ 0.2, and 25.3 ⁇ 0.2.
  • the crystal of Example 2 of the present invention is 2 ⁇ (°) 9.1 ⁇ 0.2, 13.9 ⁇ 0.2, 14.7 ⁇ 0.2, 17.4 ⁇ 0. 2, 17.6 ⁇ 0.2, 20.0 ⁇ 0.2, 20.4 ⁇ 0.2, and 20.9 ⁇ 0.2.
  • Example 3 of the present invention was found to be 2 ⁇ (°) 4.6 ⁇ 0.2, 10.6 ⁇ 0.2, 13.3 ⁇ 0.2, 14.8 ⁇ 0. 2, 19.8 ⁇ 0.2, 20.8 ⁇ 0.2, and 22.6 ⁇ 0.2.
  • the crystal of Example 4 of the present invention is 2 ⁇ (°) 6.9 ⁇ 0.2, 15.2 ⁇ 0.2, 17.4 ⁇ 0.2, 18.0 ⁇ 0.00 by powder X-ray diffraction. 2, 18.8 ⁇ 0.2, 20.8 ⁇ 0.2, 21.5 ⁇ 0.2, and 27.2 ⁇ 0.2.
  • the crystal of Example 5 of the present invention is 2 ⁇ (°) 7.2 ⁇ 0.2, 8,7 ⁇ 0.2, 17.6 ⁇ 0.2, 18.5 ⁇ 0. It has peaks at 2, 20.0 ⁇ 0.2, 20.9 ⁇ 0.2 and 21.7 ⁇ 0.2.
  • the crystal of Example 6 of the present invention is 2 ⁇ (°) 4.1 ⁇ 0.2, 8.3 ⁇ 0.2, 10.0 ⁇ 0.2, 12.4 ⁇ 0. 2, 15.5 ⁇ 0.2, 16.4 ⁇ 0.2, 17.9 ⁇ 0.2 and 18.4 ⁇ 0.2.
  • the crystal of Example 7 of the present invention is 2 ⁇ (°) 3.9 ⁇ 0.2, 12.0 ⁇ 0.2, 15.2 ⁇ 0.2, 16.3 ⁇ 0. 2, 21.2 ⁇ 0.2, 21.6 ⁇ 0.2, 22.1 ⁇ 0.2, and 24.4 ⁇ 0.2.
  • Example 8 of the present invention was found to be 2 ⁇ (°) 2.8 ⁇ 0.2, 5.6 ⁇ 0.2, 8.4 ⁇ 0.2, 11.2 ⁇ 0. 2, 15.0 ⁇ 0.2, 21.4 ⁇ 0.2, 22.9 ⁇ 0.2, and 25.7 ⁇ 0.2.
  • the crystal of Inventive Example 9 is 2 ⁇ (°) 6.5 ⁇ 0.2, 9.5 ⁇ 0.2, 10.6 ⁇ 0.2, 14.5 ⁇ 0. 2, 15.1 ⁇ 0.2, 17.0 ⁇ 0.2, 20.7 ⁇ 0.2, and 26.3 ⁇ 0.2.
  • the crystal of Inventive Example 10 is 2 ⁇ (°) 4.5 ⁇ 0.2, 6.4 ⁇ 0.2, 9.1 ⁇ 0.2, 10.2 ⁇ 0. 2, 13.5 ⁇ 0.2, 14.5 ⁇ 0.2, 16.9 ⁇ 0.2, and 25.8 ⁇ 0.2.
  • Example 11 of the present invention was measured by powder X-ray diffraction at 2 ⁇ (°) 3.2 ⁇ 0.2, 11.6 ⁇ 0.2, 15.2 ⁇ 0.2, 16.6 ⁇ 0. 2, 16.9 ⁇ 0.2, 22.5 ⁇ 0.2, 25.3 ⁇ 0.2, and 26.1 ⁇ 0.2.
  • the crystal of Inventive Example 12 is 2 ⁇ (°) 5.6 ⁇ 0.2, 8.7 ⁇ 0.2, 11.2 ⁇ 0.2, 17.5 ⁇ 0. 2, 18.4 ⁇ 0.2, 21.5 ⁇ 0.2, 22.7 ⁇ 0.2, and 24.9 ⁇ 0.2.
  • Example 13 of the present invention was measured by powder X-ray diffraction by 2 ⁇ (°) 4.6 ⁇ 0.2, 9.3 ⁇ 0.2, 9.6 ⁇ 0.2, 14.1 ⁇ 0.00. 2, 15.4 ⁇ 0.2, 20.6 ⁇ 0.2, 25.0 ⁇ 0.2, and 27.8 ⁇ 0.2.
  • Another aspect of the present invention relates to a pharmaceutical composition containing the crystal of the present invention as an active ingredient.
  • the pharmaceutical composition comprising the crystal of the present invention as an active ingredient is preferably provided in the form of a pharmaceutical composition comprising the crystal of the present invention and one or more pharmaceutically acceptable additives.
  • Administration is oral by tablet, pill, force pusher, granule, powder, liquid, etc., or injection of joint meat, vein meat, intramuscular, suppository, eye drops, eye ointment, transdermal
  • parenteral administration such as a liquid, an ointment, a transdermal patch, a transmucosal liquid, a transmucosal patch, and an inhalant may be used.
  • solid preparations for oral administration include tablets, powders, granules, capsules, pills, and lozenges. These solid preparations may contain pharmaceutically acceptable additives together with the crystals of the present invention.
  • the additive include fillers, extenders, binders, disintegrants, dissolution accelerators, wetting agents, and lubricants, which are selected and mixed as necessary. And can be formulated.
  • the content of the binder in the pharmaceutical composition is usually 1 to 10 parts by weight (preferably 2 to 5 parts by weight), and the content of the disintegrant is usually 1 to 10 parts by weight. 40 parts by weight (preferably 5 to 30 parts by weight), and the lubricant content is usually 0.1 to 10 parts by weight (preferably 0.5 to 3 parts by weight).
  • the content of the agent is 0.1 to 10 parts by weight (preferably 0.5 to 5 parts by weight).
  • liquid preparations for oral administration include solutions, syrups, elixirs, emulsions, and suspensions. These liquid formulations may contain pharmaceutically acceptable additives along with the crystals of the present invention.
  • the additive include a suspending agent or an emulsifier, and these can be selected and mixed as necessary to prepare a formulation.
  • transmucosal agent such as an inhalant or a nasal agent for parenteral administration
  • a solid, liquid or semi-solid agent is used and can be produced according to a conventionally known method.
  • known excipients, and further pH adjusters, preservatives, surfactants, lubricants, stabilizers, thickeners and the like may be appropriately added.
  • an appropriate device for inhalation or insufflation can be used.
  • a known device or nebulizer such as a metered dose inhalation device, the compound is administered as a solution or suspension alone or as a powder in a formulated mixture, or in combination with a pharmaceutically acceptable carrier. be able to.
  • the dry powder inhaler or the like may be for single or multiple administrations, and a dry powder or a powder-containing power capsule can be used. Alternatively, it may be in the form of a pressurized aerosol spray using a suitable gas such as a suitable propellant such as chlorofluoroalcohol, hydrofluoroalcohol or carbon dioxide.
  • a suitable gas such as a suitable propellant such as chlorofluoroalcohol, hydrofluoroalcohol or carbon dioxide.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered to a warm-blooded animal (especially human), and the dosage of the crystalline form of Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient depends on the patient's symptoms, For example, in the case of oral administration, 0.1 mg / body to 30 mg / body (preferably 0.5 mg / body to 10 mg / body) per dose is administered to humans. Depending on the symptoms, it can be administered 1 to 3 times per day.
  • crystallization of Example 1 is shown.
  • the vertical axis in the figure indicates the diffraction intensity as a relative linear intensity (count), and the horizontal axis indicates the value of the diffraction angle 2 ⁇ .
  • crystallization of Example 2 is shown.
  • the vertical axis in the figure indicates the diffraction intensity as a relative linear intensity (count), and the horizontal axis indicates the value of the diffraction angle 2 ⁇ .
  • crystallization of Example 3 is shown.
  • the vertical axis in the figure indicates the diffraction intensity as a relative linear intensity (count), and the horizontal axis indicates the value of the diffraction angle 2 ⁇ .
  • crystallization of Example 4 is shown.
  • the vertical axis in the figure indicates the diffraction intensity as a relative linear intensity (count), and the horizontal axis indicates the value of the diffraction angle 2 ⁇ .
  • crystallization of Example 5 is shown.
  • the vertical axis in the figure indicates the diffraction intensity as a relative linear intensity (count), and the horizontal axis indicates the value of the diffraction angle 2 ⁇ .
  • crystallization of Example 6 is shown.
  • the vertical axis in the figure indicates the diffraction intensity as a relative linear intensity (count), and the horizontal axis indicates the value of the diffraction angle 2 ⁇ .
  • crystallization of Example 7 is shown.
  • the vertical axis in the figure indicates the diffraction intensity as a relative linear intensity (count), and the horizontal axis indicates the value of the diffraction angle 2 ⁇ .
  • crystallization of Example 8 is shown.
  • the vertical axis in the figure indicates the diffraction intensity as a relative linear intensity (count), and the horizontal axis indicates the value of the diffraction angle 2 ⁇ .
  • crystallization of Example 9 is shown.
  • the vertical axis in the figure indicates the diffraction intensity as a relative linear intensity (count), and the horizontal axis indicates the value of the diffraction angle 2 ⁇ .
  • crystallization of Example 10 is shown.
  • the vertical axis in the figure indicates the diffraction intensity as a relative linear intensity (count), and the horizontal axis indicates the value of the diffraction angle 2 ⁇ .
  • crystallization of Example 11 is shown.
  • the vertical axis in the figure indicates the diffraction intensity as a relative linear intensity (count), and the horizontal axis indicates the value of the diffraction angle 2 ⁇ .
  • crystallization of Example 12 is shown.
  • the vertical axis in the figure indicates the diffraction intensity as a relative linear intensity (count), and the horizontal axis indicates the value of the diffraction angle 2 ⁇ .
  • crystallization of Example 13 is shown.
  • the vertical axis in the figure indicates the diffraction intensity as a relative linear intensity (count), and the horizontal axis indicates the value of the diffraction angle 2 ⁇ .
  • crystallization of Example 1 is shown.
  • the horizontal axis represents temperature (° C.)
  • the right vertical axis represents the change in weight (% by weight)
  • the left horizontal axis represents the amount of absorbed heat (uV).
  • crystallization of Example 2 is shown.
  • the horizontal axis represents temperature (° C.)
  • the right vertical axis represents the change in weight (% by weight)
  • the left horizontal axis represents the amount of absorbed heat (uV).
  • crystallization of Example 3 is shown.
  • the horizontal axis represents temperature (° C.)
  • the right vertical axis represents the change in weight (% by weight)
  • the left horizontal axis represents the amount of absorbed heat (uV).
  • crystallization of Example 4 is shown.
  • the horizontal axis represents temperature (° C.)
  • the right vertical axis represents the change in weight (% by weight)
  • the left horizontal axis represents the amount of absorbed heat (uV).
  • crystallization of Example 5 is shown.
  • the horizontal axis represents temperature (° C.)
  • the right vertical axis represents the change in weight (% by weight)
  • the left horizontal axis represents the amount of absorbed heat (uV).
  • crystallization of Example 6 is shown.
  • the horizontal axis represents temperature (° C.), and the left vertical axis represents weight change (% by weight).
  • crystallization of Example 7 is shown.
  • the horizontal axis represents temperature (° C.)
  • the left vertical axis represents weight change (% by weight)
  • the right horizontal axis represents the amount of absorbed heat (uV).
  • crystallization of Example 8 is shown.
  • the horizontal axis represents temperature (° C.)
  • the right vertical axis represents the change in weight (% by weight)
  • the left horizontal axis represents the amount of absorbed heat (uV).
  • crystallization of Example 9 is shown.
  • the horizontal axis represents temperature (° C.)
  • the right vertical axis represents the change in weight (% by weight)
  • the left horizontal axis represents the amount of absorbed heat (uV).
  • crystallization of Example 10 is shown.
  • the horizontal axis represents temperature (° C.)
  • the right vertical axis represents the change in weight (% by weight)
  • the left horizontal axis represents the amount of absorbed heat (uV).
  • crystallization of Example 11 is shown.
  • the horizontal axis represents temperature (° C.), the right vertical axis represents the change in weight (% by weight), and the left horizontal axis represents the amount of absorbed heat (uV).
  • crystallization of Example 12 is shown.
  • the horizontal axis represents temperature (° C.)
  • the right vertical axis represents the change in weight (% by weight)
  • the left horizontal axis represents the amount of absorbed heat (uV).
  • crystallization of Example 13 is shown.
  • the horizontal axis represents temperature (° C.)
  • the right vertical axis represents the change in weight (% by weight)
  • the left horizontal axis represents the amount of absorbed heat (uV).
  • Powder X-ray measurement conditions (Examples 1 to 5, 8 to 13) Equipment: Rigaku Co., Ltd. Sample horizontal strong X-ray diffractometer RINT-TTR III Radiation source: CuK ⁇ ray Wavelength: 1.54056 ⁇ Measurement diffraction angle range (2 ⁇ ): 2 to 40 ° Sampling width: 0.02 ° Scanning speed: 20 ° / divided tube voltage: 50 kV Tube current: 300mA Divergence slit: 0.5mm Scattering slit: 0.5 mm Receiving slit: 0.5mm (Examples 6 and 7) Apparatus: Rigaku Co., Ltd.
  • the splitting pattern is represented by s for a single line, d for a double line (dd for a double doublet), m for a multiple line, and brs for a single line.
  • Step 1 Preparation of 2,6-dichloro-9- (tetrahydro-2H-pyran-2yl) -9H-purine (2) 2,6-dichloro-9H-purine (50 g, 264.5 mmol) in ethyl acetate P-Toluenesulfonic acid monohydrate (1.36 g, 7.92 mmol) was added to (500 ml), and then 3,4-dihydro-2H-pyran (55.36 g, 661.4 mmol) was added using a dropping funnel. Thereafter, the mixture was stirred at 70-80 ° C. for 4 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, ammonia (15 ml) was added, and the mixture was stirred for 15 min.
  • Step 2 Preparation of 2-chloro-6- (morpholin-4-yl) -9- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -9H-purine (3) 2,6-dichloro-9- (tetrahydro- To a methanol solution (300 ml) of 2H-pyran-2-yl) -9H-purine (17 g, 62.2 mol), morpholine (11.92 g, 136.9 mol) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After the solvent was distilled off under reduced pressure, water (300 ml) was added and the mixture was extracted with dichloromethane (500 ml ⁇ 3).
  • Step 3 [2-Chloro-6- (morpholin-4-yl) -9- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -9H-purin-8yl] [4- (morpholin-4-yl) piperidine -1-yl] methanone (4) 2,6-dichloro-9- (tetrahydro-2H-pyran-2yl) -9H-purine (1 g, 3.09 mol) and ethyl produced by the following method Lithium diisopropylamide (2M) tetrahydrofuran solution (4.6 ml, 9,28 mol) was added to a tetrahydrofuran solution (70 ml) of -4- (morpholin-4-yl) piperidine-1-carboxylate (2.2 g, 9.28 mol).
  • 2M Lithium diisopropylamide
  • Step 4 Production of [2-chloro-6- (morpholin-4-yl) -9H-purin-8-yl] [4- (morpholin-4-yl) piperidin-1-yl] methanone (5) [2 -Chloro-6- (morpholin-4-yl) -9- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -9H-purin-8yl] [4- (morpholin-4-yl) piperidin-1-yl] To an ethanol solution (15 ml) of methanone (400 mg, 0.77 mmol) was added p-toluenesulfonic acid monohydrate (146 mg, 0.77 mmol), and the mixture was heated to reflux for 2 hours.
  • Step 5 [2- (1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl) -6- (morpholin-4-yl) -9H-purin-8-yl] [4- (morpholin-4-yl) piperidine- Preparation of 1-yl] methanone (5) [2-Chloro-6- (morpholin-4-yl) -9H-purin-8-yl] [4- (morpholin-4-yl) piperidin-1-yl] methanone (200 mg, 0.46 mmol) in acetonitrile solution (4 ml), 1-methyl 4-pyrazoleboronic acid pinacol ester (143 g, 0.69 mmol), sodium carbonate aqueous solution (121.55 mg, 1.1 mmol, 2 ml) and [1, 1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride (18.7 mg, 0.022 mmol) was added and purged with argon gas for 15 minutes.
  • Example 2 [2- (1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl) -6- (morpholin-4-yl) -9H-purin-8-yl] [4- (morpholin-4-yl) piperidin-1-yl Preparation of Methanone Crystals [2- (1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl) -6- (morpholin-4-yl) -9H-purin-8-yl] prepared in Example 1 [ 2,2,2-trifluoroethanol (200 mL) and DMSO (200 mL) were added to 4- (morpholin-4-yl) piperidin-1-yl] methanone crystals (2.0 g) at room temperature to completely Dissolved.
  • Example 3 [2- (1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl) -6- (morpholin-4-yl) -9H-purin-8-yl] [4- (morpholin-4-yl) piperidin-1-yl Preparation of Methanone Crystals [2- (1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl) -6- (morpholin-4-yl) -9H-purin-8-yl] prepared in Example 2 [4 Dioxane (66 mL) was added to crystals of (-morpholin-4-yl) piperidin-1-yl] methanone (660 mg) and dissolved completely. 2 mL of this solution was dispensed into 21 glass test tubes.
  • Example 4 [2- (1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl) -6- (morpholin-4-yl) -9H-purin-8-yl] [4- (morpholin-4-yl) piperidin-1-yl Preparation of Methanone Crystals [2- (1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl) -6- (morpholin-4-yl) -9H-purin-8-yl] prepared in Example 2 [4 Dioxane (66 mL) was added to crystals of (-morpholin-4-yl) piperidin-1-yl] methanone (660 mg) and dissolved completely. 2 mL of this solution was dispensed into 21 glass test tubes.
  • Example 5 [2- (1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl) -6- (morpholin-4-yl) -9H-purin-8-yl] [4- (morpholin-4-yl) piperidin-1-yl Preparation of Methanone Crystals [2- (1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl) -6- (morpholin-4-yl) -9H-purin-8-yl] prepared in Example 1 [ 4- (Morpholin-4-yl) piperidin-1-yl] methanone crystals (11 mg) were placed in an aluminum pan for a differential thermothermal gravimetric analyzer (TG-DTA) and differential thermothermogravimetric simultaneous measurement In the apparatus, the temperature was raised from room temperature to 230 ° C.
  • TG-DTA differential thermothermal gravimetric analyzer
  • Table 5 shows the diffraction angle (2 ⁇ ), lattice spacing (D value), and relative intensity in the powder X-ray diffraction spectrum.
  • Example 6 [2- (1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl) -6- (morpholin-4-yl) -9H-purin-8-yl] [4- (morpholin-4-yl) piperidin-1-yl Preparation of Methanone Crystals [2- (1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl) -6- (morpholin-4-yl) -9H-purin-8-yl] prepared in Example 1 [4 -(Morpholin-4-yl) piperidin-1-yl] methanone (5 g) was purified using column chromatography (5-10% methanol (containing 3% ammonia) / dichloromethane).
  • Example 8 [2- (1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl) -6- (morpholin-4-yl) -9H-purin-8-yl] [4- (morpholin-4-yl) piperidin-1-yl ] Preparation of crystals of methanone p-toluenesulfonate [2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -6- (morpholin-4-yl) -9H-purine- prepared in Example 1] Water / acetonitrile (3:97, 12 mL) was added to 8-yl] [4- (morpholin-4-yl) piperidin-1-yl] methanone crystals (1.2 g), and p-toluenesulfonic acid 1 Hydrate (485 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 days, and the precipitated solid was collected by filtration.
  • Example 10 [2- (1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl) -6- (morpholin-4-yl) -9H-purin-8-yl] [4- (morpholin-4-yl) piperidin-1-yl ] Preparation of Methanone Citrate Crystals [2- (1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl) -6- (morpholin-4-yl) -9H-purin-8-yl prepared in Example 2 ] [4- (Morpholin-4-yl) piperidin-1-yl] methanone crystals (1.2 g) were added with methanol (1000 ⁇ L), and an aqueous citric acid solution having a concentration of 1.000 mol / L was added (103.8 ⁇ L).
  • Test Example 1 In Vitro Enzyme Assay Kinase-Glo luminescence kinase assay kit (manufactured by Promega) was used to measure kinase activity. In this assay, the amount of ATP remaining in solution after the kinase reaction was measured.
  • Compound (I) was tested for inhibitory activity for each kinase using specific recombinant enzymes (Proteros, Germany) PI3K ⁇ , PI3K ⁇ , and PI3K ⁇ .
  • the assay conditions for the kinase assays were as follows.
  • the inhibitory activity (IC 50 ) against PI3K ⁇ of the compound (I) produced according to Example 1 was 14 nM and had a very good inhibitory activity.
  • the inhibitory activity (IC 50 ) for other kinases is PI3K ⁇ : 1000 nM or higher, PI3K ⁇ : 10,000 nM or higher, PI3K ⁇ : 1000 nM or higher, and compound (I) can selectively inhibit PI3K ⁇ . It became clear.
  • Test Example 2 Phytohemagglutinin (PHA) -induced interferon (IFN) -gamma release in mouse spleen cells
  • PHA Phytohemagglutinin
  • IFN interferon
  • Splenocytes were treated with Compound (I) and then stimulated with PHA (10 ⁇ g / ml) for 48 hours to evaluate the effect of Compound (I) on inhibiting IFN- ⁇ release.
  • IFN- ⁇ release in the cell culture supernatant was quantified by ELISA according to the manufacturer's protocol (BD Biosciences, # 555138).
  • the activity (IC 50 ) of the compound (I) was 6 nM, indicating a very good result.
  • Test Example 3 Ovalbumin-induced airway eosinophilia model in brown Norway rats The protocol is Clin. Exp. Immunol. 2001; 126: 9-15 pages; Pharmacol. Exp. Ther. 2011; 337: 145-54.
  • Male brown Norwegian rats were sensitized on days 0 and 7 by intraperitoneal injection of a suspension of 1 mg ovalbumin and 100 mg aluminum hydroxide (sterilized in 0.9% saline). On day 14, compound (I) was administered to rats by oral gavage. One hour after oral administration, animals were placed in a perspex chamber and exposed to 5% ovalbumin aerosol for 10 minutes.
  • Compound (I) was administered once or twice a day on days 14 and 15. Forty-eight hours after the ovalbumin challenge, the animals were euthanized and bronchoalveolar lavage fluid was collected. The cell suspension was processed and the absolute eosinophil count was counted. Compound (I) was confirmed to be effective by showing an ED 50 of 0.3 mg / Kg, bid.
  • Test Example 4 Method for Testing Oral Bioavailability (BA) in Rats and Mice
  • Female Wistar rats (210 ⁇ 10 g) are treated with Compound (I) as a 2.0 mg / mL solution in vehicle containing intravenous polysorbate and dextrose (pH 5.0) or methylcellulose for the oral route. Administered as a 1.0 mg / mL suspension in. The final dose was 3.0 mg / kg body weight (intravenous) or 10.0 mg / kg body weight (oral). Plasma samples were analyzed for Compound (I) using an LC-MS / MS method. The estimation of pharmacokinetic parameters was performed using moment analysis.
  • WinNonlin software 6.1 (Pharsight) was used to estimate PK parameters. Oral bioavailability was calculated using dose normalized oral and intravenous plasma exposure. Compound (I) exhibited a bioavailability applicable for use as an oral therapy, with a bioavailability of 88.
  • mice Male Swiss mice (23 ⁇ 3 g) are treated with Compound (I) as a 0.3 mg / mL solution in a vehicle containing intravenous polysorbate and dextrose (pH 5.0) or methylcellulose for the oral route. Administered as a 1.0 mg / mL suspension in. The final dose was 3.0 mg / kg body weight (intravenous) or 10.0 mg / kg body weight (oral). Plasma samples were analyzed for compound (I) using LC-MS / MS methods. The estimation of pharmacokinetic parameters was performed using moment analysis. WinNonlin software 6.1 (Pharsight) was used to estimate PK parameters. Oral bioavailability was calculated using dose normalized oral and intravenous plasma exposure. Compound (I) showed a bioavailability applicable for use as an oral therapy, with a bioavailability of 100.
  • Test Example 5 Method for Testing Solubility A 10 mmol / L solution of Compound (I) was prepared in DMSO, and 100 ⁇ L of a 10 mmol / L DMSO stock solution was placed in a labeled glass tube in the first solution of the Japanese Pharmacopoeia. One (JP1) and one for the Japanese Pharmacopoeia Second Liquid (JP2) were dispensed into a total of two. After DMSO was evaporated from each glass tube, 500 ⁇ L of JP1 and JP2 solutions were added to each glass tube. These glass tubes were sonicated for 1 minute and placed on a shaker for 30 minutes at 30 second intervals every 5 minutes.
  • the glass tube was placed in the dark at room temperature for 1 hour, and the solution was filtered through a membrane filter. The filtrate was diluted 2 and 10 times.
  • the resulting test solution was diluted into UPLC (standard-10 mmol / L solution in DMSO with 50% aqueous acetonitrile solution to prepare two solutions; 100 ⁇ mol / L standard solution and 5 ⁇ mol / L standard solution.
  • UPLC standard-10 mmol / L solution in DMSO with 50% aqueous acetonitrile solution to prepare two solutions; 100 ⁇ mol / L standard solution and 5 ⁇ mol / L standard solution.

Abstract

有利な特性を有する［２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（モルホリン－４－イル）－９Ｈ－プリン－８－イル］［４－（モルホリン－４－イル）ピペリジン－１－イル］メタノン及びその製薬上許容される塩の新規な結晶を提供する。 本発明により提供される、［２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（モルホリン－４－イル）－９Ｈ－プリン－８－イル］［４－（モルホリン－４－イル）ピペリジン－１－イル］メタノン及びその製薬上許容される塩は、安定性に優れ、医薬品の原薬として良好な物性を有する。

Description

［２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（モルホリン－４－イル）－９Ｈ－プリン－８－イル］［４－（モルホリン－４－イル）ピペリジン－１－イル］メタノン及びその製薬上許容される塩の結晶
　本発明は、有利な特性を有する［２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（モルホリン－４－イル）－９Ｈ－プリン－８－イル］［４－（モルホリン－４－イル）ピペリジン－１－イル］メタノン及びその製薬上許容される塩の結晶に関する。
　ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）ファミリーは、脂質キナーゼであり、クラスＩ、クラスＩＩ、クラスＩＩＩの３つのクラスに分類される。この分類は、構造、制御、及びインビトロにおける脂質の基質特異性に基づくものである。クラスＩ ＰＩ３Ｋは最も幅広く研究されており、Ｇタンパク質結合受容体、増殖因子、及びインスリンのような細胞表面レセプターによって活性化される。クラスＩ ＰＩ３Ｋは、更にＩＡとＩＢという２つのサブクラスに分類される。ＰＩ３Ｋ ＩＡは、触媒的ｐ１１０サブユニット（α、β、またはδ）と調節サブユニット（ｐ８５、ｐ５５、ｐ５０）から構成されるヘテロダイマーである。ＰＩ３Ｋ ＩＢは、ＰＩ３Ｋ γの一員である。ＰＩ３Ｋαは、グルコース代謝及びインスリンシグナル伝達に関与している。これに対し、ＰＩ３Ｋδ及びＰＩ３Ｋγは、主に造血器系に発現している。ＰＩ３Ｋδについて、炎症メディエーターの発現及び活性化、炎症細胞の誘導、気道リモデリング、及び慢性のコルチコステロイド非感受性気道炎症を含む先天性及び適応免疫応答の両方の組織化に必須であることが薬理的に、及び遺伝子操作によって明らかにされた（非特許文献１－３）。
　ＰＩ３Ｋは、創薬標的として様々な製薬会社により研究されている。ＰＩ３Ｋδ阻害剤は、特許文献１－２１等に記載されているが、ピラゾール構造を有したものは開示されていない。
　また、一般に、原薬保存・製剤加工あるいは保存時に、非結晶固体の原薬では光・空気・湿度・温度等の環境条件に対し安定性が悪く、極めて高純度が求められる医薬品においては大きな問題となりえるため、より有利な物性化学的性質を示すことの多い、結晶の取得が望まれている。
　さらに、結晶に多形が存在する化合物は、結晶毎に異なる物性を示すことがある。特に医薬品の分野においては、溶解度、溶解速度、安定性、吸収性等の点に違いが出ることが知られている。そのため、同一化合物を使用した場合においても、結晶形の違いにより所期の作用強度が得られなかったり、また、予測と異なる作用強度を生じ、不測の事態を招いたりすることが考えられる。そのため、常に一定の作用強度が期待できる同一品質の化合物を提供することが望まれている。
WO2012/082997 WO2012/037226 WO2012/007493 WO2012/107465 WO2011/058027 WO2010/136491 WO2010/138589 WO2010/044401 WO2009/146406 WO2009/045174 WO2009/045175 WO2009/053716 GB2431156 WO2012/104776 WO2010/005558 WO2010/114494 WO2009/100406 WO2009/034386 WO2008/116129 WO2005/000404 WO2004/035740
Rommel C, et al. Nat. Rev. Immunol. 2007;7(3):191-201 Medina-Tato DA, et. al. Immunology. 2007; 121(4):448-61 Foster JG et.al. Pharmacol. Rev. 2012; 64(4):1027-54
　本発明の課題は、ＰＩ３Ｋδの調節不全による炎症性疾患及び自己免疫疾患の治療剤として、ピラゾール誘導体骨格を有したＰＩ３Ｋδ阻害剤を提供すると共に、医薬品あるいは医薬品原料として、保存安定性、製剤時の取り扱い易さなどの点で優れた特性を有する結晶を提供することを課題とする。
　本発明者らは、かかる課題を解決するために鋭意研究を行う中で、新規なＰＩ３Ｋδ阻害剤として、下記式（Ｉ）で示される［２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（モルホリン－４－イル）－９Ｈ－プリン－８－イル］［４－（モルホリン－４－イル）ピペリジン－１－イル］メタノン（以下、化合物（Ｉ）とも表記することがある。）及びその製薬上許容される塩を見出し、当該化合物において医薬品あるいは医薬品原料として、保存安定性、製剤時の取り扱い易さなどの点で優れた特性を有する結晶を見出して本発明を完成させた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
　本発明は、次の（１）～（２９）に関する。
（１）［２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（モルホリン－４－イル）－９Ｈ－プリン－８－イル］［４－（モルホリン－４－イル）ピペリジン－１－イル］メタノンの結晶。
（２）（１）に記載の結晶であって、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折において、３．９±０．２、１１．８±０．２、１５．２±０．２、１５．８±０．２、２１．７±０．２、２２．０±０．２、及び２５．３±０．２から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶。
（３）（１）に記載の結晶であって、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折において、９．１±０．２、１３．９±０．２、１４．７±０．２、１７．４±０．２、１７．６±０．２、２０．０±０．２、２０．４±０．２、及び２０．９±０．２から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶。
（４）（１）に記載の結晶であって、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折において、４．６±０．２、１０．６±０．２、１３．３±０．２、１４．８±０．２、１９．８±０．２、２０．８±０．２、及び２２．６±０．２から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶。
（５）（１）に記載の結晶であって、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折において、６．９±０．２、１５．２±０．２、１７．４±０．２、１８．０±０．２、１８．８±０．２、２０．８±０．２、２１．５±０．２、及び２７．２±０．２から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶。
（６）（１）に記載の結晶であって、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折において、７．２±０．２、８．７±０．２、１７．６±０．２、１８．５±０．２、２０．０±０．２、２０．９±０．２、及び２１．７±０．２から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶。
（７）（１）に記載の結晶であって、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折において、４．１±０．２、８．３±０．２、１０．０±０．２、１２．４±０．２、１５．５±０．２、１６．４±０．２、１７．９±０．２及び１８．４±０．２から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶。
（８）（１）に記載の結晶であって、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折において、３．９±０．２、１２．０±０．２、１５．２±０．２、１６．３±０．２、２１．２±０．２、２１．６±０．２、２２．１±０．２、及び２４．４±０．２から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶。
（９）［２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（モルホリン－４－イル）－９Ｈ－プリン－８－イル］［４－（モルホリン－４－イル）ピペリジン－１－イル］メタノン　ｐ－トルエンスルホン酸塩の結晶。
（１０）（９）に記載の結晶であって、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折において、２．８±０．２、５．６±０．２、８．４±０．２、１１．２±０．２、１５．０±０．２、２１．４±０．２、２２．９±０．２、及び２５．７±０．２から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶。
（１１）［２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（モルホリン－４－イル）－９Ｈ－プリン－８－イル］［４－（モルホリン－４－イル）ピペリジン－１－イル］メタノン　クエン酸塩の結晶。
（１２）（１１）に記載の結晶であって、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折において、６．５±０．２、９．５±０．２、１０．６±０．２、１４．５±０．２、１５．１±０．２、１７．０±０．２、２０．７±０．２、及び２６．３±０．２から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも６つのピークを有する結晶。
（１３）（１１）に記載の結晶であって、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折において、４．５±０．２、６．４±０．２、９．１±０．２、１０．２±０．２、１３．５±０．２、１４．５±０．２、１６．９±０．２、及び２５．８±０．２から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも６つのピークを有する結晶。
（１４）［２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（モルホリン－４－イル）－９Ｈ－プリン－８－イル］［４－（モルホリン－４－イル）ピペリジン－１－イル］メタノン　シュウ酸塩の結晶。
（１５）（１４）に記載の結晶であって、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折において、３．２±０．２、１１．６±０．２、１５．２±０．２、１６．６±０．２、１６．９±０．２、２２．５±０．２、２５．３±０．２、及び２６．１±０．２から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶。
（１６）［２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（モルホリン－４－イル）－９Ｈ－プリン－８－イル］［４－（モルホリン－４－イル）ピペリジン－１－イル］メタノン　グルタル酸塩の結晶。
（１７）（１６）に記載の結晶であって、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折において、５．６±０．２、８．７±０．２、１１．２±０．２、１７．５±０．２、１８．４±０．２、２１．５±０．２、２２．７±０．２、及び２４．９±０．２から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶。
（１８）［２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（モルホリン－４－イル）－９Ｈ－プリン－８－イル］［４－（モルホリン－４－イル）ピペリジン－１－イル］メタノン　リンゴ酸塩の結晶。
（１９）（１８）に記載の結晶であって、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折において、４．６±０．２、９．３±０．２、９．６±０．２、１４．１±０．２、１５．４±０．２、２０．６±０．２、２５．０±０．２、及び２７．８±０．２から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶。
（２０）（１）乃至（１９）のいずれか１つに記載の結晶を有効成分として含有する医薬組成物。
（２１）乾癬、乾癬性関節炎、リウマチ性関節炎、アレルギー性喘息、重症喘息、ステロイド抵抗性喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、全身性エリマトーデス、原発性免疫不全症候群、又はがんに用いられる（２０）に記載の医薬組成物。
（２２）（１）乃至（１９）のいずれか１つに記載の結晶を有効成分とする、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼδ（ＰＩ３Ｋδ）阻害剤。
（２３）乾癬、乾癬性関節炎、リウマチ性関節炎、アレルギー性喘息、重症喘息、ステロイド抵抗性喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、全身性エリマトーデス、原発性免疫不全症候群、又はがんに用いられる（２２）に記載の阻害剤。
（２４）（１）乃至（１９）のいずれか１つに記載の結晶を投与することを特徴とする、ＰＩ３Ｋδを阻害することにより治療することができる疾患の治療方法。
（２５）疾患が、乾癬、乾癬性関節炎、リウマチ性関節炎、アレルギー性喘息、重症喘息、ステロイド抵抗性喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、全身性エリマトーデス、原発性免疫不全症候群、又はがんである（２４）に記載の治療方法。
（２６）ＰＩ３Ｋδを阻害することにより治療することができる疾患の治療に使用のための（１）乃至（１９）のいずれか１つに記載の結晶。
（２７）疾患が、乾癬、乾癬性関節炎、リウマチ性関節炎、アレルギー性喘息、重症喘息、ステロイド抵抗性喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、全身性エリマトーデス、原発性免疫不全症候群、又はがんである（２６）に記載の結晶。
（２８）ＰＩ３Ｋδを阻害することにより治療することができる疾患の治療用医薬組成物の製造のための（１）乃至（１９）のいずれか１つに記載の結晶の使用。
（２９）疾患が、乾癬、乾癬性関節炎、リウマチ性関節炎、アレルギー性喘息、重症喘息、ステロイド抵抗性喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、全身性エリマトーデス、原発性免疫不全症候群、又はがんである（２８）に記載の使用。
　本発明において、結晶とは、その内部構造が三次元的に構成原子や分子の規則正しい繰り返しで出来てなる固体をいい、そのような規則正しい内部構造を持たない無定形の固体、または非晶質体とは区別される。
　本発明において、結晶には、化合物（Ｉ）の結晶、化合物（Ｉ）の水和物結晶、化合物（Ｉ）の溶媒和物結晶、化合物（Ｉ）の製薬上許容される塩の結晶、化合物（Ｉ）の製薬上許容される塩の水和物結晶、及び化合物（Ｉ）の製薬上許容される塩の溶媒和物結晶が包含される。
　本発明においては、化合物（Ｉ）、及びその製薬上許容される塩が結晶形態であることは、偏光顕微鏡による観察、粉末Ｘ線結晶分析、または、単結晶Ｘ線回析測定を利用することによって確認することができる。さらに、結晶の特徴を予め測定しておいた各指標に基づくデータと比較することにより、その結晶のタイプを特定することもできる。よって、本発明の好ましい態様によれば、本発明による結晶は、このような測定手段を利用して結晶であることが確認できるものである。
　本発明においては、粉末Ｘ線回折における回折角度が完全に一致する結晶だけでなく、回折角度が±０．２の範囲内で一致する結晶も本発明に含まれる。これは、一般に、計測器、試料及び試料調製の差に起因して、ピーク値に内在する変動があることから、一般的な慣行である。粉末Ｘ線回折における回折角度（２θ）は±０．２の範囲内で誤差が生じうるから、上記回折角度の値は±０．２程度の範囲内の数値も含むものとして理解される必要があるためである。また、粉末Ｘ線回折測定では、測定に用いる機器の測定誤差や測定試料の状態により、同じ結晶を測定した場合であっても、常に相対強度は一致するものではなく、ピークの強度は、結晶の粒径や成長面等の違い（晶癖）等によって変化することがある。従って、本発明を粉末Ｘ線回折のデータに基づき表した場合、本明細書に記載の結晶と回折角度および相対強度が一致する結晶、及び本明細書に記載の結晶と相対強度が異なっていたとしても回折角度が一致する結晶のいずれも本発明の範囲に包含される。
　本発明の［２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（モルホリン－４－イル）－９Ｈ－プリン－８－イル］［４－（モルホリン－４－イル）ピペリジン－１－イル］メタノン及びその製薬上許容される塩の新規な結晶（以下、それぞれ「本発明実施例１の結晶」、「本発明実施例２の結晶」、「本発明実施例３の結晶」、「本発明実施例４の結晶」、「本発明実施例５の結晶」、「本発明実施例６の結晶」、「本発明実施例７の結晶」、「本発明実施例８の結晶」、「本発明実施例９の結晶」、「本発明実施例１０の結晶」、「本発明実施例１１の結晶」、「本発明実施例１２の結晶」、「本発明実施例１３の結晶」ということがある）は、医薬の製造に用いられる原薬の結晶として安定的に供給することが可能で、吸湿性または安定性に優れるものである。これらの結晶形の相違は、特に、粉末Ｘ線回折によって区別される。
　すなわち、本発明実施例１の結晶は、粉末Ｘ線回折で２θ（°）３．９±０．２、７，８±０．２、１１．８±０．２、１５．２±０．２、１５．８±０．２、２１．７±０．２、２２．０±０．２、及び２５．３±０．２にピークを有するものである。
　すなわち、本発明実施例２の結晶は、粉末Ｘ線回折で２θ（°）９．１±０．２、１３．９±０．２、１４．７±０．２、１７．４±０．２、１７．６±０．２、２０．０±０．２、２０．４±０．２、及び２０．９±０．２にピークを有するものである。
　すなわち、本発明実施例３の結晶は、粉末Ｘ線回折で２θ（°）４．６±０．２、１０．６±０．２、１３．３±０．２、１４．８±０．２、１９．８±０．２、２０．８±０．２、及び２２．６±０．２にピークを有するものである。
　すなわち、本発明実施例４の結晶は、粉末Ｘ線回折で２θ（°）６．９±０．２、１５．２±０．２、１７．４±０．２、１８．０±０．２、１８．８±０．２、２０．８±０．２、２１．５±０．２、及び２７．２±０．２にピークを有するものである。
　すなわち、本発明実施例５の結晶は、粉末Ｘ線回折で２θ（°）７．２±０．２、８，７±０．２、１７．６±０．２、１８．５±０．２、２０．０±０．２、２０．９±０．２及び２１．７±０．２にピークを有するものである。
　すなわち、本発明実施例６の結晶は、粉末Ｘ線回折で２θ（°）４．１±０．２、８．３±０．２、１０．０±０．２、１２．４±０．２、１５．５±０．２、１６．４±０．２、１７．９±０．２及び１８．４±０．２にピークを有するものである。
　すなわち、本発明実施例７の結晶は、粉末Ｘ線回折で２θ（°）３．９±０．２、１２．０±０．２、１５．２±０．２、１６．３±０．２、２１．２±０．２、２１．６±０．２、２２．１±０．２、及び２４．４±０．２にピークを有するものである。
　すなわち、本発明実施例８の結晶は、粉末Ｘ線回折で２θ（°）２．８±０．２、５．６±０．２、８．４±０．２、１１．２±０．２、１５．０±０．２、２１．４±０．２、２２．９±０．２、及び２５．７±０．２にピークを有するものである。
　すなわち、本発明実施例９の結晶は、粉末Ｘ線回折で２θ（°）６．５±０．２、９．５±０．２、１０．６±０．２、１４．５±０．２、１５．１±０．２、１７．０±０．２、２０．７±０．２、及び２６．３±０．２にピークを有するものである。
　すなわち、本発明実施例１０の結晶は、粉末Ｘ線回折で２θ（°）４．５±０．２、６．４±０．２、９．１±０．２、１０．２±０．２、１３．５±０．２、１４．５±０．２、１６．９±０．２、及び２５．８±０．２にピークを有するものである。
　すなわち、本発明実施例１１の結晶は、粉末Ｘ線回折で２θ（°）３．２±０．２、１１．６±０．２、１５．２±０．２、１６．６±０．２、１６．９±０．２、２２．５±０．２、２５．３±０．２、及び２６．１±０．２にピークを有するものである。
　すなわち、本発明実施例１２の結晶は、粉末Ｘ線回折で２θ（°）５．６±０．２、８．７±０．２、１１．２±０．２、１７．５±０．２、１８．４±０．２、２１．５±０．２、２２．７±０．２、及び２４．９±０．２にピークを有するものである。
　すなわち、本発明実施例１３の結晶は、粉末Ｘ線回折で２θ（°）４．６±０．２、９．３±０．２、９．６±０．２、１４．１±０．２、１５．４±０．２、２０．６±０．２、２５．０±０．２、及び２７．８±０．２にピークを有するものである。
　本発明により提供される、［２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（モルホリン－４－イル）－９Ｈ－プリン－８－イル］［４－（モルホリン－４－イル）ピペリジン－１－イル］メタノン及びその製薬上許容される塩の結晶は、保存安定性に優れ、工業生産における大量合成に好適であり、医薬品の原薬として良好な物性を有する。
　以下、本発明の内容について詳細に説明する。
　本発明の別の態様は、本発明の結晶を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
本願発明の結晶を有効成分として含む医薬組成物は、好ましくは、本発明の結晶と１種または２種以上の薬学的に許容し得る添加物を含む医薬組成物の形態で提供される。
　投与は錠剤、丸剤、力プセル剤、頼粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節肉、静脈肉、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
　経口投与のための固形製剤としては、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、またはトローチ剤が挙げられる。これらの固形製剤は、本発明の結晶とともに薬学的に許容し得る添加物を含んでもよい。添加物としては、例えば、充填剤類、増量剤類、結合剤類、崩壊剤類、溶解促進剤類、湿潤剤類または滑沢剤類が挙げられ、これらを必要に応じて選択して混合し、製剤化することができる。
　例えば、錠剤の場合には、医薬組成物中、結合剤の含量は、通常、１～１０重量部(好適には、２～５重量部)であり、崩壊剤の含量は、通常、１から４０重量部(好適には、５～３０重量部)であり、滑沢剤の含量は、通常、０．１乃至１０重量部(好適には、０．５乃至３重量部)であり、流動化剤の含量は、０．１～１０重量部(好適には、０．５～５重量部）である。
　経口投与のための液体製剤としては、例えば、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤、または懸濁剤が挙げられる。これらの液体製剤は、本発明の結晶とともに薬学的に許容し得る添加物を含んでもよい。添加物としては、例えば、懸濁化剤または乳化剤が挙げられ、これらを必要に応じて選択して混合し、製剤化することができる。
　非経口投与のための吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のテバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有力プセルを使用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアル力ン、ヒドロフルオロアル力ン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。
　本発明の医薬組成物は、温血動物（特にヒト）に投与することができ、有効成分である結晶形態の化合物（Ｉ）又はその製薬上許容される塩の投与量は、患者の症状、年齢、体重等の種々の条件により変化し得るが、例えば経口投与の場合、1回当たり０．１ｍｇ／ｂｏｄｙ～３０ｍｇ／ｂｏｄｙ（好適には０．５ｍｇ／ｂｏｄｙ～１０ｍｇ／ｂｏｄｙ）をヒトに対して、1日当たり１～３回症状に応じて投与することができる。
実施例１の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。図の縦軸は、回折強度を相対的線強度（カウント）で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。 実施例２の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。図の縦軸は、回折強度を相対的線強度（カウント）で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。 実施例３の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。図の縦軸は、回折強度を相対的線強度（カウント）で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。 実施例４の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。図の縦軸は、回折強度を相対的線強度（カウント）で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。 実施例５の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。図の縦軸は、回折強度を相対的線強度（カウント）で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。 実施例６の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。図の縦軸は、回折強度を相対的線強度（カウント）で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。 実施例７の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。図の縦軸は、回折強度を相対的線強度（カウント）で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。 実施例８の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。図の縦軸は、回折強度を相対的線強度（カウント）で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。 実施例９の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。図の縦軸は、回折強度を相対的線強度（カウント）で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。 実施例１０の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。図の縦軸は、回折強度を相対的線強度（カウント）で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。 実施例１１の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。図の縦軸は、回折強度を相対的線強度（カウント）で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。 実施例１２の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。図の縦軸は、回折強度を相対的線強度（カウント）で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。 実施例１３の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。図の縦軸は、回折強度を相対的線強度（カウント）で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。 実施例１の結晶の熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）のチャートを示す。図の横軸は、温度（℃）を示し、右縦軸は重量変化（重量％）を示し、左横軸は吸（発）熱量（ｕＶ）を示す。 実施例２の結晶の熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）のチャートを示す。図の横軸は、温度（℃）を示し、右縦軸は重量変化（重量％）を示し、左横軸は吸（発）熱量（ｕＶ）を示す。 実施例３の結晶の熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）のチャートを示す。図の横軸は、温度（℃）を示し、右縦軸は重量変化（重量％）を示し、左横軸は吸（発）熱量（ｕＶ）を示す。 実施例４の結晶の熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）のチャートを示す。図の横軸は、温度（℃）を示し、右縦軸は重量変化（重量％）を示し、左横軸は吸（発）熱量（ｕＶ）を示す。 実施例５の結晶の熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）のチャートを示す。図の横軸は、温度（℃）を示し、右縦軸は重量変化（重量％）を示し、左横軸は吸（発）熱量（ｕＶ）を示す。 実施例６の結晶の熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）のチャートを示す。図の横軸は、温度（℃）を示し、左縦軸は重量変化（重量％）を示す。 実施例７の結晶の熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）のチャートを示す。図の横軸は、温度（℃）を示し、左縦軸は重量変化（重量％）を示し、右横軸は吸（発）熱量（ｕＶ）を示す。 実施例８の結晶の熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）のチャートを示す。図の横軸は、温度（℃）を示し、右縦軸は重量変化（重量％）を示し、左横軸は吸（発）熱量（ｕＶ）を示す。 実施例９の結晶の熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）のチャートを示す。図の横軸は、温度（℃）を示し、右縦軸は重量変化（重量％）を示し、左横軸は吸（発）熱量（ｕＶ）を示す。 実施例１０の結晶の熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）のチャートを示す。図の横軸は、温度（℃）を示し、右縦軸は重量変化（重量％）を示し、左横軸は吸（発）熱量（ｕＶ）を示す。 実施例１１の結晶の熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）のチャートを示す。図の横軸は、温度（℃）を示し、右縦軸は重量変化（重量％）を示し、左横軸は吸（発）熱量（ｕＶ）を示す。 実施例１２の結晶の熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）のチャートを示す。図の横軸は、温度（℃）を示し、右縦軸は重量変化（重量％）を示し、左横軸は吸（発）熱量（ｕＶ）を示す。 実施例１３の結晶の熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）のチャートを示す。図の横軸は、温度（℃）を示し、右縦軸は重量変化（重量％）を示し、左横軸は吸（発）熱量（ｕＶ）を示す。
　以下、実施例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
なお、実施例等で用いる略号は、次のような意義を有する。
μｇ：マイクログラム、ｍｇ：ミリグラム、ｇ：グラム、μＬ：マイクロリットル、ｍＬ：ミリリットル、Ｌ：リットル、ｍｍｏｌ：ミリモル、ＭＨｚ：メガヘルツ、μｍ：マイクロメートル、ｒｐｍ：ｒｅｖｏｌｕｔｉｏｎ　ｐｅｒ　ｍｉｎｕｔｅ（回転数／分）
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＤＣＭ：ジクロロメタン、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＴＡ：示差熱分析（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ　Ｔｈｅｒｍａｌ　Ａｎａｌｙｓｉｓ）
ＴＧ：熱質量（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｇｒａｖｉｍｅｔｒｙ）
ＲＨ：相対湿度（Ｒｅｌａｔｉｖｅ　Ｈｕｍｉｄｉｔｙ）
　１．粉末Ｘ線測定条件
（実施例１～５、８～１３）
装置：株式会社リガク　試料水平型強力Ｘ線回折装置　ＲＩＮＴ－ＴＴＲ　ＩＩＩ
線源：ＣｕＫα線
波長：１．５４０５６Å
測定回折角範囲（２θ）：２～４０°
サンプリング幅：０．０２°
走査速度：２０°／分
管電圧：５０ｋＶ
管電流：３００ｍＡ
発散スリット：０．５ｍｍ
散乱スリット：０．５ｍｍ
受光スリット：０．５ｍｍ
（実施例６，７）
装置：株式会社リガク　デスクトップＸ線回折装置 ＭｉｎｉＦｌｅｘ３００／６００
線源：ＣｕＫα線
波長：１．５４１８６２Å
測定回折角範囲（２θ）：３～５０°
サンプリング幅：０．０２°
走査速度：１０°／分
管電圧：４０ｋＶ
管電流：１５ｍＡ
　データ処理を含む装置の取り扱いは、各装置で指示された方法及び手順に従った。なお、回折角及び回折強度は、その結晶成長の方向、粒子の大きさ、測定条件等によって多少の変動がある。
２．熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）分析条件
（実施例１～５、８～１３）
装置：ＳＩＩナノテクノロジー株式会社　ＴＧ／ＤＴＡ６２００
昇温速度：１０℃／ｍｉｎ
雰囲気ガス：窒素
窒素ガス流量：２００　ｍＬ／ｍｉｎ
（実施例６，７）
装置：ＴＡインスツルメント株式会社 　ＤＳＣ　Ｑ１００　Ｖ９．９　Ｂｕｌｉｄ３０３
　試料およそ４ｍｇを専用のアルミニウム製サンプルパンに充填し、窒素雰囲気下（２００ｍＬ／分）において、測定範囲を３０℃から３３０℃とし、昇温速度１０℃／分で試料とリファレンス（空のアルミニウム製サンプルパン）との間に発生する熱量変化を連続的に測定し記録した。なお、データ処理を含む装置の取り扱いは、各装置で指示された方法及び手順に従った。
３．元素分析機器
装置：ＣＨＮ：ジェイ・サイエンスラボ社　有機元素分析マイクロコーダー　ＪＭ１０
装置：ＣＨＮ：ヤナコ・テクニカルサイエンス社　ＣＨＮ　ＣＯＲＤＥＲ　ＭＴ－６型
　　　　　Ｆ：ＤＩＯＮＥＸ社　ＩＣＳ－１５００－１　Ｉｏｎ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ
ａｐｈｙ
　核磁気共鳴（以下、１Ｈ　ＮＭＲ）スペクトルは、テトラメチルシランを標準物質として、ケミカルシフト値をδ値（ｐｐｍ）にて記載した。分裂パターンは一重線をｓ、二重線をｄ（ダブルダブレットはｄｄ）、多重線をｍ、ブロード一重線をｂｒｓで示した。
［実施例１］
［２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（モルホリン－４－イル）－９Ｈ－プリン－８－イル］［４－（モルホリン－４－イル）ピペリジン－１－イル］メタノンの結晶の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
Step 1: ２，６－ジクロロ－９－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２イル）－９Ｈ－プリン（２）の製造
　２，６－ジクロロ－９Ｈ－プリン（５０ｇ、２６４．５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（５００ｍｌ）にｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１．３６ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）を加え、次いで滴下ロートを用いて３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（５５．３６ｇ、６６１．４ｍｍｏｌ）加えた後に７０－８０℃にて4時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、アンモニア（１５ｍｌ）を加えて１５分間攪拌した。次いで水（４００ｍｌ）を加えて酢酸エチル（３００ｍｌ×３）にて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後に減圧濃縮した。得られた残渣をヘキサン（５００ｍｌ）中で攪拌し、析出した固体をろ過して減圧乾燥し、表記化合物（７０ｇ）を得た。
　1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 8.96 (s, 1H), 5.75 (dd, J=2.01, 10.79 Hz, 1H), 3.99-4.12 (m, 1H), 3.69-3.83 (m, 1H), 2.20-2.34 (m, 1H), 1.93-2.07 (m, 2H), 1.69-1.84 (m, 1H), 1.39-1.67 (m, 2H).
Step 2：２－クロロ－６－（モルホリン－４－イル）－９－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－９Ｈ－プリン（３）の製造
　２，６－ジクロロ－９－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２イル）－９Ｈ－プリン（１７ｇ、６２．２ｍｏｌ）のメタノール溶液（３００ｍｌ）に、０℃でモルホリン（１１．９２ｇ、１３６．９ｍｏｌ）を加え、室温にて３時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後に、水（３００ｍｌ）を加え、ジクロロメタン（５００ｍｌ×３）にて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した後に減圧濃縮し、表記化合物（２０ｇ）を得た。
　1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 8.42 (s, 1H), 5.60 (dd, J=2.13, 10.92 Hz, 1H), 4.01 (dd, J=1.76, 10.79 Hz, 2H), 3.64-3.77 (m, 7H), 2.51 (td, J=1.76, 3.51 Hz, 1H), 2.11-2.25 (m, 1H), 1.90-2.01 (m, 2H), 1.69-1.81 (m, 1H), 1.53-1.62 (m, 2H) .
Step 3：［２－クロロ－６－（モルホリン－４－イル）－９－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－９Ｈ－プリン－８イル］［４－（モルホリン－４－イル）ピペリジン－１－イル］メタノン（４）の製造
　２，６－ジクロロ－９－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２イル）－９Ｈ－プリン（１ｇ、３．０９ｍｏｌ）及び、下記方法にて製造されたエチル－４－（モルホリン－４－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．２ｇ、９．２８ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（７０ｍｌ）にリチウムジイソプロピルアミド（２Ｍ）テトラヒドロフラン溶液（４．６ｍｌ、９，２８ｍｏｌ）を－７８℃にて滴下し、３０分攪拌した後、室温にて９０分攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（１５０ｍｌ×２）にて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後に減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２－５％メタノール／ジクロロメタン）にて精製し、表記化合物（１．０７ｇ）を得た。
　1H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm:5.67-5.84 (m, 1H), 4.57-4.85 (m, 1H), 3.95-4.55 (m, 5H), 3.80 (t, J=3.76 Hz, 4H), 3.52-3.77 (m, 7H), 2.80-3.18 (m, 2H), 2.48-2.64 (m, 5H), 2.45 (td, J=3.45, 7.15 Hz, 1H), 1.98 (br. s., 4H), 1.96 (m, 4H).
エチル－４－（モルホリン－４－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
　モルホリンピペリジン（５ｇ、２９．２mol：ＡＫサイエンティフィック社製）のアセトニトリル／ジクロロメタン溶液（１００：２０ｍｌ）に室温にてトリエチルアミン（５．９ｇ、５８．５mmol）を加え、０℃に冷却した。エチルクロロホルメート（３．８ｇ、３５．１mmol）を加えて０℃で１０分攪拌した後、室温にて２－３時間攪拌した。反応終了後、反応混合物をろ過した。ろ液に水（４００ｍｌ）を加え、ジクロロメタン（５００ｍｌ×２）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後に減圧濃縮し、表記化合物（５．８ｇ）を得た。
　1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm:3.86-4.09 (q, 2H), 3.86-4.09 (bs, 2H), 3.50-3.62 (m, 4H), 2.76 (br. s., 2H), 2.36-2.46 (m, 4H), 2.30 (tt, J=3.54, 11.01 Hz, 1H), 1.65-1.82 (m, 2H), 1.05-1.35 (m, 2H), 1.05-1.35 (t, 3H).
Step 4：［２－クロロ－６－（モルホリン－４－イル）－９Ｈ－プリン－８－イル］［４－（モルホリン－４－イル）ピペリジン－１－イル］メタノン（５）の製造
　［２－クロロ－６－（モルホリン－４－イル）－９－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－９Ｈ－プリン－８イル］［４－（モルホリン－４－イル）ピペリジン－１－イル］メタノン（４００ｍｇ、０．７７mmol）のエタノール溶液（１５ｍｌ）にｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１４６ｍｇ、０．７７mmol）を加え、２時間加熱還流した。ＴＬＣにてチェックしたところ未反応の出発物質が検出されたため、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（４３ｍｇ、０．２３mmol）を加え、１時間加熱還流した。反応液を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）を加え、ジクロロメタン（１５０ｍｌ×２）にて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した後に減圧濃縮した。得られた残渣をヘキサン中で攪拌し、析出した固体をろ過して減圧乾燥し、表記化合物（２９０ｍｇ）を得た。
　1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm:13.57-14.14 (m, 1H), 4.88 (d, J=14.15 Hz, 1H), 4.46 (d, J=13.39 Hz, 1H), 4.01 (br s, 5H), 3.73 (t, J=4.55 Hz, 4H), 3.49-3.63 (m, 4H), 3.23 (t, J=11.62 Hz, 1H), 2.84-2.95 (m, 1H), 2.41-2.49 (m, 4H), 1.75-1.96 (m, 2H), 1.24-1.51 (m, 2H).
Step 5：［２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（モルホリン－４－イル）－９Ｈ－プリン－８－イル］［４－（モルホリン－４－イル）ピペリジン－１－イル］メタノン（５）の製造
　［２－クロロ－６－（モルホリン－４－イル）－９Ｈ－プリン－８－イル］［４－（モルホリン－４－イル）ピペリジン－１－イル］メタノン（２００ｍｇ、０．４６mmol）のアセトニトリル溶液（４ｍｌ）に１－メチル ４－ピラゾールボロン酸ピナコールエステル（１４３ｇ、０．６９mmol）、炭酸ナトリウム水溶液（１２１．５５ｍｇ、１．１mmol、２ｍｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１８．７ｍｇ、０．０２２mmol）を加え、アルゴンガスを用いて１５分間パージした。次いで１４０℃で８－１０時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した後に水（８０ｍｌ）を加え、１０％メタノール／ジクロロメタン（１００ｍｌ×２）にて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した後に減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ－（８－２０％メタノール／ジクロロメタン）を用いて精製し、減圧濃縮して表記化合物の結晶（１８３ｍｇ）を得た。本結晶について、粉末Ｘ線回折及びＮＭＲを測定した。
　1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm: 13.41-13.53 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 4.85-4.97 (m, 1H), 4.43-4.53 (m, 1H), 4.08-4.39 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.76 (d, J=4.77 Hz, 4H), 3.56 (d, J=4.27 Hz, 4H), 3.17-3.29 (m, 2H), 2.83-2.94 (m, 1H), 2.46 (d, J=5.02 Hz, 4H), 1.78-1.94 (m, 2H), 1.30-1.48 (m, 2H).
表１に粉末Ｘ線回折スペクトルにおける回折角（２θ）、格子面間隔（Ｄ値）、及び相対強度を記載する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
［実施例２］
［２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（モルホリン－４－イル）－９Ｈ－プリン－８－イル］［４－（モルホリン－４－イル）ピペリジン－１－イル］メタノンの結晶の製造
　実施例１にて製造した［２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（モルフォリン－４－イル）－９Ｈ－プリン－８－イル］［４－（モルフォリン－４－イル）ピペリジン－１－イル］メタノンの結晶（２．０ｇ）に２，２，２－トリフルオロエタノール（２００ｍＬ）、ＤＭＳＯ（２００ｍＬ）を室温で加えて、完全に溶解させた。エバポレーターを用いて、２，２，２－トリフルオロエタノールを除き、超低温フリーザー（－８０　℃）により内容物を凍結させた。ＶｉｒＴｉｓの凍結乾燥機（Ａｄｖａｎｔａｇｅ　Ｐｌｕｓ）で凍結乾燥し、得られたアモルファス（２．０ｇ）に、水／メタノール（３：９７，　４０ｍＬ）を加え、室温で３日間攪拌させ、析出した固体をろ取した。その後、室温で３時間減圧乾燥し、結晶１．９ｇ（収率９５％）を得た。本結晶について、粉末Ｘ線回折を測定した。
表２に粉末Ｘ線回折スペクトルにおける回折角（２θ）、格子面間隔（Ｄ値）、及び相対強度を記載する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
［実施例３］
［２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（モルホリン－４－イル）－９Ｈ－プリン－８－イル］［４－（モルホリン－４－イル）ピペリジン－１－イル］メタノンの結晶の製造
　実施例２で製造した［２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（モルフォリン－４－イル）－９Ｈ－プリン－８－イル］［４－（モルフォリン－４－イル）ピペリジン－１－イル］メタノンの結晶（６６０ｍｇ）にジオキサン（６６ｍＬ）を加え、完全に溶解させた。この溶液をガラス製試験管２１本に２　ｍＬずつ分注した。超低温フリーザー（－８０℃）により内容物を凍結させ、ＶｉｒＴｉｓの凍結乾燥機（Ａｄｖａｎｔａｇｅ　Ｐｌｕｓ）で凍結乾燥した。得られたアモルファス（２０ｍｇ）に水（４００　μＬ）を加え、１５℃で４日間攪拌させ、析出した固体をろ取した。上記方法で調製したアモルファスを用い、同様の操作をさらに２回繰り返し、ろ取して得られた個体を合わせた。その後、室温で３時間減圧乾燥し、結晶６０ｍｇ（収率１００％）を得た。本結晶について、粉末Ｘ線回折を測定した。
　表３に粉末Ｘ線回折スペクトルにおける回折角（２θ）、格子面間隔（Ｄ値）、及び相対強度を記載する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
［実施例４］
［２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（モルホリン－４－イル）－９Ｈ－プリン－８－イル］［４－（モルホリン－４－イル）ピペリジン－１－イル］メタノンの結晶の製造
　実施例２で製造した［２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（モルフォリン－４－イル）－９Ｈ－プリン－８－イル］［４－（モルフォリン－４－イル）ピペリジン－１－イル］メタノンの結晶（６６０ｍｇ）にジオキサン（６６ｍＬ）を加え、完全に溶解させた。この溶液をガラス製試験管２１本に２　ｍＬずつ分注した。
超低温フリーザー（－８０℃）により内容物を凍結させ、ＶｉｒＴｉｓの凍結乾燥機（Ａｄｖａｎｔａｇｅ　Ｐｌｕｓ）で凍結乾燥した。得られたアモルファス（２０ｍｇ）に１－ＰｒＯＨ（４００μＬ）を加え、１５℃で３日間攪拌させ、析出した固体をろ取した。その後、室温で３時間減圧乾燥し、結晶２０ｍｇ（収率１００％）を得た。本結晶について、粉末Ｘ線回折を測定した。
　表４に粉末Ｘ線回折スペクトルにおける回折角（２θ）、格子面間隔（Ｄ値）、及び相対強度を記載する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
［実施例５］
［２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（モルホリン－４－イル）－９Ｈ－プリン－８－イル］［４－（モルホリン－４－イル）ピペリジン－１－イル］メタノンの結晶の製造
　実施例１にて製造した［２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（モルフォリン－４－イル）－９Ｈ－プリン－８－イル］［４－（モルフォリン－４－イル）ピペリジン－１－イル］メタノンの結晶（１１　ｍｇ）を、示差熱熱重量同時測定装置（ＴＧ－ＤＴＡ）用のアルミパンに入れ、示差熱熱重量同時測定装置内で毎分１０℃の昇温速度で室温から２３０℃まで昇温させた後、速やかにアルミパンを取り出した。この操作を約１００回繰り返し、結晶１．１ｇを得た。本結晶について、粉末Ｘ線回折を測定した。
　表５に粉末Ｘ線回折スペクトルにおける回折角（２θ）、格子面間隔（Ｄ値）、及び相対強度を記載する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
［実施例６］
［２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（モルホリン－４－イル）－９Ｈ－プリン－８－イル］［４－（モルホリン－４－イル）ピペリジン－１－イル］メタノンの結晶の製造
　実施例１で製造した［２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（モルフォリン－４－イル）－９Ｈ－プリン－８－イル］［４－（モルフォリン－４－イル）ピペリジン－１－イル］メタノン（５ｇ）をカラムクロマトグラフィー（５－１０％メタノール（３％アンモニア含有）／ジクロロメタン）を用いて精製した。溶液を減圧濃縮した残渣をジクロロメタン（３００ｍｌ）、メタノール（２５ｍｌ）及びＭＰＴＭＴレジン（２．５ｇ）に懸濁させ、５－６時間攪拌した。攪拌終了後、レジンをろ過した溶液を減圧にて濃縮し、そこへヘキサン（３００ｍｌ）を加えて攪拌した。そのものをろ過して５０℃で乾燥し、結晶（５ｇ）を得た。本結晶について、粉末Ｘ線回折を測定した。
　表６に粉末Ｘ線回折スペクトルにおける回折角（２θ）、格子面間隔（Ｄ値）、及び相対強度を記載する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
［実施例７］
［２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（モルホリン－４－イル）－９Ｈ－プリン－８－イル］［４－（モルホリン－４－イル）ピペリジン－１－イル］メタノンの結晶の製造
　［２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（モルフォリン－４－イル）－９Ｈ－プリン－８－イル］［４－（モルフォリン－４－イル）ピペリジン－１－イル］メタノン（１１．９ｇ）をジクロロメタン（６００ｍＬ）に溶解させたものにメタノール（１００ｍＬ）と金属スカベンジャーとしてＭＰ－ＴＭＴレジン（６．７ｇ）を加えて室温にて7時間程度攪拌した後、セライトを用いてろ過した。エバポレーターにて減圧濃縮後、ヘキサン（１００ｍＬ）を加えて再び減圧濃縮を行なった。本操作を5回繰り返した後にヘキサン（４５０ｍＬ）を加えて15分程度攪拌し、析出した固体をろ過して５０℃で減圧乾燥し、結晶を得た。本結晶について、粉末Ｘ線回折を測定した。
　表７に粉末Ｘ線回折スペクトルにおける回折角（２θ）、格子面間隔（Ｄ値）、及び相対強度を記載する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
［実施例８］
［２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（モルホリン－４－イル）－９Ｈ－プリン－８－イル］［４－（モルホリン－４－イル）ピペリジン－１－イル］メタノン　ｐ－トルエンスルホン酸塩の結晶の製造
　実施例１で製造した［２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（モルフォリン－４－イル）－９Ｈ－プリン－８－イル］［４－（モルフォリン－４－イル）ピペリジン－１－イル］メタノンの結晶（１．２ｇ）に、水／アセトニトリル（３：９７，　１２ｍＬ）を加え、ｐ－トルエンスルホン酸１水和物（４８５ｍｇ）を加え、室温で３日間攪拌させ、析出した固体をろ取した。その後３時間減圧下乾燥し、標記の結晶１．７　ｇを得た。本結晶について、粉末Ｘ線回折及びＮＭＲを測定した。
　1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δppm: 13.57 (1H, brs), 8.24 (1H, s), 7.94 (1H, s), 7.49-7.46 (2H, m), 7.12-7.08 (2H, m), 5.29 (1H, d, J = 12.47 Hz), 4.65 (1H, d, J = 11.62 Hz), 4.25 (4H, brs), 4.03 (2H, d, J= 11.90 Hz), 3.89 (3H, s), 3.76 (4H, dd, J= 4.82 Hz), 3.70-3.64 (2H, m), 3.56 (1H, brs), 3.47 (2H, d, J = 11.34 Hz), 3.23-3.11 (3H, m), 2.88-2.82 (1H, m), 2.51-2.49 (1H, m), 2.28 (3H, s), 2.22-2.14 (2H, m), 1.68-1.57 (2H, m)
　表８に粉末Ｘ線回折スペクトルにおける回折角（２θ）、格子面間隔（Ｄ値）、及び相対強度を記載する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
［実施例９］
　［２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（モルホリン－４－イル）－９Ｈ－プリン－８－イル］［４－（モルホリン－４－イル）ピペリジン－１－イル］メタノン　クエン酸塩の結晶の製造
　実施例２で製造した［２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（モルフォリン－４－イル）－９Ｈ－プリン－８－イル］［４－（モルフォリン－４－イル）ピペリジン－１－イル］メタノンの結晶（５０ｍｇ）にエタノール（１０００μＬ）を加え、１．０００ｍｏｌ／Ｌ濃度のクエン酸水溶液１０３．８μＬを加え、４０℃で３日間攪拌させた。析出した固体をろ取し、標記の結晶４８ｍｇを得た。本結晶について、粉末Ｘ線回折及びＮＭＲを測定した。
　1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δppm: 13.49 (1H, brs), 12.50-10.00 (2H, brs), 8.23 (1H, s), 7.93 (1H, s), 4.99 (1H, d, J= 12.47 Hz), 4.51 (1H, d, J = 13.32 Hz), 4.25 (4H, brs), 3.88 (3H, s), 3.76 (4H, dd, J = 4.82 Hz), 3.62 (4H, dd, J = 4.25 Hz), 3.25-3.20 (1H, m), 2.90-2.85 (1H, m), 2.73-2.59 (9H, m), 2.51-2.49 (2H, m), 1.98-1.90 (2H, m), 1.50-1.40 (2H, m)
　表９に粉末Ｘ線回折スペクトルにおける回折角（２θ）、格子面間隔（Ｄ値）、及び相対強度を記載する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
［実施例１０］
　［２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（モルホリン－４－イル）－９Ｈ－プリン－８－イル］［４－（モルホリン－４－イル）ピペリジン－１－イル］メタノン　クエン酸塩の結晶の製造
　実施例２で製造した［２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（モルフォリン－４－イル）－９Ｈ－プリン－８－イル］［４－（モルフォリン－４－イル）ピペリジン－１－イル］メタノンの結晶（１．２ｇ）にメタノール（１０００μＬ）を加え、１．０００ｍｏｌ／Ｌ濃度のクエン酸水溶液１０３．８μＬを加え、４０℃で３日間攪拌させた。析出した固体をろ取し、標記の結晶５３ｍｇを得た。本結晶について、粉末Ｘ線回折及びＮＭＲを測定した。
　1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δppm: 13.48 (1H, brs), 12.50-10.00 (2H, brs), 8.23 (1H, s), 7.93 (1H, s), 4.99 (1H, d, J= 12.75 Hz), 4.51 (1H, d, J = 12.19 Hz), 4.25 (4H, brs), 3.88 (3H, s), 3.76 (4H, dd, J = 4.82 Hz), 3.62 (4H, dd, J = 4.39 Hz), 3.25-3.20 (1H, m), 2.90-2.85 (1H, m), 2.73-2.59 (9H, m), 2.51-2.49 (2H, m), 1.98-1.90 (2H, m), 1.51-1.38 (2H, m)
　表１０に粉末Ｘ線回折スペクトルにおける回折角（２θ）、格子面間隔（Ｄ値）、及び相対強度を記載する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
［実施例１１］
　［２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（モルホリン－４－イル）－９Ｈ－プリン－８－イル］［４－（モルホリン－４－イル）ピペリジン－１－イル］メタノン　シュウ酸塩の結晶の製造
　実施例２で製造した［２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（モルフォリン－４－イル）－９Ｈ－プリン－８－イル］［４－（モルフォリン－４－イル）ピペリジン－１－イル］メタノンの結晶（３３０ｍｇ）にジオキサン（６６ｍＬ）を加え溶解させた。この溶液をナス型フラスコに２０　ｍＬ分注し、０．５００ｍｏｌ／Ｌ濃度のシュウ酸水溶液４１６　μＬを加え、超低温フリーザー（－８０℃）により内容物を凍結させた。ＶｉｒＴｉｓの凍結乾燥機（Ａｄｖａｎｔａｇｅ　Ｐｌｕｓ）で凍結乾燥し、得られたアモルファスに水／メタノール（３：９７，　２ｍＬ）を加え、室温で１２日間攪拌させ、析出した結晶をろ取した。得た結晶を１日間風乾し、標記の結晶９７ｍｇを得た。本結晶について、粉末Ｘ線回折及びＮＭＲを測定した。
　1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δppm: 13.49 (1H, brs), 8.24 (1H, s), 7.93 (1H, s), 5.09 (1H, d, J = 12.52 Hz), 4.55 (1H, d, J = 13.17 Hz), 4.29-4.24 (4H, brs), 3.89 (3H, s), 3.76 (4H, dd, J = 4.82 Hz), 3.70 (4H, dd, J = 3.85 Hz), 3.24-3.19 (1H, m), 2.98 (1H, brs), 2.95-2.85 (5H, m), 2.51-2.49 (2H, m), 2.06-1.99 (2H, m), 1.59-1.45 (2H, m)
　表１１に粉末Ｘ線回折スペクトルにおける回折角（２θ）、格子面間隔（Ｄ値）、及び相対強度を記載する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
［実施例１２］
　［２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（モルホリン－４－イル）－９Ｈ－プリン－８－イル］［４－（モルホリン－４－イル）ピペリジン－１－イル］メタノン　グルタル酸塩の結晶の製造
　実施例２で製造した［２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（モルフォリン－４－イル）－９Ｈ－プリン－８－イル］［４－（モルフォリン－４－イル）ピペリジン－１－イル］メタノンの結晶（３３０ｍｇ）にジオキサン（６６ｍＬ）を加え溶解させた。この溶液をナス型フラスコに２０ｍＬ分注し、１．０００ｍｏｌ／Ｌ濃度のグルタル酸水溶液２０８　μＬを加え、超低温フリーザー（－８０℃）により内容物を凍結させた。ＶｉｒＴｉｓの凍結乾燥機（Ａｄｖａｎｔａｇｅ　Ｐｌｕｓ）で凍結乾燥し、得られたアモルファスにエタノール　２　ｍＬを加え、室温で３日間攪拌させ、析出した固体をろ取した。得た結晶を１日間風乾し、標記の結晶１０１ｍｇを得た。本結晶について、粉末Ｘ線回折及びＮＭＲを測定した。
　1H NM(500MHz,DMSO-d6)：δppm: 13.46 (1H, brs), 12.05 (2H, brs), 8.23 (1H, s), 7.93 (1H, s), 4.92 (1H, d, J= 12.75 Hz), 4.47 (1H, d, J = 12.47 Hz), 4.25 (4H, brs), 3.89 (3H, s), 3.75 (4H, dd, J = 4.82 Hz), 3.57 (4H, dd, J = 4.54 Hz), 3.26-3.20 (1H, m), 2.91-2.85 (1H, m), 2.51-2.47 (5H, m), 2.26-2.22 (4H, m), 1.92-1.83 (2H, m), 1.73-1.67 (2H, m), 1.48-1.33 (2H, m)
　表１２に粉末Ｘ線回折スペクトルにおける回折角（２θ）、格子面間隔（Ｄ値）、及び相対強度を記載する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
［実施例１３］
　［２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（モルホリン－４－イル）－９Ｈ－プリン－８－イル］［４－（モルホリン－４－イル）ピペリジン－１－イル］メタノン　リンゴ酸塩の結晶の製造
　実施例２で製造した［２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（モルフォリン－４－イル）－９Ｈ－プリン－８－イル］［４－（モルフォリン－４－イル）ピペリジン－１－イル］メタノンの結晶（１．２ｇ）にジオキサン（６６ｍＬ）を加え溶解させた。この溶液をナス型フラスコに２０　ｍＬ分注し、１．０００ｍｏｌ／Ｌ濃度のりんご酸水溶液２０８μＬを加え、超低温フリーザー（－８０℃）により内容物を凍結させた。ＶｉｒＴｉｓの凍結乾燥機（Ａｄｖａｎｔａｇｅ　Ｐｌｕｓ）で凍結乾燥し、得られたアモルファスにメタノール２ｍＬを加え、室温で３日間攪拌させ、析出した固体をろ取した。得た結晶を１日間風乾し、標記の結晶１０２ｍｇを得た。本結晶について、粉末Ｘ線回折及びＮＭＲを測定した。
　1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δppm: 13.47 (1H, brs), 12.50-9.00 (1H, brs), 8.23 (1H, s), 7.93 (1H, s), 4.95 (1H, d, J= 13.04 Hz), 4.49 (1H, d, J = 12.75 Hz), 4.24 (4H, brs), 4.22-4.19 (1H, m), 3.88 (3H, s), 3.75 (4H, dd, J = 4.82 Hz), 3.59 (4H, dd, J = 4.54 Hz), 3.26-3.20 (1H, m), 2.90-2.85 (1H, m), 2.62-2.39 (9H, m), 1.95-1.86 (2H, m), 1.50-1.35 (2H, m)
　表１３に粉末Ｘ線回折スペクトルにおける回折角（２θ）、格子面間隔（Ｄ値）、及び相対強度を記載する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
［ＴＧ／ＤＴＡ分析］
　実施例１～１３の結晶について、ＴＧ／ＤＴＡ分析を行った。結果を図１４～図２６に示す。
　いずれの結晶も２００℃以上の融点を有しており、実施例１～１３の結晶について、熱安定性が高いことが明らかとなった。
（試験例１）ｉｎ　ｖｉｔｒｏ酵素アッセイ
　Ｋｉｎａｓｅ－Ｇｌｏ発光キナーゼアッセイキット（Ｐｒｏｍｅｇａ製）を、キナーゼ活性を測定するのに使用した。このアッセイでは、キナーゼ反応後に溶液中に残っているＡＴＰの量を測定した。ＰＩ３Ｋδ阻害に対する化合物の効果を確認するため、３８４ウェルプレートにおいて１５μｌ／ウェルの最終体積で、化合物（Ｉ）の非存在下および存在下で、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、５ｍＭのＤＴＴ、６０μＭのホスファチジルイノシトール二リン酸（ＰＩＰ２）、および１０μＭのＡＴＰを補充したアッセイ緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、５０ｍＭのＮａＣｌ、０．０５％のＣＨＡＰＳ）を含有する反応混合物に２．２９μｇ／ｍｌの組換えＰＩ３Ｋδ酵素（Ｐｒｏｔｅｒｏｓ、ドイツ）を添加した。反応混合物を室温で２時間インキュベートした。インキュベーション期間の最後に、等体積のＫｉｎａｓｅ－Ｇｌｏ　ｐｌｕｓ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｖ３７７２）を１ウェル当たりに添加し、暗所で室温にて１０分間インキュベートした後に、発光を測定した。結果を、酵素を含有しないブランクに対する試験試料の発光単位を測定することによって計算した。
　化合物（Ｉ）について、特異的な組換え酵素（Ｐｒｏｔｅｒｏｓ、ドイツ）ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、およびＰＩ３Ｋγを使用して、各キナーゼについての阻害活性を試験した。キナーゼアッセイ（ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋγ、およびＰＩ３Ｋδ）のアッセイ条件は、以下の通りであった。
酵素：２．２９μｇ／ｍＬ、ＡＴＰ：１０μＭ、ＰＩＰ２基質：６０μＭ
反応時間：２時間
略語：
ＨＥＰＥＳ：２－［４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル］エタンスルホン酸
ＣＨＡＰＳ：３－［（３－コールアミドプロピル）ジメチルアンモニオ］－１－プロパンスルホネート
ＭｇＣｌ２：塩化マグネシウム
ＰＩＰ２：ホスファチジルイノシトール４，５－二リン酸
ＤＴＴ：ジチオトレイトール
ＡＴＰ：アデノシン三リン酸
　実施例１に準じて製造した化合物（Ｉ）のＰＩ３Ｋδに対する阻害活性（ＩＣ５０）は、１４ｎＭであり、極めて良好な阻害活性を有していた。これに対して、その他のキナーゼに対する阻害活性（ＩＣ５０）は、ＰＩ３Ｋα：１０００ｎＭ以上、ＰＩ３Ｋβ：１００００ｎＭ以上、ＰＩ３Ｋγ：１０００ｎＭ以上となっており、化合物（Ｉ）はＰＩ３Ｋδを選択的に阻害することが明らかとなった。
（試験例２）マウス脾細胞におけるフィトヘマグルチニン（ＰＨＡ）誘導インターフェロン（ＩＦＮ）－ガンマ放出
　細胞ベースアッセイ系において、マウス脾細胞におけるマイトジェン誘導ＩＦＮ－γ放出に対する化合物の効果を評価した［Ｂｌｏｏｄ（２０１０）１１５：２２０３～２２１３ページ；Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ　ｉｎ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２００４）３．１２．１～３．１２．２０］。
　マウス脾細胞をＣ５７ＢＬ／６マウスの脾臓から得、９６ウェル組織培養プレート中で細胞２５万個／ウェルの密度で蒔いた。化合物（Ｉ）で脾細胞を処置し、その後、ＰＨＡ（１０μｇ／ｍｌ）で４８時間刺激することによって、化合物（Ｉ）がＩＦＮ－γ放出を阻害する効果を評価した。細胞培養液上清中のＩＦＮ－γ放出を、製造者のプロトコール（ＢＤ　Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、＃５５５１３８）に従ってＥＬＩＳＡによって定量した。
　化合物（Ｉ）の活性（ＩＣ５０）は、６ｎＭであり、極めて良好な結果を示した。
（試験例３）治療効果を試験するための方法
（試験例３ａ）ブラウンノルウェーラットにおけるオボアルブミン誘導気道好酸球増多モデル
　プロトコールは、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００１；１２６：９～１５ページ、およびＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２０１１；３３７：１４５～５４ページに記載されているものに従った。雄のブラウンノルウェーラットを、０日目および７日目にオボアルブミン１ｍｇおよび水酸化アルミニウム１００ｍｇの懸濁液（滅菌した０．９％の生理食塩水中）を腹腔内注射することによって感作した。１４日目に、化合物（Ｉ）を経口強制飼養によってラットに投与した。経口投与して１時間後に、動物をパースペックスチャンバー内に入れ、５％のオボアルブミンのエアロゾルに１０分間曝露した。化合物（Ｉ）を、１日１回または２回、１４日目および１５日目に投与した。オボアルブミンチャレンジをして４８時間後に、動物を安楽死させ、気管支肺胞洗浄液を収集した。細胞懸濁液を処理し、絶対好酸球数を数えた。
　化合物（Ｉ）は、０．３ｍｇ／Ｋｇ,ｂｉｄのＥＤ５０を示したことにより、有効であることが確認された。
（試験例３ｂ）Ｂａｌｂ／ｃマウスにおけるイエダニ（ＨＤＭ）誘導慢性喘息モデル
　プロトコールは、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ　Ｍｅｄ．、２００４；１６９：３７８～３８５ページに記載された通りに従った。雌のＢａｌｂ／ｃマウスを、精製したＨＤＭ（Ｄｅｒｍａｔｏｐｈａｇｏｉｄｅｓ　ｐｔｅｒｏｎｙｓｓｉｎｕｓ）抽出物に、最大で５連続週にわたって５日／１週間で鼻腔内に曝露した（生理食塩水２０μｌ中のタンパク質２５μｇ）。化合物（Ｉ）を、３週目から５週目に１日２回経口投与した。最後のＨＤＭ曝露から４８時間後に、動物を安楽死させ、気管支肺胞洗浄液を収集した。細胞懸濁液を処理し、絶対好酸球数を数えた。
　化合物（Ｉ）は、０．１ｍｇ／Ｋｇ，ｂｉｄのＥＤ５０を示したことにより、有効であることが確認された。
（試験例４）ラットおよびマウスにおける経口生物学的利用能（ＢＡ）を試験するための方法
（試験例４ａ）ラットにおける経口生物学的利用能（ＢＡ）
　雌のウィスターラット（２１０±１０ｇ）に、化合物（Ｉ）を、静脈内によるポリソルベートおよびデキストロース（ｐＨ５．０）を含有するビヒクル中の２．０ｍｇ／ｍＬの溶液として、または経口経路のためのメチルセルロース中の１．０ｍｇ／ｍＬの懸濁液として投与した。最終的な用量は、３．０ｍｇ／体重１ｋｇ（静脈内）または１０．０ｍｇ／体重１ｋｇ（経口）であった。血漿試料を、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ方法を使用して化合物（Ｉ）について分析した。薬物動態パラメータの推定は、モーメント解析を使用して行った。ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェア６．１（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ）を、ＰＫパラメータを推定するのに利用した。経口生物学的利用能は、用量正規化経口および静脈内血漿曝露を使用して計算した。
　化合物（Ｉ）は、経口療法として使用するのに適用できる生物学的利用能を示し、生物学的利用能は８８であった。
（試験例４ｂ）マウスにおける経口生物学的利用能（ＢＡ）
　雄のスイスマウス（２３±３ｇ）に、化合物（Ｉ）を、静脈内によるポリソルベートおよびデキストロース（ｐＨ５．０）を含有するビヒクル中の０．３ｍｇ／ｍＬの溶液として、または経口経路のためのメチルセルロース中の１．０ｍｇ／ｍＬの懸濁液として投与した。最終的な用量は、３．０ｍｇ／体重１ｋｇ（静脈内）または１０．０ｍｇ／体重１ｋｇ（経口）であった。血漿試料は、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ方法を使用して化合物（Ｉ）について分析した。薬物動態パラメータの推定は、モーメント解析を使用して行った。ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェア６．１（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ）を、ＰＫパラメータを推定するのに利用した。経口生物学的利用能は、用量正規化経口および静脈内血漿曝露を使用して計算した。
　化合物（Ｉ）は、経口療法として使用するのに適用できる生物学的利用能を示し、生物学的利用能は、１００であった。
（試験例５）溶解性を試験する方法
　化合物（Ｉ）の１０ｍｍｏｌ／Ｌの溶液をＤＭＳＯ中に調製し、１０ｍｍｏｌ／ＬのＤＭＳＯ原液１００μＬを、標識したガラス管中に、日本薬局方第１液（ＪＰ１）について１個、および日本薬局方第２液（ＪＰ２）について１個の、計２個に分注した。各ガラス管からＤＭＳＯを蒸発させた後、ＪＰ１およびＪＰ２液５００μＬをそれぞれ、各ガラス管中に添加した。これらのガラス管を１分間超音波処理し、５分毎に３０秒の間隔で３０分間シェーカー上に置いた。ガラス管を、暗所で室温にて１時間置き、溶液をメンブレンフィルターによって濾過した。濾液を２倍および１０倍に希釈した。得られた試験溶液を、ＵＰＬＣ（標準品－ＤＭＳＯ中の１０ｍｍｏｌ／Ｌの溶液を５０％の水性アセトニトリル溶液で連続希釈して、２つの溶液；１００μｍｏｌ／Ｌの標準液および５μｍｏｌ／Ｌの標準液を調製する）を使用して標準に対して分析および定量した。
化合物（Ｉ）のＪＰ１に対する溶解度は１２００μｇ／ｍＬ以上、ＪＰ２に対する溶解度は１７０μｇ／ｍＬであり、極めて良好な溶解性を示した。

Claims (29)

  1. 　［２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（モルホリン－４－イル）－９Ｈ－プリン－８－イル］［４－（モルホリン－４－イル）ピペリジン－１－イル］メタノンの結晶。
  2. 　請求項１に記載の結晶であって、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折において、３．９±０．２、１１．８±０．２、１５．２±０．２、１５．８±０．２、２１．７±０．２、２２．０±０．２、及び２５．３±０．２から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶。
  3. 　請求項１に記載の結晶であって、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折において、９．１±０．２、１３．９±０．２、１４．７±０．２、１７．４±０．２、１７．６±０．２、２０．０±０．２、２０．４±０．２、及び２０．９±０．２から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶。
  4. 　請求項１に記載の結晶であって、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折において、４．６±０．２、１０．６±０．２、１３．３±０．２、１４．８±０．２、１９．８±０．２、２０．８±０．２、及び２２．６±０．２から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶。
  5. 　請求項１に記載の結晶であって、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折において、６．９±０．２、１５．２±０．２、１７．４±０．２、１８．０±０．２、１８．８±０．２、２０．８±０．２、２１．５±０．２、及び２７．２±０．２から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶。
  6. 　請求項１に記載の結晶であって、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折において、７．２±０．２、８．７±０．２、１７．６±０．２、１８．５±０．２、２０．０±０．２、２０．９±０．２、及び２１．７±０．２から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶。
  7. 　請求項１に記載の結晶であって、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折において、４．１±０．２、８．３±０．２、１０．０±０．２、１２．４±０．２、１５．５±０．２、１６．４±０．２、１７．９±０．２及び１８．４±０．２から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶。
  8. 　請求項１に記載の結晶であって、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折において、３．９±０．２、１２．０±０．２、１５．２±０．２、１６．３±０．２、２１．２±０．２、２１．６±０．２、２２．１±０．２、及び２４．４±０．２から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶。
  9. 　［２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（モルホリン－４－イル）－９Ｈ－プリン－８－イル］［４－（モルホリン－４－イル）ピペリジン－１－イル］メタノン　ｐ－トルエンスルホン酸塩の結晶。
  10. 　請求項９に記載の結晶であって、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折において、２．８±０．２、５．６±０．２、８．４±０．２、１１．２±０．２、１５．０±０．２、２１．４±０．２、２２．９±０．２、及び２５．７±０．２から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶。
  11. 　［２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（モルホリン－４－イル）－９Ｈ－プリン－８－イル］［４－（モルホリン－４－イル）ピペリジン－１－イル］メタノン　クエン酸塩の結晶。
  12. 　請求項１１に記載の結晶であって、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折において、６．５±０．２、９．５±０．２、１０．６±０．２、１４．５±０．２、１５．１±０．２、１７．０±０．２、２０．７±０．２、及び２６．３±０．２から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも６つのピークを有する結晶。
  13. 　請求項１１に記載の結晶であって、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折において、４．５±０．２、６．４±０．２、９．１±０．２、１０．２±０．２、１３．５±０．２、１４．５±０．２、１６．９±０．２、及び２５．８±０．２から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも６つのピークを有する結晶。
  14. 　［２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（モルホリン－４－イル）－９Ｈ－プリン－８－イル］［４－（モルホリン－４－イル）ピペリジン－１－イル］メタノン　シュウ酸塩の結晶。
  15. 　請求項１４に記載の結晶であって、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折において、３．２±０．２、１１．６±０．２、１５．２±０．２、１６．６±０．２、１６．９±０．２、２２．５±０．２、２５．３±０．２、及び２６．１±０．２から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶。
  16. 　［２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（モルホリン－４－イル）－９Ｈ－プリン－８－イル］［４－（モルホリン－４－イル）ピペリジン－１－イル］メタノン　グルタル酸塩の結晶。
  17. 　請求項１６に記載の結晶であって、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折において、５．６±０．２、８．７±０．２、１１．２±０．２、１７．５±０．２、１８．４±０．２、２１．５±０．２、２２．７±０．２、及び２４．９±０．２から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶。
  18. 　［２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（モルホリン－４－イル）－９Ｈ－プリン－８－イル］［４－（モルホリン－４－イル）ピペリジン－１－イル］メタノン　リンゴ酸塩の結晶。
  19. 　請求項１８に記載の結晶であって、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折において、４．６±０．２、９．３±０．２、９．６±０．２、１４．１±０．２、１５．４±０．２、２０．６±０．２、２５．０±０．２、及び２７．８±０．２から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶。
  20. 　請求項１乃至請求項１９のいずれか１項に記載の結晶を有効成分として含有する医薬組成物。
  21. 　乾癬、乾癬性関節炎、リウマチ性関節炎、アレルギー性喘息、重症喘息、ステロイド抵抗性喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、全身性エリマトーデス、原発性免疫不全症候群、又はがんに用いられる請求項２０に記載の医薬組成物。
  22. 　請求項１乃至請求項１９のいずれか１項に記載の結晶を有効成分とする、ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼδ（ＰＩ３Ｋδ）阻害剤。
  23. 　乾癬、乾癬性関節炎、リウマチ性関節炎、アレルギー性喘息、重症喘息、ステロイド抵抗性喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、全身性エリマトーデス、原発性免疫不全症候群、又はがんに用いられる請求項２２に記載の阻害剤。
  24. 　請求項１乃至請求項１９のいずれか１項に記載の結晶を投与することを特徴とする、ＰＩ３Ｋδを阻害することにより治療することができる疾患の治療方法。
  25. 　疾患が、乾癬、乾癬性関節炎、リウマチ性関節炎、アレルギー性喘息、重症喘息、ステロイド抵抗性喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、全身性エリマトーデス、原発性免疫不全症候群、又はがんである請求項２４に記載の治療方法。
  26. 　ＰＩ３Ｋδを阻害することにより治療することができる疾患の治療に使用のための請求項１乃至請求項１９のいずれか１項に記載の結晶。
  27. 　疾患が、乾癬、乾癬性関節炎、リウマチ性関節炎、アレルギー性喘息、重症喘息、ステロイド抵抗性喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、全身性エリマトーデス、原発性免疫不全症候群、又はがんである請求項２６に記載の結晶。
  28. 　ＰＩ３Ｋδを阻害することにより治療することができる疾患の治療用医薬組成物の製造のための請求項１乃至請求項１９のいずれか１項に記載の結晶の使用。
  29. 　疾患が、乾癬、乾癬性関節炎、リウマチ性関節炎、アレルギー性喘息、重症喘息、ステロイド抵抗性喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、全身性エリマトーデス、原発性免疫不全症候群、又はがんである請求項２８に記載の使用。
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